Przedmiotem wynalazku jest srodek grzybobójczy do stosowania w rolnictwie oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu, dzialajacych grzybobójczo i stanowiacych czynna sub¬ stancje tego srodka.Cecha srodka wedlug wynalazku jest tof ze obok znanych, stosowanych w grzybobójczych srodkach dla rolnictwa nosników i dodatków pomocniczych zawiera jako czynna substancje nowa po¬ chodna triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie majacy 1, 2 albo 3 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluorometylowe, grupy /c1-C/alkilowe i grupy /C^-C^/alkoksylowe, lub tez R oznacza grupe 5-chloropirydy1-2-owa, a R oznacza grupe o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowi¬ ta zero, 1, 2 albo 3, lub tez R oznacza grupe o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub grupe /C^-C^/alkilowa. Substancje czynna srodka wedlug wynalazku noze tez stanowic dopuszczalna w rolnictwie sól zwiazku o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wyzej opisanym wzorze 1, albo dopusz¬ czalne w rolnictwie lub w farmakologii sole tych zwiazków. Zwiazki te dzialaja grzybobójczo i moga byc stosowane jako czynne substancje nie tylko w srodkach grzybobójczych dla rolnictwa, ale takze w srodkach przeznaczonych do zwalczania zakazen powodowanych przez grzyby u ludzi i zwierzat.Gdy we wzorze 1 R oznacza podstawiony rodnik fenyIowy, to korzystnie jest to rodnik feny- lowy z 1 lub 2 jednakowymi albo róznymi podstawnikami, korzystnie stanowiacymi atomy fluoru, chloru,' bromu i jodu lub grupy -CF,. Przykladali takich podstawionych rodników fenylowych sa rodniki takie jak 4-fluorofenylowy, 4-chlorofenylowy, 4-trójfluorometylofenylowy, 2-fluorofe¬ nylowy, 2,4-dwuchlorofenylowy, 2,4-dwufluorofenylowy, 2-fluoro-4-chlorofenylowy, 2,5-dwufluoro¬ fenylowy, 2,4,6-trójfluorofenylowy i 4-bromo-2,5-dwufluorofenylowy. Najkorzystniej R oznacza rodnik 2,4-dwufluorofenyIowy, 2,4-dwuchlorofenylowy, 4-chlorofenylowy lub 4-fluorofenylowy. p Symbol n we wzorach 2 i 3 korzystnie oznacza liczbe 1 lub 2, zas R we wzorze 3 korzystnie oznacza atom wodoru, grupe -CH^ lub -(^H^*2 138 491 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze CF,/CF2^ff w którym n ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którys R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wzorze 2, w którym n ma wyzej podane znaczenie. Otrzymany zwiazek ewentualnie poddaje iie dalszym reakcjom, a mianowicie /a/, przez redukcje tego zwiazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym R ma 1 wyzej podane znaczenie, a R oznacza grape o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, 2 a R oznacza atom wodoru, albo /b/ otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie i R oznacza grupe o wyzej opisanym wzorze 2, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o 2 2 wzorze R X, w którym R oznacza rodnik /C^-C,/ alkilowy i X oznacza grupe -Kg3r lub -WgJ albo atom litu, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza rodnik /&.-C,/ alkilowy.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane w dowolnym-z wyzej podanych etapów ewentualnie przeprowadza sie w sole dopuszczalne w rolnictwie lub w farmakologii.Przebieg podstawowego procesu wedlug wynalazku przedstawia schemat 1, przy czym symbole R, Q i n, wystepujace we wzorach w tym schemacie, maja wyzej podane znaczenie. Anion o wzorze CF,/CF2/r korzystnie dostarcza sie w postaci odczynnika Grignarda CF,/CF2/r!gJ lub ^^^2^ MgBr, a przewaznie w postaci mieszaniny obu tych zwiazków, wytwarzanej z CF^/CFf/j* oraz brom¬ ku metylomagnezowego. Reakcje te przewaznie prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze CF^/CF/ J - w którym n ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, np. bezwodnego eteru, poddaje sie reakcji z bromkiem metylomagnezowym w temperaturze okolo -65°C do -75°C, miesza w tej temperaturze w ciagu okolo 0,5 godziny, po czym dodaje sie powo¬ li zwiazek o wzorze 4 w rozpuszczalniku, np. w bezwodnym eterze i miesza w temperaturze -65 C lub nizszej w ciagu okolo 1 godziny, a nastepnie pozwala sie na powolne ogrzanie sie miesza¬ niny do temperatury okolo -25°C. Nastepnie dodaje sie do mieszaniny wodny roztwór chlorku amonowego, oddziela warstwe eterowa i plucze ja woda, a warstwe wodna ekstrahuje sie eterem.Polaczone roztwory eterowe suszy sie nad MgSO,, odparowuje i pozostalosc chromatografuje w znany sposób na krzemionce, otrzymujac zwiazek o wzorze 1a, to jest zwiazek o wzorze 1, w 1 którym R ma wyzej opisane znaczenie, a R oznacza grupe o wzorze 2, w którym n ma wyzej poda¬ ne znaczenie.Produkty wyjsciowe o wzorze 4 mozna wytwarzac znanymi sposobami, np. na drodze reakcji, których przebieg przedstawia schemat 2. We wzorach wystepujacych w tym schemacie R ma wyzej podane znaczenie. Jako produkt wyjsciowy w tym procesie najkorzystniej stosuje sie ester ety¬ lowy, a skrót DMF oznacza dwumetyloformamid.Diole o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wzorze 3, w 2 którym n ma wyzej podane znaczenie i R oznacza atom wodoru, wytwarza sie" przez redukcje zwiaz¬ ków o wyzej opisanym wzorze 1a. Redukcje taka prowadzi sie zwyklymi sposobami, korzystnie za pomoca wodorku borosodowego. Diole o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oz¬ nacza grupe o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie i R oznacza rodnik /C^-C^/ alki¬ lowy, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1a ze zwiazkiem o wzorze R X, w którym R oznacza rodnik /C1-CZf/ alkilowy i X oznacza grupe o wzorze -J^gBr lub -MgJ albo atom litu. Reakcje te prowadzi sie zwyklymi sposobami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja 1 lub 2 asymetryczne atomy wegla i wy¬ nalazek obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 zarówno w postaci rozdzielonych izomerów lub dlastereoizomerów jak i w postaci nie rozdzielonych mieszanin. Zwiazki o wzorze 1 mozna prze¬ prowadzac zwyklymi sposobami w dopuszczalne w rolnictwie lub w farmakologii sole addycyjne z mocnymi kwasami, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym lub metanosulfonowym. Sola te wytwarza sie np. przez mieszanie roztworów zawierajacych równomolowe ilosci zasady o wzorze 1 i kwasu, po czym nierozpuszczalna sól odsacza sie, a jezeli sól jest rozpuszczalna, to odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik. V zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie soli zwiazków o wzorze 1 z metalami alkalicznymi. Sole takie wytwarza sie zwyklymi sposobami.138 491 3 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole dzialaja grzybobójczo i moga byc stosowane do zwalczania zakazen powodowanych przez grzyby u roslin oraz u zwierzat, w tym takze u ludzi. Sa one sku¬ teczne przy zwalczaniu zakazen miejscowych wywolanych np. przez mikroorganizmy takie jak: Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, zakazen blon sluzowych powodowanych przez Candida albicans /np. plesniawka jamy ustnej u niemowlat i plesniawka pochwy/. Moga one tez byc stosowane do zwalczania ukladowych zakazen, powodowanych np. przez Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.Oceny grzybobójczej aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna do¬ konywac in vitro przez okreslanie minimalnego