PL168715B1 - Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168715B1 PL168715B1 PL91308270A PL30827091A PL168715B1 PL 168715 B1 PL168715 B1 PL 168715B1 PL 91308270 A PL91308270 A PL 91308270A PL 30827091 A PL30827091 A PL 30827091A PL 168715 B1 PL168715 B1 PL 168715B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pilocarpine
- formula
- eye
- acid
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
wzór 1 w którym R oznacza w odór, C 1-C 18-alkil, C 2-C1 8-alkenyl, C 2-C 18-alkinyl, ewentualnie podsta- wiony C 3-C 7-cykloalkil lub C 3-C 7-cykloalkenyl, ewentualnie podstaw iony aryl lub arylonizszy alkil, R' ma znaczenie podane wyzej dla R, przy czym R' moze byc taki sam lub rózny od R, natom iast B oznacza ewentualnie podstawiony hydroksy lub podstawiony chroniony-hydroksy C1-C18-alkilen, C 2-C 18-alkenylen lub C 2-C18-alkinylen, które moga byc podstaw ione przez ewentualnie podstaw iony C 3-C 7-cykloalkil lub C 3-C 7-cykloalkenyl, aryl lub aryl-nizszy alkil, albo ewentualnie podstaw iony C 3-C 7-cykloalkilen lub C 3-C 7-cykloalkenylen lub arylen, albo oznacza wspomniany alkilen, alkenylen lub alkinylen, który jako czlon lancucha zawiera wspo- m niany cykloalkilen, cykloalkenylen lub arylen, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub zwiazek o wzorze 2' wzór 2 wzór 2’ w których to wzorach odpowiednio R i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem dwukarboksylowym o wzorze 3 wzór 3 w którym B ma wyzej podane znaczenie, lub z dwufunkcyjna jego kwasowa pochodna i ewentualnie otrzym any zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w kwasowa sól addycyjna. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów. Są to nowe związki pochodzące od pilokarpiny, użyteczne w leczeniu jaskry.
(+ )-Pilokarpina, (3S-cis)-3-etylo-dihydro-4-[(1-metylo-1H-imidazolilo-5)metylo]-2(3H)furanon, jest lekiem, który jest użyteczny w leczeniu jaskry, obniżając ciśnienie oczne przez zwiększenie przepływu płynu komorowego z oka. Działanie redukowania ciśnienia śródocznego pilokarpiny wynika z działania kurczenia mięśnia rzęskowego tego leku, rozszerzającego kąt przedniej komory, które jest ważne ze względu na wypływ płynu komorowego, w tych warunkach ułatwiony.
Jednak obniżenie ciśnienia śródocznego nie jest jedynym działaniem pilokarpiny w oku. Jeżeli stężenie leku jest wystarczająco wysokie, to działanie kurczące pilokarpiny na mięsień rzęskowy wzrasta, powodując przystosowanie soczewek ocznych do widzenia na bliską odległość. Następnie jest trudne dla pacjenta skomodowanie oka dla widzenia na większą odległość, co jest niedogodne. Pilokarpina wywołuje również kurczenie się tęczówki oka, przy czym źrenica oka znacznie się znmiejsza. Poza tymi działaniami wywieranymi na oko, zbędnymi z punktu widzenia medycznego i nieprzyjemnymi dla pacjenta, pilokarpina może powodować skutki uboczne poza okiem. Takimi skutkami są między innymi ślinienie się i rzadkoskurcz.
Zwykle pacjenci z jaskrą przyjmują' pilokarpinę miejscowo jako krople do oczu. Jednak podawana w ten sposób dawka pilokarpiny jedynie w około 1% jest absorbowana przez oko a w około 70% w strumieniu krwi. Niski stopień absorpcji pilokarpiny w oku wynika z trzech głównych czynników:
1) kropla jest szybko spłukiwana z powierzchni oka,
2) szybkie absorbowanie pilokarpiny do strumienia krwi przez spojówkę wewnętrznej powierzchni powieki,
3) nikłą zdolność pilokarpiny do penetracji rogówki.
Pilokarpina jest absorbowana do oka przez rogówkę. W rogówce jest ona najpierw absorbowana w gęstej nabłonkowej warstwie na powierzchni oka zawierającej w obfitości lipidy (tłuszcz) błony komórkowej. Jednak pilokarpina nie jest dobrze rozpuszczalna w tłuszczu i dlatego przenika ona w stosunkowo niewielkim stopniu do nabłonka rogówkowego. Nabłonek rogówkowy działa jednocześnie jako błona ograniczająca absorpcję pilokarpiny i jako magazyn, który dostarcza pilokarpinę przez wodne podścielisko i śródbłonek rogówki do płynu przedniej komory. Z płynu komorowego pilokarpina ma łatwy dostęp do swojego miejsca działania, mięśnia rzęskowego. Czas trwania działania pilokarpiny w oku jest znacznie ograniczony przez częściowe przekształcenie się jej w nieczynny kwas pilokarpinowy i szybkie ubywanie pilokarpiny z oka na skutek cyrkulacji płynu komorowego i krążenia krwi w tęczówce.
168 715
Niska absorpcja do wewnętrznych części oka i krótki czas działania pilokarpiny podawanej do oka sprawia trudności w stosowaniu leku. W celu poprawienia działania leku i przedłużenia czasu trwania jego działania pilokarpina musi być używana w stosunkowo dużych dawkach. Z tego wynika, ze otrzymuje się wysokie stężenie pilokarpiny w płynie komorowym, w tęczówce i w mięśniu rzęskowym, które prowadzi do silnego skurczenia źrenicy i przystosowania oka do widzenia na małą odległość. Zwiększenie dawki pilokarpiny jest ponadto stosunkowo nieskuteczną drogą przedłużania działania leku, leku należącego do rodzaju, który jest szybko wydalany z oka i dlatego pilokarpinowe krople do oczu są podawane 3 do 8 razy dziennie w zależności od pacjenta. Stosowanie kropli do oczu tak często jest niewygodne z punktu widzenia pacjenta, zwłaszcza, jeżeli po podaniu kropli występują zawsze uboczne skutki w oku. Stosowanie dużych dawek pilokarpiny również zwiększa ilość pilokarpiny absorbowanej do krwioobiegu i wskutek tego wzrasta ryzyko występowania innych skutków ubocznych.
