PL139428B1 - Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones - Google Patents
Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones Download PDFInfo
- Publication number
- PL139428B1 PL139428B1 PL1981231003A PL23100381A PL139428B1 PL 139428 B1 PL139428 B1 PL 139428B1 PL 1981231003 A PL1981231003 A PL 1981231003A PL 23100381 A PL23100381 A PL 23100381A PL 139428 B1 PL139428 B1 PL 139428B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- general formula
- radical
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych tienobenzodwuazepinonów o dzialaniu leczniczym, zwlaszcza w przypadku schorzen zoladka i jelit. Zwiazki te mozna równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania srodków leczniczych.W opisie patentowym RFN DOS nr 1795176 opisane sa okreslone dwubenzodwuazepinony o dzialaniu hamujacym powstawanie wrzodów i hamujacym wydzielanie. Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 953 430 znane sa podstawione benzodwuazepinony o dzialaniu antydepresyjnym i przeciwbólowym. W opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 4168 269 opisane sa podstawione tienoben- benzodwuazepiny o dzialaniu przeciwbólowym.Stwierdzono, ze nowe podstawione tienobenzodwu- azepinony wykazuja nowe interesujace wlasciwosci farmakologiczne.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podsta¬ wionych tienobenzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom chlorowca albo ma jedno ze znaczen poda¬ nych dla R1, Rs oznacza atom chlorowca albo grupe -N(R4)R5, R4 oznacza rodnik alkilowy, o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—5 ato¬ mach wegla, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R4 albo oznacza grupe -(CH2)m -N(R8)R7, albo R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe morfolinowa, pirolidynowa, pipe- lf 15 20 25 30 2 rydynowa, szesciowodoroazepinylowa-1, ewentual¬ nie podstawiona w pozycji 4 grupa metylowa, ety¬ lowa lub benzylowa grupe piperazynylowa-1, grupe 2,4-dwumetylopiperazynylowa-l albo podstawiona w pozycji 4 grupa metylowa lub etylowa grupe szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepinylowa-l, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla, a m oznacza 2 lub 3, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami.Rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla moga oznaczac rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, II-rzed.- butylowy i Ill-rzed.butylowy. Jako rodniki alkilo¬ we w przypadku R1, R2, R4, R5, R6 i R7 korzystnie wystepuja rodnik metylowy i etylowy. Szczególnie korzystny jako rodnik alkilowy R1 i R2 jest rodnik metylowy.Jako rodniki alkenylowe o 3—5 atomach wegla wymienia sie rodnik allilowy i 2-metyloallilowy.Jako atomy chlorowca R2 wymienia sie korzystnie atom bromu, zwlaszcza atom chloru. Jako atomy chlorowca R3(Hal) wymienia sie atom jodu, bromu, a zwlaszcza chloru. Jako grupy alkilenowe o 1—5 atomach wegla wymienia sie grupe trójmetylenowa, czterometylenowa, pieciometylenowa, propylenowa, etylometylenowa, korzystnie grupe etylenowa, zwlaszcza grupe metylenowa. 139 428 *139 428 Okreslenie „sole" oznacza zwykle sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza sole dopuszczalne farmakolo¬ gicznie ze zwykle stosowanymi w farmacji galeno¬ wej kwasami nieorganicznymi i organicznymi.Sole niedopuszczalne farmakologicznie przeprowa¬ dza sie sposobami znanymi dla fachowca w sole dopuszczalne farmakologicznie. Jako sole takie wy¬ mienia sie na przyklad rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwa¬ sami, takie jak bromowodorek, jodowodorek, azo¬ tan, octan, benzoesan, hibenzan [2-(4-hydroksyben- zoilo)-benzoesanl, fendizoan /2-[(2'-hydroksy-4-dwu- fenylilo)-karbonylo]-benzoesan, propionian, maslan, sulfosalicylan, laurynian, szczawian, amsonian (4,4'- -dwuaminostylbeno-2,2'-dwusulfonian), embonian [4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesan)], me- tembonian [4,4,-metyleno-bis-(3-metoksy-2-nafto- esan)], stearynian, 2-hydroksy-3-naftoesan, 3-hyd- roksy-2-naftoesan, a zwlaszcza chlorowodorek, fos¬ foran, siarczan, cytrynian, glukonian, maleinian, jablczan, fumaran, bursztynian, winian, tozylan (p-toluenosulfonian), mezylan (metanosulfonian), amidosulfonian.Korzystnymi podstawionymi tienobenzodwuazepi- nonami sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R2' ozna¬ cza atom chloru albo ma znaczenie podane dla R1', R8' oznacza atom chloru, a A" oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1 lub 2 atomach wegla. Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o wzorze 1" sa zwiazki, w których R1* oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2' oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a A * oznacza grupe metylenowa. Szczególnie korzystnymi przed¬ stawicielami zwiazków o wzorze 1" sa zwiazki, w których R1* i R2' oznaczaja atomy wodoru, R8' oznacza atom chloru, a A * oznacza grupe metyle¬ nowa.Dalsza korzystna grupa podstawionych tienoben- zodwuazepinonów sa zwiazki o wzorze 1" , w któ¬ rych R1" oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R2" oznacza atom chloru lub ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R3" oznacza grupe -N(R4") R5", R4" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, albo rodnik alkenylowy o 3—4 atomach wegla, R5" ma znaczenie podane dla R4" lub oznacza grupe -(CH2)m.. -(N)R67R7", albo R4" i R5" wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe morfolinowa, pirolidy- nowa, piperydynowa, szesciowodoroazepinylowa-1, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, etylowym lub benzylowym grupe pi- perazynylowa-1, grupe 2,4-dwumetylo-piperazyny- lowa-1 albo podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH- -1,4-dwuazepinylowa-l, R6" oznacza grupe metylo¬ wa lub etylowa, R7" oznacza grupe metylowa lub etylowa, m" oznacza 2 lub 3, A" oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1 lub 2 ato¬ mach wegla, oraz ich sole addycyjne z kwasami.Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o wzo¬ rze 1" sa zwiazki, w których R1" oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R2** ozna¬ cza atom chloru lub ma jedno ze znaczen poda¬ nych dla R1", R4" oznacza rodnik metylowy lub etylowy, Rs" ma znaczenie, podane dla R4" albo oznacza grupe -(CH2)m.. -N(R6") R7** albo R4"* i R5" wraz z atomem azotu tworza grupe pirolidy- 5 nowa, piperydynowa lub szesciowodoroazepinylo¬ wa-1, R6" i R7" oznacza rodnik metylowy lub ety¬ lowy, m** oznacza 2, a A" oznacza grupe metyle¬ nowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 10 Inna grupa korzystnych przedstawicieli zwia¬ zków o wzorze 1" sa zwiazki, w których R1 * oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylo¬ wy, R2" oznacza atom chloru albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R4" i R5" wraz z ato- 15 mem azotu oznaczaja podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, etylowym lub benzylowym grupe piperazynylowa-1, 2,4-dwumetylopiperazyny- lowa-1 albo podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro- 20 -lH-l,4-dwuazepinylowa-l, a A" oznacza grupe metylenowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzo¬ rze 1" sa zwiazki, w których R1" oznacza atom 25 wodoru lub rodnik metylowy, R2" oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R4" i R 5- wraz z atomem azotu oznaczaja podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym grupe piperazynylowa-1, a A " oznacza grupe metylenowa, oraz ich farma- 30 kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi.Jako przyklady korzystnych zwiazków otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku wymienia sie: 9,10-dwuwodoro-4-[(4-metylopiperazynylo-l)- 35 -acetylo]-4H-tieno[3,4-b] [1,5]- benzodwuazepinon-10, 9,10-dwuwodoro-l,3-dwumetylo - 4-[(4-metylopipera- zynylo-1)- acetylo]-4H-tieno[3,4-bl [1,5]benzodwuaze¬ pinon-10, 9,10-dwuwodoro-3-metylo-4-[(4-metylopi- perazynylo-1) - acetylo]- 4H - tieno-[3,4-b] [l,5]benzo- 40 dwuazepinon-10, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami.Wedlug wynalazku podstawione tienobenzodwu- azepinony o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami otrzymuje sie w ten sposób, ze 45 tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, acy- luje sie i ewentualnie nastepnie aminuje i/lub otrzymane zasady przeprowadza w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne z kwa- 5« sami przeprowadza w wolne zasady lub w farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi.Acylowanie oraz ewentualnie nastepne aminowa- nie prowadzi sie wedlug znanych metod. W celu 55 otrzymania tienobenzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R8 oznacza chlorowiec, zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane, albo ich sole addycyjne z kwasami poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzo- 60 rze 3 lub 4, w których to wzorach Hal ma zna¬ czenie podane dla Hal, a A i Hal maja znaczenie wyzej podane. Reakcje acylowania prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej lub w podwyzszonej, maksymalnie w temperaturze wrze-5 139 428 6 nia rozpuszczalnika, ewentualnie w obecnosci po¬ mocniczej zasady i/lub katalizatora