PL170960B1 - Sposób wytwarzania nowych cyklicznych mocznikówuzytecznych jako srodki przeciw arytmii i migotaniu PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

S posób wytwarzania nowych cyklicznych moczników uzytecznych jako srodki przeciw arytmii i migotaniu o ogólnym wzorze 1, wzór 1 w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, w przypadku gdy A oznacza grupe dwumetyloaminowa, natomiasi n oznacza liczbe 4, w przypadku gdy A oznacza grupe 4-melylo-1-piperazynylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, wzór 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, wzór 3 w którym n 1 A maja wyzej podane znaczenie, lub z jego solami addycyjnymi z kwasem, a nastepnie ewentualnie przeksztalca sie sól addycyjna z kwasem w wolna zasade lub tez ewentualnie przeksztalca sie otrzymana wolna zasade w dwumale mi an. (12) OPIS PATENTOWY ( 1 9 ) PL (1 1 ) 170960 (13) B1 ( 2 2 ) D a ta zgloszenia 10.0 8 .1 9 9 2 (86) Data i numer zgloszenia miedzynarodowego 10.08.1992, PCT/ US92/06683 (87) Data i numer publikacji zgloszenia miedzynarodowego: 04.03.1993, WO93/04060, PCT Gazette nr 06/93 (21) Numer zgloszenia 302376 (51) IntCl6: C07D 405/12 C07D 405/14 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cyklicznych moczników, stosowanych do sporządzania farmaceutycznych preparatów zawierających te związki, użytecznych w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmię serca i/lub migotanie serca.

170 960

Wytwarzane sposobem według wynalazku cykliczne moczniki są aktywne jako środki przeciw migotaniu i przeciw arytmii. Wykazują one szeroki zakres skuteczności wobec arytmii serca 1 migotania i mogą być z dobrym skutkiem sfoso^wene w celuznaczgezm zmnizjszania i/lub zapobiegania arytmii i migotaniu. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej niepożądanych działań ubocznych niż ma to miejsce w typowych terapiach arytmii. Dodatkową zaletą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest fakt, że wykazują one aktywność zarówno wobec migotania, jak i arytmii, podczas gdy większość znanych terapeutyków nie jest na ogół aktywnymi środkami przeciw migotaniu. Patrz np. Coplen S. E. i wsp., Efficacy and Safety of Oumidme Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm aftei Cardioyersion - A meta-analysis, Circulation, tom 82, str. 1106-1116 (1990); oraz Echt D. E. i wsp., Mortality and Morbidity in Patiens receiving Ecaimde, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, N. Engl. J. Med., tom 324, str. 781-788 (1991). Obie te prace są tutaj włączone jako odnośniki.

W przypadku zdrowego o strukturalnym tonie serca, dokładna kolejna aktywacja elektryczna i następnie dezaktywacja całego mięśnia sercowego, które zachodzą nieomylnie z każdym uderzeniem są określane jako normalny rytm serca. Arytmie charakteryzują się występowaniem nienormalnej aktywności elektrycznej, która może zakłócać normalny rytm serca. Nienormalna aktywność elektryczna może przeszkadzać w inicjowaniu i równomiernym rozchodzeniu się fali elektrycznej (to znaczy depolaryzacji i następnie repolaryzacji mięśnia sercowego), wywołującym skurcz serca. Przerwanie gładkiego, cyklicznego procesu funkcjonowania serca związanego z normalnym jego rytmem, w związku z występowaniem arytmii, jest w niektórych przypadkach groźne dla życia.

Arytmie różnią się stopniem zaawansowania, od stosunkowo łagodnych (hezobjawowych i rzadkich przedwczesnych zespołów komorowych (PVC)] do grożących życiu (migotanie komorowe i przewlekła tachyarytmia komorowa). Doskonały przegląd arytmii i ich terapii znaleźć można np. w pracach Thomasa J. Biggera Antiarrhythmic Treatment: An Overview, American Journal of Cardiology, tom 53, str. 88-168. 27 lutego 1984; S. Goldsteina, Toward a New Understanding of the Mechanism and Preveutiou of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, tom 82(1), str. 284-88 (1990); oraz R. L. Woosleya, Autiarrhythmic Drugs, Annu. Rev. Pharmacal. ToKiecia., tom 31, art. 427-455 (1991). Wszystkie te prace włączono tutaj jako odnośniki. Grożące życiu arytmie są notowane jako wiodąca przyczyna śmierci na całym świecie. Np., ocenia się, że nagłe zgony na serce spowodowane migotaniem komorowym zabijają każdego roku około 400.000-600.000 ludzi w Stanach Zjednoczonych (U. S. Department of Health and Human Services (1985), NCHS Monthly Vital Statistics Report, 33:8-9.

Arytmie dzieli się generalnie na dwa typy: (1) arytmie nadkomorowe (np. migotanie i trzepotanie przedsionków) i (2) arytmie komorowe (np. tachyarytmia komorowa oraz migotanie i irzepoianie komorowe).

Arytmie nadkomorowe nie zagrażają na ogół życiu. Osobnicy z tymi arytmiami mogą doświadczać wielu objawów, w natężeniu od łagodnego do poważnego. Mogą oni odczuwać fizyczne sensacje, takie jak zanik uderzenia, dodatkowe uderzenie i/lub trzepotanie, mogą też okazjonalnie mieć uczucie pustki w głowie lub zawrót głowy, albo skrócenie oddechu i/lub ból w klatce piersiowej. Ponieważ takie objawy nie zagrażają w rzeczywistości życiu, nie stosuje się czasami bardziej agresywnych terapii, takich jak podawanie zwykłych leków przeciw arytmii, gdyż towarzyszące temu działania uboczne nie są do zaakceptowania w warunkach nie zagrażających życiu. Natomiast wytwarzane sposobem według wynalazku cykliczne uretany są generalnie o wiele lepiej tolerowane niż wiele zwykłych, obecnie dostępnych środków przeciw arytmii. Mogą więc stanowić one dopuszczalną terapię dla wielu pacjentów cierpiących na nadkomorowe arytmie i mogą znacznie łagodzić u nich przykre objawy.

Natomiast arytmie komorowe są potencjalnie o wiele bardziej poważne i można je zakwalifikować do trzech grup: (1) łagodne, (2) znaczące prognostycznie (potencjalnie śmiertelne) i (3) grożące życiu (śmiertelne). Patrz np. J. Morganroth i J. T. Bigger, w pracy Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia

170 960

Suppression Trial, Amer. J. Cardiol., tom 65, str. 1497-1503 (1990) (określonej później jako Morganroth and Bigger). Praca ta jest tutaj włączona jako odnośnik.

Pacjenci cierpiący na łagodne arytmie ponoszą bardzo małe ryzyko nagłej śmierci, bliznowacenia serca i choroby serca. Łagodne arytmie komuiowe są stosunkowo powszechne i stanowią około 30% wszystkich arytmii komorowych (idem). Łagodne arytmie, takie jak przedwczesne zespoły komorowe (PVC), stanowią minimalne ryzyko dla pacjentów i rzadko wymagają terapii przeciw arytmii. PVC mogą jednak mieć taką częstość i kompleksowość lub mogą im towarzyszyć takie dostatecznie alarmujące objawy, że pacjenci nie dają sobie wytłumaczyć, że arytmie i objawy nie są niebezpieczne. Mogą oni także nie reagować na bardziej zwykłe leczenie (np. beta-blokerami). W takich przypadkach, podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być korzystne.

Znaczące prognostycznie arytmie są związane z pewnymi dodatkowymi objawami klinicznymi choroby serca, takimi jak łagodna niewydolność serca, objawy niedokrwienia i/lub bliznowacenie serca. Podano, że około 65% wszystkich arytmii komorowych jest znaczących prognostycznie. Patrz np. Morganroth i Bigger, str. 1497.