Podejmowano wysiłki zmierzające do rozwiązania omówionych wyżej niedogodności dotyczących słabej absorpcji pilokarpiny przez używanie pilokarpinowych pochodnych prolekowych, które wnikają lepiej do nabłonka rogówki. Takie pochodne muszą być bardziej rozpuszczalne w tłuszczu niż pilokarpiny w celu poprawienia absorpcji. W dodatku muszą one rozkładać się tak dalece jak to możliwe w nabłonku rogówki w celu uwolnienia skutecznej farmaceutycznie pilokarpiny i nieskutecznej grupy pro. Stopień rozkładu w rogówce jest zależny od czasu przebywania tej pochodnej w nabłonku rogówki i szybkości jej rozkładu w nabłonku. Czas pozostawania tej pochodnej w nabłonku wzrasta ze wzrostem lipofilności i ze spadkiem współczynnika dyfuzji.
Dotychczas rozwijano dwa rodzaje prolekowych pochodnych pilokarpiny. Bodor ujawnił w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 4 061722 pilokarpinowe proleki oparte na czwartorzędowych związkach amoniowych. Bundgaard i wsp. ujawnili w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 106 541 dwuestry kwasu pilokarpino wego, dzięki którym osiągnięto popra wę absorpcji ocznej. Jednak wspomniane dwuestry pilokarpinowe są związane z pewnymi niedogodnościami, takimi jak niecałkowity rozkład w rogówce, w wyniku czego nienaruszony prolek osiąga płyn komorowy, powodując w ten sposób znikome korzyści możliwe do uzyskania z tym prolekiem. Również z dwuestrów uwalniane są duże liczby niepożądanych produktów ubocznych w porównaniu do czynnika aktywnego jako takiego, pilokarpiny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów bispilokarpinianowego, czyli bispilokarpinianów, dzięki którym wspomniane wyżej niedogodności mogą być w znacznym stopniu wyeliminowane lub co najmniej zminimalizowane. Tak więc pochodne prolekowe otrzymane według wynalazku rozkładają się co najmniej równie szybko do pilokarpiny i ugrupowania pro jak proleki Bundgaarda i wsp. o odpowiedniej lipofilności, jak również poprawiają co najmniej w takim samym stopniu penetrację pilokarpiny przez rogówkę. W dodatku pochodne bispilokarpinianowe wnoszą do rogówki jedno ugrupowanie pro na każde dwie cząsteczki pilokarpiny, natomiast pochodne Bundgaarda i wsp. wnoszą jedno ugrupowanie pro na każdą cząsteczkę pilokarpiny. Współczynniki dyfuzji pochodnych bispilokarpinowych w nabłonku rogówkowym są mniejsze niż te współczynniki związków Bundgaarda, dlatego jeszcze nierozłożone pochodne bispilokarpinianowe pozostają dłużej w nabłonku rogówkowym. Dzięki temu będzie więcej czasu pozostawania dla proleku na jego całkowite rozbicie. W dodatku nowe związki otrzymane sposobem według wynalazku mają lepszą rozpuszczalność i są dzięki temu barciziej odpowiednie do wytwarzania preparatów leczniczych.
Tak więc wynalazek pozwala na przedłużenie powolnego uwalniania leku z rogówki do wewnętrznych części oka, dzięki czemu możliwe jest skuteczne przedłużenie czasu trwania działania pilokarpiny i również redukuje się piki wysokiego stężenia pilokarpiny w oku, co jest ważne z punktu widzenia obniżenia wspomnianych skutków ubocznych.
168 715
Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów o wzorze 1
w którym R oznacza wodór, Ci-Ci8-alkil, C 2-C18-alkenyl, C 2-Ci8-alkinyl, ewentualnie podstawiony C3-C7-cykloalkil lub C3-C 7-cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony aryl lub aryloniższy alkil, R' ma znaczenie podane wyżej dla R, przy czym R' może być taki sam lub różny od R, natomiast B oznacza ewentualnie podstawiony hydroksy lub podstawiony chroniony-hydroksy Ci-Ci8-alkilen, C2-Cie-alkenylen lub C2-Ci8-alkinylen, które mogą być podstawione przez ewentualnie podstawiony C 3-C 7-cykloalkil, C 3-C 7-cykloalkenyl, aryl lub aryl-niższy alkil, albo ewentualnie podstawiony C 3-C 7-cykloalkilen lub C 3-C 7-cykloalkenylen lub arylen, albo oznacza wspomniany alkilen, alkenylen lub alkinylen, który jako człon łańcucha zawiera wspomniany cykloalkilen, cykloalkenylen lub arylen, który polega na tym, że związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 2'
wzór 2
wzór 2' w których to wzorach odpowiednio R i R' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem dwukarboksylowym o wzorze 3 o o ii
HO-C-B-C-OH wzór 3 w którym B ma wyżej podane znaczenie, lub z dwufunkcyjną jego kwasową pochodną i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w kwasową sól addycyjną.
168 715
W związku ze wspomnianymi podstawnikami to C-i-Cie-alkii jest prosty lub rozgałęziony, korzystnie jest to niższy aikii z 1-10 atomami węgla, korzystniej 1-4 atomami węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl, izobutyl, s-butyl, tert-butyl lub pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl : j___,i i decyi.
C 2-Ci8-Alkenyl może być prosty lub rozgałęziony i jest korzystnie niższym alkenylem z 2-10 atomami węgla, korzystniej 2-4 atomami węgla i oznacza etynyl, 1-metyloetynyl, 1-propenyl, alkil lub 1-, 2- lub 3-butenyl, 2-metylo-2-propenyl lub również 1-, 2-, 3- lub 4-pentenyl, izopentenyl, 3-metylo-2-butenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl lub decenyl. Wspomniane alkenyle mogą być albo w postaci E albo w postaci Z albo mogą być sprzężonymi lub niesprzężonymi dienylami, takimi jak 3,7-dwumetylo-2,6-oktadien, tienylo, takie jak farnezyl lub polienyle.