stezenia inhibitujacego /m.i.c./, to jest ste¬ zenia badanego zwiazku w odpowiednim srodowisku, przy którym to stezeniu nie nastepuje rozwój okreslonego mikroorganizmu, W praktyce przygotowuje sie szeregi plytek agarowych, z których kazda ma wprowadzony badany zwiazek w okreslonym stezeniu i plytki te zakaza sie typowa kultu¬ ra mikroorganizmu, np. Candida albicans, a nastepnie poddaje sie hodowli w temperaturze 37 C w ciagu 48 godzin, po czym bada sie, czy na plytkach grzyb rozwinal sie czy tez nie. Na pod¬ stawie tych wyników okresla sie odpowiednia wartosc m.i.c. W podobny sposób mozna prowadzic badania z innymi mikroorganizmami, takimi jak Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Toluro- psis glabrata.Ocene tych zwiazków in vivo prowadzi sie podajac rózne dawki badanych zwiazków dootrzew- nowo, dozylnie lub doustnie myszom zakazonym szczepem Candida albicans. Obserwacje prowadzi sie w ciagu 48 godzin, porównujac liczbe myszy, które pozostaly przy zyciu z liczba myszy w próbie kontrolnej, którym nie podano badanego srodka 1 które nie przezyly. Na podstawie tych wyników okresla sie dawke badanego zwiazku, która daje w 5096 ochrone przed zabójczym dziala¬ niem mikroorganizmu. Wyniki takich prób podano nizej w przykladzie.Zwiazki o wzorze 1 mozna wprawdzie podawac ludziom same, ale na ogól podaje sie je w mieszaninie z farmakologicznym nosnikiem, dobranym odpowiednio do sposobu podawania srodka.Na przyklad, srodki te mozna podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych jako nosnik skrobie lub laktoze, w postaci kapsulek albo w postaci roztworów lub zawiesin, zawierajacy ewentualnie takze substancje zapachowe i barwiace. Srodki te mozna wstrzykiwac pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo albo podskórnie. Do podawania pozajelitowego najkorzystniej jest stosowac te srodki w postaci wyjalowionych roztworów wodnych, zawierajacych oprócz zwiazku o wzorze 1 ewentualnie inne substancje, np. sole lub glikoze w takiej ilosci, aby roztwór byl izotoniczny z krwia.Dzienna dawka zwiazków o wzorze 1 przy doustnym lub pozajelitowym podawaniu ludziom wy¬ nosi 0,1-5 mg/kg /w dawkach podzielonych/. Tabletki lub kapsulki zawieraja od 5 mg do 0,5 g czynnej substancji i moga byc podawane po jednej lub w wiekszej liczbie, w zaleznosci od wieku, wagi ciala i reakcji pacjenta, srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1 moga byc tez stosowane w postaci czopków lub krazków, a takze miejscowo w postaci roztworów, kremów, masci lub proszku do posypywania, srodki w postaci kremu moga zawierac zwiazek o wzorze 1 w wodnej emulsji poliglikoli etylenowych lub cieklej parafiny. Zwiazki te mozna tez wprowadzac w ilos¬ ci 1-10# wagowych do masci zawierajacej bialy wosk lub biala, miekka parafine, ewentualnie z utrwalaczami i substancjami konserwujacymi.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole dzialaja skutecznie przeciwko licznym grzybom, powodujacym choroby roslin, np. takim jak rózne odmiany rdzy i plesnie, totez sa uzyteczne jako substan¬ cje czynne w srodkach grzybobójczych do ochrony roslin i nasion oraz do zwalczania, zakazen przez grzyby. Aktywnosc tych zwiazków przeciwko grzybom atakujacym rosliny ocenia sie in vi- tro mierzac minimalnie stezenie inhibitujace w sposób opisany wyzej, z ta tylko róznica, ze plytki poddaje sie hodowli w temperaturze 30 C w ciagu 48 godzin lub w ciagu dluzszego okresu czasu, stwierdzajac wzrost lub brak wzrostu. Próby takie wykazaly, ze srodek wedlug wynalazku dziala skurecznie przeciwko mikroorganizmom takim jak Cochliobolus carbonum, Pyricularia