PL166891B1 - Sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych zwiazków PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych zwiazków PLInfo
- Publication number
- PL166891B1 PL166891B1 PL91295998A PL29599891A PL166891B1 PL 166891 B1 PL166891 B1 PL 166891B1 PL 91295998 A PL91295998 A PL 91295998A PL 29599891 A PL29599891 A PL 29599891A PL 166891 B1 PL166891 B1 PL 166891B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- nitrobenzoic
- hhpp
- solvent
- pharmaceutically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych farma- ceutycznie aktywnych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie kwasu wybranego z grupy obejmujacej kwas 2-indolokarboksylowy, kwas 3-hydroksy-4-nitro- benzoesowy, kwas 2-jodobenzoesowy, kwas 5- nitroizoftalowy i kwas 3-nitro-o-toluilowy, ewentualnie w postaci obojetnej soli z amina, a linia kropkowana oznacza wiazanie typu soli, znamienny tym, ze 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H- pirymido(1,2-a)pirymidyne poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem albo jego bezwodni- kiem, estrem lub chlorkiem i powstaly zwiazek ewentualnie zobojetnia sie. Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych związków o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie kwasu wybranego z grupy obejmującej kwas 2-indolokarboksylowy, kwas 3-hydroksy-4-nitrobenzoesowy, kwas 2-jodobenzoesowy, kwas 5-nitroizoftalowy i kwas 3-nitro-o-toluilowy, ewentualnie w postaci obojętnej soli z aminą, a linia kropkowana oznacza wiązanie typu soli. Związki o wzorze 1 mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza przeciwwirusowe.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pirymido(1,2-a)pirymidynę poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem albo jego bezwodnikiem, estrem lub chlorkiem i powstały związek ewentualnie zobojętnia się.
Farmaceutycznie czynny związek o wzorze 1 jest solą utworzoną między 1,3,4,6,7,8heksahydro-2H-pirymido(1,2-a)pirymidyną (HHPP) oraz grupą karboksylową pochodzącą z kwasu. Dla specjalisty w dziedzinie chemii jest zrozumiałe, że takie połączenie nie dotyczy wyłącznie atomu azotu w pozycji 1.
Tak jak w przypadku dobrze znanej chemii soli guanidyniowych, dodatni ładunek powstały w wyniku przeniesienia protonu z kwasu do zasady HHPP nie może być zlokalizowany przy konkretnym atomie azotu, ale jest równomiernie rozmieszczony na wszystkich trzech atomach azotu lub może znajdować się przy mostkowym atomie węgla, co przedstawia struktura rezonansowa ze schematu.
Reakcję zgodną ze sposobem według wynalazku można prowadzić w temperaturze pokojowej, choć korzystne może być nieznaczne ogrzewanie. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.
Reakcja przebiega ilościowo i korzystnie stosuje się w niej równomolowe ilości substancji wyjściowych. Aby zapobiec hydrolizie soli korzystne jest prowadzenie reakcji w niewodnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, w której substancje wyjściowe rozpuszczają się, ale w której pożądany produkt końcowy nie rozpuszcza się, np. w niepolarnym rozpuszczalniku albo w takiej mieszaninie jak chloroform z eterem dietylowym. Produkt ulega wytrąceniu, a następnie może być odsączony i wysuszony pod próżnią.
166 891
HHPP rozpuszcza się w wodzie, chloroformie, etanolu i metanolu, ale nie rozpuszcza się np. w acetonitrylu lub octanie etylu. Przykładowo kwas 2-indolokarboksylowy rozpuszcza się w eterze i rozpuszczalnikach protonowych (np. w etanolu, metanolu itp.). Otrzymany w ich reakcji związek o wzorze 2 rozpuszcza się w wodzie, etanolu i acetonitrylu, ale nie rozpuszcza się w rozpuszczalnikach niepolarnych.