C 2-C18-Alkinyl może być prosty lub rozgałęziony i jest korzystnie niższym alkinylem z 2-10 atomami węgla, korzystniej 2-4 atomami węgla i oznacza na przykład etynyl, 1 -propynyl, propargil lub butynyl lub również pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl lub decynyl. Wchodzą w rachubę również sprzężone lub niesprzężone di-, tri- i polinyle i alkenyle.
Cykloalkil, -alkenyl i cykloalkilen oraz -alkenylen odpowiednio zawierają 3-7 atomów węgla i mogą być niepodstawione lub podstawione niższym alkilem, przy czym niższy alkil korzystnie zawiera 1-4 atomów węgla.
Aryl oznacza podstawiony lub niepodstawiony aromatyczny pierścień karbocykliczny, taki jak fenyl, albo bicykliczny nienasycony lub częściowo nasycony układ pierścieniowy, taki jak na przykład naftyl, indenyl, indanyl, tetrahydronaftyl lub bifenyl itd. W rachubę wchodzą jako podstawniki niższy alkil, niższy alkoksyl, nitro lub chlorowiec, przy czym niższy alkil i niższy alkoksyl korzystnie zawierają 1-4 atomów węgla.
Jednocykliczny aryl i aralkil może być przedstawiony wzorem 4
w którym grupy Q niezależnie mają znaczenie C1 -C 4-alkil, C1 -C 4-alkoksyl, chlorowiec lub nitro, n jest liczbą całkowitą 0-3, m jest 0 lub 1, a D oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkilen lub sprzężony albo niesprzężony C 2-C 6-alkenylen lub -alkinylen. Chlorowcem jest chlor, brom, fluor lub jod.
B oznacza jako dwuwartościowa grupa alkilenowa, alkenylowa lub alkinylenowa, taką grupę jak prosta lub rozgałęziona grupa dwuwartościowa, która odpowiednio zawiera 1-18 lub 2-18 atomów węgla, jednak korzystnie odpowiednio 1 -10 atomów węgla, taką jak metylen, etylen, propylen, butylen, ale również pentylen, heksylen, heptylen, oktylen, nonylen i decylen i odpowiednie nienasycone grupy dwuwartościowe, które jako podstawnik pierścienia mogą zawierać określone poprzednio grupy cykloalkilową, cykloalkenylową, arylową lub aralkilową, albo które mogą być podstawione grupą hydroksy lub chronioną hydroksy. Chronioną hydroksy jest grupa -OR lub -OCOR, w których R oznacza C1 -C4-alkil, aryl lub arylo-C1 -C 4-alkil, w którym aryl ma wyżej podane znaczenie.
B może jako odpowiednio cykloalkilen i cykloalkenylen oznaczać na przykład cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cykloheksylen lub cykloheptylen i odpowiednie grupy nienasycone. Ostatnio wymienione układy dwupierścieniowe mogą również stanowić część wspomnianych grup alkilenowej, alkenylenowej i alkinylenowej.
168 715
Arylen jako taki lub jako człon łańcucha może być zilustrowany następującym wzorem -(D)m - Ar - (D')m' w którym dwuwartościowy Ar ma znaczenie określonej wyżej, ewentualnie podstawionej grupy
O tl ΖΛΠ7Ο1 ΤΛ , FV co Mlzi _ _ W! y IV Vł VJ P i IU!V1V uu.
omp i i moio 7noo7PniP Γ»
X ν' Znl!V X XXXIXJ V ί' ” S Z_tJŁ.V£V Λ-Χ , ^włnszczs. oznaczsj^ metylen lub etylen, a mi m' są niezależnie całościami 0 lub 1. Arylen jest korzystnie fenylenem lub naftylenem.
Kwasowymi solami addycyjnymi związków o wzorze 1 są korzystnie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako przykłady odpowiednich kwasów można wymienić kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy itd., a jako kwasy organiczne mogą to być na przykład kwasy octowy, propionowy, stearynowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, adypinowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, benzoesowy, pamowy lub sulfonowy, taki jak kwas mezylowy lub tosylowy.
Korzystnymi związkami są również 0,0'-dwupropionylo(etyleno)- i 0,0'-dwupropionylo(2hydroksy-l,3-propenylo)bispilokarpiman i (),0'-dwucyklopropylokarbonylo(l,5-pentyleno)bispilo-karpinian i -(l,6-heksyleno)bispilokarpinian, jak również (dwubenzylo/bispilokarpiniany, zwłaszcza 0,0'-glutarylo(dwubenzylo)bispiIokarpinian, Korzystny jest również 0,0'-sukcynylo(dwuetylo)bispilokarpinian.
W reakcji jako pochodne kwasowe korzystnie są używane ich halogenki, bezwodniki, alkilo i arylosulfoniany. Jako środowisko reakcji są używane takie rozpuszczalniki jak węglowodory, chlorowcowane węglowodory, etery, ketony itp., które są obojętne wobec reagentów. Odpowiednimi węglowodorami są węglowodory aromatyczne, takie jak benzen i alkilobenzeny, takie jak toluen i ksylen. Odpowiednimi chlorowcowanymi węglowodorami są na przykład dwuchlorometan, chloroform i chlorobenzen. Jako ketony mogą być wymienione aceton, etylometyloketon i izobutylometyloketon, a jako etery mogą być wymienione eter etylowy, eter izopropylowy, eter butylowy i l,4-dioksan. Inne odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid i acetonitryl.
Temperatura reakcji nie jest krytyczna lecz może zmieniać się na przykład od -10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Stosowana jest temperatura pokojowa. Czas reakcji może zmieniać się w szerokich granicach a dogodnie jest równy 12- 72 godzin, zwykle około 24 godzin. Korzystne jest używanie czynników wiążących kwas w tych reakcjach, takich jak węglany metale alkalicznego i metalu ziem alkalicznych lub zasady organiczne. Odpowiednie węglany metalu obejmują węglan sodu i węglan potasu a jako zasady organiczne pirydynę i jej homologi, 4(dimetyloamino)pirydyna, chinolina i jej homologi, N,N-dimetyloanilina i trialkiloaminy, zwłaszcza trójetyloamina. Wspomniane reakcje mogą mieć miejsce albo w jednorodnym roztworze albo w układzie niejednorodnym, takim jak w warunkach PTC.
