PL170312B1 - Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli PL PL PL

Info

Publication number
PL170312B1
PL170312B1 PL92296439A PL29643992A PL170312B1 PL 170312 B1 PL170312 B1 PL 170312B1 PL 92296439 A PL92296439 A PL 92296439A PL 29643992 A PL29643992 A PL 29643992A PL 170312 B1 PL170312 B1 PL 170312B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
broad
nmr
ethyl
phenyl
mixture
Prior art date
Application number
PL92296439A
Other languages
English (en)
Other versions
PL296439A1 (en
Inventor
Takayasu Nagahara
Naoaki Kanaya
Kazue Inamura
Yukio Yokoyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of PL296439A1 publication Critical patent/PL296439A1/xx
Publication of PL170312B1 publication Critical patent/PL170312B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych aromatycznych p ochodnych amidyny o ogólnym wzorze la, lub ich far- maceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko- ksylowa, grupe karboksylowa, grupe alkoksykarbony- lowa, grupe karboksyalkilowa lub grupe alkoksykarbo- nyloalkilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe karboksy- lowa, grupe alkoksykarbonylowa, grupe karboksy- alkilowa, grupe alkoksykarbonyloalkilowa, grupe karbo ksyalkoksylowa lub grupe alkoksykarbonyloalkoksylowa, R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, n oznacza liczbe od 0 do 4, A oznacza grupe alkilenowa zawierajaca 1-4 atomów wegla, która moze miec 1 lub 2 podstawniki dobrane sposród grup hydroksyalkilowej, karboksylo- wej, alkoksykarbonylowej, karboksyalkilowej i alkoksy karbonyloalkilowej, X oznacza pojedyncze wiazanie, atom tlenu, atom siarki lub grupe karbonylowa, Y ozna- cza nasycona lub nienasycona 5- lub 6-czlonowa czesc heterocykliczna lub cykliczna czesc weglowodorowa ewentualnie zawierajaca podstawnik, g ru pe aminowa ewentualnie zawierajaca podstawnik lub grupe aminoal kilowa ewentualnie zawierajaca podstawnik, a ugrupo- wanie o wzorze 8 wybrane jest sposród grup obejmuja- cych grupe indolilowa, benzofuranylowa, benzotienylowa, benzimidazolilowa, benzoksazolilowa, benzodazofilowa, naftylowa, tetrahydronaftylowa i indanylowa, znamien- ny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2 , R3 , R4 , n, A, X, Y i ugrupowanie o wzorze 8 . WZÓR 8 WZÓR 3 WZÓ R 4 WZÓR la PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli, które wykazują silne działanie przeciwzakrzepowe poprzez odwracalne inhibitowanie uczynnionego czynnika X krzepliwości krwi (nazwanego w dalszym ciągu FXa) i mogą być podawane doustnie. Aromatyczna pochodna amidyny lub jej sól otrzymane sposobem według wynalazku stanowią składnik aktywny środka przeciwzakrzepowego lub środka leczniczego lub zapobiegającego zakrzepicy i zatorowi.
Dotychczas prowadzone były prace nad otrzymaniem środka antytrombinowego jako środka przeciwzakrzepowego. Jednak wiadomo było, że taki środek antytrombinowy może być przyczyną skłonności do krwawienia i trudności zatrzymania krwawienia, ponieważ hamuje krzepnięcie krwi a także skupianie się płytek wywołane trombiną. Mając na celu ominięcie takich problemów usiłowano opracować środki przeciwzakrzepowe bazujące na mechanizmie inhibitującym innym niz inhibicja trombinowa. W wyniku tych starań znaleziono 1,2-bis(5-amidyno-2-benzofuranylo)etan (nazywany w dalszym ciągu „DABE“) przedstawiony wzorem 2,jako środek przeciwzakrzepowy bazujący na inhibitowaniu FXa (Thrombosis Research, tom 19, str. 339-349, 1980).
Jednakowoż DABE ma tę niedogodność, że wykazuje działanie zarówno FXa jak i hamujące trombinę, których nie można zadawalająco oddzielić od siebie, ma bardzo niską rozpuszczalność w wodzie i przy podawaniu doustnym nie wykazuje swojego działania przeciwzakrzepowego. W rezultacie wielką uwagę, z klinicznego punktu widzenia, skierowano na opracowanie leku wysoce specyficznego i silnego inhibitora FXa, o wysokiej rozpuszczalności w wodzie i skutecznego przy podawaniu doustnym.
Z uwagi na powyższe przeprowadzono intensywne badania nad syntezą różnych typów aromatycznych pochodnych amidyny i oceniono ich własności farmakologiczne. W wyniku tych prac stwierdzono, że aromatyczna pochodna amidyny przedstawiona wzorem ogólnym 1a lub jej sól, posiada doskonałą rozpuszczalność w wodzie, wykazuje silne działanie przeciwzakrzepowe
170 312 poprzez swoją wysoce specyficzną i odwracalnie inhibitującą aktywność, nawet w przypadku podawania doustnego i jest przydatna jako lek przy zapobieganiu i leczeniu różnych chorób na bazie zakrzepicy i zatorów. Wynalazek został dokonany w oparciu o to odkrycie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się aromatyczną pochodną amidyny przedstawioną wzorem ogólnym la, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową; R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę karboksylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę karboksyalkilową lub grupę alkoksykarbonyloaikilową; R3 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę alkilokarbonylową, grupę karboksyalkilową, grupę alkoksykarbonyloalkilową, grupę karboksyalkoksylową lub grupę alkoksykarbonyloalkoksylową; R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksylową; n jest równe 0 - 4; A oznacza grupę alkilenową mającą 1-4 atomów węgla, która może mieć 1 lub 2 podstawniki dobrane spośród grup hydroksyalkilowej, karboksylowej, alkoksykarbonylowej, karboksyalkilowej i alkoksykarbonyloalkilowej; X oznacza wiązanie pojedyncze, atom tlenu, atom siarki lub grupę karbonylową; Y oznacza nasyconą lub nienasyconą 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną lub cykliczną grupę węglowodorową ewentualnie podstawione, grupę aminową ewentualnie podstawioną lub grupę aminoalkilową ewentualnie podstawioną; zaś grupa przedstawiona wzorem 8 dobrana jest spośród grupy indolilowej, benzofuranylowej, benzotienylowej, benzimidazolilowej, benzoksazolilowej, benzotiazolilowej, naftylowej, tetrahydronaftylowej i indanylowej, korzystnie indolilowej, benzofuranylowej, benzotienylowej, benzimidazolilowej, benzotiazolilowej, naftylowej lub tetrahydronaftylowej, korzystniej indolilowej, benzotienylowej lub naftylowej.
W związkach otrzymanych sposobem według wynalazku przedstawionych wzorem 1a niższa grupa alkilowa oznacza dowolną prostołańcuchową, rozgałęzioną, lub cykliczną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla. Przykładowymi grupami są metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec- lub tert-butylowa, pentylowa, heksylowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklofenylowa, cykloheksylowa i podobne. Niższa grupa alkoksylowa zawiera 1-6 atomów węgla. Przykładowymi grupami są metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, sec- lub tert-butoksyiowa i podobne. Grupy alkoksykarbonylowa, karboksyalkilowa, alkoksykarbonyloalkilowa, karboksyalkoksylowa, alkoksykarbonyloalkoksylowa i hydroksyalkilowa, korzystnie mają 1-6 atomów węgla, korzystniej 1-4 atomów węgla odpowiednio. Przykładowe grupy alkoksykarbonylowe obejmują grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, propoksykarbonylową, butoksykarbonylową i podobne. Przykładowymi grupami karboksyalkilowymi są grupy karboksymetylowa, karboksyetylowa, karboksypropylowa i podobne. Przykładowymi grupami alkoksykarbonyloalkilowymi są grupy metoksykarbonylometylowa, etoksykarbonylometylowa propoksykarbonylometylowa, metoksykarbonyloetylowa, etoksykarbonyloetylowa, metoksykarbonylopropylowa, etoksykarbonylopropylowa i podobne. Przykładowymi grupami karboksyalkoksylowymi są grupy karboksymetoksylowa, karboksyetoksylowa, karboksypropoksylowa i podobne. Przykładowymi grupami alkoksykarbonyloalkoksylowymi są grupy metoksykarbonylometoksylowa, etoksykarbonylometoksylowa, propoksykarbonylometoksylowa, metoksykarbonyloetoksylowa, etoksykarbonyloetoksylowa i podobne. Przykładowymi grupami hydroksyalkilowymi są grupy hydroksymetylowa, hydroksyetylowa, hydroksypropylowa, hydroksybutylowa i podobne, Przykładowymi grupami alkilenowymi o 1-4 atomach węgla i oznaczonymi A są grupy metylenowa, etylenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa i podobne.
Nasycona lub nienasycona 5- lub 6-członowa grupa heterocykliczna może zawierać korzystnie jeden lub dwa heteroatom(y) dobrane spośród atomów azotu i tlenu. Przykładami takich korzystnych typów pierścieni heterocyklicznych są pirolidyna, piperydyna, imidazolina, piperazyna, tetrahydrofuran, heksahydropirymidyna, pirol, imidazol, pirazyna, pirolidynon, piperydynon, morfolina i podobne. Korzystniejsze są pirolidyna i piperydyna, które jako heteroatom zawierają jeden atom azotu.
Przykłady nasyconej lub nienasyconej cyklicznej grupy węglowodorowej obejmują grupy cyklopentylową, cykloheksylową i podobne. Przykładowymi grupami aminoalkilowymi są grupy aminometylowa, aminoetylowa, aminopropylowa i podobne. Przykładami podstawników przy grupach heterocyklicznych i cyklicznych grupach węglowodorowych są korzystnie grupy niższa alkilowa, niższa alkanoilowa, karbamoilowa, mono- lub dialkilokarbamoilowa, formimidoilowa,
170 312 alkanoimidoilowa, benzimidoilowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, karboksyalkilowa, alkilokarbonyloalkilowa, aminoalkilowa, alkanoiloaminowa, alkanoiloaminoalkilowa, iminowa, alkoksykarbonyloiminowa i podobne, korzystniej grupy formimidoilowa i alkanoimidoilowa. Przykładami podstawników przy grupach aminowych i częściach aminowych grup aminoalkilowych są korzystnie grupy niższa alkilowa, piradynylowa, pirolidynylowa, karbamoilowa, monolub dialkilokarbamoilowa, niższa alkanoilowa, formimidoilowa, alkanoimidoilowa, benzimidoilowa, alkoksykarbonylowa i podobne, korzystniej pirazynylowa, pirolidynylowa, formimidoilowa, alkanoimidoilowa. W tym przypadku każda z wymienionych powyżej grup alkilowych, alkoksylowych, alkanoilowych i podobnych może korzystnie mieć 1-6 atomów węgla.
W związkach o wzorze 1a może występować optyczny izomeryzm lub stereoizomeryzym z uwagi na obecność asymetrycznego atomu węgla. Izomery optyczne, stereoizomery i ich mieszaniny włączone są w zakres wynalazku.
W odniesieniu do soli związków o wzorze la nie ma szczególnych ograniczeń, pod warunkiem, że są one farmaceutycznie dopuszczalne. Przykładami takich soli są sole kwasów nieorganicznych takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan, siarczan i podobne; sole organicznych kwasów sulfonowych takie jak metanosulfonian, 2-hydrok.syetanosulfonian, p-toluenosulfonian i podobne; sole organicznych kwasów karboksylowych takie jak octan, propionian, szczawian, jabłczan, bursztynian, glutaran, adypinian, winian, maleinian, malonian, migdalan i podobne.
Najkorzystniejszymi przykładami związków o wzorze la otrzymanych sposobem według wynalazku są:
— kwas 2-[4-[((3S)-1 -acetimidoilo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(7-arniilyno-2-naftylo)propionowy;
— kwas (+ )-2-[4-[((3S}-1-acetimidoilo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftyIo)propionowy;
— kwas (2S)-2-j4-[((3S}-1 -acetirn.idoilo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3--7-amidyno-2-naftylo)propionowy;
— kwas (2R)-2-[4-[((3 RjUl -acetimidoilO(3(pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propionowy;
— kwas 2-[4-[( 1 (acetimidoilo-4-piperydynylo)oksy]fenylo]-3-(7-anndyno-2-naftylo)propionowy;
— kwas (+ )-2-[4-[(l(acetimidoilo-4(piperydynylo)oksy]fenyIo]-3-(7-arnidyno-2-naftylo)propionowy;
— kwas 2-[4-[(1 -acetimidoilo--4(piperydynylo)oksy]fenylo]-3-(5-amidynotx;nzo[b]tien-2-ylo)pΓopionowy;
— kwas2-[4([((2S)-1-acetimidoilo-2-pirolidynylo)metoksy]fenylo]-3--5-amidynobenzo[b|tien-2(ylo)( propionowy;
— kwas (+ )-2-[4-[((2S)-1-acetimidoilo-2-pirolidynylo)metoksyjfenylo]-34ó-amidynobenzo[b]tien-2-ylo)propionowy;
— kwas 3-[4-[((3S)-1-acetimidoilo-3(pirolidynylo)oksy]fenylo]-4-(5-amidynobenzo[b]tien-2(ylo)masłowy;
— kwas2-[4-[((3S}-1(acetimidoilo-3(pirolidynylo)oksy]fenylo}-3-((6amίdyno-1-etylO(2-indolilo)prO( pionowy;
— kwas 2-[4([((3R)-1-acetimidoilO(3(pirolidynylo)oksy]fenylo]---((6!r:md3llo-1-etylO(2-indolilo)prO( pionowy; oraz — kwas 2-[4-[( 1 (acetimidoilo-4-piperydynylo)oksy]fenylo]-3-(6-amidyno-1 -etylo(2-indolilo)propionowy.
Sposobem według wynalazku związek o wzorze la wytwarza się zgodnie z przedstawionym schematem 1 reakcji. Mianowicie, związek w postaci nitrylowej o wzorze 3 poddaje się reakcji z alkoholem (R5OH) w obecności halogenku wodoru. Otrzymany związek o wzorze 4 w postaci imidanowej poddaje się reakcji z amoniakiem otrzymując aromatyczną pochodną amidynową o wzorze 1a. We wzorach przedstawionych na schemacie 1R\ r2, R-, R4, n, A, X, Y i ugrupowanie o wzorze 8 mają znaczenia podane powyżej a R5 oznacza niższą grupę alkilową.
170 312
Bardziej szczegółowo powyższą reakcję prowadzi się następująco. Reakcję postaci nitrylowej o wzorze 3 z alkoholem (R5OH) prowadzi się pozwalając na przereagowanie związku o wzorze 3 w postaci nitrylowej z równomolową ilością lub z nadmiarem alkoholu (RsOH) zawierającego 1-6 atomów węgla, takiego jak metanol, etanol, propanol lub podobne, w obecności halogenku wodoru takiego jak chlorowodór, bromowodór i podobne. Można ewentualnie stosować rozpuszczalnik, który dobiera się na przykład z eterów alifatycznych takich jak eter etylowy i podobne, węglowodorów chlorowcowanych takich jak chloroform, dichlorometan i podobne, rozpuszczalników nieprotonowych takich jak benzen i podobne oraz ich mieszanin. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C przez okres od 3 do 220 godzin. Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze od -8°C do 30°C przez okres 10 do 96 godzin w obecności nadmiaru metanolu lub etanolu przy użyciu jako rozpuszczalnika chlorowcowanego węglowodoru takiego jak chloroform lub dichlorometan.
Reakcję tak otrzymanego związku o wzorze 4 w postaci imidanowej prowadzi się przez pozwolenie na przereagowanie postaci imidanowej (wzór 4) z amoniakiem w rozpuszczalniku lub w układzie mieszanych rozpuszczalników dobranych na przykład z pośród alkoholi o 1-4 atomach węgla, takich jak etanol, propanol i podobne, eterów alifatycznych takich jak eter etylowy i podobne, węglowodorów chlorowcowanych takich jak chloroform i podobne, rozpuszczalników nieprotonowych takich jak benzen i podobne oraz N,N'-dimetyloformamidu i sulfotlenku dimetylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -10°C do 140°C przez okres 0,5 do 200 godzin, korzystnie w temperaturze -8°C do 30°C przez okres 10-96 godzin w etanolu.
Gdy postać nitrylowa wyjściowego związku o wzorze 3 ma grupę karboksylową lub alkoksykarbonylową, grupa karboksylowa lub alkoksykarbonylowa jest estryfikowana przy reakcji tworzenia imidanu lub ulega wymianie estrowej ze stosowanym alkoholem (RSOH). W konsekwencji, ponieważ grupa karboksylowa w związku o wzorze la otrzymanym w tej reakcji jest zestryflkowana, konieczne jest poddanie związku o wzorze la hydrolizie, gdy wytwarzana jest aromatyczna pochodna amidyny mająca wolną grupę karboksylową.
Reakcję hydrolizy przeprowadza się przez zadanie związku o wzorze la roztworem wodnym kwasu nieorganicznego takiego jak kwas solny, kwas siarkowy lub podobne lub kwasu organicznego takiego jak kwas tozylowy lub podobne, w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia, korzystnie od temperatury -5°C do temperatury wrzenia przez okres od 0,5 do 500 godzin, korzystnie od 0,5 do 350 godzin.
Gdy związek o wzorze 1 zawiera grupę, która wrażliwa na hydrolizę mocnym kwasem, korzystnie zabezpiecza się grupę amidynową grupą ochronną taką jak tert-uutoksykarbonylowa lub podobna, przed reakcją hydrolizy, po czym przeprowadza się hydrolizę estru w warunkach zasadowych a następnie usuwa się grupy ochronne. Zabezpieczenie grupy amidynowej można przeprowadzić przez pozostawienie związku o wzorze la do przereagowania z 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenyloacetonitrylem w wodzie, metanolu, etanolu, tetrahydrofuranie, dioksanie, acetonie lub ich mieszaninach, w obecności zasady takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undekan lub podobnej. Reakcję można pro wadzić w temperaturze od 0°C do 50°C, korzystnie od 5 do 30°C przez okres od 0,5 do 48 godzin, korzystnie od 1 do 24 godzin.
Hydrolizę estru tak zabezpieczonego związku i następne usunięcie grup ochronnych osiąga się przez traktowanie zabezpieczonego związku wodnym roztworem wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu a następnie kwasem solnym w wodzie lub wodzie zawierającej rozpuszczalnik taki jak etanol, metanol, tetrahydrofuran, dioksan lub podobne. Reakcję hydrolizy estru można prowadzić w temperaturze od 0°C do 50°C, korzystnie od 5 do 30°C, przez okres od 0,5 do 48 godzin, korzystnie od 1 do 24 godzin. Reakcję usuwania grup ochronnych można prowadzić w temperaturze od 0 do 60°C, korzystnie w temperaturze 25°C przez okres od 0,5 do 24 godzin, korzystnie od 1 do 6 godzin.
Gdy do jednego atomu węgla w grupie A związku o wzorze la przyłączone są dwie grupy alkoksykarbonylowe, w tym samym czasie prowadzi się hydrolizę i dekarboksylację zgodnie ze schematem 2. We wzorach przedstawionych na schemacie, każde 1 i m jest równe 0 lub 1, zaś R1, R2, R3, R4, R5, n, X, Y i grupa o wzorze 8 mają znaczenia podane powyżej.
170 312
Ί
Reakcję tę prowadzi się w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego takiego jak kwas solny, kwas siarkowy lub podobne lub kwasu organicznego takiego jak kwas tozylowy lub podobne, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia, korzystnie od -5°C do temperatury wrzenia przez okres od 0,5 do 550 godzin, korzystnie od 0,5 do 350 godzin.
Gdy związek o wzorze 1e mający w grupie Y grupę imidolilową wytwarzany jest sposobem według wynalazku jako związek o wzorze la, to otrzymuje się go przez reakcję związku o wzorze 1d mającego w grupie Y pierwszo- lub drugorzędową grupę aminową z imidanowym związkiem o wzorze 5 zgodnie ze schematem 3.
W przedstawionych wzorach Y1 oznacza różne wyżej wymienione grupy Y mające jako podstawnik pierwszo- lub drugorzędową grupę aminową, Y2 oznacza inne różne grupy Y mające jako podstawnik grupę imidoilową, każde z R6 i r7 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę fenylową a R8 oznacza niższą grupę alkilową lub grupę benzylową, podczas gdy R1, R2, R3, R4, n, A, X i grupa o wzorze 8 mają znaczenia podane wyżej.
Reakcję tę przeprowadza się pozwalając związkowi o wzorze 1d na reakcję z ilością równomolową lub z nadmiarem związku imidanowego o wzorze 5 w obecności zasady takiej jak trietyloamina, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub podobne, w wodzie lub rozpuszczalniku lub w układzie mieszanego rozpuszczalnika, który dobiera się na przykład z alkoholi o 1-4 atomach węgla takich jak etanol, propanol i podobne, eterów alifatycznych takich jak eter etylowy i podobne, węglowodorów chlorowcowanych takich jak chloroform i podobne, N,N'-dimetyloformamid i sulfotlenek dimetylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 70°C przez okres od 1 minuty do 168 godzin, korzystnie w temperaturze od-10°Cdo 40°C przez okres od 1 minuty do 72 godzin.
Gdy związek o wzorze 1e w postaci imidoilowej ma grupę alkoksykarbonylową, grupę alkoksykarbonylową można hydrolizować do grupy karboksylowej.
Reakcję hydrolizy prowadzi się przez traktowanie związku o wzorze 1e wodnym roztworem kwasu nieorganicznego takiego jak kwas solny, kwas siarkowy lub podobne lub kwasu organicznego takiego jak tozylowy lub podobny, w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia, korzystnie od -5°C do temperatury wrzenia, przez okres od 0,5 do 550 godzin, korzystnie od 0,5 do 350 godzin.
W sposobie według wynalazku, gdy związek ma podstawnik taki jak grupa karboksylowa, grupa aminowa lub podobne, korzystnie przeprowadza się ochronę takich grup funkcyjnych przed przeprowadzeniem koniecznych reakcji a następnie usuwa się grupy ochronne. Z drugiej strony, reakcja tworzenia amidyny, reakcja tworzenia amidanu i podobne mogą być prowadzone bez zabepieczania takich grup funkcyjnych. W tym przypadku, zabezpieczenie pierwszo- lub drugorzędowej grupy aminowej można przeprowadzić przy użyciu grup zabezpieczających takich jest tert-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, trifenylometylowa lub podobne.
Ponadto związek alkoksykarbonylo-podstawiony uzyskuje się zgodnie ze schematem 4, przez prowadzenie hydrolizy estru po reakcji tworzenia amidyny lub imidanu a następnie ewentualne przeprowadzenie re-estryfikacji.
We wzorach przedstawionych na schemacie 4, R9 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R10 oznacza niższą grupę alkilową a p jest równe 1 lub 2, zaś R5, n, X, Y i grupa o wzorze 8 mają znaczenie podane powyżej.
To znaczy, związek nitrylowy przedstawiony wzorem 6 poddaje się reakcji z alkoholem (R5OH) w obecności halogenku wodoru i otrzymany związek imidan . estrr hdrrolizjije się jjrzzz zadanie zasadą otrzymując pochodną imidan . kwas karboksylowy o wzorze 7, którą następme poddaje się reakcji z amoniakiem otrzymując związek aromatyczny podstawiony grupą amidynową o wzorze 1f. Przez poddanie związku o wzorze 1f estryfikacji wytwarza się związek o wzorze 1g.
Reakcję związku nitrylowego o wzorze 6 z alkoholem (R5OH) można przeprowadzić na przykład pozwalając związkowi nitrylowemu o wzorze 6 na przereagowanie z równomolową ilością lub z nadmiarem alkoholu (R5OH) mającego 1-6 atomów węgla, takiego jak metanol, etanol, propanol lub podobne w obecności chlorowcowodoru takiego jak chlorowodór, bromo8
170 312 wodór lub podobne. Można ewentualnie stosować rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, którą dobiera się na przykład spośród eterów alifatycznych takich jak eter etylowy i podobne, węglowodory chlorowcowane takiejak chloroform, dichlorometan i podobne oraz rozpuszczalniki nieprotonowe takie jak benzen. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od -10°C do 60°C przez okres od 3 do 120 godzin. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze od -8°C do 30°C przez okres od 10 do 96 godzin w rozpuszczalniku będącym chlorowcowanym węglowodorem takim jak chloroform lub dichlorometan w obecności nadmiaru metanolu lub etanolu. Po zatężeniu i osuszeniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, pozostający stały materiał zadaje się roztworem mocnej zasady w celu zobojętnienia i hydrolizy estru, otrzymując pochodną imidan . kwas karboksylowy przedstawioną wzorem 7. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze -10°C do 60°C przez okres od 0,2 do 5 godzin, korzystnie w temperaturze od 0 do 25°C przez okres od 0,5 do 2 godzin w wodnym roztworze wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu.
Reakcję tak otrzymanej pochodnej imidan . kwas karboksylowy o wzorze 7 z amoniakiem osiąga się pozwalając pochodnej o wzorze 7 na arzzreagopanie z chlorkiem amonu, amoniakiem lub ich mieszaniną, w rozpuszczalniku lub układzie mieszanego rozpuszczalnika, który dobiera się na przykład spośród alkoholi o 1-4 atomach węgla takich jak etanol, propanol i podobne, eterów alifatycznych takich jak eter etylowy i podobne, chlorowcowane węglowodory takie jak chloroform i podobne, rozpuszczalniki nieprotonowe takie jak benzen i podobne oraz N,N'-dimztyloI formamid i sulfotlenek dimetylu. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze od -10°C do 140°C przez okres od 0,5 do 200 godzinrkorzystnie w temperaturze od -8°C do 30°C przez okres od 10 do 96 godzin w etanolu.
Estryfikację związku amidynowego przedstawionego wzorem 1f osiąga się przez pozwolenie związkowi o wzorze 1f na arzerzagopanie z halogenkiem tionylu takim jak chlorek tionylu, bromek tionylu lub podobne w alkoholu o 1-4 atomach węgla takim jak etanol, propanol lub podobne. Reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia przez okres od 10 minut do 36 godzin, korzystnie w temperaturze od 10 do 60°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Krystalizację związku o wzorze 1a otrzymanego sposobem według wynalazku osiąga się przez zadanie roztworu po zakończonej reakcji silnie zasadową typu (OH) żywicą jonowymienną lub wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu lub podobnymi, dostosowując liczbę dodanych soli korzystnie do 1. Otrzymany roztwór traktuje się w temperaturze od -10°C do 30°C, korzystnie od 0 do 25°C w wodzie lub rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol, aceton lub podobne lub w ich mieszaninie, korzystnie w układzie mieszaniny woda/etanol.
Tak otrzymana aromatyczna pochodna amidyny o wzorze la lub jej sól ma specyficzną i doskonałą zdolność inhibitowania FXa i jest przydatna jako środek arzzciwzakrzzaopy, jak również środek zapobiegawczy i leczniczy przy zakrzepicy i zatorze. Ponieważ związek o wzorze la może wykazywać swoje działanie nawet gdy jest podawany doustnie, może on być stosowany również przy podawaniu doustnym jak i pozajelitowym. Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą być podawane ewentualnie w różnej dawce zależnie od objawów, wieku, wagi i tym podobnych czynników u każdego pacjenta. W przypadku podawania doustnego związek na ogół może być podawany w dawce od 5 do 1000 mg/dzień u pacjenta dorosłego, korzystnie od 10 do 500 mg/dzień/dorosłego. Przykładowymi formami dawek są tabletki, kapsułki, proszki, granulki i podobne, które sporządza się w zwykły sposób stosując na ogół dodatki takie jak wypełniacze, środki poślizgowe, spoiwa i podobne. W przypadku podawania pozajelitowego, związek może być podawany w postaci zastrzyków podskórnych, zastrzyków dożylnych lub kroplówek dożylnych w dawce od 0,1 do 100 mg/dzień/dorosłego, korzystnie od 0,5 do 30 mg/dzień/dorosłego.
Niżej opisano przypadki otrzymywania szczególnie korzystnych związków:
— w przypadyp wyuywrzamr kwasu 2ae4-[2-acetimidoilo-3-piroliayoylyyoksy]fknylo]-U-(7I amlduno-2-naftulo)proplonowu lub jego soli kwas 3-(7-amidynoI2-nkftulo)I244-[(3-piΓolidyI nylo)oUeu]fenylo}pΓoplonoPU lub jego sól poddaje się reakcji z alUilo(C1-C4)Ikcetoimidknem lub jego solą,
170 312 — w przypadku wytwarzania kwasu ( + )-2-l4-[//-3(3S))acctimidotlo-3-pirotidynylo/oksy]fensΊo) !-3-(7-amidyno-2-naftyIo)proplonows' lub jego soli, ( + )-2-{4-((3S)-1-acetimidoilo-3-pirolidsnslo)okss]fenslo}-3-(7-amidyno-2-naftslo)propionlan alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego, — w przypadku wytwarzania kwasu (2S)-2-[4-[((3S)-1-acetimidoilo-3-pirolidynylo)okky]fenslo[-3-(7-amidyno-2-naftyło)propionowtgo lub jego soli, (2S)-2-{4-[[(3S))llacetoimidoilo-3pirolidynslo)oksy]fenslo}-3-(7-amidyno-2-naftslo)propionian alkiłu-(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego, — w przypadku wytwarzania kwasu (2R)-2-[4-[((3R)-1-acetimldoilo-3-pirolidsnylo)oksy]fenyΊo]-3-(7-amidyno-2-naftΛio)propionowtgo lub jego soli, (2R)-2-{4-[((3R)-1-a.cttlmldoilo-3plrttlldynylo)oksy]fenslo}-3-(7-amidyno-2-naftsio)propionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego, — w przypadku wytwarzania kwasu 2-[4-[(1-aceΐimidoillt-2-pirolidsnylo)metokkS'.]fensΊo]-3^-amidynobenzo^tien^-ylo^ropionowego lub jego soli, 2-{4-[(1-ttrt-butokkykarbonslo-2-plrolldsnslo)metokks)fenslo}-3-(5·-cySanobenzo[b]titn-2-ylotpropionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z mieszaniną alkoholu alkilowego (C1-C4) i chlorowodoru, otrzymaną mieszaninę poddaje się reakcji z amoniakiem a uzyskany związek poddaje się reakcji z alkilo(C1C4)acetimidanem lub jego solą a następnie uzyskany związek poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego, — w przypadku wytwarzania kwasu (+ )-2-[4-[((2))-1-acetimidoilo-2-pirollds’nylo)metoksy]ftnslo]-3-(5-amidynobenzo[b]tien-2-ylo)propionowego lub jego soli, ( + )-2-{4--[(22)-llacet0imidollo-2-piΓolidsnslo)metoksy]fenylo}-3-(5-amidyyo0eezotbt-22ySotpropiooianalkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego, — w przypadku wytwarzania kwasu 2-[4-[(1lacetimodoilo-4-piperydynylo)oksy]ftnylo]-3-(7l amidsnol2lnaftylo)propionowtgo lub jego soli, 2l{4-[(1-tertlbutoksykarbonylo-4~piptrydynylo)oksy]-fensΊo}-3-l7-cysano-2-naftySo)propionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z mieszaniną alkoholu alkilowego(C1-C4) i chlorowodoru, uzyskaną mieszaninę poddaje się reakcji z amoniakiem, uzyskany związek poddaje się reakcji z alkilo(C1lC4)acttimidanem lub jego solą a następnie uzyskany związek poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego, — w przypadku wytwarzania kwasu (+)-2-[4-[(1-acetimidoilo-4lpiperydsnylo)okky]fenylo]l ^P-amidyno^-naftylojpropionowego lub jego soli, (+}-2-{4-[(1-acetimidoilOl4-piperydynylo)oksy]fenylo}-3--7-amidyno-2-naftylo)propionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
Ponieważ związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują silne działanie przeciwzakrzepowe bazujące na ich doskonałej aktywności inhibitowania FXa, nie reagują z płytkami i mogą być stosowane przy różnych chorobach wywoływanych zakrzepicą i zaczopowaniem naczyń materiałem zatorowym, takich jak martwica niedokrwienna mózgowa, zakrzepica naczynia mózgowego, zator mózgowy, przejściowy atak niedokrwienia mózgu (TIA), zawał mięśnia sercowego, nietrwała dusznica bolesna, zawał płucny, zator płucny, choroba Bergera, głęboka zakrzepica żylna, zespół rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych, tworzenie się skrzeplin po operacji sztucznych naczyń krwionośnych, wymiana sztucznej zastawki, przezskórna transluminalna wieńcowa plastyka naczyniowa (PTCA), lub przezskóma transluminalna wieńcowa rekanahzacja (PTCR), niedrożność po ponownym włączeniu krążenia krwi, tworzenie się skrzeplin w czasie pozaustrojowego krążenia i podobne.
Związki otrzymane w poniższych przykładach sposobem według wynalazku poddano badaniom i oznaczeniom ich własności.
170 312
Test 1. Pomiar rozpuszczalności w wodzie Ustaloną ilość wody dodawano do różnych ilości każdej próbki i mieszaninę mieszano na wytrząsarce w temperaturze 25°C przez 10 minut. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek Rozpuszczalność w wodzie
DABE*1 Związek z przykładu XIX Związek z przykładu XXI Związek z przykładu XXV Związek z przykładu XLV Związek z przykładu LXXIII Związek z przykładu XCVI Związek z przykładu CIV Związek z przykładu CVIII 5 mg/l ml lub mniej 450 mg/l ml lub więcej 600 mg/l ml lub więcej 500 mg/l ml lub więcej 200 mgl ml lub więcej 450 mgU ml łub więcej 400 mg/1 ml lub więcej 450 mgU ml lub więcej 350 mgU ml lub więcej
*'DABE = 1,2-bis(5-amidyno-2-benzofuranylo)etan
Zatem związki otrzymane sposobem według wynalazku są wyraźnie bardziej rozpuszczalne w wodzie niż związek znany.
Test 2. Pomiar działania prztciwkrzepliwtgo
Próbkę surowicy krwi przygotowano z krwi ludzkiej przy użyciu wirówki. 100 μΐ porcję preparatu plazmy krwi dodano do 100μ1 roztworu soli fizjologicznej zawierającej lub nie zawierającej badane związki i mieszaninę odstawiono na 2 minuty w temperaturze 37°C. Do mieszaniny dodano 100 μ10,02 molowego roztworu chlorku wapnia uprzednio inkubowanego w temperaturze 37°C. Następnie przeprowadzono pomiar czasu krzepnięcia przy użyciu CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd.). Czas krzepnięcia bez dodawania badanego związku zmierzono jako próbkę kontrolną a stężenie badanego związku, które podwaja czas krzepnięcia (nazywane dalej „CT2“) obliczono jako wskaźnik działania prreciwkrr.tpHwtgo. Typowe przykłady wyników przedstawiono w tabeli 2.
Test 3. Pomiar działania inhibitującego uczynnionego czynnika X krzepliwości krwi (FXa) 180 μ! porcję roztworu soli fizjologicznej zawierającego badany związek zmieszano z 200μ1 buforu Tris-HCl (pH 8,4) i 100μΐ 1 mmolowego wodnego roztworu S-2222 (Kabivitrum AB) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C. Do mieszaniny dodano 20 μΐ solanki buforowanej Tris-HCl (pH Ί,45) zawierającej 0,6 jednostek/ml ludzkiego FXa. Po 15 minutach inkubacji w tej temperaturze reakcją zatrzymano przez dodanie 100μl 60% kwasu octowego i zmierzono absorbancję mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną bez dodatku badanego związku stosowano jako ślepą próbę a inną mieszaninę reakcyjną, do której dodano 60% kwas octowy przed dodaniem FXa stosowano jako próbę kontrolną. Stężenie każdego badanego związku, które w 50% inhibituje aktywność FXa (następnie nazywane „ICso“) obliczono jako wskaźnik inhibitowania aktywności FXa. Typowe przykłady wyników przedstawiono w tabeli 2.
Test 4. Pomiar działania inhibitującego trombiny
100 μΐ porcję solanki buforowanej Tris-HCl (pH Ί,45) zawierającej 6 mg/ml fibrynogenu (Typ
1, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd) zmieszano ze 100 μΐ roztworu soli fizjologicznej. Do mieszaniny sporządzonej powyżej w temperaturze 37°C dodano 100 μl solanki buforowanej Tris-HCl (pH Ί,45) (TBS) zawierającej różne ilości trombiny (do użycia domiejecowego, Sankyo Co., Ltd.) w celu pomiaru czasu krzepnięcia przy użyciu CLOTEC (Sanko Junyaku Co., Ltd) i sporządzenia krzywej kalibracji. Stosunek inhibicji (%) każdego badanego związku otrzymano przez pomiar czasu krzepnięcia przy użyciu 100μ1 roztworu soli fizjologicznej do której dodano każdy badany związek. Stężenie każdego związku, które inhibituje 50% aktywności trombiny obliczono w oparciu o % inhibicji (nazywane dalej „ICso“) a stężenie związku określono jako wskaźnik aktywności anty-trombinowej. Typowe przykłady wyników również podano w tabeli 2.
170 312
Tabela 2
Związek Działanie przeciw- krzepliwe CT2 <pM) Inhibicja FXa IC50 <pM) Inhibicja trombiny IC60 (pM)
DABE 1,6 0,095 5
Związek z przykładu XLI 0,32 0,032 9,0
Związek z przykładu XLI 0,32 0,032 9,0
Związek z przykładu XLIII 0,18 0,013 >400
Związek z przykładu XLV 0,49 0,041 >2000
Związek z przykładu XLVin 3 0,36 50,0
Związek z przykładu LXVHI 1,45 0,17 190
Związek z przykładu LXXXIX 5 0,6 >600
Związek z przykładu XCIV U 0,1 370
Związek z przykładu XCV 0,8 0,16 26
Związek z przykładu XCVt 0,54 0,044 29
Związek z przykładu XCV1I 0,23 0,045 170
Związek z przykładu XCVIII 0,3 0,011 2,5
Związek z przykładu CVI 0,64 0,086 230
Związek z przykładu CV 0,35 0,054 6,8
Związek z przykładu CVI 2,3 0,56 100
Związek z przykładu CVHI 0,3 0,018 250
Wyniki przedstawione w tabeli 2 ewidentnie pokazują, że każdy związek otrzymany sposobem według wynalazku wykazuje silne działanie przeciwkrzepliwe poprzez swoją specyficzną aktywność anty-FXa, w porównaniu z DABE, który ogólnie znany jest jako środek przeciwzakrzepowy.
Test 5. Pomiar działania przeciwzakrzepowego przy podawaniu doustnym
Wodny roztwór każdego badanego związku podawano doustnie każdemu samcowi szczura STD: Wistar indywidualnie pod znieczuleniem w dawce 10 ml/kg wagi ciała. Okresowo pobierano próbki krwi i z próbek otrzymano preparaty plazmy krwi w celu pomiaru czasu uczynnionego cząstkowo tromboplastynu (APTT). W ten sam sposób mierzono APTT przez podanie czystej wody i stosowano jako próbę kontrolną. Stosunek APTT badany związek/próba kontrolna obliczono i stosowano jako wskaźnik działania przeciwkrzepliwego. Typowe przykłady wyników przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Związek (dawka) Stosunek ARI I test/próba kontrolna
0,5 h lh 2h 4h
Związek z przykładu XLV (100 mg/kg) 1,63 1,52 1,48 1,28
Związek z przykładu XLVUI (100 mg/kg) 1,46 1,42 1,41 1,18
Związek z przykładu LXI (100 mg/kg) 1,40 1,28 1,21 1,09
Związek z przykładu LXXXIX (100 mg/kg) 1,24 1,22 1,17 1,14
Związek z przykładu XCV1 (100 mg/kg) 1,68 1,64 1,57 1,42
Związek z przykładu XCVIII (100 mg/kg) 4,07 3,96 3,37 2,19
Związek z przykładu CV (100 mg/kg) 2,69 3,60 2,41 1,66
Związek z przykładu CVIII (100 mg/kg) 2,12 2,18 1,69 1,39
Jak pokazano w tabeli 3, wyraźnie zaobserwowano przedłużone działanie na czas krzepnięcia plazmy przy podawaniu doustnym każdego związku otrzymanego sposobem według wynalazku.
Test 6. Próba toksyczności przy jednorazowym doustnym podaniu szczurowi Związek otrzymany w przykładzie XLV rozpuszczono w wodzie destylowanej i doustnie podano każdemu z dwóch sześciotygodniowych samców szczurów Slc:SD w dawce 2000 mg/kg wagi ciała. W ciągu 14 dniowej obserwacji nie stwierdzono żadnego przypadku śmiertelnego.
170 312
Test 7. Próba toksyczności przez widokrotne podawanie doustne szczurom
Każdy ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku rozpuszczono w wodzie destylowanej i podawano doustnie każdemu z pięciu pięciotygodniowych samców szczurów SlctSD, w dawce 800 mg/kg wagi ciała. Podawanie doustne prowadzono raz dziennie w ciągu 10 dni obserwując śmiertelność. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Związek Indywidualna liczba podań Przypadek śmiertelny
Związek z przykładu XIX 5 0
Związek z przykładu XXV 5 0
Związek z przykładu LXV 5 0
Związek z przykładu LXIX 5 0
Związek z przykładu LXXXVTII 5 0
Test 8. Działanie przeciwzakrzepowe przy podawaniu doustnym szczurowi w modelu przecieku tętniczo-żylnego
Działanie przeciwzakrzepowe przy podawaniu doustnym związku otrzymanego sposobem według wynalazku mierzono za pomocą nieco zmodyfikowanego postępowania ujawnionego w Thrombosis Research, tom 54, str. 399-410,1989.
Ustaloną z góry ilość badanego związku rozpuszczono w oczyszczonej wodzie i podano doustnie samcowi szczura STD:Wistar i uśpiono szczura 15 minut po podaniu. Zacisk tętniczy zamocowano do dosiebnej tętnicy szyjnej uśpionego szczura w celu zatrzymania krążenia krwi oraz wprowadzenia i zamocowania końca przyrządu zmieniającego kierunek przepływu, wypełnionego solą fizjologiczną, podczas gdy drugi koniec umieszczono w żyle szyjnej i zamocowano. W tym przypadku przyrząd był przygotowany przez założenie na stałe drutu miedzianego (o średnicy 0,17 mm i długości 20 cm) w rurce polietylenowej (Hibiki nr 5; o średnicy zewnętrznej 5/3 mm i długości 21 cm) i połączenie każdego końca rurki z rurką polietylenową (Hibiki nr 3; o średnicy zewnętrznej 1 mm i długości 3 cm) za pomocą 3 mm rurki silikonowej. Po 30 minutach podawania usunięto zacisk na tętnicy kierując krew do przyrządu. Po 7 minutach krążenia krwi, drut miedziany wyciągnięto wraz z uformowanym skrzepem i zważono z 10 ml solą fizjologiczną. Następnie ilość utworzonego skrzepu na drucie miedzianym oznaczono jako białko zgodnie z procedurą ujawnioną w Jurnal of Biological Chemistry, tom 193, str. 265-275,1975. Jako próbę kontrolną podawano wodę zamiast badanego związku w celu obliczenia stopnia inhibitowania zakrzepicy po podaniu związku. Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5
Związek Dawka (mg/kg) Utworzony skrzep (Pg) Inhibicja zakrzepicy (%)
Woda — 890±102 —
Związek z przykładu XLV 10 586±85*1 35
30 356±51)1 60
średni ±S E. (n = 6) p <0,05 (na próbę kontrolną).
Jak pokazano w tabeli 5, zaobserwowano znaczne działanie inhibitujące zakrzepicę przy podawaniu doustnym.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Dwuchlorowodorek 3-(5-amidynO(2(benzof'uranylo)-2-[4([((3S)-3-pirolidy( nylo)oksy]fenyyo]propionian etylu
1,96 g 2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbony)o-3-piroiidyny)o)oksyffenylo]-3-(5-cyjano-2-benzofuranylo)propionianu etylu rozpuszczono w 150 ml etanolu. Podczas chłodzenia lodem i mieszania przez tak sporządzony roztwór przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru do poziomu nasycenia,
170 312 a następnie dOstakidyd na 18 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny zatażdyd do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 300 ml etanolowego roztworu zawierającego 15% (wagowo/objętość) amoniaku i roztwór dOstawioyd na 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej przy użyciu wypełnienia kolumny wysoce porowatym polimerem typu syntetycznego adsorbenta (polimer stCΓey-diwiyclobenzen: Diaion HP-00) i zastosowaniu mieszaniny woda/acetomtrcl jako eluenta. Tym sposobem zebrano interesujące frakcje i poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym ze związanym oktadezclem i z zastosowaniem jako eluenta mieszaniny koda/acetoyίtryl. Następnie tak wyeluowane frakcje, zawierające pożądany produkt, zebrano i zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 610 mg tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-de) ó: 1,0 8 (3H, J J = 7,0), 1,002,00 02H, m),3,00-3,80 (6H, m),3,80-4,30 (3H, m), 5,08 (1H, szeroki), 6,73 (1H, s), 6,93 (0H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (0H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (0H, s), 8,08 (1H, s), 9,05 (0H, szeroki), 9,40 (0H, szeroki), 9,50-10,80 (0H, szeroki).
Następujące związki z przykładów II - XVII sporządzono zgodnie z postępowaniem z przykładu I.