ory- zae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea i Rhizoctonia solani.u 138 491 W rolnictwie i ogrodnictwie srodek wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów o konsystencji dostosowanej do sposobu stosowania, a mianowicie w postaci proszków do opylania, preparatów ziarnistych, zaprawy do nasion, wodnych roztworów, dyspersji lub emulsji, prepara¬ tów do moczenia, cieczy do rozpylania, w postaci aerozoli lub preparatów do odymiania • Srodki te oprócz czynnej substancji zawieraja, znane nosniki i rozcienczalniki, dopuszczalne w rolnic¬ twie lub ogrodnictwie i wytwarza sie je znanymi sposobami, srodki te moga tez zawierac obok zwiazków o wzorze 1 inne substancje czynne, np. chwastobójcze, owadobójcze lub tez i inne sub¬ stancje grzybobójcze. Srodki wedlug wynalazku stosuje sie róznymi metodami, np. bezposrednio na listowie roslin, lodygi, galezie, nasiona lub korzenie, albo wprowadza sie je do ziemi lub innego podloza roslin, Srodki te nie tylko zwalczaja choroby roslin, ale takze chronia rosli¬ ny lub nasiona przed atakiem- grzybów.Przyklad IA. Wytwarzanie 1-/etoksykarbonylo/-1-/4-fluorofenylo/-2-/lH-1,2,4-tria- zolilo-1/-etanolu. Reakcje prowadzi sie zgodnie ze schematem 3. Symbol Et we wzorach wystepu¬ jacych w tym schemacie oznacza rodnik etylowy. 50 g /O,29 mola/ p-fluorobenzenu traktuje sie g /0,42 mola/ wiórków magnezowych w 200 ml bezwodnego eteru, wytwarzajac odczynnik Grignar- da. Otrzymany roztwór odczynnika Grignarda dodaje sie do roztworu 46,4 g /0,24 mola/ bromopi- rogronianu etylowego w 300 ml bezwodnego eteru i utrzymuje roztwór w temperaturze -70°C do -65 C w ciagu okolo 2 godzin, po czym miesza w temperaturze -70°C w ciagu 0,5 godziny i nastep¬ nie pozostawia na okres okolo 0,5 godziny, aby mieszanina ogrzala sie do temperatury -30°C.Utrzymujac nastepnie mieszanine w temperaturze ponizej 0°C dodaje sie 100 g chlorku amono¬ wego w 300 mlwody, pozwala na ogrzanie sie roztworu do temperatury pokojowej, oddziela warstwe eterowa i warstwe wodna ekstrahuje 2 porcjami po 500 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe su¬ szy sie nad MgSO. i odparowuje. Otrzymany jako produkt posredni zwiazek o wzorze 5 poddaje sie w stanie surowym reakcji z 50 g /0,72 mola/ 1,2,4-triazolu i 100 g /O,72 mola/ bezwodnego we¬ glanu potasowego w 300 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w temperaturze 5C-60°C w ciagu okolo 4 godzin, po czym pozostawia mieszanine do ochlodzenia sie do temperatury pokojowej i dodaje 500 ml 'eteru. Warstwe eterowa plucze sie 500 ml wody, a warstwe wodna ekstrahuje 2 porcjami po 500 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe plucze sie 3 porcjami wody po 200 ml, suszy nad MgSO. i odparowuje, otrzymujac zwiazek podany w tytule przykladu. Surowy produkt chromatografuje sie na krzemionce /O,062-0,035 mm/ eluujac octanem etylu. Otrzymany produkt rozciera sie z benzyna /60-80°C/ i otrzymuje 20 g produktu czystego, co stanowi 30;4 wydajnosci teoretycznej. Do celów analitycznych mala próbke otrzymanego zwiazku przeprowadza sie w sól z kwasu metanosulfonowym na drodze reakcji z tym kwasem w srodowiska bezwodnego eteru i nastepnie przekrystalizowanie z octanu etylu. Otrzymana sól topnieje w temperaturze 142-144°C.Analiza: Y/zór C^H^Fr^O, . CJLSO^H znaleziono: 45,1# C, 4f9# H, 11f1tf N, obliczono: 44,8ó C, 4,8# H, 11,2* n/ Przyklad IB* V7ytwarzanie 2-hydroksy-2-/4-fluorofenylo/-4,4,5,5,5-pieciofluoro- l/lH-1,2f4-triazolilo-1/-pentanonu-3. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 5. Do chlodzo¬ nej stalym dwutlenkiem wegla kolby zawierajacej 40 ml bezwodnego eteru, ochlodzonego do tempe¬ ratury -70°C, wprowadza sie 5 g /C,02 mola/ gazowego jodku pieciofluorometylowego, po czym w ciagu 5 minut, utrzymujac mieszanine w temperaturze -70°C do -65°C, dodaje sie 5,8 ml trójmo- larnego roztworu bromku metylomagnezowego /0,017 m/ i miesza w temperaturze -70°C w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie, utrzymujac temperature nie wyzsza niz 65°C, dodaje sie w ciagu 10 minut 1,3 g /0,0047 mola/ 1 -etoksykarbonylo-1 -/4-fluorofenylo/-2-/1 H-1,2,4-triazolilo-1 /-etanolu w ml bezwodnego eteru, miesza w temperaturze -70°C w ciagu 1 godziny i pozostawia mieszanine na okres 1,5 godziny, zezwalajac na ogrzanie sie jej do temperatury -25°C.Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 5 g chlorku amonowego w 30 ml wody, oddziela warstwe eterowa i warstwe wodna ekstrahuje 2 porejami po 40 ml eteru. Polaczone roztwory ete¬ rowe suszy sie nad IlgSO^ i odparowuje, otrzymujac podany w tytule keton, który w stanie suro¬ wym ma konsystencje oleista. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce /0,062-133 491 5 0,035 mm/, eluujac octanem etylu z benzyna 60-80 C w stosunku objetosciowym 4:1, Otrzymuje sie 1,2g produktu, co stanowi 55# wydajnosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z cyklohek¬ sanu topnieje w temperaturze 128-132°C.Analiza: Wzór C^P^Fg^Og znaleziono 44,3# C, 2,Stf H, 11,7;& N, obliczono: 44,2:s C, 2,6;s H, 11,9* :¦:.Przyklady II - V. V/ sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. /A/ i /3/f stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytworzono zwiazki o wzorze 1, w którym R i R1 caja znaczenie podane w tabeli 1. W tabeli tej podano równiez charakterystyke otrzymanych zwiazków, przy czym w ostatniej rubryce tabeli wyniki analizy podane w wierszach górnych sa wynikami zna¬ lezionymi, a podane w wierszach dolnych sa wartosciami obliczonymi z wzorów.Tabela 1 ] Numer ] przy¬ kladu 1 T1 1 m IV 1 1 R Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 ¦ R1 -/0/C/CF2/2CF3 -/0/CCF2CF3 -/0/CCF2CF3 -/0/CCF2CF3 n i Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 130-133 147-150 151-153 100-101 ¦ i i i ¦ '«yniki analizy elementarnej | %c 41,6 41,7 42,0 42,1 38,9 38,6 | 42,0 42,2 56H 2,2 2,25 2,2 2,2 2,1 2,0 2,4 2,45 %N ,4 ,4 11,1 11|3 | ,5 ,4 11,4 11,4 W pierwszej fazie tego procesu wytwarzano estry o wzorze 4, w którym Q oznacza grupe eto- ksylowa. a R ma znaczenie podane w tabeli 2, w której podano równiez charakterystyke otrzyma¬ nych zwiazków, przy czym wyniki analizy elementarnej podano tak, jak w tabeli 1. Pierwszy ze zwiazków podanych w tabeli 2 charakteryzowano w postaci soli z kwasem metanosulfonowym, zas dru¬ gi wytworzono stosujac 2,4-dwuchlorojodobenzen« Tabela 2 R Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Temperatura topnienia °c 117-119 126-128 50-52 Wyniki analizy elementarnej 96C 42,45 42,75 47,1 47,3 53,8 52,8 #H 4,3 4,4 4,0 4,0 ,2 4,8 %N ,6 ,7 | 12,8 12,7 | 14,0 14,26 138 491 Przyklad VI. Wytwarzanie 2-/4-fluórofenylo/-4,4,5,5,5-pieciofluoro-1-/1H-1,2,4- -triazolilo-1/-pentanodiolu-2,3» Proces ten przebiega zgodnie ze schematem 5* Roztwór 0,2 g /0,00057 mola/ 2-hydroksy-2-/4-fluorofenylo/-4,4,5,5,5-pieciofluoro-1/lH-1,2,4-triazolilo-1/- -pentanonu-3 w 10 ml alkoholu izopropylowego chlodzi sie lodem, dodaje 0,2 g /0,005 mola/ wo¬ dorku borosodowego i chlodzac w kapieli lodowej miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie ml 2n kwasu solnego, odparowuje alkohol izopropylowy i do pozostalego roztworu dodaje roz¬ cienczonego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego az do uzyskania odczynu