Wiązania estrowe związków według wynalazku mogą być utworzone również przez użycie znanych, odszczepiających wodę reagentów, takich jak karbodiimidy. W pewnych przypadkach również znane, katalizowane kwasem reakcje estryfikacji mogą wchodzić w grę.
Kompozycje farmaceutyczne są wytwarzane w znany sposób przez użycie rozczynników i innych substancji pomocniczych znanych ze stanu techniki. Rozczynnikami mogą na przykład być ciecze, zawiesiny lub emulsje, albo kremy i maści. Kompozycja może być również formułowana w stałą postać farmaceutyczną do wprowadzania do oka. Odpowiednią postacią do podawania jest na przykład roztwór kropli do oczu, który zawiera według wynalazku w odpowiednim stężeniu, na przykład 0,l do 4% w jałowym roztworze wodnym, buforowanym do odpowiedniego' pH lub doprowadzanym do odpowiedniego pH kwasem lub zasadą, przy czym związek stosuje się korzystnie w postaci jego rozpuszczalnej w wodzie kwasowej soli addycyjnej. Roztwór kropli do oczu o wspomnianym, pożądanym stężeniu stosuje się do oka, w zależności od pacjenta, korzystnie l do 3 razy dziennie.
168 715
Raport z badania
Metody badawcze
Związki otrzymane sposobem według wynalazku badano w następujących testach. Dwuestry pilokarpiny znane z europejskiego zgłoszenia o Tm U Π 1 ΠΑ ^4 1 z-ło m patentowego eł -o 106 141 badano tir rt λ/4m w odpo w iednich testach, w takich samych warunkach i porównano z bispilokarpinianami według wynalazku.
1) Trwałość związków.
Trwałość badanych związków oceniano przez hydrolizy buforowe. Piła jonowa (μ) buforów była 0,1, używane wartości pH 4,2,6,0,7,4 i 9,0 a stosowane temperatury 37°C, 10°C, 60°C i 70°C.
Czasy półtrwania T1/2 obliczano na podstawie stałej rozkładu otrzymanej dla każdego badanego związku (T1/2 = 0,693/K; K = 2,303 X kk, w którym kk jest współczynnikiem kątowym wykresu, który ilustruje logarytm pozostającego estru jako funkcję czasu) w roztworze buforowym o wspomnianym pH, są wskazane w poniższej tabeli 1, które to wartości dotyczą czasów półtrwania w 37°C.
Wyniki w tabeli 1 wskazują, że bispilokarpiniany otrzymane według wynalazku są bardziej trwałe w kwaśnym roztworze niż w zasadowym i co najmniej tak trwałe jak dwuestry według europejskiego zgłoszenia patentowego 0 106141.
Trwałość podczas przechowywania pochodnych w różnych warunkach magazynowania może być oceniona przez oznaczenie stałych rozkładu w różnych temperaturach i obliczenie stałej rozpadu k w pożądanych temperaturach z równania wykresu odpowiadającego równaniu Arrheniusa (1), w którym log k jest podany jako funkcja [1/T],
Sa
Log k = Log A (1)
2,303R T
Ze stałej rozkładu (k) otrzymanej w pożądanej temperaturze można obliczyć progowy czas trwania tw%(tw%= 0,104/k) wskazujący czas, podczas którego zostaje rozłożone 10%o leku. Jako przykład można podać, że czas tm%, 0,0'-dwupropionylo(1,4-ksylileno)bispiiokarpinianu w 4°C jest prawie 100 dni.
2) Lipofilowość
Lipofilowość związków badano przez określanie współczynników podziału na części (P) związków przy pH 7,40. Pomiary były wykonywane albo w mieszaninie oktanolo-buforowej przez oznaczenie stężenia tego związku poddawanego badaniu w buforowej fazie przez HPLC. Współczynniki podziału na części bardzo lipofilowych związków były jednak oznaczane przez odwrócenie fazy (RP) chromatografii cieczowej (HPLC) z czasu retencji (pompa Beckmanna 116 i detektor 166UV; zasilanie próbki autom. Marathon).
Wartości log P i współczynniki pojemności k' badanych związków, pilokarpiny i bispilokarpinianów otrzymanych według wynalazku w 22°C są podane w poniższej tabeli 1. Z wyników można wywnioskować, że związki otrzymane według wynalazku są znacznie bardziej lipofilowe od pilokarpiny.
3) Hydroliza enzymu
Pół-czasy hydrolizy enzymu nowych bispilokarpinianów według wynalazku i znanych dwuestrów kwasu pilokarpowego były oznaczane w mieszaninie plazma/bufor pH 7,4 (80% - 20%) w 37°C. Stałe rozkładu (k) dla badanych związków i określone z wykresu podającego logarytm pozostającego dwuestru jako funkcji czasu i półtrwania T1/2 są podane niżej w tabeli 2.
Z wyników można zobaczyć, że w roztworach buforowych trwały badany związek rozkłada się pod wpływem enzymu (esterazy) do przejściowego 0,0'-dwuwodorobispilokarpinianu, który spontanicznie rozpada się przy pH 7,40 do pilokarpiny. Zgodnie z tym, wpływ przejściowego bispilokarpinianu na szybkość tworzenia pilokarpiny jest bardzo duży. Tworzenie pilokarpiny było prawie całkowicie niezależne od możliwości epimeryzacji tego związku pośredniego. Ilość izopilokarpiny wytworzonej zmienia się od 0 do 10%, jak również wytworzona pilokarpina epimeryzowana, jeżeli trwanie hydrolizy było bardzo długie.