Przykładu. Dwuchlorowodorek 3-(5-amidcyo-0~benzofuranylo)-0-[4-[((0S, 4S)-2-karbamoilo-4-pirolidcnyl<r)oksy]fenylo]pΓopiomant etylu (stały) 1H-NMR (DMSO-d() δ: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-3,00 (0H, m), 3,00-4,50 (8H, m), 5,00-5,30 (1H, szeroki), 6,71 (1H, s), 6,87 (0H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (0H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (0H, s), 8,10 (1H, s), 9,80-10,00 (6H).
Przykład III. Dwuchlorowoddrek 3-(5-amidyno-2-benzofurayclo)-0-[4-[1(0Sl4S)-0-dimetcldkαrbamoilo-4-piroH0cyclo)oksc]feyylo]propioyiayu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-3,30 (0H, m), 0,91 (-W), 0,96 (3H, s), 3.00-4,00 (7H, m), 4,70 (1H, szeroki), 5,10 (1H, szeroki), 6,69 (1H, s), 6,86 (0H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (0H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (0H, s), 8,07 (1H, s), 8,80 (1H, szeroki), 9,10 (0H, szeroki), 9,34 (0H, szeroki), 10,08 (1H, szeroki).
Przykład IV. Dwuhhlorowddorek 0-(5-amidcyd-0-benzdfurayylo)-3-[4-[((3S)-3-pirolidcyclo)oksc]fenylo]propioniαau etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,00-0,38 (0H, szeroki), 0,78-3,78 (6H, m), 4,08 (0H, q, J = 7,0 Hz), 4,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,08 OH, szeroki), 6,84 (0H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,17 (0H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (0H, s), 8,10 (1H, s), 9,33 (0H, szeroki), 9,51 (0H, szeroki), 9,80 (0H, szeroki).
Przykład V. Dwuhhlorowodorek 3-(5-amidyyo-0-benzofurαnclo)-3-[4-[((3S)-3-piroli0yyyld)oksc]fenylo]propidnianu etylu (stały) 1H-NMR (DMSO-06) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,0-0,0 (0H, m), 3,0-3l0 (6H, m), 4,07 (0H, q), 4,5-4,7(1¾ m), 5,13 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,94 (0H, d, J = 9 Hz), 7,30 (0H, d, J=9 Hz), 7,73 (0H, s), 8,13 (1H, s), 9,01 (0H, szeroki), 9,40 (0H, szeroki), 9,4-10,0 (0H, szeroki).
Przykład VI. Dwuchlorowodorek 3-15-amidyyo-3-benzofuranylo)o0-[4-[1(3S)-3-pirdlidcyclo)dksc]fenclo]propioniayu etylu (stały)
1H-NMR (CMSO-d^ δ: 1,06 (3H, t), 0,10 (0H, szeroki), 3,0-3,7 (7H), 4,05 (0H, q), 5,09 (1H, szeroki), 6,95 (0H, d), 7,08 (0H, d), 7,77 (3H), 8,01 (1H, s), 9,0-9,8 (6H).
Przykład VII. DwuchlorowoOorek 0-[0-(5-amidyn(k2-benzofuranclo)etclo]-5-[((3S)-3-pirolidynclo)oksy]benzoesanu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-06) δ 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0l80-0,35 (0H, m), 0,90-3,60 (8H, m), 4,18 (0H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (1H, szeroki), 6,75 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J = 7,9 i 0,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,74 (0H, s), 8,09 (1H, s), 9,03 (0H, szeroki), 9,40 (0H, szeroki), 9l5O-1O,O0 (0H, szeroki).
Przykład VIII. Dwuchlorowodorek [0-[0-(5-araidyno-2-benzofurayylo)etclo]-5-[((3S)-3pirolidyyclo)oksy]fenyld]ohtanu etylu (stały) ^^WR^SO^^δ: l,18 (3H,t,J = 7,OHz), Ol0-O,3O (0H, m), 3,00 (4H, s)l_3l00-4t80 (6H, m), 4,90 (0H, q J=7,0Hz)l 5,10 (1H, szeroki), 6,80-7l00 (3H, m), 7,04 (IH, d, J=^8,64Hz), 7,76 (0H, s), 8,10 OH, s), 9,09 (0H, szeroki), 9,45 (0H, szeroki), 9l4O-1O,10 (0H, szeroki).
17® 312
PrzykładIX. Dwuchlorowodorek 5-amidyno(2([2-[4-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]etylo]-3^l^(^in^(^fiu^<^i^<^l^i^:rboksylanu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,36 (3H, t), 2,08 (2H, m), 4,30 (2H), 5,00 (1H, szeroki), 6,90 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,83 (2H), 8,34 (1H, s), 9,2- (2H, szeroki), 9,51 (4H, szeroki).
Przykład X.Dwuchlorowodorek (-(5ramldynobenzo[b]tien-(-ylo(-2-[4-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-2,40 (2H, m), 3,00-4,20 (9H, m), 5,08 (1H, szeroki), 6,92 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3 i 1,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,19 (2H, szeroki), 9,42 (2H, szeroki), 9,10-10,00 (2H, szeroki).
Przykład XI. Dwuchlorowodorek -^6rnmidynobenzo[b]tren-(-ylo--2-[4H((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,05 (3H, t), 2,10 (2H, m), 3,30 (7H, m), 4,0 (2H, q), 5,05 (1H, szeroki), 6,90 (2H, d), 7,22 (3H, m), 7,60-7,90 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,10 (2H, szeroki), 9,35 (2H, szeroki),
9,40 (2H, szeroki).
Przykład XII. Dwuchlorowodorek 3-(6-amidyno-1-rtylo-2-indolilo)-2-[4-[(4-piprrydynyίo)oksy]^el^^ll^]J^l^<^^;ionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,05 (3H, t), 1,28 (3H), 1,83 (2H, szeroki), 2,08 (2H, szerokie), 2,90-3,20 (5H, szerokie), 3,90-4,40 (3H, m), 4,62 (1H, szerokie), 6,34 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,34 (2H), 7,47 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,90-9,40 (6H, szeroki).
Przykład XIII. Dwuchlorowodorek 3-((3amidyno-1-etylo-2-mdolilo)(2-[4-[((3R)(3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10-2,30 (2H, szeroki), 3,17 (1H, dd), 3,20-3,40 (2H, m), 3,90-4,40 (5H, m), 5,14 (1H, szeroki), 6,37 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,99 (2H, szeroki), 9,32 (2H, szeroki), 9,50-9,70 (2H, szeroki).
Przykład XIV. Dwuchlorowodorek 3-(6-amidyno-1-mrtylo-2(mdolilo)(2([4-[((3S)-3-pirolidynylojoksyjfenylojpropionianu etylu (wymiana estrowa z uwagi na stosowanie jako rozpuszczalnika etanolu), (stały)
1H-NMR (DMSO-da) δ: 1,05 (3H, t), 1,95-2,30 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02 (2H, q), 4,00-4,30 (1H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,50-7,70 (2H, m), 8,25 (1H, s),
9,30-10,00 (6H).
Przykład XV. Dwuchlorowodorek 3-(e-amidyno-2-naftylo)---[4-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,00 (7H, m), 3,99 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80-8,10 (4H, d), 8,51 (1H, s), 9,40 (2H, szeroki), 9,58 (2H, szeroki), 9,50-10,00 (2H, szeroki).
Przykład XVI. Dwuchlorowodorek 3-(7-amidyno-2-naftylo)-2-[4-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-2,20 (2H, m), 3,10-3,80 (7H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,10 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,10 (5H, m), 8,44 (1H, m), 9,41 (2H, szeroki), 9,59 (2H, szeroki), 9,30-10,00 (2H, szeroki).
Przykład XVII. Dwuchlorowodorek 3--7-an:πdyno-2-naftylo(-2-[4-[(4-piperydynylo)mrtoksv]fenylo]propionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,lHz), 1,45-1,55 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,15-3,50 (5H, m), 3,81 (2H, d), 3,95-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,63 (1H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 7,84(1H, s), 7,95 (1H, d, J -= 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, s), 9,29 (2H), 9,53 (2H).
Przykład XVIII. Jednowodzian chlorowodorku kwasu 3-(7-amidyno-2-naftylo)-2-[4[4piprrydynylo)metoksy]frnylo]propionowego
1,51 g dwuchlorowodorku 3-(7-amidyno-2-naftylo)-2-[4-[(4-piperydynylo)metoksy]fenylo]propionianu etylu rozpuszczono w 50 ml stężonego kwasu solnego i roztwór odstawiono w zamkniętym pojemniku w temperaturze pokojowej na 62 godziny. Po wysuszeniu otrzymanego
170 312 roztworu reakcyjnego pod obniżonym ciśnieniem, tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez naniesienie na kolumnę wypełnioną wysoce porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styren-diwinylobenzen: HP-20). Następnie tak wyeluowane interesujące frakcje zebrano razem i zmieszano z małą ilością etanolu a wytrącone kryształy odsączono. Tym sposobem otrzymano 0,79 g tytułowego związku w postaci kryształów.
Temperatura topnienia 285-287°C (rozkład), (ponieważ rozpuszczalność tak otrzymanego produktu w stosunku do każdego rozpuszczalnika była bardzo niska, związek przekształcono w dwuchlorowodorek z kwasem solnym a następnie wysuszono przed pomiarem NMR).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 1,95-2,05 (1H, szeroki), 2,8-2,9 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75-7,80 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, s), 8,8-8,9 (1H, szeroki), 9,33 (2H), 9,54 (2H).
Przykład XIX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidynD-2-benzofuranylo)(2([4([((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propioniowego
3,2 g dwuchloro wodorku 3+5-am^dano-2-b3nzofura3ylra-2-[4-[-(34)-3-pi.rol(Pyoylo)oysy])enylojpropionianu etylu rozpuszczono w 80 ml 2n kwasu solnego i roztwór podgrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu i oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoce porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styrendiwinylobenzen: .Diaion HP-20) i stosując jako eluent 5-10% acetonitryl. Następnie tak wyelr))wane interesujące frakcje zebrano razem, pH doprowadzono do 2-3 rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 1,25g tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,00-2,30 (2H, m), 3,00-3,80 (6H, m), 4,10 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,10 (1H, szeroki), 6,--74 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,22 (2H, szeroki), 9,40 (2H, szeroki), 9,10-10,00 (2H, szeroki).
Następujące związki z przykładów XX-XXVI sporządzono według postępowania opisanego w przykładzie XIX.
Przykład XX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-benzofuranyloL2-[4-[((2S,4S)2-dimetyl3karbam3il3-4-pirolidynylo)3ksy]|fenylo]propionowego (stały) 1 H-NMR (DMSO-de) δ: 1,80-3,00 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,00-3,70 (4H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,70 (1H, szeroki), 5,12 (1H, szeroki), 6,71 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, szeroki), 9,30 (2H, szeroki), 9,46 (2H, szeroki), 10,80 (1H, szeroki).
Przykład XXI. Dwuchlorowodorek kwasu 2-(5-amidyno-2-benzofuranyloj(-3-[4-[((3S)(3( pirolidynylojoksy+enylojpropionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,30 (2H, m), 2,90-3,70 (6H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,06 (1H, szeroki), 6,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (2H, s), 8,14 (1H, s), 9,30 (2H, szeroki), 9,47 (2H, szeroki), 9,80 (2H, szeroki).
Przykład XXII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-benz3furanylo)-3-[4-[((3S)-3pirolidynylo)oksy]fenylo]propi3noweg3 (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,0-2,2 (2H, m), 3,0-4,0 (6H, m), 4,6 (1H, m), 5,10 (1H, m), 6,92 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,32 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,73 (2H, s), 8,16 (1H, s), 9,30 (2H, szeroki), 9,46 (2H, szeroki), 9,6-10,0 (2H, szeroki).
Przykład XXIII. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[2(5-amidyno-2-benzofuranyk>)etyl3]-5[(USj^-pirolidynylo^ksy^nzoesowego (stały) 1 H-NMR (DMSO-d6) δ:1,90-2,30 (2H, m), 2,90-3,70 (8H, m), 4,96 (1H, szeroki), 6,75 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 7,9 i 2,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,75 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,25 (2H, szeroki), 9,42 (2H, szeroki), 9,50-10,0 (2H, szeroki).
Przykład XXIV. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[2-(5-aInidyno-2-benzofuranyl3)etyl3](5[(^Sj-U-pirolidynylojoksyjfenylojoctowego (stały)
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,30 (2H, m), 3,03 (4H, s), 5,04 (1H, szeroki), 6,68-6,90 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,38 (2H, szeroki), 9,66 (2H, szeroki), 9,00U0,00 (2H, szeroki).
170 312
Przykład XXV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidhnobtnrrr[b'|-s.itn-2-ykr'-2-[4-[((3S)3-pirolSdhnhlo)okey]fenylo]propSonowego (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,40 (2H, m), 3,00-4,10 (7H, m), 5,14 (1H, szeroki), 6,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 9,24 (2H, szeroki), 9,4Ί (2H, szeroki), 9,00-10,00 (2H, szeroki).
Przy kład XXVI. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(7-amSdhno-2-nafSyło)-2-[4-[((3S)-3-pSrolidhnhlo)rkeh]fenylo]propionowtgo (stały) 1H-NMR (DMSO-de) δ:2,00-2,20 (2H, m), 3,00-3,70 (6H, m), 4,01 (1H, m), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,00-10,50 (6H).
Przykład XXVII. Dwuchlorowodorek. (+ )-3-(7-amidyno-2-naftylo)-2-[4-[((3S)-3-pirolidhnhlo)rkeh]fenhlr]propionSanu etylu
123,1 g ( + )-2-[4-[((3S)-1-ters-buSokeykarbonyro-3-pilΌSidynyroroksyfftnylo]-3-(Ί-chjanrr-2naftyk^propiomanu etylu rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników 480 ml dichlorometanu i 1286 ml etanolu. Do tak sporządzonego roztworu, mieszając w temperaturze -10°C wprowadzano chlorowodór w postaci pęcherzyków do poziomu nasycenia a otrzymany roztwór odstawiono na 26 godzin w temperaturze -8 do -5°C. Następnie, uzyskany roztwór reakcyjny zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 10°C lub niższej otrzymując 15^4g materiału oleistego. Otrzymany tym, sposobem materiał oleisty rozpuszczono w 1480 ml etanolu i utrzymując temperaturę wewnętrzną -10°C lub poniżej, wprowadzono gazowy amoniak, aż do stężenia 21 % wagowych lub wyższego. Utrzymywano temperaturę -8 do -5°C przez 107 godzin, po czym uzyskany roztwór reakcyjny zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 10°C lub niższej do oddestylowania rozpuszczalnika i tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody. Po doprowadzeniu pH do 3-5 za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego, uzyskany roztwór oczyszczono poddając go chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoce porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer sSyren-dSwinylobenren: Diaion HP-20) i stosując mieszaninę woda/acttonitrhl jako eluent. Następnie tak wyeluowane interesujące frakcje zebrano, zmieszano z niewielką ilością rozcieńczonego kwasu solnego, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 107 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1,01 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00-2,30 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,10 (1H, szeroki), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8.41 (1H, s), 9,20-9,30 (2H, szeroki), 9,40-9,70 (4H, szeroki).
Następujące związki z przykładów XXVIII-XXXII sporządzono według postępowania opisanego w przykładzie XXVII.
Przykład XXVIII. Dwuchlorowodorek (-)-3-(7-amidhπo-2-nafShlo)-2-[4-[((3S)-3-pirolSdhnylo)okeh]fenylorpropi(rnianu etylu (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00-2,30 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,10 (1H, szeroki), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8.42 (1H, s), 9,20-9,30 (2H, szeroki), 9,40-9,70 (4H, szeroki).
Przykład XXIX. Dwuchlorowodorek (+)-3-(5-amidynobenzo[b]-tien-2-ylo}-2-[4-[((2S)2-pSrrlSdhnhlo)metoksy]fenylo]propionianu etylu (stały) 1H-NMR (DMSO-de) δ:1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 (1H, dq, J = 12,3 i 8,3 Hz), 1,84-2,05 (2H, m), 2,06-2,16 (1H, m), 3,12-3,27 (2H, szeroki), 3,39 (1H, dd, J = 15,0 i 7,8 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 i 7,8 Hz), 3,80-3,93 (1H, szeroki), 4,00-4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 9,12-9,30 (3H), 9,45 (2H, s),
9.43 (2H, s), 9,74-9,94 (1H, szeroki).
Przykład XXX. Dwuchlorowodorek (-)-3-(5-amSdhnobenzo[b]-tien-2-yło)-2-[4-[((2S)2-pSrrlidhnylo)metoksy]fenylo]pΓopioman etylu (stały) 1H-NMR(DMSO-d6) δ: l,09(3H,t, J = 7,3 Hz), l,72(lH,dq, J= 12,1 i8,3 Hz), 1,84-2,03 (2H, m), 2,06-2,16 (1H, m), 3,12-3,27 (2H, szeroki), 3,39 (1H, dd, J = 15,0 i 7,8 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 i 7,8 Hz), 3,80-3,93 (1H, szeroki), 4,00-4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz, 2 X ArH), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3 i 1,5Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,10-9,25 (1H, szeroki), 9,21 (2H, s), 9,43 (2H, s), 9,74-9,84 (1H, szeroki).
170 312 17
Przykład XXXI. DwuchloropoyoreU (+)I3I(7-amldyno-2-naftulo)-2-[4-[(4Ialazruyunulo)I oksyfenylojpropionianu etylu (stały) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,l Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,1-3,2 (3H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, szeroki), 4,1-4,2 (1H, m), 4,61 (1H, szeroki), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7.84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,9-9,1 (2H, szeroki), 9,20 (2H, szeroki), 9,49 (2H, szeroki).
Przykład XXXII. DwuchloropodoreU (I)-3·I7-armdyno-2-naftylo)-2-[4-[(Φ-piperudynylo)oUsu]fenylo]propiomanu etylu (stały)
1R-NMR (DMSO-de) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,80 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, szeroki), 4,1-4,2 (1H, m), 4,61 (1H, szeroki), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1h, s), 8,9-9,1 (2H, szeroki), 9,23 (2H, szeroki), 9,50 (2H, szeroki).
Przykład XXXIII. Dwuchlorowodorek (+--2-[4-[((3S)-1-acztimidoilo-3-pirolldynylo)I oksy]fznulo]-3-(7-amidyno-2-naftulo)proaioniknu etylu
W 1000 ml etanolu rozpuszczono 105,3 g ywuchloΓowodorUu ( + )-3-(7-amidyno-2-nkttulo)I2I [4-[((3ShpiroIidynylo)oksy]fenyIo]propionianu etylu. Mieszając w temperaturze pokojowej tak sporządzony roztwór zmieszano z 51,5 g chlorowodorku acetimidanu etylu. W trakcie chłodzenia lodem i mieszania do powyższego roztworu wkroplono 89 ml trietyloaminy utrzymując temperaturę wewnętrzną 3-5°C i kontynuowano mieszanie przez 2,5 godziny utrzymując temperaturę 5°C lub poniżej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem w niskiej temperaturze, otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 4-5 za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego, po czym w dalszej destylacji pod obniżonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej przy uruciu kolumny wypełnionej wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styrendpupinylobenken: Diaion HP-20) i stosując jako eluent mieszaninę poda/kcztomtryl. Następnie tak wuzluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z małą ilością rozcieńczonego kwasu solnego, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 110,1 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,26 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40-3,85 (5H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,13 (0,5 H, szeroki), 5,20 (0,5H, szeroki), 6,90-6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 i 1,5 Hz),
7.85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, s), 8,52 (0,5H, szeroki), 8,61 (0,5H, szeroki), 9,28-9,40 (3H, szeroki), 9,50-9,60 (2H, szeroki).
Następujące związki z przykładów XXXIV-XXXVIII sporządzono zgodnie z postępowaniem z przykładu XXXIII.
Przykład XXXIV. DpulchloropΌyoreU I-)-2-[4~[((3S)-1Ikcztimld()ilo-3-airolidynulo)oksy]fenyloJ-3-(7-amidyno-2-naftylo)proploniknu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,26 (1,5H, s), 2,30 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40-3,85 (5H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H, szeroki), 5,20 (0,5H, szeroki), 6,90-6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 i 1,5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,52 (0.5H, szeroki), 8,61 (0,5H, szeroki), 9,28-9,40 (3H, szeroki), 9,50-9,60 (2H, szeroki).
Przykład XXXV. Dwuchlorowodorek (+ )I244-[((2S)-1-acetimidoik>-3-pirolidynulo)mztoksu]fenylo]-3-(5-imidynobenzo[b]tizn-2-ylo)propionlkn etylu (stały) ^H-NMR (DMSO^) δ: 1,09 (3H, t, J=7,3Hz), 1,95-2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s),
3.30- 3,70 (4H, m), 3,90-4,10 (5H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,28-7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 8,54 (2/3H, s), 8,69 (1/3H, s), 9,23 (2H, s), 9,35-9,50 (3H, m).
Przykład XXXVI. Dpuchloro wodorek ----2-[4-[((2S)-1-acztimidoilo-3-piΓolidynylo)metOI Usu]fznulo]-3-(5-amidynobenzo[b]tlen-2-ylo)propioniknu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-^6) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,95-2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s),
3.30- 3,70 (4H, m), 3,90-4,10 (5H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,28-7,33 (3H, m), 7,67
170 312 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 8,51 (2/3H, s), 8,66 (1/3H, s), 9,16 (2H, s),
9,30-9,48 (3H, m).
Przykład XXXVII. Dwuchlorowodorek ( + )-2-[4-[(l-acetimidoilo-4-piperydynylo)oksy]fenylo]-3-(7-aimdyno-2-naftylo)propionianu etylu (stały)
1H-NMR (DMSO-ds) <5:1,01 (3H, t, J - 6,9 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,8 (5H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, szeroki), 4,67 (1H, szeroki), 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,78-7,84 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,40 (1H, s), 8,80-9,55 (6H).
Przykład XXXVIII. Dwuchlorowodorek (-)-2-[4-[( 1 -aceiimidoilo-4-piperydynylo)oksy]ttnylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propionianu etylu (stały) [a]o=67,69° (c=0,585, ^0).
Przykład XXXIX. Dwuchlorowodorek kwasu ( + )-2-[4-[((3S)-1-acetimidoilo-3-pirolidynylo)ok.sy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propionowego
Podczas utrzymywania temperatury wewnętrznej -5°C lub niższej, 110,1 g dwuchlorowodorku (+ )-2-[4-[((3S)- 1-acetimidoilo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propionianu etylu rozpuszczono w 3300 ml stężonego kwasu solnego a otrzymany roztwór odstawiono na 232 godziny w temperaturze 5°C. Uzyskany roztwór reakcyjny zatężono przez oddestylowanie kwasu solnego i wody pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styren-diwinylobenzen: Diaion HP-20) i zastosowaniu jako eluenta mieszaniny woda/acetonitryl. Następnie zebrano razem tak wyeluowane interesujące frakcje, zmieszano z niewielką ilością rozcieńczonego kwasu solnego, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 103,6 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,10-2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,10-3,30 (1H, m),
3.40-4,10 (6H, m), 5,14 (0,5H, szeroki), 5,20 (0,5, szeroki), 6,90-7,00 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m),
7.60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, szeroki), 8,65 (0,5H, szeroki), 9,30-9,70 (5H).
HPLC: Kolumna; kolumna typu wymiany ligandowej z D-penicylaminą jako miejscem optycznie czynnym (SUMICHIRAL OA-5000, 04,6 X 150 mm, Sumika Analysis Center) Rozpuszczalnik; 2 mmolowy wodny roztwór siarczanu miedzi:
acetonitryl = 85:15 (obj/ obj)
Szybkość przepływu; 1 ml/minutę Temperatura kolumny; 60°C Czas retencji: 43,60 minuty.
Następujące związki z przykładów XL-XLIV sporządzono zgodnie z postępowaniem podanym w przykładzie XXXIX.
Przykład XL. Dwuchlorowodorek kwasu (-)-2-[4-[((3S)-3-a(c;timidoilo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3--7-amidyno-2-naftylo)propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 2,05-2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s), 2,31 (1.5H, s), 3,10-3,30 (1H, m),
3.40-4,10 (6H, m), 5,13 (0,5H, szeroki), 5,20 (0,5, szeroki), 6,90-7,00 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m),
7.60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94(1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, szeroki), 8,64 (0,5H, szeroki), 9,30-9,70 (5H).
HPLC: Kolumna: kolumna typu wymiany ligandowej z D-penicylaminą jako miejscem optycznie czynnym (SUMICHIRAL OA-5000, 04,6 X 150 mm, Sumika Analysis Center) Rozpuszczalnik: 2 mmolowy wodny roztwór siarczanu miedzi:
acetonitryl = 85:15 (obj/obj)
Szybkość przepływu: 1 ml/minutę Temperatura kolumny: 60°C Czas retencji: 38,14 minut.
170 312 19
Przykład XLI. Dwuchlorowodorek kwasu(+ )(2-[4-[((2S)-1-acetimidoilO(2-pirolidynylo)rnet.oksy]fenylo]-3-(5-amidynobenzo[b]tien(2(yl3)pr3pi3n)wego (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15-3,80 (5H, m),
4,40-4,60 (1H, m), 6,83-6,95 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, s), 8,40-10,90 (6H).
Przykład XLII. Dwuchlorowodorek kwasu (()-2-[4-[((2S)-1-acetimidollO(2-pirolidynyk))metO( ksy]fenyk)]-3-(5-a.midynobenz3[b]tien(2-yΊo)pr3pi3n))weg3 (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,95-2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15-3,75 (4H, m), 3,82 (1H, J = 7,5 Hz), 4,40-4,60 (1H, m), 6,83-6,95 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,40-10,40 (6H).
Pr zy kład XLIII. Dwuchlorowodorek kwasu ( + )(2-[4-[(1-acetimidoilo-4(piperydyn\Ί3)oksy]fenyk)]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propl))now·eg3 (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,1-3,2 (1H, m),
3.3- 3,9 (5H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,66 (1H, szeroki), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,80-9,65 (6H).
Przykład XLIV. Dwuchlorowodorek kwasu (-)-2-(4-(( 1(acetimidoil3-4-piperydynylo)oksy]fenyl3]-3-(7-amidyno-2-naftyl3)propionoweg3 (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,80 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1-3,2 (1H, m),
3.3- 3,85 (5H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, s), 8,60-9,65 (6H).
Przykład XLV. Pięciowodzian chlorowodorku kwasu ( + )-2-[4-[((3S)-1-acetimid)ilo-3(pirolidynyk)))ksy]fenyk)]-3-(7-amidyn3-2-na.ftyl3)pr3pi3n))wego
102,6 g dwuchlorowodoiOd kwasu (4 )-2-[4-[—3S)-l-acet(midoilo-3lpi(o(kiynyk})ok)y)fenyk)](3((7-amidyno-2-naftylo)pr3pi3n))weg3 rozpuszczono w 1000 ml wody. Mieszając, tak sporządzony roztwór doprowadzono do pH 4,8 stopniowo dodając silnie zasadową żywicę jonowymienną typu OH (Amberlite IRA-410). Następnie żywicę odsączono a otrzymany przesącz zatężono do sucha. Tak otrzymaną pozostałość (94,6 g) rozpuszczono w 142 ml wody, zmieszano roztwórz 1570 ml etanolu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po odsączeniu tak utworzonych kryształów uzyskany roztwór macierzysty zaszczepiono pożądanymi kryształami i mieszano w temperaturze 8°C przez 40 godzin, po czym tak wytrącone kryształy oddzielono za pomocą filtracji próżniowej, przemyto etanolem i wysuszono na powietrzu w ciągu 6,5 godziny pod normalnym ciśnieniem przy wilgotności względnej 60-70%. Tym sposobem otrzymano 70,3 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych słupków krystalicznych. [o^d— +57,4° (c = 1,000, H 2O) (solubilizacja w temperaturze 40°C mierzona po 30 minutach grzania w tej temperaturze).
H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20-2,35 (2H, m), 2,29 (1,5H, s), 2,32 (1,5H, s), 2,80-2,95 (1H, m),
3,30-4,00 (6H, m), 5,16 (0,5H, szeroki), 5,22 (0,5H, szeroki), 6,90-7,00 (2H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s), 8,68 (1H, szeroki), 8,70-9,30 (szeroki), 11,50-12,20 (szeroki).
Analiza elementarna: (C26H28N4O3 · HC1 · 5H2O):
Wartości teoretyczne: C 54,68; H 6,^8^^ N 9,80; Cl 6,22
Wartości analityczne: C 55,77; H 6,76; N 9,68; CC 6,42
Bazując na wynikach analizy krystalicznej promieniami X oceniono, że tak otrzymany związek jest kwasem (2S)-2-[4-[((3S)-1 -acetlmid3ilo-3-pir3lidynylo)oksyjfenylo]3-(7-amidyno-2-nafty( l3)propl3n3wym.
Przykład XLVI. Dwuchlorowodorek ( + )(3-(6-amidynO(2-ind3lilo)(2-[4-[((3S)-3-plrolidynylojoksyfenylojpropionianu metylu
W trakcie chłodzenia lodem przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru przez mieszaninę rozpuszczalników 10 ml dichlorometanu i 20 ml metanolu. Do tak nasyconego roztworu dodano 10 ml dichlorometanowego roztworu zawierającego 450 mg 2([4-[((3S)-1-tert-but3ksykarbonylo-3(plrolidynylo)3ksy]fenykr](3+6y-cyjίUK)(2(indolil3)propionia^u(+)~((2S)-1(p-toluen3Sulfonyk)-2-pirolidynylo) metylu. Tak otrzymaną mieszaninę odstawiono na 72 godziny w temperaturze 5°C. Po zatężeniu do
170 312 sucha pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40°C lub nizszej, uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml etanolowego roztworu zawierającego 14% (wag/obj) amoniaku i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika tak otrzymaną pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym związanym z oktadecylem i stosując jako eluent mieszaninę woda/acetonitryl. Następnie tak wyeluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 95 mg tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd), 3,50-3,60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t), 5,20 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s),
9.30- 9,80 (6H, m).
Przykład XLVII. Dwuchlorowodorek (-)- 3-(<>amidyno-2-ίndolilo)l2-[4-[((3S}-3-pirohdyl nylo)okks]fenylo]propionian metylu
Związek ten sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie XLVI otrzymując ciało stałe.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd), 3,50-3,60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t), 5,20 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s),
9.30- 9,80 (6H, m).
Przykład XLVIII. Dwuchlorowodorek kwasu (+ )-3-6-amlds'ndl2-indoIilo)-2-[4'[((3S)'3pirolidsnslo)okss]fenylo]propionowtgo
1,8 g dwucglorowodorku ( + k3-(6-amidyno-2-Sndolilo^dl[ld)-23S4-3-pi)oł-dyndlo(orsytfrksy lo]propionianu metylu rozpuszczono w 60 ml stężonego kwasu solnego i roztwór mieszano w temperaturze 5°C przez 7 dni. Po zatężeniu do sucha uzyskanego roztworu reakcyjnego pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C lub niższej, otrzymaną pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą stosując kolumnę wypełnioną żelem krzemidnkdkym związanym z oktad^ecylem a jako eluent mieszaninę woda/acttonitrsl. Następnie tak wyeluokant interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 1,3 g tytułowego związku w postaci stałej. IR (KBr): 36(0)-3330,1730,1680 cm'1.
Przykład IL. Dwuchldrowddorek kwasu (-)-3-(6-amidyno-2linddlilo)l2l[4l[((SS)-3-pirO' lidynsld)dkss]fenySo]propiondwegd (stały)
Związek ten sporządzono sposobem według przykładu XLVIII. IR (KBr): 3600-3300, 1730, 1580 cm-1.
PrzykładL. Dwuchldoowdddoek kwasu 3-(5-amidyndl2-berzdfuranylo)-2-[4--[((SS)l ł-metylo-3-pirdlidynslo)okssjfenyło]propidndwego
1,0 g 3-(5- cy-an'-S-bedzoberanyloa-2-ld)-2(34-- l-me-ylo-t-piro-idynyidSoksy]frkySof propionianu etylu rozpuszczono w 70 ml etanolu. Przez tak sporządzony roztwór przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru w trakcie chłodzenia lodem i mieszania, aż do poziomu nasycenia. Nasycony roztwór odstawiono w temperaturze 25°C na 20 godzin. Oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem i tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu zawierającego 14% (wa^obj) amoniaku i uzyskany roztwór odstawiono na 20 godzin w temperaturze 25°C. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik otrzymując dwuchlorowddooek 3-(5-amids’nd-2-benzdl furanyld)-2-[4l[((3S)-1lmetslo-3-pirdlidsrylo)dksy]fenylotpropiorίanu etylu. Tak otrzymany ester związku rozpuszczono w 50 ml 2n kwasu solnego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną wysoce porowatym polimerem typu adsorbenta synetycznego (polimer styrtn-diwinyldbenzen: Diaion HP-20) a jako eluent mieszaninę woda/acetorltrsl. Interesujące frakcje zebrano razem i poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróceniem fazy stosując kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym związanym z oktadecylem zaś jako eluent mieszaninę kΌda/acetdmtryl. Następnie tak w^<^l^'uowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym a następnie zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 200 mg tytułowego związku w postaci stałej.
170 312
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2,40-3,40 (6H, m), 2,92 (3H, m), 5,10-5,40 (1H, szeroki), 6,82 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, s), 8,17 (1H, s), 9,34 (2H, szeroki), 9,53 (2H, szeroki).
Następujące związki z przykładów LI - LXXXII sporządzono sposobem według przykładu L.
Przykład LI. Chlorowodorek kwasu 2([4-[((-S}-1-acetylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3(5-amidyno-2-benzofuranylo)propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,90-2,38 (5H, m), 3,00-3,90 (6H, m), 4,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,88 (1H, szeroki), 6,67 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,20 (2H, szeroki), 9,41 (2H, szeroki).
Przykład LII. Chlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-benzofuranylo)-2-[4-[((3S)-l(dim^^y]^l3karbamoilo-3-pir^h^ynylo)oksy]fenylo]propionowego (stały) „
1R-NMR (DMSO-d6) δ: 1,84-2,20 (2H, m), 2,75 (6H, s), 3,00-3,90 (6H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,87-5,10 (1H, szeroki), 6,68 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,70 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,23 (2H, szeroki), 9,39 (2H, szeroki).
Przykład LIII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-benzofuranylo)-2-[4-[((2S)-2( pirolidynylo)mrtoksy]fenylo]propionowrgo (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ :1,95 (4H, szeroki), 6,71 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,71 (2H, s), 8,06 (1H, s), 9,15-9,35 (5H), 9,7 (1H).
Przykład LIV. Chlorowodorek kwasu --(5-armdyno-2-benzofuranylo}-2-[z^-(errahydrO(3( furanylojoksyfmyłojpropionowego (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,6-2,4 (2H, m), 3,0-3,9 (6H, m), 4,0 (1H, dd), 4,8-5,1 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,32 (2H), 7,77 (2H, s), 8,1 (1H, s), 9,37 (4H, d).
Przykład LV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-3-merylo-2-benzofuranylo)(2-[4[((3S)-3-ρirolidynylo)oksy]fenylo]propionowrgo (stały)
1H-NMR (DMSO^6) δ: 2,06 (5H, m), 5,05 (1H, szeroki), 6,94 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,70 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,10-9,50 (6H, m).
Przykład LVI. Dwuchlorowodorek kwasu 3--(5-amidyno-7-metoksy-2--brnzofuranylo)F2( [4~[((3SίC3-plrolidynylo)oksylfenylo]propionowrgo (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,40 (2H, m), 2,90-3,80 (6H, m), 4,03 (3H, s), 5,00-5,20 (1H, szeroki), 6,65 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, s), 7,68 (1H, s), 9,16 (2H, szeroki), 9,40 (2H, szeroki), 9,20-10,0 (2H, szeroki).
Przykład LVII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-3-benzofuranylo--2-[4-[((3S}-3pirolidynylo)oksy]fenylo]propionowrgo (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,1 (2H, szeroki), 3,00-4,00 (7H, m), 5,08 (1H, szeroki), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (3H), 8,22 (1H, s), 9,0-10,00 (6H).
Przykład LVIH. Dwuchlorowodorek kwasu 5-amidyno-2([2([4-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]etylo]-3-benzofuranokarboksylowego (stały)
1H-NMR (DMSO(de) δ: 2,07 (2H, m), 3,00-3,50 (8H), 5,05 (1H, szeroki), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (2H, s), 8,35 (1H, s), 9,30 (2H, szeroki), 9,50 (4H, szeroki).
Przykład LIX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-[2-[2--amidynobenzo[b]tien-2(ylo)rtyloJ(4etoksy-5-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]frnylo]propionowego (stały) 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-3,90 (14H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz),
6,94 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,37 (1H, s), 9,41 (2H, szeroki), 9,59 (2H, szeroki), 9,0-10,0 (2H, szeroki).
Przykład LX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-[2-[2--5-amidynobenzo[b]tien-2-ylo)etylo]-5[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenyło]propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-4,80 (14H, m), 5,08 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,29 (1H, s), 9,31 (2H, szeroki), 9,51 (2H, szeroki), 9,3-9,8 (2H, szeroki).
Przykład LXI. Dwuchlorowodorek kwasu 4-(5-amidynobenzo [b]tirn-2-ylo)-3-[4([4((3S)( 3-pirolidynylo)oksy]frnylo]masłowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,30 (2H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,85 (2H, d), 7,20 (1H, s), 7,25 (2H, d), 7,65 (1H, dd), 8,05-8,25 (2H, m).
17® 312
Przykład LXII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidynobenro[b]titn-2-ylo}-2-[4-[[2(eSokehkarbonhloimSno)heksahhdropirhmSdyn-5-hlo]okey]fenhlo]propSonowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00-4,04 (szeroki), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,90-5,10 (1H, szeroki), 6,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 9,0 i 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,98 (2H, szeroki), 9,23 (2H, szeroki), 9,44 (2h, szeroki), 11,65 (1H, s).
Przy kład LXIII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidynobenro[b]tien-2-ylo)-2-[4-[[2(imino(heksahhdropirymidyn-5-hlo)oksy]fenylo]propSonowego (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,20-4,20 (3H, m), 3,44 (4H), 4,80-5,00 (1H, szeroki), 6,98 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,17 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,34(2H, d, J = 8,31 Hz), 7,70 (1H, dd, J - 8,2 i 2,0 Hz), 8,06 (2H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,25 (1H, s), 9,46 (2H, szeroki), 9,57 (2H, szeroki).
Przykład LXIV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidynobtnzo[b]sien-2-hlo)-2-[4-|((2S)2- pirolidynylo)metokey]fenylo]propionowtgo (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1,95 (4H, m), 3,00-4,20 (8H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (3H), 7,70 (1H. d. J = 8,0Hz), 8,06 (1H. d. J = 8,0Hz), 8,23 (1H. 9,20-9,50 (6H).
Przykład LXV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidynobenzo|b]tien-2-ylo>-2-[4-[(4pSperhdhnylo)oksy]fenylo]propSonowego (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-2,15 (4H, m), 3,00-3,25 (4H, m), 3,30-4,00 (3H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (3H, m), 7,69 (1H, dd), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 9,31 (2H. szeroki). 9,50 (2H. szeroki). 9,00-10,00 (2H, szeroki).
Przykład LXVI. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidhnobenro[b]sSen-2-hlo)-2-[4-[(2-aminoeSyloiokeh]fenhlo]propSonowy (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00-4,40 (7H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 9,0 i 1,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,32 (1H, s), 8,10-8,60 (3H, szeroki), 9,24 (2H, szeroki), 9,46 (2H, szeroki).
Przykład LXVII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidhnobenro[b]Sien-2-ylo)-2-[4-[2-(1pirolSn-2-hlo)aminoetoksh]fenylo]pΓopSonowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,88-2,30 (2H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00-4,30 (9H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,50 i 1,00 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,50 Hz), 8,25 (1H, s), 9,28 (2H, szeroki), 9,48 (2h, szeroki), 10,00 (1H, szeroki), 10,19 (1H, szeroki).
Przykład LXVIII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amSdhnr-2-sndrlllr)-2-[4-[((3S)-3-psrolidynvlo)okey]fenylo]propSonowego (stały)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,35 (2H, m), 4,00-4,30 (1H, m), 5,00-5,30 (1H, szeroki), 6,37 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,10 (1H, s), 11,60 (1H, s).
Przykład LXIX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(e-amidhno-2-indolilo)-2-[4-[((3S)-3-pirolSdhnhlo)okeh]fenylo]propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20 (2H, m), 3,40 (4H, m), 5,16 (1H, szeroki), 6,36 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,36-7,96 (3H, m), 9,20-9,50 (6H, m), 11,80 (1H, s).
Przykład LXX. Chlorowodorek kwasu 3-(5-amidhno-2-mdolSlo)-2-[4-[((3R)--etrahhdro-3furanhlo)oksy]fenylo]propionowtgo (stały) 1 H-NMR (DMSO-d6) δ:5,00 (1H, szeroki), 6,28 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8.00 (1H, s), 9,10 (4H), 11,8 (1H, s).
Przykład LXXI. Chlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-mdolilo)-2-[4-[((3S)--etrahhdro3- furanhlo)okeh]fenhło]propSonowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:5,10 (1H, szeroki), 6,27 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,12 (4H), 11,8 (1H, s).
Przykład LXXII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5^π^™ω- 1-metylo-2-śndolilo)-2-[4-[((3S)3-pirolSdhnylo)oksy]fenyło]propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1,90-2,25 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,00-5,20 (1H, szeroki), 6,40 (1H, s),
6,95 (2H, 7,40 (2H, d), ^,^2 (2H. s). 810 (1H, s), 9,00-9,80 (6H, szeroki).
Przykład LXXIII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(e-amidhno-1-eSylo-2-SndolSlo)-2-[4~[((3S)3-pSrolidynylo)rksh]fenylo]propionowego (stały)
170 312 23 1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,30 (3H, t), 1,95-2,30 (2H, m), 5,10 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,92 (2H, d),
7,30-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, s), 9,30-9,90 (6H, szeroki).
Przykład LXXIV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(<6-amidyno-1-etylo-2-indolilo)-2-[4-[((3R)3-pirolldyny].o)oksy]fenylo]propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,31 (3H, t), 2,00-4,50 (11H), 5,11 (1H, szeroki), 6,38 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,70 (4H, m), 8,17 (1H, s), 9,07 (2H, szeroki), 9,34 (2H, szeroki), 9,30-10,00 (2H, szeroki).
Przykład LXXV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-[6-amidyno-1-(2-chloroetylo)-2-indolilo]-2[4-[((3S)-3-piΓo)idynyk)]oksy]tenylo]propionowtgo (stały)
1H-NMR (DMSO-de) 5: 2,00-5,00 (13H), 5,13 (1H, szeroki), 6,42 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,22 (1H, s), 9,13 (2H, szeroki), 9,39 (2H, szeroki), 9,50-10,00 (2H, szeroki).
Przykład LXXVI. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(<6-amidyno-1,2.3,4-tetrahydro-2-naftylo)2- [4-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylOj]?ropionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-da) 5:1,30-4,00 (16H, m), 5,10 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,70 (5H, m), 9,18 (2H, szeroki), 9,34 (2H, szeroki), 9,50-10,00 (2H, szeroki).
Przykład LXXVII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-benzimidazolilo)-2-[4-[((3S)3- pirolidynylo)oksy]fenylo]propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-ds) 5: 1,98-2,28 (2H, szeroki), 3,00-4,80 (7H, m), 5,00-5,20 (1H, szeroki), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, s), 9,36 (2H, szeroki), 9,61 (2H, szeroki), 9,40-101,10 (2H, szeroki).
Przykład LXXVIII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-{7-amidyno-2-naftylo)-2-[4-[((3R)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-dc) 5: 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,20 (7H, m), 5,10 (1H, szeroki), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,39 (2H, szeroki), 9,60 (2H, szeroki), 9,50-10,00 (2H, szeroki).
Przykład LXXIX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(7-amidyno-2-naftylo)-2-[4-[(4-piperydynylo)oksy]fenylo]propionowego (stały) 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,70-2,20 (4H, m), 2,80-4,10 (7H, m), 4,50-4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,60-8,50 (6H, m), 9,35 (2H, szeroki), 9,57 (2H, szeroki), 9,10-9,80 (2H, szeroki).
Przykład LXXX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(6-amidyno-1-karboksymetylo-2-indolilo)2-[‘4-[[(3S))--piΓo)ldynylo)oksy]fenylo]propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-da) 5:1,98-2,30 (2H, m), 2,80-3,80 (6H, m), 3,90-4,25 (1H, t), 5,00-5,50 (3H, szeroki), 6,41 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,60-7,90 (2H, m), 8,30 (1H, s), 9,10-10,00 (6H, szeroki).
Przykład LXXXI. Dwuchlorowodorek kwasu 6-amidyno-2-[3-hydroksy-2-[4-[((3S)-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]propylo]-1 -indolooctowego (stały) 1H-NMR (DMSO-dc) 5:1,95-2,20 (2H, m), 4,90-5,15 (3H, m), 6,20 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,57 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,20-9,90 (6H, szeroki).
Przykład LXXXII. Dwuchlorowodorek kwasu 6-amidyno-2-[2-[4-[((3S)-3-pi.rolidynylo)oksylfenylojetylo]- 1-indolooctowego (stały)
Ή-NMR (DMSO-dc) 5: 1,90-2,30 (2H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 4,80-5,30 (3H, szeroki), 6,42 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,60 (3H, m), 8,25 (1H, s), 9,20-10,00 (6H, szeroki).