Jeśli chodzi o ewentualny etap zobojętniania należy zwrócić uwagę na fakt, iż związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają trzy atomy azotu i w związku z tym mogą wykazywać pewną zasadowość. Zobojętnianie można prowadzić stosując kwas, np. suchy gazowy HCl, który można barbotować przez roztwór związku, który ma zostać zobojętniony, w bezwodnym rozpuszczalniku, np. w bezwodnym octanie etylu, prowadząc następnie odparowanie i suszenie próżniowe.
Suszenie rozpuszczalników i HCl stosowane w etapie zobojętniania można przeprowadzić znanymi sposobami. Rozpuszczalniki (chloroform, metanol lub octan etylu) można suszyć nad wodorkiem wapniowym lub stosując sita molekularne (3-4 A), a następnie przeprowadzając destylację przed użyciem. Chlorowodór można syntetyzować z chlorku sodowego i stężonego kwasu siarkowego lub można go pobierać z butli gazowej. Dla zapewnienia suchości HCl można go barbotować przez stężony kwas siarkowy.
HHPP jest znanym związkiem, dostępnym z Fluka Chemie AG, Buchs, Szwajcaria. Znany jest on również pod nazwą 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en (TBD).
Związki wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się w preparatach farmaceutycznych zawierających taki związek w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Korzystnie stosuje się taki nośnik, który umożliwia miejscowe stosowanie leku, np. krem.
Właściwości farmaceutyczne związków umożliwiają ich zastosowanie w leczeniu chorób wirusowych, takich jak herpes lub ludzki wirus papilloma (narośla na narządach płciowych). Można je stosować również w zwalczaniu wirusa zaniku odporności u ludzi oraz raka, a także jako środki zmniejszające napięcie mięśni.
Aktywność farmakologiczną reprezentatywnego związku wytworzonego sposobem według wynalazku potwierdziła następująca próba.
Stu osobników heteroseksualnych obojga płci z częstymi metodami nawrotami herpes na narządach płciowych leczono miejscowo z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby za pomocą kompozycji A zawierającej związek o wzorze 2 w postaci 1 % kremu lub kompozycji B zawierającej znany związek o wzorze 3 (acyclovir) w postaci 5% kremu. Leczenie we wszystkich przypadkach rozpoczynano w ciągu 24 godzin od pierwszych symptomów lub oznak nawrotu. Kremy stosowano na wypryski 4 razy dziennie przez 5 dni. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w 1,2 i 4 dniu zbierano hodowlę wirusa herpes. Powtórne badania przeprowadzano w tych samych dniach oraz, w razie potrzeby, w dniu 7,10 i 14. Podstawowym wskaźnikiem wykorzystywanym w ocenie skuteczności był okres czasu do całkowitego zaniku wszystkich wyprysków. Rejestrowano również długotrwałość świeżbienia, bólu i rozsiewania się wirusów. W grupie pacjentów leczonych kompozycją A czas do całkowitego wyleczenia zmniejszył się z 7,5 do 3,4 dni. Średni czasookres bólu wynosił 1,4 dnia w przypadku grupy leczonej kompozycją A, a 2, 8 dni w przypadku grupy leczonej kompozycją B (p<0,01). Średni czas trwania świeżbienia i rozsiewania się wirusa był w przypadku obydwu grup w przybliżeniu taki sam. Wyciągnięto stąd wniosek, że skuteczność miejscowego stosowania kompozycji A może być spowodowana połączonym działaniem przeciwwirusowym i immunomodulującym. Nowsze badania wykazały, że skuteczność związku jest związana z jego działaniem na powierzchnię wirusa.
Działanie przeciwwirusowe związków o wzorze 1 zbadano także poprzez ustalenie stężenia hamującego efekt cytopatyczny wywoływany przez Herpes simplex typu 1 (HSV-1). Wyniki prób przedstawiono w tabeli 1. Badanymi związkami były związki z przykładów, których numery podano w pierwszej kolumnie tabeli.