168 715
Współczynnik pojemności (22°C) k' | r- | ||
Współczynnik podziału na części lou P | CD | ||
er r- K\ 5 Λ o co ίΜ O s rO >> O Ci N O 1 rM Ό PM | 9,00 | LO | O> r- σ> |
7,40 | . r- co 75 o* Aj m r~ r\i | ||
6,00 | <o | τ- CD LQ e-ł cd <o co (O LT) | |
pi 4,20 | CN | 7668 2179 | |
Związek | rH | Pilokarpina Związii z patentu europejskieou nu 106541 CEL \ N-- C„IL ._/ 25\ p/ 0 ==/ '-0R, «1 X 1 R2 acetyi benzyl propionyi benzyl |
168 715
168 715
Tabela 1 - ciąg dalszy
O
Λ
O c <0 -M 44 0 | <£> |
>1 | co o |
3 | |
•H | |
3 | o |
(0 N | 1 |
tn Φ | Oj |
•H g | CP |
N | 0 |
<N | |
α | CO |
0 | r~ł |
<—1 | «» |
<0 | O |
Φ M | 11 |
44 0 | |
•H U | 44 CP |
Φ] | 0 |
Q> | Ή |
N υ | Π3 |
(0 | H 3 |
3 | <0 |
3 | 3 5 |
Ό | Ό |
(0 | |
44 | N |
N O | >t |
3 | |
44 | 0 Ή |
♦H | Ό] |
3 | Φ |
3 | |
>1 | 44 |
N | 0 |
υ rM | CL |
O CU | σ> |
tn | 0 |
2 |
rH
168 715
Tabela
Liczba badań n | kO | LD t£) kO SO lT) Lf) | |
Współczynnik przenikalności Względna standardowa odchyle nia (RSD) | m | 05 o co co Tj« Osi ko ko co m· OsJ iH oq OsJ Osi 04 | |
1 (Μ ‘O P« •r-ł \ a N 3 <ϋ Ό r-H Λ 3 N o\ μ c ·-> ϋ τ •H E-ł c\ c > 3 ΝΌ O 03 (M Oj Ό N {X O CG 3= | m 1 o a w Cb bd (0 * n 'g | *τ | ł-t r- CO U7 Γ- Csl TT w T3· r-ł CD r- O rH r-ι t-t O O |
OJ c 1 H B | co | tH oq τ-i osi r* | |
o — O r-4 r- i cn c •H * £ dP \ O 00 Λί | Os} | CO rH CD CO O OsJ 1- in o r- in o co co co co a> m a> t-ι σ> o r- cn co co o O Γ-i o o o o o o o o o o o o | |
Związek | cH | Pilokarpina Związii z patentu europejskieoa 106541 Rl r2 acetyi benzyl propionyi benzyl waleryi benzyl oktanoii benzyl benzoli benzyl 3-chloro-benzoii benzyl acetyl metylo-cykloheksyl |
168 715
Tabela 2 - ciąg dalszy
168 715
m | |
co l- ” N r-1 Osł | |
CM | 0,02487 0,00415 0,00322 |
i-ł | 0,0-adypoila (dwubenzylo) bispilokarpinian 0, O-fumaroila (dwubenzylo) bispilokarpinian 0,0-tereftaloila (dwulenzylo)bispilokarpinian |
168 715
4) Przenikalność rogówkowa
Przenikalność rogówkowa chlorowodorku pilokarpiny i jego najbardziej obiecujące pochodne prolekowe według ocen z opisanych wyżej testów badano w komorze dyfuzyjnej, w której przeprowadzano migrację związku z fazy doprowadzającej (strona nabłonkowa) przez rogówkę od strony akceptorowej (strona śródbłonkowa) komory dyfuzyjnej. W badaniu stosowano rogówki oczu królika.
Z próbek pobranych ze strony akceptorowej komory dyfuzyjnej były oznaczane zarówno stężenie proleku jak i leku uwolnionego w fazie akceptorowej przez HPLC. W ten sposób oznaczono szybkość rozkładu proleku w rogówce.
Współczynniki przenikalności (Papp, cm/s) obliczono z szybkości przenikania (umol/min), ich średnie odchylenia (RSD) i liczbę badań podano poniżej w tabeli 2.
Z wyników można wywnioskować, że związki z obu grup umożliwiają znaczne poprawienie przenikalności pilokarpiny. Wyniki wskazują również, że estry pilokarpiny rozkładają się w rogówce tworząc pilokarpinę i ze wraz z grupami przyłączonymi do kwasu pilokarpowego możliwe jest regulowanie przenikalności rogówkowej proleku i szybkości tworzenia się pilokarpiny.
5) Wniosek
Związki otrzymane według wynalazku, jak dowiedziono, są trwałe również w roztworach opartych na wodzie i dlatego są przydatne do wytwarzania preparatów typu kropli do oczu. Zostało również wykazane, że przez zmianę grup przyłączonych do kwasu pilokarpowego, można zgodnie z zamierzonym celem łatwo regulować lipofnowość, rozkład enzymatyczny i przenikalność rogówkową tej pochodnej i dzięki temu tworzenie się pilokarpiny w oku. Enzymy esterazy oka inicjują hydrolizę bispiiokarpinianów, do związku pośredniego, który samorzutnie rozkłada się do pilokarpiny.
Jeżeli porównuje się związki otrzymane według wynalazku ze związkami według europejskiego zgłoszenia 0 160541, to stwierdza się, że na wszystkich polach związki otrzymane według wynalazku są co najmniej równie dobre jak związki znane. Jednak istotną zaletą związków otrzymanych według wynalazku jest to, że bispilokarpiny otrzymane według wynalazku dają dwie cząsteczki pilokarpiny na jedną cząsteczkę bispilokarpiny, z czego wynika z kolei stosunkowo mniej produktów metabolicznego rozszczepienia struktury proleku, zwłaszcza jednokarboksylowych kwasów, aldehydów itd., na cząsteczkę pilokarpiny. Przez minimalizację ilości produktów metabolizmu możliwe jest ograniczenie drażnienia i pieczenia oka wywołane stosowaniem leku do oczu.
Przez zastosowanie związków otrzymanych według wynalazku możliwe jest ograniczenie w znacznym stopniu niedogodności związanych z leczeniem pilokarpiną (słaba dostępność biologiczna, skutki uboczne o charakterze ogólnoustrojowym i dotyczące oka, częstotliwość podawania i wynikająca z tego słaba użyteczność dla pacjenta. Ze względu na lepszą przenikalność rogówkową, związki otrzymane według wynalazku mogą być podawane w znacznie mniejszych dawkach a liczba dawek/dzień może być obniżona, co zmniejsza skutki uboczne, więc przydatność dla pacjenta jest lepsza a leczenie chorych na jaskrę staje się bardziej skuteczne.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go w jakimkolwiek stopniu.