Przykład LXXXIII. Dwuchlorowodorek 3-{5-amidynobenzo[b]iien-2-ylo)-2-etoksykarbonylo-2-[4-[((2R)-2-piro)idynylo)metoksy]fenylo]propionianu etylu
4,34g2-[4-[((2R)-1-ieri-butoksykarbony)o-2-pirohdynylo)metoksy]fenylo]-3-(5-cylanobenzo[b]tien-2-ylo)-2-eto]k>ykarbonylopropionianu etylu rozpuszczono w 150 ml etanolu. W trakcie chłodzenia lodem i mieszania, przez tak sporządzony roztwór przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru aż do poziomu nasycenia. Tak nasycony roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml roztworu etanolowego zawierającego 13% (wajg/obj) amoniaku i uzyskany roztwór odstawiono na 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość
170 312 poddano chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer stcren-dikiycldbeyzey: Diaim HP-00) i z zastosowaniem mieszaniny wdda/azetdmtrcl jako eluenta. Tak zebrane interesujące frakcje poddano wysoce wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym związanym z oktadezylem i przy użyciu mieszaniny kΌda/acetonitryl jako eluentu. Następnie tak kceluokaye interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 1,0 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-06) δ: 1,15 (6H, t, J = 7,0 Hz), 0,0 (4H, szeroki), 3,88-4,80 (3H), 3,95 (0H), 4,0 (4H), 7,^0 (2H, d), 7,16 )1H), 7,31 (2H, d), 1,7 )1H, dd), 8,10 )1H, d), 8,26 )1Η, d), (5H),9,9 (1H).
Przykład LXXXIV. Dk'tzhlorowdddrek kwasu 3-(5-amidcnobenzo[b]tiey-0-clo)-0-[4-[(0imidαzoliy-0-cld)metoksc]fenylo]propionowend
1,6 g 3-(g-cy-anhCenzo[bitirn-2-yio0-2-eroOsykarbυnylo-iC|O-0(2-imiOaaalin-2-yio0meroasy]feyclojpropidyiayu etylu rozpuszczono w 100 ml etanolu. Przez tak sporządzony roztwór w trakcie chłodzenia lodem i mieszania przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru aż do poziomu nasycenia. Tak nasycony roztwór ddstawioyo w temperaturze 5°C na 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 100 ml roztworu etanolowego zawierającego 13% (wag/obj) amoniaku i uzyskany roztwór ddstawioyo w temperaturze pokojowej na 04 godziny. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując dwuhhlorowodorek 3-(5-amidynobenzo[b]tien-2-ylor)0o0toktykaabonylo-2-[4--(2-iiaidazolin-0-ylo)metoksy]feyylo]propidyiayu etylu. Tak otrzymany ester związku rozpuszczono w 50 ml 5n kwasu solnego i roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styren-diwiyclobenzen: Diaion HP-00) i przy użyciu mieszaniny woda/acetoyitryl jako eluentu. Interesujące frakcje zebrane razem poddano wysoko wydajnej chromatografu cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym związanym z oktadecylem i przy użyciu mieszaniny woda/acetonitryl jako eluentu. Następnie tak wceluowaye interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym i zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 000 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-fe) δ: 3,35 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,89 (4H, s), 3,99 (1H, t), 5,07 (0H, s), 6,98 (0¾ d)) 7,30 (1¾ 7,37 (0¾ d^ 1,66 (1¾ dK 8,12 ^1H,) d, 8,21 (1¾ s)) 9,10 9,39 (0H),
10,38 (0H).
Następujące związki z przykładów LXXXV i LXXXVI sporządzono sposobem zgodnym z postępowaniem opisanym w przykładzie LXXXII.
Przykład LXXXV. DwuchloΓdwodorek kwasu 3-{5-amidJCiobeyzo[b]tien-0-ylo)o0-[4-[(13S)-3pirolidcyclo)tio]fenclo]propioyokegd (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ:1,5-4,5 (10H, m), 6,95 (0H, d), 7,30 (1H, s), 7,40 (0H, d), 7,71 (1H, d), 8l13 (1H, d), 8,08 (1H, s), 9,3 (0H, szeroki), 9,5 (0H, szeroki), 9,8 (0H, szeroki).
Przykład LXXXVI. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidcnk-0-beyzotiazolilo;00-[4-[((3S)3-pirolidyyylo)oksc]fenclo]propioydwego (stały)
1H-NMR (DMSO-06) δ: 0,08 (0H, szeroki), 3l0O-4,O5 (7H), 5,10 (1H, szeroki), 6,95 (0H, d), 7,34 (0H, d), 7,80 (1H, dd), 8,09 (1H, d), 8,41 (1H, d), 9l08o9l(0 (6H)
FAB MS (m/z): 411 (M++l)
Przykład LXXXVII. Dwuchlorowodorek kwasu 0-[4-[((3S)-1-acetimidoild-3-pirolidcnylo)dksc]fenylo-3-(5-amidyno-2-benyofuranyIo)propionowego
1,1 g dwg c0]kthwodorku kwtsuk-(t-amidyao-2-yrnzofuranyło;yClr4-0(-3S)-3(pirolidydyloCi oksc]feyylo]ρrdpionoweno rozpuszczono w 00 ml wody. Podczas chłodzenia lodem i mieszania stopniowo dodano 1,4 g chlorowodorku acetimidayu etylu do przygotowanego roztworu doprowadzając pH roztworu do 8,5 za pomocą 1n wodnego roztworu wdOorotleyku sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut chłodząc lodem, a następnie pH doprowadzono do 0,0 za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego. Po zatężeniu otrzymanego roztworu reakcyjnego sucha, otrzymaną pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą
170 312 przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym związanym z oUtkdeculzm i przy użyciu mieszaniny poda/kcztonltrul jako eluentu. Następnie, tak p'yeluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 780mg tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,40 (5H, m), 2,90-4,30 (7H, szeroki), 4,96 (1H, szeroki), 6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,50-8,80 (1H, szeroki), 9,33 (2H, szeroki), 9,46 (3H, szeroki).
Następujące związki z przykładów LXXXVIII do XCI sporządzono sposobem według postępowania opisanego w przykładzie LXXXVII.
Przykład LXXXVHI. DpuchlorowodoreU kwasu 2-[4-[((3S)I 1-acztimidoilo-3Iairolidunulo)okeu]fznylo]I3-(5-amidynobznzo[b]tlznI2-ulo)aroalonop'Zgo (stały) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,50 (5H, m), 3,10-4,20 (7H, m), 4,96 (1H, szeroki), 6,93 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,50-9,30 (1H, szeroki), 9,37 (2H, szeroki), 9,54 (2H, szeroki).
Przykład LXXXIX. Dpuchloropoyorek kwasu 2-[4-[((3S)-1 -kcztimidollo-3Ipirolidunulo)I oUsy]fznylo]I3-(5-amidyno-2-benzotiazolilo)proalonopzgo (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (2H, szeroki), 2,26 (1,5H), 2,30 (1,5H), 3,00-4,25 (7H), 5,17 (1H, szeroki), 6,99 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,50 (1H), 9,33 (2H, szeroki), 9,55 (2H, szeroki).
Przykład XC. DpuchloropodoreU kwasu 2-[4-[[(2R)-I-acetimidoiloI3-pirolldynylo)oksu]feny!o]-3-(e-amidyno-1 IZtulo-2-indolilo)proplonopego (stały) 1H-NMR (DMSO^) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,15-2,40 (2H, m), 2,28 (1,5H), 2,31 (1,5H), 3,15 (1H, dd), 3,40-4,05 (5H), 4,10 (1H, t), 4,28 (2H, m), 5,16 (0,5H, szeroki), 5,22 (0,5H, szeroki), 6,40 (1H, s), 6,97 (2H, dd), 7,40 (2H), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s), 8,50 (0,5H, s), 8,59 (0,5H, s), 8,98 (2H, s), 9,32 (2H, s), 9,25-9,35 (1H).
Przykład XCI. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[4-[[(3S)-I-acetimidoilo-3-pirolidynylo)oUey]fenylo]I3-(7-amidyno-2-nfulo)propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,40 (5H, m), 2,90-4,10 (7H, m), 5,15 (1H, szeroki), 6,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-8,40 (6H, m), 8,50-8,70 (1H), 9,30 (3H, szeroki), 9,55 (2H, szeroki).
Przykład XCII. DpuchloropodoreU kwasu 2-[4-[((2R)-lIkcetimidoiloI2IairoIidynulo)metoksy]fenylo]I3-(5-amidunobznko[b]tlen-2-ylo)propionowego
1,0 g dwuchlgrowodorgu 3-(U-am(dykobyyzo[b]tżen-2-ylnI-2~etok-ykorbuuklb-2-[lO--(2R}-2plrolidunylo)metoksy]fenylo]propionianu etylu rozpuszczono w 20 ml etanolu a następnie dodano 0,42 g chlorowodorku acetimidanu etylu. Do tak sporządzonego roztworu dodano 0,51 g trietyIoaminy w trakcie mieszania i chłodzenia lodem i otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin, po czym oddestylowano rokauezckklniU otrzymując dwuchlorowodorek 2-[4-[((2R)-1 IacetimiyoiloI2-airolidynulo)metoksy]fenylo]-2-eZoksykarbonyloI3(5-kmiyunobznko[b]tien-2-ylo)propionianu etylu. Tak otrzymany ester związku rozpuszczono w 50 ml 5n kwasu solnego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 60 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano chromatografu kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer: etyrznI^lwinulobznken: Diaion HP-20) a jako eluent stosując mieszaninę woya/acztonitrul. Interesujące frakcje zebrano razem i zatężono a uzyskaną pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym ze związanym oktadecylem i przy uruciu mieszaniny woda/acetoniu-yl jako eluenta. Następnie tak wyeluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 360 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (4H, szeroki), 2,24-2,43 (3H), 3,00-4,00 (5H), 4,00 (2H), 4,50 (1H, szeroki), 6,90 (2H, d), 7,30 (3H), 7,70 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,20-9,60 (5H, m).
170 312
Przykład XCIII. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidyn))benzo[b]tien-2(yl3)(2-[4-[((3S)-1( benzimid3ilo(3(pirolidynylo)oksy]fenyl3]pr3pion3weg3
1,0 g dwuchlorowodorko 3-(5-amidynobeyzo['b]ti3n-2-ylo(22-l0-(—34([3(pirolldynylo)oks3]fenylojpropionianu etylu rozpuszczono w 15 ml etanolu. Do tego roztworu dodano 773 mg chlorowodorku benzimidanu etylu sporządzonego przez pozostawienie benzonitrylu do przereagowania z etanolem w obecności chlorowodoru. Do tak przygotowanego roztworu dodano 631 mg metyloaminy w trakcie mieszania i chłodzenia lodem, po czym podgrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik otrzymując dwuchlorowodorek 3-(5-amidyn3benzo[b]tien-2(yk))-2([4-[((3S)-1(benzlmidoll3-3-pir3lidynylo)3ksy]( fenylojpropionianu etylu. Tak otrzymany ester związku rozpuszczono w 60 ml 3n kwasu solnego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styren-dikinylobenzen: Diaion HP-20) a jako eluent stosując mieszaninę woda/acetonitryl. Interesujące frakcje zebrano razem i zatężono a pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym ze związanym oktadecylem i przy użyciu mieszaniny woda/acetonitryl jako eluentu. Następnie tak wyeluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym i zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 350 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,80 (2H, m), 3,00-3,30 (7H, m), 4,04 (0,5H, szeroki), 4,30 (0,5H, szeroki), 6,80-7,90 (11H, m), 8,12 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9,20-9,70 (6H, m).
Następujące związki z przykładów XCIV do C sporządzono sposobem zgodnym z postępowaniem opisanym w przykładzie XCIII.
Przykład XCIV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(5-amidynobepχ3[b]tien-2-ylo)-2-[4-[((3S)( 1 -n(heksan3lmld3ll3(3-pir3lidynylo)oksyjfenylo]pr3pi3nokeg3 (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80-0,95 (3H, m), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,44(2,60 (2H, m), 3,25-3,90 (6H, m), 3,96 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,85-7,00 (2H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J = 8,3 i 1,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,66 (0,5H, s), 9,20-9,30 (3H, szeroki), 9,47 (2H, szeroki).
Przykład XCV. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(4-amidyn3benzo[b]tien-2-ylo)-2-[4({((3S)l(Cyklopropan3karboksyimid3ik>-3(pir3Iidynyl3)3ksy]fenylo]propi3noweg3 (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,90-1,30 (3H, m), 1,80-4,10 (10H, m), 4,10(5,30 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,40-8,70 (2H, m), 9,36 (2H, szeroki), 9,52 (2H, szeroki).
Przykład XCVI. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[4-[((2S)-l(acetimid3il3(2-pirolidynyl3}m.etoksy]fenylo]-3--5-amidynobenzo[b]tien-2-ylo)propi3n3keg3 (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,05 (4H, szeroki), 2,25-2,43 (2H), 3,00-4,50 (8H), 6,95 (2H), 7,30 (3H), 7,70 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,20-9,60 (5H, m).
Przykład XCVII. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[4-[(l-acetimidoll3-4(piperydynyl3)3ksy]fenylo](3-(4-amidynobenzo[b]tien(2-ylo)propionowego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-2,10 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,20-4,00 (7H, m), 4,60-4,70 (1H, m),
6,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (3H, m), 7,69 (UH, d, J=8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s),
8,95 (1H, s), 9,32 (2H, szeroki), 9,52 (2H, szeroki).
Przykład XCVIII. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[4-[(1(acetimidoil3(4-piperydynyl3)3ksy]f enylo]-3((6-amidyn3-1 (etyl3-2-ind3lil3)propl3n3wego
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,73-2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,10 (1H, m),
3,30-3,80 (5H), 4,05 (1H, t), 4,30 (2H, m), 4,70 (1H, szeroki), 6,38 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,86 (1H, szeroki), 9,14-9,40 (5H, m).
PrzykładlC. D^^^lorowodorek kwasu 3-(7-amldyn3(2-naftylo)-2-[4([((3S)~ 1-butanolmidoil3(3-pirolidynyl3)oksy]fenylo]pr3pionokego (stały)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,60-4,00 (16H), 5,00 (1H, szeroki), 6,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-8,10 (5H, m), 8,34 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,40-8,70 (1H), 9,00-10,00 (5H).
170 312 27
Przykład C. Dkuchlorokodorek kwasu --(7-armdyno-2-naftsld)l2l[4l[((-S)-1lbtrzimlddilOl3-pirdlidyrsSd)dksy]ftrylo]proplordkegd (stały)
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,00-4,10 (9H), 4,90 (0,5H, szeroki), 5,20 (0,5H, szeroki), 6,70-8,10 (14H, m), 8,32 (1H, s), 9,10-9,50 (4H).
Przykład CI. Dwuchldrokodorek kwasu 3-(5-aImdynobtnzo[b]tienl2lylo)-2-f4-[[(3S}-1l (N-metyloacetimlddllo)l3-pirolidsrylo]dksy]ferslo]prdpiondwego
2,0 g dwgchk)rdwddor0u kwask r-(a-sm5danodsrdotb]tten-2-yr'2-Slt4l2((3S)-3-sirslidonylo)okss]fenyło]propionowtgd rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników 10 ml wody i 10 ml acetdnitrs;la. Mieszając, do tak sporządzonego roztworu stopniowo dodano 20 g chlorowodorku (Nlmttslo)acetimldanu etylu, który otrzymano zgodnie z postępowaniem opisanym w The Jdurral of Organie Chemistry (tom 3.3, str. 1679-1681), utrzymując poziom pH roztworu w zakresie 8,5 za pomocą 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość przemyto dichlorometanem a następnie poddano chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer ktyrenldlwinsldbenztn: Diaion HP-20) i przy użyciu mieszaniny woda/acetonimi jako eluentu, przeprowadzając tym sposobem ddsolenit. Zebrane tym sposobem interesujące frakcje połączono razem i poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą stosując kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym związanym z dktadecslem, Następnie tak wyeludware frakcje z pożądanym produktem połączono i zatężono do sucha przez przepuszczenie przez silnie zasadową żywicę jonowymienną typu Cl (Diaion SA-10, Nippon Rensui Co., Ltd). Tym sposobem otrzymano 370 mg tytułowego produktu w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,44 (2H, m), 2,30 (1,5H), 2,33 (1,5H), 2,98 (3H), 3,06-4,20 (7H, m), 5,00-5,40 (1H, szeroki), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,28 (1H, s), 8,8-9,20 (1H, szeroki), 9,23 (2H, szeroki), 9,50 (2H, szeroki).
Przykład CII. Dwuchldrokodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-btrzofuoanylo)-2l[4l[((2R)l2amino-1 -batyld)dkky]fersld]poopidndwego
W 300 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,1 g3-/5-csjarOl2-btnzofararyld)l2l(4lhydooUssfenslo)prdpidnianu etylu, 1,24 g (2R)-2--ett-butoksykarbonyScd'mino-l-butanola i 1,72 g trifeny^fosimy. Tak sporządzony roztwór zmieszano z 1,14g azodikarboksylanu dietylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Otrzymany roztwór dalej zmieszano z 0,83 g butoksykarbdryldamino-1-batanolu, 1,2 g i 0,76 d azodikarbdkkylanu dietylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po zatężeniu tak otrzymanego roztworu reakcyjnego do sucha, pozostałość oczyszczono przez poddanie jej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/octan etylu jako środek rozwijający, otrzymując 660 mg 2-[4-[((2R)-2--eettbutoksykarbonsloamino-1-butsld)oksy]ftnyld]-3l(5-cyjand' 2-benzofuranylo)propldrianu etylu w postaci bezbarwnej i oleistej.
Następnie 660 mg 2-[4-[((2R)-2-letttbutok$ykarbonySoamino-1-butsΊd)dUsy]ftnyld]-S-(5l cyjanol2-benzofuranylo)propidnianu etylu otrzymanego powyżej traktowano i oczyszczano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie L otrzymując 78 mg tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, t), 1,70 (2H), 3,0-4,2 (6H), 6,71 (1H, s), 6,99 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,72 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,3 (3H, szeroki), 9,34-9,40 (4H).
Przykład CIII. Dwuchlorokodorek kwasu 3-(5-amidyno-2-benzdfaoanylo)-2-[4-[((2S)'2amird-1 -butslo)oksy]fensld]prdpldnowego
Związek ten otrzymano w postaci stałej z wydajnością 620 mg powtarzając postępowanie z przykładu CII, z tym, że zamiast (2R)-2-lert-butoksykarbonyS(d'mino-1 -butanolu użyto ^S^-tertbutoUsykarbonyldamino-1lbutanol.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,04 (3H, t), 1,70 (2H), 3,0-4,2 (6H), 6,68 (1H, s), 6,96 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,70 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,4 (3H, szeroki), 9,40 (4H, szeroki).
Przykład CIV. DwuchlorowoddrtU kwasu 3-[4-[((3S)-1-acetimiddilo-3-pirdlidyrsΊo)oUsy]fersΊo]l4-(5-amidyndberlZo[b]tlenl2-slo)masłowtgd ml chlorku tionylu w^oplono do 50 ml etanolu. Podczas mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu tego dodano 1,0g dwuchlooowdddrku 4l(5-amidynobenzo[b]titn-2-yld)'3[4-[((3S)-3-pirolidsnykt)dUss3feryld]masłowego, po czym ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą
170 312 zwrotną przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu i następnym usunięciu rozpuszczalnika przez destylację, tak sporządzony roztwór reakcyjny starannie wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując dwuchlorowodorek 4-(6-amidynobtezo[b]tien-2-hlo)-3-[4-[((3S)-3-pirolidhehlo)oksh]fgehlo]maślan etylu. Tak otrzymany ester związku rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu. W czasie chłodzenia lodem i mieszania tak sporządzony roztwór zmieszano z SriethloamSną a następnie z 360 mg chlorowodorku acetimidanu etylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną wysoce porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer ethrtn-diwinhlobenzen: Diaion HP-20) a jako eluent mieszaninę woda/actSoeitrhl. Interesujące frakcje zebrano razem i zatężono do sucha a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml 2n kwasu solnego i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną wysoce porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer eShren-diwinylobtnrtn: Diaion HP-20) a jako eluent mieszaninę woda/actSoniSl^yl. Interesujące frakcje zebrano razem i poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym związanym z oksadtchlem i mieszaniny woda/acetonitryl jako eluentu. Następnie tak wheluowant interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 850 mg tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,0-2,45 (2H, m), 2,32 (3H, d), 2,5-2,9 (2H, m), 3,1-4,0 (7H, m), 5,1-5,35 (1H, m), 6,92 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,8 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,37 (1H, s)„ 8,6-8,9 (1H, m),
9,30-9,80 (5H).
FABMS (m/z): 465
Przykład CV. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[4-[((3S)-1-(acetSmSdoSlo-3-pirolidyehlo)oksy]fenhlo]-3-(6-amidyno-1 -etylo-2-^^:^idolilo)propionowego
Związek ten sporządzono według postępowania opisanego w przykładzie CIV. (ciało stałe)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t), 2,37 (3H), 4,10-4,40 (1H, m), 6,42 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,45 (21(2 d), 7)60 62Κ h), ^30 (lii s), ei70 (llR szesoW^ $)25-2,80 (5H).
Przykład CVI. Dwuchlorowodorek kwasu 3-[4-[((3S)-1-aceSimSdoilo-3-pirolSdynylo)okey]ftnhloj--^^(^^^^I^ii^2^I^<^r^^I^^<^[^bjl^^<^^^i^^^Icr)^^opSonowtgo·
2,0 g 3-[g-[((34)[l((ert-butoksykarbonrΊo-3-prrolidrnylo)okryrreehlot-2-(5-cy-anohenzo[e]i tien-2-ylo)propionianu etylu rozpuszczono w 100 ml etanolu. W trakcie chłodzenia lodem i mieszania, przez tak sporządzony roztwór przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru aż do poziomu nasycenia. Uzyskany roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w 100 ml roztworu etanolowego zawierającego 13% amoniaku i roztwór odstawiono na 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumny wypełnionej wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer ethren-dSwinylobenzen: Diaion HP-20) i przy użyciu mieszaniny woda/actsonisrhl jako eluentu, otrzymując 1,1 g dwuchlorowo7orku2-(5-ami7yeobeezo[b']tien-2-ylo)-3-[4-[((3S)-3-pisolldynyło)oksyhfenylorpρopionίanu etylu. 1,1 g tak ofrzymanego związzu rozp^szono w Uml i rorrwór zrmstsoa^o z 566 mg;
chlorowodorku aceSimSdanu etylu i 694 mg srietyłoammh w podanym porządku, po czym mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml 2n kwasu solnego, po czym ogrzano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu i następnym oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer sSyree^dSwSehlobenoge: Diaion HP-20) i mieszaninę woda/acetoeisryl jako gluteS. Interesujące frakcje zebrano razem i poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym związanym z okta7ecylgm i stosując mieszaninę woda/acetoeSSrhl jako elueet. Następnie tak wyeluowane interesujące frakcje zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 490 mg tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,1-2,4 (2H, m), 2,22 (1,5H), 2,29 (1,5H), 3,08 (1H, dd J= 13,7 i 7,8 Hz), 3,30-4,00 (5H, m), 4,36 5,0(05,20 (1H), 6,80-6,90 mm, (2H, mm, 7,,44
170 312 29 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, s), 8,58 (0,5H), 8,66 (0,5H), 9,32 (2H, szeroki), 9,38 (0,5H), 9,45 (0,5H), 9,50 (2H, szeroki).
Następujące związki z przykładów CVII-CX otrzymano według postępowania opisanego w przykładzie CVI.
Przykład CVII. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[4-[((3R)-1-acetimidoilo-3-pirolidynylo)( oksy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propionowego (stały) 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,40 (5H, m), 2,90-4,10 (7H, m), 5,20 (1H, szeroki), 6,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d), 7,70-8,20 (4H, m), 8,45 (1H, s), 8,50-8,80 (1H), 9,45 (3H, szeroki), 9,63 (2H, szeroki).
Przykład CVHI. Dwuchlorowodorek kwasu 2-(4-1( 1-acetimidoilo-4-piperydynylo)oksy]fenylo]---(7-amidyno-2-naftylo)propionowrgo (stały) 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50-2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,00-4,20 (7H, m), 4,60-4,80 (1H, m),
6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-8,50 (6H, m), 8,93 (1H), 9,45 (3H, szeroki), 9,62 (2H, szeroki).
Przykład CIX. Dwuchlorowodorek kwasu 3-(7-amidyno-2-naftylo)-2-[4-[(1-butanoimidoilo-4-piperydynylo)oksy]fenylo]propionowego (stały) 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57 (2H, m), 1,71 (2H, szeroki), 2,03 (2H, szeroki), 2,52 (2H, t), 3,18 (1H, m), 3,40-3,90 (5H), 4,00 (1H, t), 4,68 (1H, szeroki), 6,96 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,60-8,40 (6H, m), 8,86 (1H), 9,32 (3H, szeroki), 9,58 (2H, szeroki).
Przykład CX. Dwuchlorowodorek kwasu 2-[4-[((2R,4S)---acetimidoilo-2-metylo-4-pirolidynylo)oksy]frnylo]-3-(5-amidynobenzo[b]tien---ylo)propionowrgo (stały) i H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, m), 2,27 (1,5H, s), 2,37 (1,5H, s), 5,10-5,50 (1H, szeroki), 7,00 (2H, d), 7,10-8,70 (6H, m), 9,10-9,60 (6H, szeroki).
FAB MS (m/z): 465 (M5 + 1)
Przykład CXI. Chlorowodorek kwasu 3-(5-amidynobenzo[b]tirn-2-yk))(2([4-[((2S)(5okso-2-pirolidynylo)metoksy]fenylo]propionowego
a) 3,2 g 2-[4-[((2S}-1-tert-butoksykarbonylo-5-okso-2-pirolidynylo)metoksy]frnyk)]-3((5-cyjanobrazo^tien^-ylojpropionianu etylu rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z 50 ml etanolu i 50 ml dichlorometanu. W trakcie chłodzenia lodem i mieszania przez roztwór ten przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru aż do poziomu nasycenia. Tak sporządzoną mieszaninę reakcyjną odstawiono w temperaturze 5°C na 48 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml etanolu zawierającego 13% (wagobj) amoniaku i roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez destylację otrzymując chlorowodorek 3-(5-amidynobrnzo[b]tien-2-ylo)(2([4-[((2S)( 5-okso-2-pirolidynylo)metoksy]fenylo]propionianu etylu. Tak otrzymany ester związku rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalnikowej 30 ml tetrahydrofuranu i 30 ml wody. Do otrzymanej mieszaniny dodano 1,6 g 2-(tert-butoksykarbonyloimino)-2(frnyloacetonitrylu i 2 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undec^nu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym roztwór reakcyjny wyekstrahowano octanem etylu i wysuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/metanol. Tym sposobem otrzymano 2,4 g 3-[5-(N-tertbutΌksykarbonylo)aminoiminometylobenz.o[b]iren-2-ylo]-2-[4([((2S)-5-okso-2-piΓolidynylo)metoksyjenylojpropionianu etylu w postaci stałej.
i H-NMR(CDCIs) δ: 1,18(3H, t), 1,58(9H,s), 1,80-2,50(4H,m),3,28((H,dd))3,70(lH,dd), 3,80-4,50 (6H, m)
b) 2,4 g 3([0-CN--eer-butoksykarbonylo)aminoiminomrtylobenzo[b]tien-2-ylo]-2-[4([4(2S)-5okso-2-pirolidynylo-metoksy]fenylo]propionianu etylu otrzymanego powyżej w etapie a) rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu. Tak otrzymany roztwór zmieszano z wodnym roztworem 200 mg wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 5 ml wody i mieszaninę mieszano przez 72 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 10 ml stężonego kwasu solnego i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną
170 312 wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer etyrznIdlwlnylobznzen: Diaion HP-20) a jako eluent mieszaninę wodk/acztonitrul. Następnie tak wyeluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 1,1 g tytułowego związku.
1H-NMR ^MSO^) δ: 1,70-2,30 (4H, m), 6,90 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,30 (1H, s)
FABMS (m/z): 438 (M++l)
Przykład CXΠ.Dwuchlorowodozuk 2---[[4[[(4-miidazoiilo)metoksytfznulo]ztylo]-5-bznkOI furknoUarboksyamiyunu
3,53 g porcją 2j[2--4-[-I-tIityIo-tUimidaioliIo)metoksy]fksyloZelyloZ-5-benzofurkookarbuI nitrylu rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalnikowej 150 ml etanolu i 100 ml dichlorometanu. Pęcherzyki gazowego chlorowodoru przepuszczano przez tak sporządzony roztwór mieszając w tym czasie i chłodząc lodem i tak nasycony roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w roztworze etanolowym zawierającym 15% (wag/obj) amoniaku i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 80 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 100 ml kwasu mrówkowego i 2 ml stężonego kwasu solnego i tak sporządzony roztwór mieszano przez 6 godzin. Po usunięciu kwasu mrówkowego przez destylację, pozostałość rozpuszczono w gorącej wodzie i materiał nierozpuszczalny odsączono. Po zatężeniu przesączu do sucha, otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styrendiwinylobenzen: Diaion HP-20) a jako eluent mieszaninę woda/acetonitryl. Interesujące frakcje zebrano razem i zatężono a otrzymaną pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografu cieczowej z odwróconą fazą stosując kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym ze związanym oUtadecylzm a jako eluent mieszaninę poyk/kcztonitrul. Następnie tak wyelltowanz interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 730 mg tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego.
1H-NMR (OMSO^) δ: 2,95 (4H, m), 5,12 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, s), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9,13 (3H, szeroki), 9,38 (2H, szeroki)
Przykład CxIII. DwuchlorowodorzU 2-[2-[4-[((3S^3-pirolidunulo)okey]fznulo]ztylo]Ieindolokkrboksyamidunu
650 mg 2-[2-[4-[[(3S))I-tert-butoUsyka.rbonylo-3-pirolidynylo)oUsy]fenulo]etylo]-e-indoloI karbonitrylu rozpuszczono w mieszaninie 100 ml etanolu i 30 ml dichlorometanu. W trakcie chłodzenia lodem i mieszania przez tak sporządzony roztwór przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru do poziomu nasycenia. Otrzymany roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w roztworze etanolowym zawierającym 11% (wagobj) amoniaku i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą stosując kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym związanym z oktadecylem a jako eluent mieszaninę poda/kcztonitryl. Następnie wyeluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym a następnie zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 90 mg tytułowego związku w postaci kryształów. Temperatura topnienia 229-233°C.
Ή-NMR ^MSO^) δ:1,95-2,35 (2H, m), 5,00-5,30 (1H, szeroki), 6,36 (1H, s), 6,80-7,80 (7H, m), 8,00 (1H, s), 9,30-9,60 (6H, szeroki)
Następujące związki z przykładów CXIV-CXXI sporządzono według postępowania podanego w przykładzie CXIII.
Przykład CXIV. DwuchloroPodoreU 2-[3-hydroUeu-2I[4-[((3S)-3-pirolidynulo)oksy]fznulo]propylo]Ie-lndoloUarboksukmldynu (stały)
Ή-NMR (DMSO^) δ: 1,97-2,30 (2H, m), 2,90-4,60 (9H, m), 5,00-5,20 (1H, szeroki), 6,22 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,18-7,70 (2H, m), 7,96 (1H, s), 9,10-9,90 (6H, szeroki), 11,05 (1H, s)
170 312 31
Przykład CXV. Dwuchlorowodorek 2--2-[4-[-[2-pirazyyylo)amino)karbonylo]fenylo]etylo]-5-benzofuranokarboksyamidyny (stały)
1H-NMR (DMSO-de) 5: 3,20 (4H, s), 6,78 (1H, s), 7,08 (1H, szeroki), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2H, s), 8,03 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,12 (1H, s), 8,40-8,60 (2H, m), 9,25 (2H, szeroki), 9,39 (3H, szeroki), 11,05 (1H, s)
Przykład CXVI.Dwuchlorowodorek 2-[2-[4-[(1-imidazolilo)metylo]fenylo]etylo]-5-benzofuranokarboksyamidyny (stały)
1H-NMR (DMSO-de) 5: 3,10 (4H, s), 5,45 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, s), 7,72 (2H, s), 7,80 (1H, s), 8,12(1H, s), 9,30 (2H, szeroki), 9,45 (3H, szeroki)
Przykład CXVII. Dwuchlorowodorek 2-[2-[4-[(4-m e ty lo-1 -piperazynylo)karbonylo]tenylo]etylo]-5-benzofuranokarboksyamidyny
1H-NMR (DMSO-ds) 5: 2,80 (3H, s), 4,09 (4H, s), 3,10 (4H, szeroki), 4,00 (4H, szeroki), 6,74 (1H, s), 7,36 (4H, s), 7,74 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,28 (2h, szeroki), 9,48 (2H, szeroki)
Przykład CXVIII. Dwuchlorowodorek -[^^~4/-^[((3S)-^^pirolidynyilo)oksy]j^^i^^^]^o]]propylo]5-benzofuranokarboksyamidyny (stały)
1H-NMR (DMSO-de) 5:2,10 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,30 (4H), 5,07 (1H, szeroki), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,79 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,20-9,80 (6H, szeroki)
Przykład CXIX. Dwuchlorowodorek -[-44-[(4-pipervdynylo)oksy]tenylo]meiylo]-5-benzofuranokarboksyamidyny (stały)
1H-NMR (DMSO-de) 5:1,70-2,20 (2H, tn), 2,70-3,30 (4H, m), 4,14 (2H, s), 4,60-4,80 (1H, m),
6.79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, s), 8,13 (1H, s), 9,30 (2H, szeroki), 9,44 (2H, szeroki), 9,00-9,60 (2H, szeroki)
Przykład CXX. Chlorowodorek 2-22-[4--[((3S)-1-acetylo-3-pirolidynylo)oksy]-3-hydroksytenylo]etylo]-5-benzofuranokarboksyamidyny Temperatura topnienia: 175-176°C
1H-NMR (DMSO-de) 5:1,80-2,00 (5H, m), 2,70-3,80 (8H, m), 4,88 (1H, szeroki), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, s), 8,90-8,98 (1H), 9,23 (2H, szeroki), 9,40 (2H, szeroki)
Przykład CXXI. Chlorowodorek 2--2-[4[(4--N--cctylo)aminometylocykloheksylo)metoksy]fenylojetylo]-5-benzofuranokarboksyamidyny (stały)
1H-NMR (DMSO-ds) 5: 0,70-2,00 (10H, m), 1,83 (3H, s), 2,75-3,20 (6H, m), 3,70 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,64 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65-7,68 (3H), 8,04 (1H, s), 9,00 (2H, szeroki), 9,31 (2H, szeroki)
Przykład CXXII.Dwuchloro wodorek 2-22-[4-[((3S)-1-formamidoik)-3-pirolidynylo)oksy]tenylo]etylo]-5-benzofuranokarboksyamidyny
a) Postępowano tak jak w przykładzie C w celu /syntezowania 2-[2--4[((3S)-1-ieri-buioksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]etylo]-5-benzo)uranokarboniirylu.
1H-NMR (CDCle) 5:1,66 (9H, s), 3,04 (4H, s), 3,30-3,70 (4H, szeroki), 4,85 (1H), 6,40 (1H, s),
6.80 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s)
b) 1,66 g 2--2-[4-[((3S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynyΊo)oksy]fenylo]etylo]-5-benzofuranokarbonitrylu otrzymanego powyżej w etapie a) traktowano i oczyszczano zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie CXIII, otrzymując tym sposobem 800 mg dwuchlorowodorku 2-[2-[4-[((3S}-3-piro)ldynylo)oksy]fenylo)etylo)-5--enzo)urrnokarboksyamidyny.
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,90-2,30 (2H, m), 3,06 (4H, szeroki), 3,00-3,80 (4H, szeroki), 5,08 (1H, szeroki), 6,73 (1H, s), 6,88 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,74 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,26 (2H, szeroki), 9,47 (2H, szeroki)
c) 1,0 g dwuchlorowodorku 2--2-[4-4((3ST-3-piro)ldynykóokkyl]'fnylc0etylo)---benzo)uranokarboksyamidyny otrzymanej w powyższym etapie b) rozpuszczono w 15 ml wody. W trakcie chłodzenia lodem i mieszania, do powyższego roztworu dodano 1,83 g chlorowodorku metanoimidanu benzylu utrzymując pH 8 roztworu reakcyjnego za pomocą 1n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano przez 20 minut chłodząc lodem na łaźni lodowej. Uzyskany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 2,0 rozcieńczonym kwasem solnym, przemyto eterem etylowym, a następnie zatężono do sucha. Następnie otrzymaną pozostałość
170 312 poddano chromatografii kolumnowej stosując kolumnę wypełnioną wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer stcren-diwiyylobeyzen: Diaim HP-00) a jako eluent mieszaninę woOa/acetoyitryl. Tym sposobem otrzymano 0,76 g związku tytułowego w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1)88-0,60 (0H, m), 3,08 (4H, szeroki), 3,00-4,00 (4H, szeroki), 5,14 (1H, szeroki), 6,80 (1H, s), 6,90 (0H, d), 7,05 (0H, d), 7,76 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8l48 (1H, szeroki), 9,08 (1H, szeroki), 9,18 (0H, szeroki), 9,57 (3h, szeroki).
Przykład CXXIII. Dwuchlorowo0drek 0-[0-[3-hcdroksy---[113S)-(-pirdlldcycio)oksc]ί'enck)]etylo]-5-ben.zorutanokarbokscαmidcyc
1,0 g chlntowodorku 2-tt-[O-[O(34--1-3ce-ylo-3-pirol-dyoyldyyCιo]r3-hyd(okcorznylo]ytyl0]5-benzofuraydkarboksyamidyny rozpuszczono w 30 ml 6n kwasu solnego i roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano chromatografii kolumyowej stosując kolumnę wypełnioną wysoko porowatym polimerem typu adsorbenta syntetycznego (polimer styren-diwiyylobeyzey: Diaim HP-00) i jako eluent stosując mieszaninę koda/αcetdyitrcl. Tym sposobem otrzymano 300 mg tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-06) δ: 1,90-0,00 (0H, m), 0,70-3,50 (8H, m), 5,08 (1H, szeroki), 6l66 (1H, dd, J = 9,0 i 1,8 Hz), 6,80 (0H, s), 6,94 (1H, s), 7,76 (0H, s), 8,10 (1H, s), 9,06 (0H, szeroki), 9,44 (0H, szeroki), 9,74 (0H, szeroki)
Przykład CXXIV. Dwuchlorowdddrek 0-[0-[4-[4-amiyometylocykloheksylo)metoksc]fey.cld]etcllr]-5-benzofuranokarboksyamidcyc
Związek ten otrzymano w sposób podobny do postępowania opisanego w przykładzie CXXIII. (stały) 1 H-NMR ^MSO-dą) δ: O,8O-Ol00 (10H, m), Ol90-3,O0 (4H, m), 3,73 (4H, m), 6,70 (1H, s), 6,79 (0H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (0H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (0H, s), 8,07 (3H, szeroki), 9,18 (0H, szeroki), 9,38 (0H, szeroki)
Przykład CXXV. DwuchlorowoOorek kwasu [0-[0-(5-amidyno-0-benzofurαyylo)etcld]5-[(13S)-3-piroridynylo)oksy]fenclo]oksyoctdwego
1,6 d [5-[((3S)-1(tertoburokttOkrConyld~C-pirolidynylcickryr-2C2-05-oy(ano-2-nrnzofurantlo)etcld]fenclo]okscoctanu metylu rozpuszczono w 100 ml etanolu. W trakcie chłodzenia lodem i mieszania przez tak sporządzony roztwór przepuszczano pęcherzyki chlorowodoru aż do poziomu nasycenia. Tak traktowany roztwór ogrzano do temperatury pokojowej a następnie utrzymywano w tej temperaturze przez 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 00 ml etanolu i roztwór w^oplono do wodnego roztworu 5n woddrotleykt sodu w trakcie mieszania. Po 10 minutach mieszania uzyskany roztwór reakcyjny nasycono chlorkiem sodu, wyekstrahowano trzykrotnie chloroformem (w kolejności 000 ml, 100 ml i 100 ml) a następnie osuszono na mieszaninie węglan potasu/siarczan magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu. Otrzymany roztwór zmieszano z 0l8 g chlorku amonu a następnie z 000 ml etanolowego roztworu zawierającego 10% amoniaku i mieszaninę mieszano przez 96 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą przy użyciu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym związanym z oktadecylem i mieszaniny woOα/acetonitryljako eluentu. Następnie wyeluowane interesujące frakcje zebrano razem, zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, po czym zatażdno do sucha. Tym sposobem otrzymano 0.7 g tytułowego związku w postaci sproszkowanej.
H-NMR (DMSO-d6) δ:0,96-0l30 (0H, szeroki), 0,80-3,60 (8H, szeroki), 4,75 (0H, s), 5,10 (1H, szeroki), 6,48 (1H, d, J - 8,8 Hz), 6,51 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (0H, s), 8,10 (1H, s), 9,07 (0H, szeroki), 9,40 (0H, szeroki), 9l00-10lO0 (0H, szeroki)
Przykład CXXVI. Dwuchlorowoddrek [0-[0-(5-amidcno-0-beyzofuranylo)etyło]-5-[(13S)3-pirdlidcnyld)oksc]fenylo]oksyoctanu etylu
0,65 g dkUzSlordkodorkt kwasu [0-[2-(5-amidyno-0-beyzofuranclo)etyld]-5-[((3S)-3-p^Όlidyyclo)dksc]fencld]okscoctokend rozpuszczono w 50 ml etanolu. Do powyższego roztworu podczas chłodzenia lodem dodano 0,0 ml chlorku tionylu, a otrzymaną mieszaninę mieszano
170 312 w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie otrzymany roztwór reakcyjny zatężono do sucha, jeden raz rozpuszczono w wodzie i ponownie zatężono do sucha. Tym sposobem otrzymano 0,65 g tytułowego związku w postaci stałej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, t), 2,11 (2H, szeroki), 3,30 (4H, szeroki), 4,20 (2H, q), 4,84 (2H, s), 5,08 (1H, szeroki), 6,53 (2H, s)„ 6,75 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,72 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,18 (2H), 9,38 (2H), 9,66 (2H, szeroki)
Poniższe przykłady pomocnicze ilustrują wytwarzanie substratów do otrzymywania związków o wzorze la sposobem według wynalazku.
Przykład pomocniczy 1. Wytwarzanie chlorku (4-cylano-3-metylo-2-benzofuranyl))( metylotrifenylofosfoniowego
a) 13,31 g 2-ac^^yl^^-^iromofenolu, 11,0 g bromooctanu etylu i 9,7 g bezwodnego węglanu potasu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 70 ml acetonu przez 2 godziny. Materiały nierozpuszczalne odsączono i otrzymany przesącz zatężono i osuszono. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą a następnie wysuszono w celu usunięcia rozpuszczalnika. Tak traktowaną pozostałość przemyto mieszanym układem rozpuszczalnikowym składającym się z etanolu i n-heksanu w celu wyodrębnienia nierozpuszczalnych kryształów przez filtrację. Tym sposobem otrzymano 16,82 g (2-acetylo-4-bromofenylo)oksyoctann etylu w postaci bezbarwnych kryształów płytkowych.
Temperatura topnienia: 66-68°C.
b) 16,8 g (2-acetylo-4-bro.m3fenylo)oksy3ctanr etylu otrzymanego w powyższym etapie a) rozpuszczono w 100 ml bezwodnego etanolu, w którym uprzednio rozpuszczono 1,2 g metalicznego sodu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny przelano do wody i wyekstrahowano octanem etylu a otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą a następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, wytrącone kryształy odebrano przez odsączenie i przemyto etanolem otrzymując 5,2 g 5-brom3(3(metyl3(2(benz3( furanokarboksylanu etylu w postaci bezbarwnych igieł krystalicznych.
Temperatura topnienia: 96-97°C.
H-NMR (CDCla) δ: 1,44 (3H, t, J = 8 Hz), 2,54 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8 Hz), 7,43 (2H), 7,73 (1H, s)
c) W strumieniu azotu, 4,9 g 5-bromo-3-metylo-2-benzo3uranokarboksylanu etylu otrzymanego powyżej w etapie b), 2,0 g cyjanku miedziawego i katalitycznie skuteczną ilość siarczanu miedzi mieszano w 40 ml N-metylo^-pirolidonu przez 6 godzin w temperaturze 200°C. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny przelano do wody w celu usunięcia materiałów nierozpuszczalnych przez filtrację. Otrzymany przesącz wyekstrahowano octanem etylu a warstwę organiczną przemyto wodą, po czym zatężono i osuszono dla odebrania wysuszonych kryształów. Tym sposobem otrzymano 3,16 g 4(oyj ano-S-metylo^-benzofuranokarboksylanu etylu w postaci jasno brązowych kryształów.
Temperatura topnienia 156-158°C.