Pacjenci cierpiący na grożące życiu arytmie mogą doznawać omdleń (nagłej utraty świadomości, zwykle omdlenia, związanego z niedostateczną perfuzją mózgu), zatrzymania akcji serca, niewydolności serca i/lub niedokrwienia mięśnia sercowego, w przypadku strukturalnej choroby serca. Arytmie grożące życiu są stosunkowo rzadkie, prawdopodobnie mniej niż 10% cierpiących na arytmię cierpi na postać śmiertelną (patrz Morganroth i Bigger, str. 1497). Ze względu jednak na grożący życiu charakter śmiertelnych arytmii komorowych i powagę objawów, muszą być one agresywnie leczone.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują skuteczne działanie wobec migotania serca oraz arytmii nadkomorowych i komorowych. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej działań ubocznych, które musiały być tolerowane w tradycyjnej terapii arytmii, ze względu na brak alternatywnych środków terapeutycznych. Np., wiele bieżących terapeutyków wywołuje działanie toksyczne dla płuc, hamowanie pracy serca i działanie neurologiczne nie specyficzne dla tkanki serca. Doskonały opis działań ubocznych związanych z konwencjonalnymi terapiami przeciwarytmicznymi podali J. T. Bigger i B. F. Hoffman w Antiarrhythmic Drugs, w pracy Goodman and Gilman’s The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8 wydanie, wydawca A. G. Gilman, str. 840-873, New York, Pergamon; oraz R. L. Woolsey w Antiarrhythmic Agents, w The Heart, wydawca J. W. Hurst, str. 1682-1711, New York, McGraw-Hill (1990). Obie te prace włączono tutaj jako odnośniki.

Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są łatwo biodostępne, co ułatwia leczenie drogą podawania doustnego i tym samym znacznie ułatwia obsługę pacjenta. Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są stosunkowo niedrogie w wytwarzaniu, a także wykazują duzą stabilność w postaciach doustnych.

Streszczenie

Nowe cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry, które są użyteczne jako środki przeciw arytmii i migotaniu, mają podany poniżej ogólny wzór:

Cl

w którym A oznacza grupę dwumetyloaminową lub 4-metylo-1-piperazynylową i n oznacza 2, 3 lub 4 w przypadku, gdy A oznacza grupę dwumetyloaminową i n oznacza 4, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-l-pipeiaLzynylową.

170 960

Określenie dopuszczalna w farmacji sól oznacza kationową sól utworzoną z dowolną grupą kwasową (np. kaiboksylową), lub anionową sól utworzoną z dowolną grupą zasadową (np aminową) Znanych jest wiele takich soli, np. opisanych przez Joh nstona i wsp. w świato wym opisie patentowym ni 87/05297, opublikowanym 11 września i98 /, włączonym tutaj jako odnośnik. Do korzystnych kationowych soli należą sole metali alkalicznych (takie jak sodowa i potasowa) i sole metali ziem alkalicznych (np. magnezowa i wapniowa). Korzystnymi solami anionowymi są halogenki, takie jak chlorki.

Określenie hydrolizowany biologicznie ester oznacza ester cyklicznego mocznika, który nie zmienia aktywności przeciwarytmicznej związku lub który jest łatwo metabolizowany w organizmie człowieka lub innego ssaka i daje aktywny przeciw arytmicznie cykliczny mocznik. Znanych jest wiele takich estrów, np. opisane przez Johnstona i wsp. w światowym opisie patentowym nr 87/05297, opublikowanym 11 września 1987, włączonym tutaj jako odnośnik. Do takich estrów należą niższe estry alkilowe, niższe estry acylooksylowe (takie, jak acetoksymetylowy, acetoksyetylowy, aminokarbonylooksymetylowy, piwaloilooksymetylowy i piwaloilooksyetylowy), estry laktonylowe (takie, jak ftalidylowy i tioftalidylowy), niższe estry alkoksyacylooksyalkilowe (takie, jak metoksykarbonylooksymetylowy, etoksykarbonylooksyetylowy i izopropoksykarbonylooksyetylowy), estry alkoksyalkilowe, estry cholinowe i estry acyloammoalkilowe (takie, jak acetamidometylowy).

Szczegółowy opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cyklicznych moczników. Związki te są stosowane do sporządzania kompozycji farmaceutycznych zawierających te nowe związki, a w konsekwencji stosowane do leczenia arytmii serca i/lub migotania serca u ludzi lub innych ssaków, w których wykorzystuje się powyższe nowe związki i zawierające je kompozycje. Specyficzne związki wytwarzane sposobem według wynalazku oraz ich kompozycje farmaceutyczne muszą być dopuszczalne w farmacji. Zgodnie z tym, takie dopuszczalne w farmacji składniki są dopuszczalne do stosowania u ludzi i/lub innych ssaków bez wywoływania niepożądanych efektów ubocznych (takich, jak toksyczność, podrażnienia i reakcje alergiczne), przy rozsądnym stosunku korzyści do ryzyka.

Sposób wytwarzania nowych cyklicznych moczników o ogólnym wzorze 1,

w którym n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, w przypadku gdy A oznacza grupę dwumetyloaminową, natomiast n oznacza liczbę 4, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-mctylo-1 -piperazynylową oraz ich soli addycyjnych z kwasem, według wynalazku, polega na tym, że związek o wzorze 2,

Cl //

CHO wzór 2

170 960 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3,

<C^H2)_nA wzór 3 w którym n i A mają wyżej podane znaczenie, lub z jego solami addycyjnymi z kwasem, a następnie ewentualnie przekształca się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę lub też ewentualnie przekształca się otrzymaną wolną zasadę w dwumaleinian. Przykłady I-IV ilustrują wytwarzanie nowych cyklicznych moczników wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe cykliczne moczniki

Nowe cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane ludziom lub innym ssakom w różny sposób, w tym, ale nie wyłącznie, doustnie i imekcyjme (dożylnie, domięśniowo, podskórnie i dootrzewnowo). Wiele innych postaci zawierających nowe cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku może być łatwo sporządzanych przez specjalistów z wykorzystaniem odpowiednich farmaceutycznych substancji dodatkowych omówionych poniżej. Ze względu na wygodę pacjenta generalnie najbardziej korzystne są postaci doustne.

Określenie kompozycja farmaceutyczna oznacza kombinację bezpiecznej i skutecznej ilości aktywnego cyklicznego mocznika lub mieszaniny takich moczników z dopuszczalnymi w farmacji substancjami dodatkowymi.

Określenie bezpieczna i skuteczna ilość oznacza taką ilość związku lub kompozycji, która jest wystarczająco duża dla znacznego korzystnego wpływania na objaw i/lub stan traktowanej choroby, ale zarazem dostatecznie mała, aby nie wywołać niepożądanych działań ubocznych. Rozsądny stosunek korzyści do ryzyka można oceniać na podstawie wiedzy lekarskiej. Bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej do stosowania w kompozycji farmaceutycznej lub w metodzie leczenia może być różna w zależności od traktowanego przypadku, wieku i stanu fizycznego pacjenta, rodzaju towarzyszącej terapii, rodzaju stosowanej substancji czynnej i użytych dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych oraz podobnych czynników, i jest dobierana na podstawie wiedzy i doświadczenia lekarza.

Stosowane tutaj określenie dopuszczalne w farmacji substancje dodatkowe dotyczy obojętnych fizjologicznie, nieczynnych farmakologicznie materiałów, znanych specjalistom i zgodnych z właściwościami fizycznymi i chemicznymi wybranego do stosowania aktywnego cyklicznego mocznika. Do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, ale nie wyłącznie, takie jak polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, środki rozpraszające, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforujące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowe, farmaceutyczne barwniki lub pigmenty i środki zagęszczające.

Określenie postać do podawania doustnego oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego kompozycji za pośrednictwem układu żołądkowojelitowego poprzez usta pacjenta. Podawana postać może mieć formę powlekanej lub niepowlekanej tabletki, roztworu, zawiesiny lub powlekanej albo niepowlekanej kapsułki.

Określenie iniekcja oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego ludziom lub innym ssakom w postaci roztworu lub emulsji zawierającej substancję czynną, drogą nakłuwania skóry pacjenta i wprowadzenia roztworu lub emulsji do układu krążenia przez iniekcję dożylną, domięśniową, podskórną lub dootrzewnową.