Użyte urządzenia
Oznaczenie temperatury topnienia: aparat Reichert Thermovar. Oznaczanie współczynnika refrakcji: aparat Atago Illuminator. Oznaczanie wartości pKa: miareczkowanie pochodnej w mieszaninie woda - etanol (50% - 50%). Widmo masowe: VC-70-250SE
Warunki badania w jonizatorze bomby elektronowej: energia elektronu: 70 eV (o ile nie podano inaczej) prąd jonizacji: 500 μΑ temperatura komory jonizującej: 150°C temperatura obsadki próbki 30°C=>500°C n 2-3 minut rozpuszczenie: 10000
168 715
Spektrometr masowy - Thermospray: VG thermospray/plasmospray VG Trio-2 quadropoli pompa Beckmana 112 Warunki badania w jonizacji thermospray optymalizowane codziennie
Spektrometr NMR: Bruker AC 250/Aspect 3000 1H/13C próba podwójna 5 mm CD3OD 20 mg/ml 6 ppm (czterometylosilan = 0)
Przykład I. 0,0'-Adypoilo(dwubenzoilo)bispilokarpinian (Wzór 1: R = R' = benzyl; B = 1,40 butylen, fumaran)
Do roztworu zawierającego 7,78 mmola (1932 mg) soli sodowej kwasu pilokarpowego w 60 ml dwumetylosulfotlenku dodano w ciągu jednej godziny 7,78 mmola (985 mg) chlorku benzylu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 do 72 godzin i wylano do 100 ml wody destylowanej. Mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami 100 ml octanu etylu. Połączone wyciągi w octanie etylu przemyto 150 ml wody destylowanej, 150 ml 2% roztworu wodorowęglanu sodu i 150 ml wody destylowanej. Wyciągi w octanie etylu osuszono siarczanem wapnia i octan etylu odparowano pod obniżonym ciśnieniem w celu otrzymania estru benzylowego kwasu pilokarpowego. Ester ten krystalizowano z mieszaniny chloroformu/eteru naftowego, przy czym otrzymano 1125 mg (5,56 mmola) estru.
T. t. 101-104°C;
pKa =6,50;
k' = 0,7658;
Widmo HR-MS; m/e (natężenie względne): 208 (15%), 96 (45%), 95 (100%).
HR-MS = ciężar cząsteczkowy = nie ma piku M+.
HPLC-MS (thermospray): m/e (natężenie względne): 317 [M + 1] (51%), 209 (100%).
NMR: δ 7,47 bs 1H, 7,3 m 5H, 6,69 bs 1H, 5,10 s 2H, 3,52 m 2H, 3,47 s 3H, 2,70 m 1H, 2,52 m 1H, 2,45 m 1H, 1,98 m 1H, 1,70 m 2H i 0,86 t 3H.
Do mieszaniny zawierającej 406 mg (1,28 mmola) estru benzylowego kwasu pilokarpowego i 553 mg (3,00 mmola) węglanu potasu w toluenie (40 ml) dodano kroplami w ciągu około 24 godzin chlorek adypoilu (108 mg, 0,59 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez około 48 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2% roztwór wodorowęglanu sodu (40 ml) i mieszaninę przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdzielono i fazę toluenową przemyto dwukrotnie wodą destylowaną (2 X 50 ml), osuszono siarczanem sodu (30 minut) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, przy czym otrzymano 0,0'-adypoilo(dwubenzylo)bispilokarpinianu (wolna zasada) jako olej (324 mg, 0,44 mola). Olej rozpuszczono w toluenie (15 ml) i dodano roztwór kwasu fumarowego (153 mg, 1,32 mmola) w 2-propanolu (5 ml). Sól wytrącono eterem naftowym. Mieszaninie pozwolono odstać się przez noc i otrzymano fumaran 0,0'-adypoilo(dwubenzylo)biśpilokarpinianu (327 mg, 0,30 mmola).
nD20= 1,5 340 (wolna zasada);
T. t. 98-100°C;
pKa = 6,00;
k' = 4,4810;
Widmo HR-MS; m/e (natężenie względne): 742 [M+] (5%), 741 (8%), 629 (39%), 625 (52%), 536 (75%), 535 (100%), 459 (69%), 4,45 (43%), 357 (33%), 229 (45%), 209 (55%), 207 (64%), 95 (69%), 91 (56%).
HR-MS = ciężar cząsteczkowy = 742,390380 (zmierzony) = 742,394150 (obliczony)
HPLC-MS (thermospray): m/e (natężenie względne): 780 (75%), 765 (28%), 743 [M+1] (100%), 480 (8%), 445 (10%), 317 (23%), 209 (26%).
NMR: δ 8,36 bs 2H, 7,35 m 10H, 7,14bs 2H, 6,72 (fumaran), 5,14 m 4H, 4,07 m 4H, 3,65 s 6H, 2,68 m 4H, 2,54 m 2H, 2,34 m 2H, 2,34 m 2H 2,30 t 4H, 1,69 m 4H, 1,59 t 4H i 0,87 t 6H.
Przykład I I. 0,0'-Glutarylo(dwubenzylo)bispilokarpinian, (Wzór 1: R = R' = benzyl; B= 1,3-propylen, fumaran).
168 715
Związek otrzymano z estru benzylowego kwasu pilokarpowego (633 mg, 2,00mmola) i chlorku glutarylu (131 mg, 0,80 mmola) według metody opisanej w przykładzie I. Związek krystalizowano z mieszaniny 2-propanolu/toluenu/eteru naftowego. Wydajność była 477 mg (0,44 mmola).
nD20— 1,1330 (wolna zasada) pKa = 6,00 k' = 3,7618
Widmo HR-MS; m/e (natężenie względne): 728 [M+] (0,11%), 419 (8%), 343 (16%), 209 (12%),
208 (14%), 207 (41%), 96 (31%), 91 (76%), 91 (100%). '
HR-MS = ciężar cząsteczkowy = 728,3734740 (zmierzony) = 728,3781112 (obliczony)
HPLC-MS (thermospray): m/e (natężenie względne): 729 [M+1] (36%), 431 (41%), 317 (31%),
209 (100%).