H-NMR (CDCla) <5:1,45 (3H, t, J = 8 Hz), 2,60 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8 Hz), 7,67 (2H), 7,99 (1H, s)
d) 3,1 g 4-cyjano-3-metylo-2-benzofuran3karboksylanr etylu otrzymanego powyżej w etapie
c) rozpuszczono w 60 ml cetrahydrofuranu. W trakcie chłodzenia C odem dodano 2.,1 g jodku wapnia (4H2O), 0,63 g borowodorku sodu i katalitycznie skuteczną ilość wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie dalej dodano 2,1 g jodku wapnia (4H2O) i 0,63 g borowodorku sodu i dodatkowo mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Uzyskany roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą a następnie wysuszono w celu usunięcia rozpuszczalnika. Tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Tym sposobem otrzymano
1,96 g oczyszczonego 2-hydr3ksymetylo-3-metylo-5-benzo3uranokarbonitrylu.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,8 (1H, szeroki), 2,28 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,52 (2H), 7,82 (1H, s).
e) 1,92 g 2-hydroksymetyl3-3-metylo-5-benzoffranokarbonitrylu otrzymanego w etapie d) powyżej, dodano do 50 ml eteru etylowego a następnie dodano 3 krople pirydyny i 1,65 ml chlorku tionylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godzin. Roztwór
170 312 reakcyjny przelano do lodowatej wody i wyekstrahowano chloroformem a otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą w podanym porządku, a następnie zatężono i osuszono. Tym sposobem otrzymano 1,68 g 2-chloromtShlo-3-ίηttylo-5-benzofuranokarboeStrhlu.
f) 1,68 g 6-chloromrtr1ηt-S-me(ym-5-brnzofgeoookaebo:aitrrΊu otrzymanema eg powyzozym etapie e) i 3 g trifteylofosfinh utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ksylenie przez 5 godzin. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono otrzymując 3,63 g związku tytułowego. Temperatura topnienia >270°C.
1H-NMR (CDC3) δ: 2,0 (1,5H, s), 2,04 (1,5H, s), 6,09 (2H, d, J= 16 Hz), 7,7 (18d, m)
Przykład pomocniczy 2. Wytwarzanie bromku (5-cyjanp-3-benzofuranylp)mgSyloSrifeehlpfpsfpeSρwtgo
a) 12,15 g 6-cyjano-3-metyIo-2-eeger)rupanokarbokeylaeu etylu otrzymanego w etapie c) przykładu pomocniczego 1 rozpuszczono w 60 ml etanolu, po czym dodano 5 g wodorotlenku sodu i 100 ml wody i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 30 do 40°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu lodem, otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 2 za pomocą rozcieńczonego roztworu HCl i tak wytrącone kryształy odsączono i osuszono. Tym sposobem otrzymano 110,6 g kwasu 5-cyjano-3-metylo-2-beneoruranokarboksylpwegp w postaci bezbarwnych słupków krystalicznych.
Temperatura topnienia: (eublSmacja w temperaturze 275-285°C).
1H-NMR (CDCfe) δ: 2,54 (3H, s), 7,80 (2H), 8,44 (1H)
b) 10,64 g kwasu 6-chjaeo-3-metylo-2-benzofuranokarbokeylowtgo oSrrhmaeego w etapie a) powyżej i 2,5 g sproszkowanej miedzi dodano do 65 ml chinoliny i mieszaninę mieszano w temperaturze 210°C przez 30 minut. Po dodaniu wody lodowatej i dopro wadzeniu pH do 1 za pomocą HC1, mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chloroformem a otrzymaną warstwę organiczną osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu toluenu jako glugeta. W ten sposób otrzymano 6,89 g oczyszczonego bezbarwnego 3-metylo-5-betnκ)furanokarbρnStrhlu.
Temperatura topnienia: 73°C.
1H-NMR (CDC3) δ: 2,26 (2H, d, J = 1,5 Hz), (3H), 7,85 (1H, s)
c) 7,28 g 3-metylo-5-benzofuranokarboeiSrhlu otrzymanego w powyższym etapie b) rozpuszczono w 50 ml czterochlorku węgla i poddano wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w warunkach naświetlania światłem. Do otrzymanego roztworu reakcyjnego stopniowo dodano mieszaninę składającą się z 8,25 g N-bromosukcyeSmidu i 160 mg 2,2-azobis-SzpbuShlpeSSrhlu. Utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, wytrącony materiał odsączono a otrzymany przesącz osuszono. Tak osuszoną pozostałość poddano oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krrtmipekowhm stosując toluen jako eluges. Tak otrzymano 8,65 g mieszaniny (2:5) wyjściowego 3-metylo-5-betu!:ofuranokarbρnSSrylu i 3-brpmpmtShlo-5-beτeiofuranokarbpeiSrhlu. 8,65 g tak otrzymanego surowego związku bromometylowego rozpuszczono w ksylenie dodano 10 g trSfgehlofpefiny i tak otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez 20 minut. Po ochłodzeniu wytrącony osad odsączono otrzymując 14,73 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia >290°C.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5,88 (2H, d, J= 16 Hz), 7,0-0,0 (19H, m)
Przykład pomcniczy^. Wytwarzanie chlorku (5-c;^^^^o-Ί^^<^t:oksy^2^^^t^t^^i^fι^I^^ehlp> meShlotriftehlofpsfpeiowego
a) 10,0g 5-0romo-P-ηodroksy-r-metoηsgbenzaleeOydg rydpuozczuno w no m . N ml-dimedyloe formamidu i otrzymany roztwór zmieszano z 11,9 g bezwodnego węglanu potasu i mieszano w temperaturze pokojowej. Do powyższego roztworu reakcyjnego w tej samej temperaturze wkroplono 5,0 g chloroacetonu, po czym dodatkowo mieszano przez 1 godzinę w temperaturze podwyższonej 80^. Otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i doprowadzono do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i uzyskaną mareSmę organiczną odebrano. Warstwę organiczną osuszono w celu oddestylowania rozpuszczalnika, a otrzymaną pozostałość oczyszczono na
170 312 35 kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym otrzymując tym sposobem 4,0 g 2-acttylOl5bromdl7-metdksybtrzofuraru.
Temperatura topnienia: 107~109°C.
1H-NMR (CDC6) δ: 2,22-3H,sS- 3,33 jsS, 7,2211HS, 7,39 22H)
b) Do 107,6 ml 5n wodnego roztworu wodorotlenku sodu wkroplono 26,8 g bromu w temperaturze -5°C lub niższej. Do tego dalej powoli wk^plono 100 ml roztworu dioksarokegd zawierającego 15,0g 2lacetyld-5-brdmdl7-metoksybenzofuranu otrzymanego powyżej w etapie a). Po zakończenia wkraplania temperaturę otrzymanego roztworu reakcyjnego stopniowo zwiększono do 60°C a następnie mieszano przez 30 minut. Po ochłodzeniu otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Uzyskaną warstwę organiczną zatężono do sucha a wytrącone kryształy odsączono otrzymując kwas 5-brdmo---mttoksy-2lbtnzdfuranokarboksyloky. Tak otrzymane kryształy zawieszono w 200 ml etanolu i do zawiesiny, mieszając w temperaturze pokojowej, w^oplono 10 ml chlorku tionylu. Otrzymany roztwór reakcyjny ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu a następnie zmieszano z wodą i wytrącone kryształy odsączono. Kryształy te oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent otrzymując 11,33g 5lbromo-7-metoksy-2-benzofuranokarbdksylara etylu.
1H-NMR (CDC6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 7,02 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,42 (1H, s)
c) Mieszaninę składającą się z 2,0 g 5-brdmOl7~metoksy-2-benroruranokarboksylara etylu otrzymanego powyżej w etapie b), 1,26g cyjanku miedziawego, 100ml Nlmetyldl2-pirdlidoru i katalitycznie skutecznej ilości siarczanu miedzi mieszano w temperaturze 180-190°C przez 2 godziny w strumieniu argonu. Po ochłodzeniu, do roztworu reakcyjnego dodano mieszaninę (1:1) toluen/octan etylu i wody w celu usunięcia materiałów nierozpuszczalnych a uzyskaną warstwę organiczną przemyto wodą a następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, wytrącone kryształy odsączono, przemyto etanolem otrzymując 1,2 g 5-cyjanOl7-metdksy-2berzofuranokarbdksylaru etylu.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s), 4,46 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d)
d) 8,55 g 5-cyjano-7-metoUsy-2-betryofuranoUarboksylaru etylu otrzymanego powyżej w etapie c) rozpuszczono w 250 ml tetrahydrdfurana. Chłodząc na łaźni lodowej, otrzymany roztwór zmieszano z 13,74 g jodku wapnia (4H2O), 2,12g borowodorku sodu i katalitycznie skuteczną ilością wodorowęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym dalee dot^ί^r^ct 13,74gsodku wapnńa (4HO) s 2,12 g borowodofku sodu S mieszano dodatkowo przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Chłodząc na łaźni lodowej, otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i rozpuszczalnik usunięto przez destylację. Pozostałość wyekstrahowano chloroformem, przemyto wodą a następnie osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Pozostałość tę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę chloroformu i etanolu jako eluent. Tym sposobem otrzymano 1,96 g 2-hydroksymetylo-7-metoksy-5-betryofuranoUarbdnltrylu.
Temperatura topnienia: 149-150°C.
1H-NMR (CDCla) δ:2,17 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,02 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,71 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3 Hz).
e) 5,0 g 2lhydrdksy---mttdkky-5-benzofuranoUarbdnltrylu otrzymanego powyżej w etapie d) rozpuszczono w 100 ml eteru etylowego, po czym dodano kilka kropli pirydyny. Chłodząc na łaźni lodowej i mieszając, do powyższego roztworu wkroplono 5,86 g chlorku Ponylu. Po zakończeniu wkraplania, temperaturę dtryymaregd roztworu stopniowo podniesiono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez dodatkową 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Chłodząc na łaźni lodowej do uzyskanego roztworu reakcyjnego dodano wody i utworzoną tym sposobem warstwę organiczną odebrano, przemyto wodą, po czym osuszono i usunięto rozpuszczalnik otrzymując tym sposobem 2lChlordmetylo-7-metdUsy-5-benzoruaanokarbdritryl. Tak otrzymany
170 312 związek chlorometulopu i 9,67 g trlfenulofosfinu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin w 50 ml ksylenu. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono otrzymując 10,54 g kg'iąkktl tytułowego.
Ή-NMR ^MSO^) δ: 3,89 (3H, s), 5,6-6,0 (2H, szeroki)
Przykład pomocniczy 4. Wytwarzanie chlorku (5Icyjanobenko[b]tlznI2Iulo)mztulotriI tznulotoetomowego
a) 8,13 g aldehydu 5-bromoeklicułowego rozpuszczono w 100 ml acetonu, po czym dodano
6,7 g bezwodnego węglanu potasu. Mieszając w temperaturze pokojowej dodano do powyższego roztworu 5,0 g chlorku NN-dimetylotiokarbamoilu i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody, tak wytrącone kryształy odsączono i osuszono otrzymując 9,2 g 5-bromoI2-[(N,NIdimetylotioUkrbkmoilu)oksy]bznkklyehydu.
Temperatura topnienia: 141-143°C.
IR (KBr): 1690, 1596,1546, 1470, 1396 cm-1.
1H-NMR (CDCla) δ: 3,42 (3H, s), 3,47 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3 i 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,2 Hz).
b) 9,0 g 5-bromoI2[(N,N-dimetyloΐiokarbamoilo)oksy]bznzkldehudu otrzymanego powyżej w etapie a) roztopiono przez ogrzewanie w ciągu 10 minut na łaźni olejowej o temperaturze 210220°C. Otrzymany produkt rozpuszczono w 1 ml toluenu, po czym dodano 6 ml metanolu. Wytrącone kryształy odsączono otrzymując 4,0 g surowego 5-bromoI2-[(N,N-dimetylokarbamoilo)tiojI benzaldehydu.
Temperatura topnienia: 118-120°C
IR (KBr): 1671,1365, 1185 cm^ 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,09 (6H, s), 7,31 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,6 i 1,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,25 (1H, s)
c) 21,0 g 5-bromo-2-[(N,NIdimetylokarbkmoilo)tlo]bznkkldzhyyu rozpuszczono w 60 ml ortomrdpckknu metylu. Otrzymany roztwór zmieszano z 1,0 gp-toluenosulfonianu i utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Po ochłodzeniu, otrzymany roztwór reakcyjny przelano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano benzenem. Otrzymaną warstwę organiczną osuszono dla usunięcia rozpuszczalnika. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu, po czym dodano 37 ml 2n wodorotlenku sodu i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w strumieniu azotu. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 1 za pomocą stężonego kwasu solnego, wyekstrahowano benzenem i następnie osuszono dla usunięcia rozpuszczalnika. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml acetonu i wkroplono w temperaturze pokojowej do mieszanej mieszaniny składającej się z 6,74 g chloroacetonu, 22,1 g bezwodnego węglanu potasu i 150 ml acetonu. Po 30 minutach mieszania otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu odsączono materiały nierozpuszczalne a przesącz zatężono do sucha. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym w kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent toluen i otrzymany produkt rzUrystallzopano z etanolu otrzymując 7,5 g 2Iacztylo-5-bromobenko[b]tiofen.
Temperatura topnienia: 120-121°C
IR (KBr): 1668, 1512, 1326, I266cm-1 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,67 (3H, s), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 i 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=l,8Ifc)
d) Mieszając, do 5n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, który ochłodzono do temperatury -5°C do 0°C wkroplono 5,4 ml bromu. Do tego, w temperaturze -5°C lub poniżej, wUroalono 50 ml roztworu dioksanowego 2Iacetylo-5-bromobznzo[b]tiofznu otrzymanego powyżej w etapie c). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej a następnie przez 30 minut w temperaturze 50°C. Chłodząc lodem, otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą. Tak otrzymane kryształy rozpuszczono w octanie etylu i roztwór osuszono i zatężono. Wytrącone
170 312 37 kryształy odsączono i przemyto toluenem otrzymując 6,6 g kwasu 5-bromobrnzo[b]tiofenO( 2-karboksylowego.
Temperatura topnienia: —8-241°C
IR (KBr): 1671, 1554, 1518, 1443 cm-1
1H-NMR (CDCh) δ: 7,57 (1H, dd, J = 8,6 i 1,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, d, J= 1,8 Hz)
e) 6,4 g kwasu 5-bromobrn/.o[b]tiofeno-2-karboksylowego otrzymanego powyżej w etapie d) zawieszono w 250 ml etanolu. Chłodząc na łaźni lodowej i mieszając do sporządzonej powyżej zawiesiny wkroplono 4,45 g chlorku tionylu, po czym ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Chłodząc lodem do otrzymanej mieszaniny dodano wkraplając dalsze 8,15 g chi orko tio nvlu a następnie ogrzewano we wezeniupod chdohnicą zwrotną przez 2 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono i dąprąoadząwą do pH 9 nasyconym wodnym roztworem woCąrowęzlano sodu. Tak wytrącone kryształy odsączono i osuszono otrzymując 7,0 g 5bromąbewzą[b]tiofrno---karboksylawo etylu. Część tak otrzymanego związku rekrysnaliząwano z metanolu otrzymując igiełki kryształów.
Temperatura topnienia: 94-95°C
H-NMR (CDCH) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 i
1.8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, d)
f) 7,0 g 5-bromąbewzą[b]tiąfewą-2-karbok.sylanu etylu otrzymanego powyżej w etapie e) i 5,4 g cyjanku mleCgiaoegą zawieszono w 70 ml N-metylo---piΓolidąwo i zawiesinę mieszano przez 2 ządglwy ogrzewając w temperaturze 200°C w strumieniu azotu. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, materiały nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie a otrzymany przesącz przemyto wodą i osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, wytrącone kryształy odsączono i przemyto etanolem otrzymując 5,02 g 5(ryanobenzo[b]tiofeną-2-karbąksylanu etylu w postaci krystalicznej.
Temperatura topnienia: 138-139°C
IR (KBr): 2232, 1728, 1262 cm-1
1H-NMR (CDCH) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,0 i
1.8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (1H), 8,20 (1H)
g) Do 150 ml nenrahydrofuranu dodano 4,92 g 5-cylanobenzolb]ttofeno-2-karboksylawo etylu otrzymanego w powyższym etapie f) i 3,33 g jodku wapnia (4H 2O). Chłodząc i mieszając do powyższej mieszaniny dodano 1,0 g borowodorku sodu i katalitycznie skuteczną ilość wąCąrąwęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po dalszym dodaniu 3,33 g jodku wapnia (4^0), 1,0 g bąrooądorko sodu dodano do mieszaniny, którą ochłodzono na łaźni lodowej mieszając i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej. Mieszano przez 1 godzinę, ponownie dodano do mieszanej mieszaniny 3,33 g jodku wapnia (4H 2O), po czym dalej dodano 1,0 g borowodorku sodu do otrzymanej mieszaniny, którą chłona łaźni lodowej mieszając, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Tak otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą, wyekstrahowano octanem etylu a następnie wysuszono usuwając rozpuszczalnik. Tak wytrącone kryształy odsączono i przemyto mieszaniną benzenu i n-heksanu otrzymując 4,0 g 2-hydrąksymetylobenzo[b]ttoffno-5-karbomtrylu.
Temperatura topnienia: 78-79°C IR (KBr): 3496, 2236, 1026 cm-1
1H-NMR (CDCls) δ: 4,97 (2H, s), 7,26 (1H), 7,51 (1H, dd, J = 8,3 i 1,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1H)
h) 4,0 g 2-hydrąksymrtyląbrwzo[b]tiofrną-5-karbąwitrylo otrzymanego powyżej w etapie g) rogposzcgową w 100 ml eteru etylowego a następnie dodano 0,1 ml pirydyny. Do powyższego roztworu dodano 5 ml roztworu 5,5 g chlorku w eterze etylowym podczas chłodzenia lodem i mieszania i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody i wyekstrahowano benzenem. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ganężąwo do sucha. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml ksylenu i roztwór zmieszano z 7,2 g
170 312 trifenylofosfiny i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Następnie tak wytrącone kryształy odsączono otrzymując 6,3 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 271-274°C (z rozkładem)
1H-NMR (CDCla) δ: 6,70 (2H, d, J = 15,1 Hz), 7,30-8,10 (19H, m)
Przykład pomocniczy^. Wytwarzanie bromku (7-cyjanc)-2-naftylo)metylotrifenylo( fosfoniowego
a) 11,0 g kwasu 7-metyk)-2-naftalenokarboksylok'ego otrzymanego zgodnie z postępowaniem opisanym w Australian Journal of Chemistry (tom 18, str. 1351-1364, 1965) zmieszano z 70ml chlorku tionylu i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Uzyskany roztwór reakcyjny zatężono do sucha. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 300 ml stężonego wodnego amoniaku w trakcie chłodzenia. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym osuszono i usunięto rozpuszczalnik. Tym sposobem otrzymano 8,5 g 7-m^^y^^-i^-^:^aftale^okarboksyamidu w postaci bezbarwnych igieł kryształów.
Temperatura topnienia: 210-212°C
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 7,4-8,5 (6H, m)
b) 8,0 g 7-metylo-2-naffalenokarboksyamidu otrzymanego powyżej w etapie a) zawieszono w 100 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano w temperaturze pokojowej 100 ml roztworu czterochlorku węgla zawierającego 22,66 g trifenylofosfiny. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut a następnie w temperaturze 60°C przez 40 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, materiały nierozpuszczalne odsączono a otrzymany przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. 28,35 g otrzymanej pozostałości naniesiono na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i wyeluowano układem mieszaniny rozpuszczalnikowej n-heksanu i octanu etylu otrzymując 5,73 g 7-metylo-2-naftalenokarbonitrylu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 134-136°C
H-NMR (CDCl6) δ: 2,54 (3H, s), 7,4-8,2 (6H, m)
c) 5,7 g 7(metylo-2-naffalenokarb3eltrylu otrzymanego powyżej w etapie b) zawieszono w 100 ml czterochlorku węgla. Do tego dodano 6,37 g N-bromosukcynimidu i 30 mg 2,2-azobislzobutylonitrylu. Po ogrzewaniu we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, po czym wysuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 8,34 g 7(bromometylo-2-naflt(lenokaΓbonitrylu w postaci jasno żółtych igieł krystalicznych.
Temperatura topnienia: 110-116°C
1H-NMR (CDCl6) δ: 4,65 (2H, s), 7,55-8,28 (6H, m)
d) 8,34 g 7-bromometvlo-2-naffalenokarbonitrylu otrzymanego powyżej w etapie c) rozpuszczono w 200 ml ksylenu, roztwór zmieszano z 11,6 g trifenylofosfiny i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Do uzyskanego roztworu reakcyjnego dodano eteru etylowego i tak wytrącone kryształy odsączono i osuszono, otrzymując tym sposobem 12,10 g tytułowego związku.
1H-NMR (CDCl6) δ: 5,96 (2H, d, J= 15,3 Hz), 7,1-8,0 (21H, m)
Przykład pomocniczy 6. Wytwarzanie bromku (6-cyjano-1 (metyl3-2-ind3lllo)metyl3trlfenylofosf3niokeg3
a) 1,5 g 6-^5gj ano-2-n)d2(oka3boksylonu metylu otruymanega zgodnίezpostępowan)oralujawr nionym w Liebigs Annalen der Chemie (1986, str. 438-455) rozpuszczono w 30 ml N,Ndimetyloformamidu. Do powyższego roztworu podczas chłodzenia lodem i mieszania dodano 320 mg 60% wodorku sodu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie do tego dodano 0,47 ml jodku metylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do uzyskanego roztworu reakcyjnego dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i tak wytrącone kryształy odsączono i przemyto metanolem. Tak przemyte kryształy rekrystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i metanolu otrzymując 1,4 g 6-cytano-1(metyl3-2(ind3l3karboksylanu metylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,92 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,38 (1H, szeroki)
170 312
b) 5,7g 6--gja-o-l-melylu-2-in<-o-ckarboksy)anu metylu tyrzymanego pooyżej w etapie a) rozpuszczono w 120 ml teirohydrofuranu. Chłodząc na łaźni lodowej i mieszając do powyższego roztworu dodano katalitycznie skuteczną ilość wodorowęglanu sodu, 5,6 g jodku wapnia i 1,8 g borowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z lodowatą wodą i kwasem octowym, oddestylowano z mieszaniny ietrohydroturon i tak potraktowany roztwór wyekstrahowano octanem etylu i wysuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu. Do powyższego roztworu reakcyjnego wkroplono 10 ml dichloromeionopego roztworu zawierającego 1 ml trójbromku fosforanu podczas chłodzenia lodem i mieszania i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Tak otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z lodowatą wodą, przemyto wodnym roztworem węglanu sodu i osuszono. Otrzymaną warstwę organiczną zatężono około 2 krotnie pod obniżonym ciśnieniem, zmieszano z 15 g trifenylofosfiny i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Następnie tak utworzony osad odsączono otrzymując 10,5 g tytułowego związku.
1H-NMR (DMSO-de) 5: 3,33 (3H, s), 5,55 (2H, d), 6,26 (1H, s), 7,20-8,10 (18H, m)
Następujące związki z przykładów pomocniczych 7 i 8 sporządzono w sposób podobny do postępowania opisanego w przykładzie pomocniczym 6.
Przykład pomocniczy^. Bromek (6-cyjano-1 -etylo-2-indolilo)metylo]trifenylofosfoniowy 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,01 (3H, t), 3,83 (2H), 5,57 (2H, d), 6,26 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,70-8,00 (16H, m)
Przykład pomocniczy 8. Bromek [1 -(2-chloΓoetylo)-6-cylano-2--ndolllo]metylotrifenylofosfoniowy 1H-NMR (DMSO-de) 5: 3,40-3,80 (2H), 4,30-4,60 (2H), 5,60 (2H, d), 6,25 (1H, s), 7,10-8,00 (18H, m)
Przykład pomocniczy^. Wytwarzanie 2-bromometylo-5-benzo)iazo)okarboniΐrylu
a) 28,0 g 5-bromo-2-metylobenzotiazolu rozpuszczono w 200 ml N-metylo-2-pirolidonu, tak sporządzony roztwór zmieszano z 13,8g cyjanku miedziawego i katalitycznie skuteczną ilością siarczanu miedzi i mieszaninę mieszano przez 4 godziny ogrzewając w temperaturze 180-190°C w strumieniu azotu. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do wody i materiały nierozpuszczalne odsączono. Zebrane materiały nierozpuszczalne zmieszano z mieszaniną składającą się z 22 ml etylenodiaminy i 50 ml wody i uzyskaną mieszaninę starannie wymieszano. Po wyekstrahowaniu benzenem, otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono aby oddestylować benzen. Następnie, tak utworzoną pozostałość przemyto etanolem otrzymując 10,22g 2-metylo-5benzotiazolokarbonitrylu w postaci jasno brązowych kryształów.
Temperatura topnienia: 158-160°C
1H-NMR (CDCla) 5: 2,90 (3H, s), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d)
b) 7,46 g 2-metylo-5-benzotiazolokarboniiI'ylu otrzymanego w powyższym etapie a) rozpuszczono w 250 ml czterochlorku węgla i roztwór poddano wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w warunkach naświetlania światłem. Do otrzymanego roztworu reakcyjnego stopniowo dodano mieszaninę składającą się z 7,62 g N-bromosukcynimidu i 150 mg 2,2-azobis-izo-butylonitrylu, po czym ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Po ochłodzeniu substancje nierozpuszczalne odsączono a rozpuszczalnik oddestylowano. Tak powstałą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako rozpuszczalnik do elucji. Tym sposobem otrzymano 2,18 g tytułowego związku w postaci jasno żółtych kryształów w kształcie słupków.
Temperatura topnienia: 185-186°C
1H-NMR (CDCla) 5: 4,83 (2H, s), 7,67 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,34 (1H, d)
Przykład pomocniczy 10. Wytwarzanie p-toluenosulfonianu (6-cviano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)meiylotrifeeylofosfoniopego
a) 10,0 g 6-hyd-oksyoletyiu-5,6,7,8-te-rahydao-2-na---lenokaeboksy)anu douano do
3,82 g 2,3-dihydropiranu. Po dalszym dodaniu 5 kropli stężonego kwasu siarkowego, otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do tego dodano dalszy 1 g 2,3-dihydropiranu i 3 krople stężonego kwasu siarkowego, po czym mieszano przez 5 godzin. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną
170 312 zmieszano ze 100 ml eteru etylowego i mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem kdddrdkęnlayu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu w podanej kolejności, po czym wysuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 13,70 g 6-[(2-tetrahcdropiranylo)oksya^eΐylo]-5,6,7,8-ttttahydro-2-naffalenokarboksclayt metylu w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-3,00 (13H, m), 3,38-4,10 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,60 (1H, szeroki), 7,10 (1H, d), 7,80-7,90 (0H, m)
b) 13,70 g 6-[(2--etrahc0ropirαyylo)dkscmetclo]-5,6,7,8--etrahydro-0-naftalenokarbdksclayt metylu otrzymanego powyżej w etapie a) rozpuszczono w 180 ml metanolu. Po dalszym dodaniu roztworu zawierającego 0,96 g wodorotlenku sodu w 60 ml wody, otrzymaną mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 3 godziny. Po ochłodzeniu, otrzymany roztwór reakcyjny zatężono pod obniżonym ciśnieniem, zmieszano z chloroformem i wodą, a następnie zobojętniono kwasem octowym. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą a następnie nasyconym roztworem kodycm chlorku sodu, po czym wysuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość krystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując 10,51 g kwasu 6-[(2-tetrahydropiranyld)okscmetclo]-5,6,7,8--etrahydro-0-yaftalendkαrbdksyldwegd.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-3,00 (13H, m), 3,30--,80 (4H, m), 4,60 (1H, szeroki), 7,16 (1H, d), 7,80-7,90 (0H, m)
c) 12,0 g kwasu 6-[(2--etrahydropirayyld)dkscmetclo]-5,6,7,8--etrahydro-0-naftalenokαrboksylokego otrzymanego powyżej w etapie b) i 4,1 g trietcldamiyc rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór schłodzono do temperatury -15°C. Do tego dodano podczas mieszania 5,64 g estru chldrdmrówczayu izobutylu. Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano przez 00 minut w tej samej temperaturze a następnie wlano do 000 ml lodowato zimnego etanolu zawierającego 14% (wag/obj) amoniaku. Po usunięciu materiałów nierozpuszczalnych przez filtrację, otrzymany przesącz osuszono pod dbyiżdyym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznie z żelem krzemionkowym stosując mieszany układ rozpuszczalnikowy składający się z n-heksanu i octanu etylu jako eluentu, zaś oczyszczony produkt krystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując 7,00 g 6-[(0-tetrahcdrdpirayylo)dks^metclo]5,6,7,8--etrahydro-2-naftalenokarbokscαmid.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40-3l80 (13H, m), 3l3O-4l0O (4H, m), 4,60 (1H, szeroki), 6,10 (0H, szeroki), 7,00 (1H, d), 7,50-7,70 (0H, m).
d) 15,0 g 6-[(2--etfahydropiraydld)dkscmetylo]-5,6,7,8--tefahydro-2-naftalenokarbdksyamidu otrzymanego powyżej w etapie c) zawieszono w 60 ml dioksanu. Po dodaniu 8,35 ml pirydyny otrzymaną zawiesinę schłodzono do temperatury -8°C do 0°C.
Następnie mieszając wkuplono do tego 7,89 ml bezwodnego trifludrdoctαyu. Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze -5°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 0 godziny. Tak traktowany roztwór reakcyjny rozcieńczono chloroformem, następnie przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w podanym porządku. Następnie otrzymaną warstwę oragniczną osuszono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując 9,78 g (-[(2-tetrahc<0ropiranylo)oksymetylor-5,6,7,8--tttrhydro-2-naftalenokarboyitrylu w postaci oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50-3,00 (13H, m), 3,30-4,00 (-Hłm)l 4,61 (1H, szeroki), 7_,05-7,50 (3H„'m)
e) 9,78 g 6-[(2--etralsydropiΓayclo)kkscmetyIo]-5,6.,7,8--etrahy<0ro-2-naftalenokarboyitrc|t rozpuszczono w 100 ml etanolu. Po dodaniu 100 mg kwasu p-tdluendsulfoyowego otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorokaglant sodu, po czym usunięto rozpuszczalnik przez destylację. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie i roztwór przemyto wodą a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Otrzymaną warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano. Następnie po krystalizacji z izopropandlu otrzymano 5,06 g (-Scdrokscmetyld-5l6l7,8-tetrαhydro-0-naftalenokarbdyitrclu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 83-85°C 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-3,00 (7H, m), 3,64 (0H, d, J = 6,0 Hz), 7,05-7,50 (3H, m)
170 312
f) 15,0 g 6-huyroksymetyloI5,6,7,84cZrahyyroI2-nattatenokarbonitrylu otrzymanego powyżej w etapie e) i 30,5 g chlorku p-toluznosulfonylu rozpuszczono w 150 ml pirydyny i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody i tak wytrącone kryształy odsączono, przemyto wodą i izopropanolem w podanym porządku a następnie osuszono. Tym sposobem otrzymano 24,72 g bezbarwnego 5,6,7,8-tetrkhydro-e[(pItoluenosulfonulo)oksymetulo]I2-nkftalznokkrbonltrulu.
Temperatura topnienia: 100-102°C
Ή-NMR (CDCle) δ: 1,20-3,80 (7H, m), 2,47 (3H, s), 4,00 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,50 (4H, m), 7,80 (2H, d)
g) 24,00 g 5,e,7,8-tetrahyyro-e-[(p-toluenosu]fonylo)oksymeZylo]]2-naataIezokarbonitrylu i 18,38 g trifenutofosfiny zmieszano a następnie ogrzewano w temperaturze 130-140°C przez 15 godzin w zamkniętym pojemniku. Otrzymany produkt reakcji krystalizowano z mieszaniny aceton/n-heksan otrzymując 23,3 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego proszku.
Ή-NMR (CDCl3) δ: 1,40-2,90 (7H, m), 2,27 (3H, s), 3,60-3,90 (2H, m), 6,80-7,30 (5H, m), 7,40-8,00 (17H, M)
Prkukłkdaomocnlcky 11. Wytwarzanie bromku (e-cylano-2-naftylo)metylotrifenyloI fosforkowego
a) 6,11 g 6-metylo-2-naftaIenokarbonirtylu rozpuszczono w 100 ml czterochlorku węgla i roztwór zmieszano z 6,63 g N-bromosuUcunimlyu i 30 mg 2,2-azobis-izobutylonitrylu. Ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, zmieszano otrzymany roztwór reakcyjny z chloroformem, przemyto wodą a następnie wysuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 7,07 g bezbarwnego e-bromomztuloI2-naftalenoUarbonitrylu.
Temperatura topnienia: 134-137°C
Ή-NMR (CDCla) δ: 4,65 (2H, s), 7,60-7,80 (2H, m), 7,80-8,00 (3H, m), 8,22 (1H, s)
b) 2,0 g e-bromometyloI2-nkftalznoUkrbonitrylu otrzymanego powyżej w etapie a) oraz 2,77 g trifenulofoetϊny rozpuszczono w 50 ml ksylenu. Po ogrzewaniu we wrzeniu przez 18 godzin pod chłodnicą zwrotną, wytrącone kryształy odsączono otrzymując 3,31 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: >270°C
Ή-NMR (CDCl3) δ: 5,93 (2H, d, J = 15,2 Hz), 7,40-8l00 (21H, m)
Przykład pomocniczy 12. Wytwarzanie (S)-( + )I3-hydroksyUeZrahydrofurknu
0,23g kwasu pItoluenosulfonopzgo dodano do 25g (S)-(-)-1,2,4-butanotrioluh mieszaninę mieszano przez 5 minut a następnie w temperaturze 180-200°C przez 10 minut. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddano destylacji odbierając frakcję 95-100°C (30 mmHg/4 kPa), otrzymując 16,2g tytułowego związku w postaci materiału oleistego.
Ή-NMR (CDCla) δ: 1,80-2,20 (2H, m), 3,76 (2H, d), 3l70I4l10 (2H, m), 4,40-4,60 (1H, m)
Przykład pomocniczy 13. Wytwarzanie 2-[4-[((3S)-1-tertIbutoUsukkrbonulo-3-pirolidunulo)oksy]fznyIo]-2-oksooctknu etylu
W 40 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,8 g 2-{‘:4-hydroksyfenylo)-2-okse)octanu etylu, l,74g (3R)-lItzrtIbutoksykaΓbonylo-3-hydroksypiro]liyyny i 2,92g trifznulofosfiny. W temperaturze pokojowej dodano do roztworu 1,94g azodiUkrboUsylknu dietylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto wodą a następnie osuszono. Następnie, rokauskckklnlk oddestylowano, otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę toluent/chloroform jako eluent, otrzymując tym sposobem 2,53 g związku tytułowego w postaci lepkiego żółtego oleju.
H-NMR (CDCls) δ :1,411 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,---2l40 (2H, m), 3l00-3l75 (4H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (1H, szeroki), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Następujące związki z przykładów pomocniczych 14-25 sporządzono w taki sam sposób jak opisany w przykładzie pomocniczym 13.
Przykład pomocniczy 14. 2-[4-[(3S)-1 ItertIbutoUsyUkrbonulo-3-piroltdynulo)oUsu]fznulo]-2-oksooctkn metylu
Lepki żółty olej.
170 312
Przykład pomocniczy 15. 2-[4-[((3R)-ł-Sertebut<rkeykatboeylp-3-piroli7heylr))okey]e fenhlρ]-2-pksopctan etylu
Lepki żółty olej.
H-NMR (CDCb) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,35 (2H, m), 3,45-3,75 (4H, m),
4.40 (2H, q, J = 7,0^), 4,9-5,1 (1H, szeroki), 6,95 (2H, d, J = 9,0^), 8,00 (2H, d, J = 9,0Słz)
Przykład pomocniczy 16. 2-[4-[((2S))l-tert-butpkehkarboeyloe2epirplSdhnylp)metokeh]e feehlp]-2-okspoctan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCU) δ: 1,41 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, szeroki), 3,37 (2H, szeroki), 4,20 (3H, szeroki), 4,43 (2H, q), 7,0 (2H, d), 7,95 (2H, d)
Przykład pomocniczy 17. 2-[4-[((2S,4S)-1-SerS-buSokehkarbpeylo-2-karbamoiloe4e pSrolidheylo)okey]fenhlp]-2-oksooctae etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,20-2,00 (2H, szeroki), 3,64-3,90 (2H, szeroki), 4,30-4,60 (1H, szeroki), 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,06 (1H, szeroki), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Przykład pomocniczy 18. 2-[4-[((2S,4S)-1eSerS-butokehkarbρnylp-2-dimetylpkarbamoilpe 4-pirρlidhnylo)oksh]feeylo]-2-oksooctan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,37-1,50 (12H, m), 1,96-2,30 (1H, m), 2,50-2,02 (1H, m), 2,00-3,15 (6H, szeroki), 3,70 (1H, dd, J = 10,8 i 5,1 Hz), 3,90-4,16 (1H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60-5,14 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 9,4^), 8,00 (2H, d, J = 9,4^)
Przykład pomocniczy 19. 2-[4-[2-eteetsbutoksykarbonhloaminp)-1-(teΓt-bpSokshkarboehloamieomethlo)gtoksh]fenhlo]-2-oksoρctan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCI3) δ:1,00-1,70 (21H, szeroki), 2,00-3,80 (4H, m), 4,20-4,60 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Przykład pomocniczy 20.2-[4-[1eSerS-butpksykarboeylre4epSperydyehlo)oksy]feehlp]e 2-oksopctan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NM]R(CDCl3) δ: 1,35(3H, t, J = 6 Hz), ΜΟ^Η^), 1,8-2,0(4^ m),3,2-4,0(4H,m),4,46 (2H, q, J = 6 Hz), 4,6-4,8 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 8,04 (2H, d, J = 9 Hz)
Przykład pomocniczy 21. 2-[4-(2-tert-butpkehkarbρeyloamSepeSokey)fgeylo]e2-oksoe octan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCL) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 3,56 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,0^), 5,04 (1H, szeroki), 6,98 (2H, d, J = 9,0^), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz)
Przykład pomocniczy 22. 2-[4-[( 1 -tertebuSokeykarbonylo-4epiperydynhlp)metokey]e fgeylp]e2-oksopctan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,2-1,3 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,lHz), 1,47 (9H,s), 1,65-1,80 (2H, m), 3,89 (2H, d), 4,10-4,25 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,lHz), 6,95 (2H, d, J = 8,0Hr), W (2H, d, J = 8,8 Hz)
Przykład pomocniczy 23.2-[4-[((2S)-1eSerS-buSpkeίykarbonylre5-okep-2-pirolidhnylo)metpksy]fgnhlo]e2-oksooctan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,35 (3H, t), 1,41 (9H), 1,80-2,20 (2H, m), 2,47 (2H, t), 4,05 (2H, szeroki),
4.41 (2H, q), 4,70-5,00 (1H, m), 6,00 (2H, d), 8,00 (2H, d)
Przykład pomocniczy 24. 2-[4-[((2R,4S)-1-ttrS-butoksykarbpnylo-2emethlp-4epirΌlSe dhnhlo)pksy]fenylo]-2-oksooctan etylu
Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,42 (6H, m), 1,47 (9H, s), 2,20-2,60 (1H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 3,00-4,22 (1H, m), 4,42 (2H, q), 4,00e5,10 (1H, m), 6,95 (2H, d), 8,00 (2H, d)
170 312 43
Przykład pomocniczy 25.2loUko-2-[4-[(13R))letrahydro-3Turanylo)oUsy]feoykt]dztao metylu
Lepki żółty olej.
Przykład pomocniczy 26. 2l[4-[((3S)-1-tertlbutdksykarbonyld-3-plrr>ildynylo)-dkko3l feryld]-2-etokkykarbdnyldoztan etylu
a) 27,7 g 4lmetoksyfenylltoctanu etylu i 34 ml węglanu dietylu rozpuszczono w 150 ml N,Ndimetyloformamidu i roztwór poddano ogrzewaniu w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, stopniowo dodając 6,5 g wodorku sodu w ciągu 1 godziny. Po dalszym ogrzewaniu we wrzeniu przez 2 godziny, otrzymany roztwór reakcyjny przelano do mieszaniny lodowatej wody i kwasu solnego, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą a następnie osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując toluen jako eluent, otrzymując tym sposobem 26,7 g 2-etdUsyUarboryldl2l(4-mttdksyferiyld)dctar w postaci jasno żółtego oleju.
Ή-NMR (CDCl3) δ:1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 4,20 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz)
b) 5,8 g 2lttoksykarboryld-2l(4-metoksyferyld)dztan etylu otrzymany powyżej w etapie a) rozpuszczono w 70 ml dichlorometanu i roztwór schłodzono do temperatury -40°C. Mieszając wk^plono do niego 6,2 ml trójbromku boru rozpuszczonego w 5 ml dichlorometanu. Po zakończeniu wkrapłania roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do mieszaniny lodowatej wody i kwasu solnego, po czym wyekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika a tak otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako rozpuszczalnik eluent. Tym sposobem otrzymano 4,7 g 2letoksykarbdnylo-2l·(4lhydroksyftnylo)dctanu etylu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, s), 5,66 (1H, szeroki), 6,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz)
c) W 150 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 4,7 g 2-etoUsykarbdnylol2l(4-hydrdksyfenylo)' octan etylu otrzymanego w powyższym etapie b), 6,58 g triferyldfdsfiny i 4,7g (SR)-1ltertl butttUsy.Uarbdnyłd-3-hydroUsypirolidyny. Mieszając, do tak sporządzonego roztworu dodano 4,37 g ayodlUarbt)ksylanu dietylu i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/octan etylu jako eluent. Tym sposobem otrzymano 4,0 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,25(6H, t, J=7,0 Hz), 1,46(9H,s),2,1 (2H,szeroki), 3,55(4H,syeroki), 4,20 (4H , q, J = 7,0Hz), 4,52 (1H , s), 4,82 (1H , szeroki), 6,82 (2H , d , J = 8,0 Hz), 7,28 (2H , d, J = 8,0 Hz)
Przykład pomocniczy 27.2l[4'[1(0R)-lltert-butoUsyUarbonyίOl0-pirolidyoyłdimηtdUsy]feoylo]-2-etoksyUarbooylooctao etylu
Związek ten sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie pomocniczym 26.
Lepki olej.
1H-NMR (CDCla) δ:1,25 (6H, t,J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, szeroki), 3,40 (2H, szeroki), 3,9 (UH 4,20 ,6Η), 4,54 0η, ,χ ,,88 (2H, d, , = 8,0ΗζΧ ,728 (2H, d, J = 8,0Hzz
Przykład pomocniczy 28. 0-ttoksykarbdoyldl2-[4-[(2-imidazolinl2-yłd)mttoUsy]fenylojoctan etylu
a) Do 150 ml acetonu dodano 14,58 g 2-etdUsykarbdoylo-2-(4-hydΓoksyfenylo)octanu etylu,
8,8 g btomoocctoditrylu i 9 9,g b bezwod^g w^aan uotask. Ogn^cwmo w wkruunucZ w^zma poć chłodnicą zwrotną, przez 5 godzin, odsączono materiały nierozpuszczalne i otrzymany przesącz, zatężono do sucha. Pozostałość tak otrzymaną oczyszczono na żelu krzemionkowym w kolumnie chromatograficznej stosując toluen jako rozpuszczalnik eluujący i otrzymano 34,2b 0-[41zyjaoomηtdksyifeoylo]-2-etoksykarbonylooctana etylu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR -CDCla) δ: 1,26 (6H, 2, ( = , ,0 Hz^ 4,22 z4H, q, J = 8,0 Hz, 4,5H 0 H^ , 1,75 (2H, s5, 7,02 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,36 ^H, d, J = 9,0 Hz)
170 312
b) 14,2 g 2([4-(cytjlnomet<3ksy)fenyto]-2-(eoksy kH(]!bonylooctaer etylu otrzymanego w powyższym etapie a) rozpuszczono w mieszaninie składającej się z 20 ml etanolu i 150 ml eteru etylowego. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin chłodząc lodem i przedmuchując strumień chlorowodoru. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 16,9 g chlorowodorku 2-et3ksykarb3nylo-2-[4((2-et3ksy-2-iminoetoksy]fenylo]octaeu etylu w postaci stałej.
c) Podczas chłodzenia lodem i mieszania 40 ml etanolowego roztworu zawierającego 3,6 g 2-etoksykarboeyl3(2‘[+(2-ejoksy-2-(min(3etoksy]fenylo]octanu etylu otrzymanego w etapie b) kkr3plon3 do 10 ml etanolowego roztworu zawierającego 0,6 g etylenodiaminy i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym ogrzewano ją w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu, otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do odczynu kwaśnego za pomocą etanolu zawierającego 13% (wag/obj) kwasu chlorowodorowego i zatężono do sucha. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto eterem etylowym. Następnie otrzymaną warstwę wodną doprowadzono do pH 9-10 za pomocą rozcieńczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i tak wytrącone kryształy odsączono. Tym sposobem otrzymano 1,83 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 72-110°C (stopniowe zwilzanie)
FAB MS (m/z): 335 (M*+ 1)
1H-NMR (CDCla) δ:1,23 (6H, t, J = 8,0 Hz), 3,62 (4H, s), 4,10 (4H, q, J = 8,0 Hz), 4,52 (1H, s), 4,68 (2H, s), 6,94 (2H, d, J= 10,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 10,0 Hz).