Szybkość docierania do ustroju może być zadowalająco kontrolowana przez specjalistów przez odpowiednie zmiany i manipulowanie jednym lub więcej czynnikami, takimi jak:

(a) właściwa substancja czynna:

(b) dopuszczalne w farmacji substancje dodatkowe, przy czym wprowadzane zmiany nie mncro 7miejisu alrtt/emcjii-i «wlni-npiJ c,ub^c,tancii CZYcnS 1' (c) rodzaj substancji dodatkowej i równocześnie pożądana grubość i przepuszczalność (zdolność pęcznienia) powłoczki;

(d) właściwości substancji dodatkowej zależne od czasu i/lub różnice pomiędzy substancjami dodatkowymi;

(e) wielkość cząstek granulowanej substancji czynnej; oraz (f) zależność wypełniaczy od pH.

W szczególności, wskazówkami dla właściwego wyboru mogą być takie właściwości jak rozpuszczalność, kwasowość i podatność na hydrolizę różnych aktywnych cyklicznych moczników, takich jak addycyjne sole kwasowe, sole utworzone z grupą karboksylową, np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, itp., oraz estry, np. alkilowe, alkenylowe, arylowe, aryloalkilowe. Ponadto, dla postaci doustnych mogą być dobierane odpowiednie warunki pH za pomocą dodawania odpowiedniej substancji buforującej do substancji czynnej w ceiu uzyskania pożądanego obrazu uwalniania.

Jak podano uprzednio, do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, ale nie wyłącznie, żywice, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, rozpuszczalniki, środki rozpraszające, współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, środki słodzące, środki aromatyzujące, układy buforujące, farmaceutyczne barwniki i pigmenty oraz środki zagęszczające.

Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.

Środkami aromatyzującymi są takie jakie opisano w Remington’s Pharmaceuticals Sciences, wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300, cytowanej tutaj jako odnośnik. Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie tutaj do stosowania zawierają generalnie 0-2% środków aromatyzujących.

Do użytecznych barwników lub pigmentów należą opisane w Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986, wydanej przez American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain, cytowanej tutaj jako odnośnik. Opisane tutaj kompozycje zawierają generalnie 0-2% barwników lub pigmentów.

Korzystnymi współrozpuszczalnikami są, ale nie wyłącznie, etanol, gliceryna, glikol propylenowy i glikole polietylenowe. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają około 0-50% współrozpuszczalnika. Korzystnymi układami buforującymi są, ale nie wyłącznie, kwas octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Szczególnie korzystne są kwasy: fosforowy, cytrynowy i octowy oraz ich sole. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-5% środków buforujących.

Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są, ale nie wyłącznie, takie jak estry polioksyetylenosorbitolu z kwasami tłuszczowymi, etery polioksyetylenomonoalkilowe, monoestry sacharozy, estry i etery lanoliny, sole alkilosiarczanowe oraz sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawiera 0-2% środków powierzchniowo czynnych.

Korzystnymi środkami konserwującymi są, ale nie wyłącznie, fenol, estry alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, o-fenylo-fenol, kwas benzoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbowy i jego sole chlorobutanol, alkohol benzylowy, timerosal, octan i azotan fenylortęciowy, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, metylo- i propyloparaben. Szczególnie korzystne są sole kwasu benzoesowego, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben. Kompozycje zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-2% środków konserwujących.

Korzystnymi środkami słodzącymi są, ale nie wyłącznie, sacharoza, glukoza, sacharyna, sorbitol, mannitol i aspartam. Szczególnie korzystne są sacharoza i sacharyna. Kompozycje

170 960 farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 0-5% środków słodzących.

Korzystnymi środkami zagęszczającymi są, ale nie wyłącznie, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloccluloza, alginian sodowy, karbomer, powidon, guma arabska, guma guarowa, guma ksantanowa i guma tragakant. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, guma ksantanowa, guma guarowa, powidon, karboksymetyloceluloza sodowa i krzemian glinowo-krzemowy. Kompozycje zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 0-5% środków zagęszczających.

Korzystnymi wypełniaczami są, ale nie wyłącznie, laktoza, mannitol, sorbitol, trójzasadowy fosforan wapniowy, dwuzasadowy fosforan wapniowy, prasowany cukier, skrobia, siarczan wapniowy, dekstroceluloza i mikrokrystaliczna celuloza. Kompozycje zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 0-75% wypełniaczy.

Korzystnymi środkami smarującymi są, ale nie wyłącznie, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 0,5-2% środków smarujących.

Korzystnymi środkami poślizgowymi są, ale nie wyłącznie, talk i koloidalny dwutlenek krzemu. Kompozycje zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 1-5% środków poślizgowych.

Korzystnymi środkami rozpraszającymi są, ale nie wyłącznie, skrobia, skrobioglikolan sodowy, krospowidon, kroskarmeloza sodowa i celuloza mikrokrystaliczna. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 4-15% środków rozpraszających.

Korzystnymi środkami wiążącymi są, ale nie wyłącznie, guma arabska, guma tragakant, hydroksypropyloceluloza, żelatymzowana skrobia, żelatyna, powidon, hydroksypropylometyloceloloza, metyloceluloza, roztwory cukrów, takich jak sacharoza i sorbitol oraz etyloceluloza. Kompozycje zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 1-10% środków wiążących.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają 15-95% cyklicznego mocznika lub mieszaniny takich moczników, 0-2% środków smakowych, 0-50% współrozpuszczalników, 0-5% układu buforującego, 0-2% środków powierzchniowo czynnych, 0-2% środków konserwujących, 0-5% środków słodzących, 0-5% środków zagęszczających, 0-75% wypełniaczy, 0,5-2% środków smarujących, 1-5% środków poślizgowych, 4-15% środków rozpraszających i 1-10% środków wiążących.

Odpowiednie związki farmaceutyczne są opisane w przykładach V-X. Specjaliści mogą z łatwością zmieniać opisane tutaj nieograniczające przykłady i uzyskiwać szeroki zakres kompozycji farmaceutycznych.

Sposób leczenia arytmii za pomocą cyklicznych moczników

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są skuteczne w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmie nadkomorowe i komorowe i/lub migotanie serca. Nowe, opisane tutaj, związki są uzyteczne do leczenia arytmii i migotania serca. Jak podano uprzednio, poza rzadkimi przypadkami arytmie nadkomorowe nie są uważane za grożące życiu i generalnie nie są agresywnie leczone za pomocą zwykłych leków przeciwarytmicznych ze względu na ich niepożądane działania uboczne. Ten rodzaj arytmii nie jest więc zwykle agresywnie leczony w celu łagodzenia jedynie objawów, które mogą być scharakteryzowane jako łagodne do poważnych. Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku sąjednak generalnie dobrze tolerowane i wykazują na ogół mniej niepożądanych poważnych działań ubocznych niż wiele zwykłych leków przeciwarytmicznych, i w związku z tym mogą stanowić dopuszczalną terapię dla łagodzenia objawów fizycznych i emocjonalnych u osobników, którzy mogą doświadczać przykrego uczucia, nawet w sytuacjach nie grożących życiu.

Jak podano uprzednio, cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku są także skuteczne w leczeniu arytmii komorowych, które z reguły są bardziej groźne niż arytmie

170 960 przedsionkowe i wymagają więc agresywnej terapii. Ze względu na poważny charakter arytmii komorowych znanych jest wiele typów klasyfikacji pacjentów.

Osobnicy cie.rniacy na łagodne arytmie komorowe ss. 7 filozoficznego punktu widzenia. podobni do tych, którzy cierpią na arytm^ća donadkornerowe. Tacy osobniey rne mają choroby serca, ale mogą doświadczać zawrotów głowy i kołatania serca i często cierpią na wyczerpanie emocjonalne spowodowane niepewnością co do charakteru objawów fizycznych. Tacy osobnicy cierpią na ogół na PVC, które są najczęściej fizycznie nieszkodliwe, ale zrozumiałe jest, że wywołują pewien stopień niepewności. Nowe cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku wywołują na ogół mniej niepożądanych działań ubocznych, takich które sprawiają, że niepożądane jest stosowanie wielu zwykłych leków przeciw arytmii, zarezerwowanych dla bardziej poważnych, zagrażających życiu stanów chorobowych. Tacy osobnicy chętnie skorzystają z terapii ogólnej lepiej tolerowanej.

Inną grupą osobników, która może korzystać z terapii wykorzystującej nowe cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku, są tacy, którzy cierpią na znaczące prognostycznie arytmie. Takim osobnikom grozi na ogół zawał mięśnia sercowego i mogą cierpieć na PVC i/lub napady nie przewlekłej tachyarytmii komorowej, objawowej lub nieobjawowej. Nie wykazują oni takiego stopnia objawów zagrażających natychmiast życiu, jak to ma miejsce u osobników opisanych poniżej, i nie grozi im natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje jednak u nich znacznie większe ryzyko niewydolności serca niż w całej populacji i dlatego można uzyskać zmniejszenie ryzyka nagłej śmierci przez stosowanie terapii nowymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku. Patrz Morgami i Bigger, 1498.

Są też inni osobnicy, u których stale występują zagrażające życiu arytmie i którym grozi natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje u nich przewlekła tachyarytmia komorowa lub migotanie komorowe. Arytmie komorowe u takich osobników generalnie wywołują znaczące hemodynamicznie objawy lub symptomy, takie jak omdlenie, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego lub podciśnienie. U takich pacjentów występuje najwyższe ryzyko nagłego zgonu na serce i zazwyczaj najbardziej poważne postaci chorób serca (patrz Morganroth i Bigger, str. 1498). Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc środkami do skutecznej i agresywnej terapii przeciwarytmiczocj, odpowiedniej dla stosowania w tej klasie przypadków. Wykazują one mniej niektórych niepożądanych działań ubocznych, tolerowanych dotychczas przy podawaniu zwykłych środków przeciw arytmii z konieczności i braku odpowiedniej alternatywy w leczeniu zagrażających życiu arytmii.

Jak podano uprzednio, nowe środki przeciw arytmii wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej niepożądanych działań ubocznych towarzyszących wielu dotychczasowym terapiom. Do takich działań ubocznych należą, ale nie wyłącznie, działanie toksyczne dla płuc, tłumienie serca i działanie neurologiczne niespecyficzne dla tkanki serca.

Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są środkami zarówno przeciw migotaniu, jak i przeciw arytmii, i zapobiegają nagłemu zatrzymaniu serca przez przedłużanie niepobudzonego okresu podczas każdego uderzenia serca. Zwykłe terapie wykazują właściwości znieczulające i/lub tłumiące serce, które to działania jedynie zmniejszają wrażliwość serca, ale nie migotanie.

Nowe cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc użyteczne w leczeniu arytmii i/lub migotania serca u ludzi lub innych ssaków. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku znajdują więc zastosowanie do leczenia ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytrnię i/lub migotanie serca, polegającym na podawaniu tym ludziom lub innym ssakom bezpiecznej i skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej 15-90% cyklicznego mocznika lub mieszaniny moczników, jako substancję czynną, i 10-85%; dopuszczalnej w farmacji substancji dodatkowej.

W przykładach XI-XVIII przedstawicnc różne przypadki chorób i zilustrowano metody, w których kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe cykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia arytmii i/lub migotania serca. Specjaliści będą wiedzieli, jak można zmieniać postępowanie opisane w tych nie ogranicza10

170 960 jących przykładach i leczyć w szerokim zakresie pacjentów cierpiących na arytmię i migotanie serca.

Poniższe przykłady służą do dalszego zilustrowania wynalazku

1_ l _ J T O. .___..1. ____3__Ι--, - ΓΓ-£· z Λ ,ΚΚ,.,Γ____1_\ <3 ~___l^j___t..l„ y r i z u. i. oyuicmi uuuioWuuuiru i-jtyz-(η-ο-ΟΙuluicnyiuJ-z-iuiaoiyiujziztyienoJaminoJ-3-[3-(dimetyloamino)propylo]-2-imidazolidynonu

ch₂ch₂ch₂n(ch₅)₂

Chlorowodorek l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furany]o]mety]eno]amino]-3-[3-(dimetyłoaminojpropymj^dnudezoudynonu wytwenza sięjfk: pnyiżej opiseno.

¹. Sym2za chlorku dimetyloamindppopy 1 u.

Chlorek d^łmety^tecmimopeopyto o^rrz^pmauo w reakcji zobojętniania chlorowodorku wodnym roztworem ^ρ„ΟΗ -w wodzk. Obojętny roztwór eksirz^pdwano eierem. ι⁰^^-0 eterowy zuaaono nad ^w gS04, przes^zon o i zaŁężom pc>d zcln¹aysznaⁿm ciśnlentem ak wypzrce obroinss¹ ei i oM.yson o ciekłą pozo st atość.

^y. Sy ntzza ⁱW(fryylomety^-zny)ammo]-2-imidazolidynonu.

Do ochłp^pzonegr do Pentperaim'. 0°C^- rmaazanego roziworu 65 g (0,75 mola) 2-imidazolidynono ό ^h000 ż¹2N kwasm siapkuwegodo^yano ^rojami w ziągu to mtou t^{yz p} (²/7^ρ molzNoNO¹ ufrzymu^c tesr^ema^lcr^o ^C. Ceły^(k smeszano w miągw 2godzm w ^wyżgzej tem^ratsrzs. N astypaie dodemo porcjami w rir^u 1 godzto⁰ 108 ^g(k ^gy mol w .y-lu żyn^yowy^ao w ^tempersturze ^ri>C. Całość miesaano w tej ^tem^ferzl.uśwe w rią^gu Ougmdziny i nestopniz w coigi! ^t .mdzany w temperriuruć ytocparia . Nastotiar c^dokuodrąρzono⁰ do przesąc ąu dodano w j cdneć Poitz-:^ ιζρ^ óo ^ye g -OJS mok) bedzsl^pa^yy^pd w 400 ml alkohokztytową^ s^dżaja¹o⁽n s^oknOj azgc^j w sto^to dc armacj. ^y2 p o owym oyⁱo^-e m ^zawo w eoigu to-to s ae temperakarze wtoczmnt. Owad odiączpco ⁽przemyto wcdą i w^ysosypno w ^wktouu. Otc^^^n^arne ^ty4 ⁰ ł8^u%t ^rtifenyloπotylano)ammnr-^e-^tm^mazo¹i^nokdnw ^y. .yytenz ^d-)3-rdimaty¹dym¹nyi^pzu^oylo]-1 -[(fenylometyleno)-amino]-2-imidazolidynonu.

Du prawie całkowitego roztworu 9,46 g (0,050 mola) l-[(fenylometyleno)amino]-2-imidazoltoynenu w Πό ζ° dimetytoformamtou dod^to .orejany 2$ g W,0^p0 mok) NzH (6^p% adwⁱes¹yw rw ok j u [rdryti 1^0000. Obsyrwowano wzrosi tempyąaruj^e do 3©'C. Cało© dńes60no za πορυ to n^cn,jt w pdkrJowe⁾ tenιpcre^tnrzn. Pon^ww^m zaćmy^- si. o.ać ic.td, doikrw WO nil ⁿimet^teofdrwami dw m^łeedan^ra.Mⁱerażnie konryenywąno w dl³guⁿ0mⁱnur ml ¹ew^ctρa^rusdy Mlaseao¹n^a mdito-łzo. o do tempe/atoty utonawo^re ⁽ dąkano w jwdner pomp⁰ 120 g (O.IOO mola) chloakz ^{ę r}pletyⁱoamlno^krop^c)m (ctatymarem ,ζ¹- op^pw częśc lj. Mkszanrnę ogrzewamo w ciągu 3 ^ρο^ρ^⁰ιριζ⁰^ρι^^ι^(^,^ι^Ορρο^ο (O^^C wzyslrając memcnl cakowite roąpuszczeme. Riwprszezρld^tk od^yzrowano ^omd zmmejs/,ooymciś u^reniem,^o ółsiz^)y pozosty^ro^tc roy^pusycyono w toOm^ wod^{k 1} ekstodiowano '^z a ^ą00 m¹ oa(cnn otyto. Połącaone zfotaatoy rurauoy zzⁿ SO^{0 (} poz^-zc z atok od^iroizaro ρο° emnizttann ymriś nizmcm. ⁰(eią ρρ/.οstato^ preentyto St44e m, wysuszonn c ^wieteu¹ o trzymano Ό ^{y w}t)^y-tdⁱmctyⁱoym^lnojpro^potoł-Hl ^rey^cWmmyⁱccm)arπmul-2-¹rn¹d ezoMyzun u.

4. ^rynteaa ctoorowąiiorku ⁾ślłr5-(4-chⁱnrofenylo)-2-furanylo]metyleno]arninoJ-3-[3(dimety ¹oammρłprop^zlo]-2am¹dazo^lιdynoIHl.

Do roatworri ^p,8 g .0,0.7 mpⁱai 3-i^zidimetyloamino)-propylo]-l-[(fenylometyleno)amino]-2-irP¹dazo¹idynnnu g otozymamz^¹ jćdi opisano w cz^yśri 3 powyżej) wl2^ć ϊρ° 2N HO dotkno ¹ g 5% P^p-C 150% ^CzO (1 umiaszczon s ac ^ararie Pcna; w ri^u ^ż0 0° nu, zasrrk ρι^ρΜοο^^Ι^ζ

170 960 teoretyczna ilość wodoru. Katalizator odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w 100 ml dimetyloformamidu i dodano jednorazowo 3.51 g (0.0170 mola) 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu (otrzymanego jak

... Pt Ar ni ul. z-jluii. rii opisali Huang i wsp. w opisie patentowy

QQ2 354 (Norwich Eat. ουχ- 1iivi*tiv11 jl_zćIv

Pharmaceuticals, Inc.), wydanym 21 listopada 1989; patrz przykład 3, kolumny 7 i 8, włączonym tutaj jako odnośnik). Do roztworu dodano 1,0 g sit molekularnych (0,3 nm) i całość mieszano 16-18 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia z dimetyloformamidem dodanym dla uzyskania rozpuszczenia. Sita molekularne i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały półstały produkt krystalizowano drogą ucierania w eterze. Osad rekrystalizowano z alkoholu etylowego specjalnie skażonego o stopniu denaturacji 32 (z dodatkiem węgla aktywnego) i suszono w próżniowej suszarce pistoletowej nad wrzącym octanem etylu. Otrzymano 2,7 g chlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-(dimetyloaminopropylo)-2-imidazolidynonu.

Przykład II. Syntezadimalemianu 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-mety 1 o-1 -piperazynylo)butylo]-2-imidazolidynonu

Dimaleinian 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1piperazynylo)butylo]-2-imidazolidynonu otrzymuje się, jak opisano poniżej.

1. Synteza 1 -fenylometylenoamino-3-(4-chlorobutylo)-2-imidazolidynonu.

Do mieszaniny 27,6 g (0,1458 mola) 1-fenylometylenoamino-2-imidazolidynonu (otrzymanego, jak w przykładzie I, część 2) i 500 ml dimetyloformamidu dodano podczas mieszania porcjami w ciągu 30 minut 5,8 g (0.1458 mola) 60% NaH w oleju parafinowym. Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze otoczenia, a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 80-90°C. Gęstą mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano w jednej porcji 50,0 g (0,2916 mola 2 równoważniki) 1-bromo-4-chlorobutanu i ogrzewano w temperaturze 80-90°C w ciągu 30 minut. Utworzył się prawie roztwór i stopniowo wytrąciła się mała ilość osadu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 80-90°C, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową w celu usunięcia małej ilości nierozpuszczalnego materiału. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość ucierano z wodą. Otrzymany osad odsączono, wysuszono w powietrzu i mieszano w ciągu jednej godziny w 350 ml bezwodnego eteru. Osad odsączono, wysuszono w powietrzu i otrzymano 36,4 g (0,130 mola) 1-fenylometylenoamino-3-(4-chlorobutylo)-2-imidazolidynonu.

2. Synteza l-fenylometylenoamino-3-(4-jodobutylo)-2-imidazolidynonu.

Mieszaninę 36,4 g (0,1301 mola) 1-fenylometylenoamino-3-(4-chlorobutylo)-2-imidazolidynonu, 700 ml acetonu i 42,9 g (0.2862 mola) jodku sodowego mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin. Mieszaninę przesączono na gorąco dla usunięcia części stałych, ochłodzono przesącz, wlano go do 2000 ml wody i mieszano w ciągu 1 godziny. Odsączono osad, przemyto go wodą, wysuszono w powietrzu i otrzymano 31,4 g (0,0845 mola) l-fenylometylenoamino-3-(4-jodobuty^,lo)-2-imidazohdynonu.

3. Synteza 1-fenylometylenoamino-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2-imidazolidynonu.

Mieszany roztwór 10,0 g (0,0269 mola) 1-fenylometylenoamino-3-(4-jodobutylo)-2-imidazolidynonu i 6,0 ml (3,4 g, 0,0539 mola) Umetylopiperazyny w 150 ml dimetyloformamidu

170 960 ogrzewano w ciągu 2,5 godzin w temperaturze wrzenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym półstałą pozostałość rozpuszczono w 300 ml chloroformu, przemyto 3 x 400 ml nasyconego roztworu NaHCOi i 2 x 100 ml wody, wysuszono nad NigSOą i przesączono. Roztwor zatężono pod z^aniejszonym ciśnienie’— i oleistą pozostałość ucierano mieszając w 300 ml heksanu. Osad odsączono, wysuszono w powietrzu i otrzymano 8,0 g (0,0233 mola) l-fenylometylenoamino-3-[4-((^-^im^t^;^y(^^1-piperazynylo)but.ylo]-2-imidazolidynonu.

4. SynteSy dimaleinianu 2-ΠL5-(4-chloroiOnryoe-2-iui-2iylo]niety]eii(t]liinino]-3-[4-(4metylo-1-piperazynylo)butylo]-2-imidazolidynonu.

Mieszaninę 3,0 g (0,0087 mola) 1 ryozylezoamino-3-[4-(4-metylo-1 -piperazynylo)butylo]r 2-imidazolidynonu, 125 ml 2N kwasu solnego i 2,0 g 5% Pd/C (50% wody) poddano uwodornieniu w aparacie Parra, pod ciśnieniem 274 kPa, w pokojowej temperaturze. Po upływie 3 godzin zaobserwowano pochłonięcie 100%c teoretycznej ilości wodoru. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość azeotropowano z 25 ml bezwodnego etanolu i zatężono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem.

Oleistą pozostałość rozpuszczono w 50 ml dimetyloformamidu, dodano 1,80 g (0,0087 mola) 5r(0-chlurofenylu)r2ryuranukarboksyaldehydu (otrzymanego metodą opisaną przez Huanga i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 882 354 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), wydanym 21 listopada 1989: patrz przykład 3, kolumny 7 i 8: włączonym tutaj jako odnośnik) i całość mieszano w ciągu 17-18 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, stałą pozostałość zawieszono w 250 ml wody i ekstrahowano 4 x 75 ml octanu etylu. Fazę wodną zalkalizowano nasyconym roztworem NaHCOs i otrzymaną mętną mieszaninę ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto 2 x 50 ml wody, suszono nad MgSO4 z dodatkiem węgla aktywnego i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, stałą pozostałość (1,28 g, 0,0028 mola) rozpuszczono w 50 ml bezwodnego etanolu i do roztworu dodano roztwór 0,673 g (0,0058 mola) kwasu maleinowego w 5 ml bezwodnego etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, wytrącony osad odsączono i suszono w powietrzu. Po dalszym suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w pokojowej temperaturze w ciągu 24 godzin otrzymano 1,74 g (0,0026 mola) dimaleinianu I-[[[W-(4-chloruyezylo)-2-yurazylu]metyleno]aminυ]-3-[4-(4-metylo-1-plperaeyr nylu)butylo]-2-imidazolldynonu.

Przykład III. Synteza chlorowodorku 1r[[[5-(4-chlorofenylu)-2-furanylo]metyler no'|amlno]-3rf4r(dimetyΊoamlno)butylo]r2-imldazolidynonu

(ch₂)₄n(ch₃)₂

Chlorowodorek l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(dimetyloamino)butykl'i-2-inπdae(kidynon4 otrzymujn się, jaO opisano eon-żeż

t. 0yn-ezn l-fenylomtonylenoamiuo- 3i[4j(di metyloumino)butylo]-2-imldazolidynonu. Roztwór z,0 -ο-^-^ -9 mote) (-eenylsmetylenoammn-3-)4-Joaobu-yln)iU-imld&mUldynonu (otrzomanr , jak w pnykLedz-e II, eza^ó 5g -0^-3 nuda) chiorow-dorku e)mu-ylumminy za -25m L dinlaLyieforInamldu mięść ano L 0grzew0n0W łeUm pcrowej i dodkno pnretaml _p ciągw o2wLn dwńch godzin 4,Od g (0,07Z ηκ^) ma(oksalapu soPr>wago. Po za^orceniu aodkwaniu oguauwnnhaeuzczz w ci5gg 2ga75Ln,uoc z-m odh-odzonu miasaanLnę dz puń°jomei lemparaZu-y i zatężon o amnk^jsz2aom mi śmeniam. Oleidzą pono-taz-Zć zuwieudunow tιasycopymaoztworzu ZOaHCO3 -300 ml) i anst°khowaee3 x 100 ml cMosku mćtyłeau. tZUz)) akt _Z-gamczan puetmyto 2 x 100 mlwadn, ausdonρnaa MgSO 4 i 0 aee aączoiiu. i-zas-zz zatężono

170 960 pod zmniejszonym ciśnieniem, a oleistą pozostałość ucierano z 2 x 100 ml heksanu, zdekantowano rozpuszczalnik i osad wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano

4.6 g (0,016 mola) stałego 1-fenylometylenoamino-3-[4-(dimetyloamino)-2-imidazolidynonu.

2. Synteza chlorowodorku l-[[[5--4-eh(4rofeny1o)-2-furanylo]metyleno]aminol-3-[4(dimetyloamino)butylo]-2-imidazolidynonu.

4,6 g (0,016 mola) --0onylomotylenoaminn-3-[4-(dimetyloamino)butalo]-2-imidozolidynonu (otrzymano, jak w części 2) rozpuszczono w 125 ml 2N kwasu solnego. Mętny roztwór ekstrahowano natychmiast 2 x 75 ml octanu etylu. Do fazy wodnej dodano 2 g 5% Pd/C (50% H2O) i poddano wodornwoniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 274 kPa, w pokojowej temperaturze. Po upływie 1 godziny dodano jeszcze 2 g katalizatora i powtórzono uwndnrnlanio. Po wstrząsaniu w ciągu 15-16 godzin odsączono katalizator. Przesącz zotężonn pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość ozeotrnpowano z 25 ml acetonu.

Powyższą pozostałość, 100 ml dimetyloformamidu i 3,30 g (0,0160 mola) 5-(4-ohlnrn0onylo)-2-furanokarboksyoldefydu (otrzymanego metodą opisaną przez Huanga i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 882 354, wydanym 21 listopada 1989 (Norwich Eaton Inc.); patrz przykład 3, kolumny 7 1 8; włączonym tutaj jako odnośnik) mloszonn w pokojowej temperaturze przez kilka dni. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody i ekstrahowano 3 x 100 ml octonu otylu. Fazę wodną zolkolizowono nasyconym roztworom N0HCO3 i mętny roztwór ekstrahowano 4 x 100 ml octanu etylu. Ekstrakt orgoniczny suszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom. Stołą pozostałość rekrastalizowano z mleszonina octanu etylu i heksanu, odsączony osad suszono w powietrzu, rozpuszczono w 50 ml bezwodnego etanolu i zakwaszono etanolowym roztworem chlorowodoru. Mioszoninę chłodzono w ciągu kilku godzin, wytrącony osod odsączono, suszono w powietrzu i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 100°C, w ciągu 2 godzin. Otrzymano 1,92 g (0,0045 molo) chlorowodorku --0enylnmetylonnommnr3-[2-(dlmetyloamino)ntyln]-2-imidozolidynonu.

Przykład IV. Synteza chlorowodorku Η^-©^©)^)-]©)©-!©]-]'©]!-)!:]))no]omino]-3-[ar(dimetyIoaminn)etyln]-2-imidazoIidynnnu

ch₂ch₂n(ch₅)₂

Powyższy związek otrzymuje się w następujący sposób.

Γ i Synteza chlorku dimetyluamm ow-Os.

Do πύe)caofgo i chlo-eont]- in teźni lodowej roztworu 36,73 g (0,26 mola) chlorowodorku ct[ -rku dimety locminoet-lg w w 5m) wodn wkroplonow ciągu 1 5 mi6 ultoz) whl OOw g (0,26 molo) wodorotlanku -odoweuo w 90 m[ wody , w kaOą ln-O ko ścią, aby utrzymań temperaturę 10°26· GaioZw mieszano ^sodne w n iwgu 15 minut , po ązym eOś^^ąh owano a - 150ιώ1 ^iL^u^r^. P0lączone ekslrnkty -o szozc n aw 0ezwode ym MgpO>4, ]—ε^ζοηο w zatęzono po-zmnrcl jrnonym eiśniemem. CHrzymnno d 8,2 z wOd-rke dimety ]oammeetyiu w pos]act[-tnąnn otejn.

2. S^ś^^^e- ) -renytomety)en28mięo-3-[2-[dimtty]anmino[otyiu[-2ąimlOczolinnęnml.

Do aoz)won- l-,4g -0,07- mela) r-fearlnme)y]enoeminntyl1midaeo(iOynonu (0^^1^nego, DW w ewęśd 2 przgkła07 I) w O38 oni Uime)y]ofowoern)Ou wtiOofiolo w o-ągu 3 mieo-ngwzas mwszania 3,0 g ^ΟΟ^ moD) 33% rawiesiny wod-rOe iouowegp w oleju parafinowymi. przepuszezojąc w [ym cza0te przeo mteszzoin) amur. Wo zeUończnhiu Ohdnwaniamie-nhnieę ądceąwanc w laźm i parowe] w οί^η minu-aę astepnir ozOkodzonn do temowra-usy otoczeń-a. Węzz)'hano hrzop-uPiwanik wz^ąm i 5ο π^ιζοι-ίην pea^ych^ dodanQ wj-por] uruzti 17,66g

170 960 (0,16 mola) chlorku dimetyloaminoetylu (otrzymanego, jak w części 1). Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 80-90°C. Gorącą mieszaninę przesączono, przesącz ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do oleistej pozostałości dodano 300 ml wody i ekstrahowano 3 x 300 ml chloroformu. Połączone ekstrakty suszono nad bezwodny r'm MgSo4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Półstałą pozostałość ucierano z bezwodnym eterem i otrzymano 6,17 g 1-fenylometylenoarnino-3-[2-(dimetyloamino)etylo]-2imidazolidynonu.

3. Synteza chlorowodor0u 1-[ϋ 5-14-chlorofenylo)-U-foranylo]mely]eno]aminol-3-[0] (dimetyloamino)etylo]-2-imidazolidynonu.

Do mieszaniny 6,17 g (0,023 mola) 1-feuylometylenoamino-3-[2-(dimetyloamino)etylo]-2imidazolidynonu (otrzymanego, jak w części 2 powyżej) i 166 ml 2N HCl dodano 1,3 g 5% palladu na węglu aktywnym (50% wody). Mieszaninę poddano redukcji wodorem w aparacie Parra. Pochłanianie wodoru zakończyło się po upływie 30 minut i pochłonięciu 100% teoretycznej ilości. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do białej pozostałości dodano roztwór 4,81 g (0,023 mola) 5-(4-chlorofeuylo)-2-furanokarboksyaldehydu (otrzymanego metodą opisaną przez Huanga i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 882 354 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) wydanym 21 listopada 1989; patrz przykład 3, kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik) w 137 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze otoczenia, po czym przesączono, przemyto bezwodnym eterem i otrzymano chlorowodorek l-[[[5-(4-chlo-Όfeuylo)-2-furauylo]metyleuo]amiuo]-3-|2 (dimetyΊoamino.kΊ^ylo]-2-imidazolidynouu.

Przykład V. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorυ1'enylo)-2-furanylo]metyleeoiaminn1-3-[3kdimetyloaminu)propy]o]-2-imidazolidynonu.

Tabletki zawierające chlorowodorek l-[[[5-(4-chlorofeuylo)-2-Γurauylo]metyleno]amiuol-3-[3-(dimetyloamiuo)propylc^]-2-imidazolidyuouu (syntetyzowany, jak opisano w przykładzie I) miały następujący skład.

Substancja czynna

Chlorowodorek l-Γ[[5-(4-chlorofenylo)-2-furauylo]mety 350 mg leuo]ammo]-3-[3-(dimetyloamino)propylo]-2-imidazolidyuouu Substancje dodatkowe

Laktoza 197 mg

Zkrobioglikolau sodowy 50 mg

Żelatyniazowana skrobia 30 mg

Talk 12 mg

Stearynian magnezu 6 mg

Dziesięć tysięcy tabletek o powyższym składzie wytwarzano następująco.

3,50 kg chlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofeuylo)-2-furauylo]metyleuo]amiuo]-3-[3-(dimetyloammojpropylo^-imidazolidynonu, 1,92 kg laktozy, 0,50 kg skrobioglikolanu sodowego i 0,30 kg żelatymzowanej skrobi mieszano w mieszalniku Patersona-Kelly’ego, po czym granulowano z wodą. Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przepuszczano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

Granulat zmieszano z 120 g talku i 60 g stearynianu magnezu i sporządzano tabletki po 440 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład VI. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających chlorowodorek 1-[[[5-(4chlo-ofeuγlo)-'2-fLiI'auyl(l]metyleuo]amiuo]-3-f4-(dimetyloamiuo)butylo]-2-imidazolidyuouu.

Tabletki doustne zawierające chlorowodorek 1-[[[5-(4-ch]o-ofeuylo)-2-furauylo]metyleuo]ammo]-3-[4-(dimetyloamiuo)butylo]-2-imidazolidyuouu (syntetyzowany, jak w przykładzie III) miały następujący skład.

170 960

Substancja czynna

Chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanyło]mety- 300 mg knK)UamnK)l-3-[4(idnTietyloamiiK))biity4oE2-imidazolidy!ic>nu Substancje dodatkowe

Fosforaniwapniowy dwuzasadowy 219 mg

Krospowidon 60mg

Powidon 12mg

Talk 6 mg

Stearynian magnezu 3 mg

Dziesięć tysięcy tabletek zawierających powyzszą kompozycję wytwarzano w następujący sposób.

3,00 kg chlorowodorko l-[[[5 -(4[Chlorofenylo)-n-furanylo]melolenotamioo]-3-[U-(dlme( tyloamino)butylo]-2-imidazolidynonu, 219 kg fosforanu wapniowego dwuzasadowego, 0,60 kg krospowidonu i 0,12 kg powidonu mieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly’ego i granulowano z wodą, siosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

Granulat zmieszano z 60 g talku i 30 g stearynianu magnezu i wytwarzano tabletki po 600 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

Pacjentom cierpiącym na arytmie i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki doustne stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład VII. Wytwarzanie kapsułek doustnych zawierających chlorowodorek 1-[[[5-(4-<hlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(dimetyloamino)butylo]-2-imidazolidynonu.

Kapsułki doustne zawierające chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(dimetyloamino)butylo]-2-imidazolidynonu (syntetyzowanego, jak w przykładzie ΓΤ) miały następujący skład.

Substancja czynna

Chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]mety- 300 mg leno]amino]-3-[4-(dimetyloamino)butylo]-2-imidazolidynonu

Substancje dodatkowe

Laktoza 92 mg

Skrobioglikolan sodowy 40 mg

Żelatynizowana skrobia 25 mg

Talk 12 mg

Stearynian magnezu 3 mg

Twarda żelatynowa powłoczka kapsułki l/kapsułkę

Dziesięć tysięcy kapsułek doustnych o powyższym składzie wytwarzano w następujący sposób.

3,00 kg chlorowodorwu 1 Τ[[5 -(4-chlorofenylo)-ntfura2ylo]meluleno]amiuo]-3-[U--dime( tyloamino)butylo]-2-imidazolidynonu, 0,92 kg laktozy, 0,40 kg s0robioglikolan5 sodowego i 0,25 kg żelatynizowanej skrobi zmieszano w mieszalniku Panemona-Kel^ego, a następnie granulowano z wodą, stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złozem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując wahliwy przesiewacz lub inny odpowiedni młynek. Granulat następnie zmieszano z 120 g talku i 30 g stearynianu magnezu. Porcjami po 472 mg powyższej mieszaniny napełniano kapsułki, stosując odpowiedni aparat do napełniania kapsułek.

Pacjentom cierpiącym na arytmie i/lub migotanie serca podaje się powyższe kapsułki stosując odpowiedni reżym dawkowania.

170 960

Przykład VIII. Wytwarzanie kapsułek doustnych zawierających chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenyln)-2-furanylo]metylcno]Pimoo]-3-[3-(dimctylopminc)propylo]-2-imidpzolidynonu.

Kapsułki doustne zawierające chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlnrofcnylo)-2 furαnlylnjmctylcno]pmioo]-3-[3-(dimctyloαmino)propylo]-2-imidαzclidynonu (syntetyzowanego, jak w przykładzie I) miały następujący skład.

Substancja czynna

Chlorowodorek 1-f[[5-(4-calorofenyln)-2-furαnylc]mety- 175 mg icoc|amlooj-3-[3-(dlmetyloamuιo)pIn)pyO)]-2-imidt^/clldyoonu

Substancje dodatkowe

Celuloza mikrokrystaliczna 110 mg

Krospnwidno 25 mg

Powidon 5 mg

Talk 5 mg

Stearynian magnezu 2 mg

Twarda żelatynowa powłoczka kapsułki 1 /kkpsułkk

Dziesięć tysięcy kapsułek o powyższym składzie wytwarzano w następujący sposób.

1,75 kg chlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofcnylo)-2-furanyln]metyleon]αmion]-3-[3-(dimetyloammo)propylo]-2-imidazolidynonu, 1,10 kg celulozy mikrokrystalicznej, 0,25 kg krospowidonu i 0,05 kg powidonu mieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly’egn lub w innym odpowiednim mieszalniku i następnie granulowano stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, a następnie miclnon i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek. Granulat powyższy zmieszano z 50 g talku i 20 g stearynianu magnezu. Porcjami po 322 mg powyższej mieszaniny napełniano kapsułki, stosując odpowiedni aparat do napełniania kapsułek.

Pacjentom cierpiącym na arytmie i/lub migotanie serca podawano kapsułki doustne, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład IX. Liofiliznwaoy preparat do iniekcji zawierający chlorowodorek l-[[[5-(4-chlnrnfenylo)-2-iuranylo]metyleno]amino]-3-[(4-dimetylnaminn)butylo]-2-iff^dpzolidynonu.

Roztwór przeznaczony do iniekcji dożylnej, zawierający chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlcrofenylc)-2-furaoyln]mctyleno]aminn]-3-[(4-dimetyloamino)butyln]-2-imidaznlidynnnu (syntetyzowany, jak w przykładzie III), miał następujący skład.

Substancja czynna

Chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlornfcnyln)-2-furanylO]mety- 400 mg lcoojamionj-3-|(4-dimetyloamioιo)butyloj-2-imidazolidyooou Substancje dodatkowe

Mannitol 500 mg

Kwas cytrynowy/cytrynian sodowy ilość potrzebna dla uzyskania pH 5,5-6,5

Tysiąc fiolek powyższego roztworu do iniekcji dożylnych wytwarzano w następujący sposób.

400 g chlorowodorku l-[[['5-(4-chloroίcnylo)-2-l'urpoylojmctylcnnjαmioo]-3-['(4-dlmctyloamioo)butylo]-2-imidazclidynonu, 500 g mannitol i cytrynian sodu i/lub kwas cytrynowy w ilości dostatecznej do uzyskania odpowiedniego pH, rozpuszczono w 10,0 litrach jałowej wody do iniekcji. Otrzymany roztwór przesączono przez filtr wyjaławiający o średnicy porów 0,2 mikrometra i rozlano porcje po 10 ml do fiolek. Fiolki umieszczono w liofilizatnrze, zamrożono, wysuszono i zamknięto. Liofilizat rozcieńczono 10 ml jałowej wody bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się dożylnie powyższy roztwór, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

170 960

Przykład X. Każdy z cyklicznych moczników wytwarzanych, jak opisano w przykładach I-IV można stosować jako substancję czynną do sporządzania postaci do podawania przedstawionych w przykładach V_-IX.

Przykład XI. 57-letni męzczyzna rasy kaukaskiej został znaleziony w domu nieprzytomny i bez wyczuwalnego tętna. Członek rodziny rozpoczął reanimację sercowo-płucną. Pierwszym rytmem zauwazonym przez pogotowie ratunkowe było migotanie komorowe. Pacjent został szczęśliwie uratowany.

Pacjent miał zawał mięśnia sercowego trzy lata temu i od tego czasu stale cierpiał na anginę. Podczas hospitalizacji nie stwierdzono u pacjenta zawału serca. Jednopostaciową tachyarytmię komorową wywoływano za pomocą zaprogramowanego pobudzania elektrycznego.

Kardiolog przepisał pacjentowi chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenyło)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[3-(dimetyloamino)propylo]-2-imidazolidynonu w dawce doustnej 350 mg; podawanej dwa razy dziennie po posiłku. Po czterech dniach terapii, arytmii nie dawało się wywołać w powtarzanych programowanych pobudzaniach elektrycznych. U pacjenta nie powtórzyły się przypadki zatrzymania pracy serca w ciągu następnych dwóch łat. Leczenie jest kontynuowane.

Przykład XII. 65-letni mężczyzna rasy czarnej miał ataki omdlenia poprzedzane kołataniem serca. W ciągu kilku poprzednich miesięcy pacjent doświadczał częstych kołatań serca, raz z objawem prawie omdlenia. Chorował on uprzednio na nadciśnieniową chorobę sercowo-naczyniową, cukrzycę, odległy zawał mięśnia sercowego i otyłość.

Za pomocą programowanego pobudzania elektrycznego wywoływano przewlekłą jednopostaciową tachykardię komorową.

Kardiolog przepisał pacjentowi chlorowodorek 1 -[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(dimetyloamino)butylo]-2-imlda/olidynonu w dawce doustnej 360 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Po kilku dniach leczenia arytmia nie dała się wywoływać za pomocą powtarzalnego, programowanego pobudzania elektrycznego. W ciągu następnych trzech lat obserwowania nie wystąpiły dalsze przypadki omdleń lub zasłabnięć.

Przykład XIII. 58-letnia kobieta pochodzenia orientalnego cierpiała na kardiomiopatię objawiającą się nawracającymi omdleniami. Frakcja wyrzutowa jej serca wynosiła 35%. Programowane elektryczne wzbudzanie serca (PES) wywoływało źle tolerowaną tachyarytmię komorową, me reagującą na trzy różne leki przeciw arytmii. Czwarty lek, moricizina, zmniejszał tachyarytmię i leczenie to kontynuowano, ale tachyarytmia wywoływała wciąż podciśnienie. Został jej wszczepiony automatyczny aparat do kardiowersji-defibrylator (AICD).

Defibrylator wymieniano dwukrotnie w ciągu roku po wszczepieniu AICD. Monitor urządzenia zapisywał przewlekłą tachyarytmię komorową w czasie defibrylacji. Po drugiej wymianie pacjentkę hospitalizowano. Przewlekła jednopostaciowa tachyarytmia komorową była wywoływana za pomocą PES. Odstawiono moricizinę i kardiolog przepisał chlorowodorek l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[3-(dimetyloamino)propylo^-imidazondynonu po 350 mg, dwa razy dziennie po posiłku.

Po powtórzeniu PSE kilka dni później stwierdzono, że arytmia nie jest wywoływana i próg defibrylacji pozostał niezmieniony. W czasie kolejnego roku obserwacji nie dokonywano dalszych wymian AICD.

Przykład XIV. 35-letnia kobieta miała 15-letnią historię częstych (dwa razy na miesiąc) ataków gwałtownego bicia serca trwających kilka godzin, którym towarzyszyły zawroty głowy i zmęczenie. Ataki te powodowały opuszczanie pracy.

Na transtelefonicznym monitorze obserwowano napady tachykardii nadkomorowej. Lekarz przepisał pacjentce chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3[3-(dimetyloamino)propylo]-2-imida/olidynonu w dawce w doustnej 175 mg, podawanej raz dziennie po posiłku.

W ciągu następnego roku obserwowania, częstotliwość ataków zmniejszyła się do jednego w miesiącu, a obecność w pracy znacznie się poprawiła.

Przykład XV. 75-letni mężczyzna palący od pięćdziesięciu lat miał udokumentowane monitoringiem transtelefonicznym ataki migotania przedsionków trzy razy w miesiącu mimo leczenia za pomocą digoksyny i chinidyny. Ataki te trwały czasami ponad osiem godzin i uniemożliwiały pacjentowi wykonywanie jego normalnych zajęć, takich jak zajmowanie się ogrodem, ze względu osłabienie.

Lekarz przestawił leczenie z chinidyny na chlorowodorek 1 -[[[5-(4-chlurofenylu)-2-furany!o'metylenojamino]-3-i3-(dimety’ioamino)pnopviioj-^;^-'iiniida;<jlidyiiOn'LL który podawano w dawce 175 mg, raz dziennie po posiłku. W ciągu obserwacji trwającej cztery miesiące częstotliwość ataków zmniejszyła się do jednego na miesiąc.

Przykład XVI. 40-letni mężczyzna rasy kaukaskiej cierpiał w ciągu kilku lat na częste kołatanie serca. Pacjent doświadczał niepokoju i zadyszki podczas napadów kołatania i obawy śmierci. Intensywne badania nie wykazały strukturalnej choroby serca. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało 2500 PVC/dzień, jednougniskuwych z 50 sprzężeniami dziennie. Ani uspokajanie ani terapia propranololem nie były skuteczne.

Lekarz przepisał dimaleinian 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4(4-metylo-1 -plpe[azynylu)butylol-2-imlda^zolidynonu w dawce 350 mg, raz dziennie po posiłku.

Częstotliwość kołatania zmniejszyła się i nastąpiło zmniejszenie objawów niepokoju oraz zadyszki. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało teraz 250 PVC/dzień i brak repetetywnydi postaci. Pacjent był ciągłe kunt[uluwany i czuł się dobrze w ciągu następnych pięciu lat.

Przykład XVII. 58-letm mężczyzna rasy czarnej, od dziesięciu lat cierpiący na niezależną od insuliny cukrzycę i poziom cholesterolu przekraczający 300 mg/dl dostał zawału mięśnia sercowego. Po upływie dwóch tygodni od zawału brak było objawów choroby poza dusznością przy wysiłku. Frakcja wyrzutowa jego serca wynosiła 29%, a monitorowanie aparatem Holtera w ciągu 24 godzin wykazywało 50 jednoogniskowych PVC/godzinę, okazjonalne sprzężenia i tachyarytmię komorową przy co piątym uderzeniu serca.

Kardiolog przepisał pacjentowi chlorowodorek l-[[[5-(4-chlurofenylo)-2-furanylo]metyleno]aminu]-3-[4-(dimetyluamino)butylo]-2-lmldazolidynonu w dawce 350 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Pow tórzony monitoring aparatem Holtera wykazywał ustąpienie wszystkich postaci repetetywnych i średnio 9 PVC/godzinę. Pacjent czuł się dobrze w ciągu następnych trzech lat obserwacji.

Przykład XVIII. Każda z postaci do dawkowania, jak opisano w przykładach V-IX, wykorzystująca aktywne składniki wytwarzane według przykładów I-IV. Może być stosowana do leczenia pacjentów opisanych w przykładach XI-XVII przy zastosowaniu odpowiedniego reżymu dawkowania.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych cyklicznych moczników użytecznych jako środki przeciw arytmii i migotaniu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3 lub 4, w przypadku gdy A oznacza grupę dwumetyloaminową, natomiast n oznacza liczbę 4, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-1-piperazynylową oraz ich soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 2, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3,

   -(CB₂)_nA wzór 3 w którym n i A mają wyżej podane znaczenie, lub z jego solami addycyjnymi z kwasem, a następnie ewentualnie przekształca się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę lub też ewentualnie przekształca się otrzymaną wolną zasadę w dwumaleinian.

   Tło wynalazku