NMR: δ 8,47 bs 2H, 7,31 m 10H,7,20 bs 2H,6,71 (fumaran), 1,14 m4H, 4,07 m4H, 3,67 s 6H,2,68 m 4H, 2,14 m 2H, 2,34 t 4H, 2,32 m 2H, 1,84 m 2H, 1,69 m 4H i 0,87 t 6H.
Przykład III. 0,0'-Sukcynylo(dwubenzylo)bispilokarpinian. (Wzór 1: R = R' = benzyl; B = etylen, fumaran)
Związek otrzymano z estru bezylowego kwasu pilokarpowego (633 mg, 2,00 mmola) i chlorku sukcynylu (124 mg, 0,80 mmola) według metody opisanej w przykładzie I. Związek krystalizowano z mieszaniny 2-propanolu(toluenu)eteru naftowego. Wydajność była 402 mg (0,38 mmola). nD20 = 1,1360 (wolna zasada)
T. t. 61-67°C pKa = 6,00 k' = 3,4117
Widmo HR-MS; m/e (natężenie względne): 714 [M+] (1%), 137 (10%), 411 (9%), 329 (11%), 208 (10%), 207 (31%), 96 (23%), 91 (94%), 91 (100%).
HR-MS = ciężar cząsteczkowy = 714,3668980 (zmierzony) = 714,3628612 (obliczony)
HPLC-MS (thermospray): m/e (natężenie względne): 711 (10%), 711 [M+1] (47%), 417 (32%), 317 (17%), 209 (100%).
NMR: δ 8,44 bs 2H, 7,31 m 10H, 7,17 bs 2H, 6,71 (fumaran), 1,14 m 4H, 4,09 m 4H, 3,61 s 6H, 2,68 m 4H, 2,18 s 4H, 2,13 m 2H, 2,32 m 2H, 1,69 m 4H i 0,86 t 6H.
Przykład IV. 0,0'-Fumaroilo(dwubenzylo)bispilokarpinian. (Wzór 1: R = R' = benzyl; B = etenylen, fumaran)
Związek otrzymano z estru benzylowego kwasu pilokarpowego (633 mg, 2,00 mmola) i chlorku fumaroilu (122 mg, 0,80 mmola) według metody opisanej w przykładzie I. Związek krystalizowano z mieszaniny 2-propanolu(toluenu)eteru naftowego. Wydajność była 112 mg nD20D = 1,1411 (wolna zasada) (0,11 mmola).
T. t. 64-66°C pKa = 6,01 k' = 4,2781
Widmo HR-MS; m/e (natężenie względne): 712 [M+]| (0,4%), 411 (41%), 407 (34%), 318 (16%), 317 (06%), 299 (39%), 209 (67%), 207 (40%), 96 (47%), 91 (100%), 91 (62%).
HR-MS = ciężar cząsteczkowy = 712,3462220 (zmierzony) = 712,3472111 (obliczony)
HPLC-MS (thermospray): m/e (natężenie względne): 710 (40%), 733 (20%), 713 [M+1 1 (100%), 410 (11%), 413 (32%), 317 (96%), 209 (42%).
168 715
PrzykładV. 0,0'-Tereftaloilo(dwubenzylo)bispilokarpmian. (Wzór 1: R = R' = benzyl; B = p-fenylen, fumaran)
Związek otrzymano z estru benzylowego kwasu pilokarpowego (633 mg, 2,00 mmola) i chlorku tereftaloilu (162 mg, 0,80 mmola) według metody opisanej w przykładzie I. Związek krystalizowano z mieszaniny 2-propanolu(toluenu)eteru naftowego. Wydajność była 370 mg (0,33 mmola).
nc)20= 1,55 10 (wolna zasada)
T. t. 130-133°C pKa = 6,00 k' = 7,3354
Widmo HR-MS; m/e (natężenie względne): 762 [M+] (1%), 208 (13%), 207 (46%), 96 (36%), 95 (100%), 91 (70%).
HR-MS = ciężar cząsteczkowy = 762,3563840 (zmierzony) = 762,3628652 (obliczony)
HPLC-MS (thermospray): m/e (natężenie względne): 763 [Μ ί-1] (82%), 465 (52%), 317 (97%), 267 (23%), 209 (100%).
NMR: δ 8,46 bs 2H, 8,05 s 4H, 7,32 m 10H, 7,24bs 2H, 6,72 (fumaran), 5,10 m 4H, 4,37 m 4H, 3,70 s 6H, 2,83 m 4H, 2,66 m 2H, 2,54 m 2H, 1,75 m 4H i 0,91 t 6H.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów o wzorze 1 w którym R oznacza wodór, C1-C18-alkil, C 2-Cis-alkenyl, C 2-C18-alkinyl, ewentualnie podstawiony C3-C7-cykloalkil lub C3-C7-cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony aryl lub aryloniższy alkil, R' ma znaczenie podane wyżej dla R, przy czym R' może być taki sam lub różny od R, natomiast B oznacza ewentualnie podstawiony hydroksy lub podstawiony chroniony-hydroksy C1-C18-alkilen, C2-Cw-alkenylen lub C2-C18-alkinylen, które mogą być podstawione przez ewentualnie podstawiony C3-C7-cykloalkil lub C3-C7-cykloalkenyl, aryl lub aryl-niższy alkil, albo ewentualnie podstawiony C 3-C7-cykloalkilen lub C 3-C 7-cykloalkenylen lub arylen, albo oznacza wspomniany alkilen, alkenylen lub alkinylen, który jako człon łańcucha zawiera wspomniany cykloalkilen, cykloalkenylen lub arylen, znamienny tym, że związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 2' wzór 2 wzór 2'168 715 3 w których to wzorach odpowiednio R i R' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem dwukarboksylowym o wzorze 3 o oII !HO-C-B-C-OH wzór 3 w którym B ma wyżej podane znaczenie, lub z dwufunkcyjną jego kwasową pochodną i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w kwasową sól addycyjną.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI905930A FI98815C (fi) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | Menetelmä uusien, farmakologisesti käyttökelpoisten bispilokarpiinihapon esterijohdannaisten valmistamiseksi |
PCT/FI1991/000359 WO1992009583A1 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-27 | Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL168715B1 true PL168715B1 (pl) | 1996-03-29 |
Family
ID=8531500
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91299375A PL167773B1 (pl) | 1990-11-30 | 1991-11-27 | Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów PL PL PL PL |
PL91308270A PL168715B1 (pl) | 1990-11-30 | 1991-11-27 | Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91299375A PL167773B1 (pl) | 1990-11-30 | 1991-11-27 | Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów PL PL PL PL |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0559700B1 (pl) |
JP (1) | JP3094232B2 (pl) |
KR (1) | KR930703264A (pl) |
AT (1) | ATE192144T1 (pl) |
AU (1) | AU664958B2 (pl) |
CA (1) | CA2096444A1 (pl) |
CZ (1) | CZ282229B6 (pl) |
DE (1) | DE69132143T2 (pl) |
EE (1) | EE9400143A (pl) |
FI (1) | FI98815C (pl) |
HU (1) | HUT67273A (pl) |
LT (1) | LT3532B (pl) |
LV (1) | LV10094B (pl) |
NO (1) | NO304228B1 (pl) |