Przykład pomocniczy 29. Wytwarzanie 2([4-[((3S)-1-tert-butoksykarb3eylo-3-pir3lldyeyl3)3ksy]fenylo]-3-(5-cotano-2-beeeo3uranylo)propioniaeu etylu
a) 3,12 g 2-[4-[((3S)-1 (tert-brt3ksykarko)nyl3-3(plrolidynylo)oksy]feeylo]-2-oksooctanr etylu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu, po czym dodano 4,65 g chlorku (4(Oytaleo-2-beezofuranyl3)metylotrifeeyl3f3sf3niowego. Do tak sporządzonego roztworu 400 mg 60% wodorku sodu. Mieszając, do otrzymanej mieszaniny wkroplono 3 ml etanolu, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zobojętniono 10% roztworem kwasu cytrynowego, wyekstrahowano octanem etylu a następnie osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny toluen/octan etylu jako eluenta. Tym sposobem otrzymano 3,1 g 2([4-[((3S}-1-tert-but3ksykarbony)o-3-pirolldyny)o)okty]fenylo]-3-(5-cyjano-2benzofuraeylo)akrylaeu etylu w postaci lepkiego oleju jako mieszaninę form E i Z. Część tak otrzymanego związku rozdzielono na formy E i Z.
Postać E (mniej polarna)
1H-NMR (CDCbjń: 1,32(3H,t, J = 7,6 Hz), 1,49 (9H,s), 1,70-2,40 (2H,m), 3,30^3,80 (4H,m), 4,30 (2H, q, J=7,6Hz), 4,92 (1H, szeroki), 6,62 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, s)
Postać Z
1H-NMR (CDCla) δ: 1,10-1,60 (12H, m), 2,0^2,30 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,92 (1H, szeroki), 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,88 (2H, d, J= 8,75 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,31-7,60 (2H), 7,85 (1H, s)
b) 3,1 g2([4([((3S)-1-tjrt-but3ksykarbonylo-3-piΓolidyeylo)oksy]feeylo]-3((4-cyjaeo-2-benz3( furaeylo)akrylaeu etylu otrzymanego w etapie a) rozpuszczono w mieszanym układzie rozpuszczalnikowym złożonym ze 100 ml tetrahydrofuranu i 100 ml etanolu. Do tego dodano 700 mg tlenku palladu · 1 H 2O · siarczanu baru, który sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w Angeundte Chemie, tom 67, str. 785, 1945. Po katalitycznym uwodornianiu pod normalnym ciśnieniem przez 6 godzin, katalizator odsączono a otrzymany przesącz zatężono. Następnie tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu jako mieszaninę eluującą. Tym sposobem otrzymano 1,9 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDC1s)5: 1,00-1,40(3H,m), 1,46(9H,s),2,00-2,30(2H,m),3,16(lH,dd, J = 14,4i
7,2 Hz), 3,40-3,80 (5H, m), 3,90-4,30 (3H, m,), 4,94 (1H, szeroki), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, s)
170 312 45
Przykład pomocniczy 30. Wytwarzanie 2-[4-[((3S)-1-iert-buiok.sykarbonylo-3-pi.rolidynylo)oksy]fenylo]-3-(7-cylano-2-naftylo)propioniaeu etylu
a) 8,40 g bromku (7-cyjano-2-naftylo)metyloirifenylofosfoniopego z 5,0 g 2-[4--((3S)-1-teribuioks_vkarbonylo-3-pίrolidyny0i))ksy]f'enylo]-2-oksooctdnu etylu zawieszono w mieszaninie 100 ml tetrahydrofuranu i 100 ml etanolu. Mieszając do powyższej zawiesiny dodano 2,51 g 1,8diazαbicyklo-5.4.0]-7-undecenu a następnie mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę n-heksan/octan etylu. Tym sposobem otrzymano 6,06 g 2-[4--((3S)-1-teri-butoksykdrbonylo-3-pirolidynylo)oksyjfenylo]-347-cylano-2-naftylo)akrylanu etylu w postaci mieszaniny form E i Z.
Część tak otrzymanego związku rozdzielono na postacie E i Z.
Postać E
Temperatura topnienia: 104-106°C (krystalizacja z etanolu)
H-NMR (CDCh) 5:1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,05-2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,31 (2H, <i, J=7,3 Hz), 4,92 (1H, szeroki) , 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), ^^^0 (1H, dd, J = 8,8 i 1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3 i 1,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, s), 8,07 (1H, s),
Postać Z
1H-NMR (CDCI3) 5:1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,05-2,30 (2H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,93 (1H, szeroki), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,60 (1H, dd, J = 8,3 i 1,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8 i 1,5 Hz), 7,85 (1H, d, J - 8,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, s)
b) 6,06 g 2-[4-[_4-[((S)-1-ieri-butoksykdrbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(7-cyjan))-2naby^a^^u etylu otrzymanego jako mieszanina postaci E i Z powyżej w etapie a) powyżej, rozpuszczono w mieszaninie 80 ml teirahydrofurdnu i 80 ml etanolu. Do tego dodano 2,0 g tlenku palladu · 1H2O · siarczanu baru. Po uwodornieniu katalitycznym pod ciśnieniem normalnym przez
3.5 godziny, katalizator odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę n-heksan/octan etylu. Tym sposobem otrzymano 6,24 g tytułowego związku w postaci częściowo zestalonej.
1H-NMR (CDCI3) 5: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,33 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J= 14,2 i 6,8 Hz), 3,40-3,65 (5H, m), 3,88 (1H, t, J=7,5Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,85 (1H, szeroki), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d), 7,42 (1H, dd, J = 8,8 i 1,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,3 i
1.5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s)
Następujące związki z przykładów pomocniczych 31-39 sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie pomocniczym 30.
Przykład pomocn^cz^^1. 2--4--((3R)-1 -iert-butoksykdrbonylo-3-pirolidynylo)oksyjfenylo]-3-(7-cyjaneo2-nadtylo)p)opionidn etylu 1H-NMR (CDCl3) 5: 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,35 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 i 6,8 Hz), 3,40-3,70 (5H, m), 3,88 (1H, szeroki), 4,06 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,85 (1H, szeroki),
6,80 , d , J=8,8 Hz), 7,24 (2H) , 7,42 (1H, dd, J = 8,8 i 1,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J == 83 i 15 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,11 (1H, s)
Przykład pomocniczy 32. 2-[4-[(1-tert-butoksykdrbonylo-4-piperydynylo)oksy]fenylo]-3-(7-cyjano-2-nadtylo)propioman etylu 1H-NMR (CDCl3) 5:1,11 (3H, t), 1,49(9H,s), 1,70-2,00(4^,^3,00-4,10(9^,^4,45(1^ szeroki), 6,80-8,10 (10H, m)
FAB MS (m/z): 4,18 (M++ 1)
Przykład pomocniczy 33. 2--4--((2S,4S^1 -teri-butoksykdrbonylo-2-kdrbamoilo-4piIΌlidynylo)oksy]fenylo]-3-(5-cyjano-2-benzofuranylo)propionidn etylu
Lepki olej.
1H-NMR (CDCla) 5: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,10-2,80 (2H, szeroki), 3,16 (1H, dd, j= 14,4 i 7,2 Hz), 3,40-4,50 (6H, m), 5,08 (1H, szeroki), 5,80 (1H, szeroki), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H)
170 312
Przykład pomocniczy 34. --[4-[((2S,4S)-1-trrn-bunoksykarbąnylo-2-dimrtyląkarbamoilą-4-plrołlCywylą-ąksy]fenylo]-3--5-cylano-2-bent:oeuranyloipropiowlan etylu
Lepki olej.
1H-NMR (CDCk) δ: 1,23 (3H,t), 1,44 (9H,s), 1,90-2,30 (1H, szeroki), 2,40-2,80 (1H, szeroki),
2,98 (1H, s), 3,10-4,23 (7H, m), 4,40-5,00 (2H, sgrrąki), 6,38 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, s)
Przykład pomocniczy 35. —-[4-[((-S)-1-trrt-butąksykarL·enlyio-3-pirelliCy nylo)oksy]fewylą]---(5-cylano-3-merylo-(-benwgi'ftranylo)propiliniaw. etylu
Lepki olej.
1H-NMR (CDCfe) δ:1,16 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,1 (2H, szeroki), 3,1 (1H, szeroki),
3,6 ((H, sszerkO, 4,1 r4-^, m),4,88(11^, ssze^), 6,88 (UH, φ, 7,15 ((H, dd, 7^^4 ((Η)—, (1H, s) Przykład pomocniczy 36. 2-[4-[113S-- 1-tert-botoksykarbonyio-3-pirolidytlylą)oksy]fewylo]-3-(5-cylano-7-merokty-2-benwoeuranylo)propionlaw etylu Lepki żółty olej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,16 (1H, dd,
J = 14,5 i 7,4 Hz), 3,40-3,76 (5H, m), 3,80-4,30 (3H, m), 4,02 (3H, s), 4,70-5,00 (1H, szeroki), 6,37 (1H, s), 6,80 (2H, C, J = 8,75 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,41 (1H, C,
Przykład pomocniczy 37. 2([4([113S)-1-nrrn-bonąksykarbonylo-3-pirolidynyłą)ąk)y]fewy'lo]-3-(5-cylano-3-berwgeurznylo)propiąniaw etylu
Lepki olej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,12 (2H, szeroki), 2,90-4,00 (7H, m), 4,08 (2H, q), 4,84 (1H, sgrrąkl-, 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,41 (1H, s), 7,50 (2H), 7,72 (1H)
Przykład pomocniczy 38. 2-[4([113S--1-nrrt(bunąk)ykarbonyio-3-pr:olidymylą-ąk)y]fewylo]-3-((e-cyjano-2-ntr‘tyloepΓopioniaw etylu
1H-NMR (CDCl- δ:1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-4,00 (7H, m),
4,08 (2H, φ, 4,85 (1H, szeroki), 6,80-8,20 (10H, m)
Przykład pomocniczy 39. 2-[4-[(1-tert-butok)ykarbonylo-4-piprryCywylo-menoksy]fewylo]-3-(7-cyjano-2-nwrfyloepeopi.oniaw etylu
1H-NMR 1DMSO(de- δ: 1,01 (3H, t, J = 7,l Hz), 1,1-1,2 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,68-1,76 (2H,
m), 2,65-2,75 (2H, m), 3,78 (2H, d), 3,9-4,1 (5H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,65 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,90-7,95 (1H, rn), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s)
PrzykłaC pomocniczy 40. Wytwarzanie ( + -(2-[4-[113S)-1-nern-botąk.sykarbonylo-3pirolidynylo-ok)y]frnylo]-—(7-cylano-2-naftylo)propioniawo etylu i 1(-(2-[4-[((3S)-1-nert-bunok)ykarbowy'le>-3-pirąlidywylo)ąk)y]fenylo]-3-(7-cyjancą-2-naffyloepropiowiaw etylu
2,0g2-[4-[113S)-1-nrrt-botoksykarbonyio-3-pieoiidynyio)oksyfrenylo]-347-cyjane>-2-waftylą)propiowlaw etylu rozpuszczono w 10 ml etanolu podczas ogrzewania. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wytrącone kryształy odsączono a następnie krystalizowano dwukrotnie z etanolu otrzymując 640 mg ( + )-2-[4-[((3S)-1-tern(botok)ykarbotlylo-3-pirolidynyio)oksyffenylo]-3-17cyjano-2-naftyło)propląniawu etylu.
Temperatura topnienia: 132-133,5°C [ar] d= +117,4° (c= 1,008, CHCls)
1H-NMR (CDCk) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 i 6,8 Hz), 3,40-3,70 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,85 (1H, szeroki),
6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s)
HPLC: Kolumna: kolumna na bazie amylozy Co rozdzielania izomerów optycznych (CHIRALPAK AD, o/4,6 X 250 mm; Diacel Chemical Industries, LtC.)
Rozpuszczalnik: i^pTopaml: n-heksan^^ 15:80 (obj/obj)
Szybkość przepływu: 1 ml/minutę Temperatura kolumny: 25°C Czas retencji: 31,— minuty
170 312
Przesącz stężono do sucha i krhstalirpwanp z mieszaniny n-heksan/etanol. Tak odebrane kryształy rgkrhsSałSzomano z tego samego mieszanego układu rozpuszczalnikowego otrzymując 80 mg (-)-2-^44((38)-1 etgrtebptoksykarbonyro-3-piroli7ynylo)pksyjfteylo]-3-17eChjaeoe2-eaίthlρ)e propionianu etylu.
Temperatura topnienia: 02,5e85,0oC [a]24d — -85,0°C (c = 0,53, CHCI3) 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3^), 1,47 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 i 6,8 Hz), 3,40-3,66 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,85 (1H, szeroki),
6,80 (2H. d, J = 8,8 Hz). (2H, m),7,42 (m. d. J = 8,3 Hz). 7,56 (1H. d. J = 83 Hz). 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3^), 8,12 (1H, s)
HPLC: Kolumna: kolumna na bazie amylozy stosowana do rozdziału izomerów optycznych (CHIRALPAK AD, ¢4,6 X 250 mm)
DaScgl Chemical In7psSrSee, Ltd)
Rozpuszczalnik: Srpprppanpl: n-heksan = (obj/obj)
Szybkość przepływu: 1 ml/minutę Temperatura kolumny: 25°C Czas retencji: 23,22 minuty
Prrhkładppmpcniczy41. 3-(5-cyjanp-2~ben7.ofuraeylo)-2e[4-[((3S)-1-metylp-3ep.irplie dynylp)oksy]fenylp]propionian etylu
1,8 g 2-[‘:L(2(34-[l-(er-lbgtoksykarbonylo-3-prrol.idypylo)ehsy]feey]0te3-(r-cyjano-2-ern2.ofuranhlp)propionSaeu etylu rozpuszczono w 28 ml kwasu mrówkowego i roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono do sucha i pozostałość rozpuszczono w 8 ml kwasu mrówkowego. 0,29 ml 37% formaldehydu dodano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny zmSgsranp z chloroformem, po czym pH doprowadzono do 10-11 za pomocą wodnego amoniaku i uzyskaną warstwę organiczną odebrano i wysuszono. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkpmhm stosując mieszaninę chloroform/metanol jako duenE Tym sposobem otrzymano 1,07 g tytułowego związku w postaci oleistej.
H-NMR (CDCI3) <5:1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,00-4,00 (7H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,60-4,90 (1H, szeroki), 6,39 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 0,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, s), 7,77 (1H, s)
Przykład pomocniczy 42. Wytwarzanie 2-[4-[((3S))e-acetylo-3-pirolidyehlp)okey]fgehlp]-3-(5-cyjano-2-beteiofuranylo)prppSpmaeu etylu
2.3 g 2-[4-[((3S)-1 -SerS-bptoksykarbonyro-3-piroiidhnylo)ρksy]feeylp]-3-(5-cyjanp-2-bgIezpe fpraeylo)propSoeiaep etylu rozpuszczono w 3 ml angolu. Do ppmhżezegp roztworu podczas chłodzenia lodem dodano 25 ml kwasu triflppropcSpmegp i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu kwasu triflporpocSpmegp pod obniżonym ciśnieniem, tak otrzymaną pozostałość doprowadzono do pH 10-11 nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano chloroformem a następnie osuszono. W temperaturze pokojowej warstwę organiczną zmieszano z 2 ml metyloaminy a następnie z 555 mg chlorku acetylu, po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 0,5 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krogmSoekρwhm stosując jako e^ent mieszaninę chloroform/etanol. Otrzymano 1,8 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (1,5H), 2,08 (1,5H), 3,14 (1H, dd, J= 15,1 i
3,6 Hz^/W^SO^H, 1^,437--,00( 1H, serro0i)i 6,40 ( 1H, s π) 7J0 (2H, ιπ))
7,47 (2H. s). 7,77 (1H. s)
Przykład pomocniczy 43. Wytwarzanie .3-(5-cyjano-2-benzofuranhlo)-2e[4-[((3S)-17imgtylokarbampilpe3epirolSdyeylo)pkeh]feeylo]propipeiaeu etylu
2.3 g 2-[4-[((3δ)- 1 eSgrS-buΐoksykarbonyro-3-piroiidynylo)pksh]feeylo]-(e(5-cyjaepe2ebeerpfuranhlo)epΓOpSoniae etylu rozpuszczono w 3 ml aeizolp. Do powyższego roztworu dodano 25 ml kwasu SrifluoroocSowggo podczas chłodzenia lodem i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu kwasu trifluprppctomggo pod obniżonym
170 312 ciśnieniem, pozostałość tak otrzymaną doprowadzono do pH 10-11 za pomocą nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano chloroformem a następnie wysuszono. W temperaturze pokojowej otrzymaną warstwę organiczną zmieszano z 2 ml trietyloaminy a następnie z 760 ml chlorku N,N-yimetulokarbkmollUl po czym mieszano w tzj samej temperaturze przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform/etanol jako eluent w celu otrzymania 1,7 g tytułowego kPląkUt..
Ή-NMR (CDCŁj) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,9-2,20 (2H, m), 2,86 (6H, s), 3,14 (1H, dd, J = 16,0 i 7,2 Hz), 3,3-I4,50 (8H, m), 4,72-4,96 (1H, szeroki), 6,41 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, s)
Przykład pomocniczy 44. Wytwarzanie 2I(4-acztoksufenylo)-2-oksooctanu etylu
7,25 g 2-(4-2y4-oyyyfenutohU-ok-ooueonu atylu uozpuszateno wl 5m1 pirypyny, py cpym dodano 4 ml bezwodnika octowego a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do wody, i wyekstrahowano eterem etylowym. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą a następnie zatężono do sucha. Następnie pozostałość rozpuszczono w benzenie a następnie zatężono otrzymując 8,3 g tytułowego związku w postaci oleistej.
Ή-NMR (CDC3) δ: 1,41 (3H, t), 2,32 (3H, s), 4,43 (2H, q), 7,29 (2H, d), 8,01 (2H, dj
Przykład pomocniczy 45. Wywarzanie 3-(5-cyiano-2-benzoturapylo)-2I[4IhydroUsuI tznylo]proplopikpu etylu
a) 15,93 g chlorku (5ICujano-2-benzofurkPyto)mztytotrifenylofostoniywego i 8,29 g 2-(4kcztoksyfenuly)-2-oksooctanu etylu rozauszczypo w mieszaninie 80 ml tztrahydrofuranu i 80 ml etanolu. W temperaturze pokojowej do powyższego roztworu dodano 5,34 g 1,8-diakabicukto[5.4.0]-7-·upyecepu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w tej samej temperaturze. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono do sucha a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluzn/octan etylu jako eluent. Otrzymano 11,28 g 2I(4-kcetoksyfenylo)-X5-cylano-2-bezp:oftu·anyło)akrulanu etylu w postaci jasno żółtych kryształów jako mieszaninę postaci E i Z.
Ή-NMR (CDC3) δ: 1,32 (3H, t), 2,36 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,30 (1H, s), 7,2-7,8 (8H, m)
b) 3,8 g 2-(4- aceZoksytenyloh3--5--yUako-2-bezzoyuranylo)aUrylknu etylu otrzymanego powyżej w etapie a) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników ztkpol/tetrkhudryfurap. Otrzymany roztwór zmieszano z 750 mg tlenkiem palladu · IH 2O · siarczanem baru i poddano katalitycznemu uwodornianiu pod normalnym ciśnieniem. Po usunięciu katalizatora przez filtrację, otrzymany przesącz katęropo do sucha otrzymując 2-(4-kcetyUeufepulo)-3-(5-cyjano-2-bezlzoftrapylo)proploI nian etylu w ilości 3,8 g.
Ή-NMR (CDC3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2^), 2,25 (3H, s), 3,20 (1H, dd, J= 16,2 1 7,0 Hz), 3,40-4,30 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, s), 7,86 (lH,s).
c) 8,1 g 2-(4-aceZoksyffnyto)-3-I5--yjako-2-bentoyuΓanyto)propioniapu etylu otrzymanego powyżej w etapie b) rozauszczopo w 100 ml roztworu etanolowego zawierającego 15% amoniaku i otrzymany roztwór odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie otrzymany roztwór reakcyjny zatężono do sucha i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Tym sposobem otrzymano 5,62 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 140-142°C
Ή-NMR (CDCb) δ:1,15 (3H, t), 3l0I4l0 (3H, m), 4,1 (2H, q), 4,98 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,45 (2H), 7,75 (1H)
Przykład pomocniczy 46. Wywarzanie 3-(5-cyjany-2-berpzofurkpylo)-3I(4-hydroksyfenylo)propionianu etylu
a) W 150m1 asmtoau zyw'iekkgne 2og a—eSa'du 5-dtomorylicytowego, ego g2,-brsmb-ometoUeykcztotzPonu i 27,6 g bezwodnego węglanu potasu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny po czym roztwór reakcyjny zatężono do sucha a następnie zmieszano z wodą dla wytrącenia kryształów, które odsączono. Po przemyciu wodą i kolejnej -ζ^^Ιζί^Ι z etanolu
170 312 49 otrzymano 5-bromd-0-(4-metokscbenzoild)benzdfuray w postaci bezbarwnych słupków krystalicznych, w ilości 14,00 g.
Temperatura topnienia: 1-3-146°C
IR (KBr): 1644, 1605, 1057 cm1
1H-NMR (DMSO-60 δ: 3,35 (3H, s), 7,15 (0H, d, J = 9 Hz), 7,70 (3H, m), 8,^8,0 (3H)
b) 15,0g 5-bromo-0-(4-metoksybenzdilo)beyzofuΓanu otrzymanego powyżej w etapie a) i 6.09 g cyjanku miedziawego zawieszono w 75 ml N-metclo-0-piroli0dyt i zawiesinę mieszano w temperaturze 000-000°C przez 5 godzin w strumieniu azotu. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny rozcieńczono chloroformem w celu usunięcia materiałów nierozpuszczalnych przez filtrację i otrzymany przesącz przemyto rozcieńczonym kwasem solnym. Po wysuszeniu warstwy organicznej i następnym zatężeniu pod obyiżdycm ciśnieniem, otrzymano 6,60 g 0-(4-metokscbeyzoilo)5-benzofuΓayokarboyitrclu w postaci brązowego proszku.
IR (KBr): 0004, 1644 cm‘1
H-NMR (DMSO-dO δ:3,30 (3H, s), 7,15 (0H, d, J = 9 Hz), 7,83 (1H, s), 8,00 (0H, d), 8„07 (0H, d, J = 9 Hz), 8,40 (1¾ s)
c) 1,85 g Oietyłofdsfondoctanu etylu rozpuszczono w 00 ml tetrahydrofuranu. Mieszając w temperaturze pokojowej do powyższego roztworu dodano 300 mg 60% wodorku sodu i mieszanie kontynuowano dopóty, aż roztwór reakcyjny stał się klarowny. Po 10 minutach do powyższego roztworu reakcyjnego dodano 1,75 g 0-(4-metoksybeIizoiior-5-beeyorftanokarbonitrclu otrzymanego powyżej w etapie b) i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną /stężono do sucha. Tak otrzymaną pozostałość zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym, wyekstrahowano dichlorometanem! przemyto nasyconym kddyym roztworem chlorku sodu i zatażdyd do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę nheksan/dichlorometan jako eluent. Tym sposobem otrzymano 1,78 g 3-(5-cyjano-0-beyzofurayylo)-3-(4-metdkscfenclo)akrclanu etylu jako mieszaninę postaci E i Z.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,18 (0H, q, J = 7 Hz), 6,30 (1H, s), (,8-7,4 (5H, m), 7,56 (0H, s), 7,93 (1H, szeroki)
d) 1,78 g mieszaniny E/Z 3-(5-cyjano-2-ben7ofuranylo;)-3--4-metoksyffnylo)akrylayu etylu otrzymanego powyżej w etapie c) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalnikowej z 6 ml tetrahydrofuranu i 00 ml etanolu. Do powyższego roztworu dodano 000 mg 5% palladu na węglu jako katalizatora i mieszaninę poddano katalitycznemu uwodornianiu pod ciśnieniem normalnym przez 1,5 godziny. Po odsączeniu katalizatora, otrzymany przesącz zatażdyd do sucha otrzymując 1,79 g 3-(5-cycano2-benzofuranclo)-3-(4-Iaetoksyfenylo)pΓopiomanu etylu.
1H-NMR (CDC3) δ: 1,09 (36, t, J = 7 Hz), 0,9-3,1 (0H, m), 3,78 (3H, s), 4,09 (0H, q, J = 7 Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,88 (0H, d, J=9 Hz), 7,04 (0H, d, J=9 Hz), 7,47 (0H, s), 7,80 (1H, s)
e) 1,79 g 3-(5-cyCano-2-benzofurayylo)-3-(4-metoksy)propioniαyu etylu otrzymanego powyżej w etapie d) rozpuszczono w 00 ml bezwodnego dichlorometanu i roztwór oziębiono do temperatury -50°C. Do tego roztworu wkroplono 10 ml dichlorometanu zawierającego w roztworze 1,36 ml trójbromku boru. Otrzymaną mieszaninę stopniowo ogrzano i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie roztwór reakcyjny rozcieńczono dichlorometanem i otrzymaną warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, po czym zatażdyd do sucha. Tym sposobem otrzymano 1,34 g tytułowego związku w postaci oleistej.
1H-NMR (CDCl3)ń: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 0,9-3,3 (0H, m), 4,09 (0H, q, J = 7 Hz), 4,5-4,7 (1¾ m), 6,15 (1H, szeroki), 6,46 (1H, s), 6,80 (0H, d, J = 9 Hz), 7,15 (0H, d, J = 9 Hz), 7,40 (0H, s), 7,76 (1H, s)
Przykład pomocyiczy 47. Otrzymywanie 0-(2-(5-cyCano-2-benzofurayclo)etylo)-5hyOroksybenzoesayu etylu
a) 4,87 g kwasuk-fotmflom-metoasybenzoesowesd kozpuszcptso w 30 m) 38.1arhSorrdf. Miuszając w temperaturze pokojowej do powyższego roztworu dodano roztwór difeyylodiazometanu w mieszaninie (1:1) benzen/n-heksan sporządzony zgodnie z postępowaniem opisanym w Jom-nal of the Chemical Society (Parkin I, str. 0030-0033,1975) aż do wystąpienia purpurowo-czerwonego
170 312 zabarwienia roztwora reakcyjnego. Otrzymany roztwór reakcyjny poddano oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako gluent mieszaninę toluen// octan etylu. Otrzymano 8,2 g 2eformhlpe5-metoksybenzoesaeu difgehlpmetylu w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCb) δ: 3,87 (3H, s), 7,13 (1H, dd, J = 11,5 i 2,9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (11H, m), 7,97 11H . d. J = 11,5 Hz, . 10,45 11H . s)
b) 6,0 g 2efprmylo-5-mttpekybeezoeeaeu 7SfgnhlpeShiu otrzymanego powyżej w etapie a) i
8.1 g chlorku (5-cyjano-2-beezofuraeylp)mtthlpSrifgeylpfpsfpeiowggp rozpuszczono w mieszaninie 70 ml ttSrahydrpfuranp i 70 ml metanolu. Mieszając w temperaturze pokojowej do powyższego roztworu dodano 2,91 g 1,8-diazabicy'kip[6.0.0]-7-un7ecen.u i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę toluen/chloroform. Otrzymano 8,2 g 2-[2-(5-cyjano-2ebgezpfurteyio)wsehlo]-5mttokshbgezoeeaeu difgehlomethlu jako mieszaninę postaci E i Z.
1H-NMR (CDCla) δ: 3,84 (1H, s), 3-00 (3H, s), e,20-0,20 (19H, m)
c) 8,2 g mSesoaeieh E/Z 2-[5-cyjano-2-benzofuranhlo)mrinhlo]-5-metpkshbeerpesaep dfenylometylu otrzymanego powyżej w etapie b) rozpuszczono w rozpuszczalniku stanowiącym mieszaninę 60 ml SeSrahydrpfuraeu i 60 ml etanolu. Do powyższego roztworu dodano 2,0 g tlenku palladu * 1H2O · sesaczanu bani. mietsamnę poddano kataliiycćziemu uwodornianiu p<^<d cii^r^i^t^i<^tη normalnym. Po odsączeniu katalizatora, ps-rhmteh przesącz stężono i odebrano wytrącone krysztaty przez odsączenie. Tym sposobem oSrzhmteo 4,06 g kwasu 2-[2-(5-cyjano-2-benzofuraehio)e eSyio]-5-mttpkehbgnzomego.
Temptratprt topnienia: 179-182°C
1H-NMR (CDCla) δ: 2-00-3,42 (4H, m), 3,75 (3H, s), 6,67 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,7 i
2.2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 0,7Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (2H, s), 8,06 (1H, s), (1H, szeroki)
FD MS (m/z): 321 (M+), 311, 283
d) 4,45 g kwasu 2e[2-(5-cyjan<p·2-benzofurtnylp)ethlo]-5-mgtokeybenroespmegp otrzymanego powyżej w etapie c) rozpuszczono w 200 ml etanolu i -ρrSmór zmSgsraeo z 4 ml stężonego kwasu siarkowego, po czym ogrzewano we mrrenip pod chłodnicą zwrotną p-zer 16 godzin. Po ochłodzeniu, osrrymaey roztwór reakcyjny zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i oddestylowano esaepi. Tak otrzymaną pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Otrzymaną pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krrgmionkρwhm, po czym -gkrhsSalSoowaeo z n-heksanu pSrrympJąc 4,11 g 2-[2·45-cyjano-2-ex;nzofuranylo)ttyIo]-5-metoksybenrpgeanu etylu w postaci bezbarwnych wykrystalizowanych igieł.
Temperatura topnienia: 02e03°C
1H-NMR (CDCla) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00e(,40 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,7 i 2,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 0-ΊHo)- 7,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 (2H, s), 7,79 (1H, s)
e) 4,11 g 2-[2-(5-cyjano-2-benzofuranhlo)etylo]-5-metoksybenzoesaeu etylu otrrhmanegρ w powyższym etapie d) rozpuszczono w 40 ml dichlorometanu i -orsmór oziębiono do temperatury -78°C. W tej samej temperaturze do powyższego rorSmorp mk-opipno 0,05 g trójbrpmkp boru i mieszaninę stopniowo og-oaep do -5°C -0°C i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody i myekserahpmaep octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto 4n kwasem solnym a następnie wodą, po czym osuszono i usunięto rozpuezcralnik. Następnie ptrohmtną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krremioekomhm otrzymując 2,80 g tytułowego związku w postaci mykrhetalirowteych słupków.
Temperatura topnienia: 133-135^
1H-NMR (CDCla) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96-3,50 (4H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,45 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,7 i 2,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,56 (2H, s), 7,84 (1H, H
170 312 51
Przykład pomocniczy 48. Wytwarzanie 2-[2-[2-(5-cyta(lo--2-benzofuraeylo)etylo](4hydroksyfenylo]octaeu etylu
a) 2,0 g kwasu 2-[2-(4-cytano-2-benzofuraeylo)etylo](4-met3ksybjez3jsowjgo zawieszono w 10 ml benzenu i zawiesinę zmieszano zim chlorku tionylu. Przez ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną otrzymanej mieszaniny przez 1 godzinę i następne zatężenie do sucha, otrzymano surowy chlorek kwasowy.
Mieszaninę składającą się z 10 ml n-heksanowego roztworu zawierającego 10% (wag/obj) tnmetylosililodiazometanu, 1,3 ml trietyloaminy, 10 ml acetonitrylu i 10 ml tetrahydrofuranu oziębiono do -5°C. Mieszając kropiono do tego 5 ml acetonitrylowego roztworu surowego chlorku kwasowego sporządzonego powyżej. Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 0°C przez 48 godzin i rozpuszczalnik kolejno oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w niskiej temperaturze. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku 4 ml kolidyny i 4 ml alkoholu benzylowego a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 180°C przez 7 minut w strumieniu azotu. Otrzymany roztwór reakcyjny rozpuszczono w benzenie, przemyto 10% kwasem cytrynowym a następnie wysuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę toluen/octan etylu. Otrzymano 830 mg 2-[2-[2-(5-cytano-2-benzofuranylo)etylo](4( metoksyfenylojoctanu benzylu.
Temperatura topnienia: 127-128°C
1H-NMR (CDCla) δ: 3,00 (4H), 3,68 (2H, s), 3,76 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 7,9 i 1,3 Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (5H, s), 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,77 (1H, s)
b) 855 mg 2-[2-[2-(6-cytano-2-benzofuraeylo)etylo]-5-meΐoksyfenylo]octanr benzylu otrzymanego powyżej w etapie a) rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i roztwór schłodzono do temperatury -50^. Do tego roztworu wkroplono 5 ml dichlorometanowego roztworu zawierającego 1,75 g trójbromku boru, po czym stopniowo podniesiono temperaturę do 15°C i w podwyższonej temperaturze mieszano przez 20 minut. Otrzymany roztwór reakcyjny wyekstrahowano octanem etylu, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym a następnie osuszono. Po zatężeniu do sucha, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml etanolu, zmieszano z 2 ml chlorku tionylu a następnie utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 gpdzinę. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i osuszono w celu oddestylowania rozpuszczalnika. Tak otrzmaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chlorform jako eluent. Tym sposobem otrzymano 680 mg tytułowego związku w postaci proszku.
Temperatura topnienia: 84-86°C
H-NMR (CDCla) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (4H), 3,59 (2H, s), 4,57 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,19 (1H , s) , 6,41 (1H , s), 6,55-6,84 (2H, m) , 6,99 (1H , d , J = 7,9Hz), ^4^8 (2H , s) , Ί,Π (1H , s)
Przykład pomocniczy 49. Wytwarzame4-oyjae3(a-[2-(4-hydr3ksyfenylo)etyl3]-3-beezofuranokarboksylanu etylu
a) 91,5 g chlgrku (5-bromo-2-benzbeurafulo)mo)ylujtifenylofotfoniowego i 2o g aldehyde p-anyżowego rozpuszczono w mieszaninie 180 ml tetrahydrofuranu i 180 ml etanolu. Mieszając w temperaturze pokojowej, dodano do powyższego roztworu 27,58ο l,8-diazabicykl3[4.4.0](7( undecenu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin, następnie roztwór reakcyjny zatężono i wytrącone kryształy odsączono otrzymując 32,8 g 5-bromo-2-[2+Φ-mejoksyl'ejeylo)wmylo)benzofuraeu jako jednego ze stereoizomerów.
Temperatura topnienia: 190-194°C
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,83 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,9 (3H), 7,25 (1H, d, J= 17 Hz), 7,31 (2H), 7,45 (2H, d), 7,62 (1H)
Przesącz otrzymany powyż.ej zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromt3grllficzeej z żelem krzemionkowym stosując toluen jako eluent, otrzymując tym sposobem 22 g 5-brom3(a-[a-(4-met3ksyfenylo)wieylo]benzofuraeu jako drugi stereoizomer.
1H-NMR (CDCls) δ: 3,84 (3H, s), 6,35 (1H, d, J = 14 Hz), 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 14 Hz),
6,9 (2H, d), 7,24,2Η), 7,3 (2H, d), 7,38 0H)
170 312
b) 84 g mieszaniny dwóch ktηreoiydmtrów 5lbromo-0-[0l{4-metdkkyfenyloiwinyld]benzdl furanu otrzymanej w powyższym etapie a) rozpuszczono w 600 ml dichlorometanu. Chłodząc lodem i mieszając do powyższego roztworu dodano 18,5 ml chlorku acetylu, po czym w^oplono 08l9 ml zytel'dchldrUu tytanu. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody i wyetetrahowano chloroformem a otrzymaną warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym a następnie wodą, po czym osuszono dla odpędzenia rozpuszczalnika. Następnie, otrzymaną pozostałość zawieszono w eterze i odebrano olηrdypuszcyalne kryształy przez filtrację otrzymując tym sposobem 76 g 3-acetylo-5-bromdl0l[0-(4-metoksyfenylo)winylo]benz.ofuraoa w postaci żółtych, drobno wykrystalizowanych igiełek (ten sam izomer tworzy się z obu postaci E i Z)
Temperatura topnienia: 16--1g50C
1HlNDR (CDCk) δ: 2,69 ^Π, s), 3,85 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 10 Hz), 7,4 ^H, m), 7,6 (2H, d, J = 10 Hz), 7,65 12H, s), 8,08 (1H)
c) Mieszaninę 20,7 g --acetylo-5-bromd-2-[2-(4-metoksyfenylo)winylo]benzofuraou otrzymanego w powyższy etapie b), 6 g cyjanku miηdyiawebo i 800 ml N-metylo-0-pirdliddnu mieszano w temperaturze 010-000oC przez 8,5 godziny w strumieniu azotu. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do wody lodowatej dla usunięcia wytrąconych materiałów przez odsączenie a otrzymany przesącz wyekstrahowano octanem etylu. Po usunięciu materiałów oierdzouszcyaloyzh przez odsączenie, otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent, i otrzymany produkt przemyto metanolem. Tym sposobem otrzymano 7,82 g 3-acetylo2-[2-l4-metokłyffηylotwł9olot]'-be.ηrorfaanokarbdoitrylu w postaci żółtych drobnych kryształów.
Temperatura topnienia: 190-191°C 1H-NMR (CDC3) δ:2,69 ^Β, s), 3,85 ^Β, s), 6,98 ^H, d, J = 10 Hz), 7,50-7,80 ^Β, m), (1H)
d) 7,8 g 3-acetylo-2-l2-l2-metokukffeylotwi9iyot]'-beer.yrfurnokarbooitrylu otrzymanego powyżej w etapie c) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników 600 ml tetrahydrofurana i 500 ml etanolu. Do powyższego roztworu dodano 900 mg tlenku palladu · 1H 2O -siarczanu bant, mieszaninę poddano katalitycznemu uwodornianiu pod ciśnieniem normalnym przez 3,5 godziny. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie otrzymany przesącz zatężono do sucha. Tak otrzymaną pozostałość wyekstrahowano octanem etylu a otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i osusydnd dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie tak otrzymaną pozostałość przemyto metanolem dla odebrania wytrąconych kryształów przez odsączenie. Tym sposobem otrzymano 5,47 g 3-azetylo-2-[2-l4-metokłyίeηr,loretylot]'5beezz}rfaanokaΓbdnitrylu w postaci bezbarwnych słupków krystalicznych.
Temperatura topnienia: 130-131°C ^-^Η (CDCk) δ: 2,54 (3Β, s), 3,04 (0Β, m), 3,4 eH, m), 3,— (3H, s), 6,85 (2H, d, J= 10 Hz), 7,05 (2Βl d), 7,57 ^H, s), 8,33 (H)
e) 5,2 g wodorotlenku sodu rozpuszczono w 30 ml wody i roztwór ochłodzono do temperatury 0°C lub niższej. Mieszając, wUropldod do tego 0l7 ml bromu a następnie 40 ml roztworu diokkaodwego zawierającego 4l14g 3-acetylo-2-[2--l^metoks-y'fnylotetylot]'-beeryrfaanokarbdoltrylu otrzymanego powyżej w etapie d). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 45 minut z chłodzeniem lodem przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodą, doprowadzono do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego, po czym wyekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i osukydod dla oddestylowania rozpuszczątka. Następnie pozostałość poddano chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent, tym sposobem otrzymano 1,44 g kwasu 5-cyjaoo-2l[2l(4·lmetoUsyl feoylo)etylo]-3-benzofuraookarboksyldwego.
Temperatura topnienia: 005l208oC (rekrystalizacja z metanolu, drobniutkie słupki krystaliczne) ^^MR (CDCla) δ: 3,13 10Β, m), 3,5 CH, m), 3,78 13Β, s), 6,83 (0Β, d), 7,07 (2H, d), 7,56 (2H, s), 8,34 (H)
f) 1,81 g kwasu 5-cyjaoo-0-[2-((^metoksyferiylo)etylo]-3-benzofuranoUarboUkyldwego otrzymanego powyżej w etapie e) dodano do 5 ml chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu
170 312 pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono do sucha a pozostałość zmieszano z etanolem i mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut. Tak wytrącone kryształy odebrano przez odsączenie otrzymując 1,82 g 5-cy-ano-2-(2-(4-metoksyfenyloietylo)-3benzofuranokarboksylanu etylu.
Temperatura topnienia: 135-139°C (drobne słupki krystaliczne)
IR (KBr): 2224, 1695, 1614, 1587, 1515 cm-1
g) 1,781 --cyjano-2-[2--4-me4oUsyf)kylf)ely)o]-3-benzofeeanokaebkdsy)anu anyki otuymanego powyżej w etapie i) traktowano w taki sam sposób jak opisany w etapie e) przykładu pomocniczego 46 otrzymując 2,27 g tytułowego związku w postaci drobeokrysialicanych igieł.
Temperatura topnienia: 182-183°C
1H-NMR (CDCfe) 5:1,45 (3H, t, J = 8,0 Hz), 3,0 (2H, m), 3,4 (2H, m), 4,4 (3H, q, J = 8,0 Hz), 6,7 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,55 (2H), 8,29 (1H)
Przykład pomocniczy 50. Wytwarzanie [5-cyjano-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-3-benzofuranylo)ocianu etylu
a) 128 g 5-bromo-2--2-(4-metoksyfeeylo)ρinylo]benzofuranu w postaci mieszaniny dwóch stereoiaomeróp rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalnikowej z 1,3 litra tetrahydrofuranu i 0,7 litra etanolu. Otrzymany roztwór zmieszano z 3,0 g dwutlenku platyny i poddano 4 godzinnemu katalitycznemu uwodornianiu pod normalnym ciśnieniem. Następnie katalizator odsączono, otrzymany przesącz zatężono i kryształy tak wytrącone odsączono i przemyto etanolem. Tym sposobem otrzymano 97,08 g 5-bromo-2--2-(4-metoksyfenylo)etylo]benaofϊtranu.
Temperatura topnienia: 109-111°C
1H-NMR (CDCh) 6: 3,00 (4H, s), 3,77 (3H, s), 6,28 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H), 7,60 (1H)
b) 97 g 5-bromo-2--2-44-metoksyfenylo)etylo]benaofuranu otrzymanego powyżej w etapie a) traktowano w taki sam sposób jak opisany w etapie b) przykładu pomocniczego 49 i otrzymano
79,9 g 3-acetylo---bromo-U-[2--4-n^e-uksykenylo)-lyio]benzoeurfnu.
Temperatura topnienia: 100-101°C
1H-NMR (CDCh) 5: 2,52 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,76 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (2H, m), 8,05 (1H)
c) 79,9 g 3-acetylo-5-bromo-2-[2-(4-metoksyfenylo)itylo]benżofuranu otrzymanego powyżej w etapie b) traktowano w taki sam sposób jak opisany w przykładzie pomocniczym 49 etap e) otrzymując 64,2 g kwasu 5-bromo-2-[2-{4·metokss-enylo)etylo)---benna)f uanokarboksylowego.
1H NMR (DMSO-de)5:3,00 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,69 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 8,00 (1H, d)
d) 64,2 g kwasu 5-bromo-2-[2-(4-metoksyfenylo)etylo)---beneo)uuanokarboksylowego otrzymanego w powyższym etapie c) zawieszono w 900 ml etanolu. Do powyższej zawiesiny wkroplono 30 ml chlorku tionylu w trakcie chłodzenia lodem. Po doprowadzeniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ogrzewaniu przez 5 godzin do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej wkroplono dalsze 50 ml chlorku tionylu, po czym dalej ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Tak otrzymany roztwór reakcyjny zatężono do sucha a otrzymaną pozostałość zmieszano z wodą odbierając materiały nierozpuszczalne przez odsączenie. Tak odebrane materiały nierozpuszczalne rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w podanym porządku, a następnie osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie uzyskaną pozostałość zawieszono w etanolu, po czym odsączono otrzymując 5-bromo-2--2-(4-ruetoksy-enylo)etylo)-3--eeeo)uuaπylokarboksyłanu etylu.
Temperatura topnienia: 73-75°C 1 H-NMR (CDCk) 5:1,43 (3H, t, J = 8,9 Hz), 3,10 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,80 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,33 (2H, m), 8,10 (1H)
e) 35,5 g 5-bromo-2--2-(‘4-metoksyfenylo)etylo)]3--eeea)f uanokarboksylanu etylu otrzymanego powyżej w etapie d) rozpuszczono w 400 ml ieirdhydrofuranu a następnie stopniowo dodano
3,5 g wodorku litowo-glinowego, po czym mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.
170 312
Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do wody, doprowadzono pH do 2 kwasem solnym i następnie wyekstrahowano benzenem. Otrzymaną maretmę organiczną przemyto wodą i stężono do sucha pt-rymując 30 g 5-b-omoe(ehydroksymttylo-2-[2-(4-mttokshfenylρ)etyło]benzofurtnu w postaci kryertałóm.
Temperatura topnienia: 65-75°Ό 1 H-NMR (CDC3) δ: 2,95 (4H, s), 3,69 (3H, s), 4,33 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,26 (2H, m), 7,65 (1H)
f) 30 g 5-b-ompe3-hyd-oksymtSyip-2e[2-(4-metoksyfenylo)ethlo]benzofurtep osrrymantgo w powyższym etapie t) zawieszono w 150 ml tttru etylowego. Do tego dodano 12 kropli pirydyny. Podczas chłodzenia lodem wkOplono 12 ml chlorku sipeylu. Mieszaninę reakcyjną tak otrzymaną mitezaep prrer 1 godzinę w Sgmptrtΐu-zg pokojowej. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody i myekserahom'teρ eterem etylowym. Następnie ptrzhmaeą mtreSmę organiczną prremysp wodą i nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i zaSężpno do sucha otrzymując tym sposobem 28,3 g 5-brpmoe3echloromeSyio-2e[2e(4-metrrksyfteyip)etylo]e benzpfurtn.
