Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków chiralnych. Zwiazki te sa szczególnie uzyteczne jako produkty przejsciowe w syntezie pochodnych prostaglandyny, a zwlasz¬ cza ll-hydroksy-13-oksa prostaglandyn o wzorze ogólnym 13, w którym Z oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa.Nowymi zwiazkami chiralnymi wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa pochodne cyklo¬ pentenu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe ochronna grupy wodorotlenowej o wzorze —CH2Ri, gdzie Ri oznacza grupe fenylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze acykliczny dwualdehyd o wzorze 7, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie w obo¬ jetnej atmosferze za pomoca octanu pirolidyny lub octanu piperydyny w rozpuszczalniku, w zakresie temperatury od —10°C do temperatury pokojo¬ wej, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie 1,3-propanodiolem w temperaturze od tempe¬ ratury pokojowej do 40°C, w obecnosci kwasu p- -toluenosulfonowego, w bezwodnym rozpuszczalni¬ ku, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 9, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie obojetnym bezwodnikiem dwufenyloselenowym w temperaturze pokojowej, w w rozpuszczalniku, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 12, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie traktuje sie wodorkiem dwuizobutyloglinu w aromatycznym, 10 20 25 30 bezwodnym rozpuszczalniku i w temperaturze w zakresie od —10°C do temperatury pokojowej.Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie ben¬ zen lub toluen.Calkowita synteza syntonu obejmuje szereg ory^ ginalnych reakcji wychodzacych z (3R, 4S, 5R)-3,4- -cykloheksylideno-3,4,5-trójhydroksycykloheksano- nu, który to zwiazek otrzymuje sie z kwasu chi- nowego, jak opisuja-; przykladowo 01eophax, Le- boul, Gero, Akhtar Barnett i Pearce w J.A.O.S. 1976, 98, 7110.Ogólna synteze syntonu mozna zsumowac na¬ stepujaco: a) Reakcja (3R, 4S, 5R)-3,4-Q-cykloheksylideno- -3,4,5-trójhydroksy-cykloheksanonu o wzorze 2, w obecnosci eteratu trójfluorku boru, z etanodiolem, w temperaturze pokojowej i w aprotonowym roz¬ puszczalniku, jak np. benzen, toluen, chloroform lub dwuchlorometan, daje (3R, 4S, 5R)-3,4,5-trój- hydroksycykloheksanono-etylenoditioacetal o wzo¬ rze 3. b) Dzialanie na ditioacetal o wzorze 3 1,1-dwu- metoksycykloheksanem w obecnosci kwasowego katalizatora, jak np. kwas siarkowy lub kwas p- -toluenosulfonowy, w temperaturze pokojowej i w aprotonowym rozpuszczalniku, np. N,N-dwumetylo- formamidzie, doje (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cykloheksyli- deno-3,4,5-trójhydroksy-cykloheksanono-etylenodi- tioacetal o wzorze 4. c) Ochrona wolnej grupy wodorotlenowej zwiaz- 139 317139 317 ku o wzorze 4 za pomoca bromku o wzorze RBr, w-, .którym R ma wyzej podane znaczenie, czyli oznacza grupe berylowa, w obecnosci wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu, korzystnie w 0°C i w aprotonowym1 rozpuszczalniku, jak np.N,N-dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub szesciometylofosforoamid, daje (3R, 4S, 5R)-3,4-0- -cykloheksylideno-3,4,5-trójhydroksy-cykloheksano- noetylenoditioacetal o wzorze 5, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i który mozna wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej lub bez wyodrebniania uzyc w nastepnym etapie. d) Dzialanie na eter o wzorze 5 mocnym kwa¬ sem nieorganicznym, np. kwasem solnym, w alko¬ holu, np. w metanolu, etanolu lub izopropanolu, w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodni¬ ca zwrotna, daje (3R, 4S, 5R)-3,4,5-trójhydroksyety- lenoditioacetal o wzorze 6, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie. e) Utlenianie diolu o wzorze 6 za pomoca obo¬ jetnego trójoctanu olowiu lub weglanu trójfenylo- bizmutu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. to¬ luenie, w temperaturze pokojowej, daje 2(R)-ben- zyloksy-4-keto-etylenoditioacetal-heksanodial o wzo¬ rze 7, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. f) Cyklizacja acyklicznego dwualdehydu o wzo¬ rze 7, w mieszaninie reakcyjnej i w obojetnej at¬ mosferze, za pomoca octanu pirolidyny lub octanu piperydyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak benzen lub toluen i w zakresie temperatury od — 10°C do pokojowej, korzystnie w 0°C, daje 2-for- mylo-2-cyklopentenonoetylenoditioacetal o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, czyli synton A. g) Traktowanie aldehydu o wzorze 8 1,3-propa- nodiolem, w temperaturze pokojowej i w obecno¬ sci kwasu p-toluenosulfonowego, w bezwodnym rozpuszczalniku, np. benzenie lub toluenie, daje 2-formylopropylenoacetal-2-cyklopentenono-etyleno- ditioacetal o wzorze 9, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. h) Traktowanie pochodnej etylenoditioacetolu o wzorze 9 obojetnym bezwodnikiem dwufenylosele- nowym, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwuchlorometanie, daje 