obojetnego, po czym ekstrahuje sie mieszanine 3 porcjami po 10 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie nad MgSO/, odparowuje i pozostalosc chromatografuje na krzemionce /0,062-0,035 mm/ eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie 0,09 g czystego zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt przekrystalizowany z octanu etylu z benzyna o temperaturze wrzenia 60-80°C topnieje w tempera¬ turze 165-168°C.Analiza. Wzór c-j3^-jF6^3°2* ^na^ez^ono: 44,2% C, 3,1;* H, 11,9% N, obliczono: 43,95#C, 3,196 H, 11,8# N.Przyklady VII-IX* V7 sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI przez re¬ dukcje odpowiednich ketonów wodorkiem borcsodowym wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R i R maja znaczenie podane w tabeli 3. W tabeli tej podano równiez temperatury topnienia otrzy¬ manych zwiazków oraz wyniki ich analizy elementarnej, zestawione w sposób podany przy omawianiu tabeli 1.T a b e 1 a 3 1 Numer przyk- | ladu VII VIII IX R Wzór 7 Wzór 6 Wzór 8 R1 -/0H/CHCF2CF3 -/0H/CH/CF2/2 CF3 I -/0H/CHCF2CF3 Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 197-199 145-148 200-203 I wyniki analizy elementarnej %c 41,9 41,8 41,4 41,5 38,4 38,4 %E 2,5 2,7 2,7 2,7 2,5 2,5 #N 11,2 11,3 | ,3 ,4 ,2 ,35 [ Przyklad X. wytwarzanie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-3-metylo-4,4,5,5,5-pieciofluoro- -1-/lH-1,2,4-triazolilo-1/-pentanodiolu-2,3. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 6. Do roztworu 0,5g /Of00135 mola/ 2-/2,4-dwufluorofenylo/-2-hydroksy-4,4,5,5,5-pieciofluoro-1-/1H- -1,2,4-triazolilo-l/-pentanonu-3 w 50 ml eteru dwuetylowego, który uprzednio wysuszono sodem, dodaje sie najpierw 1,35 ml 3m roztworu bromku metylomagnezowego /Ó,00405 mola/, a nastepnie ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, dodaje 50 ml 5% roztworu wodnego chlorku amonowego, a nastepnie 100 ml octanu etylowego. Po rozdzieleniu faz suszy sie faze organiczna nad MgSO, i chromatografuje na kolumnie z krzemionki /0,062-0,035 mm/, eluujac 500 ml mieszaniny octanu etylowego z dwuetyloamina 95:5* Najpierw eluuje sie diastereoizomer I, a nastepnie diastereo- izomer II* Odpowiednie frakcje 'Odparowuje sie, uzyskujac poszczególne diastereoizomery.138 491 7 Diastereoizomer 148-150°C.Analiza: Wzór civ*i2F7N302 ¦SC znaleziono: 43,7 obliczono: 43,4 Diastreoizomer 9r I. Otrzymuje sie 123 mg produktu o temperaturze topnienia 3J5 3,1 ,7 ,3 Ii. Otrzymuje sie 60 mg produktu o temperaturze topnienia 127-129 C.Analiza: Wzór C14^12F~^302 %C m 5SN znaleziono: 43,5 3,1 10,8 obliczono: 43,4 3,1 10,8 Lacznie otrzymuje sie 183 mg zwiazku podanego w tytule przykladu, co stanowi 35% wydajnosci teoretycznej.Przyklad/ XI-XIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X, stosujac odpowiednie ketony oraz bromek metylomagnezowy lub bromek etylomagnezowy, otrzymuje sie zwiaz¬ ki ki o wzorze 1, w którym R ma znaczenie podane w tabeli 3, a R oznacza gruoe o wzorze, w któ- 2 rym n oznacza .liczbe 1, a R ma znaszenie podane w tabeli 4. W tabeli tej podano równiez tem¬ peratury topnienia otrzymanych produktów oraz wyniki ich analizy elementarnej, przedstawione w sposób podany przy opisywaniu w tabeli 1.Tabela 4 Numer przy¬ kladu XI XII XIII R Wzór 6 Wzór 9 Wzór 7 R2 CH3 CH^ ^ Temperatura top¬ nienia °c Diastereoizomer I 207-209 Diastereoizomer II 173-174 Diastereoizomer I 184-185 Diastereoizomer II 174-176 Diastereoizomer I 110-112 Diastereoizomer II jako jednowodzian 174-176 Wyniki analizy elementarnej #C ^5,5 45,5 45,7 45,5 43,6 43,8 43,5 43,8 45,35 44,9 43,1 42,9 %H 3,65 3,55 3,55 3,55 3,4 3,5 3,4 3,5 3,6 