Temperatura topnienia: 70-75°C 1 H-NMR (CDCb) δ: 3,00 (4H, s), 3,76 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,31 (2H), 7,68 (1H)
g) Do 75 gacetoeitrylu dodano 10,82 g 5eb-ompe(-chip-omgSyloe2e[2-(4emttpksyfeeyio)gSyio]e benzofurteu otrzymanego w powyższym etapie f), 3,7 g cyjanku potasu i 0,6 g eteru 18ko-peowtgo-6. Tak sporządzoną mieszaninę ogrzewano we mrzgeiu pod chłodnicą zwrotną przez
2,5 godziny. Roztwór reakcyjny oSrrymany tym sposobem zmieszano z wodą, wyekstrahowano benzenem, otrzymaną mareSmę organiczną przemyto wodą i osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie pSroymaep pozostałość oczyszczono protz poddanie chromatografii kolumnowej na żelu k-zemionkpmym stosując mitsoaeieę tolpgn/n-heksae jako .Ι^^. W ten sposób otrrhmtep 5,1Ί g 5-brρmρ-3eChjtnomtShlp-2-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]benrofpranu.
1H-NMR (CDCb) δ: 2,95 (4H, s), 3,20 (2H, s), 3,73 (3H, s), 6,80 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,33 (2H), 7,61 (1H)
h) 9,17 g 5-bromoe3-cyjaeρmttyloe2-[2-(4-metokshenylo)etylo]benzofuraeu oSrzymanegp powyżej w etapie g) dodano do mieszaniny rozpusrczaleikóm 100 ml etanolu i 5 ml stężonego kwasu siarkowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano wt w-reniu pod chłodnicą zwrotną przer 18 godzin. Uzyskany roztwór reakcyjny przelano do wody i mhekstrahpmanρ octanem etylu. Następnie pSrrymteą mt-stmę organiczną progmhSo wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą w podanym porządku, po czym wysuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Tym sposobem psrzymtnp 8,96 g [5ebromoe2e[2--(4-metoksyfenylo)etylo]-3-benzofuranylo]octaeu etylu.
1H-NMR (CDCb) δ:1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (4H, s), 3,34 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,28 (2H), Ί,50 (1H)
i) 8,2 g [5-bromp-2-[2-(4-metoksyffnylθ)etyloO-e-eegzrOupanylo]octanp etylu osrzymanegp w ppm'yżsrhm etapie h) traktowano w taki sam sposób jak opisano w etapie c) przykładu pomocniczego 49 otrzymując 4,5 g [5-cyjanp-2-[2-((0metoksehcnyloretylor-3-benzofuranylo]octaeu etylu w postaci bezbarwnych igieł krystalicznych.
Temperatura topnienia: 85-86^ 1 H-NMR (CDC3) δ :1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (4H, s), 3,40 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 0Hz), 7,00 (2H, d, J = Ί,0Hr), 7,47 (2H), 7,81 (1H)
j) 4,45 g [5-cyjano2-[2-el0m)torksy'fnyloretyłor-e-eeee:ofupanylo]octaep etylu otrzymanego w powyższym etapie i) s-tkspmtep w taki sam sposób jak opisano w etapie e) przykładu pomocniczego 46, otrzymując 2,98 g ShSułowegp związku w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 134-136°C 1 H-NMR (CDCb) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (4H, s), 3,39 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,74 (2H, q, J = 0,0Hr), 6,91 (2H, d, J=7,0Sfe), 7,48 (2H), 7,80 (1H)
170 312 55
Przykład pomocniczy 51. Wytwarzanie 3-[2-[2~(5--ylanc)-benzo[b]tlepI2Iyly)etulo]-4ztoUeu5-hydryUsutenylo]propiopianu ztylu
a) 20 g kwasu tenkułowegy (ferulic) -ozauskckypy w 250 ml metanolu i poddano redukcji katalitycznej pod ciśnieniem pyrmklnum w przeciągu 3 godzin w obecności 10% palladu na węglu jako katalizatora (50% typ mokry). Po odsączeniu katalizatora, otrzymany przesącz zatężono i odsączono wytrącone Uruektału otrzymując tym sposobem 19,3 g kwasu 3-(4-hydrykeu-3-mztoksyI tepyło)prypiopoweeo.
Temperatura topnienia: 87-89°C 1 H-NMR (CDCb) δ: 2,5-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,5-6,9 (3H, m)
b) 19,3 g kwasu 3-(4-hydryUeyI3Imztoksyfzpylo)pryaiopopzgy otrzymanego w powyższym etapie a) rokauszczopo w 300 ml etanolu. Po dodaniu 2,0 ml stężonego kwasu siarkowego otrzymaną mieszaninę ogrzewano wz wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono pod obniżonym ciśnieniem, wyekstrahowano chloroformem, przemyto wodą, po czym osuszopy. Po oddestylowaniu rozpuezckklpiUk otrzymano 23,0 g 3-(4hud-oUsu-3-metoUsufenylo)prypioniapu ztylu w postaci oleistej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,4-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,12 Hz), 6,6-6,9 (3H, m)
c) 10,0 g 4I(4-hydroUsy-3-metoUsyfenylo)propiopikPu ztylu otrzymanego powyżej w etapie b) rykauskczyno w 300 ml tetrkhydrofurapu. Następnie dodano 1,96 g 60% podo-ku sodu. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut. Do tego wk^plono 7,17 g bromku ztylu. Ogrzewano we prkzniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, po czym otrzymany roztwór reakcyjny przelano do wody, wyckstrahywapy chloroformem, przemyto wodą i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Następnie ytrzumapą pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluznt chloroform. Otrzymano 5,6 g oleistego 3-(4ztyUsu-3-metoksufenylo)propiypikPu etylu.
H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,4-3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,12 Hz), 6,7-6,9 (3H, m)
d) 9,3 g 3-(4-etoksy-3-metoksyfenylo)prypioplkPU ztylu otrzymanego w powyższym etapie c) -ykauszukono w 10 ml kwasu octowego, następnie dodano 7,4 g eteru chlorometyloImetylywego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą a następnie osuszono dla oddestylowania rykauezckalnlUa. Tak otrzymaną aokystkłyść rokauszczyno w 10 ml ksylenu i roztwór zmieszano z 8,54 g t-ifenulofysflpy. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin a następnie w temperaturze 70-80°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu zdejmowano ksylen a pozostałą porcję zestalono przez dodanie n-heksanu otrzymując 6,0 g surowego chlorku [5-etyUsy-242-etolusy jrbynulyetuly)-4-metoksyfznylo]metylotrifepylofosfoniopzeo.
z) W mieszaninie rozpuszczalników 50 ml tet-ahydryfurkpu i 50 ml etanolu ryzauekckyno 1,5 g 5-cyjanobenzy[b]tiofePo-2-karboaldehydu i 6,34 g surowego chlorku [5-etoksu-2-(2-etoksykarbypUloztylo)-4-mztyksyfzpylo-mztulytrifenulofosfopiywzeo otrzymanego powyżej w etapie d). Do tego dodano 1,83 g l,8IylazablcuUlo[5.4.0]IUpyeczpu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość ryzauezczopo w mieszaninie rozpuszczalpiUów 20 ml tztrahud-ofuranu i 20 ml etanolu. Tak sporządzony roztwór zmieszano z 1,70 g 10% palladu na węglu jako katalizatora (50% typu mokrego) i poddano katalitycznemu uwodyrniaplu pod pormalnum ciśnieniem aż do zakończenia absorpcji wodoru. Po odsączeniu katalizatora rozpuszczalnik oddestylowano. Po poddaniu pozostałości chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym ytrkumapo 1,2g oleistego 3-[2-[2-(cyjapybzpzy[b]tlep-ylo)ztulo]-4-ztoksy-5-metoksyfenylo]pΓopionianu etylu.
1 H-NMR (CDCl3) δ:1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,4-3,3 (8H, m), 3,84 (3H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 i 1,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s)
f) 2,1 g 3-[2-|[2-(5-cylUobenzo[b]tien-2-ylo]]-l--toyue---mitokueyeeploypaopioniaPu etylu otrzymanego powyżej w etapie z) rykpuezuzyny w 20 ml /'-Uolίyypu, potem dodano 7,94 g jodku litu i ogrzewano we przepiu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny
170 312 przelano do woOc, kcekstrahdkayd chloroformem, przemyto wodą i osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 100 ml etanolu, zmieszano z 0,3 ml stężonego kwasu siarkowego, po czym utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono chloroformem, przemyto wodą a następnie osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Pozostałość poddano oczyszczaniu na kolumnie destylacyjnej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Tym sposobem otrzymano 0,0 g tytułowego związku w postaci oleju.
1 H-NMR (CDCl3) δ: 1,24(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,4-3,3 (8H, m), 3,98 (0H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (0H, q, J = 7,1 Hz), 6,68 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 i 1,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 7,94 (1H, s)
Przckładpomozniczc 50. Wytwarzanie 3-[0-[0-(5-cyCanobeyno[b]tiey-0-ylo)etyld]-5hcOrokscjpropionianu etylu
a) 33,5 g 6-metoksc-0-tetraldys rozpuszczono w 07,6 ml etanolu, następnie dodano 37,8 ml ortdmrrkczanu etylu i kroplę kwasu siarkowego. Mieszaninę tę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 100°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Interesujące frakcje zebrano razem i zatężono w celu odebrania mctrącdycch kryształów. Tym sposobem otrzymano 5,80 g 3,4-dlhcdrd-0-etoksc-6-metoksynaftalent.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J=7,0Hz)l 0l00-3,8d (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (0H, q, J = 7,0 Hz), 5,48 (1H, s), 6,(O-7,00 (3H, m)
b) 5,8 g 3,4-diSc0rd-0-etdks^-6-metokscnaftaley otrzymany powyżej w etapie a) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników - 90 ml etanolu i 10 ml dichlorometanu. Mieszając w temperaturze obniżonej do -00°C, przez wyżej sporządzony roztwór przepuszczano pęcherzyki ozonu dla przeprowadzenia utleniania. W tej samej temperaturze do otrzymanego roztworu reakcyjnego stopniowo wk^plono 10 ml sulfotlenku ^metylu, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml tetrahcdrofurayu w mieszaninie z etanolem (1:1). Do tego dodano 10,5 g chlorku (5-zcjayobeyzo[b]tiey-0-ylo)metclotrifenyldfdsfdnidwegd i 4,46 ml 1,8-diazabiccklo[5.-.0]-7-uydeceyu w podanej kolejności, po czym mieszano przez 5 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny zatażoyd pod obniżonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Oczyszczony produkt rozpuszczono w 60 ml etanolu w mieszaninie z tetrahyOrofurayem (1:1) a otrzymany roztwór zmieszano z 3,9 g 10% palladu na węglu jako katalizatorem (50% typu mokrego). Przez poddanie tak sporządzonej mieszaniny katalitycznemu uwodornianiu pod normalnym ciśnieniem przez okres 3 godzin otrzymano 0,75 g 3-[0-['0-(5-cyjandbenno[b]tiey-0-cΊo)etyld]-5metokscfenylojprdpionianu etylu.
1H-NMR (CDCls) δ: 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,0-3,4 (8H, m), 3,76 (3H, s), 4,16 (0H, q, J = 7,0 Hz), 6,60-7,60 (^^^) rn), 7,48 0H ,1)1 = 8,2Hz0, 6,85 (UH) 1, J =8,2Hz0) 7,99 0¾ 1)
c) 0,75 g 3-[2-[2--5-chCaaobenzorb]tten-2--yor)etCor-5-raeeokssyenylorppopioniantl etylu otrzymanego powyżej w etapie b) traktowano w sposób taki sam jak opisano w etapie e) przykładu pomozyiczegd 46 otrzymując 0,3 g związku tytułowego w postaci oleistej.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,4-3,34 (8H, m), 4,13 (0H, q, J = 7,0 Hz), 5,60 (1H, s), 6l50-7l00 (3H, m), 7,05 (1¾ s), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1¾ s)
Przykład pomocniczy 53. Wytwarzanie 0-(5-hyjanobeyzo[b]tiey-0-ylo)-3-(4-hydrdkscfeyyld)prdpioyiayu etylu
a) 0,5 g 5-bromo-Z-aydroCsymc;tylobenzo['b]tlofenu rozprężono w oOml dich loromrtdau, po czym dodano 030 mg trójbromku fosforu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodą, przemyto nasyconym roztworem wodnym wddorowanlayu sodu a następnie osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10 ml acetdnitrclt i 3 ml sulfotlenku dimetylu, po czym dodano 300 mg cyjanku mie0niaweno i ogrzewano we wrzeniu przez 0 godziny. Po ochłodzeniu, do roztworu reakcyjnego dodano toluenu w celu usunięcia materiałów nierozpuszczalnych przez odsączenie,
170 312 57 a otrzymany przesącz przemyto wodą, osuszono i zatężono. Przez odebranie wytrąconych kryształów przez odsączenie otrzymano 200 mg 5-brąmą---cylanomrtylobengo[b]tlofewo.
Temperatura topnienia: 94-96°C
1H-NMR ^003 δ: 3,98 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,5 i 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, C, J = 1,8 Hz)
b) 12,0 g 5-brąmą---cyjawometylobrwgo[b]tląfrwo otrzymanego powyżej w etapie a) rozpuszczono w 80 ml etanolu, po czym DoDano 1,0 ml wody i 7 ml stężonego kwasu siarkowego. Ogrzewano we wrzeniu przez 7 godzin, otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z 40 ml etanolu, 15 ml stężonego kwasu siarkowego i 0,5 ml woCy i mieszaninę ogrzewano we wrzenm pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodą i wyekstrahowano równą objętością toluenu i octanu etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem wodnym oąCorąoęglawo sodu w podanej kolejności a następnie osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując 8,0 g 2-(5-bromobrngo[b]tien-ylo)octano etylu.
Temperatura topnienia: 56-57°C 1 H-NMR (CDCls) δ:1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,11 (1H, s), 7,38 (1H, Cd, J = 8,3 i 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz).
c) 800 mg --(-~brąmobewzo[b]nirw---ylą-ąctawo etylu otrzymanego w powyższym etapie b) i 965 mg węglanu Dietylu rozpuszczono w 4 ml N,N-CimrtyloformamiCo. Do powyższego roztworu, ogrzewając na łaźni olejowej w temperaturze 120-130°C dodano 162 mg (60%) wodorku sodu. Po 10 minutach mieszania w tej samej trmprranurgr do roztworu reakcyjnego dodano 30 mg (60%) wodorku sodu i mieszanie kontynuowano przez dalsze 10 minut. Otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono równą objętością mieszaniny toluenu i octanu etylu, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i wodą w podanej kolejności i następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzrmiąwkąoym stosując mieszaninę toluen/octan etylu jako eluent. Tym sposobem otrzymano 600 mg 2-(5-b ^ϋδ^ϋ[b]tlrw-2-yloj)-2-etoksykaΓbonylooctano etylu.
H-NMR (CDCls) δ:1,28 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,25 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,95 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,3 i 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,l Hz)
C) 6,2 g 2-15-bromobrwzo[b]tlrw-2-ylą)-2-etoksykarboItylooctano etylu otrzymanego powyżej w etapie c) i 5,2g chlorku 4-metąksybrwzylu rozpuszczono w 30 ml N,N(Clmrΐyloformamldo. Do powyższego roztworu Dodano w temperaturze pokojowej 1,34 g (60%) wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. W trakcie chłodzenia lodem otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z 1(0%) kwasem cytrynowym w rągtwąrgr wodnym, O'yeks)rahowawą toluenem, przemyto wodą a następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent i otrzymano 2-10bromobeng.ą[b]tien-2-ylo)(2-etąk)ykarbonylo-3-14(metąksyfenylo)propiowiaw etylu.
Temperatura topnienia: 58-60°C
1H-NMR (CDCh) δ: 1,22 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,65 (5H, s), 4,30 (4H, q, J = 7,0 Hz), 6,60 (2H, C, J = 8,5 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,- (1H, dd, J = 8,8 i 1,8 Hz), 7,60 (1H, C, J = 8,8^), 7,82 (1H, d, J= 1,8Hz)
e) 3,0 g 2(15-bromobrnzą[b]tirn-2-ylo)-2-eroksykarbonylo-3-(4-merokt)yenyloepropionian etylu otrzymany powyżej w etapie d) rozpuszczono w 25 ml etanolu. Do powyższego roztworu dodano 0,91 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 2,5 ml wody i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 Cni. Chłodząc lodem, tak otrzymany roztwór reakcyjny z rozcieńczonym kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu a otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 60 ml etanolu, zmieszano z 4 ml stężonego kwasu siarkowego a następnie ogrzewano we wrzeniu poC chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po ąchłądzrnio lodem, otrzymany roztwór reakcyjny przemyto nasyconym wodnym roztworem ooCorąoęglawu sodu, następnie wodą, po czym osuszono Dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie otrzymaną pozostałość
170 312 oczyszczono p-rez poddanie chromatografii kolumnowej na żtlu krrtmipekowym pt-zhmpjąc
1,6 g 2-(5-bromobtnrp[b]tlte-2-ylo)-3-(4-metoks}yenylorpropioniaeu etylu.
Temperatura topnienia: 62-65°C
1HemMR (CDCb) δ: 1,15 (3H, s, J = 7,0Hr), 3,08 (1H, dd, J= 13,5 i 7,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J= 13,5 i 7,3 Hz), 3,71 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,ΊHr)- 6,83 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8 i 2,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz).
f) 1,6 g 2-(5-brolηpbenzρ[b]Ssge-2-yip)-3--lOmetoksyfeteyllr)pIΌpipniaeu etylu otrzymanego powyżej w etapie t) traktowano w taki sam sposób jak opisany w etapie c) przykładu pomocniczego 49 pSrrhmując 1 g 2e(5-cyjanobtnr.o[b]tiee-2eylo}-3-(4-metoksyfenylo)propipeitnu etylu.
Temperatura topnienia: 93-96^ 1HemMR (CDCb) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0Hr), 3,00 (1H, dd, J= 14,0 i 8,0 Hz), (1H, dd,
J = 14,0 i 8,0 Hz), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (1H, t), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,3 i 1,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, ertrokS)
g) 3,3 g 2-(5-cyjanobenzo[b]tieee2-ylo)-3-e4-metoksyfcnylo)propioeianu etylu osrzymaeegp powyżej w etapie f) traktowano w taki sam sposób jak opisany w etapie e) przykładu pomocniczego 46 ot-rhmując 2,8 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 146-147°C
1H-NMR (CDCb) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0Hr), 3,09 (1H, dd, J= 13,5 i 7,5 Hz), 3,38 (1H, dd, J= 13,5 i 7,5Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0Hr), 4,18 (1H, t), 6,70 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,3 i 1,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, srerpki)
Przykład pomocniczy 54. WySmorroeie 2-[4e[((2S)-1-tgrtebuSoksykarbρeylp-2epiroli7he nyio)meΐoksy]fenykrr-3-el6eyjane-e-eeezzPfprnelorpropiomalep etylu
1,04 g azodikardoksylpku claetplu dodudo do 30d π3 romwOru terrphgdrofh7anoweep zgwrerającego 1 g 3-(5-cyjano-2-benzofuraeylo}-2-(4-hydroksyfenylo)propioeioeu etylu, 1,2 g bpsokeykorbpehio-2epirplidhnomttonolp i 1,56 g SrifeeyipfosfSey i tak przygotowaną migszonieę mitezaep w ttmptraturrg pokojowej przez 18 godzin. Do otrzymanego rprtworp reakcyjnego dodano 0,6 g (2S)-1-te-tebptoksykarbpnylo-2epirolidynomeΐaeoip, 0,78 g srifeeylpfosfiey i 0,52 g arp7ikorboksylonu diet^u, po czym dodatkowo mieszano w SgmptraSurre pokojowej przez 18 godzin. Następnie tak otrzymany roztwór reakcyjny zoSężoeo do sucha a otrzymaną pozostałość oczyszczono prrtz poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krremSoekomym stosując jako tluent mieszaninę toluen/octan etylu. Tym sposobem oSrrhmoeo 790 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCb) δ: 1,15 (3H, t), 1,46 (9H, s), 1,98 (4H, sreroki), 3,0-4,2 (8H, m), 4,1 (2H), 6,37 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,45 (2H), 7,76 (1H, s)
Następujące związki z przykładów pomocniczych 55-61 sporządzono zgodnie z postępowaniem według przykładu pomocniczego 54.
Przykład pomocn %^55. 3e[4e[((3S)-1-Sert-butpksykarbonylo-3-pirolidyeylp)pksy]fgnylo]-3-(5-chj oe.p-2-benzofuronylp)prppSoeiae etylu
1H-NMR (CDCb) δ: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,0-2,20 (2H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = ΊHr), 4,5-4,7 (1H, m), 4,9 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Przykład pomocniczy 56. 5-[((3S)-1-ttrt-bptoksykarbonylo-(-pirolidyeyioX>ksy]-2e[2e (6-cyjanp-2-betezofuranylo)ttylo3bgezogeon etylu
1H-NMR (CDCb) <5:1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2,96-3,76 (8H, m), 4,36 (2H, q), 4,90 (1H, srerokS), 6,44 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,8 i 2,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,52 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Przykład pomocniczy 57.2-[6e[((3S)-1-Sert-butoksykarbonyPe-(-piroli7yelylo)okey]-2[2-(5-cyjano-2-benzofuranylo)ety·pr]fenylo]octonu etylu
1H-NMR (CDCb) δ: 1,25 (3H, t, J = 7-0Hr), 1,47 (9H, s), 1,90-2,30 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,36-3,70 (6H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50e5,12 (1H, szeroki), 6,42 (1H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, d, J = 0,87 Hz)
170 312 59
Przykład pomocniczy 58. a-(a-[4-[((3S)-1-tjrt-butoksykarboeylO(3-pirolidyeyl3)oksy]( feeyl3]etyl3](4-oyjae3(3(:beez3fnranokarb3ksylae etylu 1H-NMR (CDCle) δ: 1,46 (12H, m), 2,05 (2H, m), (2H, m), 3,5 (6H, m), 4,4 (2H, q), 4,80 (1H, szeroki), 6,82 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,— (2H), 8,30 (1H)
Przykład pomocniczy 59. 3-[5-[((3S)(1-tert-butoksykarb3eylO(3-pir3lidyeylo)oksy]-a( [a-(4-cytanobjnz3 [b]tiee(2-ylo)etylo]-4-et3ksyfenylo)pΓoploeianu etylu 1H-NMR (CDCla) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00-3,30 (10H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70-5,00 (1H, szeroki), 6,67 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 i 1,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, d,
Przykład pomocniczy 60.3-[5-[[(3S)-(-(ert-butoksykarb3eyl3(3-plrolidynylo)oksy]-2( [2((4-cytanobenzo[b]tlje(2-ylo)etylo]feeylopropi3nlae etylu
Temperatura topnienia 117-119°C
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,l Hz), 1,47 (9H, s), 1,6-3,6 (14H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,l Hz), 4,6-4,9 (1H, m), 6,50-7,20 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, s)
Przykład pomocniczy^. 3-[4-[((3S)-1 (tert(but3ksykarboeylo-3(plr3lldynylo)3ksy]fenylo] (2-(5-cytanołbjnzo[b]tien-2-ylo)pr3pi3niae etylu
1H-NMR (CDCle) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 3,08 (1H, dd, J= 13,7 i 7,4 Hz), 3,30-3,70 (5H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00-4,30 (1H), 6,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,3 i 1,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, szeroki)
Przykładpomocniczy62. Wytwarzanie 3-(5-cytan<3-2-benzofuraeylo)-a-[4-[(tetra( hydr3(3(furaeyl3]oksy]fejeyto]piΌpioniaer metylu
W 30 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 3 g 3-hydroksytetrahydr3furaeu, 6,5 g 2-(4-hydroksyfeeyl3)-2-oksooctaeu metylu i 9 g trlfjeylof3sfley. Tak sporządzony roztwór zmieszano z 6,5 g az3dikarb3ksylaer dietylu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan jako eluent. Tym sposobem otrzymano 7,5 g 2-[4[(tetrahydro-3-furaeyl3)oksy]fenyl3](2-okso3ctaeu metylu w postaci oleistej.
W mieszaninie 30 ml tetrahydrofuranu i 50 ml metanolu rozpuszczono 2,2 g 2-[4^[(^etrahydr3(3(furanylo)oksy]fenylo]-aoksooctaeu metylu otrzymanego powyżej i 3,6 g chlorku (5cyjae3-2(bjnz3furaeylo)metylotrfeeyłofbsfoΓ^Okjgo. Chłodząc lodem, do tak sporządzonego roztworu dodano 1,5 g l,8(diaz.abicyklo[5.4.0]-7-uedecjeu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny zatężono do sucha i otrzymaną pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/aceton. Tym sposobem otrzymano 3-(5-cytano-2-benzofuranyło)-2-[4--((e jrahydro-3furanylo)3ksy]feeylo]akrylan metylu jako mieszaninę postaci E i Z. Tak otrzymaną pochodną kwasu akrylowego rozpuszczono w 80ml metanolu, zmieszano z 4g tlenku palladu · 1H2O · siarczanu baru, po czym poddano uwodornieniu katalitycznemu pod ciśnieniem normalnym. Następnie katalizator odsączono a przesącz zatężono do sucha i tak otrzymaną pozostałość oczyszczono poddając chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/aceton. Tym sposobem otrzymano 2,5 g tytułowego związku.
1H-NMR (CDCIg) δ: 2,0-2,3 (2H, m), 3,2 (1H, dd), 3,6 (1H, dd), 3,65 (3H, s), 3,97 (2H, d), 3,8-4,2 (1H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,8 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,5 (2H, s), 7,79 (1H, s)
Przykład pomocniczy 63. Wytwarzanie 3-(5-cytano-a-indolik))-2-[(^-([(3R ty-e jrahy<)ro3-firraeyk))3ksy]fenylo)propioeianu metylu
W 30 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 3,0 g (S)-( + 6,6 g
2+4-hydroksyfenylo)-2-o]k50octanu metylu i 8,90 g trfenylofosfmy. Tak przygotowany roztwór zmieszano z 6,0 g azodikarboksylanu dietylu i mieszano mieszaninę przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent chloroform. Tym sposobem otrzymano 4,60 g 2-[4[((3R)-tetrahydr3-3-furaeylo)3ksy]fenylo]-a(Okso3ctanu metylu w postaci oleistej.
170 312
W mieszaninie 30 ml tetrahydrofuranu i 30 mł metanolu rozpuszczono 1,70 g 2-[4l[1(3R)l tΌt.rahy(ird-3-fararyldidUsy]fenyld]-2-okosooctaoa metylu otrzymanego powyżej i 3,0 g bromku 15-cyjaoOl2llnddlildimetylotrfenyldfokfoolowηgo. Do tak sporządzonego roztworu dodano 2,1 ml l,8-diayabizyklttl[5.4.0j-7-urdeceoa w trakcie mieszania i chłodzenia lodem, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość dcyykzzzooo przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i stosując mieszaninę chloroform/aceton jako eluent. Tym sposobem otrzymano 3-(5-cyjandl2-lndoliloi'0[4-[((3R)-tetrahydrdl--furanyloioksy]fenylo]akrylan metylu jako mieszaninę postaci E i Z. Tak otrzymaną mieszaninę E/Z rozoakycydoo w 50 ml metanolu, zmieszano z 4,0 g tlenku palladu · • UHO · s-arrcyno ,arr a dast^pnie ^Πιπο diykdorr0emu u pp>d normalnym ciśnieniem w oryeziąbu 3 godzin. Następnie katalizator odsączono, oddestylowano rozpuszczalnik z otrzymanego przesączu i tak otrzymaną pdzostałd-ć oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform/aceton jako eluent. Tym sodsdbtm otrzymano 1,50 g tytułowego związku w postaci lepkiego materiału oleistego.
^^MR ^03 δ: 3,10 (H, dd), 3,60 (3Β, s), 3,78-4,10 ^H, m), 4,75-5,00 (ffl, m), g,05 (^, szeroki), 6,80 10Β, d), 7,20 10Β, d), 7,30-7,90 13Β, m), 10,00 («, s)
Przykład pomocniczy 64. Wytwarzanie 3-(5lCyjand-2lioddlilo)-2-[4'[(13S)-tetrahydrd' 3-furaoylo)dksy]feny]otpropionianu metylu
a) W 80 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 5,0 g (SH+)l3-hydroksytetrahydrofuraoUl 3,3 g kwasu mrówkowego i 17,0 g trfeoyldfosfiny. Mieszając i chłodząc lodem do powyższego roztworu wkrdpldod 12,0 g rzctdikaradUsylaou dietylu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozpuszczalnik oddestylowano a otrzymaną pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent chloroform. Tym kodsdaem otrzymano mrówczan (S)(+ )ltetrahydrol3-furroylal który z kolei rozpuszczono w 50 ml etanolu. Mieszając do powyższego roztworu estru dodano 5,0 g wodorotlenku sodu rdzpukyczdoηgd w 5 ml wody, po czym mieszano przez 3 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną odzdstałdść royoasycyond w eterze etylowym i odsączono materiały nitrdzouszcyalnt. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4,50 g surdkebo (R)-(-)-3-hydroUsytetrahydrofuranu.
b) Surowy (R)-(-)-3-hydrokuytetrahydrofuran otrzymany w powyższym etapie a) traktowano w taki sam sposób jak opisany w przykładzie pomocniczym 63 otrzymując 1,50 g tytułowego związku w postaci materiału leokiηbd dlηiktηgd.
1Β-NDR (CDCh) δ: 3,15 (^, dd), 3,65 13Βl s), 3l80··4,00 (5H, m), 4,80-5,05 (1H, m), 6,30 (H, szeroki), 6l80 10H, d), 7l20 ^H, d), 7,30-7,90 (3Hl m), 9,30 (1H, szeroki)
Przykład pomocniczy 65. Wytwarzanie 3-[4-[((3S)-1-tηrt-butoUkykarbonylo·-3-plrolldyl oylo)dUky]feoylo]-2-(5-'zjano-2-banroruranylo)propiooianu metylu
a) 21,0 g 2-rcetylco·5-benzoruΓanokaΓbooitrylu rozouszcydOd w 300 ml dichlorometanu. Mieszając w temperaturze -10°C do oowyżsyebd roztworu wUrdoldoo roztwór dichlordmetandky zawierający g bromu. Po stopniowym ogrzaniu do lodowato zimnej temperatury otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z chloroformem i przemyto 10%o wodnym roztworem tiosiarczanu sodu. Po okakyeniu warstwy orbaolcyoηj i kolejnym zatężeniu do sucha, otrzymaną pozostałość rekrystrliyokand z mie^:z^niny bηnyen/n-hekkao otrzymując 21,0 g 0-(2-bromo-1ldUsdηtyld)-5' bηnzofurrookarbonitrylu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 156-158^
IR (KBr): 2228,1696, 1610, 1564, 1290,1166, 1122 cm^ (CDCl3) δ: 4,44 (0Β, s), 7,60-7,90 13Β, m), 8,11 (1H, s)
FD MS (m/z): 263 (M*), 265 (M+)
b) Ogrzewając 444 mg dwutlenku selenu rozpuszczono w 10 ml suchego metanolu, po czym dodano 1,056 g 2-(2-bromo-l-oksdetylo)-5-benzofuranokrraooitrylu otrzymanego powyżej w etapie a). Tak otrzymaną mieszaninę dbryηwano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Po ochłodzeniu, materiały nierozpuszczalne ddkączdod a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość dcyyszzydod za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako e^ent
170 312 61 mieszaninę toluen/octan etylu i tym sposobem otrzymano 129 mg 2-(5-cylano-2-benzofuranylo)-2oksooctanu metylu w postaci bezbarwnych igieł krystalicznych.
Temperatura topnienia: 196-199°C
IR (KBr): 1740, 1674, 1614, 1552 cm-1
1H-NMR (CDCls) 5: 4,03 (3H, s), 7,66-7,96 (2H, m), 8,17 (2H, s)
FD MS (m/z): 321 (M+ + 92), 229 (M+)
c) 3,1 g 2-(5-cylano-2-benzofuΓαnylo)-2-oksooctdnu metylu otrzymanego powyżej w etapie b) i 6,2 g chlorku (4-metoksyfenylo)meiylotrifenylofosfoniowego rozpuszczono w mieszaninie 1.00 ml tetrahydrofuranu i 100 ml metanolu. Mieszając w temperaturze pokojowej do powyższego roztworu dodano 2,19g 1,8-diazdbicyklo[5.4.0]---undecenu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Do tego dalej dodano 1,3 g chlorku (4-metoksyfenylo)metylotrifenylofosfoniopego i 0,65g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu. Mieszano przez 1 godzinę, po czym oddestylowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chloroform. Tak otrzymano lepki oleisty związek olefinowy jak mieszaninę form E i Z.
1H-NMR (CDCls) 5: 3,78 (1,5H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (1,5H, s), 6,60 (9H, m)
Związek olefinowy otrzymany powyżej rozpuszczono w mieszaninie 100 ml tetrahydrofuranu i 100 ml metanolu, po czym dodano 1,1 g palladu · 1H 2O · siarczanu baru i poddano katalitycznemu uwodornianiu pod normalnym ciśnieniem przez 3 godziny. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując 4,2 g lepkiego oleistego 2-(5-cyiano-2-benz.ofuranylo)3-(4-metoksyfenylo)propionia.nu metylu.
1H-NMR (CDCls) 5: 3,20 (1H, dd, J= 14,4 i 7,8 Hz), 3,41 (1H, dd, J= 14,4 i 7,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 7,8 i 7,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2H), 7,82 (1H, s)
d) 4,2 g 2-(5-cy-ano-2-benzofuraeylo)-3-(4-metoksyfenylo)propion.ianu metylu otrzymanego powyżej w etapie c) rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i roztwór schłodzono do temperatury -50°C. Mieszając dodano wkraplając 30 ml dichlorometanowego roztworu zawierającego 9,97 g trójbromku boru. Temperaturę otrzymanego roztworu reakcyjnego stopniowo podniesiono do 15°C. Po 30 minutach mieszania w tej temperaturze, roztwór reakcyjny rozcieńczono chloroformem, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, po czym osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/etanol, interesujące frakcje zebrano razem, zatężono, a tak wytrącone kryształy przemyto benzenem i odsączono. Tym sposobem otrzymano 3,1 g
2-(5-cy-ano-2-benaofurαn.ylo)-3-(4-hydroksyfenylo)propionidnu metylu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 110-111°C
IR (KBr): 2228,1722,1594, 1518,1272 cm-1
1H-NMR (CDCls) 5: 3,18 (1H, dd, J= 14,4 i 7,8Hz), 3,36 (1H, dd, J= 14,4 i 7,/1Hz), 3,69 (3H, s), 4,09 (1H, dd, J = 7,8 i 7,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, s), 7,83 (1H, s)
e) W 150 ml suchego tetrahydrofuranu rozpuszczono 3,0 g 2-(5-cy-ano-2-benzofurdnyk>i-3-44hydroksyfenylo)propionianu metylu otrzymanego powyżej w etapie d), 1,92 g (3R>1-tert-butoksykarbonyloH-hydroksypirolidyny i 2,69 g trifenylofosfiny. Mieszając w temperaturze pokojowej, do tak otrzymanego roztworu dodano 1,79 g azodikarboksylanu dietylu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę toluen/octan etylu. W ten sposób otrzymano mieszaninę składającą się z 2-(5^c^ii^i^o^-^-^-^ei^i^i^o^i^^anylo)-3-('^-^lhydroksyfenylo)propionidnu metylu i związku tytułowego.
Tak otrzymaną mieszaninę rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu. Do tego dodano w podanej kolejności 0,95 g 43R)-1-tert-buΐoksykdrbonylo-3-hydroksypirolidyny[ 1,35 g trifenylofosfiny i 0,85 g azodu karboksylanu dietylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze
170 312 pokojowej przez 16 godzin. Następnie otrzymany roztwór reakcyjny był traUtopkPu i oczyszczony w taki sam sposób jak podano w powyżej otrzymując 2,02 g tytułowzgo związku w postaci lepkiego oleju.
1 H-NMR (CDCh) δ: 1,46 (9H, s), 1,88-2,24 (2H, m), 3,10-3,60 (6H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 (1H, t), 4,81 (1H, szeroki), 6,61 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, s), 7,83 (1H, s)
Przykład pomocniczy 66. Wytwarzanie 3-[4I[((3S)-lItert-butoUsyka-byypuloI3-pirohdyI nuly)ykeu]fenuly]I4-(5-cylanobenzo[b]tien-2-ylo)maślanu etylu
a) 14,2 g 2-etoUeykarbypyloI2I(4-metoUsyfenulo)octaPu ztylu rykpuszukypo w 150 ml tetrahud-yfurapu. Mieszając i chłodząc lodem do powyższego roztworu dodano 2,6 g wodorku sodu (typ olejowy, 60%) i mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Do tego dodano 17,2 g 5-bromyI2I bromymetulybzpzo[b]tiyfenu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodnym roztworem chlorku amonu a następnie PueUeI trasowano octanem ztylu. Po osuszeniu dla oddestylowania rokauszczklnlUal otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Tak otrzymano 24,2 g 3-(5-bromobepky[b]tienI2-ylo)-2-etoUsukarbynylyI2I(4-metyksufenulo)proaiopianu ztylu.
i H-NMR (CDCh) δ: 1,2 (6H, t), 3,78 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,75I7l0 (3H, m), 7,2-7,8 (5H, m)
b) Roztwór 7,3 g wodorotlenku potasu rozpuszuzypegy w 20 ml wody dodano do 200 ml etanolowego roztworu zawierającego 24,2 g 3-(5-bromybepzo[b]tiepI2-ulo)I2-etoksykkrbonylo-2I (4ImetyUsyfznylo)propioniapu otrzymanego powyżej w etapie a) i tak sporządzoną mieszaninę mieszano przez 4 dni. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do oziębionego rozcieńczonego kwasu solnego i wytrącone kryształy odsączono. Tak odebrane kryształy ryzpuszczopo w octanie ztylu a następnie oeuszopy. Po oddestylowaniu ryzauszckalpiUk, pozostałość rozauszczopy w 200 ml etanolu, zmieszano z 3 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewano wz wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny Po ochłodzeniu, otrzymany roztwór reakcyjny zatę^^, zmieszano z chloroformem, przemyto wodą a następnie yeuskopy. Po oddestylowaniu rykauI szc/almka, otrzymaną pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Tak otrzymano 20 g 3-(5-bromobepzy[b]tlep-2I Ulo)-2-(4-metoksyenyloypropionianu etylu. , 1 H-NMR (CDCls) δ: 1,17 (3H, t), 3,2 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 3,81 (1H, dd), 4,10 (2H, q), 6,82 (2H, d), 7,2-7,8 (6H, m)
c) 20 g 3-(5-bromobenz()[b]tlen-2-yloh2--4-metoksyfenylo)propiypiaPU etylu otrzymanego powyżej w etapie b) rozpuszczono w 200 ml tetrkhudrofurknu, po czym dodano 12 g borowodorku sodu. Do mieszaniny tej, podczas chłodzenia lodem, wUroalypo 80 ml metanolu. Mieszano przez 3 godziny, po czym otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 6 za pomocą stężonego kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną ysuszony dla oddestylowania rokauezczalpika i tak otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu UrkemiopUopum stysującjkUy eluent mieszaninę chloroform/metanol i otrzymano 16 g
3-(5-bromybePky[b]tlzn-2-yly)-2-(4-metoUsyfenylo)-1 -propanolu.
i H-NMR (CDCl3) δ: 2,9-3,4 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,e2-3l90 (2H, szeroki), 6,70-7,80 (8H, m)
d) 16 g 3-(5-bromobepky[b]tienI2-yly)-2-(4-metyUeufenylo)-1-propkPolu otrkumapeey pow^yżej w etapie c) rokauezczypy w 40 ml dichlorometanu. Do powyższej mieszaniny dodano 6,3 ml metyloaminy i 4 ml chlorku metanosulfypylu w trakcie mieszania i chłodzenia lodem. W tej samej temperaturze mieszano przez 2 godziny, po czym otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z dichlorometanem, przemyto wodą i pusuezopy. Po oddestylowaniu rykpuskCkalpiUa pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu k-kemionUowum stosując chloroform jako eluent. Tak otrzymano 18,5g metanysulfynikpu 3-(5-bromobePko[b]tiep-2-yly)-2-(4I metoUsyfenylo)prypylu.
i H-NMR (CDCl3) δ: 3,78 (3H, s), 3,9-4,5 (3H, m), 3,70 (3H, s), 4,3 (2H, m), 6,70-7,80 (8H, m)
e) 1,2g cyjanku sodu rozpuszczono w 30ml sulfotlenku dimetylu w temperaturze 90°C. Do tego stopniowo dodano 18,5g metaposulfoniapu 3-(5-bromobepzy[b]tiepI2-yly)-2-(4-metykeuI fenylo)a-ypulu, po czym mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z mieszaniną octan etylu/toluep, przemyto wodą, a następnie osuszopy dla
170 312 oddestylowania rozpuszczalnika. Tak wytrącone kryształy przemyto toluenem i osuszono otrzymując 5g 3-15-bromobenzo[b]tien-0-clo)-0-(4-metokscfenylo)butcromtrclu. Ten sam związek otrzymano również z wydajnością 0g przez zatężenie roztworu etanolowego otrzymanego z przemycia kryształów i poddanie koncentratu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chloroform.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,5-0,7 (0H, szeroki), 3,0-3,4 (3H, szeroki), 3,76 (3H,s), 6,70-7,80 (8H, m)
MS m/z: 30(, 388
f) 7 g 3-(5-brdmobeyzd[b]tiey-0-cio)-0-(4-raetokscfenylo)butyrdyitrylu otrzymanego w powyższym etapie e) namieszdnd w 80 ml etanolu, po czym dodano 5 ml stężonego kwasu siarkowego i parę kropli wody. Tak sporządzoną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 7 dni. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika tak otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z chlorformem i wodą i otrzymaną warstwę organiczną osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Tak otrzymano 6l3 g 4-15-brdmdbeyzd[b]tien-0-cld)-3-(4metokscfeyclo)maślan etylu.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,10 (3H, t), 0,65 (0H, dd), 3l10-3,80 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,01 (0H, q), 6l78-6,95 (3H, m), 7,10 (0H, d), 7,08-7,40 OH), 7,55 (1¾ d), 7,70 (1H, d)
FAB MS (m/z): 433l 435
g) 6,0 g 4-(5-bromobenzo[b]tiey-0-ylo)-3-(4-metoksyfenyld)mα.ślαnu etylu otrzymanego powyżej w etapie f) rozpuszczono w 50 ml N-metyld-0-piroliddnu, po czym dodano 1,6 g cyjanku miedniawegd i katalitycznie skuteczną ilość siarczanu miedzi. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 190-000^ w strumieniu argonu. Po dchłdOzeniUl roztwór reakcyjny zmieszano z octanem etylu i toluenem a następnie przemyto mddg, po czym osuszono dla oddestylowania rozpuszczalnika. Następnie dtrncmαyg pozostałość oczyszhzdyd przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chlorofo rm/aceton jako eluent. Tak otrzymano 4,5 g 4-{5-cyjanobeyno[b]tiey-0-ylo)-3-(4-metdksyfenyld)maślanu etylu.
1H-NMR (CDCls) δ: 1,18 (3¾ t), 0l78 (0H, dd), 3,16-3,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,00 (0H, q), 6,85 (0H, d), 6,98 (1H, s), 7,18 (0H, d), 7,5 (1¾ dd), 7,8 (1¾ d), 7,96 (1H, d)
h) 4,5 g 4-(5-cycanobeyzo[b]tiey-0-clo)-3-(4-metdksyfenylo)maślαnu etylu otrzymanego powyżej w etapie g) rozpuszczono w 00 ml dichlorometanu. Do powyższego roztworu, który schłdOzdyd do temperatury -70°C dodano 3l4 ml trójbromku boru. Tak sporządzoną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Do otrzymanego roztworu reakcyjnego dodano strużynki lodu dla oddzielenia warstwy dichlorometanowej, którą z kolei osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml tetrαhcOrofuranu. Do otrzymanej mieszaniny dodano, podczas mieszania i chłodzenia lodem w strumieniu argonu, 1,9 g 13R}-1-tert-butdksckarboyylo-3-hydrΌksypirdlidyny, 3,2g trifenyldfdsfiyc i 0,3 g azddikarboksclanu dietylu. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 goOniy. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość dhzysnczond przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krnemioykomcm stosując mieszaninę n-heksan/octan etylu jako eluent. Tym sposobem otrzymano 4g tytułowego związku.
1H-NMR (CDCls) δ: 1,48 (9H, s), 1,95-0,00 (0H, m), 0,65 (0H, dd), 3,05-3,7d (7H, m), 4l7O-5,00 (1H, m), 6,80 (0H, d), 6,98 (1H, s), 7,17 (0H, d), 7,5 (1¾ dd), 7,80 (1H, d), 7,98 (1H, d).