166 891
Tabela 1
Nr przykładu | Dawka | Hamowanie efektu cytopatycznego HSV-1 |
III | 0,8 mg/ml | 100% |
IV | 750/rg/ml | 80% |
V | 3,1 mg/ml | 100% |
750/rg/ml | 80% | |
VI | 150pg/ml | 80% |
VII | 1,5 mg/ml | 1(00% |
300/rg/ml | 70% |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie związku o wzorze 2. 1,^(^0g (6,2 mmola) kwasu 2-indolokarboksylowego (masa cząsteczkowa 161,16) rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego eteru dietylowego. 0,864 g (6,2 mmola) HHPP (masa cząsteczkowa 13*9,19) rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego chloroformu, a następnie powoli wkrapla się do pierwszej mieszaniny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Wytrąca się biały osad, który odsącza się, a następnie przemywa niewielką ilością mieszaniny eter/chloroform. Produkt suszy się pod wysoką próżnią. Uzyskuje się 1,818 g (97% wydajności) produktu w postaci soli.
Czystość soli potwierdziła chromatografia TLC (cienkowarstwowa) (Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F284, eluowanie bezwodnym acetonitrylem). Na płytce TLC nie zaobserwowano śladów substancji wyjściowych. Nieruchoma plama soli jest widzialna w świetle nadfioletowym (UV) przy 282 nm i daje silne, brunatne zabarwienie w reakcji z odczynnikiem Dragendorfa.
Po zbadaniu produktu reakcji między HHPP i kwasem 2-indolokarboksylowym, stwierdzono, że określony jest on wzorem 2.
Na podstawie analizy elementarnej ustalono, że ma on wzór empiryczny C16 H 20 N 4 O2 oraz masę cząsteczkową 300,3634. Wzór zaproponowano na podstawie analizy elementarnej, spektroskopii w podczerwieni (IR) [piki podstawowe: = N-H 3415 i 3470 cm^; pik produktu (=NH2)+ 3215 cm ] oraz spektroskopii węglowej NMR [w odniesieniu do widm kwasu i zasady piki w związku nie wykazują zasadniczych zmian, z wyjątkiem dwóch pików odpowiadających atomom węgla we fragmencie C.COOH, które uległy przesunięciu zgodnie z oczekiwaniem: piki w kwasie, przesunięcie (δ) 165,14 i 286,12 ppm; piki w produkcie, przesunięcie (δ) 152,43 i 170,20 ppm]. Wzór ten potwierdziły również informacje uzyskane ze spektroskopii masowej, wodorowej NMR, w nadfiolecie i w świetle widzialnym.
Przykład II. Sól HHPP z kwasem 2-indolokarboksylowym otrzymano w wyniku zmieszania w równomolowej proporcji kwasu karboksylowego rozpuszczonego w acetonie oraz HHPP rozpuszczonego w etanolu. Wytrącający się natychmiast produkt wykazywał temperaturę topnienia 236-238°C. Można go rekrystalizować z etanolu, co podwyższa temperaturę topnienia do 242-245°C. Możliwa jest również rekrystalizacja z wody. Topnieniu nie towarzyszy rozkład. Nie można stosować chloroformu lub innych chlorowanych rozpuszczalników do rozpuszczania zasady HHPP, z uwagi na jej reagowanie z tymi rozpuszczalnikami. Widmo 1H-NMR uzyskanej soli odpowiada strukturze, zgodnie z którą sól zawiera dwa składniki w stosunku molowym 1:1. Analiza elementarna dała oczekiwane wielkości zawartości węgla, wodoru i azotu.
Sól jest umiarkowanie rozpuszczalna w wodzie dając roztwór o pH 6,5. Rozpuszczalność w wodzie destylowanej w temperaturze pokojowej wynosi 70 mg/ml, a w fizjologicznym (0,9%) roztworze chlorku sodowego 50 mg/ml. Rozpuszczalność w absolutnym etanolu wynosi około 160 mg/ml.
Przykład III. 0,6g HHPP rozpuszcza się w 2 ml chloroformu w temperaturze pokojowej (22°C). 0,6 g kwasu 3-nitro-o-toluilowego rozpuszcza się w 2 ml chloroformu w temperaturze pokojowej, po czym powoli, w trakcie mieszania, wkrapla się do niego roztwór HHPP z mieszaniem. Na skutek egzotermicznego charakteru reakcji następuje wzrost temperatury do około 50°C.
166 891
Produkt reakcji stanowi klarowna żółta ciecz, z której w wyniku odparowania uzyskuje się żółty krystaliczny produkt. Krystaliczny produkt rozpuszcza się w wodzie i chloroformie oraz wykazuje obojętne pH. Jest to sól HHPP i kwasu 3-nitro-o-toluilowego o temperaturze topnienia 170-179°C i rozpuszczalności w wodzie 10 g/ml. Przykład IV-VII. Sole HHPP i mocnych aromatycznych kwasów karboksylowych.
Następujące sole HHPP przedstawione w tabeli 2 otrzymano z dostępnych w handlu kwasów aromatycznych, wytwarzanych przez FLUKA:
Tabela 2
Nr przykładu | Budowa | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalność w wodzie (g/100ml) |
IV | 3-hydroksy-4-nitrobenzoesan HHPP | 173-175 | 30 |
V | 2-jodobenzoesan HHPP | 142-144 | 10 |
VI | 5-amino-5-hydroksybenzoesan HHPP | __ | 10 |
VII | 5-nitroizoftalan-HHPP (sól bis-HHPP kwasu 5-nitrobenzeno-1,3-dikarboksylowego | 30 |
Wartości temperatury topnienia dotyczą próbek rekrystalizowanych. Rozpuszczalność oznaczana z wykorzystaniem próbek surowych to ilość wody niezbędna do rozpuszczenia 1 g soli.
Ogólna procedura obejmowała rozpuszczanie 5,5 mmola składnika kwasowego w acetonie i połączenie uzyskanego roztworu z roztworem 5 mmoli HHPP. Jeśli produkt nie krystalizował bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej, roztwór odparowywano, a pozostałość zadawano eterem. Próbkę rekrystalizowano z etanolu w celu wykonania pomiaru ostatecznej temperatury topnienia.
Konkretne informacje dotyczące poszczególnych związków podano poniżej.
3-Hydroksy-4-nitrobenzoesan HHPP (przykład IV).
Surowy produkt wytrącił się bezpośrednio z roztworu acetonowego; wydajność 1,41 g (87%); temperatura topnienia 172-176°C.
2-Jodobenzoesan HHPP (przykład V).
Po odparowaniu roztworu acetonowego pozostałość zadano eterem uzyskując 1,85 g (85%) surowego produktu o temperaturze topnienia 122-138°C.
5-Amino-5-hydroksybenzoesan HHPP (przykład VI).
Po dodaniu do zawiesiny kwasu w 10 ml metanolu rozpuszczonej w 2,5 ml metanolu HHPP powstał fioletowy roztwór. Po odparowaniu i ucieraniu z eterem uzyskano brunatne kryształy (1,4 g, 96%) o temperaturze topnienia 172-182°C. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano produkt o nie ustalonej temperaturze topnienia, co sugeruje, że w czasie tej operacji następuje rozkład.
5-Nitroizoftalan HHPP (sól bis-HHPP kwasu 5-nitrobenzeno-1,3-dikarboksylowego) (przykład VII).
Po połączeniu acetonowych roztworów kwasu i roztworu równoważników HHPP w acetonie natychmiast wytrącił się produkt (1,34 g, 100%) w postaci białych kryształów o nie ustalonej temperaturze topnienia (212-260°C). Skład soli potwierdzono również na podstawie 1H NMR.
Wzór 1
Wzór 2
O
II
ń-ch2-o-ch2-ch2-oh
Wzór 3
Η Η Η Η Η Η Η H
I
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych związków o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie kwasu wybranego z grupy obejmującej kwas 2-indolokarboksylowy, kwas 3-hydroksy-4-nitrobenzoesowy, kwas 2-jodobenzoesowy, kwas 5-nitroizoftalowy i kwas 3-nitro-o-toluilowy, ewentualnie w postaci obojętnej soli z aminą, a linia kropkowana oznacza wiązanie typu soli, znamienny tym, że 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pirymido(1,2-a)pirymidynę poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem albo jego bezwodnikiem, estrem lub chlorkiem i powstały związek ewentualnie zobojętnia się.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w której reagenty rozpuszczają się, a produkt jest nierozpuszczalny.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w niewodnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w której reagenty rozpuszczają się, a produkt jest nierozpuszczalny.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że w ewentualnym etapie zobojętniania stosuje się kwas.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako kwas stosuje się suchy gazowy HCl, który korzystnie barbotuje się przez roztwór zobojętnianego związku, w bezwodnym rozpuszczalniku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI901239A FI94531C (fi) | 1990-03-13 | 1990-03-13 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi |
PCT/SE1991/000192 WO1991013886A1 (en) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | NOVEL PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS WHICH CAN BE FORMED FROM 1,3,4,6,7,8-HEXAHYDRO-2H-PYRIMIDO-(1,2-a)-PYRIMIDINE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL166891B1 true PL166891B1 (pl) | 1995-06-30 |
Family
ID=8530053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91295998A PL166891B1 (pl) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | Sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych zwiazków PL |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0519971B1 (pl) |
JP (1) | JPH10502048A (pl) |
AT (1) | ATE147743T1 (pl) |
AU (1) | AU647101B2 (pl) |
CA (1) | CA2078148A1 (pl) |
CH (1) | CH681724A5 (pl) |
DE (1) | DE69124229D1 (pl) |
FI (1) | FI94531C (pl) |
PL (1) | PL166891B1 (pl) |
WO (1) | WO1991013886A1 (pl) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102876466A (zh) * | 2012-10-05 | 2013-01-16 | 盐城师范学院 | 一种碱性离子液体催化酯交换反应的方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10050661A1 (de) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-Dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-Dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine |
FR2862218B1 (fr) * | 2003-11-18 | 2006-05-05 | Oreal | Composition de mise en forme des cheveux comprenant au moins une imine hors hydroxyde |
FR2862214B1 (fr) * | 2003-11-18 | 2006-05-05 | Oreal | Composition de defrisage des cheveux comprenant au moins une imine hors hydroxyde |
CN102757433A (zh) * | 2012-07-06 | 2012-10-31 | 南开大学 | 乳酸双环胍合成及其催化开环聚合合成可降解聚合物的工艺方法 |
CN102757432A (zh) * | 2012-07-06 | 2012-10-31 | 南开大学 | 乙醇酸双环胍合成及其催化开环聚合合成可降解聚合物的工艺方法 |
CN102911793B (zh) * | 2012-10-04 | 2013-10-23 | 盐城师范学院 | 一种功能化碱性离子液体及其在生物柴油制备中的应用 |
-
1990
- 1990-03-13 FI FI901239A patent/FI94531C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-13 AU AU74894/91A patent/AU647101B2/en not_active Ceased
- 1991-03-13 PL PL91295998A patent/PL166891B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 DE DE69124229T patent/DE69124229D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-13 CA CA002078148A patent/CA2078148A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-13 EP EP91905859A patent/EP0519971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-13 AT AT91905859T patent/ATE147743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 WO PCT/SE1991/000192 patent/WO1991013886A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-13 JP JP3505905A patent/JPH10502048A/ja active Pending
- 1991-03-13 CH CH3365/91A patent/CH681724A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102876466A (zh) * | 2012-10-05 | 2013-01-16 | 盐城师范学院 | 一种碱性离子液体催化酯交换反应的方法 |
CN102876466B (zh) * | 2012-10-05 | 2013-10-23 | 盐城师范学院 | 一种碱性离子液体催化酯交换反应的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI901239A0 (fi) | 1990-03-13 |
DE69124229D1 (de) | 1997-02-27 |
FI94531B (fi) | 1995-06-15 |
CA2078148A1 (en) | 1991-09-14 |
CH681724A5 (pl) | 1993-05-14 |
WO1991013886A1 (en) | 1991-09-19 |
AU7489491A (en) | 1991-10-10 |
AU647101B2 (en) | 1994-03-17 |
EP0519971B1 (en) | 1997-01-15 |
ATE147743T1 (de) | 1997-02-15 |
FI94531C (fi) | 1995-09-25 |
EP0519971A1 (en) | 1992-12-30 |
FI901239A (fi) | 1991-09-14 |
JPH10502048A (ja) | 1998-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090093541A1 (en) | Melanin eliminator preparation | |
JP2016536292A (ja) | チオール標識のための3−アリールプロピオニトリル化合物 | |
Sood et al. | Boron analogues of amino acids VI. Synthesis and characterization of di-and tripeptide analogues as antineoplastic, anti-inflammatory and hypolipidemic agents | |
PL166891B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych zwiazków PL | |
IE910853A1 (en) | 2,4-pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
Boothe et al. | Pteroic Acid Derivatives. III. Pteroyl-γ-glutamylglutamic Acid and Pteroyl-γ-glutamyl-γ-glutamylglutamic Acid | |
PT97338A (pt) | Processo para a preparacao de conjugados de acido difluoroglutamico com folatos e anti-folatos | |
EP0185578B1 (fr) | Procédé de synthèse d'esters actifs d'acides carboxyliques, carbonates alpha-halogénés utiles pour cette synthèse et leur mode d'obtention | |
EP2758391B1 (fr) | Sondes luminescentes pour le marquage biologique et l'imagerie, et leur procédé de préparation. | |
US11479570B2 (en) | Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method | |
FI83656B (fi) | Nya tyroninderivat. | |
Gerchakov et al. | Quinoxaline Studies. XIII. N-(2-Quinoxaloyl)-α-amino Acids1, 2 | |
JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
JPS5912119B2 (ja) | アミノ酸誘導体の製造方法 | |
Southwick et al. | The amino blocking reagent 1-isopropyl-3-ethoxy-4-nitro-2-oxo-3-pyrroline and the N-hydroxysuccinimide esters of N-(1-cyclohexyl-and 1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl) glycine. Reagents for the introduction of N-glycyl residues | |
Dymicky | A general, highly efficient synthesis of acetyl amino acid ethyl esters | |
Khakimovich et al. | SYNTHESIS AND STUDY OF N, N1-HEXAMETHYLENE BIS-{[(4, 41-DIMETHYLDIPHENYL)-AZO-2, 21-DIAMINO] UREA} PROPERTIES, APPLICATIONS | |
RU2030394C1 (ru) | 4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность | |
FR2518542A1 (fr) | Dipeptides comportant un residu methionine et ayant un effet de protection pour le foie | |
Khakimovich et al. | SYNTHESIS AND STUDY OF N, N¹-HEXAMETHYLENE BIS-{[(4, 4¹-DIMETHYLDIPHENYL)-AZO-2, 2¹-DIAMINO] UREA} PROPERTIES, APPLICATIONS. | |
RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
WO2022111587A1 (zh) | ***素类化合物的制备方法 | |
JPS61260052A (ja) | 新規アミノ酸誘導体および甘味剤 | |
SU1490115A1 (ru) | Способ получени гидрохлорида N-ацетил-2-хлор-3-иминоиндолина | |
Semonský et al. | Some ω-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3, 4-dihydro-5-pyrimidinyl) alkanoic acids, their derivatives and analogues |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070313 |