3,5 3,3 3,3 5fir 11,4 11,4 11,4 11,4 ,9 11,0 ,9 11,0 ,2 ,5 9,9 ,0 I Jak wspomniano wyzej, aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano in vivo na myszach, okreslajac wartosc PD5Q dla tych zwiazków przeciwko Candida albicans. Ba¬ dane zwiazki podawano isustnie. Wyniki podano w tabeli 5.3 1 T r^ / ¦ A Tabela 5 Turner przykladu, v/ którym wytwo¬ rzono badany zwiazek 1 "J II III IV V VI VII \TTT~ IX X diLSter-eoizcr.er 1 diastsreoizor.er T.Z XI diastereoizo-er I diastereoizcner II XII diastereoizomer I diastereoizomer II XIII diastereoizomer I diastereoizomer II Wartosc PDcrt ne/kg 50 | 0,7 1,4 41,0 41,0 41,0 <1,0 41,0 3,1 41,0 41,0 41,0 41,0 41,0 41,0 41.0 1,3 O,o Zastrzezenia patentowe 1. srodek grzybobójczy do stosowania w rolnictwie, zawierajacy substancje czynna o dzia¬ laniu grzybobójczym oraz znany, dopuszczalny w rolnictwie nosnik lub rozcienczalnik i ewentu¬ alnie dodatki pomccnicze, znamienny tym, ze jako czynna substancje zawiera nowa pochodna triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1, 2 albo 3 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluorometylowe, grupy /C^-C,/ alkilowe i grupy /C.-C,/ alkoksylowe, lub tez R ozna¬ cza grupe 5-chloropirydyl-2-owa, a R oznacza grupe o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe cal¬ kowita zero, 1, 2 lub 3, albo R oznacza gruoe o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znacze- 2 nie, a R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, albo tez srodek ten zawiera jako czynna substancje dopuszczalna w rolnictwie sól zwiazku o wzorze 1. 2# Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie majacy 1, 2 lub 3 jednakowe albo rózne podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluorometylowe, grupy /C^-C,/ alkilowe i grupy /C^-C,/ alkoksylowe, albo R oznacza grupe 5-chloropirydyl-2-owa, a R oznacza grupe o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowita zero, 1,2 lub 3, albo R oznacza grupe o wzo- 2 rze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie i R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, jak równiez dopuszczalnych w rolnictwie lub w farmakologii soli zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R raa wyzej podane znaczenie i Q oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze CF3/CFp/n' w którym n raa wyzej oodane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wyzej opisanym wzorze 2, ewentualnie poddaje sie reduk¬ cji, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe 2 o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru i n ma wyzej podane znaczenie, albo otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wyzej opisanym 2 2 wzorze 2, ewentualnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R X, w którym R oznacza rodnik metylowy i X oznacza grupe o wzorze -MgBr lub -MgJ albo atom litu, wytwarzajac zwiazek o wzorze138 491 1f w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie i R oznacza rodnik metylowy, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie przeprowadza sie w jego sól dopuszczalna w rolnictwie lub w farmakologii, 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R na znaczenie podane w zastrz. 2, a Q oznacza grupe /C.-C,/ alkcksylowa, a jako zwiazek bedacy zródlem anionu o wzorze CF*/CF~/ ® stosuje sie zwiazek o v/zorze CF^/CF-,/ r j £n * • c. n lub o wzorze CF^/CF^/^MgJ, w których to v;zorach n Ta znaczenie podane v; zastrzezeniu 2, albo tez stosuje sie mieszanine zwiazków o obu tych wzorach. 4. Sposób wedlug zastrz. 