PL164608B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164608B1
PL164608B1 PL90293065A PL29306590A PL164608B1 PL 164608 B1 PL164608 B1 PL 164608B1 PL 90293065 A PL90293065 A PL 90293065A PL 29306590 A PL29306590 A PL 29306590A PL 164608 B1 PL164608 B1 PL 164608B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
hydrogen
group
Prior art date
Application number
PL90293065A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293065A1 (en
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noreen
Lucy A Renyi
Svante B Ross
Daniel D Sohn
Bjoern E Svensson
Seth O Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL293065A1 publication Critical patent/PL293065A1/xx
Publication of PL164608B1 publication Critical patent/PL164608B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych c h r o m a n u i t iochromanu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze 2. w którym p oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2. R oznacza atom wodoru, atom fluoru lub C 1-C6-alkll, R 1 oznacza atom wodoru. C 1-C6-alkil lub C2-C6-alkenyl. R2 oznacza atom wodoru. C 1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C 1-C4-alkiloaryl, w którym aryl oznacza fenyl, nafty!, bifenyl, denyl. f uryl, piryl, pirymidyl lub pirydynyl. R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R7 oznacza C 1 -C6-alkil. C2-C6-alke- nyl lub fenyl, tienyl. furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil. izoksazolil, pira- zolil, piperazynyl, lub morfolinyl. ewentualnie podstawio- ne je d nym lub kilkoma atomami chlorowca lub C 1-C6-alkilem. w postaci enancjomeru, lub soli, zna- mienny tym, ze pochodna 5-karboksychromanu/ t io- chromanu o ogólnym wzorze 4. w którym X, R. R 1, R21 R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu przeksztal ca sie dzialaniem R7LI, w którym R7 ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady prze- ksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól przeksztalca sie w zasade lub inna sól addycyjna z kwasem, albo ewentualnie otrzymana mieszanine izome- ryczna rozdziela sie na czyste enancjomery. Wz ó r 1 Wzó r 2 W zór 4 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionych 3-aminochromanów i tiochromanów, ich enancjomerów i soli, mających zastosowanie jako składniki kompozycji farmaceutycznych do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają na centralny układ nerwowy /CNS/, a ponadto selektywnie oddziaływują na receptory 5-hydroksy-tryptaminy u ssaków, włączając człowieka.
Terapeutycznie użyteczne 3-amino-dihydro/1/-benzopiran i benzotiopiran oddziałujące na receptory 5-hydroksytryptaminy w neuronach ssaków są opisane w EP 0222 996.
Te znane związki mają wzór 10, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub arylo/niższą alkilową/, R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub arylo/niższą alkilową/, R1 i R2 razem tworzą pierścień z 4-6 atomami węgla, R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, arylo/niższą alkoksylową/, aryloksylową lub arylo164 608 ksylową, gdy Z oznacza atom tlenu, a R3 jest w 5-lub 8 - pozycji, kiedy Z oznacza atom tlenu, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową lub atom chlorowca, /jednolub dwu-8-tlenek powyższych, kiedy Z oznacza atom siarki/ i mogą mieć postać farmaceutycznie zaakceptowanych soli.
Chlorowodorek 3-chromanoaminowy z dwiema grupami alkilowymi w pierścieniu aromatycznym wykazuje aktywność stymulującą centralny układ nerwowy, jak opisano w J.Med.Chem. 15, str. 863-65 /1972/.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków, które mają wysokie powinowactwo do receptorów 5-hydroksy- tryptaminy w centralnym układzie nerwowym i jednocześnie działających jako agoniści, częściowi agoniści lub antagoniści receptorów serotoniny.
Nowe związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku, ich enancjomery i sole są użyteczne w leczeniu zespołów chorobowych i zaburzeń zależnych od 5-hydroksy-tryptaminy, takich jak depresja, lęki, brak łaknienia, otępienie starcze, choroba Alzheimera, migrena, zaburzenia termoregulacji i seksualne. Ponadto omawiane związki i ich enancjomery lub sole mają zastosowanie łagodzenia bólu i modulacji układu krwionośnego.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze 2, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, R oznacza atom wodoru, atom fluru lub CrCó-alkil. R1 oznacza atom wodoru, CrCe-alkil lub C2-Có-alkenyl,
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alk.il, C2-C6- alkenyl, C1-C4-alkiloaryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, tienyl, furyl, piryl, pirymidyl lub pirydynyl, R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R7 oznacza C1-C6-alk.il, C 2-C6-alkenyl lub fenyl, tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, piperazynyl, lub morfolinyl, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub C1-C6alkilem, w postaci enancjomeru lub soli.
Preparat farmaceutyczny zawiera jako aktywny składnik związek o wzorze 1, w którym X, p, R, R1, R2, R4 i R7 mają wyżej podane znaczenie.
Korzystną grupą terapeutycznie aktywnych związków o wzorze 1 są te, w których R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę n- propylową, izopropylową lub cyklopropylową.
Korzystną grupą R7 jest grupa C1-C6 alkilowa, na przykład metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, cyklopropylową, n- bytylowa, izobutylową, BI rz.-butylowa i cyklobutylowa lub arylowa, to znaczy fenyl, tienyl, fluorofenyl i furyl. Inną korzystną grupą związków aktywnych są związki, w których R4 oznacza atom chlorowca w pozycji 8, a także ich enancjomery.
Związki o wzorze 1, w którym miejscu grupy COR7 występuje grupa CN, COOH, COO1, COBr, NH2, N3, NO2 lub SO3CF3 są nowymi półproduktami do wytwarzania aktywnych terapeutycznych związków o wzorze 1.
Grupa C1-C6 alkilowa we wzorze 1 oznacza nierozgałęzioną, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą 1 do 6 atomów węgla, na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl, n- butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, t-pentyl, neo-pentyl, n- heksyl, izoheksyl, cykiopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylocyklopropyl, etylocyldopropyl, metylocyklobutyl. Korzystnie grupy alkilowe mają 1 do 4 atomów węgla.
Grupa C 2-C6 alkenylowa we wzorze 1 oznacza nierozgałęziony, rozgałęziony łańcuch węglowy złożony z 2 do 6 atomów węgla, zawierający jedno lub dwa podwójne wiązania, na przykład allil, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, izopentenyl. Korzystna grupa alkenylowa ma 2 do 4 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie.
Korzystne są grupy C1-C4 alkiloarylowe, niepodstawionę lub podstawione grupy fenyloalkilowe, w których grupa alkilowa jest nierozgałęziona lub rozgałęziona lub rozgałęzionym alkilem złożonym z 1 do 4 atomów węgla, a pierścień aromatyczny może być podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupami metylową, etylową w pozycji meta lub/i para. Na przykład może to być benzyl, fenyloetyl, fenylopropyl, wyjątkowo korzystnie fenylopropyl.
Chlorowiec we wzorze 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru, chloru i bromu.
164 608
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mają jeden lub dwa asymetryczne atomy węgla. Jeżeli B oznacza atom wodoru, to związek ma asymetryczny atom węgla obok atomu azotu czyli C3, a jeżeli R oznacza grupę C1-C6 alkilową, to związki mają asymetryczny atom węgla obok atomu azotu i asymetryczny atom węgla obok grupy alkilowej, to znaczy C4. Tak więc związek występuje w dwóch lub czterech izomerach optycznych, to znaczy enancjomerach. Zarówno enancjomery, jak i ich mieszanina racemiczna, może być wytworzona sposobem według wynalazku. Właściwości terapeutyczne w mniejszym lub większym stopniu mogą być przypisywane mieszaninie racemicznej lub poszczególnym enancjomerom.
Organiczne i nieorganiczne kwasy mogą być wykorzystane do wytwarzania nietoksycznych, akceptowanych terapeutycznie soli kwasowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Przykładowe kwasy to siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, solny, mrówkowy, bromowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, winowy, etanodwusulfonowy, amidosulfonowy, bursztynowy, metylosulfonowy, propionowy, glikolowy, jabłkowy, glukonowy, pirogronianowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 4-hydroksybenzoesowy, nikotynowy, metansulfonowy, etanosulfonowy, hydroksymetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, sulfanilowy, naftalenosulfonowy, askorbinowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fumarowy, maleinowy, i benzoesowy. Te sole można łatwo wytworzyć sposobem według wynalazku.
Sposób wytworzenia związków o wzorze 1 wymaga przeprowadzenia następujących reakcji wytwarzania związków wyjściowych:
a/ Przekształcenia związków o wzorze 3 /schemat 1 na rysunku/, w którym Y oznacza grupę opuszczającą taką, jak sulfonotrójfluorometanową /OSO2CF3/, atom chlorowca, na przykład atom Cl lub Br, a X, R, Ri, R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, przez podstawienie grupy Y grupą karboksylową o wzorze COZ, w którym Z oznacza atom Cl lub Br, grupę OH, lub grupę o wzorze CRp, w którym Rp oznacza grupę C1-C6 alkilową, w celu wytworzenia związku o wzorze 4.
Związek o wzorze 3 może być przekształcony w związek o wzorze 4 w następującym cyklu katalitycznym. Metal M° powinien być metalem przejściowym o wartościowości 0, takim jak Pd lub Ni i zdolnym do ulegania addycji oksydacyjnej do wiązania Y-aryl, na przykład wiązań aryl -SO3CF3, M° można wytwarzać in situ, z M°. Przez działanie tlenkiem węgla/CO/ wytwarza się aryl -CO-Mn-Y. Przekształcenia te ilustruje schemat 2 na rysunku.
Następnymi reagentami są alkohol, taki jak alkanol, na przykład metanol, etanol, zasada aminowa taka, jak trialkiloamina, na przykład trietyloamina w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dietyloformamid /DMF/, dietylosulfotlenek /DMSO/, aceton, acetonitryl. Normalnie reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy 40° a 120°i pod ciśnieniem pomiędzy 100 a 500 kPa. Po tym ewentualnie można prowadzić hydrolizę i działać halogenkiem tionylu, na przykład chlorkiem tionylu, w celu otrzymania odpowiedniej pochodnej kwasohalogenkowej.
b/ Związek o wzorze 4 można także wytworzyć w procesie opisanym poniżej.
W reakcji takiej jak cykl katalityczny przy użyciu metanolu przejściowego o wartości zero M°, takiego jak Pd lub Ni, zdolnego do ulegania addycji oksydacyjnej do Z-Y, w którym Z oznacza atom Cl lub Br, grupę OH lub grupę o wzorze ORp, w którym Rp oznacza grupę Ci-Có alkilową, a Y oznacza grupę opuszczającą, taką jak SO3CF3 lub atom chlorowca, po działaniu tlenkiem węgla następuje przyłączenie związku o wzorze 8. w którym X, R, R., R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, co ilustruje schemat 3, Z-SO-M-Y może być także bezpośrednio wytworzony z Z-COC1. Warunki reakcji i odczynniki są takie same jak opisane powyżej w punkcie a. Hydroliza odpowiednich estrów kwasów karboksylowych daje wolne kwasy, które mogą być przekształcone w chlorki kwasowe.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku przeprowadza się przekształcenie pochodnej 5-karboksychromanu/tiochromanu o wzorze 4, /schemat 4/, w którym X, R, R1, R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu, przez użycie związku o wzorze R7L1, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, w celu otrzymania odpowiednich pochodnych 5- ketochromanów/tiochromanów. Odpowiednimi związkami o wzorze R7L1 są alkilolit, na przykład CH3L1, alkenylolit, na przykład CH2CHL1 lub arylolit, na przykład fenylolit. Reakcję
164 608 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie niepolamym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak etery, na przykład eter etylowy, tetrahydroftiran, w temperaturze pomiędzy -50° a +50°C.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się doustnie, doodbytniczo lub wstrzykuje się w formie preparatów farmaceutycznych, zawierających składnik aktywny jako wolną zasadę lub akceptowaną farmaceutycznie, nietoksyczną sól kwasową, na przykład chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, fosforan, siarczan, sulfaminian, cytrynian, winian, szczawian, w zaakceptowanych farmaceutycznie formach leku. Formy leku mogą być stałe, półstałe i ciekłe. Przeważnie substancja aktywna stanowi od 0,1 do 99% wagowych preparatu, 0,5 do 20% wagowych dla preparatów przewidzianych do wstrzykiwali i 0,2 do 50% wagowych dla preparatów przydatnych do podawania doustnego.
Do wytworzenia preparatu farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze 1 w jednostkowej formie dawkowania doustnego, wybrany związek może być mieszany ze stałą zaróbką, na przykład laktozą, sacharozą, sorbitolem, mannitolem lub skrobią, taką jak skrobia ziemniaczana, zbożowa lub amylopektyny, z pochodnymi celulozy, z materiałem wiążącym, takim jak żelatyna lub poliwinylopyrolidon i ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafiny i tym podobne, a następnie sprasowany w tabletki. Jeśli są wymagane tabletki powlekane, to rdzeń, przygotowany jak opisano powyżej, może być powleczony stężonym roztworem cukru, który może zawierać na przykład gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu i tym podobne. Alternatywnie, rdzeń może być powleczony polimerem, znanym fachowcom, rozpuszczonym w łatwo parującym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych.
Do powłoczek można dodawać barwników w celu ułatwienia rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne ilości jednej substancji aktywnej.
Do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych substancja aktywna może być dodawana do oleju roślinnego lub glikolu polietylenowego. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji aktywnej i używanych powyżej zaróbek do tabletek, na przykład laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi /na przykład ziemniaczanej, zbożowej lub amylopektyn/, pochodnych celulozy lub żelatyny. Żelatynowe kapsułki można napełnić ciekłą lub półstałą formą leku.
Formy leku do podawania doodbytniczego mogą być roztworami lub zawiesinami, lub w formie czopków zawierających aktywną substancję domieszaną do neutralnego tłuszczu będącego nośnikiem, lub w formie doodbytniczych kapsułek żelatynowych zawierających aktywną substancję domieszaną do oleju roślinnego lub oleju parafinowego.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w formie syropów lub zawiesin, na przykład roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych substancji aktywnej, w równowadze z cukrem i mieszaniną etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać substancje koloryzujące, smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako zagęstnik lub inne zaróbki znane fachowcom.
Roztwory do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie mogą być wytworzone w formie roztworów wodnych rozpuszczalnych w wodzie, akceptowanych farmaceutycznie soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od około 0,5% do około 10% wagowych. Roztwory te mogą zawierać także substancje stabilizujące i/lub substancje buforujące i mogą być przewidziane do podawania w ampułkach zawierających różne dawki.
Korzystne dawki dzienne związku wytworzonego sposobem według wynalazku do podawania ludziom wynoszą około 0,01 -100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu doustnym i 0,001 -100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu pozajelitowym.
Farmakologia. Farmakologiczne leczenie depresji u człowieka.
Dowiedziono, że u pacjentów z depresją jest zaburzone przewodzenie nerwowe w centralnym układzie nerwowym. Zaburzenia te są wynikiem zakłóceń w pojawianiu się neurotransmiterów: noradrenaliny /NA/ - i 5-hydroksytryptaminy /5-HT/. Dlatego leki, które najczęściej się stosuje w leczeniu depresji, powodują polepszenie przewodzenia nerwowego wpływając na jeden lub oba z fizjologicznych agonistów. Z dostępnych danych wynika, że wzmożenie przewodzenia nerwowego przez 5-HT może początkowo polepszyć depresyjny nastrój i lęk,
164 608 natomiast wzmożenie przewodzenia nerwowego przez noradrenalinę wpływa raczej na opóźnienie wystąpienia objawów u pacjentów z depresją. W ostatnich latach starano się opracować nowe leki wpływające z wysoką selektywnością na przewodzenie nerwowe przez 5-HT w centralnymi układzie nerwowym.
Mechanizm działania leków używanych obecnie w leczeniu depresji psychicznej jest niejasny, na przykład: działają przez hamowanie wychwytu neurotransmiterów /NA 1/ lub /5-HT/ uwolnionych przez zakończenia nerwowe centralnego układu nerwowego, tak więc zwiększają stężenie tych neurotransmiterów w przestrzeni synaptycznej i poprawiają odpowiednie przewodzenie nerwowe.
Zupełnie inną drogą poprawy przewodzenia nerwowego w 5-HT- neutronach centralnego układu nerwowego jest użycie bezpośrednich agonistów 5 -HT-receptorów. W celu zminimalizowania efektów ubocznych korzystnie jest, gdy związki agonistyczne wykazują wysoką selektywność w stosunku do tych receptorów.
Drugą zupełnie inną drogą poprawy przewodzenia nerwowego przez 5- HT-receptory jest antagonizowanie inhibicyjnych autoreceptorów obecnych na komórkach 5-HT-neuronów.
Stwierdzono, że grupa związków o wzorze 1 ma selektywne, bezpośrednie działanie stymulujące lub hamujące na podgrupę ośrodkowych 5-HT-receptorów. Ponadto zaobserwowano, że niektóre z tych związków wykazują szczególnie dobrą bioprzyswajalność po podaniu doustnym. W celu polepszania efektu stymulującego 5-HT- receptory i selektywności, zmierzono powinowactwo tych związków do różnych receptorów mózgu szczura in vitro, używając testu receptorowego /Ki nM/.
Test in vitro: test wiązania z receptorami.
Test wiązania z receptorami 5HT1A. Korę mózgową i hipokamp każdego szczura rozdrabnia się i homogenizuje w 15 ml 50 mM buforu Tris-HCl, 4,0 mM CaCh i 5,7 mK kwasu askorbinowego, pH 7,5, w lodzie przy użyciu Ultra-Turrax /Janke and Kunkel, Staufen, FRG/ przez 10 sekund. Po odwirowaniu pizez 12,5 minuty przy 17,000 obrotów na minutę /39 800 x g w wirówce Beckman, z oziębionym rotorem, JA-17, Beckman, Palo Alto, CA, USA/, osad zawiesza się ponownie w tym samym buforze i powtarza homogenizację i odwirowanie. Do każdego osadu dodaje się 5 ml oziębionego 0,32 M roztworu sacharozy i homogenizuje się przez 5 sekund. Próbki te przechowuje się zamrożone w temperaturze -70°C. Przed użyciem rozcieńcza się je buforem do stężenia 8 mg tkanki/ml i homogenizuje przez 10 sekund. Homogenaty tkankowe inkubuje się przez 10 minut w temperaturze 37°C, dodaje się 10 μΜ pargiliny i inkubuje się przez następne 10 minut.
Test wiązania z receptorami został opisany przez Percutka, J.Neurochem, 47, 529-540, /1986/. Mieszanina reakcyjna /2 ml/ zawiera 3H-8-OH-DPAT /0,25 do 8 nM/, 5 mg/ml homogenatu tkankowego w 50 mM buforze Tris-HCl zawierającym 4,0 mM CaCh, 5,7 mM kwasu askorbinowego, pH 7,5. Analizuje się sześć różnych stężeń 3H-8-DPAT. Badanie wiązania rozpoczyna się dodając homogenatu tkankowego i inkubuje się przez 10 minut w temperaturze 37°C. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez filtry szklane Watman GF/B z Brandel Cell Harvester /Gaithersburg, MD, USA/. Filtry przemywa się dwukrotnie 5 ml lodowatego 50 mM buforu Tris-HCl, pH 7,5 i liczy się z 5 ml Ready-solv HP /Beckman/ w liczniku scyntylacyjnym Beckman LS 3801. Wiązanie niespecyficzne mierzy się dodając 10 gM-HT do mieszaniny reakcyjnej. Wyniki badań liczy się komputerowo nieliniową analizą najmniejszych kwadratów [Munson i Rodbard, Anal.Biochem. 107, 220-239, /1980/].
Wyniki wyraża się jako Ki i podaje w nM.
3-dipropyloamino-5-acetylochroman ma Ki=1,0 /nM/,
3-dipropyloamino-5-/2-tienylo/karbonylochroman ma K,=1,7 /nM/.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, przy czym przykłady I, II, III i IV ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I. 3-Dipropyloamino-5- trfluorometanosulfonylochroman.
3-Dipropyloamino-5-hydroksychroman [Thorberg i wsp., Acta Pharm. Succ. 24 /1987/] /1,4 g, 4,0 mmola/ i N,N-dimetyloamino-pirydynę /0,1 g, 0,75 mmola/ rozpuszczono w 50 ml dwuchlorku metylenu /CH2CI2/ i oziębiono do temperatury -30°C. Następnie dodano 2,4,6-kolidyny /0,75 ml, 5,7 mmola/ i bezwodnik sulfonianu tiifluorometanu /1,0 ml, 6,0 mmola/.
164 608
Roztwór ten mieszano w temperaturze -20°C przez 3 godziny, a następnie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3, osuszono Na2SO4 i odparowano do wysuszenia. Jasnożółty olej ostatecznie oczyszczono przez chromatografię rzutową /żel krzemionkowy/ wymywając octanem etylu/heksanem 1:9. Wydajność 55%, temperatura topnienia 125-127°C /szczawian/.
Przykład II. 3-Dipropyloamino-5-metyloksykarbonylochroman.
3-Dipropyloamino-5-trifluorometanosulfonylochroman /przykład I 4,43 g, 11,6 mmola/ rozpuszczono w 80 ml dimetyloformamidu/metanolu 6:2 i roztwór odgazowano /1,33.10J Pa 20°C, 15 minut/. Dodano PdOAC2 /76 mg, 0,34 mmola/ i trietyloaminę /3,5 ml, 24 mmola/ i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C w atmosferze CO, mieszając przez 5 godzin. Roztwór oziębiono, rozpuszczono w toluenie /200 ml/, przemyto wodnym roztworem NaHCCh, osuszono Na2SC4 i odparowano do suchości. Olej oczyszczono przez chromatografię rzutową /żel krzemionkowy/, wymywając octanem etylu/heksanem 1:8. Wydajność 76%, temperatura topnienia 150-152°C /chlorowodorek/.
Przykład HI. 3-Dipropyloamino-5-karbamoilochroman.
3-Dipropyloamino-5-metyloksykarbonylochroman /przykład Π/ 400 mg, 1,37 mmola/ rozpuszczono w 10 ml metanolu i NaOH 160 mg, 1,5 mmola/ i dodano 2 ml H2O. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 5 godzin, oziębiono, sączono przez Celite i odparowano do sucha. Pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z SOCI2 /5 ml, 68 mmola/ przez 30 minut. Nadmiar SOCl2 usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 3-dipropyloamino-5-chloroformylochroman HC1 w postaci gumy. Jasno brązową gumę rozpuszczono w CH2O2 /50 ml/ i wprowadzono do roztworu przez 2 minuty strumień NH3 /g/. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCC3, osuszono Na2S04 i odparowano do sucha. Olej oczyszczono przez chromatografie rzutową /żel krzemionkowy/, wymywając octanem etylu/heksanem 1:4. Wydajność 80%, i:iC-NRM: 172,0, 154,9, 136,5, 126,9,
120.4, 119,1, 118,6, 67,8, 53,0, 52,6, 26,1, 22,4, 21,9, 14,1, 11,7.
Przykład IV. 3-Dipropyloamino-5- metyloksykarbonylotiochroman.
3-Dipropyloamino-5-hydroksybenzopiran /EP 0222 996,620 mg, 1,6 mmola/ rozpuszczono w 11 ml dimetyloformamidu/ metanolu /6:2/ i roztwór odgazowano /10 mm, 22°C, 15 minut/. Do roztworu ogrzewanego do temperatury 70°C w atmosferze tlenku węgla dodano Pd/OAc/2 /11 mg/, 1,3-bis-difenylofosfmopropan /19 mg/ i trietyloaminę /0,42 ml, 0,35 g/ i mieszano przez 5 godzin. Roztwór oziębiono, rozcieńczono 30 ml toluenu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, osuszono Na2SC4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Chromatografia na krzemionce z wymywaniem gradientem CHCI3 -10% EtOAc/CHCb/ dała 310 mg związku tytułowego /zasada/ w postaci lekko żółtego oleju. Wydajność 64%. 13C-NRM: /200 MHz-CDCb/ PPM 168,2, 136,6, 134,8, 131,6, 130,1, 126,5, 125,7, 56,7, 52,5,
52.130.4, 28,0, 22,3, 11,9.
Przykład V. Chlorowodorek /R/-5-[Karbonylo/2,6- dimetylofenylo/]-8-fluoro-3/N,N,dipropyloamino/chromanu.
2-Bromo-m-ksylen /0,5 ml, 3,6 mmola/ rozpuszczono w 4 ml bezwodnego THF w atmosferze azotu i ochłodzono do -78°C. Dodano kroplami n-butylolit, /1,6 M w heksanie, 2,0 ml, 3,2 mmola/ i mieszano całość w temperaturze -78°C 1 godzinę. /R/-8- fluoro-5-formylo-3/N,N-dipropyloamino/chroman /0,30 g, 1,07 mmola/ rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF i dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej, po czym mieszano 1 godzinę w -78°C. Reakcję przerwano przez dodanie 2 ml H2O i pozwolono ogrzać się mieszaninie rekcyjnej do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, pozostałość rozpuszczono w 2 M roztworze NH3 a następnie ekstrahowano trzykrotnie eterem. Połączone porcje eteru potraktowano solanką, osuszono /MgSO4/, przesączono i usunięto rozpuszczalnik w próżni otrzymując surowy alkohol jako białe ciało stałe. Surowe ciało stałe przemyto łagodnym strumieniem azotu przez noc w celu usunięcia nadmiaru 2-bromo-m-ksylenu. Surowy alkohol utleniano bezpośrednio w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Chlorek oksalilu /122 μ!, 1,4 mmola/ rozpuszczono w 5 ml bezwodnego CH2O2 w atmosferze azotu i ochłodzono do -78°C. W ciągu 5 minut dodano DMSO /0,24 ml, 3,4 mmola/ i całość mieszano 5 minut w -78°C. Otrzymany poprzednio surowy alkohol rozpuszczono w 10
164 608 ml bezwodnego CH2CI2 i dodano w ciągu 10 minut do mieszaniny reakcyjnej. Po trwającym 25 minut mieszaniu w -78°C dodano trietyloaminę /0,75 ml, 5,4 mmola/ i po 5 minutach mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór H2O/2 M roztwór NH3 i trzykrotnie ekstrahowano CH2O2. Połączone porcje CH2O2 osuszono /MgSOV, przesączono i rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując surowy keton.
Chromatografia na żelu krzemionkowym /eluent: 8,7% EtOAc/heksan/ dała 345 mg /84% wydajności/ tytułowego związku jako jasnożółtego oleju. [δ]21 - 57,0° /c 0,1, CHCb/. Widmo masowe /70 eV/ m/z /intensywność względna/ 383 /56, M/, 354/100/, 283/26/, 355/36/.
Sól chlorowodorową otrzymano przez rozpuszczenie surowej zasady w eterze i wkroplenie nadmiaru eterowego HCl. Sól suszono w suszarce próżniowej w 50°C, otrzymując białe ciało stałe jako półwodzian, który topnieje w 80°C.
Przykład VI. Chlorowodorek /R/-5-[Karbonylo-/3,5- dimetyloizoksazolilo/-8-fluoro3-/N,N-di-n-propyloamino/chromanu.
4-Bromo-3,5-dimetyloizoksazol /1,9 g, 10,7 mmola/ rozpuszczono w n THF /20 ml, osuszony sodem/ w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono do -90°C zanim w ciągu 10 minut dodano n-butyloUt/1,6 M w heksanie, 9,7 ml, 9,7 mmola/. Mieszaninę reakcyjną mieszano 15 minut przed dodaniem w ciągu 10 minut /R/-8-fluoro-5-formylo-3-/N,N-di-n-propyloamino/chromanu /0,6 g, 2,2 mmola/ rozpuszczonego w THF/10 ml/. Całość mieszano w -90°C przez dalsze 20 minut a następnie 15 minut w -78°C zanim przerwano reakcję dodaniem NHjCl. Dodano eter etylowy i 2 M NH3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano raz eterem. Połączone warstwy organiczne osuszono /Na2SOV. Usunięto rozpuszczalnik w próżni i otrzymano żółtą, oleistą pozostałość, którą przez noc przemywano strumieniem azotu. W CH2O2, w atmosferze azotu rozpuszczono chlorek oksalilu /0,28 g, 2,2 mmola/. Roztwór ochłodzono do -78°C. Dodano kroplami w ciągu 5 minut DMSO/0,38 g, 4,8 mmola/. Całość mieszano 20 minut przed dodaniem w ciągu 15 minut surowego alkoholu rozpuszczonego w CH2O2. Całość mieszano 30 minut. Dodano trietyloaminę /1,01 g, 10 mmoli/'. Mieszanie kontynuowano 1 godzinę przed usunięciem łaźni chłodzącej i pozwoleniem na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej /21°C/. Dodano eter i NaHCCb. Warstwy rozdzielono i fazę wodną raz ekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne osuszono /NaSO^/ i rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując żółtą, oleistą pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię rzutową/SiO2, CH2Ch/heksan /Et OAc, 10:10:1/, otrzymując 340 mg tytułowego związku /42% wydajności/. Widmo masowe /70 eV/ m/z /intensywność względna/ 374/11, M+/, 346221/, 345/100/, 274/15/, 43/11/. Sól z HCl wytrącono z eteru etylowego w O°C a następnie rekrystalizowano z CH2Cl2/eteru etylowego. Temperatura topnienia 202-205°C.
164 608
R,
Ν:
R2
Schemat 1
COZR
Wzór l.
Ν' 'Rt r2
164 608
164 608
COZ
cor7
Wzór 4
Wzór 1
Schemat 4
(0)p
II
S
Wzór 2
N /Rt xR2
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 10 000 /1

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu o ogólnym wzorze
    1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze 2, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, R oznacza atom wodoru, atom fluoru lub C1-C6-alkil, R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C2-Có-alkenyl, R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C2-Ce-alkenyl, C1-C4-alkiloaryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, tienyl, furyl, piryl, pirymidyl lub pirydynyl, R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R7 oznacza C1-C6-alkil, C 2-C6-alkenyl lub fenyl, tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, piperazynyl, lub morfolinyl, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub Ci-C6-alkilem, w postaci enancjomeru, lub soli, znamienny tym, że pochodną 5-karboksychromanu/tiochromanu o ogólnym wzorze 4, w którym X, R, Ri, R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu przskształaca się działaniem R7Li, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 w postaci zasady przekształca się w sól addycyjną z kwasem lub otrzymaną sól przekształca się w zasadę lub inną sól addycyjną z kwasem, albo ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste enancjomery.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R1 i R2, takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, n-propyl, izopropyl i cyklopropyl, a X, p, R i R4 mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze R7L1, w którym R7 oznacza CpC4-alkil, fenyl, furyl lub tienyl ewentualnie podstawione atomem chlorowca.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru, R1 i R2 oznaczają n- propyl, a X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze
    2, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R7L1, w którym R7 oznacza metyl, etyl, n- propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, cyklobutyl, tienyl, furyl, fenyl lub fluorofenyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R4 oznacza atom chlorowca w położeniu 8, a X, p, R, R1 i R2 mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
PL90293065A 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL PL164608B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293065A1 PL293065A1 (en) 1992-08-10
PL164608B1 true PL164608B1 (pl) 1994-08-31

Family

ID=20377869

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293066A PL164609B1 (en) 1989-12-22 1990-12-21 Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane
PL90288405A PL164592B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
PL90293065A PL164608B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293066A PL164609B1 (en) 1989-12-22 1990-12-21 Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane
PL90288405A PL164592B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (pl)
JP (1) JP2879972B2 (pl)
KR (1) KR0178991B1 (pl)
CN (1) CN1037438C (pl)
AT (1) ATE138918T1 (pl)
AU (1) AU641204B2 (pl)
CA (1) CA2047237C (pl)
CY (1) CY1991A (pl)
CZ (1) CZ283630B6 (pl)
DE (1) DE69027311T2 (pl)
DK (1) DK0460169T3 (pl)
DZ (1) DZ1469A1 (pl)
EG (1) EG19749A (pl)
ES (1) ES2087993T3 (pl)
FI (1) FI102177B1 (pl)
GR (1) GR3020497T3 (pl)
HK (1) HK55897A (pl)
HR (1) HRP920851B1 (pl)
HU (1) HU211860A9 (pl)
ID (1) ID945B (pl)
IE (1) IE80753B1 (pl)
IL (1) IL96712A (pl)
IS (1) IS1665B (pl)
LT (1) LT3967B (pl)
LV (2) LV10449B (pl)
MX (1) MX23889A (pl)
NO (1) NO180336C (pl)
NZ (1) NZ236407A (pl)
PH (1) PH30797A (pl)
PL (3) PL164609B1 (pl)
PT (1) PT96304B (pl)
RU (1) RU2092483C1 (pl)
SA (1) SA90110186B1 (pl)
SE (1) SE8904361D0 (pl)
SG (1) SG48043A1 (pl)
SI (1) SI9012429B (pl)
SK (1) SK657890A3 (pl)
TW (1) TW221056B (pl)
UA (1) UA34416C2 (pl)
WO (1) WO1991009853A1 (pl)
YU (2) YU47936B (pl)
ZA (1) ZA909708B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
PT712837E (pt) * 1991-02-08 2001-03-30 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetra-hidronaftalenos de 3-aminocromanos de anel substituido
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CA2434015A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
KR100864356B1 (ko) 2001-01-16 2008-10-17 아스트라제네카 아베 치료용 헤테로시클릭 화합물
BR0206513A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos
DK1408976T5 (da) 2001-07-20 2011-01-10 Psychogenics Inc Behandling af ADHD (Attention deficit hyperactivity disorder)
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
US20080221193A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-11 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管***疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
IS3662A7 (is) 1991-06-23
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
LV10449A (lv) 1995-02-20
IL96712A0 (en) 1991-09-16
NO180336C (no) 1997-04-02
TW221056B (pl) 1994-02-11
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
LV11894B (en) 1998-05-20
YU72191A (sh) 1995-01-31
PL293065A1 (en) 1992-08-10
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
LV11894A (lv) 1997-12-20
LTIP1730A (en) 1995-08-25
MX23889A (es) 1993-10-01
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
HK55897A (en) 1997-05-09
CA2047237C (en) 2003-02-11
KR920701193A (ko) 1992-08-11
LV10449B (en) 1995-10-20
PH30797A (en) 1997-10-17
IS1665B (is) 1997-07-04
CY1991A (en) 1997-09-05
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
NO913273L (no) 1991-10-08
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
CN1037438C (zh) 1998-02-18
NO180336B (no) 1996-12-23
IE904535A1 (en) 1991-07-03
NO913273D0 (no) 1991-08-21
EG19749A (en) 1996-01-31
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
SI9012429A (en) 1997-12-31
PT96304B (pt) 1998-09-30
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
ZA909708B (en) 1991-08-28
SG48043A1 (en) 1998-04-17
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
SI9012429B (sl) 1998-10-31
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
IL96712A (en) 1995-08-31
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
YU47923B (sh) 1996-05-20
NZ236407A (en) 1993-08-26
AU6977091A (en) 1991-07-24
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
CN1052669A (zh) 1991-07-03
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
LT3967B (en) 1996-05-27
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
YU47936B (sh) 1996-05-20
PL164609B1 (en) 1994-08-31
PT96304A (pt) 1991-09-30
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
AU641204B2 (en) 1993-09-16
YU242990A (sh) 1993-10-20
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
FI102177B (fi) 1998-10-30
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
SK657890A3 (en) 1999-10-08
UA34416C2 (uk) 2001-03-15
HU211860A9 (en) 1995-12-28
ID945B (id) 1996-09-20
IE80753B1 (en) 1999-01-13
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
PL293066A1 (en) 1992-08-10
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164608B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
US5597832A (en) Tetracyclic compounds as dopamine agonists
SK287748B6 (sk) Substituované 5-amino-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2001521529A (ja) 置換へテロ芳香環５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
JP3776608B2 (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
KR100193981B1 (ko) 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린
WO1998052935A1 (fr) Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0745584A1 (fr) Composés arylalkyl(thio) carboxamides ayant une affinité pour des récepteurs mélatoninergiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL171013B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL
US5733908A (en) Tetracyclic 1,4-oxazine compounds
Hughes et al. Synthesis and biological evaluation of 4, 6-diethyl-1, 3, 4, 5-tetrahydropyrano [4, 3-b] indole-4-acetic acid, an isomer of etodolac
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061221