NZ (1) | NZ240781A (pl) |
PL (2) | PL167773B1 (pl) |
RU (1) | RU2100352C1 (pl) |
SK (1) | SK52393A3 (pl) |
WO (1) | WO1992009583A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0642501A1 (en) * | 1992-05-29 | 1995-03-15 | Leiras Oy | Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation |
GB9310965D0 (en) * | 1993-05-27 | 1993-07-14 | Ucb Sa | 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides |
SE501482C2 (sv) | 1993-06-24 | 1995-02-27 | Leiras Oy | Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning |
SE9302201D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Leiras Oy | Composition for ophthalmic use |
AU6973094A (en) * | 1993-06-24 | 1995-01-17 | Leiras Oy | Composition for ophthalmic use |
DE4334135A1 (de) * | 1993-10-07 | 1995-04-13 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin-Derivaten |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4061722A (en) | 1976-04-26 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals |
IL69593A (en) * | 1982-09-17 | 1988-09-30 | Bundegaard Hans | Pilocarpine prodrugs,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1990
- 1990-11-30 FI FI905930A patent/FI98815C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-27 PL PL91299375A patent/PL167773B1/pl unknown
- 1991-11-27 RU RU93041054/04A patent/RU2100352C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 CA CA002096444A patent/CA2096444A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-27 JP JP04500392A patent/JP3094232B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 HU HU9301569A patent/HUT67273A/hu unknown
- 1991-11-27 SK SK523-93A patent/SK52393A3/sk unknown
- 1991-11-27 WO PCT/FI1991/000359 patent/WO1992009583A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-27 EP EP91920512A patent/EP0559700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 DE DE69132143T patent/DE69132143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 CZ CS931025A patent/CZ282229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 PL PL91308270A patent/PL168715B1/pl unknown
- 1991-11-27 KR KR1019930701611A patent/KR930703264A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-11-27 AU AU89398/91A patent/AU664958B2/en not_active Ceased
- 1991-11-27 AT AT91920512T patent/ATE192144T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-28 NZ NZ240781A patent/NZ240781A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-28 LV LVP-93-436A patent/LV10094B/en unknown
- 1993-05-28 LT LTIP577A patent/LT3532B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 NO NO931960A patent/NO304228B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-16 EE EE9400143A patent/EE9400143A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LV10094A (lv) | 1994-05-10 |
CZ282229B6 (cs) | 1997-06-11 |
FI905930A0 (fi) | 1990-11-30 |
LV10094B (en) | 1995-02-20 |
CZ102593A3 (en) | 1994-04-13 |
NO931960L (no) | 1993-05-28 |
FI98815C (fi) | 1997-08-25 |
ATE192144T1 (de) | 2000-05-15 |
LT3532B (en) | 1995-11-27 |
NO304228B1 (no) | 1998-11-16 |
CA2096444A1 (en) | 1992-05-31 |
DE69132143D1 (de) | 2000-05-31 |
EP0559700A1 (en) | 1993-09-15 |
FI98815B (fi) | 1997-05-15 |
HU9301569D0 (en) | 1993-09-28 |
AU8939891A (en) | 1992-06-25 |
SK52393A3 (en) | 1994-01-12 |
HUT67273A (en) | 1995-03-28 |
EE9400143A (et) | 1995-12-15 |
PL167773B1 (pl) | 1995-11-30 |
NO931960D0 (no) | 1993-05-28 |
KR930703264A (ko) | 1993-11-29 |
WO1992009583A1 (en) | 1992-06-11 |
EP0559700B1 (en) | 2000-04-26 |
AU664958B2 (en) | 1995-12-07 |
RU2100352C1 (ru) | 1997-12-27 |
JPH06504270A (ja) | 1994-05-19 |
JP3094232B2 (ja) | 2000-10-03 |
FI905930A (fi) | 1992-05-31 |
DE69132143T2 (de) | 2000-12-14 |
LTIP577A (en) | 1994-12-27 |
NZ240781A (en) | 1993-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20140275160A1 (en) | Combination therapy | |
EA010595B1 (ru) | Производные простагландинов | |
SU1138024A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных пиридазина | |
PL168715B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych bispilokarpinianów PL PL PL PL PL | |
AU547994B2 (en) | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
US7241894B2 (en) | Antitumor agents | |
JPH0427976B2 (pl) | ||
EP0106541A2 (en) | Pilocarpine prodrugs | |
HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
EP0373592B1 (en) | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents | |
HUT58072A (en) | Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives | |
IE832730L (en) | Thiadiazole derivative | |
US5436350A (en) | Bispilocarpic acid ester derivatives and process for their preparation | |
US4556668A (en) | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties | |
US11753376B2 (en) | Benzyloxy pyridine derivatives and uses thereof | |
LV10257B (en) | Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation | |
IE45730B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine derivatives | |
CN108101870B (zh) | 一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法 | |
LT3081B (en) | Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation | |
JP2602887B2 (ja) | 新規含フッ素3−ニトロ−1,2,4−トリアゾールおよびそれを含む放射線増感剤 | |
KR810000762B1 (ko) | 신규크산틴유도체의 제조방법 | |
US20030100616A1 (en) | 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i) | |
US20220151989A1 (en) | Lipoic acid prodrug | |
Coles et al. | Local Anesthetics Containing the ac-Tetrahydro-beta-naphthylamine Pressor Group1 |