acylowania.Halogenki kwasowe o wzorze 3 sa korzystniejsze od bezwodników kwasowych o wzorze 4. Jako ha¬ logenek kwasowy o wzorze 3 stosuje sie korzystnie chlorek chloroacetylu, a jako bezwodnik kwasowy o wzorze 4 — bezwodnik kwasu chlorooctowego.Jako rozpuszczalniki wymienia sie korzystnie we¬ glowodory aromatyczne, jak toluen, ksylen lub chlorobenzen, etery o otwartym lancuchu lub cyk¬ liczne, jak eter dwuizopropylowy lub dioksan, chlo¬ rowane weglowodory, jak dwuchloroetan, inne roz¬ puszczalniki, jak pirydyna, acetonitryl lub dwu- metyloformamid. Jako pomocnicze zasady wymie¬ nia sie np. trzeciorzedowe zasady organiczne, jak trójetyloamina i etylodwuizopropyloamina albo pi¬ rydyna; albo tez zasady nieorganiczne, jak bez¬ wodne weglany lub wodoroweglany metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych, albo tlenki metali ziem alkalicznych. Jako katalizatory acylo¬ wania wymienia sie na przyklad imidazol, pirydyne lub 4-dwumetyloaminopirydyne.Sposób wytwarzania produktów posrednich o ogólnym wzorze 1 polega wiec na tym, ze tieno- benzodwuazepinon o ogólnym wzorze 2 acyluje sie za pomoca zwiazków o ogólnym wzorze 3 lub 4.Do wytwarzania produktów posrednich o wzo¬ rze 1' stosuje sie odpowiednie substancje wyj¬ sciowe.W celu otrzymania podstawionych tienobenzo- dwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, a R3 ozna¬ cza grupe -N(R4)R5, otrzymany produkt reakcji o wzorze 1, w którym Rs oznacza chlorowiec, pod¬ daje sie reakcji z drugorzedowymi aminami o wzo¬ rze 5, w którym R4 i R5 maja znaczenie wyzej po¬ dane.Aminowanie prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, stosujac albo co naj¬ mniej 2 mole drugoraedowej aminy o wzorze 5 i zasade pomocnicza. Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad chlorowane weglowodory, jak chlo¬ rek metylenu, chloroform lub dwuchloroetan, etery o lancuchu otwartym lub cykliczne, jak eter dwu- etylowy, czterowodorofuran lub dioksan, weglowo¬ dory aromatyczne, jak benzen, toluen, ksylen, chlo¬ robenzen lub pirydyna, alkohole, jak etanol lub izopropanol, ketony, jak aceton; acetonitryl lub dwumetyloformamid. Jako zasady pomocnicze wy¬ mienia sie np. trzeciorzedowe zasady organiczne, jak trójetyloamina, N-metylopJperydyna, dwume- tyloanilina lub pirydyna, albo zasady nieorganiczne, jak weglany lub wodoroweglany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, wodorotlenki lub tlenki metali ziem alkalicznych.Reakcje mozna ewentualnie przyspieszyc przez dodatek jodków metali alkalicznych. Czas trwania reakcji w zaleznosci od ilosci i rodzaju stosowanej aminy o wzorze 5 wynosi od 15 minut do 80 godzin.W przypadku stosowania zwiazków wyjsciowych, w których A oznacza grupe alkilenowa o 2—5 ato¬ mach wegla, reakcja moze równiez przebiegac z równoczesnym odszczepianiem H-Hal; posrednio utworzony, dajacy sie ewentualnie wyodrebniac zwiazek alkenylowy reaguje z drugorzedowa amina o wzorze 5 tworzac ten saim produkt koncowy.W celu otrzymania podstawionych tienobenzo- dwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym s R1, R2 i A maja znaczenie wyzej podane, a R* oznacza grupe -N(R4)R5, tienobeznodwuazepinony o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane, acyluje sie za pomoca zwia¬ zków o ogólnym wzorze 9, w którym A, R4 i R5 10 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza grupe odszczepialna.Reakcje zwiazków o wzorze 2 z pochodnymi kwasowymi o wzorze 9 prowadzi sie w znany sposób.Odszczepialna grupa Z jest grupa, która wraz 15 z grupa karbonylowa, z która jest zwiazana, two¬ rzy reaktywna pochodna kwasu karboksylowego.Jako reaktywne pochodne kwasu karboksylowego wymienia sie na przyklad halogenki, estry, bez¬ wodniki lub mieszane bezwodniki kwasowe, takie 20 jak powstaja z soli odpowiedniego kwasu (Z=OH) i chlorków kwasowych, takich jak tlenochlorek fosforu lub estry kwasu chloromrówkowego. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie z mieszanymi bez¬ wodnikami o wzorze 9 pochodzacymi od mocnych 25 kwasów mineralnych, zwlaszcza od kwasu chloro- fosforowego. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas (akceptor proto¬ nów). Jako odpowiednie akceptory protonów wy¬ mienia sie np. weglany lub wodoroweglany metali 30 alkalicznych, jak weglan sodu lub wodoroweglan potasu, trzeciorzedowe aminy organiczne, jak pi¬ rydyna, trójetyloamina, etylodwuizopropyloamina lub tez wodorek sodu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —25° do 50°C, w obojetnym roz- 35 puszczalniku, korzystnie w dwumetyloformami- dzie.W celu otrzymania podstawionych tienobenzo- dwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i A maja znaczenie wyzej podane, a R8 40 oznacza grupe -N(R4)R5, w której R4 i R6 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe piperazynylowa-1 albo pod¬ stawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym lub 45 etylowym grupe szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepi- nylowa-1, otrzymane piperazynylotienobenzodwu- azepinony o ogólnym wzorze 10, w którym R1, Rl i A maja znaczenie wyzej podane, a n oznacza 2 lub 3, metyluje sie lub etyluje. io Metylowanie i etylowanie prowadzi sie znanymi metodami. Tak na przyklad jako srodki metylujace i etylujace dla zwiazków o wzorze 10 bierze sie pod uwage estry metylowe i etylowe mocnych kwasów, na przyklad kwasu siarkowego, kwasu 55 fosforowego lub kwasu p-toluenosulfonówego, albo halogenki metylu lub etylu, które wprowadza sie w temperaturze 0—50°C ewentualnie w obecnosci akceptora protonów w srodowisku wodnym lub. niewodnym, [np. wedlug Houben-Weyl tom XI/1, 60 str. 24 i nastepne oraz str. 205 i nastepne, wy¬ dawnictwo Georg Thieme, Stuttgart (1957)]; miesza¬ niny formaldehydu lub aldehydu octowego ze srodkiem redukujacym (metoda redukujacego alki¬ lowania), przy czym jako srodki redukujace stosuje w sie wodór in statu nascendi (np. z cynku i kwasu7 139 428 8 solnego), Wodór w obecnosci katalizatora uwodor¬ niania, jak platyna lub nikiel Raneya, kwas mrów¬ kowy lub kompleksowe wodorki metali, jak bo¬ rowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu.Metody redukujacego alkilowania sa np. szcze¬ gólowo opisane w Houben-Weyl, tom XI/1, str 602 i nastepne, wydawnictwo Georg Thieme, Stuttgart (1957), W. S. Emerson, Organie Reactions, tom 4. str. 174 i nastepne, John Wiley i synowie, New York (1948), M. Z. Moore, tamze, tom 5, str. 301 i nastepne (1949), C. A. Buehler, D. E. Pearson, Survey of Organie Synthesis, tom 1, str. 424—429 (1970), tom 2, 403-^107 (1977), John Wiley i syno¬ wie, New York, S. R. Sandler, W. Karo, Organie Functional Group Preparations, tom 1, str. 345 i nastepne (1968), Academic Press, New York. Me- tylowanie prowadzi sie korzystnie jako metylowa- nie redukujace.Sposób wytwarzania farmakologicznie czynnych tienobenzodwuazepinonów o wzorze 1 wg wyna¬ lazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza Hal, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 5, albo tienobenzo- dwuazepinony o ogólnym wzorze 2 acyluje sie za pomoca pochodnych kwasowych o wzorze 9 albo zwiazki o wzorze 10 metyluje sie lub etyluje i ewentualnie nastepnie otrzymana zasade przepro¬ wadza w farmakologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasami albo otrzymana sól addycyjna z kwasami przeprowadza sie w wolna zasade albo w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie przez rozpuszczenie otrzymanej wolnej zasady w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, aceton, alkanol, np. etanol lub izopropanol, eter o otwar¬ tym lancuchu lub cykliczny, np. eter dwuetylowy lub czterowodorofuran, przy czym rozpuszczalnik ten zawiera zadany kwas albo zadany kwas nas¬ tepnie dodaje sie do niego. Sole uzyskuje sie droga saczenia, wytracania za pomoca przeciwrozpusz- czalnika soli addycyjnej z kwasami albo przez od¬ parowanie rozpuszczalnika. Sole mozna tez prze¬ prowadzac w inne sole, np. w farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami przez prze¬ prowadzanie w zasade i dalsza reakcje z innym kwasem.Otrzymane sole mozna np. droga alkalizowania za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu lub potasu przeprowadzac w wolna zasade, która nastepnie mozna wyodrebniac np. przez ekstrakcje rozpuszczalnikowa za pomoca rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda, jak chloroform, eter dwu¬ etylowy, toluen.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie ana¬ logicznie do sposobu opisanego w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Am. nr 3 953 430 zgodnie z poda¬ nym na rysunku schematem. Fenylenodwuamine o wzorze 6 poddaje sie reakcji z pochodnymi kwa¬ su czterowodórotiofenokarboksylowego o wzorze 7, w którym RJma znaczenie wyzej podane, R2a ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, a R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, w obojetnym roz¬ puszczalniku, np. w toluenie, stosujac ogrzewanie, przy czym otrzymuje sie czterowodorotienobenzó- dwuazepinony o wzorze 8, w którym R1 i R2amaja znaczenie wyzej podane. Zwiazki o wzorze 8 pod¬ daje sie odwodornieniu za pomoca odpowiedniego 5 srodka odwodorniajacego, np. N-bromosukcynimi- du (NBS) w dwumetyloformamidzie (DMF), otrzy¬ mujac dwuwodorotienobenzodwuazepinony o wzo¬ rze 2a, w którym R1 i R2a maja znaczenie wyzej podane. Droga chlorowania lub bromowania za po- 10 rnoca- odpowiednich srodków chlorowcujacych prze¬ prowadza sie zwiazki o wzorze 2a, w którym R2a oznacza atom wodoru, w chlorowcopochodne o wzorze 2b, w którym R2b oznacza atom chloru lub bromu. 