2-formylo-propylenoacetal- -2-cyklopentenonu o wzorze 10, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. i) Traktowanie zwiazku o wzorze 10 wodorkiem dwuizobutyloglinu, w odpowiednim, bezwodnym rozpuszczalniku, np. w benzenie lub toluenie, w 10 15 20 25 35 40 50 Przyklad I. Wytwarzanie 2-formylopropyle- noacetal-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenolu syntonu (zwiazek o wzorze 11, w którym Ri oznacza grupe fenylowa). a) (3R, 4S, 5R)-3,4,5-trójhydroksycykloheksanono- -etylenoditioacetal (zwiazek o wzorze 3).Do 8 g (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cykloheksylideno-3,4,5- -trójhydroksycykloheksanonu (zwiazek o wzorze 5) rozpuszczonego w 40 ml bezwodnego chloroformu dodano 16 ml etanoditiolu i 1,6 ml swiezo prze¬ destylowanego eteratu trójfluorku boru.Po uplywie godziny w temperaturze pokojowej chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/1 chloroform/eter etylowy wykazala zanik zwiazku wyjsciowego. Zadany zwiazek o wzorze 3 wytra¬ cil sie ze srodowiska reakcji i zostal rozpuszczony przez dodanie metanolu. Roztwór zobojetniono wo¬ doroweglanem sodu, przesaczono i odparowano roz¬ puszczalnik. Otrzymany material staly ponownie rozpuszczono w goracym acetonie i odsaczono nie¬ rozpuszczalne sole.W powyzszy sposób otrzymano zwiazek o wzo¬ rze 3, po krystalizacji z acetonu.Wydajnosc: 95°/o, temperatura topnienia 129— —130°C, aD : —41° (metanol, c = l,4°/o, waga w objetosci) b) (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cykloheksylideno-3,4,5-trój- hydroksycykloheksanono-etylenoditioacetal (zwia¬ zek o wzorze 4).Do 7 g uprzednio otrzymanego zwiazku o wzo¬ rze 3, rozpuszczonego w 30 ml N,N-dwumetylofor- mamidu, dodano 8 ml 1,1-dwumetoksycykloheksanu i 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego.Powstajacy w reakcji metanol od czasu do czasu odparowywano, stosujac pompe wodna, dla ula¬ twienia przesuniecia równowagi reakcji w kierun¬ ku zadanego zwiazku o wzorze 4. Reakcja zakon¬ czyla sie po 2 dniach w temperaturze pokojowej, z oznaczen chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/1 chloroform/eter etylowy.Roztwór rozcienczono dwuchlorometanem i zobo¬ jetniono wodoroweglanem sodu. Po przesaczeniu faze organiczna przemyto woda i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem.W powyzszy sposób otrzymano zwiazek o wzo¬ rze 4, po krystalizacji z eteru naftowego.Wydajnosc: 95*/o, temperatura topnienia 138— —140°C, aD: —44° (chloroform, c = l,02Vt, waga w objetosci) 13C N.M.R.N°C & (ppm) N °C 8 (ppm) 1 62,97 9 23,72 2 46,46 10 24,04 3 73,76 u 35,35 4 79,67 12 110,09 5 71,55 13 38,01 6 41,59 14 38,21 7 40,16 8 25,02 zakresie temperatury od — 10°C do pokojowej, ko¬ rzystnie w 0°C, daje 2-formylopropyleno-acetal-2- -cyklopentenol o wzorze 11, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, czyli synton.Wynalazek ilustrowany jest ponizszym przykla¬ dem. 60 65 c) (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cykloheksylideno-5-0-benzy- lo-3,4,5-trójhydroksy-cykloheksanono-etylenoditio- acetal (zwiazek o wzorze 5, w którym Ri oznacza grupe fenylowa).Do kolby trójszyjnej dodano 0,845 g wodorku sodu i 47 ml N,N-dwumetyloformamidu, pod azo-139 317 6 tern, w 0°C. Nastepnie dodano 9 g zwiazku o wzo¬ rze 4, a po jego rozpuszczeniu 3,6 ml (1,3 równo¬ waznika) bromku benzylu. Mieszanina reakcyjna przyjela pomaranczowozólte zabarwienie. Reakcja dobiegla do konca po uplywie 3 godzin, co wyka¬ zala chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/1 chloroform/eter etylowy. Nadmiar wodorku usunieto dodajac metanolu, po czym wylano mie¬ szanine reakcyjna do wody i ekstrahowano dwu- chlorometanem. Faze organiczna przemyto woda i wysuszono nad siarczanem sodu. Odparowanie rozpuszczalników dalo zóltej barwy olej.W powyzszy sposób otrzymano zadany zwiazek o wzorze 5, po krystalizacji z wodnego etanolu.Wydajnosc: 95%, temperatura topnienia: 68— —69°C, ccD: -50° (chloroform, c = 1,06%, waga w objetosci).Analiza elementarna C21H28O3S2 Ciezar czasteczkowy: 392,587 obliczono (%) C: 64,25 H: 7,19 S: 16,34 znaleziono (%) C: 64,15 H: 6,96 S: 16,52 d) (3R, 4S, 5R)-5-0-benzylo-3,4,5-trójhydroksy-cy- kloheksanono-etylenoditioacetal (zwiazek o wzorze 6, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy) W reakcji uzyto surowego zwiazku o wzorze 5 (zóltej barwy olej), otrzymanego powyzej.W 120 ml metanolu rozpuszczono 12 g surowego zwiazku o wzorze 5. Do roztworu dodano 10 ml 12 N kwasu solnego, po czym mieszanine podgrza¬ no do 70°C.Po zakonczeniu hydrolizy, stwierdzonym chro¬ matografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/1 chlo¬ roform/eter etylowy, mieszanine reakcyjna rozcien¬ czono dwuchlorometanem i zobojetniono wodoro¬ weglanem sodu. Roztwór przesaczono i odparowa¬ no. Pozostalosc rozpuszczono w dwuchlorometanie, a faze organiczna przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano.W powyzszy sposób otrzymano zwiazek o wzo¬ rze 6, po krystalizacji z etanolu lub octanu etylu.Wydajnosc: 88%, temperatura topnienia 135— —136°C, aD: -72° (chloroform, c = 1,03%, waga w objetosci) Analiza elementarna C15H20O3S2 Ciezar czasteczkowy 312,457 Obliczono (%) C: 57,66 H: 6,45 S: 20,53 znaleziono (%) C: 57,65 H: 6,53 S: 20,23 13C N.M.R. (d5 pirydyna) bezwodnego toluenu i 0,624 g (2 mM) uprzednio otrzymanego zwiazku o wzorze 6. Mieszanine re¬ akcyjna mieszano nastepnie w temperaturze po¬ kojowej. 5 Po uplywie 6,5 godziny reakcja dobiegla do kon¬ ca, co wykazala chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/1 chloroform/eter etylowy. W celu usuniecia nadmiaru czterooctanu olowiu dodano 3 ml glikolu etylenowego. Po przereagowaniu nad¬ miaru tego odczynnika roztwór stal sie klarowny.Z kolei mieszanine reakcyjna rozcienczono dwu¬ chlorometanem i przemyto kolejno woda, nasyco¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu i ponownie woda do odczynu obojetnego. Faze organiczna wy¬ suszono nad siarczanem sodu, przesaczono i od¬ parowano.W powyzszy sposób uzyskano zwiazek o wzorze 7 z wydajnoscia ilosciowa, w postaci bezbarwnego 20 oleju, który z uplywem czasu przyjmuje zólte za¬ barwienie i dlatego winien byc natychmiast prze¬ rabiany. tosci). 25 Poniewaz powyzszy zwiazek jest szczególnie nie¬ trwaly, jego charakterystyke przeprowadzono po redukcji do 2(R)-benzyloksy-4-ketoetylenoditioace- tal-heksanodiolu. 30 Analiza elementarna diolu Ci5H2203S2 Ciezar czasteczkowy: 314,473 obliczono (%) C: 57,29 H: 7,05 S: 20,39 znaleziono (%) C: 57,03 H: 6,47 S: 20,18 35 aD: —20° (chloroform, c = 1,4%, waga w objetosci) f) 2-formylo-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenono- -etylenoditioacetal (zwiazek o wzorze 8, w którym Ri oznacza grupe fenylowa). 40 W 20 ml bezwodnego toluenu rozpuszczono pod azotem 0,620 g uprzednio otrzymanego, surowego zwiazku o wzorze 10. Do roztworu dodano 0,5 ml IN roztworu octanu pirolidyny w bezwodnym ben¬ zenie. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w ciagu 45 18 godzin, w 0°C, pod azotem. Po uplywie tego cza¬ su chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/1 chloroform/eter etylowy wykazala calkowity brak zwiazku wyjsciowego. Mieszanine reakcyjna rozcienczono dwuchlorometanem, po czym przemy- 50 to faze organiczna woda do odczynu obojetnego, N °C 8 (ppm) 1 65,4 2 40,2 3 69,2 4 72,3 5 79,3 6 46,4 7 38,2 8 39,5 9 71,4 1 e) 2(R)-benzyloksy-4-ketoetylenoditioacetal-heksa- nodial (zwiazek o wzorze 7, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy) W ciemnym naczyniu, pod cisnieniem obnizonym za pomoca pompy prózniowej wysuszono 1,33 g (3 mM) czterooctanu olowiu, do usuniecia sladów wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i od¬ parowano.W powyzszy sposób otrzymano zadany zwiazek o wzorze 8 w postaci oleju barwy jasnozóltej, który przechowywano w 0°C w ciemnym naczyniu.Wydajnosc: 95% kwasu octowego. Po tej operacji dodano 100 ml ^ N.M.R. protonów przy 60 MHz139 317 (ppm) 2,7 3,45 4,4 4,7 6,65 7,2 9,5 H 2H5 (uklad A—B, oktuplet) 2H7 + 2H7 (multiplet) CH2 (fenyl) (singlet) H4 (sekstuplet) H3 (dublet) grupa fenylowa H6 (singlet) •Widmo w podczerwieni (CHC13): 1685—1705 cm-1, a, p-nienasycony aldehyd Spektografia masowa: M+ = 292 (201, 186, 91, 77, 65) g) 2-formylopropylenoacetal-4(R)-benzyloksy-2- -cyklopentenano-etylenoditioacetalu (zwiazek o wzorze 9, w którym Ri oznacza grupe fenylowa) Do reakcji uzyto bezposrednio uprzednio otrzy¬ manego, a, |3-nienasyconego aldehydu.W 50 ml suchego toluenu rozpuszczono 0,550 g zwiazku o wzorze 8 otrzymanego poprzednio, a do roztworu dodano 1,5 ml 1,3-propanodiolu, lacznie ze sladowa iloscia kwasu p-toluenosulfonowego. Po 24 godzinach reakcji w wyparce obrotowej odpa¬ rowano 3/4 objetosci. Nastepnie dodano 1,5 ml 1,3- -propanodiolu i 50 ml bezwodnego toluenu, w celu przesuniecia równowagi w kierunku zadanego zwiazku.Operacje te przeprowadzono ponownie po uply¬ wie dalszych 24 godzin. Po uplywie 72 godzin chromatografia cienkowarstwowa wykazala prawie calkowite zakonczenie reakcji (uklad: 3/7 octan etylu/eter naftowy).Jednakze pozostawala pewna ilosc (5 do 10%) wyjsciowego aldehydu. Mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono dwuchlorometanem i zobojetniono wo¬ doroweglanem sodu. Po odsaczeniu soli faze orga¬ niczna przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano. ¦tak otrzymany zwiazek rozdzielono chromato¬ grafia cienkowarstwowa (uklad: 3/7 octan etylu/ /eter naftowy). Pasmo o nizszej wartosci Rf eluo- wano octanem etylu. Po przesaczeniu i odparowa- nju rozpuszczalników otrzymano bezbarwny olej.W powyzszy sposób otrzymano zadany zwiazek o wzorze 9, po krystalizacji z eteru naftowego.Wydajnosc: 80#/t, temperatura topnienia: 70— —71°C a&: +86° (chloroform, c = 1,12, waga w objetosci) 13C N.M.R. (ds pirydyna) 10 15 25 30 35 45 50 N.M.R. protonów przy (ppm) 7,34 6,34 5,25 4,65 4,55 4,22 1 3,9 3,4 2,95 H5b 2,6 H5a 2,2 H9a | 1,4 H9e 250 MHz (CHCI,) H grupa fenylowa H3J (H3-H4) = 2Hz H7 H4 CHi (fenyl) H8a + H8'a H8e + Hb'e 2H6 + 2H6' J(HBb - H5a) = 13,5 Hz J(H5b - H4) = 6,5 Hz J(H5b - H5a) = 13,5 Hz J(H5a - H4) = 5 Hz h) 2-formylopropylenoacetal-4(R)-benzyloksy-3- -cyklopentenonu (synton C, zwiazek o wzorze 10, w którym Ri oznacza grupe fenylowa) Do 0,180 g zwiazku o wzorze 9, otrzymanego poprzednio rozpuszczonego w 5 ml bezwodnego dwuchlorometanu, dodano 0,203 g (1,1 równowazni¬ ka) bezwodnika dwufenyloselenowego (Ph2Se203) wolnego od sladów kwasu azotowego. Nastepnie dodano tlenek propylenu, w ilosci 1 kropla na 50 mg zwiazku wyjsciowego, dla usuniecia ewen¬ tualnych pozostalosci kwasu azotowego. Po 20 go¬ dzinach reakcji chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/7 octan etylu/eter naftowy wykazala zanik zwiazku wyjsciowego i powstanie zwiazku o nizszej wartosci Rf. - Mieszanine reakcyjna lekko rozcienczono dwu¬ chlorometanem, zobojetniono wodoroweglanem so¬ du, przesaczono i rozdzielono chromatografia cien¬ kowarstwowa (uklad: 3/7 octan etylu/eter nafto¬ wy). Pasmo o nizszej wartosci Rf, w swietle nad¬ fioletowym, eluowano octanem etylu. Eluat prze¬ saczono i odparowano rozpuszczalnik.W powyzszy sposób uzyskano zadany zwiazek o wzorze 10, w postaci bezbarwnego oleju, krysta¬ lizujacego z eteru naftowego.Wydajnosc: 68%, temperatura topnienia 42— —43°C [aD] = +42° (chloroform, c = l°/o, waga w objeto¬ sci) N °C 8 (ppm) N °C 8 (ppm) 1 X 8 67,3 2 146,3 8' 63 3 131,6 9 25,8 4 80,3 10 10,9 5 53,8 6 41,3 6 40,5 7 97,3 (x) nie identyfikowany w widmie (wegiel czwartorzedowy) Analiza elementarna C18H22O3S2 Ciezar czasteczkowy: 350,506 obliczono (•/•) C: 61,68 H: 6,32 S: 18,29 znaleziono (•/•) C: 61,44 H: 6,28 S: 18,37 Analiza elementarna Ci6Hi804 Ciezar czasteczkowy: 274,316 obliczono (•/•) C: 70,05 H: 6,61 ;«5 znaleziono (Vo) C: 70,14 H: 6,60139 9 N.M.R. protonów przy 250 MHz (CHC13) S(ppm) 7,7 7,3 5,3 4,7 4,6 4,18 3,9 2,75 HBb 2,43 H6a 2,15 H H3 grupa fenylowa | H6 H4 CH2 (fenyl) H7a + H7'a | H7e + H7,e | J(HBb-H6a) = 18,5 Hz J(H5d-H4) = 6Hz J(H5b - Aa) = 18,5 Hz J(H5a - H4) = 2,5 Hz Hga | 1,35 | H8e | i) 2-Formyloprppylenoacetal-4(R)-benzyloksy-2- -cyklopentenolu (synton, zwiazek o wzorze 11, w którym Ri oznacza grupe fenylowa) Do 2,44 g zwiazku &*wzpT%& 10, otrzymanego po¬ przednio, rozpuszczonego w 53 ml bezwodnego to¬ luenu, wkroplono* w atmosferze azotu i w 0°C, 13,1 ml wodorku dwuizobutyloglinu (IM handlowy roztwór w heksanie). Po uplywie 30 minut chro¬ matografia cienkowarstwowa w ukladzie 3/1 chlo¬ roform/eter etylowy wykazala calkowity zanik pro¬ duktu wyjsciowego.Reakcje przerwano przez powolne dodanie me¬ tanolu w 0°C. Roztwór wylano do lodowatej wody, nasyconej chlorkiem sodu i ekstrahowano dwu- chlorometanem. Faze organiczna wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Tak otrzymany olej rozpuszczono w mieszaninie 3/1 chloroform/eter etylowy, a roztwór przesaczono przez Celite (dostepna w handlu ziemia okrzem¬ kowa, „Celite" jest rejestrowanym znakiem towa¬ rowym), a nastepnie odparowano do sucha. Za¬ dany produkt krystalizowano z mieszaniny dwu- chlorometan/eter naftowy. Widmo NMR protono- 10 we lugów macierzystych wykazalo obecnosc innego produktu, którym byl drugi izomer.W powyzszy sposób otrzymano zadany zwiazek o wzorze 11, czyli synton.Wydajnosc: 89%, temperatura topnienia 88— —90°C.Analiza elementarna C16H20O4 Ciezar czasteczkowy: 276,336 obliczono (•/#) C: 69,54 H: 7,29 znaleziono (•/©) C: 69,36 H: 7,30 Spektografia masowa: M+* = 276.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cy- klopentenu o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe ochronna grupy wodorotlenowej o wzo¬ rze —CHjRi w którym Ri oznacza grupe fenylo¬ wa, znamienny tym, ze acykliczny dwualdehyd o wzorze 7, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, cyklizuje sie w obojetnej atmosferze za po¬ moca octanu pirolidyny lub octanu piperydyny w rozpuszczalniku, w zakresie temperatury od —10°C do temperatury pokojowej, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie, traktuje sie 1,3-propanodiolem w temperaturze od temperatury pokojowej do 40°C, w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego, w bez¬ wodnym rozpuszczalniku, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 9, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie traktuje sie obojetnym bezwodni¬ kiem dwufenyloselenowym w temperaturze poko¬ jowej w rozpuszczalniku, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 12, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie traktuje),sie wodorkiem dwuizobu- tyloglinu w aromatycznym, bezwodnym rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie od —10°C do temperatury pokojowej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik w reakcji zwiazku o wzorze 12 i wodorku dwuizobutyloglinu stosuje sie ben¬ zen lub toluen.139 3J7 OH CM RO WZÓR 1 OH 13 _c f h SJQo o 11 10 i o OH -A A o WZOR 4 L OCH2- Ri s ^o o WZOR 2 OH ^S^OH OH WZOR 3 WZOR 5 OCH^-R, 7LsVfÓH OH WZOk 6139 317 OCH2-R] C-0 I7T1 jL-i OCH2- R] «J— CHO o o 7 fOC'H2- R] WZÓR 10 HO OCH2- R] 0. / \ 0" WZÓR 8 6 6' fT?f-CH' )9 h N \ _/ ..•¦¦ 3 0 H OCH.-R, to '2 ^] WZÓR 9 RO' WZÓR 11 WZÓR 12 H OH \ / HO O- C02H WZÓR 13 PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing new chiral compounds. These compounds are particularly useful as intermediate products in the synthesis of prostaglandin derivatives, especially 11-hydroxy-13-oxa prostaglandins of the general formula 13, in which Z is a hydrogen atom or a hydroxyl group. The new chiral compounds produced according to the invention are cyclo derivatives. ¬ pentene of formula 1, in which R is a protective group of a hydroxyl group of formula -CH2Ri, where Ri is a phenyl group. The method according to the invention consists in the fact that an acyclic dialdehyde of formula 7, in which Ri has the above-mentioned meaning, is cyclized in in an inert atmosphere with pyrrolidine acetate or piperidine acetate in a solvent, in the temperature range from -10°C to room temperature, and then the obtained compound of formula 8, in which Ri has the above-mentioned meaning, is treated with 1,3- propanediol at a temperature ranging from room temperature to 40°C, in the presence of p-toluenesulfonic acid, in an anhydrous solvent, and then the obtained compound of formula 9, in which Ri has the above-mentioned meaning, is treated with neutral diphenylselenium anhydride at room temperature, in a solvent, and then the obtained compound of formula 12, in which R has the above-mentioned meaning, is treated with diisobutyl aluminum hydride in an aromatic, anhydrous solvent and at a temperature ranging from -10°C to room temperature. Preferably as benzene or toluene is used as a solvent. The total synthesis of synthon includes a series of original reactions starting from (3R, 4S, 5R)-3,4-cyclohexylidene-3,4,5-trihydroxycyclohexanone, which is obtained from quinic acid, as described-; for example 01eophax, Leboul, Gero, Akhtar Barnett and Pearce in J.A.O.S. 1976, 98, 7110. The general synthesis of synthon can be summarized as follows: a) Reaction of (3R, 4S, 5R)-3,4-Q-cyclohexylidene-3,4,5-trihydroxy-cyclohexanone of formula 2, in the presence of boron trifluoride etherate, with ethanediol, at room temperature and in an aprotic solvent, such as benzene, toluene, chloroform or dichloromethane, gives (3R, 4S, 5R)-3,4,5-tri-hydroxycyclohexanone-ethylenedithioacetal of the formula 3. b) Treatment of the dithioacetal of formula 3 with 1,1-dimethoxycyclohexane in the presence of an acidic catalyst, such as e.g. sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, at room temperature and in an aprotic solvent, e.g. N,N-dimethyl- formamide, doje (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cyclohexylidene-3,4,5-trihydroxy-cyclohexanone-ethylenedithioacetal of formula 4. c) Protection of the free hydroxyl group of the compound of formula 4 using a bromide of formula RBr, w-, where R has the above-mentioned meaning, i.e. represents a beryllium group, in the presence of an alkali metal hydride, e.g. sodium hydride, preferably at 0°C and in an aprotic solvent, such as N ,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethylphosphoramide, gives (3R,4S,5R)-3,4-0-cyclohexylidene-3,4,5-trihydroxy-cyclohexane-noethylene dithioacetal of formula 5, where Ri has the above-mentioned meaning and which can be isolated from the reaction mixture or used without isolation in the next step. d) Treatment of the ether of formula 5 with a strong inorganic acid, e.g. hydrochloric acid, in an alcohol, e.g. methanol, ethanol or isopropanol, at the reflux temperature of the mixture gives (3R, 4S, 5R )-3,4,5-trihydroxyethylene dithioacetal of formula 6, in which Ri has the above-mentioned meaning. e) Oxidation of the diol of formula 6 with neutral lead triacetate or triphenyl bismuth carbonate in a suitable solvent, e.g. toluene, at room temperature gives 2(R)-benzyloxy-4-keto-ethylenedithioacetal-hexanedial of formula 7, where Ri has the meaning given above. f) Cyclization of the acyclic dialdehyde of formula 7 in the reaction mixture and in an inert atmosphere with pyrrolidine acetate or piperidine acetate in a suitable solvent such as benzene or toluene and at a temperature ranging from -10°C to room temperature, preferably at 0 °C, gives 2-formyl-2-cyclopentenoneethylene dithioacetal of the formula 8, in which Ri has the above-mentioned meaning, i.e. synthon A. g) Treatment of the aldehyde of the formula 8 with 1,3-propanediol, at room temperature and in the presence of p-toluenesulfonic acid in an anhydrous solvent, e.g. benzene or toluene, gives 2-formylpropyleneacetal-2-cyclopentenone-ethylene-dithioacetal of formula 9, where Ri has the above-mentioned meaning. h) Treatment of the ethylenedithioacetol derivative of formula 9 with neutral diphenylselenium anhydride, in a suitable solvent, e.g. dichloromethane, gives 2-formyl-propyleneacetal-2-cyclopentenone of formula 10, where Ri has the above-mentioned meaning. i) Treatment of the compound of formula 10 with diisobutyl aluminum hydride, in a suitable anhydrous solvent, e.g. benzene or toluene, in 10 15 20 25 35 40 50 Example I. Preparation of 2-formylpropyleneacetal-4(R)-benzyloxy-2- cyclopentenol synthon (a compound of formula 11 in which Ri is a phenyl group). a) (3R, 4S, 5R)-3,4,5-trihydroxycyclohexanone-ethylenedithioacetal (compound of formula 3). 16 ml of ethanedithiol and 1.6 ml of freshly prepared ¬ distilled boron trifluoride etherate. After an hour at room temperature, thin-layer chromatography in the 3/1 chloroform/ethyl ether system showed the disappearance of the starting compound. The desired compound of formula III precipitated from the reaction medium and was dissolved by the addition of methanol. The solution was neutralized with sodium bicarbonate, filtered and the solvent evaporated. The obtained solid material was re-dissolved in hot acetone and the insoluble salts were filtered off. In the above manner, the compound of formula 3 was obtained after crystallization from acetone. Yield: 95%, melting point 129-130°C, aD: - 41° (methanol, c = 1.4°/o, weight in volume) b) (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cyclohexylidene-3,4,5-tri-hydroxycyclohexanone-ethylenedithioacetal (compound formula 4). To 7 g of the previously obtained compound of formula 3, dissolved in 30 ml of N,N-dimethylformamide, 8 ml of 1,1-dimethoxycyclohexane and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid were added. The methanol formed in the reaction was evaporated from time to time. , using a water pump to facilitate the shift of the reaction equilibrium towards the desired compound of formula 4. The reaction was completed after 2 days at room temperature, as determined by thin layer chromatography in the 3/1 chloroform/ethyl ether system. The solution was diluted dichloromethane and neutralized with sodium bicarbonate. After filtration, the organic phase was washed with water and dried over sodium sulfate, and then evaporated under reduced pressure. In the above manner, the compound of formula 4 was obtained after crystallization from petroleum ether. Yield: 95%, melting point 138 - - 140°C, aD: -44° (chloroform, c = 1.02Vt, weight in volume) 13C N.M.R.N°C & (ppm) N °C 8 (ppm) 1 62.97 9 23.72 2 46.46 10 24.04 3 73.76 u 35.35 4 79.67 12 110.09 5 71.55 13 38.01 6 41.59 14 38.21 7 40.16 8 25.02 temperature range from - 10°C to room temperature, preferably at 0°C, gives 2-formylpropylene-acetal-2-cyclopentenol of formula 11, in which Ri has the above-mentioned meaning, i.e. synthon. The invention is illustrated by the following example. 60 65 c) (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cyclohexylidene-5-0-benzyl-3,4,5-trihydroxy-cyclohexanone-ethylenedithioacetal (compound of formula 5, where Ri means phenyl group). 0.845 g of sodium hydride and 47 ml of N,N-dimethylformamide were added to a three-necked flask at 0°C. Then 9 g of the compound of formula 4 were added, and after its dissolution, 3.6 ml (1.3 equivalents) of benzyl bromide. The reaction mixture turned orange-yellow in color. The reaction was completed after 3 hours, as shown by thin layer chromatography in the 3/1 chloroform/ethyl ether system. The excess hydride was removed by adding methanol, then the reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvents gave a yellow oil. In the above manner, the desired compound of formula 5 was obtained after crystallization from aqueous ethanol. Yield: 95%, melting point: 68--69°C, ccD: -50° (chloroform, c = 1, 06%, weight by volume). Elemental analysis C21H28O3S2 Molecular weight: 392.587 calculated (%) C: 64.25 H: 7.19 S: 16.34 found (%) C: 64.15 H: 6.96 S: 16.52 d) (3R, 4S, 5R)-5-0-benzyl-3,4,5-trihydroxy-cyclohexanone-ethylenedithioacetal (compound of formula 6, in which Ri is a phenyl radical) The crude compound of formula 5 (yellow oil) was used in the reaction , obtained above. 12 g of the crude compound of formula 5 were dissolved in 120 ml of methanol. 10 ml of 12 N hydrochloric acid were added to the solution, and then the mixture was heated to 70°C. After the completion of hydrolysis, it was confirmed by thin-layer chromatography in system 3 /1 chloroform/ethyl ether, the reaction mixture was diluted with dichloromethane and neutralized with sodium bicarbonate. The solution was filtered and evaporated. The residue was dissolved in dichloromethane and the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. In the above manner, the compound of formula 6 was obtained after crystallization from ethanol or ethyl acetate. Yield: 88%, melting point 135--136 °C, aD: -72° (chloroform, c = 1.03%, weight in volume) Elemental analysis C15H20O3S2 Molecular weight 312.457 Calculated (%) C: 57.66 H: 6.45 S: 20.53 found (% ) C: 57.65 H: 6.53 S: 20.23 13C N.M.R. (d5 pyridine) anhydrous toluene and 0.624 g (2 mM) of the previously obtained compound of formula 6. The reaction mixture was then stirred at room temperature. 5 After 6.5 hours, the reaction was complete, as shown by thin-layer chromatography in the 3/1 chloroform/ethyl ether system. To remove excess lead tetraacetate, 3 ml of ethylene glycol was added. After reacting the excess of this reagent, the solution became clear. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed successively with water, a saturated sodium bicarbonate solution and again with water until neutral. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. In the above method, the compound of formula 7 was obtained in quantitative yield in the form of a colorless oil which turns yellow over time and should therefore be processed immediately. . tosci). 25 Since the above compound is particularly unstable, its characterization was carried out after reduction to 2(R)-benzyloxy-4-ketoethylene dithioacetal-hexanediol. 30 Elemental analysis of diol Ci5H2203S2 Molecular weight: 314.473 calculated (%) C: 57.29 H: 7.05 S: 20.39 found (%) C: 57.03 H: 6.47 S: 20.18 35 aD: —20° (chloroform, c = 1.4%, weight by volume) f) 2-formyl-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenone-ethylene dithioacetal (compound of formula 8 in which Ri is a phenyl group). 40 In 20 ml of anhydrous toluene, 0.620 g of the previously obtained crude compound of formula 10 was dissolved under nitrogen. 0.5 ml of an 1N solution of pyrrolidine acetate in anhydrous benzene was added to the solution. The reaction mixture was kept for 45-18 hours at 0°C under nitrogen. After this time, thin-layer chromatography in the 3/1 chloroform/ethyl ether system showed the complete absence of the starting compound. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, and then the organic phase was washed with water until neutral, N °C 8 (ppm) 1 65.4 2 40.2 3 69.2 4 72.3 5 79.3 6 46.4 7 38.2 8 39.5 9 71.4 1 e) 2(R)-benzyloxy-4-ketoethylenedithioacetal-hexanedial (compound of formula 7, in which Ri is a phenyl radical) In a dark vessel, under reduced pressure with 1.33 g (3 mM) of lead tetraacetate were dried in a vacuum pump, dried over sodium sulfate to remove traces, filtered and evaporated. In the above manner, the desired compound of formula 8 was obtained in the form of a light yellow oil, which was stored at 0° C. dark vessel. Yield: 95% acetic acid. After this operation, 100 ml of ^N.M.R. were added. protons at 60 MHz139 317 (ppm) 2.7 3.45 4.4 4.7 6.65 7.2 9.5 H 2H5 (A—B system, octuplet) 2H7 + 2H7 (multiplet) CH2 (phenyl) ( singlet) H4 (sextuplet) H3 (doublet) phenyl group H6 (singlet) Infrared spectrum (CHC13): 1685—1705 cm-1, a, p-unsaturated aldehyde Mass spectrometry: M+ = 292 (201, 186, 91, 77 , 65) g) 2-formylpropyleneacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentene-ethylenedithioacetal (compound of formula 9, in which Ri is a phenyl group). The previously obtained α, |3-unsaturated substance was used directly for the reaction aldehyde. 0.550 g of the compound of formula 8 obtained previously was dissolved in 50 ml of dry toluene, and 1.5 ml of 1,3-propanediol together with a trace amount of p-toluenesulfonic acid were added to the solution. After 24 hours of reaction, 3/4 of the volume was evaporated in a rotary evaporator. Then 1.5 ml of 1,3-propanediol and 50 ml of anhydrous toluene were added to shift the equilibrium towards the desired compound. These operations were repeated after a further 24 hours. After 72 hours, thin layer chromatography showed almost complete completion of the reaction (system: 3/7 ethyl acetate/petroleum ether). However, some amount (5 to 10%) of the starting aldehyde remained. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and neutralized with sodium bicarbonate. After filtering off the salts, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The compound thus obtained was separated by thin-layer chromatography (system: 3/7 ethyl acetate/petroleum ether). The band with a lower Rf value was eluted with ethyl acetate. After filtration and evaporation of the solvents, a colorless oil was obtained. In the above manner, the desired compound of formula 9 was obtained after crystallization from petroleum ether. Yield: 80%/t, melting point: 70--71°C a&: +86° (chloroform , c = 1.12, weight in volume) 13C N.M.R. (ds pyridine) 10 15 25 30 35 45 50 N.M.R. protons at (ppm) 7.34 6.34 5.25 4.65 4.55 4.22 1 3.9 3.4 2.95 H5b 2.6 H5a 2.2 H9a | 1.4 H9e 250 MHz (CHCl,) H phenyl group H3J (H3-H4) = 2Hz H7 H4 CHi (phenyl) H8a + H8'a H8e + Hb'e 2H6 + 2H6' J(HBb - H5a) = 13, 5 Hz J(H5b - H4) = 6.5 Hz J(H5b - H5a) = 13.5 Hz J(H5a - H4) = 5 Hz h) 2-formylpropyleneacetal-4(R)-benzyloxy-3--cyclopentenone (synthon C, a compound of the formula 10, in which Ri is a phenyl group) To 0.180 g of the compound of the formula 9, obtained previously dissolved in 5 ml of anhydrous dichloromethane, was added 0.203 g (1.1 equivalents) of free diphenylselenium anhydride (Ph2Se2O3). from traces of nitric acid. Propylene oxide was then added at a rate of 1 drop per 50 mg of starting material to remove any nitric acid residues. After 20 hours of reaction, thin layer chromatography in the 3/7 ethyl acetate/petroleum ether system showed the disappearance of the starting compound and the formation of a compound with a lower Rf value. - The reaction mixture was slightly diluted with dichloromethane, neutralized with sodium bicarbonate, filtered and separated by thin layer chromatography (3/7 ethyl acetate/petroleum ether). The band with the lower Rf value, under ultraviolet light, was eluted with ethyl acetate. The eluate was filtered and the solvent was evaporated. The desired compound of formula 10 was obtained in the form of a colorless oil crystallizing from petroleum ether. Yield: 68%, melting point 42-43°C [aD] = +42° (chloroform, c = 1°/o, weight in volume) N °C 8 (ppm) N °C 8 (ppm) 1 X 8 67.3 2 146.3 8' 63 3 131.6 9 25, 8 4 80.3 10 10.9 5 53.8 6 41.3 6 40.5 7 97.3 (x) not identified in the spectrum (quaternary carbon) Elemental analysis C18H22O3S2 Molecular weight: 350.506 calculated ( / ) C: 61 .68 H: 6.32 S: 18.29 found ( / ) C: 61.44 H: 6.28 S: 18.37 Elemental analysis Ci6Hi804 Molecular weight: 274.316 calculated ( / ) C: 70.05 H: 6.61 ;«5 found (Vo) C: 70.14 H: 6.60139 9 N.M.R. protons at 250 MHz (CHC13) S(ppm) 7.7 7.3 5.3 4.7 4.6 4.18 3.9 2.75 HBb 2.43 H6a 2.15 H H3 phenyl group | H6 H4 CH2 (phenyl) H7a + H7'a | H7e + H7,e | J(HBb-H6a) = 18.5 Hz J(H5d-H4) = 6Hz J(H5b - Aa) = 18.5 Hz J(H5a - H4) = 2.5 Hz Hga | 1.35 | H8e | i) 2-Formylpyleneacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenol (synthon, a compound of formula 11, in which Ri is a phenyl group) Up to 2.44 g of the compound &*wzpT%& 10, obtained previously, dissolved in 53 ml of anhydrous toluene, 13.1 ml of diisobutyl aluminum hydride (1M commercial solution in hexane) were added dropwise under a nitrogen atmosphere and at 0°C. After 30 minutes, thin-layer chromatography in the 3/1 chloroform/ethyl ether system showed complete disappearance of the starting product. The reaction was stopped by the slow addition of methanol at 0°C. The solution was poured into ice-cold water saturated with sodium chloride and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oil thus obtained was dissolved in a 3/1 mixture of chloroform/ethyl ether and the solution was filtered through Celite (commercially available diatomaceous earth, "Celite" is a registered trademark) and then evaporated to dryness. The desired product was crystallized from a mixture of dichloromethane/petroleum ether. The proton-10 NMR spectrum of the mother liquors showed the presence of another product, which was the second isomer. In the above method, the desired compound of formula 11, i.e. synthon, was obtained. Yield: 89%, melting point 88 - - 90°C. Elemental analysis C16H20O4 Molecular weight: 276.336 calculated ( /#) C: 69.54 H: 7.29 found ( /©) C: 69.36 H: 7.30 Mass spectrometry: M+* = 276. Disclaimers patent 1. A method for preparing new cyclopentene derivatives of the general formula 1, in which R is a protective group of the hydroxyl group of the formula -CHjRi in which Ri is a phenyl group, characterized in that the acyclic dialdehyde of the formula 7, in which Ri has the above-mentioned meaning, is cyclized in an inert atmosphere with pyrrolidine acetate or piperidine acetate in a solvent, in the temperature range from -10°C to room temperature, and then the compound of formula 8 is obtained, in which Ri has the above-mentioned meaning, is treated with 1,3-propanediol at a temperature from room temperature to 40°C, in the presence of p-toluenesulfonic acid, in an anhydrous solvent, and then the compound of formula 9 obtained, in which Ri has the above the given meaning is treated with neutral diphenylselenium anhydride at room temperature in a solvent, and then the obtained compound of formula 12, in which R has the above given meaning, is treated with diisobutyl aluminum hydride in an aromatic, anhydrous solution. meter and at a temperature ranging from -10°C to room temperature. 2. The method according to claim 1, characterized in that benzene or toluene is used as the solvent in the reaction of the compound of formula 12 and diisobutylaluminum hydride. Ri s ^o o MODEL 2 OH ^S^OH OH MODEL 3 MODEL 5 OCH^-R, 7LsVfÓH OH WZOk 6139 317 OCH2-R] C-0 I7T1 jL-i OCH2- R] «J— CHO o o 7 fOC'H2 - R] FORMULA 10 HO OCH2- R] 0. / \ 0" FORMULA 8 6 6' fT? f-CH' )9 h N \ _/ ..¦¦ 3 0 H OCH.-R, then '2 ^ ] MODEL 9 RO' MODEL 11 MODEL 12 H OH \ / HO O- C02H MODEL 13 PL PL PL