Przykład pomocniczy 67. Wytwarzanie 2-[4-[(13S)-1-tert-butoksykαrbdncld-3-pirolidyycld)tid]fenylo]-3-(5-eyCanobe.eizo[b]tien-2-ylor)2-eeoktskkabonylopropionianu etylu
a) 20,2 o4-mt-kaptkaendlonctdnh etn^ w osw mltetrahydahyuranu. CUłodsąz lodem i mieszając do powyższego roztworu dodano OOl0 g (3R)-1-tert-butdksckarbdnyld-3hydrokscpirdlidcnCl 09,4 g trineyylofosnmc i 19,5 g anodikαrbdksclαnu dietylu. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 gddnin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczdyo przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaninę n-heksan/octan etylu. Tym sposobem otrzymano 7,0 g 0-[4-[((3S^l-tertbttoksckarbdyyld-3-pirdlidyncld)tio]feyclo]dctanu etylu
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 1,7-0,4 (0H, m), 3,0-4l4 (5H, m), 3l58 (0H, s), 4,15 (0H, q, J = 7,0 Hz), 7,0-7,6 (4H, m)
170 312
b) 4,0 g 2-[4-[(1(S)-1-tertebpSoksykorbpnylo-3-pirołi7ynylp)t1o]ftnylp]octan etylu ptrrhmoeh powyżej w etapie a) rozpuszczono w 21 ml N,N-dimttyipformom17p, po czym dodano 4,02 ml węglanu diety!!. Mieszając w SemperaSurzt 130°C do -prSmρ-u tego dodano 530 mg (60%) wodorku sodu i uzyskaną mieszaninę mieszano prrer 10 minut, po czym dalej 106 mg wodorku sodu i mitszoep prrtr dodatkowe 10 minut. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody, zobojętniono rρrcigńcronym kwasem solnym, wyekstrahowano octanem etylu i osuszono. Po oddestylowaniu -prppszcroleSka, pozostałość oczyszczono prrtz poddanie chromatografii kolumnowej na zelu k-remipekowhm eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu. Tak otrrymoep 1,74 g 2-[4-[((3S))e-tert-bpSpkeykarboeylo-3-pirΌlidynylo)Sio]fenylo]-2-etoksykaΓbonylooctonu etylu w postaci plgiettj.
1H-NMR (CDCla) δ:1,27 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,4-2,4 (2H, m), 3,0M,0 (5H, m), 4,22 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (1H, s), 7,2-7,5 (4H, m)
c) 1,7 g [0e[(1(S)-1 -Strt-butoksykarbonyro-3-prroiidynylo)tio]feeylp]-2-gtoksykorboehlpoctanu etylu os-rhmoeego w powyższym etapie b) rozpuszczono w mitszonieig 20 ml teSrahhdrofp-ομ i 1 ml N,N-7imethloformamidp, następnie dodano 155 mg (60%) wodorku sodu i następnie mieszano przer 20 minut. Do powyższego rprtmprp reakcyjnego dodano 980 mg 2ebromomeShlpe benzo[b]Sipftep-5-karbomSrylu i migeooeSnę mieszano prrtz 24 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do lodowatej wody, wyekstrahowano octanem etylu i osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przer poddanie chrpmospgrafii kolumnowej na żelu krremioekpmhm stosując joko eluent mieszaninę e-heksan/pctae etylu. W ten sposób oSrrymonp 2,05 g tytułowego rwią.zkp w postaci oleju.
^MR (CDCla) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,50-2,50 (2H, m), 3,2-0,4 (5H, m), 3,89 (2H, s), 4,25 (4H, q, J = 7,2 Hz), 7,28 (4H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 i 1,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H, dd)
Przykład pomocniczy 68. WhSmorronie 2-[4-[((3S)-1-tgrt-buSoksykorbonylo-3-pSrΌl1dhe nylo)okey·]fgeylρ]~3-(5-cyjanobenzo[b]tien-2-ylo)-2-propionianu etylu
W mieszaninie 50 ml StSrohydrpfuronu i 50 ml etanolu rozppezcroeo 3,0 g chlorku (5cyJonpbgnro[b]tiee-2-hlp)metyloSrifeeylofpsfpeSpmggo i 2,55 g 2e[4-[((3S)-1-SerS-buSokeykorboe ehlo-3pirol1dynhlp)pkey]fenylo]orkiooctonu etylu. Mieszając w temperoSprzg pokojowej do tok sporządzonego rprtmoru dodano 1,07 g i,8-dίorobicykio[5.4.0]e7-ue7ecenp i otrzymaną mieszaninę mieszano ρrrtr 1 godzinę w SemperaSu-rg pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalniko, pSrrhmonę pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografu koiumepmej no żelu krzemioekpmym stosując joko duen mSgeroninę Soiuge/octon etylu. Otrzymano 2e[‘4-[((3S)-1-tertbutPksykaΓbonyro-3-p-roiidynylo)oksy]feeylo--3-(5-cyjaeρbgezo[b]Sigee2-ylo]-ak-hloe etylu jako migsroeinę postaci E i Z. Tok otrzhmoeh związek rozpuszczono w mieszaninie 50 ml tgS-ahydrofue ronu i 50 ml etonolu o uzyskany roztwór zmieszano z 5,0 g 10% palladu no węglu jako katalizatora (50% typu mokrego) i poddano katoiisycrnemu uwodornianiu pod ciśnieniem normalnym. Po usunięciu katol1rotpro prrtr odsączenie i oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono przer poddanie chromatografii koipmepwgj tluując mieszaniną toluen/octon etylu. Tym sposobem pSrzhmaeo 2,2 g SySułpmtgp związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCb^: 1,17(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47(9H,e), 1,9(12,20(2H,m),3,10-3,95(7H,m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (1H, ergroki), 6,81 (2H, d, J = 5,0Hz), 7,20 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 0,0Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 i 1,6Hz), 7,81 (1H, dd, J = 9,0 i 116Hz), 7,04 (1H, s)
Następujące związki z przykładów pomocniczych 65-Ί6 sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie pomocniczym 68.
Przykład pomocniczy 69.2-[0-[2--(er--butoksykarboeyłoamino)- 1-(tg-tebuspkeykarboeyioommpmetylp)etρkey]fenylo]-3-(5-cyjanobenzo[b]t1en2-yIo)propipeiae etylu
Lepki olej 1H-NMR (CDCla) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (18H, s), 2,90-4,50 (8H, m), 6,8^7,35 (5H), 7,45 (1H, dd, J = 8,3 i 1,3 Hz), 7,80 (IH, d, J = 8,3Hz), 7,93 (1H)
Przykład pomoeniy70 2-.4-[4-2((2S)-t-ίertpbptoysykarbonρlo-2-pirołihenylo)metoksy]e fgeylo]e3e(5-cyjanobenzo[b]tien-2-ylo)propion1an etylu
1H-NMR (CDCb) δ: 1,17 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,00 (4H, szeroki), 3,40 (2H, szeroki), 3,60-4,30 (6H), 6,90 (2H, d, J = 10 Hz), 7,25 (2H, d, J= 10 Hz), 7,00e(,00 (4H, m)
170 312 65
Przykład pomocniczy 71.2-[4-[(1-nert-butąksykarbąwyl·4-pipeI·yDnynylo)oksy]fenylą]3-(5-cyjanobernio[b]]ten-2-ylo)propioman etylu (stały)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,50 (9H, s), 1,70-2,0014H, m), 3,20-4,00(4H, m),
4,15 (2H, q), 4,30-4,60 (1H, szeroki), 6,80-8,10 ^H)
PrzykłaD pomocniczy 72.2-[‘^2--nrttbutoksykarbąnyloamlwąetąk)y)fenylą]-3-15-cyjanobengą[b]tlew-2-ylo)prąpiowian etylu Lepki olej.
1H-NMR 1CDCl-- δ: 1,16 (3H, t, 1 = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 3,05-4,40 (9H), 5,12 (1H, szeroki),
6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,3 i 1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, s)
Przykład pomonniy7y73.2-[4--))2S--tl-tert-bątoksykarbonąk--5-okeo-2-pirolidywylo-( met.oksy'Jfewyki]---(cγjanobewzą[b]tien-2-yki)propiąniaw etylu
Lepki olej.
1H-NMR (CDCk) δ: 1,17 (3H, t), 1,42 (9H, s), 1,80-2,25 (2H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 3,20 (1H, Cd), 3,37 (1H, dd), 3,50-3,82 (1H, CC), 3,82-4,50 (4H, m), 4,80-5,10 (1H, m), 6,75-8,10 (8H, m) Przykład pomocniczy 74.2-[4-[((2R,4S)-1-tert(botok)ykarbonyki(2-menyło-4-piroliCynyk)-oksy]fenylo]-3--5-cylanobenzo[b]tien-2-yke)propίoniaw etylu
1H-NMR 1CDCl-- δ: 1,15-1,50 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,80-2,60 (2H, m), 3,00-4,50 (8H, m),
4,80-5,10 (1H, m), 6,(0(8,20 (8H, m)
Przykład pomocn iczy75. 2-[4-[1(3S)-1-tert(bunoksykarbonylą-3-pirΌllCynylą)ok)y]( fewylo]-3-(6-cyjanobenzo[b]tien-2-ylo)prąpiąwiaw etylu
1H-NMR (ΟΒΟ^ δ: 1,17 (3H, t), 1,46 (9H, s), 2,10 (2H, m), 3,60 (6H, m), 3,83 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,85 (1H, szeroki), 6,86 (2H, C), 7,04 (1H, s), 7,25 (2H), 7,55 (1H, CD), 7,65 (1H, C), 8,04 (1H)
Przykład pomocniczy 76. Wytwarzanie ( + )-2-[4-[((2S)-1 -te.rt(butąksykarbony·lo(2plrollDyny.ke-metoksy]frnyki]-3-15-cyjawąbengą[bjtlew--2-ylo)propiowiawo etylu i 1--(2-[4-[((2S)-1tert-botoksγkarbonyIo-2-piroiidynyio)metoksy]fenylo]-3-15-cyjanobenzo[b]tien-2-ylo)prąpiąnianu etylu
5,0 g 2--4-4((4S----1(rr-but0ątyyarrooyk)-3-pίrriidcywloąπmtoątslfentΊo]-3--5-5yjanobenzo[b]nlrn-2-ylo)propiowianu etylu rozdzielono na postacie ( + ) i (-) przy użyciu kolumny Co rozdziału izomerów optycznych, otrzymując 2,5 g ( + ) i 1,7 g (-) tytułowego związku.
Postać (-):
Temperatura topnienia: 102-104°C [α] d = -142,00 (c = 1,000 EtOH)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13-1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3.64-3,75 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, szeroki), 3,90 (1H, szeroki), 4,05-4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, C, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz), 7.94 (1H,s)
HPLC: Kolumna: kolumna na bazie amylozy Do stosowania przy rozdzielaniu izomerów optycznych (CHIRALPAK AD, 020 x 250 mm,
Daicel Chemical Industreis, LtD.)
Rozpuszczalnik: n-heksan: igopropawąl = 70:30 Szybkość przepływu: 4 ml/minutę Czas retencji: 20 - 23 minut
Postać ( + ):
Temperatura topnienia: 111-112°C [σ] d = + 55,19 (c= 1,000 EtOH)
1H-NMR 1CDCl-- δ: 1,13-1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 3,20(3,50 (4H, m),
3,e4(3,75 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, szeroki), 3,90 (1H, szeroki), 4,05-4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d,
J = 8,3 Hz), 7,0- (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, D, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7.94 (1H, s)
1 70 312
HPLC' Kolumna: kolumna na bazie amylozy do rozdziału izomerów optycznych (CHIRALPAK AD, 020 x 250 mm,
Daicel Chemical Industreis, Ltd.)
Rozpuszczalnik: n-heksan: izopropanol = 70:30 Szybkość przepływał: 4 ml/minutę Czas retencji: 23 do 27 minut
Przykład pomocniczy 77. Wytwarzanie (-)-2--4-[(1-tert-butoksykarbony)o-+-plpcl·ydynylo)oksy]fenylo3-3-(7--y-ado-2-nadtylo)pIΌpioniαeu etylu i (+)-2-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo4-piperydynyloioksy]fenylo]-3--7-cy-ano-2-nadfylo)propionianu. etylu
Związki te sporządzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie pomocniczym 76.
Postać (-):
[ff]24D = -100,78° (c = 1,024 CHCb)
H-NMR (CDCls) 5:1,11 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,85-3,90 (1H, szeroki), 4,0-4,1 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d), -,40--,45 (1H, m), 7,53-7,58 (lH,m), 7,62 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s)
HPLC: Kolumna: kolumna na bazie amylozy do rozdziału izomerów optycznych (CHIRALPAK AD, 0 4,6 x 250 mm,
Daicel Chemical Industreis, Ltd.)
Rozpuszczalnik: n-heksan: izopropanol: 90:10 Szybkość przepływu: 1 ml/minutę Czas retencji: 26,9 minut
Postać ( + ):
[ff]24D = +95,84° (c= 1,010 CHCls)
1H-NMR (CDC3) 5: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,65-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 3[50-3[60 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,85-3,90 (1H, szeroki), 4,0-4,1 (2H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40-7,45 (m, 1H, Ar-H), 7,52-7,57 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s)
HPLC: Kolumna: kolumna na bazie amylozy do rozdziałów izomerów optycznych (CHIRALPAK AD, 04,6 x 250 mm,
Daicel Chemical Industreis, Ltd.)
Rozpuszczalnik: n-heksan: izopropanol = 90:10 Szybkość przepływu: 1ml/minutę Czas retencji: 31 minut
Przykład pomocniczy 78. Wytwarzanie ( + )-2--4-[((2S)-1-tcrt-butoksykarbonylo-2pirolidyeyk))mctoksy]fenylo]-3-(5-cy-anobenzo[b]tien-2-ylo)propionianu etylu
54g2-[4--(2S)-1-terΐ-butoksykdrbonyk--2-piroiidynylo)metoksyfenylo]-3-(5-cyjanobenao[b]tien-2-ylo)propioniaeu rozpuszczono w 400 ml suchego etanolu w trakcie podgrzewania i do otrzymanego roztworu dodano 800 ml suchego n-heksanu. Do tak przygotowanej mieszaniny dodano 100 mg wodorku sodu i zarodków kryształów ( + >2-[4-[((2S)-1-tcrt-butoksykarbonylo-2pirolidynylo)metoksy]fcnylo]-3-(5-cy-anobenzo[b]tien-2-ylo)propionianu etylu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, tak otrzymaną mieszaninę zmieszano dalej ze 100 mg wodorku sodu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odebrano wytrącone kryształy przez odsączenie. Tak odebrane kryształy rekrystali^owano z 22 objętości (wag/obj) mieszaniny etanol/n-heksan (30:70 wag/obj). Przez trzykrotne powtórzenie etapu krystalizacji otrzymano 37,0 g tytułowego związku o czystości diastereoizomeru 99,5% lub wyższej.
Przykład pomocnia-y79. Wywarzanie (+ )-2-[^[(((^!^^-{^ir^-^-^i^i^oksy:karbonylo-3-pi^olidynylo)oksy]fenylo]--—-7--y-ano-2--ι^:'tylo)propionianu. etylu
Związek ten otrzymano w sposób podobny do postępowania opisanego w przykładzie pomocniczym 78.
170 312 67
Przykład pomocniczy 80. Wytwarzanie a([4-[((2R)-1-tjrt-butoksykorboeylo-a(Uir3lidyeyl3)metoksy]feeyl3]-3((4-cytano-benzo[b]tlen-2-ylo))2-ejoksyka(bonylopropionianu etylu
4,1 g 2-[/O-((2R+1 -tert-butokry3aryonyloe2-p^Όlidynylyeme)<:msy)feny]oj-2l3toa(ykarbonyl3e octanu etylu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu. W temperaturze pokojowej tak przygotowany roztwór zmieszano z 0,38 g 60% wodorku sodu i mieszano przez 30 minut. Mieszając w temperaturze pokojowej do otrzymanego roztworu reakcyjnego wkroplono 10 ml tetrahydrofuranowego roztworu zawierającego 2,1 g a(bromometylobjezo[b]tl3feno(5-karb3eltrylu. Po zatężeniu roztworu reakcyjnego do sucha otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/chloroform jako eluent. Tak otrzymano 4,34 g tytułowego związku w postaci olejowej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H), 1,46 (9H, s), 2,0 (4H, szeroki), 3,40 (2H, szeroki), 3,88 (3H), 4,22 (6H), 6,90 (3H), 7,20 (2H, d), 7,50 (1H), 7,78 (1H, d), 7,93 (1H, d)
Następujące związki z przykładów pomocniczych 81 i 82 sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie pomocniczym 80.
Przykład pom3cniozt^;^1, 3-(5-cytanobeezo[b]tien-2-ylo)-2-ejoksykarbonylO(2-[4([(aimidazolin-2-ylo)metoksy]fenylo]propi3elan etylu
Lepki olej.
1H-NMR (CDCla) δ: 1,22 (6H, t), 3,63 (4H, s), 3,89 (2H, s), 4,24 (4H), 4,69 (2H, s), 6,86 (3H),
7.27 (2H), 7,42 (1H), 7,76 (1H), 7,88 (1H)
Przykład pomocniczy 82. 2-[4-[((3S)-1 (tert-but3ksykarboeyl3(3-plr3lidyey·lo)3ksy]( feeylo]-3-(5-cytano-2-bejezo)tazo)iio)-2-ejo)k!ykarbonylopropioeian etylu
Lepki olej.
H-NMR (CDCla) δ: 1,22 (6H, t), 1,46 (9H, s), 2,09 (2H, szeroki), 3,56 (4H, szeroki), 4,13 (2H),
4.28 (4H, q), 4,85 (1H, szeroki), 6,82 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,63 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,a4 (1H, d)
Przykład pomocniczy 83. Wytkarzaeij 3-(5(Cyjan3beezo[b]tien-2-ylo)-a-[4-[[2-(et3ksy( karboeyl3lmieo)hjksahydropirymldyn-5-ylo]ok.sy]feeylo]pr3pioeianr etylu
1,0 g 2-e4--2[(tert(butoksy3arbonyloammo- l-e)er1-butobsy3arbonyloa:yH3omet3iuj<^tl^),j^Jfeeylo](3-(5-cytan obenzo[_bl-tien-2-(yo)pr<3pi3niaer etylu rozpuszczono w 2 ml anizolu. Do powyższego roztworu dodano w trakcie mieszania i chłodzenia lodem 10 ml kwasu trlflu3ro3ct3weoo i tak sporządzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono pod obniżonym ciśnieniem i tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto n-heksanem. Otrzymaną warstwę wodną doprowadzono do pH 9-10 stężonym wodnym amoniakiem i wyekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną zatężono do sucha i tak otrzymaną pozstałość rozpuszczono w 20 ml suchego etanolu. Do tak sporządzonego roztworu dodano 300 mg N((etoksy(mejylotto)mejylrno)karbamieianu etylu, który zsyntezowano zgodnie z postępowaniem opisanym w Joumal of the Chemical Society, Parkin 1 1973, str. 2644-2646. Następnie tak sporządzoną mieszaninę mieszano przez 20 godzin i odebrano wytrącony osad otrzymując 560 mg tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 179-182°C.
IR (KBr): 2230, 1725,1638,1512, 1337 cm^
1H-NMR (CDCla) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,10-4,30 (11H, m), 4,50-4,80 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,03 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,31 i 1,75 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,31 Hz), 7,95 (1H, d), 8,70-9,50 (2H, szeroki)
Przykład pomocniczy 84. Wytwarzanie chlorowodorku 3+5-c:yjaeobeez3|[b]tiee-a(yl3)( a([4-[[2-((mino)hejkSi(lydr3pirymidyn(5(yl3]3ksy]fenylo)propioeiaeu etylu
a) 2,9 g t-ocyja3iano pon^u rozpuszzzuno we30m1 m Ηι,^^ο ace)oad. On urakcte miejzunja i chłodzenia iodem do powyższego roztworu kkeoul3n3 6,8 g chloromrówczanu p(eitrobeezylu, który uprzednio rozpuszczono w 20 ml acetonu. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w trakcie chłodzenia lodem a otrzym^ą mieszaninę zmieszano z 1,15 g metanolu i mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wytrącone kryształy odsączono i przemyto chloformem. Otrzymano 2,88 g metoksy(tίokarbam3ilo)karbomieiaeu p-eite3benzylu w postaci proszku.
1H-NMR (CDCla) δ: 4,03 (3H, s), 5,33 (2H, s), 7,70 (2H, d,J = 9,0 Hz), 8,80 (2H, d,J = 9,0 Hz)
170 312
b) 3,5 g mtt.oUsy(ti(^tkrΓbrmollo)karaamioiaou ploitrobtoyyla otrzymanego w powyższym etapie a) i 1,79 g bezwodnego węglanu potasu rdzpaszcyood w mieszaninie 40 ml wody i 40 ml dioksanu. Do tak otrzymanego roztworu stopniowo wUroolono siarczanu dimetylu i miekyanioę mitsyaod w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do otrzymanego roztworu reakcyjnego pdodwnit dodano 300 mg bezwodnego węglanu potasu, po czym kUrdpldOd 300 mg siarczanu dimetylu. Tak otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w podanej kolejności, po czym zatężono. Następnie tak wytrącone kryształy odsączono i starannie przemyto olpηotroηm otrzymując 3,23 g N(metoUsy(mttylotiit)metyleno)karbaπlinirnu 0'nitrdaenzylu.
1H-NMR (CDCk) δ:2,40 (3H, s), 4,00 13Β, s), 5l08 ^H, s), 7,56 CH, d, J = 9,0 Hz), 8l00 (2Βl d, J = 9,0 Hz)
c) W 10 ml porcji amzolu rdyoukyczdnd 2,0 g 0-[4-[2--1ert-butoksykϊrraonyloamino)-ll1tertl aatdUsyUarbooyldamiodmetyltt)etdUsy]fenylo]l--(5-cyjanobenzo[b]tien-2-ylotpropionianu etylu. Do pdkyżkzebd roztworu mieszając i chłodząc lodem dodano 30 ml kwasu trlfladrooctdwebd i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny zatężono pod daoiżdoym zl-oieniηm i tak otrzymaną pdzostałd-ć rozpuszczono w wodzie i orytl myto o-heUsantm. Otrzymaną warstwę wodną doprowadzono do pH 10 stężonym wodnym amoniakiem a następnie wyekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną zatężono do sucha i tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 50 ml tetrahydrofuranu. Do tak sporządzonego roztworu dodano 921 mg C-1metoksy)metylotio)metylerio)karbaminlanu pOkrobenzylu otrzymanego w powyższym etapie b), po czym mieszano przez 18 bodzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pdydktałość oczyszczono przez poddanie chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/etanol; otrzymano 1,5 g 3-(5cyjanoaenyrt[a)]tien-2-ylo}-0-[4l[[2-2o'oltrdaenzyldUsyUaradoyldlmmo)heUsahydrttpirymid'yn-5ylo]l dksy]fenylo]propioniaou etylu w postaci lepkiego oleju.
1Β-NDR (CDCk) δ:^^ (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00-4,30 (H, m), 4l40l4l70 (H, m), 5,08 10Hl s), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, s) 7,10-7,56 ^H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,94 OH, s), 8,10 12H, d, J = 8,75 Hz), 8,70-9,40 (2H, szeroki)
d) W 1b0ml porcji etanolu rdyousycydno 1,5 g 3-(5-cyjandbηnyd[a]tiηo-2-yld)-2-[4-[[2l 10-nitroaeozyloksykarb·doyloimino)heksahydrdolrymldyo-5-ylo]oksy]]enoksy]propionianu etylu otrzymanego w powyższym etapie c). Do tak spdryadyonηbd roztworu dodano 0,5 g chlorku amonu i 0,5 g 10% palladu na węglu jako katalizatora (50% typu mdUrηbd). Otrzymaną miηkyaoinę poddano 2 godzinnemu katalitycznemu uwodornianiu pod normalnym ciśoiηniηm. Po dddestylol waniu katalizatora i oddestylowaniu rozpuszczalnika, Odzdstało-ć oczyszczano przez poddanie chromatografii kolumnowej stosując jako duen mieszaninę chlordform/ηtaodl, Tym sodsdaem otrzymano 1,0b tytułowego związku.
1Β-NMR (CDCh) δ: 1,21 13Hl t, J = 7,0^), 3,00-3,90 (7H, m), 4,17 (0Βl q, J = 7,0^), 4l50'4l80 (m, szeroki), 6,87 ^H, d, J = 8,75 Hz), 7,01 (1H, s), 7l0g-7l36 ^H), 7,44 (1H, dd, J = 7,0 i 1,3 Hz), 7,81 (H, s), 8,07 ^H, s)
Przykład pomocniczy 85. Wytwarzanie chlorowodorku 3l(5-cyjanoaenyo|b]tlηol2-ylo)' 2l[4'[(0-11 -oiro!lo-2-ylo)aminoetksy]fenylotpropiooίanu etylu
Mieszając 1,3 g 2l[4-(2-lert-butdkkyUarbdnyldaminoetoksy)fenylo]-3l(5'Zyjaodbenzo[a]tleo2lylo)propiooiaou etylu rozpuszczono w 50 ml etanolu i następnie mieszano. Do tego roztworu dodano 25 ml etanolu yawitrającebd 13% (wag/obj) kwasu c.hlordkdddrdwηbd. Tak oryybdtd' waną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu i potem mieszano. Tak sporządzony roztwór zmieszano z 782 mg 2-ηtdksyl1-plrdliny i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną oryηy 1,5 godziny. Po ochłodzeniu, tak wytrącone kryształy odsączono otrzymując 1,1 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 012l015°C ’H-NMR (CDCk) δ: 1,14 11,5Β, t, J = 7,0Βy), 1,16 O^H, t, J = 7^), 0,1g (0Hl t, J = 7,5 Hz), 2,)- 10Β, t, J = 8,0 Hz), 3l00-4l40 ^H.), 6,87 (2H, d, J - 8,3 Hz), 7,13 (ffl, s), 7l07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,3 i 1,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = ^Hz), 8,04 (1H, s), 10,04 (H, szeroki), 10,40 (H, szeroki)
170 312 69
Przykład pomocniczy 86. Wytwarzanie2-(4-·[4{(3S)-1-tert-butoUeyUkrbopulo-3-aπΌlidUPuly)okey]fenuly]-3-((cuancy2-indoliio)propioplapu ztylu
W mieszaninie 50 ml tetrkhudrofurapu i 50 ml metanolu rozpuszckypo 5,0 g bromku (5cujapyI2Iindolily)metylytrifePulyfosfopiywego i 3,6 g 2I[4-[((3S)-.lItz-tIbutoksykk-bopylo-3-plrolldUPyly)oUsy]fenuly]I2-oUsoyutkPu metylu. Do roztworu tzgo, mieszając w temperaturze pokojowej dodano 1,07g 1,8-dikkkbiuuUly[5.4.aJupdecepu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Po oddestylowaniu ryzpuszckklnikk pozostałość poddano oczyszczaniu ta kolumnie chromatoe-kficknej z żelem k-kzmlynUywum stosując mieszaninę dichlorometan/acetot jako eluent. Tym sposobem otrzymato 2I[4-[((3S)-1ItertIbutyUsyUkrboPulo-3I airolidyPulo)yksu]fepuly]-3-(5-uylano-2-indolily)ak-ulap metylu w postaci mieszaniny form E i Z. Tak otrzumktu związek rykauskckypo w mieszaninie 50 ml tetrahudryfurkpu i 50 ml metanolu i otrzymany roztwór zmieszano z 5,0 g tlenku palladu · 1H 2O · siarczanu baru, po czym poddano katalitycznemu upodorpiktiu pod normalnym ciśnieniem. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i oddestylowanie rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej ta żelu krzemionkowym stosując jako eluznt mieszaninę dichlorometan/aceton. Tym sposobem otrzymano 3,5 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCls) δ: 1,46 (9H, s), 2laaI2l20 (2H, m), 2l95-4l22 (7H, m), 4,75-4,90 (1H, szeroki), 6,23 (1H, d), 6,80 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,2a-7l40 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,80 (1H, szeroki)
Następujące związki z przykładów pomocniczych 87 - 92 sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie pomocniczym 86.
Przykład pomocniczy 87. 2-[4-[((3S)-1 -tertIbutoUeuUarbotuloI3-airolidypulo)oUsy]fenulo]-3-(6-cyjano-2-indoliIo)propiyman etylu
Lzpki olej.
Ή-NMR (CDCls) δ: 1,50 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, szeroki), 3,13 (1H, dd), 3,37-3,75 (3H, m), 3,97 (1H, dd), 4,70-4,90 (1H, szeroki), 6,37 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5iH, m), 9,25 (1H)
Przykład pomocniczy 88. 2-[4^[((3S)-1ItertIbutoksuUkrbonyloI3-alrolldynylo)oksu]I fenulo]-3-(6<yjalto-1-metylyI2-indolilo)prypiytian etylu
Lepki olej.
Ή-NMR (CDCls) δ: 1,45 (9H, s), 2l0a-2l25 (2H, szeroki), 3,13 (1H, dd), 3,60 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3l90-4l1O (1H, dd), 4,75A90 (1H, szeroki), 6,30 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,70 (5H, m), 9,25 (1H)
Przykład pomocniczy 89. 2I[4-[((3R)-1-tertIbutyksyUkrbotylyI3-pirolldynyIy)yUsy]fenulo]-3-((e-cyUano-1 --etulyI2-ipdoliIo)propiomkn etylu
Lepki olej.
1 H-NMR (CDCls) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9H, s), 2,a0-2,3a (2H, m), 2l90-3l3a (3H, m), 3.40-3,80 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,7a-5,aa (1H, szeroki), 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0 Hz)
Przykład pomocniczy 90. 2-[4I[((3S)-lItert-butokeykarbynulo-3-pirΌlidynuly)oksu]fetuly]-3-(6-<uyUano-1 IZtuly-2Iitdolilo)pryplynian etylu
Lepki olej.
H-NMR (CDCls) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m), 2l9T3l30 (3H, m), 3.40-3,80 (4H, m), 3,64 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70-5,00 (1HlSke-oUi), 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0 Hz)
Przykład pomocni c z y 91. 2-[4-[((3S)-1 -tert-butoUsuUkrbonyly-3-airolidutyly)oUsy]fetulo]-3-[1-(2Iuhlyroztyly)-6-uujany-2-indoIiIυ]proaioplan metylu
Lepki olej.
Ή-NMR (CDCls) δ: 1,47 (9H, s), 2laa-2l30 (2H, m), 3laa-4,20 (9H, m), 3,66 (3H, s), 4,20I4lea (2H, m), 4l80-5laa (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,84 (2H, d), 7,20-7,80 (5H, m)
Przykład pomocniczy 92. 2-[4-[( 1 -tertIbutyUsukkrbopylyI4Ialperydypuly)oUsu]fepuly]I3-(e-cyjato lIetulyI2-inyylilo)proaioniatu metylu
Ή-NMR (CDCls) δ: 1,34 (3H, t), 1,60-2,00 (4H, m), 3,10 (1H, dd), 3,30I3l4a (2H, m), 3,57 (1H, dd), 3,62I3l75 (2H, m), 3l9a-4,3a (3H, m), 4,35 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,30 (3H, m), 7,54 (1H, d), 7,58 (1H, s)
170 312
Przykład pomocniczy 93. Whtmarzoeit 2-[4-[((3S)-1-tert-butokeykarboeylp-3-pSrolidyehlo)pkeh]ftnhlo]-3-(5-cyjano-1 -metylo-~2-indolilo)prop1pnianu metylu
3,0g2e[4e[((3S)-1-St-t-bptoksykar'bonyro-3-p-ro1idynylo)oksy]ftnylo--3-(5-cvjonρ-2-1edolilo)e p-opioniom metylu rozpuszczono w 30 ml N,N-dimgtylpformamSdu i mieszano chłodząc lodem. Do powyższego rpzSmorp dodano 270 mg 60% wodorku sodu i mieszanie koeShnpomonp przgr 10 mieps. Otrzymany roztwór reakcyjny zmigeoaep z 0,4 ml jodku metylu i mitsranmę mieszano w temperaturze pokojowej p-zez 1 godzinę. Tak otrzymany roztwór reakcyjny rρzcieńczpnp mieszaniną tolutn/pctoe etylu, po czym przemyto wodnym roztworem chlorku amonu. Po osuszeniu pSrzymoeą warsSmę organiczną oddestylowano a tok ptroymoeą pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu k-remipekowym stosując jako elutnt mieszaninę dichlorometanu/acgSoeu. Tym sposobem oSrzymaep 2,0 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCb) δ: 1,45 (9H, s), 2,00-2,22 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 3,35-3,80 (5H, m), 3,63 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,75-5,00 (1H, szg-pki), 6,25 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,20-7,50 (2H, m), 7,90 (1H, s)
Przykład pomocniczy 94. WySma-ooe1g 2-[4e[((3S)-1-tert-butoksykorbonyip-3epSrol17yeylo)okey]fenyio]-3-(e-cyjano-12,3,4-tetrahydro-2-noftylp)propiomoep etylu
9,0 g petolueeospifoeianu (6-cyjano-1,2,3,4-tetrohydroe2-eofSylρ)meSylotrifenyIofpsfpe1owego zawitsroeo w 150 ml tgtrohhdrpfpranp, po czym stopniowo dodano 600 mg 60% wodorku sodu. Tok sporządzoną mieszaninę uSrzymywaep we mrrgnSu pod chłodnicą zwrotną prrgz 20 minut. Po pchłodrgeip do temperatury pokojowej, do oSrzymonegp rpzSmoru reakcyjnego dodano 10 ml rprtwo-u SgSrahhdrofu-onpwegp oom1e-aJącggp 4,16 g 2-[4-[(((S)-1-SgrS-bptokeykarbρnyło3-pirpli7ynhlo)oksy]fenylo]-2-ork>ooctaep etylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną migeotep przgr 10 minut a następnie we wrzeniu pod chłodnicą zwrócą przez 2 Pio ochłodzeniu do temperatury pokojowej, tak otrzymany produkt reakcji rprpuszczpnp w pcSonSg etylu i przemyto wodą a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po peuszen1p z moreSwy p-gaeiczeej oddestylowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono proer poddanie chromatografii kolumnowej no żelu krrgmioekomhm stosując mieszaninę n-heksan/octon etylu joko gipens. Tym sposobem pSroymano (,00 g 2-[4-[((3S}-1-SgrSebutolίe>ykorbonylo-3epirolSdheyio)ρksy]ftehlo]-3-(ecyjano-1,2,3,0-tetrohy7rpe2-eoftylo)akryioeu etylu w postaci żółtego oleju jako miesotnSeę form E i Z. 2,58 g tok oSrzhmoeeJ migeoaeSeh E/Z rozpuszczono w 40 ml etanolu i otrzymany roztwór zmieszano z 6,50 mg tlenku palladu · 1H 2O · siarcooep baru, po czym poddano kotoi1tyczetmu uwodornieniu pod normalnym ciśnieniem w ciągu 5 godzin. Po odsączeniu katolizatora i oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono przez poddanie chrpmoSpgrafi1 kolumnowej no żelu krzemionkowym stosując mieszaninę e-heksan/pcSon etylu jako glpgeS. Tym sposobem oSroymoeo 1,69g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCla) ó: 1,00 3SHt J J = 7,S Hz! 1,55 5SHsS(, 10--3,0011,11, m(,4,- 0 2SH,q), 4,82 (1H, m), 6,81 (2H, q, J = 5,0Hr), 7,00-7,40 (5H, m)
Przykład pomocniczy 95. WhSwaroonSe 2-[4e[(((S)-1eSerSebptpkeykarbpeylo-3-p1rplidynylo)pksh]feeylo]-3-e5-cyjatio-e-eeeeimid7Z)Piidrppopionianu etylu
a) 3,42 g 3,0e7iammobeezoeitr·ylu i 4,06 g chlorpmpdprku chlorooceSo1m1doep etylu rozpuszczono w 10 ml etanolu i roztwór ogrzewano we mrrgeSu przez 3 godziny. Po ochłodzeniu i oddestylowaniu rozpuszczalnika, os-oymoeą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą o następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika wytrącone kryształy odsączono pSrrymuJąc 2,7 g 2echlprometylo-5-benziIηidazolokaΓbpn1trylu.
Temperatura topnienia: 144-146^
1H-NMR (CDCla) δ :4,83 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,95 (1H, s)
b) 1,0 g 2-chloromgtylo-5~benzimidazorokarbonitrhlu otrrymaeegρ powyżej w etapie o) i 2,19 g Srifgnhlpfosfiiny rozpuszczono w 30 ml 1 ^-dichlorometanu i roztwór ogrzewano w temperaturze 140°C prrtz 1 godzinę. Po ochłodzeniu i oddestylowaniu -ozpuezcoaleika, tak psrohmoeą pozostałość i 2,03 g 2-[0e[((3S)-1-tertebutpksykarbonyro-3-piro1idynylo)pksy]fgeylp]e2epkepoctanu etylu rozpuszczono w mieeoanie1g 20 ml SgSrohydrofuronu i 20 ml etanolu. Mieszając w SgmperoSprrt pokojowej do tak sporrądooeggρ rprSmρru dodano 1,1 g 1,0-diarabichklρ[5.0.0]-7uedecgeu i mieszaninę mieszano w tej samej SemperoSprrg przez 72 godziny. Po oddestylowaniu
170 312 rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform/etanol jako eluent. W ten sposób otrzymano 1,5 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(5-cyjano-2-benzimidazolilo)akrylanu etylu w postaci oleju i jako mieszaninę postaci E i Z. Tak otrzymaną mieszaninę E/Z rozpuszczono w mieszaninie 50 ml tetrahydrofuranu i 50 ml etanolu. Otrzymany roztwór zmieszano z 1,5 g tlenku palladu - 1H2O · siarczanu baru a następnie poddano katalitycznemu uwodornianiu pod normalnym ciśnieniem. Po odsączeniu katalizatora i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/toluen. Tym sposobem otrzymano 320 mg tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCls) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,48 (9H, s), 1,90-2,30 (2H, szeroki), 3,05-3,90 (6H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,00-4,30 (1H), 4,70-4,95 (1H, szeroki), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35-8,10 (3H, m)
FD MS (m/z): 504 (M+), 505 (M+ + 1)
Przykład pomocniczy 96. Wytwarzanie 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-indolilo)propionianu( + )-((2S)-l-p-tuluenosulfonylo-2-pirolidynylo)metylu i 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonylo-2-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2indolilo)propionianu (-)-((2S)-1 -p-toluenosulfonylo-2-pirolidynylo)metylu
a) Wodny roztwór zawierający 3 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 10 ml wody dodano do 100 ml roztworu metanolowego zawierającego 22g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonylo-3pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-indolilo)propionianu metylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałą porcję doprowadzono do pH 4-5 kwasem cytrynowym, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu ekstraktu i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 20 g kwasu 2-[4-[((3S)l-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-indolilo)propionowego.
IR (KBr): 3352, 2218, 1710, 1677 cm'1
b) W 300 ml dioksanu rozpuszczono 20 g kwasu 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonylo-3pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-iridolilo)propionowego otrzymanego powyżej w etapie a) i 11,9 g ((2S)-l-p-toluenosulfonylo-2-pirolidynylo)metanolu. Tak sporządzony roztwór zmieszano z katalitycznie skuteczną ilością 4-dimetyloaminopirydyny i 9g 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu podczas mieszania i chłodzenia lodem, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odsączeniu wytrąconych materiałów i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform/aceton jako eluent. Tym sposobem otrzymano 10,5 g 2-[4-[((3S)l-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidyno)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-indolilo)propionianu ( + )((2S)-l-p-toluenosulfonylo-2-pirolidynylo)metylu.
1 H-NMR (CDCls) δ: 1,00-1,80 (4H, m), 1,46 (9H, m), 2,00-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,00-4,40 (12H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,10-7,90 (9H, m), 9,00 (1H, s)
Eluując kolumnę tym samym układem rozpuszczalnikowym otrzymano 9,5 g 2-[4-[((3S)-ltert-butoksykarbonylo-3-pirolidynyło)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-indolilo)propionianu (-)-((2S)~ l-p-toluenosulfonylo-2-pirolidynylo)metyłu 1 H-NMR (CDCls) <5:1,10-2,00 (4H,m), 1,44 (9H,s), 2,00-2,25 (2H,m), 2,41 (3H,s), 2,95-4,10 (10H, m), 4,20 (2H, d), 4,70-4,90 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,10-7,80 (9H, m), 9,20 (1H, s)
Przykład pomocniczy 97. Wytwarzanie 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-1 -etoksykarbonylometylo-2-indolilo)propionianu metylu
3,0g2-[4-[{(3S)-l-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-indolilo)propionianu metylu rozpuszczono w 30 ml N,N-dimetyloformamidu. Tak sporządzony roztwór zmieszano z 280 mg 60% wodorku sodu podczas mieszania i chłodzenia lodem i kontynuowano mieszanie przez 20 minut w tej samej temperaturze. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z 0,7 mg bromooctanu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Tak traktowany roztwór reakcyjny zmieszano z rozcieńczonym kwasem solnym wyekstrahowano mieszaniną toluen/octan etylu, przemyto wodą i następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu
170 312 krzemionkowym stosując mieszaninę dichloΓomeCan/dcetoe jako eluent. Tym sposobem otrzymano 3,2g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCl3) 5:1,26 (3H, t), 1,46 (9H, s), 3,02 (1H, dd), 3,30-3,70 (5H, m), 3,66 (3H, s), 4,00 (1H, dd), 4,20 (2H, q), 4,80 (2H, s), 4,78-4,90 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,90 (2H, d), -,20-7,-0 (5H, m)
Przykład pomocniczy 98. Wytwarzanie 2-[4--443S)-1-tert-butoksykαrbonylo-3-pirolidynyloioksy]fenylo]-3-(ó-cy-ano-2--ndolilo)pΓopanolu
2,-g2-[4--((3S)-0-tcrt-butoksykarbony)o-3-pirolidynylo)oksy]fenylo]-3-(6-cyjano-2-indolilo)propionianu metylu rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu, po czym dodano 660 mg borowodorku sodu. Do tak sporządzonego roztworu dodano 12 ml metanolu w trakcie mieszania i chłodzenia lodem i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego, wyekstrahowano dichlorometanem i następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej stosując mieszaninę dichlorometan/metanol jako eluent. Tym sposobem otrzymano 2,2 g tytułowego związku w postaci oleju.
1H-NMR (CDCls) 5:1,48 (9H, s), 1,95-2,25 (2H, m), 2,48 (1H, t), 3[00-3[22 (2H, m), 3,40-3,69 (6H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,00-7,65 (5H, m), 9,20 (1H, s)
Przykład pomocniczy 99. Wytwarzanie 2--2--4-[443S)-1 -tert-butoksykarbonylo-3-pirolidyeylo)oksy]fenylo]-3-hydroksypΓopylo]-6-cylano-1-indolooctanu etylu
2[0g2--4--4(3Si-1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fceylo]-3-(6-cy-ano-2~indolilo)propanolu rozpuszczono w 30 ml N,N-dimctyloformdmidu. Do powyższego roztworu mieszając i chłodząc lodem dodano 280 mg 60% wodorku sodu i mieszanie kontynuowano w tej samej temperaturze. Otrzymany roztwór reakcyjny zmies^no z 0,5 ml bromooctanu etylu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Tak traktowany roztwór reakcyjny zmieszano z wodnym roztworem chlorku amonu, wyekstrahowano mieszaniną toluen/octan etylu, przemyto wodą a następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichloΓometan/dccton jako eluent. Tym sposobem otrzymano 1,5 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCh) 5:1,23 (3H, t), 1,45 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, s), 4,20 (2H, q), 4,50-4,90 (3H), 6,20 (1H, s), 6,78 (2H, d)
Przykład pomocniczy 100. Wytwarzanie 2-[2--4--4(3S)-1 -tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo)eCyk)]--e-ndo)okaΓbonitryłu
a) W 40ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,31 g p-hydroksybcnaaldehydU[ 1,87g (3R)-1tert-butoksykarbonylo-3-hydroksypirolidyey i 2,88 g trifenylofosfiny. Mieszając w temperaturze pokojowej do tak sporządzonego roztworu dodano 1,91 g azodikarboksylanu dietylu i mieszaninę mieszano przez 45 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną benzen/octan etylu. Otrzymano 2,9 g 4-[443S)-1-tert-butoksykarbonylo·3-pirolidynylo)oksy]bcnadldchydu w postaci oleju.
1H-NMR (CDCl3) 5:1,48 (9H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,89 (1H, s)
b) 0,93 g 4-[4(3S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksy]benaaldehydu otrzymanego powyżej w etapie a) i 1,6 g bromku 46-cy-ano-2-indolilo)mctylotrifcnylofosfoniopcgo rozpuszczono w mieszaninie 20 ml metanolu i 20 ml tetrahydrofuranu. W tak sporządzonym roztworze rozpuszczono 490 mg 1,8-didaαbicyklo[5,4.0)-7-undecenu w trakcie mieszania i chłodzenia lodem i tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaninę chloroform/metanol. Otrzymano 700 mg 2-[2--4~-((3S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynyloioksy]fcnylo]winylo]--eindo)okarbonitrylu jako mieszaninę postaci E i Z.
H-NMR (CDCl3) 5:1,43 (9H, s), 1,90-2,23 (2H, m), 3,30-3,70 (4H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 8,65 (1H, szeroki)
170 312
c) 700 mg 2-[UOa([-(3S--l-tsr--butoksykk'bonylo-e-p)rolidy3yldteyso]3enylfjwino]o]-(ylodo(pkarbonitrylu w powyższym etapie b) rozpuszczono w mieszaninie 20 ml metanolu i 40 ml tetrahydDo tak sporządzonego roztworu dodano 70 mg tlenku palladu · 1H2O · siarczanu baru i mieszaninę poddano uwodornianiu katalitycznemu pod ciśnieniem normalnym w przeciągu 3 godzin. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i rozpuszczalnika przez oddestylowanie, otrzymaną pozostałość poddano oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform/metanol. Tym sposobem otrzymano 650 mg tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCla) δ:1,50 (9H, s), 1,95-2,20 (2H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,75 (2H,
d), 7,10 (2H, d), 7,10-7,65 (3H, m), 9,46 (1H, szeroki)
Przykład pomocniczy 101. Wytwarzanle2-[a([4([((3S)-1-tert-butoksykorboeyl3(3-uieO( lidyeylo)3ksy]fenylo]etyło]-6-(oytano-1-indol3ootaeu etylu
2,4 g 2-[2c-([--((3S)- l-ter1(butokuykarbony)o-tl3(3oUdynylyeo03y)fenyloeety)o jt6-)ndoinkoo0onitrylu rozpuszczono w 50 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszając i chłodząc lodem do tak sporządzonego roztworu dodano 300 mg 60% wodorku sodu i otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i w temperaturze tej mieszano przez 20 minut. Do powyższej mieszaniny, podczas mieszania i chłodzenia lodem dodano 0,76 ml brom3octoeu etylu, po czym mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z chlorkiem amonu w roztworze wodnym i wyekstrahowano mieszaniną toluen/octan etylu i otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolrme3wjj na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną dichlorometan/aceton. Tym sposobem otrzymano 2,3 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
*H-NMR (CDCla) δ: 1,2 (3H, t), 2,00-2,20 (2H, m), 2,95 (4H, s), 3,30^3,60 (4H, m), 4,18 (2H, q), 4,70 (2H, s), 6,36 (1H, s), 6,75 (2H, d), 7,00-7,60 (5H, m)
Przykład pomocniczy 102. Wytwarzanie 2-[[4-[(1-teet(butoksykarboeylo-4(Ulucrydyeyl))oksy]fenylo]metyloj-5-tκinzofuraeokorb3mteylu
o) 5,07 g wodorotlenku potasu dodano do 30 ml glikolu Metylenowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w czasie którego dalej dodano 5,5 g 80% dwuwodzianu hydrazyny. 2H2O i 5,0 g 4-br3m3-2((4-ulet3ksybenz3ilJ)bjnzofrΓonu. Tak sporządzoną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu otrzymany roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 4-5, wyekstrahowano benzenem o następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaninę e-heksan/iz3propαn3l. Otrzymano 3,95 g 5-br))m))(2-(4metoksybenzylojbenzofuranu w postaci brązowego oleju.
1H-NMR (CDCla) δ: 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,40 (4H, m), 7,57 (1H, m)
b) 3,95 g 5-br3m))-a-(4-met3ksybeezyl3)beezofrrαnu otrzymanego po wyżej w etapie a) i 1,67 g cyjanku miedziawego zawieszono w 20 ml N-metylo-2-pirolidonu i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 200-220^ w strumieniu azotu. Po ochłodzeniu, otrzymany produkt reakcji rozpuszczono w chloroformie i materiały nierozpuszczalne odsączono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i zatężono do sucha. Następnie tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując e(heksan/iz3urouyl jako mieszaninę eluującą. Tak otrzymano 3,10 g 2-(4-mejoksybenzylo+4-beeeo3frrnokaΓboelteylr.
Temperatura topnienia: 78-80°C 1 H-NMR (CDCla) δ: 3,80 (3H, s),4,10 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d), 7,46 (2H), 7,78 (1H, s)
c) 3,0 g a-(4-metoksybenzylo)-6-benzofuranoka.rboeitrylu otrzymanego w powyższym etapie b) rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i roztwór schłodzono do temperatury -50°C. Mieszając do powyższego roztworu kkeopl3eo 20 ml roztworu dichl3r3meton3weo3 zawierającego 2,23 ml trójbromku boru. Po stopniowym ogrzaniu mieszaniny do temperatury pokojowej, mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono chloroformem, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i osuszono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika
170 312 wytrącone kΓyezSołh odsączono pSrrhmując 2,48 g 2-(4-hydroksybenzylo)-5-benzofuranokorbon1s-yiu w postaci żółtych słupków krystalionych.
1H-NMR (CDCb) δ: 4,02 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,77 (2H, d,J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d), 7,48 (2H), 7,81 (1H, s)
d) W 50ml-etr)hydahyuranu aepprrrpzooo 150 g 6-(4-hyd.roysyPeeyyloe)y-ip)nzofuranukorboe1t-ylu ptrrymanegρ powyżej w etapie c), 2,37 g Srifgeylpfpsfiey i 1,21 g 1-tert-bpSpksykorboeylp-4-hh7-oksyp1pt-y7yey. Mieszając w tempgratu-ze pokojowej tok sporządzony roztwór rm1eeoaep z 1,57 g azodikorbpkehlanp digthlp i mieszanie kontynuowano przgr 40 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono prrer poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzem1peokpwym eluując mieszaniną e-heksaIe/pctoe etylu. Tym sposobem pSrzymoep 1,30g tytułowego związku w postaci bezbarwnych igiełek krhetalicrehch.
Temperaturo topnienia: 144-146^
1H-NMR (CDCb) δ: 1,47 (9H, s), 1,60-2,00 (4H, m), (,20e3,00 (4H, m), 4,05 (2H, s), 4,44 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,87 (2H, d, J=0,0Hr), 7,20 (2H, d, J = 9,0Ho), 7,47 (2H), 7,79 (1H, s)
Przykład pomocniczy 103. WySwarroe1e (-[(e[0-[(((S)-1-tg-tebptokshkorbpnylo-3-pirolidynylp)^key]^^t^^li3r]^I^<^r^^lor-^-^-->^t^)^rfu·ίt^<^^^^bpnSSryiu
o) 2,14 g chlorku (5-cyjano-3-benrpfuronylo)mgthioSrifgnylpfosfoeipwtgp i 0,7 g 4-meSpkshfgehloacetaldehhdu rozpuszczono w mieszaninie rprpuszcroin1komeJ składającej się ze 100 ml SeSrahh7rofpraeu i 100 ml etanolu. Tok otrzymany roztwór zmieszano z 0,71 g 18-diaoabicyklo[5.4.0]-7-undecgep i mieszano prztr 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, ot-Ohmoną pozostałość oczyszczono prrer poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemSpnkpmym eiupjąc toluenem. Tym sposobem psrrhmano 0,86 g żółtego olgisSegp 3-[3-(4-metokeyfeeylo)e oliip]-5-benzofuranokarbpe1trylu jako migezonSeę postaci E i Z. Tak otrzymaną mieszaninę rozpuszczono w 100 ml etanolu i roztwór poddano koSolSSycrngmu uwodornianiu pod npr·moiehm ciśnieniem w obecności 370 mg 5% palladu na węglu joko kaSalSraSpra. Następnie katalizator odsączono, rozpuszczalnik oddestylowano pSrzhmpjąc 0,6 g 3-[3-(4-metoksyfenylo)-prppyio]e5bgnzpfuΓonokarbomtrhlu. Tok pSrzymoey związek mgtpkeh rpzpperczpeo w 20 ml dichlorometanu. Mieszając, w Sempgrotprrt -40°Τ do pSrrhmonego roztworu mkrppioeo 10 ml roztworu dichipromgtonpmegp oowSerojąctgp 0,4 ml SróJbromkp boru. Otrzymaną mieszaninę pgrroeo do temperatury pokojowej i mieszano progr 2 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny przelano do zimnego, rprSgńczpeego kwasu solnego i wyekstrahowano chloroformem. Po ρspsreeip warstwy o-gonicrneJ i oddestylowaniu rprpuercralnSka, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krrgmipekpmhm stosując toluen joko rozppsrczoleik eluujący. Tym sposobem ρtrrhmanp 280 mg (-[3-(4-hydroksyfgehlo)propylp]-6-benzofuΓonpe korbpe1trhlu.
1H-NMR (CDCb) δ: 2,0 (2H, m), 2,64 (4H, m), 6,80 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,52 (3H, m), 7,79 (1H)
b) W 20 ml SeSrohydrofuranu rozpuszczono 280 mg 3-[3-(4-hydrokshfenylo)propylp]-5beerpfuranpkorbpmSrylu otrzymanego powyżej w etapie o), 280 mg (3R)-1-Sert-buSokeykorbonylo3-hydroksypirρlidhnh i 400 mg trifgehipfpefmy. MSgsooJąc w SgmperoSprre pokojowej, tok epprrądzony roztwór zmieszano z 265 mg orρdikorbokeyloeu digSyip i mSgszoeig koethepomanp progz 24 godziny. Po oddestylowaniu rprppezcoaieika, pSrzhmaeą pozostałość oczyszczono proer poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krogmSonkomym g|pując mieszaniną n-hek:stn/pctoe etylu. Tym sposobem otrzymano 400 mg tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCb) δ: 1,46 (9H, s), 2,05 (4H, m), 2,66 (4H, m), 3,60 (4H, szeroki), 4,85 (1H, szeroki), e,06 (2H, d), 7,05 (2H, d), 733 (3H, m), W (1H)
Przykład pomocniczy 104. Wytwarzanie 0e[((3S)-1etert-bptpksykorboeylo-(-p1roiidynyio)oksy]-3-mttpkeybenooldghhdu
W 50 ml Set-ohydrpfpranu rprppsrcronp 3,04 g moe1liny, 3,74 g (3R)-1etert-buSpksykorboeylo3-hydroksypSrpi17yey i 5,24 g srifenyiofpsfmy. Tak sporządzony roztwór zmieszano z 4,00 g ozodikorbpkeylaeu dietylu i mieezoe1nę mieszano w tgmpgraSproe pokojowej przez 18 godzin. Po zaSężenip ptrzhmaee’gp roztworu reakcyjnego, pozostałość poddano oczyszczeniu no kolumnie
170 312 75 chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę etanol/chloroform jako eluent. Tym sposobem otrzymano 5,0 g tytołooegą związku w postaci oleistej.
1H-NMR 1CDCl-) δ: 1,47 (9H, s), 2,00--,40 (2H, m), 3,50-3,80 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,02 (1H, szeroki), 6,80-7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s)
Przykład pomocniczy 105. Wytwarzanie 4([[4-1N-acetγlo-amiwometylocykląheksylą]metoksy]bewgaldehyCu
Tytułowy związek sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie pomocniczym 104.
1H-NMR (CDCls) δ: 0,80-2,10 (10H, m), 3,13 (-H, dd, J = 6,l i 6,1 Hz), 3,84 (2H, C, J = 6,l Hz), 5,56 (1H, szeroki), 6,97 (2H, D, J = 8,7 Hz), 7,82 (2H, d, J = (,7Hz), 9,88 (1H, s)
Przykładpomocniczy 106. Wytwarzanie 3-acetok)y-4([113S-- 1-acetylo-3-pirąliDywylą)ąksy]bewgaldehydu
a) 5,5 g 4-[113S)-1-nert-botoksykarbonylo-3-piroliCywylą-ąk)o]-3-metoksybenzaldehyDo rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu następnie Dodano 30 ml kwasu mrówkowego. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę a potem przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik i kwas mrówkowy oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml nenrahyCrąfurawo. Tak sporządzony roztwór zmieszano -,68 g chlorku acetylu i 8,63 g nrletyląamlny okrąpląną do niego mieszając i chłodząc lodem. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano a pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą a następnie osuszono otrzymaną warstwę organiczną. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono przez poddanie jej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent. Tak otrzymano 4,3 g 4-[K3Sj) l-rcetyI<e-3-pirąlidywylą)oksyJ-^^^i^t^oks^ybe^z^lCehydu w postaci lepkiego oleju.
1H-NMR (CDCls) δ: -,04 (5H, m), 3,-0-4,00 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (1H, szeroki), 6,80-7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s)
b) 4,3 g 4-[113S}-1-acetylo-3-pirąlidywylo)ąksą](3-metok)ybewzalCehyCo otrzymanego powyżej w etapie a) rozpuszczono w 40 ml dichlorometanu i roztwór ochłąCgąwą do temperat.ury-70°C. Mieszając, Co powyższego roztworu wkroplono 12,6 g trójbromku boru. Tak )pąrgądgąwy roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury 0°C i przelano Co lodowatej wody, po czym wyekstrahowano chloroformem. Otrzymaną warstwę organiczną zatężono do sucha i tak otrzymaną pozostałość krystalizowano z układu rozpuszczalnikowego chloroform/n-heksan. Tym sposobem otrzymano 2,0g 4-[113S)-1-acetylo-3-plroliCywylą-ąk)y]-3-hydΓąksybewgalCehyCo. Tak otrzymany związek podDano dalszej reakcji bez oczyszczania.
1H-NMR 1CDCl3:DMSO-de = 9:1) δ:2,00-2,50 (5H, m), 3,50-4,0 (4H, m), 5,3- (1H, szeroki), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,2--7,58 (-H, m), 9,81 (1H, s)
c) 1,1 g 4([113S)-1(acenylo-3(pirollDynylą-oksy]-3-hydrąk.)ybewgalDehyCu otrzymanego w powyższym etapie b) zawieszono w 5 ml pirydyny, po czym CąCawą 0,86g bezwodnika octowego. Tak sporządzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po wysuszeniu otrzymanego roztworu reakcyjnego pod obniżonym ciśnieniem, tak otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosują^a^ eluent mieszaninę etanąl/chląrąfąrm. Tym sposobem otrzymano 1,30 g tytułowego związku w postaci oleju.
1H-NMR (CDCls) δ: 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s), -,00--,40 (2H, m), 3,40-3,90 (4H, m), 5,60 (1H, szeroki), 6,90-7,90 (3H, m), 9,90 (1H, s)
Przykład pomocniczy 107. Wytwarzanie 4-[(1(tritylo-4(imiCazollą)metąk)y]bewZ( aldehydu
1,-2g p(hydrąk)ybewgalCehyCo i 4,08g 4-chlorąmetylo-1-nrinyloimldagąlu rągpo)gcgoną w 40 ml N,N-DimetyloformamiCo, po czym Dodano 1,66 g bezwodnego węglanu potasu i z kolei mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin. Tak sporządzony roztwór reakcyjny rozdzielono na fazy między wodę i benzen i otrzymaną warstwę organiczną zanężoną do sucha. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krgemiąwkąoym
170 312 stosując chloroform jako zluznt i tak oczyszczony produkt krustalizopkno z układu rozauszczaltikowego t-heksan/benzen. Tym sposobem otrzymano 2,3 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia.: 181-182°C.
Ή-NMR (CDCls) δ: 5,09 (2H, s), 6,90 (1H, d, J= 1,1 Hz), 7,00-7,40 (17H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,88 (1H, s)
Przykład pomocniczy 108. Wytwa-kkpic 2-[2-[4-[((3S)-lIkcetyly-3-airyliyunyly)yUsy]3-hudryUsyfenylo]etyloT5--bcnzfutanokarbonitrylu
a) 1,3 g 3-auetuloksuI4-[((3S)-1-acetyloI3-pirolldynulo)oksy]benzaldehydu i 2,22 g chlorku (5uujkty-2-benzofu-atylo)metulotr,ifenylofysfyniopego rozpuszczato w mieszaninie 10 ml tetrahuyrofurktu i 10 ml etanolu, po cz^m dodato 0,943 g 1,8-ylakabicuklo[5.4.a]-7-undecctu i następtiz mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do otrzymanej mieszaniny dalej dodato 1,88 g 1,8-diazkbicukly[5.4.0]-7-upyecepu i 3 ml wody, po czym mieszano w temaerkturz.e pokojowej przez 2 godziny. Tak sporządzony roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 4-5 110% wodnym roztworem kwasu cytrypopeey i zwężono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość wyekstrahowano chloroformem, po czym pysuezony. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej pa żelu U-kemiypkypym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/etanol. Otrzymano 1,8 g 2I[2-[4-[((3S)-1-kcetuly-3-pirylidutylo)oUsu]-3-hydroksyfenylo]winylo]]--bentoyutanokarbonlt-ulu w postaci sp-yszkopapzj mieekktitu form E i Z.
Ή-NMR (CDCh) δ: 2,^2,50 (5H, m), 3l40-4laa (4H, m), 5,00 (1H, szeroki), el3a-7,9a (9H, m)
b) 1,8 g 2-[2-[[((3S)-lIkcetyly-3-piΓylidynyly)yksu]-3-hydryUsUfenylo]pmylo]-5-tbϊIPκyfuratykkrbypitrulu otrzymanego powyżej w etapie a) rykpuszczono w mieszaninie 300 ml tetrkhydryfuI ranu i 300 ml etanolu i roztwór ten poddano katalitycznej redukcji pod nyr·malpum ciśnieniem w ciągu 5 godzin w obecności 320 mg tlenku palladu · 1H 2O · sia-ckktu baru. Po odsączeniu katalizatora i zatężetiu przesączu wytrąciły się U-usktkłu, które odsączono otrzymując 1,6 g tutułopeey związku w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 191-193°C
IR (KBr): 2224, 1644,1512 cm-1
Ή-NMR (CDCl3) δ: 2,09 (3H, s), 2la0I2l50 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,50-3,90 (4H, m), 4,96 (1H, szeroki), 6,40 (1H, s), 6,50-6,90 (3H, m), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Następujące związki z arzuUłkdóP pomocniczych 109 i 110 sporządzono zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie pomocniczym 108.
Przykład pomocniczy 109.2-[244-[[[4--N-aIutyloyammometylocykloheUsuly]metyUey]I fetuly]etylo]-5-benz.oyuΓanokarbypi.trul
Temperatura topnienia: 159-161°C
Ή-NMR (CDCh) δ: 0,80-2,10 (10H, m), 1,99 (3H, s), 3,04 (4H, s), 3,19 (2H, dd, J = 6,l i 6,1 Hz), 3,63 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,50 (1H, szeroki), 6,40 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H), 7,79 (1H)
Przykład pomocniczy 110. 2-[2-[4-[( 1 Itrityly-4-imidkzylily)metoUsy]fepylo]etylo]I 5-benzofurktokarbynitryl
Temperatura topnienia: 165-167°C 1H-NMR (CDCh) δ: 3,03 (4H, s), 4,97 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,9a-7l70 (22H, m), 7,78 (1H, s)
Przykład pomocniczy 111. Wytparkkpie 2I[2-[4-[(1-imidkkolily)metylo]fenyly]etuly]5-benzofurkPoUkrbynitrylu
a) 911 mg 4-hydrokuymktylobeuzaletkydu i y,0 g chlorcu y5-uyjanuu2-pyn2-uzPkytoametylotrU fetylyfyefyniypzgo rozpuszczono w mieszaninie 10 ml tetraUudrofuranu i 10 ml etanolu, po czym dodano 845mg 1,8-yikkabicuklo[5.4,0]-7-undccPu i mieszano w temae-aturke pokojowej ark.ek 1 godzinę. Po yddysteiow2niuroypatzczaImka kayoytałoyć o rntyszczopo o p aklumnie chromatograficznej z żelem Urzemiotkypym otrkumująu 2,3 g 2-[2-('4-hydryUsymctulyfcnylo)plnylo]-5I benkofuranokarbytitrylu jako mieszaninę postaci E i Z. 2,3 g tak otrzymatej mieskatitu E/Z ryzpuszczyty w mieszaninie 10 ml tctrkUydryfuranu i 10 ml etanolu i roztwór tet poddano kataHtycznemu uwodornianiu pod ciśnieniem nyrmaltum przez 7 godzin w obecności 800 mg tlenku palladu · 1H2O · siarczanu baru. Po odsączeniu katalizatora i oddestylowaniu rykauezckalpikk,
170 312 otrzymaną pozostałość dczykycyono przez poddanie chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Otrzymano 835 mg 0-[2-(4-hydΓoUsymηtyldfenylo)etylo]-5-benzofuraookarbonitrylu w postaci kryształów.
Temperatura topnienia: 103-104°C 'H-NMR (CDCla) δ: 1,60 (Μ, s), 3,10 (4H, s), 4,67 12Β, s), 6,41 OH, s), 7,20 (0Β, d, J = 8,2 Hz), 7,34 12Βl d, J= 8,2 Hz), 7l50 (2Β, s), 7,82 1lΒ,s)
b) 835183 2--2-04-l·l'drok(yo^ukylottnyft)rtyto']-5-benzofηryooka.rbonitayiu ytazynryyego powyżej w etapie a) rozpukzczdoo w 15 ml chlorku tionylu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej oryey 1 godzinę. Następnie chlorek tionylu dddtstyldkand a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml acetonitrylu wraz z 550 mg N-acttyldimidrzola i 600 ml jodku sodu. Sporządzony roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 3 godzmy. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu Urzηl mldoUdwym i stosując chlorform jako eluent. Tym sposobem otrzymano 800 mg tytułokebd związku w postaci brązowych kryształów.
Temperatura topnienia: 70l73°C 1H-NMR (CDCla) δ: 3,08 (4H, s), 5,09 ^H, s), 6,40 (1H, s), 6,89 OH, s), 7,00-7,18 (5H, m), 7,49 12Βl s), 7,56 OH, s), 7,79 (^, s)
Przykład pomocniczy 112. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(5-cyjano-2-benzofuraoyld)ηty.lo]l bηoyoesowηbO
a) 5,17 g 4lformylobηoyoesaou metylu i 13,97 g chlorku (3-cyjano-2-benzofuraoyloimetyldl fηoylofdsfdoidwebO rozpuszczono w mieszanie 50 ml tetrahydrofuranu i 50 ml metanolu. Do tak sporządzonego dodano 5,02 g 1,8ldiryaaicykld[5.4,0]-7-uodeceou podczas mieszania i chłodzenia lodem, po czym mitszylod w temperaturze pokojowej przez 2 bddyiny, Wytrącone kryształy odsączono otrzymując 4l[0-(5-cyjano-0-benzdfuranyldiwinyld]benzoesanu metylu jako mieszaninę postaci E i Z. Tak otrzymane kryształy rdzpusy.czoro w mieszaninie 300 ml tetrahydrofuranu i 100 ml etanolu i roztwór poddano katalitycznemu uwodornianiu pod ciśnieniem normalnym w ciągu 2 godzin w obecności 2,0 g tlenku palladu · 1H2O · siarczanu baru. Po odsączeniu katalizatora i zatężeniu otrzymanego przesączu, tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kdlumodkej na żelu kryηmiooUdwym stosując jako eluent. Tym sodsdaem otrzymano 8,1 g 4l[2-(5-cyjano-2-be1ryofurroyld)ηtylo]aeoyoesanu metylu w pdstazl słupków krystalicznych.
Temperatura topnienia: 114-115°C 1 ΒlNMR (CDCl3 δ:3,13 s), 3,90 13H, s), 6,31 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50
CH, s), 7,80 (H, s), 7,98 CH, d, J = 8,5 Hz)
b) 1,5 g 4'[2-(5-cyjan<d-2-be]Oiofuranyld)ηtyld]aeozoesanu metylu otryymaoηbd powyżej w etapie a) rozpuszczono w mieszaninie 20 ml tetrahydrofuranu i 20 ml etanolu, po czym dodano 11 ml ln wodnego roztworu wodorotlenku sodu i następnie mieszano w pokojowej przez 14 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny ddorowrdzdOd do pH 2 stężonym kwasem solnym i wytrącone kryształy odsączono, przemyto wodą a następnie dsuszdnd. Tym sodsdaηm otrzymano 1,41 g zwSyk9a fulowego.
Temperatura topnienia: 234l035°C 1H-NMR ^MSO-ck) δ: 3,13 (4H, s), 6,70 (1H, s), 7,44 (0H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (0Β, s), 7,88 (2Βl d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1H, s)
Przykład pomocniczy 113. Wytwarzanie 2-[0-[4-[(4-Inetylo-1-oloηrayyoyld)Uaraonyld]fenylo]etyIo]-5-laηriofuranokaΓbonitrylu
1,35 g kwgsk krk2-(5[ojanz-2-0dlo:ofurynyio^tytotbelozbηroweko utbdymywmlo wn wrzekir pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny w 15 ml chlorku tionylu. Następnie chlorek tionylu oddestylowano a pozostałość rdyoukycyond w 10 ml tetrahydrofuranu. Tak otrzymany roztwór wkrdoldnd do 20 ml roztworu tetrahydrdfuraoowηbo yawierającηbd 1,Ο- 1-metylopipηrayyny, który mieszano i chłodzono lodem. Mieszano w temperaturze pdUojdwej przez 1 godziną, następnie oddestylowano rozpusycyrloiU a otrzymaną odydstałdść rozouszzydOd w chldrfdrmlηl i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu warstwy orbaoil cznej i oddestylowaniu rozpuszczalnika tak otrzymaną odydktałdść oczyszczono oryηy poddanie
170 312 chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform/etanol jako eluent. Tym sposobem otrzymano 1,35 g tytułowego związku w postaci kryształów.
Temperatura topnienia: 115-116°C 1 H-NMR (DMSO-de) 5: 2,34 (3H, s), 2,43 (4H, szeroki), 3,11 (4H, s), 3,64 (4H, szeroki), 6,42 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,01+), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s)
Przykład pomocniczy 114. Wytwarzanie 2-[2-[4-[[-2·-p)razynylo)amino]karbonylo]( fenylo^tyloj-S-tKenofuuanokarbonitrylu
a) W temperaturze pokojowej, 1 g kwasu 4--2-(5-cy-ano-2-benzofuranylo)ctylo]benaocsowego i 578 mg 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu, po czym dodano 780 mg 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu i następnie mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę chloroform/etanol i tak oczyszczony produkt krystalizowano z micsadniey benzen/n-heksan. Tym sposobem otrzymano 1,1 g2-[2-[4-[[(1-bcnzotriaaolilo)oksy]karbonylo]fenylo]etylo]-5-beeaofuraeokarbonitrylu w postaci sproszkowanej.
Temperatura topnienia: 171-172°C i H-NMR (CDCl3) 5: 3,14 (4H, s), 6,48 (1H, s), 7,30-8,30 (UH, m)
MS (m/z): 409 (M++1)
b) 100 mg 2--2-[4-[[(1-bcnzotriazoliloioksy]karbonγlo]fceylo]etylo]-5-benzofuranokαrbonitrylu otrzymanego powyżej w etapie a) i 23,3 mg dminopiraayny rozpuszczono w 2 ml N,Ndimetyloformamidu. Tak sporządzony roztwór amicsadno z 13,0 mg 60% wodorku sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymany roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą a następnie osuszono. Po oddestylowaniu rozpusz.cadlnika pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 55 mg związku tytułowego w postaci sproszkowanej.
Temperatura topnienia: 183-185°C i H-NMR (CDCls) 5: 3,17 (4H, s), 6,42 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 3,0 i 1,6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,65 (1H, szeroki), 9,74 (1H, d, J = 1,6 Hz)
Przykład pomocniczy 115. Wytwarzanie -5-[443S)-1-tert-butoksykdrbonylo-3-piro.lidynylo)oksy]-2~[2-{5-cy-aao-2-beceo)fuanylo)eCylo)fenylo)oksooctaeu metylu
a) W 40 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,38 g 2[4-dihydroksybeeaaldehydu i 1,87 g (3R)1-tert-butoksykarbonylo-3-hydroksypirolidyny i 2,88 g trifenylofosfiny. Tak sporządzony roztwór zmieszano z 1,91 g azodikarboksylanu dietylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Tak otrzymano l,2g 4-[((3S)-1-tert-butoksykar^bonylo-3-pirolidynylo)oksy]-2-hydroksybenadldchydu w postaci lepkiego oleju.
i H-NMR (CDCls) 5: 1,47 (9H, s), 2,00-2,36 (2H, m), 3[30-3[75 (4H, m), 4,94 (1H, q) 6,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,0 i 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,72 (1H, s), 11,45 (1H, s)
b) 1,27 g 4--((3S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynyloioksy]-2-hydroksybcnaαldchydu otrzymanego powyżej w etapie a) i 0,884 g bromooctanu etylu rozpuszczono w 100 ml acetonu. Tak otrzymany roztwór zmieszano z 1,12 g bezwodnego węglanu potasu i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu materiały nierozpuszczalne odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie otrzymaną pozostałość oczyszczono przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując 1,44 g -2-formylo-5-(43S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynylo)oksyJfenylo]okosooctanu etylu w postaci lepkiego oleju.
i H-NMR (CDCls) <511,3( OH, J, J = 7,0 Hz^ 1,47 (911,8),2,0(22,2(^11^),3,6(33,00 4HH, m), 4,28 (2H, q), 4,71 42H[ s), 4,94 (1H, q), 6,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,8 i 2,2 Hz), 4[84 (1H, s), 10,39 (1H, s)
c) 1,44 g [2-formylo-5-[-(3S))--tert-butoksykarbonylo-2-pirolidyeylo)oksy]fenylo]oksyoctanu etylu otrzymanego powyżej w etapie b) i 1,71 g chlorku 95-cyjanO(2-benzofurdnyloimctylO( trifenylofosfoniowego rozpuszczono w mieszaninie 10 ml tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu. Tak
170 312 sporządzony roztwór zmieszano z 0,6(4 g l,8-dianabizckld[5.4.8J-7-uydeceyu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość ocncsncndyd przez poddanie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę benzen/octan etylu jako eluent. Tak otrzymano 1,8 g związku olefinomeno jako mieszaninę postaci E i Z. 1l8 g tak otrzymanego związku olefindwego rozpuszczono w mieszaninie 40 ml tetrahydrofuranu i 40 ml etanolu i otrzymany roztwór poddano katalitycznemu uwdddryieyiu pod normalnym ciśnieniem w obecności 0l02n tlenku palladu) siarczanu baru ♦ 1 HO.. Po (^(sączzi^nń) kat.aiizaroaa , pozssaarośe dczyszczoyd przez poddanie chromatografii koltm.yomej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę beyzely/octay etylu jako eluent. Tym sposobem otrzymano 1,6 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju (podczas reakcji przeprowadzono wymianę estrową).
1H-NMR (CDCl3) : 1,46 (9¾ s), 1,96-0l08 (0H, m), 3,08 (4H, s), 3l36-3l68 (4H, m), 3l80 (3H, m), 4,60 (0¾ s), 4l80 (1H, szeroki), 6,30 (1H, s), (,36 (1¾ d, J = 8,0Hn), 6,43 (1¾ s), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (0H, s), 7,77 (1H, s).
WZÓR 3
R5OH/H +
R1 R2 R3 ,™yijci>a©2^x-|cH2’n-v ' R4
WZÓR 4
NH3
SCHEMAT 1
WZÓR 1 c
SCHEMAT 2
WZÓR 1e
SCHEMAT 3
NC
Z
O(CH2)pCOOR9 (Vx-(cH2)n-v
1) r5oh/h+
2) OH'
WZÓR 6
HNX 6
RSO iz
O(CH2)pCOOH '(CH2)2~O_X’(cA2)nY
NH3 WZÓR 7
SCHEMAT 4
WZÓR 2
WZÓR 8
DgportomgnS Wy7ommcSm UP RP. Nakład 90 egz. Ceno 6,00 zł

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny o ogólnym wzorze la, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową, R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę karboksylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę karboksyalkilową lub grupę alkoksykarbonyloalkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę karboksyalkilową, grupę alkoksykarbonyloalkilową, grupę karboksyalkoksylową lub grupę alkoksykarbonyloalkoksylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksylową, n oznacza liczbę od 0 do 4, A oznacza grupę alkilenową zawierającą 1 -4 atomów węgla, która może mieć 1 lub 2 podstawniki dobrane spośród grup hydroksyalkilowej, karboksylowej, alkoksykarbonylowej, karboksyalkilowej i alkoksykarbonyloalkilowej, X oznacza pojedyncze wiązanie, atom tlenu, atom siarki lub grupę karbonylową, Y oznacza nasyconą lub nienasyconą 5- lub 6-członową część heterocykliczną lub cykliczną część węglowodorową ewentualnie zawierającą podstawnik, grupę aminową ewentualnie zawierającą podstawnik lub grupę aminoalkilową ewentualnie zawierającą podstawnik, a ugrupowanie o wzorze 8 wybrane jest spośród grup obejmujących grupę indolilową, benzofuranylową, benzotienylową, benzimidazołilową, benzoksazolilową, benzotiazolilową, naftylową, tetrahydronaftylową i indanylową, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, r4, n, A, X, Y i ugrupowanie o wzorze 8 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5OH, w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową, w obecności halogenku wodoru, a następnie otrzymany związek o wzorze 4, w którym Ri, R2, r3, R4, n, A, X, Y i ugrupowanie o wzorze 8 mają wyżej podane znaczenia, a R5 oznacza niższą grupę alkilową, poddaje się reakcji z amoniakiem otrzymując związek o wzorze la, w którym Ri, r2, r3, r4, n, A, X, Y i ugrupowanie o wzorze 8 mają wyżej podane znaczenia i ewentualnie otrzymany związek poddaje się hydrolizie, hydrolizie i dekarboksylacji lub reakcji formowania związku mającego grupę imidoilową.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym ugrupowanie o wzorze 8 dobrane jest spośród grup indolilowej, benzofuranylowej, benzotienylowej, benzoimidazolilowej, benzotiazolilowej, naftylowej i tetrahydronaftylowej.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny - tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Y oznacza nasyconą lub nienasyconą 5- lub 6-członową część heterocykliczną zawierającą 1 łub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów azotu i tlenu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-[4-[4acetimidoilo-3-pirolidynylo/oksy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propionowego lub jego soli, kwas 3-(7-amidyno-2-naftylo)-2-{A-[3-pirolidynylo)oksy]fenylo}propionowy lub jego sól poddaje się reakcji z alkilo(C1-C4)-acetoimidanem lub jego solą.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (+ )-2-{4-[((3(3S)-acetimidoilo-3-pirolidynylo)oksy]-fenylo}-3--7-amidyno-2-naftylo)propionowego lub jego soli, ( + )-2-{4^((3^)-1-acetimiidoilo-3-^irolidynylo)oksy]fenylo}^^^^-£^i^ii^jy^(^^;^^i^^^]^io^^:ropionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu ^)-2^4[((3S)-1 -acetimidoilo-3-piΓo]jdynylo)oksy]-fenylo]-3-I7-amidyno-2-naftylo)propionowego lub jego soli, (2S)-2-{Φ·I[(3S)-I-acetoimidoilo-3-pirolidynylo)oksy]fenylo}-3-I7-aImdyno-2-naftylo)proI pionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
  7. 7. SposóS wedlugzałtrz. a, znamienay iym, zew przypadku wykwamrna kwaau (2R)-2-24[((3R)-1-acetimidoiło-3-pirolidynylo)oksy]-fenylo]-3-I7-amidyno-2-naftylo)propionowego lub jego soli, (2R)-2-{4-I[(3R4-Ilaceztinidoiio-3-pirolidynulo)oksy]fenylo}-3-I7-amidyno-2-naftyło)aroI pionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
    170 312
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2+4+( lacetimidoilo-2--pir()lidynylo)metoksy]fenylo]-3-(5-amidynobenzo[b]tien-2-ylo)prop.ionowego łub jego soli, 2++([ł-teΓt-butoksykarbonylo-2-pirolidynylo)metoksy)fenyło}-3-(5-cylanobenzo[b]tien( 2-ylo)-propionian alkilu(Ci-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z mieszaniną alkoholu alkilowego (C1-C4) i chlorowodoru, otrzymaną mieszaninę poddaje się reakcji z amoniakiem a uzyskany związek poddaje się reakcji z alkilo (C1-C4) acetimidanem lub jego solą, a następnie uzyskany związek poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu (+)-2+4[((2S)-1-acetimidoilo-2-pirolidy nylo)met))ksy]-fenylo]-3-(5-amϊdy nobenzofbjtden-Z-y yo)propionowego lub jego sołi,( + )-2-{4^[(((2S)-1-ac^^i^i^<doilo^:^-^]^ij^(^:^i^;y^;^^o):me1:oksy]^^i^;^:^o}^-^-^(^-£^]m^!^^nobenzo[b]tien-2-yyo)propionian alkilu (C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganiczego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2+4+(1acetimodoilo-·4(piperydynylo)oksy]fenylo]-3((7-amidynO(2-naftylo)propionowego lub jego soli, 2{4+(1(tert-butoksykarbonylo-4-piperydynylo)oksy]-fenylo}-3-(7-cyjano-2-n^d'tylo)propionian alkilu(C1-C4) łub jego sól poddaje się reakcji z mieszaniną alkoholu alkilowego(C1-C4) i chlorowodoru, uzyskaną mieszaninę poddaje się reakcji z amoniakiem, uzyskany związek poddaje się reakcji z alkilo(C1-C4)acetimidanem lub jego solą a następnie uzyskany związek poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu ( + )-2+4+(1acetimidoilO(4-piperydynylo)oksy]fenylo]-3-(7-amidyno-2-naftylo)propi))nowego lub jego soli, (+ )-2+4+( 1-acetimidoilO(4-piperydynylo)oksy]fenylo}-3+7-aImdyyo2-naftylo)propionian alkilu(C1-C4) lub jego sól poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, kwasu organicznego lub wodorotlenku metalu alkalicznego.
PL92296439A 1991-10-31 1992-10-30 Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli PL PL PL PL170312B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL296439A1 PL296439A1 (en) 1993-08-23
PL170312B1 true PL170312B1 (pl) 1996-11-29

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296439A PL170312B1 (pl) 1991-10-31 1992-10-30 Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5576343A (pl)
EP (1) EP0540051B1 (pl)
JP (2) JP2879718B2 (pl)
KR (1) KR100205152B1 (pl)
CN (3) CN1049434C (pl)
AT (1) ATE136293T1 (pl)
AU (1) AU666137B2 (pl)
BG (1) BG63237B2 (pl)
CA (1) CA2081836C (pl)
CZ (1) CZ284381B6 (pl)
DE (1) DE69209615T2 (pl)
DK (1) DK0540051T3 (pl)
EE (1) EE03024B1 (pl)
ES (1) ES2088073T3 (pl)
FI (1) FI107923B (pl)
GR (1) GR3019832T3 (pl)
HK (1) HK1002999A1 (pl)
HR (1) HRP921147B1 (pl)
HU (1) HU221976B1 (pl)
IL (1) IL103564A (pl)
MX (1) MX9206295A (pl)
NO (1) NO302948B1 (pl)
NZ (1) NZ244936A (pl)
PL (1) PL170312B1 (pl)
RU (1) RU2139851C1 (pl)
SG (1) SG78251A1 (pl)
SK (1) SK279807B6 (pl)
TW (1) TW210998B (pl)
ZA (1) ZA928276B (pl)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NOVEL CARBOXYLIC ACID COMPOUND WITH FUSED CORE OR SALT THEREOF, AND ITS USE IN MEDICINE
TW300888B (pl) * 1994-12-02 1997-03-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
US6201006B1 (en) * 1996-05-31 2001-03-13 C & C Research Laboratories Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
NZ333696A (en) * 1996-07-08 2000-06-23 Du Pont Pharm Co Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of trypsin like protease enzymes like thrombin and Xa factor
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CN1234798A (zh) 1996-09-12 1999-11-10 舍林股份公司 环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CA2275475A1 (en) * 1996-12-19 1998-06-25 Hiroshi Kikuchi Pharmaceutical composition for oral administration
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
EP0993300A4 (en) * 1997-04-30 2002-07-31 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
JP2002513415A (ja) 1997-04-30 2002-05-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
WO1998048797A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ES2232946T3 (es) 1997-04-30 2005-06-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
JP2002514217A (ja) 1997-04-30 2002-05-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
AU7270798A (en) 1997-05-01 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
IL133623A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
AU8886698A (en) * 1997-09-01 1999-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel naphthamide derivatives or salts thereof
CA2303438A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
WO1999024407A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
RU2226529C2 (ru) * 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送***和方法
PL343424A1 (en) * 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
EP0997460B1 (en) * 1998-10-28 2002-12-11 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
WO2000035858A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylglycine derivatives
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
AU2364600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor xa
AU771776B2 (en) 1999-01-13 2004-04-01 Genentech Inc. Serine protease inhibitors
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000073270A1 (fr) * 1999-05-31 2000-12-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes traitant les maladies paradontales
WO2001002356A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Sankyo Company, Limited Dérivés d'indoline ou tétrahydroquinoline
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
DE60024120T2 (de) * 1999-08-26 2006-07-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
KR100642953B1 (ko) 1999-10-28 2006-11-10 상꾜 가부시키가이샤 벤즈아미딘 유도체
CA2394639A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Danny Peter Claude Mcgee Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
WO2001055146A1 (en) * 2000-01-29 2001-08-02 Lg Chem Investment Ltd. FACTOR Xa INHIBITORS WITH ARYL-AMIDINES AND DERIVATIVES, AND PRODRUGS THEREOF
EP1255750A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20020065303A1 (en) * 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
CA2402516A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Roopa Rai Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
MXPA02010593A (es) * 2000-04-25 2003-05-14 Abbott Lab Inhibidores de uroquinasa de naftamidina.
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
SK12082003A3 (sk) 2001-04-05 2004-09-08 Sankyo Company Limited Benzamidínové deriváty
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
WO2003006011A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
CA2464763A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal use thereof and intermediates in the production thereof
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
JP2005538953A (ja) * 2002-05-28 2005-12-22 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 新規チオフェンアミジン、それらの組成物、および補体媒介疾患および病気を治療する方法
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
JP2007508303A (ja) 2003-10-01 2007-04-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー メラニン凝集ホルモン拮抗物質
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
EP2188257A2 (en) * 2007-08-07 2010-05-26 Cadila Healthcare Limited Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
WO2009151299A2 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Korea Institute Of Science And Technology Styrylbenzofuran derivatives as inhibitors for beta-amyloid fibril formation and preparation method thereof
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2012006398A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Bhv Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
LT3307734T (lt) 2015-06-09 2020-05-11 Abbvie Inc. Branduolinio receptoriaus moduliatoriai (ror), skirti uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymui

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (pl) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
EP0313943B1 (en) * 1987-10-20 1993-08-04 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. 1,2-naphtalocyanine near-infrared absorbent and recording/display materials using same
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TW210998B (pl) 1993-08-11
NO924164L (no) 1993-05-03
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
HUT65890A (en) 1994-07-28
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
US5962695A (en) 1999-10-05
SG78251A1 (en) 2001-02-20
EE03024B1 (et) 1997-08-15
SK327692A3 (en) 1999-04-13
US5866577A (en) 1999-02-02
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
HRP921147A2 (pl) 1995-10-31
CN1097052C (zh) 2002-12-25
MX9206295A (es) 1993-08-01
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
CN1168885A (zh) 1997-12-31
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
NO302948B1 (no) 1998-05-11
BG63237B2 (bg) 2001-06-29
AU2747092A (en) 1993-05-06
CN1049434C (zh) 2000-02-16
CN1062865C (zh) 2001-03-07
ZA928276B (en) 1993-05-06
PL296439A1 (en) 1993-08-23
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
CZ284381B6 (cs) 1998-11-11
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
IL103564A0 (en) 1993-03-15
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
HU221976B1 (hu) 2003-03-28
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
AU666137B2 (en) 1996-02-01
US5620991A (en) 1997-04-15
CN1168886A (zh) 1997-12-31
IL103564A (en) 1998-12-06
KR100205152B1 (ko) 1999-07-01
FI107923B (fi) 2001-10-31
FI924932A (fi) 1993-05-01
HRP921147B1 (en) 1999-04-30
CA2081836C (en) 2005-04-12
US5576343A (en) 1996-11-19
NZ244936A (en) 1995-05-26
NO924164D0 (no) 1992-10-29
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
KR930007904A (ko) 1993-05-20
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
ES2088073T3 (es) 1996-08-01
CN1072677A (zh) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170312B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli PL PL PL
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
CA2190973C (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
AU618378B2 (en) Derivatives of (1-hydroxy-2-piperidylalkyl)-indol-2-ones, 2-quinolinones, 2-benzo{b}azapinones, benzimidazol-2-ones, and quinazolin-2-ones, their preparation and their application in therapeutics
CA2464358C (en) Alkyl ether derivatives or their salts
CZ30998A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující deriváty 4-merkaptopyrrolidinu jako inhibitory farnesyl-transferázy
KR20010033276A (ko) 항응고제로서의 오르쏘-안트라닐아미드 유도체
JPH0649027A (ja) インドール誘導体
CZ296252B6 (cs) D-Proliny, zpusob jejich výroby a pouzití a lécivo s jejich obsahem
US6008219A (en) Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
EP2448933B1 (en) Trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl](2-methyl-2h-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid
US4579862A (en) Certain 1H-imidazol-1-yl-1-lower-alkanoic acid derivatives having anti-thrombotic activity
MXPA06002458A (es) Inhibidores de metaloproteinasa matriz.
US4758573A (en) Heterocyclic group-containing compounds
EP0105575B1 (en) 1-(1h-imidazolyl), 1-n-morpholinyl and pyridyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20080306045A1 (en) 1-Benzazepine-3-Sulfonylamino-2-Pyrroridones as Factor Xa Inhibitors
WO2004052878A2 (en) Crystalline derivative of 2- (5-chlorothien-2-yl)-n- ((3s)-1((1s)-1-methyl-2-morpholin-4-yl)-2-oxoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethensulfonamide
CZ459299A3 (cs) Nové amidinoderiváty a jejich použitíjako inhibitorů thrombinu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061030