15 Zwiazki o wzorze 9 sa znane lub tez mozna je otrzymac znanymi metodami, ewentualnie in situ.Piperazynotienobenzodwuazepinony o wzorze 10 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorzel, w którym R3 oznacza Hal, z odpowiednimi amina- 20 mi o wzorze 5, to znaczy z piperazyna lub homo- piperazyna, metodami wyzej opisanymi dla reakcji aminowania.Dla wytwarzania zwiazków o wzorze 1" lub 1" stosuje sie odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzo- 25 rach 2', 2", 3', 3", 4*, 4", 5", 9", 10", ir których to wzorach Rf lub R l" oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, R2* lub R2'- oznacza atom chloru, albo ma jedno ze znaczen po¬ danych dla Ri" lub R1" , A' lub A" oznacza 30 prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa i 1 lub 2 atomach wegla, R4" oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik alkenylowy o 3—4 ato¬ mach wegla, R 5" ma znaczenie podane dla R4** albo oznacza grupe -(CH2)m..-N(R6••)R7,• albo R4" i R5** 35 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, ozna¬ czaja grupe morfolinowa, pirolidynowa, pipery- dynowa, szesciowodoroazepinylowa-1, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, etylowym lub benzylowym grupe piperazynylo- 40 wa-1, grupe 2,4-dwumetylo-piperazynylowa-l albo podstawiona w pozycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepiny- lowa-1, R6" oznacza rodnik metylowy lub etylowy, R7" oznacza rodnik metylowy lub etylowy, m' 45 oznacza 2 \ub 3, n" oznacza 2 lub 3, a Z" oznacza grupe odszczepialna.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja 50 interesujace wlasciwosci farmakologiczne. Dosko¬ nale dzialanie chroniace zoladek farmakologicznie czynnych, podstawionych tienobenzodwuazepino¬ nów mozna wykazac na modelu t.zw. szczura Shay, przy czym nowe zwiazki wyraznie przewyzszaja 55 znany produkt handlowy Carbenoxolon (1) pod wzgledem dzialania chroniacego zoladek oraz za¬ kresu dzialania terapeutycznego, jak to mozna wy¬ kazac na przyklad porównujac znany produkt (1) oraz 9,10^dwuwodoro-4-[(4-metylo-piperazynylo-l)- ^ -acetylo]-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon- 10; (2), 3-chloro-9,lO-dwuwodoro-4- [(4-metylppiperazy- nylo - l)-acetylo]-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepi- non-10; (3), 9,10-dwuwodoro-3-metylo-4-[(4-metylo- piperazynylo-1) - acetylo]-4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzo- ^ dwuazepinon-10; (4) i 9,10-dwuwodoro-l,3-dwume-9 139 428 10 tylo-4-[(4-metylopiperazynylo-l)- acetylo]-4H - tieno- [3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-l0; (5).Tabela Dzialanie przeciwwrzódowe oraz toksycznosc tienobenzodwuazepinonów Nr zwia¬ zku 1 2 3 4 5 Toksy¬ cznosc LD50(mg/kg) dozylnie, mysz 290 190 75 130 180 Dzialanie chroniace zoladek ED50(mg/kg) per os, szczur ~70 2,5 <1 ^0,3 1,3 LD50/ TQ /ED50 4,1 76 75 ^433, 139 Wydzie-i lanie zolad¬ kowe *) °/a hamo¬ wania szczur 7 1 35 28 20 17 | ED5o = dawka zmniejszajaca wskaznik wrzodowy u traktowanej grupy o 5G'Vo w stosunku do grupy kontrolnej, LD50 = dawka, przy której 50% zwierzat pada, TQ = iloraz terapeutyczny LD50/ED5o *) '% hamowania = hamowanie wydzielania zolad¬ kowego (w %) w 4 godziny po podaniu przeciw- wrzodowej dawki ED50.Nalezy szczególnie podkreslic, ze w przypadku zwiazku 1 mozna jeszcze okreslic ED50, lecz krzywa dzialania dawki splaszcza sie jednak potem bardzo silnie, tak ze nawet przy 300 mg/kg nie uzyskuje sie istotnego podwyzszenia dzialania przeciwwrzo- dowego. W przeciwienstwie do tego dzialanie zwia¬ zków 2—5 jest silnie zalezne od dawki; uzyskuje sie efekty hamujace do 95l0/o.Badanie dzialania przeciwwrzodowego prowadzi sie metoda t. zw. szczura Shay. Wywolanie wrzo¬ dów prowadzi sie u szczurów przetrzymywanych na czczo przez 24 godziny (samice, 180—200 g, 4 zwierzeta na klatke, na wysokim ruszcie z siatki) przez podwiazanie odzwiernika) pod narkoza z ete¬ ru dwuetylowego) i doustne podawanie 100 mg/10 ml/kg kwasu acetylosalicylowego. Testowane sub¬ stancje podaje sie doustnie (10 ml/kg) na 1 godzine przed podwiazaniem odzwiernika. Rane zamyka sie klamrami Michela. Po 4 godzinach zwierzeta w narkozie eterowej usmierca sie przez dyslokacje atlasu i prowadzi resekcje zoladka. Zoladek otwiera sie wzdluz i umocowuje na plycie korkowej, przy czym uprzednio okresla sie ilosc wydzielonego soku zoladkowego (objetosc). Za pomoca stereo- mikroskopu przy 10-krotnym powiekszeniu okresla sie liczbe i wielkosc (srednice) obecnych wrzodów.Produkt ze stopnia schorzenia (wedlug ponizszej skali punktowej) i liczby wrzodów sluzy jako indy¬ widualny wskaznik wrzodowy.Skala punktowa: brak wrzodów 0 srednica wrzodu 0,1—1,4 mm 1 1,5—2,4 mm 2 2,5—3,4 mm 3 3,5—4,4 mm 4 4,5—5,4 mm 5 5,5 nim 6 Miara efektu przeciwwrzodowego jest zmniejsze¬ nie sredniego wskaznika wrzodowego kazdej trak- 5 towanej grupy w porównaniu z grupa kontrolna (100%). ED50 okresla dawke, która zmniejsza sredni wskaznik wrzodowy o 50%.Oznaczanie toksycznosci. Badanie toksycznosci prowadzi sie na samicach myszy NMRI (ciezar 10 ciala 22—26 g). Zwierzeta (5 zwierzat na dawke) otrzymuja pokarm i wode ad libitum. Rózne dawki substancji podaje sie dozylnie (czas wstrzy¬ kiwania 1 minuta). Obserwacje prowadzi sie w ciagu 7 dni. LD50, to jest dawke, przy której 50% 15 zwierzat pada, okresla sie za pomoca liniowej re¬ gresji., ^§&i Podstawione tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami, wzgle¬ dnie o wzorach 1' i 1" posiadaja cenne wlasciwosci, 20 dzieki którym mozna je stosowac na skale prze¬ myslowa. Podstawione tienobenzodwuazepinony o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe N(R4)R5, w której R4 i R5 maja znaczenie wyzej podane, wzglednie zwiazki o wzorze l"1 odznaczaja sie 25 doskonalym dzialaniem chroniacym zoladek i je¬ lita u cieplokrwistych. Hamuja one np. tworzenie sie wrzodów zoladka. Ponadto wykazuja one ko¬ rzystny zakres terapeutyczny uwarunkowany nie¬ znaczna tylko toksycznoscia i brakiem istotniej- 30 szych dzialan ubocznych. Podstawione tienobenzo¬ dwuazepinony o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza atom chlorowca (Hal), a R1, R2, A i Hal maja znaczenie wyzej podane, wzglednie zwiazki o wzorze 1' sa cennymi produktami posrednimi do 31 wytwarzania farmakologicznie czynnych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku o za¬ stosowaniu leczniczym.Doskonala aktywnosc farmakologicznie czynnych podstawionych tienobenzodwuazepinonów i ich 4« farmakologicznie, czyli biologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami umozliwia ich stoso¬ wanie w medycynie i weterynarii, przy czym sto¬ suje sie je do leczenia i profilaktyki w chorobach polegajacych na schorzeniach zoladka i jelit. Sto- 45 suje sie je na przyklad w ostrych i chronicznych przypadkach Ulcus ventriculi i Ulcus duodeni, Gastritis lub w przypadku podraznienia zoladka wskutek nadkwasoty u ludzi lub zwierzat.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna- 50 lazku mozna wiec stosowac do leczenia ssaków wy¬ kazujacych jedno z powyzszych schorzen, przy czym choremu osobnikowi podaje sie terapeutycz¬ nie czynna i farmakologicznie dopuszczalna ilosc jednego lub kilku zwiazków o ogólnym wzorze 1, 55 1", ich korzystnych przedstawicieli i/lub ich soli.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku znajduja tez zastosowanie przy wytwarzaniu leków stosowanych do zwalczania podanych schorzen.Srodki lecznicze wytwarza sie znanymi metoda- 60 mi. Jako leki stosuje sie zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku (substancje czynne) albo jako takie albo w zestawieniu z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami. Gdy preparaty far¬ maceutyczne obok zwiazków otrzymywanych spo- 65 sobem wedlug wynalazku zawieraja farmaceu-139 428 11 12 tyczne nosniki, to zawartosc substancji czynnej w tych mieszaninach wynosi 0,5—95°/o wagowych, ko¬ rzystnie 15—75°/o wagowych calej mieszaniny. Leki sporzadza sie w dawkach odpowiednich do poda¬ wania doustnego, doodbytniczego lub pozajelito¬ wego (dozylnego, domiesniowego, podskórnego), na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsulki, czopki lub odmierzone dawki objetosciowe proszku, gra¬ nulatu, roztworu, emulsji lub zawiesiny.Dawka dzienna do podawania doustnego wynosi na ogól dla ssaków 0,01—5, zwlaszcza 0,05—2,5, ko¬ rzystnie 0,1—1,5 mg/kg wagi ciala, przy czym mozna ja ewentualnie podawac w postaci kilku, korzystnie 1—3 dawek jednostkowych w celu uzy¬ skania zadanych wyników.Preparaty farmaceutyczne skladaja sie na ogól z substancji czynnych i nietoksycznych, farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych nosników srodków leczni¬ czych, które stosuje sie jako domieszke lub roz¬ cienczalnik w postaci stalej, pólstalej lub cieklej albo w postaci srodka do powlekania, na przyklad jako kapsulka, tabletka powlekana, torebka lub inny pojemnik, dla terapeutycznie czynnego sklad¬ nika. Nosnik moze sluzyc np. jako srodek ulatwia¬ jacy przyswajanie leku przez organizm, jako sro¬ dek pomocniczy do sporzadzania postaci preparatu, jako srodek slodzacy, jako srodek polepszajacy smak, jako barwnik lub jako srodek konserwujacy.W przypadku, gdy otrzymywane sposobem wed¬ lug wynalazku podstawione tienobenzodwuazepino- ny i/lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje sie do leczenia poda¬ nych schorzen, to preparaty farmaceutyczne moga zawierac równiez jeden lub wiecej farmakologicznie czynnych skladników z innych grup leków, takich jak srodki przeciw nadkwasocie, na przyklad wo¬ dorotlenek glinu, glinian magnezu; srodki hamu¬ jace wydzielanie, na przyklad srodki H2-blokujace, jak cymetydyna; srodki lecznicze zoladka i jelit, np. Metoclopramid, Bromoprid, Tiaprid; srodki uspokajajace, jak benzodwuazepiny, np. Diazepam; srodki rozkurczajace, np. Bietamiverin, Camylofin, srodki antycholinergiczne, np. Oxyphencyclinin, Phencarbamid; glukokortikoidy, jak Prednisolon, Fluocortolon, Betamethason; niesteroidowe srodki przeciwzapalne, jak kwasy arylooctowe i -propio- nuwe, kwasy heteroarylooctowe i -propionowe, dwutlenki benzotiazynokarbonamidów, pirazolidy- nodiony, chinozolinony, np. Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Fenbufen, Indometacin, Lonazolec, Sudoxican, Piroxican, Phenylobutazon, Bumadizon- -Calcium, Proanazon; srodki znieczulajace miejsco¬ wo, na przyklad Tetracain, Procain; ewentualnie równiez fermenty, witaminy, aminokwasy itd. Nas¬ tepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 3,5 g 4-chloroacetylo-9,10-dwu- wodoro-4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu - 10, 8,1 g N-metylopiperazyny i 50 ml toluenu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 80°C. Miesza¬ nine zadaje sie 60 ml rozcienczonego lugu sodowe¬ go, rozdziela warstwy, faze wodna wytrzasa sie kilkakrotnie z toluenem i zateza w prózni do sucha.Pozostalosc doprowadza sie do krystalizacji za po¬ moca niewielkiej ilosci acetonu. Otrzymuje sie 4,2 g 30 9,10-dwuwodoro - 4-[(4-metylopiperazynylo-l)- acety- lo]-4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu - 10 o temperaturze topnienia 177—178°C (aceton).W analogiczny sposób otrzymuje sie: 9,10-dwu- 5 wodoro-5-metyIo-4-[(4-metylopiperazynylo-l)-acety- lo]-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o tem¬ peraturze topnienia 263—264°C (etanol), 3-chloro- -9,10-dwuwodoro-4-[(4-metylopiperazynylo-l)-acety- lo]-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o tem- 10 peraturze topnienia 239°C, albo 9,10-dwuwodoro- -l,5-dwumetylo-4-[(4-metylo - piperazynylo-l)-acety- lo]-4H-tieno-[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o tem¬ peraturze topnienia 204—205°C, przez reakcje 4-chloroacetylo-9,10-dwuwodoro-3-metylo-4H-tieno- 15 [3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10, 3-chloro-4-chlo- roacetylo-9,10-dwuwodoro - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]ben- zodwuazepinonu-10 albo 4-chloroacetylo-9,10-dwu- wodoro-1,5 - dwumetylo - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzo- dwuazepinonu-10 z N-metylopiperazyna. 20 Przyklad II 14,9 g 4-chloroacetylo-9,10-dwu- wodoro -4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10, 21 g N-metylopiperazyny i 70 ml dioksanu miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C i roz¬ twór zateza w prózni do sucha. Pozostalosc zadaje 25 sie 150 ml izopropanolu i 40 ml wody, wkrapla 25 ml stezonego kwasu solnego, chlodzi w kapieli lodowej i otrzymuje dwuchlorowodorek 9,10-dwu¬ wodoro - 4 - [(4-metylopiperazynylo - 1)- acetylo]-4H- -tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 w miesza¬ ninie z chlorowodorkiem N-metylopiperazyny. Chlo¬ rowodorki rozpuszcza sie w wodzie i chloroformie, doprowadza do wartosci pH= 8,2 za pomoca 2n lugu sodowego, faze wodna wyczerpujaca wytrzasa z chloroformem, faze organiczna suszy i zateza do sucha. Otrzymuje sie 16 g 9,10-dwuwodoro-4-[(4- -metylopiperazynylo-l)-acetylo]-4H-tieno[3,4-b] [1,5]- benzodwuazepinonu-10 o temperaturze topnienia 177—179°C (z acetonu).Analogicznie otrzymuje sie 9,10-dwuwodoro-4- -(morfolinoacetylo) - 4H - tieno[3,4-b] [1,5] benzodwu- azepinon-10 o temperaturze topnienia 154—156°C, 4-[(4-benzylopiperazynylo - 1)- acetylo]-9,10 - dwuwo- doro-4H-tieno[3,4-b] [l,5]-benzodwuazepinon-10, o 45 temperaturze topnienia 129—133°C, 4-[(4-etylo- piperazynylo-1)- acetylo]-9,10-dwuwodoro-4H - tieno- [3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10, o temperaturze topnienia 184—186°C wzglednie 4-[(2,4-dwumetylo- -piperazynylo-1)- acetylo]-9,10-dwuwodoro - 4H - tie- 50 no[3,4-b] [l,5]-benzodwuazepinon-10 przez reakcje 4-chloroacetylo-9,10 -dwuwodoro-4H - tieno - [3,4-B]- [l,5]benzodwuazepinonu-10 z morfolina, N-benzylo- piperazyna N-etylopiperazyna lub 1,3-dwumetylopi- perazyna. u Przyklad III. Ogrzewa sie 1,9 g 4-chloroace- tylo-9,10-dwuwodoro-4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwu- azepinonu-10, 0,55 g pirolidyny, 0,85 g zmielonego weglanu sodu i 15 ml absolutnego etanolu w ciagu 2 godzin do wrzenia, saczy goracy roztwór i zateza 60 w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchloro- metanie, roztwór organiczny przemywa sie woda przy wartosci pH= 7, zateza i otrzymuje 1,4 g 9,10- -dwuwodoro - 4-(pirolidynoacetylo) - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 o temperaturze topnie- CK nia 186—188°C.13 139 428 14 Przyklad IV. Miesza sie 1,9 g 4-chloroacetylo- -9,10-dwuwodoro - 4H- tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuaze- pinonu-10, 3,7 g piperydyny i 15 ml dioksanu w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C, zateza w prózni, a pozostalosc przekrystalizowuje z izopro- pano]u/wody. Otrzymuje sie 2,0 g 9,10-dwuwodoro- -4-(piperydynylo-l-acetylo)-4H - tieno[3,4-b] [l,5]ben- zodwuazepinonu-10 o temperaturze topnienia 199— —202°C.Analogicznie otrzymuje sie 9,10-dwuwodoro-3- -metylo-4-(piperazynylo-l - acetylo)- 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 (temperatura topnienia 225—228°C, rozklad) przez reakcje 4-chloroacetylo- -9,10-dwuwodoro -3-metylo-4H - tieno[3,4-b] [l,5]ben- zodwuazepinonu-10; 9,10-dwuwodoro-l ,3-dwumety- lo-4-(morfolinylc-4-acetylo)- 4H-tieno[3,4-b] [l,5]ben- zodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 188— —190°C przez reakcje 4-chloroacetylo-9,10-dwuwo- doro-1,3- dwumetylo-4H - tieno[3,4-bJ [l,5]benzodwu- azepinonu-10 z morfolina; 9,10-dwuwodoro-l,3-dwu- metylo-4-(piperydynylo-l - acetylo) - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 162—164°C przez reakcje 4-chloroacetylo-9,10-dwu- - wodoro-1,3 - dwumetylo-4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzo- dwuazepinonu-10 z piperydyna.Przyklad V. Miesza sie 2,0 g 4-chloroacetylo- -9,10-dwuwodoro -4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuaze- pinonu-10, 6 ml 40°/o wodnego roztworu dwumety- loaminy i 10 ml dwuchlorometanu w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 35°C, zadaje 0,35 g weglanu sodu i zateza w prózni do sucha. Zadaje sie nie¬ wielka iloscia wody, roztwór ponownie wytrzasa z chloroformem, organiczny roztwór suszy za po¬ moca siarczanu sodu i zateza do sucha. Otrzymuje sie 1,9 g 4-(dwumetyloaminoacetylo)-9,10-dwuwo- doro-4H-tieno-[3.4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 o temperaturze topnienia 173—176°C.Analogicznie otrzymuje sie 4-(dwuetyloaminoace- tylo)- 9,10-dwuwodoro-3-metylo-4H-tieno[3,4-b] [1,5]- benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 196—197°C (z toluenu) lub 4-(dwuetyloaminoacety- lo)-9,10-dwuwodoro-l,3-dwumetylo - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 186—187°C (z toluenu) przez reakcje 4-chloroacety- lo-9,10-dwuwodoro-3 - metylo - 4H - tieno[3,4-b] [1,5]- benzodwuazepinonu-10 lub 4-chloroacetylo-9,10- -dwuwodoro-l,3-dwumetylo-4H-tieno[3,4-b] [1,5]ben- zodwuazepinonu-10 z dwuetyloamina.Przyklad VI. Analogicznie do przykladu IV otrzymuje sie 9,10-dwuwodoro-3-metylo-4-(pirolidy- noacetylo)- 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu- -10 o temperaturze topnienia 235—237°C, 3-chloro- -9,10-dwuwodoro - 4 - (pirolidynoacetylo) - 4H - tieno- [3,4-b] [l,3]benzodwuazepinon-10 lub 9,10-dwuwodo- ro-1,3 - dwumetylo - 4-(pirolidynoacetylo)- 4H - tieno- [3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon - 10 przez reakcje 4-chloroacetylo-9,10-dwuwodoro-3-metylo -4H-tieno- [3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10, 3-chloro-4-chlo- roacetylo-9,10-dwuwodoro-4H-tieno [3,4-b] [1,5] benzo- dwuazepinonu-10 lub 4-chloroacetylo-9,10-dwuwo- doro- 1,3-dwumetylo-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwu- azepinonu-10 z pirolidyna.Przyklad VII. Analogicznie do przykladu V otrzymuje sie: 4-(dwumetyloaminoacetylo)-9,10- -dwuwodóro -3 - metylo - 4H - tieno [3,4-b] [l,5]benzo- dwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 21Z— —214,5°C, 3-chloro-4-(dwumetyloaminoacetylo)-9,10)- -dwuwodoro -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon- -10 lub 4-(dwumetyloaminoacetylo)-9,10-dwuwodo- 5 ro-l,3-dwumetylo-4H-tieno [3,4-b] [l,5]benzodwuaze- pinon-10 przez reakcje 4-chloroacetylo-9,10-dwu- wodoro - 3- metylo-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuaze- pinonu-10, 3 chloro-4-chloroacetylo-9,10-dwuwodo- ro-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 lub 10 4-chloroacetylo-9,10-dwuwodoro - l,3-dwumetylo-4H- -tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 z dwume- tyloamina.Przyklad VIII. 8 g 9,10-dwuwodoro-3-metylo- -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 i 3,6 ml 15 chlorku chloroacetylu w 160 ml dioksanu gotuje sie pod chlodnica zwrotna w obecnosci 8 g zmielo¬ nego weglanu potasu w ciagu 8 godzin. Roztwór zateza sie do sucha, pozostalosc roztwarza sie w toluenie, przemywa roztworem wodoroweglanu 20 sodu i nastepnie woda i suszy roztwór toluenowy nad siarczanem sodu. Przez zatezenie otrzymuje sie 4-chloroacetylo-9,10 - dwuwodoro-3-metylo-4H- -tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 o tempera¬ turze topnienia 156—158°C. 25 Analogicznie otrzymuje sie 3-chloro-4-chloroace- tylo-9,l0-dwuwodoro -4H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodwu- azepinon-10 o temperaturze topnienia 214—216°C lub 4-chloroacetylo-9,l0-dwuwodoro-l,3-dwumetylo- -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o tempe- 30 raturze topnienia 192—195°C przez reakcje 3-chlo- ro-9,10 -dwuwodoro - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwu- azepinonu-10 lub 9,10-dwuwodoro-l,3-dwumetylo- -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 z chlor¬ kiem chloroacetylu. 35 Przyklad IX. Do zawiesiny 18,8 g 9,10-dwu¬ wodoro - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 w 500 ml dioksanu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 10,4 ml chlorku chloroacetylu, przy czym powstaje klarowny roztwór. Mieszanine po- 40 zostawia sie na 3 godziny, roztwór zateza do sucha, pozostalosc roztwarza w toluenie, przemywa roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i nastepnie woda i suszy roztwór toluenowy nad siarczanem sodu.Przez zatezenie otrzymuje sie 4-chloroacetylo-9,10- 45 -dwuwodoro -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon- -10 w postaci oleju, który powoli krystalizuje, two¬ rzac produkt o temperaturze topnienia 220°Q.Analogicznie otrzymuje sie 4-chloroacetylo-9,10- -dwuwodoro -1 - metylo - 4H - tieno [3,4-b] [l,3]benzo- so dwuazepinon-10 lub 4-chloroacetylo-^10-dwuwo- doro-3- metylo - 4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepi- non-10 o temperaturze topnienia 156—158°C przez reakcje 9,10-dwuwodoro-l-metylo-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 lub 9,10-dwuwodoro-3- 55 -metylo-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 z chlorkiem chloroacetylu.Przyklad X. Do wrzacego roztworu 2,2 g 9,10-dwuwodoro - 4H - tieno[3,4-b] [l,3]benzodwuaze- pinonu-10 w 30 ml absolutnego dioksanu wkrapla 60 sie w ciagu 40 minut równoczesnie 2,2 g chlorku chloroetylu i 2 ml trójetyloaminy i miesza 3 go¬ dziny. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia saczy, przesacz zateza do sucha i chromatografuje przez kolumne z zelem krzemionkowym za po- 65 moca mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu15 139 428 16 (1 :1), po czym krystalizuje z toluenu, otrzymujac 2.0 g 4-chloroacetylo-9,10 - dwuwodoro - 4H - tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepinonu-10 w postaci oleju, który powoli krystalizuje, dodajac produkt o tem¬ peraturze topnienia 220°C.Przyklad XI. Roztwór 5 ml chlorku sulfu- rylu w 100 ml chlorku metylenu wkrapla sie do roztworu 12 g 4-chloroacetylo-9,10-dwuwodoro-4H- -tieno[3,4-b] [1,5]benzodwuazepinonu-10 w 300 ml chlorku metylenu w temperaturze 20°C. Miesza¬ nine pozostawia sie na okres 12 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym ekstrahuje roztworem wodoroweglanu sodu i przemywa woda. Faz^ otrzymana suszy sie i zateza. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z niewielkiej ilosci metanolu. Otrzymuje sie 7 g 3-chloro-4-chloroacetylo-9,10-dwuwodoro- -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 o tem¬ peraturze topnienia 214—216°C z acetonitrylu).Przyklad XII. Ogrzewa sie mieszanine 1,00 g kwasu (4-metylopiperazynylo-l)-octowego i 0,20 g 75D/o wodorku sodu (w oleju parafinowym) w 16 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 50—80°C az do zakonczenia wydzielania wodoru (2—3 godziny).Do utworzonej soli sodowej kwasu dodaje sie 1,35 g 9,10-dwuwodoro-4H-tieno[3,4-b] [1,5]benzo¬ dwuazepinonu-10 i w temperaturze —10°C wkrapla sie 0,99 g 98l[)/o tlenochlorku fosforu w ciagu 10 minut. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze —10°C, w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 0°C i w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine wylewa sie na lód, nasta¬ wia wartosc pH na 3,5 za pomoca lugu sodowego, wytrzasa z chlorkiem metylenu, nastawia war¬ tosc pH fazy wodnej na 9 i ponownie wytrzasa z chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie woda i zateza w prózni. Otrzymuje sie 0,6 g 9,10-dwuwodoro-4-[(4-metylo-piperazynylo-l)-acety¬ lo]-4H-tieno[3,4-b] [1,5]-benzodwuazepinonu-10 o temperaturze topnienia 177—178°C (z acetonu).Analogicznie otrzymuje sie 9,10-dwuwodoro-3- -metylo - 4-[(4-metylopiperazynylo - 1)- acetylo] - 4H- -tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o tempera¬ turze topnienia 263—264°C lub 9,10-dwuwodoro-l,3- -dwumetylo - 4-[(4-metylo - piperazynylo - l)acetylo]- -4H-tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepinon-10 o tempe¬ raturze topnienia 204—205°C przez reakcje kwasu (4-metylopiperazynylo-l)-octowego z wodorkiem sodu, 9,10-dwuwodoro-3-metylo-4H-tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepinon-10 lub 9,10-dwuwodoro-l,3-dwu- metylo-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinonem -10 i tlenochlorkiem fosforu.Przyklad XIII. Do zawiesiny 1,58 g kwasu (4-metylopiperazynylo-l)-octowego w 20 ml cztero- wodorofuranu wkrapla sie w temperaturze 0°C 1.1 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego.Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 2,18 g 9,10- -dwuwodoro -4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepino- nu*10, miesza jeszcze w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 0°C i nastepnie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine wylewa" sie do 160 ml 2n lugu sodowego, ekstrahuje toluenem i faze organiczna zateza do sucha. Po oczyszczeniu droga chromatografii kolumnowej (zel krzemionko¬ wy; dioksan (metanol 1 :1) otrzymuje sie 9,10-dwu- wodoro-4[(4-metylo-piperazynylo-l)-acetylo]-4H-tie- no[3,4-b] [1,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 177—179°C.Analogicznie otrzymuje 9,10-dwuwodoro-3-me- tylo-4-[(4-metylo-piperazynylo-l)- acetylo]-4H - tieno 5 [3,4-b] [1,3]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 263—264°C przez reakcje 9,10-dwuwodo- ro - 3 - metylo -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepino- nu-10 z kwasem (4-metylopiperazynylo-l)-octowym i estrem etylowym kwasu chloromrówkowego. 10 Przyklad XIV. 2,0 g 9,10-dwuwodoro-3-me- tylo-4-(piperazynylo-l - acetylo)-4H - tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepinonu-10 1,3 g 98°/o kwasu mrówko¬ wego i 0,3 g 35*Vo wodnego roztworu formaldehydu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 15 100—105°C, przy czym mieszanina uplynnia sie z równoczesnym wydzielaniem gazu. Mieszanine zateza sie w prózni, rozciencza sie woda, nastawia wartosc pH na 3,5 za pomoca rozcienczonego kwa¬ su solnego i wytrzasa z dwuchlorometanem. Faze 20 wodna nastawia sie na pH = 9 i ekstrahuje dwu¬ chlorometanem. Faze organiczna przemywa sie, suszy i zateza. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z metanolu otrzymuje sie 9,10-dwuwodoro-3-me- tylo-4-[(4-metylo-piperazynylo-l)- acetylo]-4H - tieno 25 [3,4-b] [1,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 263—264°C.Zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Przyklad A. Do roztworu 21,6 g 9,10-dwuwo- 3o doro-4H-tieno [3,4-b] [1,3]benzodwuazepinonu-10 w 300 ml dwuchlorometanu wkrapla sie w tempera¬ turze —40°C 13,5 g chlorku sulfurylu w 100 ml dwuchlorometanu. Mieszanine pozostawia sie jesz¬ cze na okres 1 godziny w temperaturze pokojowej, 35 wytrzasa z roztworem wodoroweglanu sodu, prze¬ mywa woda, faze organiczna suszy i zateza. Po¬ zostalosc krystalizuje sie za pomoca niewielkiej ilosci metanolu. Otrzymuje sie 3-chloro-9,10-dwu- wodoro-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepinon-10. 40 Przyklad B. 10 g 1,3,9,10-czterowodoro-3-me- tylo-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepinonu-10 i 8,2 g N-bromosukcynimidu rozpuszcza sie w 250 ml dwumetyloformamidu. Po uplywie 1 godziny mie¬ szanine wylewa sie do 2 litrów wody. Osad od- 45 sysa sie, rozpuszcza w goracym toluenie i klaruje TonsilemR. Przy ochladzaniu otrzymuje sie jako osad 9,10 - dwuwodoro - 3 - metylo - 4HL- tieno[3,4-b] [1,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 228—230°C (metanol). 50 Analogicznie otrzymuje sie 9,10-dwuwodoro-l-me¬ tylo-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepinon-10 lub 9,10-dwuwodoro-l,3-dwumetylo-4H - tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 195—196°C przez odwodornianie 1,3,9,10-czterowo- 55 doro-1-metylo-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepino¬ nu-10 lub 1,3,9,10-czterowodoro-l,3-dwumetylo-4H- -tieno- [3,4-b] [1,5]benzodwuazepinonu-10 za pomoca N-bromosukcynimidu.Przyklad C. 49,9 g o-fenylenodwuaminy 60 i 80 g kwasu 5-metyloczterowodoro-4-keto-3-tio- fenokarboksylowego gotuje sie w 4,5 litra toluenu.W ciagu 7 godzin powstajaca wode oddestylowa- nuie sie azeotropowo z 2 litrami rozpuszczalnika.Rozpuszczalnik usuwa sie. Otrzymuje sie 1,3,9,10- 35 -czterowodoro-3-metylo - 4H - tieno [3,4-b] [l,5]benzo-I 17 139 428 18 dwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 195— —197°C (izopropanol).Analogicznie otrzymuje sie 1,3,9,10-czterowodoro- -l-metylo-4H - tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 lub 1,3,9,10 - czterowodoro- 1,3 - dwumetylo - 4H- [3,4-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 148—150°C przez reakcje kwasu cztero- wodoro-2-metylo-4 - keto - 3 - tiofenokarboksylowego lub kwasu czterowodoro-2,5-dwumetylo-4-keto-3- -tiofenokarboksylowego z o-fenylenodwuamina.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych tienoben- zodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1— —4 atomach wegla, R2 oznacza atom chlorowca lub ma jedno ze znr.czen podanych dla R1, R3 oznacza atom chlorowca albo grupe -N(R4)R5, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—5 atomach wegla, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R4, albo oznacza grupe -(CH2Jm -N(R6)R7, albo R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa, szescio- wodoroazepinylowa-1, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, etylowym lub benzylowym grupe piperazynylowa-1, grupe 2,4- -dwumetylopiperazynylowa-1 albo podstawiona w pozycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepinylowa-1, R° oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkile- nowy o 1—5 atomach wegla, a m oznacza 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, acyluje sie i ewentualnie poddaje amino- waniu nastepnie metylowaniu lub etylowaniu i/lub otrzymane zasady przeprowadza w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne z kwa¬ sami przeprowadza sie w wolna zasade lub w far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami. 2. Sposób wytwarzania podstawionych tienoben- zodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1— —4 atomach wegla, R2 oznacza atom chlorowca lub rna jedno ze znaczen podanych dla R1, R3 oznacza atom chlorowca albo grupe -N(R4)R5, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—5 atomach wegla, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R4, albo oznacza grupe -(CH2) m -N(R6)R7, albo R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa, szescio- wodoroazepinylowa-1, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, etylowym lub benzylowym grupe piperazynylowa-1, grupe 2,4- -dwumetylopiperazynylowa-1 albo podstawiona w pozycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro - 1H-1,4 - dwuazepinylowa - 1, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkileno- v/y o 1—5 atomach wegla, a m oznacza 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, acyluje sie i ewentualnie nastepnie poddaje 5 aminowaniu i/lub otrzymane zasady przeprowadza w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne z kwasami przeprowadza sie w wolna zasade lub w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 10 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie za pomoca zwiazków o ogólnych wzorach 3 lub 4, w których Hal i Hal' oznacza atom chlorowca, a A oznacza rodnik alki- lenowy o 1—5 atomach wegla. 15 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze do ewentualnego nastepnego aminowania stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom chlorowca i aminy drugorzedowe o ogólnym wzorze 5, w którym R4 i R5 maja zna- 20 czenie podane w zastrz. 2. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do ewentualnego nastepnego aminowania jako drugorzedowe aminy o wzorze 5 stosuje sie pipe¬ razyne lub homopiperazyne, a otrzymany produkt 25 o ogólnym wzorze 10, w którym R1, R2 i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a n oznacza 2 lub 3, metyluje sie lub etyluje. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie za pomoca zwiazków 30 o ogólnym wzorze 9, w którym A, R4 i R5 maja znaczenie podane w zastrz. 2, a Z oznacza grupe odszczepialna. 7. Sposób wedlug^ zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- 35 benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1' , w którym R'' oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub etylowy, R2' oznacza atom chloru, albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R3' ozna¬ cza atom chloru, a A* oznacza prosty lub rozga- 40 leziony rocjnik alkilenowy o 1 lub 2 atomach wegla, tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 2' , w którym R1" i R2' maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasowymi o wzo¬ rze 3' lub 4' , w których to wzorach A' ma zna- 45 czenie wyzej podane. 8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1" , w którym R1 "oznacza atom wodoru, rodnik metylo- 50 wy lub etylowy, R2" oznacza atom chloru, albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R3" oznacza grupe -N(R4'")R5--) R4- oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik alkenylowy o 3—4 atomach wegla, R5"ma znaczenie podane 55 dla R4"lub oznacza grupe -(CH2)m..-N(R6"R7::, albo R4" i R5" wraz z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, tworza grupe morfolinowa, pirolidynowa, pi¬ perydynowa, szesciowodoroazepinylowa-1, ewentu¬ alnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem mety- 60 lowym, etylowym lub benzylowym grupe pipera¬ zynylowa-1, grupe 2,4-dwumetylopiperazynylowa-l albo podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem mety¬ lowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH-1,4- -dwuazepinylowa-1, R6"oznacza rodnik metylowy 65 lub etylowy, R7"oznacza rodnik metylowy lub ety-19 139 428 20 Iowy, nv- oznacza 2 lub 3, A" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1 lub 2 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1" ,w którym R3" oznacza atom chloru, poddaje sie reakcji z aminami o ogól¬ nym wzorze 5*', w którym R4"i R5"maja znacze¬ nie wyzej podane. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze X", w którym R1" oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R2" oznacza atom chloru albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R8" oznacza grupa -N(R4') R5", R4'* oznacza rodnik metylowy lub etylowy, R5"ma znaczenie podane dla R4" lub oznacza grupe -(CH2)m..-N(R6'*) R.7", albo R4" i R5''wraz z atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa lub szesciowo- doroazepinylowa-1, R6"i R7"oznaczaja rodnik me¬ tylowy lub etylowy, m" oznacza 2, a A^' oznacza grupe metylenowa, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zwiazki o ogólnym wzorze 1" , w którym R3'oznacza atom chloru, poddaje sie reakcji z aminami o ogólnym wzorze 5", w którym R4"i R5"maja znaczenie wyzej podane. 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9,10-dwuwodoro-3-me- tylo-4-[(4-metylo-piperazyn-l - ylo)-acetylo]-4H - tie- no[3,4-b] [l,5]benzodwuazepin-10-onu, 4-chloroace- tylo-9,10-dwuwodoro-3-metylo - 4H - tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepin-10-on poddaje sie z N-metylopi- perazyna. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1" , w którym R 1" oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub etylowy, R2"oznacza atom chloru albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1'*, R3" oznacza grupe -N(R4,*R5,,,R4" i R5" wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja podstawiona w pozycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe piperazynylowa-1 albo podstawiona w po¬ zycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepinylowa-l, A" ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1 lub 2 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zwiazki o ogólnym wzorze 1*' , w któ¬ rym R3"oznacza atom chloru, poddaje sie reakcji z piperazyna lub homopiperazyna jako aminami o ogólnym wzorze 5 i metyluje sie lub etyluje otrzymane piperazynotienobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 10', w którym R1", R2" i A" maja znaczenie wyzej podane, a n" oznacza 2 lub 3. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9,10-dwuwodoro-3-me- tylo-4-[(4-metylo-piperazyn - l-ylo)-acetylo]-4H - tie- no[3,4-b] [l,5]benzodwuazepin-10-ónu, 4-chloroace- tylo-9,10-dwuwodoro-3-metylo - 4H - tieno[3,4-b]"[l,5] benzodwuazepin-10-on poddaje sie reakcji z pipe¬ razyna i metyluje otrzymany 9,10-dwuwodoro-3- -metylo-4-(piperazyn-l-ylo-acetylo)-4H-tieno-[3,4-b] [l,5]benzodwuazepin-10-on. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1" , w któ¬ rym R1'", R2'", R3" i A** maja znaczenie podane w zastrz. 8, tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzo¬ rze 2", w którym R1" i R2"maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z reaktywnymi po¬ chodnymi kwasowymi o ogólnym wzorze 9", w którym Z" oznacza grupe odszczepialna, a A" f R4-' i R5" maja znaczenie podane w zastrz. 8. 10 15 20 25 30139 428 H o [7 li 9 1nY & li / 2S I R2 CO-A-R3 WZÓR 1 h r1* H O I // I wzor r T/T" | R2" CO-A"—R3# WZÓR 1" H O * i r2 WZOR 2 H O R 1 / J i« v N I H WZOR 2 WZOR 2" Hnl-A-CO-Hai' WZOR 3 :Cl—A*-C0)20 WZOR 4* Cl—A*-CO —Cl WZOR 3* (Cl —A"—CO)20 WZÓR A" Cl —A**—CO —Cl WZOR 3" NH(R*)R5 WZOR 5 [Hal-A-CO]20 NH(R4,,)R5- WZOR 4 WZOR 5"139 428 • .IU NH2 R8—O—OC \ W HkJvZ0R» 6 R2a WZÓR 7 Toluen R1 H O . i //J ^N^N WZÓR 8 \. h o R1 CC WZÓR 2b SCHEMAT NBS (DMF) H O / 1 // 7 R1 ooo i \ H R WZÓR 2a 2a Z-CO—A—N(R'')R5 WZÓR 9 • i _j •• -CO — A"— N(R'"V WZÓR 9" O R' S y R2 CO—A —N.' ^ f i u WZÓR 10 H O f II / N—V^\ lCH2)n/ \ XJ V- CO—A"—N; \nH r WZOR 10' Nch^--/ OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 121 (85+15) 9.87 Cena 130 zl PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych tienoben- zodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1— —4 atomach wegla, R2 oznacza atom chlorowca lub ma jedno ze znr.czen podanych dla R1, R3 oznacza atom chlorowca albo grupe -N(R4)R5, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—5 atomach wegla, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R4, albo oznacza grupe -(CH2Jm -N(R6)R7, albo R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa, szescio- wodoroazepinylowa-1, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, etylowym lub benzylowym grupe piperazynylowa-1, grupe 2,4- -dwumetylopiperazynylowa-1 albo podstawiona w pozycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepinylowa-1, R° oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkile- nowy o 1—5 atomach wegla, a m oznacza 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, acyluje sie i ewentualnie poddaje amino- waniu nastepnie metylowaniu lub etylowaniu i/lub otrzymane zasady przeprowadza w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne z kwa¬ sami przeprowadza sie w wolna zasade lub w far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami.
2. Sposób wytwarzania podstawionych tienoben- zodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1— —4 atomach wegla, R2 oznacza atom chlorowca lub rna jedno ze znaczen podanych dla R1, R3 oznacza atom chlorowca albo grupe -N(R4)R5, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—5 atomach wegla, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R4, albo oznacza grupe -(CH2) m -N(R6)R7, albo R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa, szescio- wodoroazepinylowa-1, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, etylowym lub benzylowym grupe piperazynylowa-1, grupe 2,4- -dwumetylopiperazynylowa-1 albo podstawiona w pozycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro - 1H-1,4 - dwuazepinylowa - 1, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, 3. A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkileno- v/y o 1—5 atomach wegla, a m oznacza 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, acyluje sie i ewentualnie nastepnie poddaje 5 aminowaniu i/lub otrzymane zasady przeprowadza w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne z kwasami przeprowadza sie w wolna zasade lub w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 10
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie za pomoca zwiazków o ogólnych wzorach 3 lub 4, w których Hal i Hal' oznacza atom chlorowca, a A oznacza rodnik alki- lenowy o 1—5 atomach wegla. 15
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze do ewentualnego nastepnego aminowania stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom chlorowca i aminy drugorzedowe o ogólnym wzorze 5, w którym R4 i R5 maja zna- 20 czenie podane w zastrz. 2.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do ewentualnego nastepnego aminowania jako drugorzedowe aminy o wzorze 5 stosuje sie pipe¬ razyne lub homopiperazyne, a otrzymany produkt 25 o ogólnym wzorze 10, w którym R1, R2 i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a n oznacza 2 lub 3, metyluje sie lub etyluje.
6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie za pomoca zwiazków 30 o ogólnym wzorze 9, w którym A, R4 i R5 maja znaczenie podane w zastrz. 2, a Z oznacza grupe odszczepialna.
7. Sposób wedlug^ zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- 35 benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1' , w którym R'' oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub etylowy, R2' oznacza atom chloru, albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R3' ozna¬ cza atom chloru, a A* oznacza prosty lub rozga- 40 leziony rocjnik alkilenowy o 1 lub 2 atomach wegla, tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 2' , w którym R1" i R2' maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasowymi o wzo¬ rze 3' lub 4' , w których to wzorach A' ma zna- 45 czenie wyzej podane. 8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1" , w którym R1 "oznacza atom wodoru, rodnik metylo- 50 wy lub etylowy, R2" oznacza atom chloru, albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R3" oznacza grupe -N(R4'")R5--) R4- oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik alkenylowy o 3—4 atomach wegla, R5"ma znaczenie podane 55 dla R4"lub oznacza grupe -(CH2)m..-N(R6"R7::, albo R4" i R5" wraz z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, tworza grupe morfolinowa, pirolidynowa, pi¬ perydynowa, szesciowodoroazepinylowa-1, ewentu¬ alnie podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem mety- 60 lowym, etylowym lub benzylowym grupe pipera¬ zynylowa-1, grupe 2,4-dwumetylopiperazynylowa-l albo podstawiona w polozeniu 4 rodnikiem mety¬ lowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH-1,4- -dwuazepinylowa-1, R6"oznacza rodnik metylowy 65 lub etylowy, R7"oznacza rodnik metylowy lub ety-19 139 428 20 Iowy, nv- oznacza 2 lub 3, A" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1 lub 2 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1" ,w którym R3" oznacza atom chloru, poddaje sie reakcji z aminami o ogól¬ nym wzorze 5*', w którym R4"i R5"maja znacze¬ nie wyzej podane. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze X", w którym R1" oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R2" oznacza atom chloru albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1", R8" oznacza grupa -N(R4') R5", R4'* oznacza rodnik metylowy lub etylowy, R5"ma znaczenie podane dla R4" lub oznacza grupe -(CH2)m..-N(R6'*) R.7", albo R4" i R5''wraz z atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa lub szesciowo- doroazepinylowa-1, R6"i R7"oznaczaja rodnik me¬ tylowy lub etylowy, m" oznacza 2, a A^' oznacza grupe metylenowa, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zwiazki o ogólnym wzorze 1" , w którym R3'oznacza atom chloru, poddaje sie reakcji z aminami o ogólnym wzorze 5", w którym R4"i R5"maja znaczenie wyzej podane. 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9,10-dwuwodoro-3-me- tylo-4-[(4-metylo-piperazyn-l - ylo)-acetylo]-4H - tie- no[3,4-b] [l,5]benzodwuazepin-10-onu, 4-chloroace- tylo-9,10-dwuwodoro-3-metylo - 4H - tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepin-10-on poddaje sie z N-metylopi- perazyna. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1" , w którym R 1" oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub etylowy, R2"oznacza atom chloru albo ma jedno ze znaczen podanych dla R1'*, R3" oznacza grupe -N(R4,*R5,,,R4" i R5" wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, oznaczaja podstawiona w pozycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe piperazynylowa-1 albo podstawiona w po¬ zycji 4 rodnikiem metylowym lub etylowym grupe szesciowodoro-lH-l,4-dwuazepinylowa-l, A" ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1 lub 2 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zwiazki o ogólnym wzorze 1*' , w któ¬ rym R3"oznacza atom chloru, poddaje sie reakcji z piperazyna lub homopiperazyna jako aminami o ogólnym wzorze 5 i metyluje sie lub etyluje otrzymane piperazynotienobenzodwuazepinony o ogólnym wzorze 10', w którym R1", R2" i A" maja znaczenie wyzej podane, a n" oznacza 2 lub 3. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9,10-dwuwodoro-3-me- tylo-4-[(4-metylo-piperazyn - l-ylo)-acetylo]-4H - tie- no[3,4-b] [l,5]benzodwuazepin-10-ónu, 4-chloroace- tylo-9,10-dwuwodoro-3-metylo - 4H - tieno[3,4-b]"[l,5] benzodwuazepin-10-on poddaje sie reakcji z pipe¬ razyna i metyluje otrzymany 9,10-dwuwodoro-3- -metylo-4-(piperazyn-l-ylo-acetylo)-4H-tieno-[3,4-b] [l,5]benzodwuazepin-10-on. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania podstawionych tieno- benzodwuazepinonów o ogólnym wzorze 1" , w któ¬ rym R1'", R2'", R3" i A** maja znaczenie podane w zastrz. 8, tienobenzodwuazepinony o ogólnym wzo¬ rze 2", w którym R1" i R2"maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z reaktywnymi po¬ chodnymi kwasowymi o ogólnym wzorze 9", w którym Z" oznacza grupe odszczepialna, a A" f R4-' i R5" maja znaczenie podane w zastrz.
8. 10 15 20 25 30139 428 H o [7 li 9 1nY & li / 2S I R2 CO-A-R3 WZÓR 1 h r1* H O I // I wzor r T/T" | R2" CO-A"—R3# WZÓR 1" H O * i r2 WZOR 2 H O R 1 / J i« v N I H WZOR 2 WZOR 2" Hnl-A-CO-Hai' WZOR 3 :Cl—A*-C0)20 WZOR 4* Cl—A*-CO —Cl WZOR 3* (Cl —A"—CO)20 WZÓR A" Cl —A**—CO —Cl WZOR 3" NH(R*)R5 WZOR 5 [Hal-A-CO]20 NH(R4,,)R5- WZOR 4 WZOR 5"139 428 • .IU NH2 R8—O—OC \ W HkJvZ0R» 6 R2a WZÓR 7 Toluen R1 H O . i //J ^N^N WZÓR 8 \. h o R1 CC WZÓR 2b SCHEMAT NBS (DMF) H O / 1 // 7 R1 ooo i \ H R WZÓR 2a 2a Z-CO—A—N(R'')R5 WZÓR 9 • i _j •• -CO — A"— N(R'"V WZÓR 9" O R' S y R2 CO—A —N.' ^ f i u WZÓR 10 H O f II / N—V^\ lCH2)n/ \ XJ V- CO—A"—N; \nH r WZOR 10' Nch^--/ OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 121 (85+15) 9.87 Cena 130 zl PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH358180 | 1980-05-07 | ||
CH65281 | 1981-02-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL231003A1 PL231003A1 (pl) | 1981-12-23 |
PL139428B1 true PL139428B1 (en) | 1987-01-31 |
Family
ID=25685262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1981231003A PL139428B1 (en) | 1980-05-07 | 1981-05-06 | Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0039519B1 (pl) |
JP (1) | JPS6021994B2 (pl) |
KR (1) | KR850000241B1 (pl) |
AT (1) | ATE7299T1 (pl) |
AU (1) | AU538031B2 (pl) |
DD (1) | DD158902A5 (pl) |
DE (1) | DE3163361D1 (pl) |
DK (1) | DK157872C (pl) |
ES (1) | ES501929A0 (pl) |
FI (1) | FI66002C (pl) |
GR (1) | GR82676B (pl) |
HK (1) | HK6890A (pl) |
HU (1) | HU182712B (pl) |
IE (1) | IE51200B1 (pl) |
IL (1) | IL62792A (pl) |
NO (1) | NO156753C (pl) |
NZ (1) | NZ197017A (pl) |
PL (1) | PL139428B1 (pl) |
PT (1) | PT72982B (pl) |
WO (1) | WO1981003173A1 (pl) |
YU (1) | YU42398B (pl) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3204169A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3529372A1 (de) * | 1985-08-16 | 1987-02-19 | Dompe Farmaceutici Spa | Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5140025A (en) * | 1987-12-22 | 1992-08-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienotricylene for the treatment of bronchial diseases |
DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3820345A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE4003322C1 (pl) * | 1990-02-05 | 1991-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz, De |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1505795A (fr) * | 1965-12-17 | 1967-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11 |
DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
DE1931487C3 (de) * | 1969-06-20 | 1975-12-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
US4144235A (en) * | 1978-03-13 | 1979-03-13 | American Cyanamid Company | Thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepin-10-ones and thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepin-10-ones |
US4168269A (en) * | 1978-04-12 | 1979-09-18 | American Cyanamid Company | Substituted thieno-benzodiazepines |
US4263207A (en) * | 1978-08-01 | 1981-04-21 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof |
-
1981
- 1981-05-05 IL IL62792A patent/IL62792A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 YU YU1161/81A patent/YU42398B/xx unknown
- 1981-05-06 NZ NZ197017A patent/NZ197017A/xx unknown
- 1981-05-06 AT AT81103437T patent/ATE7299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 DD DD81229765A patent/DD158902A5/de unknown
- 1981-05-06 AU AU70198/81A patent/AU538031B2/en not_active Ceased
- 1981-05-06 EP EP81103437A patent/EP0039519B1/de not_active Expired
- 1981-05-06 PL PL1981231003A patent/PL139428B1/pl unknown
- 1981-05-06 PT PT72982A patent/PT72982B/pt unknown
- 1981-05-06 JP JP56501690A patent/JPS6021994B2/ja not_active Expired
- 1981-05-06 DE DE8181103437T patent/DE3163361D1/de not_active Expired
- 1981-05-06 GR GR64851A patent/GR82676B/el unknown
- 1981-05-06 IE IE997/81A patent/IE51200B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 WO PCT/EP1981/000042 patent/WO1981003173A1/de active IP Right Grant
- 1981-05-06 KR KR1019810001564A patent/KR850000241B1/ko active
- 1981-05-06 HU HU811799A patent/HU182712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 ES ES501929A patent/ES501929A0/es active Granted
- 1981-12-15 FI FI814028A patent/FI66002C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 DK DK001582A patent/DK157872C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-06 NO NO82820025A patent/NO156753C/no unknown
-
1990
- 1990-01-25 HK HK68/90A patent/HK6890A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU116181A (en) | 1984-02-29 |
NZ197017A (en) | 1983-09-30 |
WO1981003173A1 (en) | 1981-11-12 |
PT72982A (en) | 1981-06-01 |
EP0039519A1 (de) | 1981-11-11 |
HU182712B (en) | 1984-03-28 |
DK1582A (da) | 1982-01-05 |
GR82676B (pl) | 1985-02-07 |
FI66002B (fi) | 1984-04-30 |
ES8205802A1 (es) | 1982-08-16 |
YU42398B (en) | 1988-08-31 |
KR850000241B1 (ko) | 1985-03-12 |
DD158902A5 (de) | 1983-02-09 |
FI66002C (fi) | 1984-08-10 |
DK157872C (da) | 1990-07-30 |
DE3163361D1 (en) | 1984-06-07 |
JPS57500695A (pl) | 1982-04-22 |
DK157872B (da) | 1990-02-26 |
FI814028L (fi) | 1981-12-15 |
ATE7299T1 (de) | 1984-05-15 |
IE810997L (en) | 1981-11-07 |
PL231003A1 (pl) | 1981-12-23 |
PT72982B (fr) | 1982-10-21 |
ES501929A0 (es) | 1982-08-16 |
IL62792A0 (en) | 1981-07-31 |
NO156753C (no) | 1987-11-18 |
KR830006300A (ko) | 1983-09-20 |
NO820025L (no) | 1982-01-06 |
NO156753B (no) | 1987-08-10 |
AU7019881A (en) | 1981-11-12 |
IE51200B1 (en) | 1986-10-29 |
JPS6021994B2 (ja) | 1985-05-30 |
EP0039519B1 (de) | 1984-05-02 |
IL62792A (en) | 1985-02-28 |
HK6890A (en) | 1990-02-02 |
AU538031B2 (en) | 1984-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL116103B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles | |
SK3992001A3 (en) | Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof | |
PL175932B1 (pl) | Nowe imidazopirydyny, sposób wytwarzania nowych imidazopirydyn i środek leczniczy zawierający nowe imidazopirydyny | |
IL32853A (en) | 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4)benzodiazepine-6-ones substituted in 11-position and processes for the production thereof | |
EP0125607A2 (en) | Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
AU600992B2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids | |
PL139428B1 (en) | Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones | |
PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
PL119520B1 (en) | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
AU2002224086B8 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
US3842082A (en) | 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines | |
JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
US4065451A (en) | 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts | |
PL80193B1 (pl) | ||
CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
PL116688B1 (en) | Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position | |
PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
US4124711A (en) | Derivatives of dithiepino[1,4][2,3-C]pyrrole | |
KR810000804B1 (ko) | 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법 | |
IL41277A (en) | Dibenzotriazolo-azepines,-diazepines,-oxazepines and -thiazepines | |
WO1981000568A1 (en) | Benzodiazepinones,a process for their preparation,their use and medicaments containing them | |
IT9020982A1 (it) | Derivati diidropirimidotiazinici |