2f znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1t w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 2, a ?. oznacza grupe o wzorze 2, w któryr. n oznacza liczbe calkowita zerof 1, 2 lub 3, poddaje sie redukcji za poacca wodorku borosodowego, wy- •i twarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wzo¬ rze 3, w którym R oznacza atom wodoru i n ma wyzej podane znaczenie.. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze mieszanine jodku pieciofluoro- metylowego i bromku metyloaagnezowego poddaje sie reakcji z 1-etoksykarbonylo-1-/2,4-dwufluc- rofenylo/-2-/lH-1,2,4-triazolilo-1/-etanolem, po czym otrzymany produkt poddaje sie reakcji z bromkiem metylomagnezowym, wytwarzajac 2-/2,4-dwufluorofenylo/-3-metylo-^t4,5,5f5-pieciofluo- ro-1 -/1H-1,2,4-triazolilo-1 /-tlentanodiol-2, 3. 6. srodek grzybobójczy do stosowania w rolnictwie, zawierajacy substancje czynna o dzia¬ laniu grzybobójczym oraz znany dopuszczalny w rolnictwie nosnik lub rozcienczalnik i ewentual¬ nie dodatki pomocnicze, znamienny tym, ze jako czynna substancje zawiera nowa pochodna triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie najacy 1, 2 albo 3 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu oraz grupy trójfluorom*tylowe, grupy /Oj-C^/ alkilowe i grupy /Cj-C^/ alkoksylowe, lub tez R oznacza grupe 5-chloropirydyl-2-owa, a R oznacza grupe o wzorze 3, w którym n oznacza liczby calkowi- te zero, 1, 2 lub 3, a R oznacza rodnik /C^-C./ alkilowy, albo tez srodek ten zawiera jako czynna substancje dopuszczalna w rolnictwie sól zwiazku o wzorze 1. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1, 2 lub 3 jednakowe albo rózne podstawniki, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i Jodu oraz grupy trójfluorometylowe, grupy /Cj-C,/ alkilowe i gru¬ py /C^-C^/alkoksylowe, albo R oznacza grupe 5-chloropirydyl-2-ocwa, a R oznacza grupe o wzo¬ rze 3, w którym n oznacza liczbe calkowita zero, 1, 2 lub 3, a R oznacza rodnik A^-C*/alki¬ lowy, jak równiez dopuszczalnych w rolnictwie lub w farmakologii soli zwiazków o wyzej opisa¬ nym wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie i Q oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze CF,/CF0/„ , w którym n ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ- rym R ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe o wzorze 2, w którym n ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R X, w którym R oznacza rodnik /Cg-C^/ alkilowy i X oznacza grupe o wzorze -MgBr lub -MgJ albo atom litu, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól dopuszczalna w rolnictwie lub w farmako¬ logii. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 2, a Q oznacza grupe /C^-C^/alkoksylowa, zas ja¬ ko zwazek bedacy zródlem anionu o wzorze CF,/CF2/n stosuje sie zwiazek p wzorze CF^/CFg/jjJfcBr lub o wzorze CF^/CFp^MgJf w których to wzorach n ma znaczenie podane w zastrz. 2, albo tez stosuje sie mieszanine zwiazków o obu tych wzorach.133 491 OH Oj-ch2-c-r1 HJ R Wzór i O OH -C(CF2)nCF3 -C-(CF2)nCF3 R2 Wzór 2 Wzór 3 oh ( \ o 9H P I^N-CH2-Ó-C0.Q CF"3(CF^ NrJ-CH2-C-C-(CF2)nCF3 -n R h/zór 4 m R *Vz0r /a Schemat i RMgBrUBr.CH2CCOO(Ci-C4alkiO— lubRLiJ v OH Br.CH?C-COO(CrC4alkiO R l,2,4-+riazol K2C03lDMF, 50°- 60°C OH O - CH2- C-C00(C,-C4alkil) Schemat 2 I R mór 4a133 491 O F^MgBr + BrCH2CC00EL — j Br. CH2-C-COOEt I r- L WzórS 1,2,4-triazol K2C03 OH O-CH2-C-C00Et H4 Schemat 3 OH CU P lQl-CHrC- COOEt c^j/ch^b, ^'^ C-O^Oj ^ eter Schemat 4 Cl F F JV/dr 7 Cl mar 9138 491 rQj-CH2-C - C-CF2CF3 NqBH4 C^-CH2"C - CH-CF2CF3 ¦li Schemat5 r OH 0 [A VHV «N OH OH N^NCH2C-CCF2Cr3 c|_,3MgBr 'N^NCH2C- CCF2CF3 FnA ——' F-^ ch3 Schemat € Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL