PL138052B1 - Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL138052B1
PL138052B1 PL1981237442A PL23744281A PL138052B1 PL 138052 B1 PL138052 B1 PL 138052B1 PL 1981237442 A PL1981237442 A PL 1981237442A PL 23744281 A PL23744281 A PL 23744281A PL 138052 B1 PL138052 B1 PL 138052B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
benzyl
Prior art date
Application number
PL1981237442A
Other languages
English (en)
Other versions
PL237442A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL237442A1 publication Critical patent/PL237442A1/xx
Publication of PL138052B1 publication Critical patent/PL138052B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-[2-hydroksy-4-(podstawionych)fenylo] - -naftaleno-(lH)-onów-2 i ich pochodnych, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem two¬ rza grupe keto lub grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, W oznacza atom wodoru, a Z ozna¬ cza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla, przy¬ datnych jako zwiazki dzialajace na centralny uklad nerwowy (CNS), zwlaszcza jako srodki przeciwbólo¬ we, przeciwwymiotowe i przeciwbiegunkowe, przy czym sa one pozbawione dzialania narkotycznego, badz jako produkty wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o takich wlasciwosciach.Pomimo dostepnosci wielu srodków przeciwbólo¬ wych, prowadzone sa na duza skale badania nad wynalezieniem nowych srodków o ulepszonym dzialaniu, przydatnych do zwalczania w szerokim zakresie bólu, i których stosowaniu towarzysza minimalne efekty uboczne. Najbardziej znany taki srodek, aspiryna, nie ma praktycznego znaczenia do zwalczania silniejszego bólu i wiadomo, ze wy¬ woluje rózne niepozadane dzialanie uboczne. Inne srodki przeciwbólowe, takie jak meperydyna, ko¬ deina i morfina stwarzaja zagrozenie powstania nalogu. Dlatego oczywiste jest istnienie zapotrze¬ bowania na ulepszone i silne srodki przeciwbólowe.Zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym, trankwili- zujacym i uspokajajacym, przedwiekowym i/lub przeciwdrgawkowym, moczopednym i przeciwbie- 10 15 20 30 gunkowym opisano w belgijskich opisach patento¬ wych nr nr 870 4t)4 i 870 402. W opisie nr 870 404 opisano [2-hydroksy-4-(podstawione)fenylo]cykloal- kanony i cykloalkanole a w opisie nr 870 402 pewne 2-(acylopodstawione) fenole, takie jak 2-(hydroksy- alkilo)-4-(podstawione)fenole i 2-(ketoalkilo)-4-(pod- stawione)fenole.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 576 887 opisano szereg l-(l'-hydroksy)alkilo-2-(o-hydroksy- fenylo)cykloheksanów, które wykazuja dzialanie depresyjne na centralny uklad nerwowy (CNS).W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 974157 opisano 2-fenylocykloheksanony, które moga byc podstawione w pierscieniu fenylowym jedna lub dwoma grupami alkilowymi, hydroksylowymi lub alkoksylowymi, sluzace jako produkty posrednie do wytwarzania 1-(aminoalkilo)-2-fenylocykloheksanoli, przydatnych jako srodki przeciwbólowe, do znieczu¬ lania miejscowego i jako srodki przeciw arytmii.W Chemical Abstract, 85, 176952 f (1976) opisano szereg 3-fenylo- i 3-fenyloalkilocykloheksanonów jako produktów posrednich do wytwarzania 2-ami- nometylo-3-fenylo) lub fenyloalkilo/cykloheksano- nów, wykazujacych dzialanie przeciwbólowe, uspo¬ kajajace, antydepresyjne i przeciwdrgawkowe.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami skutecznie dzia- . laja na CNS, zwlaszcza jako srodki znieczulajace u ssaków, wlacznie z ludzmi, i/lub jako srodki prze- ciwwymiotne u ssaków, wlacznie z ludzmj. 13105*138 052 Zwiazki ó wzorze 1 zawieraja centra asymetrycz¬ ne w pozycjach 4, 4a oraz 8a, 6 i moga oczywiscie zawierae dodatkowo centra asymetryczne w pod¬ stawniku -Z-W- ¦.\£ pierscieniu fenylowym. Fawo¬ ryzowana jest zaleznosc trans- pomiedzy atomami wodoru w pozycjach 4a i 8a- i pomiedzy atomami wodoru w pozycjach 4- i 4a, ze wzgledu na ich jkltosciowo wieksza^aktywnosc biologiczna. 6-pod- stawione zwiazki o wzorze 1 wykazuja silna ak¬ tywnosc biologiczna niezaleznie od tego, czy stereo- chemia w tej pozycji jest osiowa czy ekwatorialna.Produkty posrednie, przydatne do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 maja wzory 3, 4 i 6, w któ¬ rych to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Yi i Y2 razem ozna¬ czaja grupe = 0 lub grupe o wzorze 10, a R2 i R3 maja poprzednio podane znaczenie.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w^ którym. Rj „oznacza grupe benzylowa, nie maja dzialania farmakologicznego wymienionego poprzed¬ nio, lecz sa przydatne jako zwiazki posrednie do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru.Dla wygody powyzsze wzory przedstawiaja zwiaz¬ ki racemiczne. Zwiazki o ogólnych wzorach 1—4 obejmuja jednak modyfikacje racemiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, mie¬ szaniny diastereoizomerów i ich czyste enancjomery i diastereoizomery. Przydatnosc mieszanin race- micznych, mieszanin diastereoizomerów jak rów¬ niez czystych enancjomerów i diastereoizomerów okresla sie jak opisano dalej metoda oceny biolo¬ gicznej.Korzystnymi zwiazkami ze wzgledu na ich wiek¬ sza aktywnosc biologiczna w porównaniu z innymi zwiazkami sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a Z oznacza grupe alkilenowa o 4—11 atomach wegla.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te z nich, w których Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza grupe -C(CH3)2(CH2)6 a W oznacza atom wodoru.-Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga sluzyc równiez jako substraty do otrzymywania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, Z i W maja wyzej podane znaczenie dla zwiazków korzystnych, a A i B kazdy z osobna oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa odznaczajacych sie silnymi wlasciwosciami przeciwbólowymi, przeciwbiegun¬ kowymi i przeciwwymiotnymi, przy czym sa one pozbawione dzialania narkotycznego. Ponadto, ko¬ rzystnymi zwiazkami posrednimi o wzorach 3, 4 i 6 sa te zwiazki, które sluza jako zwiazki posred¬ nie do wytwarzania korzystnych zwiazków o wzo¬ rze 1."Sposób wytwarzania nowych 4-[2-hydroksy-4- -(podstawione)fenylo]-naftaleno-[lH]-onów-2 i ich pochodnych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri; R2, R3, Z i W maja wyzej podane znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w.którym Ri" oznacza grupe ochronna grupy hyd¬ roksylowej, korzystnie grupe benzylowa, a Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji Grignarda ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, albo R2 i Rs razem tworza grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe ochronna, 5 zwlaszcza grupe benzylowa, usuwa sie te grupe, ewentualnie dekatalizuje sie otrzymany zwiazek p wzorze 1, w którym R2 i R3 razem oznaczaja grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla; Reakcja Grignarda odpowiedniego 2-bromo-5- 10 -(Z-W-podstawiony)fenolu, którego grupa wodoro¬ tlenowa jest chroniona, o wzorze 5, z szesciowodo- ronaftalen-(lH)-onem-2 o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym albo R2 i R3 oba oznaczaja atomy wodoru, albo R2 i R3 razem tworza grupe o wzorze 11, jest lo stereoselektywna i jest zilustrowana na schema¬ cie 1, przedstawiajacym reakcje, prowadzaca do przeksztalcenia zwiazku o wzorze 4a (zwiazek o wzorze 4, w którym R2 i R3 razem tworza grupe etylenodwuoksy) w zwiazek o wzorze la, Wytwa- 20 rzanie reagentów, 2-bronTo-5-(Z-W-podstawionych)- fenoli opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 147 872.Odpowiednimi grupami ochronnymi sa grupy nie przeszkadzajace w dalszych reakcjach i które 25 mozna usuwac w warunkach nie powodujacych za¬ chodzenia niepozadanych reakcji w innych miej¬ scach tych zwiazków lub wytwarzanych z nich pro- duktów. Przykladowymi takimi grupami sa grupy metylowa, etylowa, a korzystnie benzylowa lub 30 podstawiona benzylowa, w której podstawnik sta¬ nowi np. grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca (Cl, Br, F, J) lub grupa alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, i dwumetylo-III-rzed.- butylosililowa. Eterowe grupy ochronne lub blo- 35 kujace mozna usuwac stosujac bromowodór w kwa¬ sie octowym lub 48l°/o wodny roztwór kwasu bromo- wodorowego. Reakcje prowadzi sie w podwyzszo¬ nej temperaturze i korzystnie w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Do usuwania ochron- 40 nych grup eterowych takich jak grupy metylowe lub etylowe mozna stosowac reagenty takie jak kwas jodowodorowy, chlorowodorek lub bromowo- dorek pirydyny, lub n-alkilomerkaptydy litu. w szesciometylofosforoamidzie. Gdy grupami ochron- 45 nymi sa grupy benzylowa lub podstawiona grupa benzylowa, mozna je usunac przez katalityczny roz¬ klad wodorem. Odpowiednimi katalizatorami sa pallad lub platyna, zwlaszcza osadzona na weglu.Alternatywnie, moga byc one usuwane przez sol- 50 wolize przy uzyciu kwasu trójfluorooctowego. Dal¬ sze postepowanie w celu usuniecia grupy benzylo¬ wej polega na traktowaniu n-butylolitem w tempe¬ raturze pokojowej w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji. Grupe dwuetylo-III-rzed.- M butylosililowa usuwa sie na drodze lagodnej hydro¬ lizy.Dokladna struktura chemiczna grup ochronnych W sposobie wedlug wynalazku nie jest krytyczna.Dobór i identyfikacja odpowiednich grup ochron- 6fl nych moze byc dokonana latwo przez fachowca.Przydatnosc i skutecznosc takich grup jak grupa ochronna grupy hydroksylowej okresla sie stosujac taka grupe w zilustrowanych tu kolejnych reak¬ cjach. Dlatego powinna to byc grupa latwo usu- g5 walna i odtwarzajaca grupy hydroksylowe, J£o-5 13805? 6 rzystnymi grupami .ochronnymi sa grupy metylowa i benzylowa,, poniewaz daja sie one latwo usuwac. 2-bromo-p-(Z-W-podstav/iony)ienol z ochroniona grupa hydroksylowa poddaje sie nastepnie reakcji z magnezem w, obojetnym, dla reakcji rozpuszczal¬ niku,, zwykle, w-obecnosci promotora, np. soli mie¬ dziawy cfc, takich jak chlorek, bromek i jodek (aby promowac addycje w pozycjach 1, 4) i z odpo¬ wiednim zwiazkiem o,wzorce 4. Odpowiednimi obo¬ jetnymi ; rozpuszczalnikami reakcji sa cykliczne i acylowe etery, takie jak np. tetrahydrofuran, dioksan i eter dwumetylowy glikplu etylenowego (diglymu). Reagent Grignarda tworzy sie w znany sposób, np., ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 1 mola reagenta bromowegp i dwóch, moli magnezu w obojetnym rozpuszczalniku, np. w. tetrahydrofuranie. Otrzy¬ mana mieszanine oziebia sie nastepnie do tempera¬ tury 0°C dp —20°C i dodaje jodek miedziawy a po nim ,odppwjedni zwiazek o wzorze 4 w temperatu¬ rze. 0, do —20°C. Ilosc stosowanego jodku miedzia- wego nie jest krytyczna i moze zmieniac sie w sze¬ rokich granicach.. Dobra wydajnosc zwiazku o wzo¬ rze lx z ochroniona . grupa hydroksylowa (zwiazek o wzorze 1, w, którym Ri oznacza benzylowa grupce ochronna, a .pozostale podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie), uzyskuje sie przy stosunku molo¬ wym 0,2—0,02 mola na mol reagentaL bromowego.Zwiazek o wzorze Iz grupa ochronna traktuje sie nastepnie, jesli trzeba, odpowiednim reagentem aby usunac grupe ochronna. Grupe benzylowa usu¬ wa sie, dogodnymi sposobami opisanymi poprzednio.Gdy grupa ochronna jest grupa alkilowa (metylo¬ wa lub etylowa), usuwa sie ja wspomnianymi po¬ przednio sposobami lub przez traktowanie np. chlo¬ rowodorkiem pirydyny. Grupe ketalowa zwiazku o wzorze la przeksztalca sie_, jesli trzeba, w grupe ketonowa przez traktowanie kwasem, otrzymujac zwiazek o wzorze Ib.W wiekszosci przypadków w- sposobia wytwarza¬ nia- zwiazków o. wzorze, 1, zachowuje, sie jednak grupe ochronna w ciagu, calsga,procesu i nie usu¬ wa* jej az: do. osiagniecia przedostatniego lubpstat- niego etapu procesu.Pozadany' zwiazek wyjsejo/wy. o, wzorze. 4a^ wy¬ twarza, sie w kolejnych reakcjach, przedstawionych na, schemacie. 2. J.ak; pczedstawaono na tym sche¬ macie, odpowiedni 3Tkarbpksycykloheksanon-3 o wzorze 7; katalizuje, sie, stosujac- glikol alkileno- wy; o. 2-r-4t atomach, wegla. Katalizowany produkt estryfikuje sie nastepnie w niekwasnych warun¬ kach^ stosujac siarczan^ dwumetylowy, w obecnosci weglanu, potasu. Nienasycony ester o wzorze 8 przeksztalca, sie nastepnie: w keton o wzorze 6a w- reakcji, z zawierajacym, metal, dwumetylohydra- zonem acetonu. Reakcja, polega na wprowadzeniu metalu do dwumety.lohydrazoriu acetonu w reakcji z odpowiednim, litujacym- srodkiem, takim jak n^butylolit lub, dwaizppropyloamidolit w rozpusz¬ czalniku: obojetnym dla przebiegu reakcji, takim jak tetrahydrofuran, prowadzonej w temperaturze 0°C lub, nizszej Litowany dwumetylohydrazon acetonu, reaguje, sie nastepnie z roztworem jodku miedziowego, i siarczku dwuizopropylu w tetrahyd- rofuranie lub innym rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, w temperaturze —78 — 50°C. Temperature mieszaniny reakcyjnej pod¬ nosi sie stopniowo do okolo 0°C w ciagu 0,5—1 go¬ dziny i nastepnie obniza do —78°C. Tak otrzymany 5 miedzian reaguje sie nastepnie z nienasyconym estrem o wzorze 8, wytwarzajac dwumetylohydra¬ zon estru o wzorze 6a. Utleniajaca hydroliza dwu- rnetylohydrazonu przy uzyciu np. wodnego roztworu nadjodanu sodu przy pH 7 lub chlorku miedzio- io wego w mieszaninie woda-tetrahydrofuran przy pH . 7 daje ester zwiazku o wzorze 6a. Hydroliza (zmydlanie) estru daje zwiazek o wzorze 6a.Keton o wzorze 6a przeprowadza sie w lakton enolowy o wzorze 3a przez traktowanie octanem 15 sodu w bezwodniku octowym w podwyzszonej tem¬ peraturze, np w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mozna stosowac oczywiscie inne warunki odwadniajace.Lakton enolowy traktuje sie nastepnie wodór- 20 kiem dwuizobutyloglinu w rozpuszczalniku obojet¬ nym dla reakcji, w temperaturze —20°C lub niz¬ szej. Innymi przydatnymi srodkami redukujacymi sa wodorek trój-II-rzed.-butylolitu, 9-boro-dwu- cyklo[3.3.1]nonan i trój-III-rzed.-butoksyglinowodo- 25 rek litowy. Tak otrzymany ketoaldehyd, który jest w stanie równowagi z odpowiednim laktolem o wzo¬ rze 3b, cyklizuje sie nastepnie na drodze miedzy- czasteczkowej kondensacji aldplowej przy uzyciu drugorzedowej aminy, korzystnie pirolidyny, i kwa- 30 su octowego jako katalizatora, wytwarzajac dwu- cykliczny keton o wzorze 4a.Alternatywnie, zwiazek o wzorze 4a korzystnie wytwarza sie w reakcji jednoetylenowego ketalu dekahydronaftalenodionu-2,6 z dwuizopropyloami- 35 dolitem, prowadzonej w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, np. w tetrahydrofuranie, po¬ czatkowo w temperaturze —50°C 78°C, z nas¬ tepnym ogrzewaniem do temperatury pokojowej.\ Mieszanine ochladza sie nastepnie do temperatury 40 —10°C do +10°C i traktuje dwusiarczkiem dwufe¬ nylu. Utlenianie tak otrzymanego 6-jednoetyleno- wego ketalu 3-alfa-fenylotiodekahydronaftalenodio- nu-2,6 nadkwasem takim jak kwas m-chloronadtle- nobenzoespwy w temperaturze 0°C—20°C, w roz- 45 puszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji (CH?C12) daje odpowiednia pochodna fenylosulfeny- lowa. Zwiazek ten mozna wytwarzac jednoetapowo poddajac ketal jednoetylowy dekahydronaftaleno¬ dionu-2,6 reakcji z alkilofenylosulfonianem prowa- 50 dzpnej w obecnosci wodorku metalu alkalicznego w temperaturze okolo 0°C w diglyme.Traktowanie pochodnej fenylosulfonylowej stala zasada (CaC03) w toluenie w temperaturze 110°C daje zwiazek o wzorze 4a. Wlasciwosci przeciwbó- 55 lowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczano w próbach przy uzyciu sty¬ mulowanych chemicznie bodzców bólowych.Tlumienie spazmu wywolanego dzialaniem feny- lobenzochinonu. 60 Grupy po 5 myszy gatunku Carworth Farms traktowano wstepnie podskórnie lub doustnie roz¬ tworem soli fizjologicznej, morfina, kodeina lub badanym zwiazkiem. Dwadziescia minut (przy po¬ dawaniu podskórnym) lub piecdziesiat minut (przy 66 podawaniu'doustnym) pózniej, kazdej grupie wstrzy-V f 7 138 052 S knieto dootrzewriówo fenylobenzochinon, znany srodek drazniacy, wywolujacy skurcze brzucha.Myszy obserwowano w ciagu 5 minut na wystepo¬ wanie lub brak spazmu, rozpoczynajac obserwacje 5 minut po wstrzyknieciu srodka drazniacego.Okreslano MPE50 leku podanego wstepnie jako sro¬ dek blokujacy spazm.Wyniki opisanych prób rejestrowano jako procent maksymalnego mozliwego dzialania i okreslano skrótowo jako */o MPE. Wartosci Vo MPE kazdej grupy porównywano statystycznie z % MPE stan- dartu i wartosciami uzyskanymi dla badan kon¬ trolnych, czyli przed podaniem leku. Wartosc °/o MPE obliczano nastepujaco: czas badania — czas kontroli /o MPE = skrócenie czasu — czas kontroli Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosowane jako srodki przeciwbólowe do podawa¬ nia doustnego albo droga pozajelitowa zestawione sa korzystnie w postaci kompozycji. Kompozycje takie zawieraja nosnik farmaceutyczny dobrany w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i zasad postepowania leczniczego. Przykladowo, kompozycje moga miec postac tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawierajacych takie zarobki, jak skrobia, cukier mleczny, pewne typy glinek i podobne. Kom¬ pozycje mozna podawac w kapsulkach z domieszka takich samych lub równorzednych rozczynników.Kompozycje do podawania doustnego moga miec postac zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, które moga zawierac srodki zapachowe i barwiace. Dla wiekszosci zastosowan, do podawa¬ nia doustnego preparatów farmaceutycznych, zawie¬ rajacych jako substancje lecznicza zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku, odpowiednie sa tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do pkolo 100 mg substancji czynnej.Dawke leku najbardziej odpowiednia dla indy¬ widualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod uwa¬ ge wiek, wage i reakcje chorego, jak równiez droge podawania leku. Jednak na ogól, poczatkowa daw¬ ka przeciwbólowa podawana doroslemu moze za¬ wierac sie w zakresie od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej.W wielu przypadkach przekraczanie dziennej dawki 100 mg nie jest potrzebne. Odpowiednie dawki do¬ ustne zawarte sa w zakresie od okolo 1,0 do okolo £00 mg/dzien, a dawki korzystne zawarte sa w za¬ kresie od okolo 1,0 do okolo 50 mg/dzien. Odpo¬ wiednia dawka pozajelitowa wynosi od okolo 0,1 do okolo 100 mg/dzien a dawka korzystna wynosi od okolo 0,1 do okolo 20 mg/dzien.Dawka dzienna leku moze byc podawana jedno¬ razowo lub w kilku porcjach, jak wspomniano po¬ przednio, które daja lacznie dawke dzienna, sku¬ teczna w okreslonym zakresie uzytecznosci.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako substancje czynna zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc przygotowywane w postaci preparatów stalych lub cieklych do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Kapsulki za¬ wierajace jako substancje czynna zwiazek otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez.zmieszanie 1 czesci wagowej substancji czyn¬ nej z 9 czesciami wagowymi takiej zarobki jak skrobia lub cukier mleczny a nastepnie przez umieszczenie tej mieszaniny w zamykanych kapsul¬ kach zelatynowych tak, aby kazda kapsulka za- 5 wierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawierajace substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie przez zestawienie odpowied¬ nich mieszanin leku i standardowych skladników uzywanych do przygotowywania tabletek, takich 10 jak skrobia, srodki wiazace i smarujace, w taki sposób, aby kazda tabletka zawierala od 0,10 do 100 mg substancji czynnej.Zawiesiny i roztwory zawierajace zwiazek otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, ii zwlaszcza taki, w którym ORi oznacza grupe hydro¬ ksylowa, sa czesto przygotowywane bezposrednio przed uzyciem, w celu unikniecia klopotów z za¬ chowaniem trwalosci zawiesin lub roztworów, na przyklad wytracania sie substancji czynnej podczas 20 przechowywania. Kompozycje odpowiednie do ta¬ kich celów sa zwykle preparatami stalymi, które rozciencza sie w celu wstrzykniecia.Stosujac opisane poprzednio postepowanie ba¬ dano aktywnosc przeciwbólowa zwiazku wytwarza- 25 nego sposobem wedlug wynalazku o wzorze 9, w którym A, B, R2 i R3 maja znaczenie podane w ta¬ beli. .W tabeli skrót PBQ oznacza próbe tlumienia spazmu, wywolanego dzialaniem fenylobenzochino- 30 nem.Tabela Aktywnosc przeciwbólowa — MPE50, mg/kg Droga podawania — podskórnie I Zwiazek 0 wzorze 9 A 1 B 1 -O- R2 H R* H T .PBQ 3,19 Wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 polegajace na dzialaniu przeciwwymiotnym okreslano u nie- uspionych, nieunieruchomionych kotów wedlug postepowania opisanego w Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437^140 (1979).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa substancjami o dzialaniu przeciwwymiotnym przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, przy czym podaje sie je korzystnie w postaci kompo¬ zycji. Kompozycje takie zawieraja nosnik farma¬ ceutyczny dobrany w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i zasad postepowania leczniczego.Na przyklad, kompozycje moga miec postac table¬ tek, pigulek, proszków lub granulek zawierajacych takie zarobki jak skrobia, cukier mleczny, pewne rodzaje glinek i podobne. Kompozycje mozna poda¬ wac w kapsulkach z domieszka takich samych lub równorzednych zarobek. Kompozycje do podawania doustnego moga miec postac zawiesin, dyspersji, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów, które moga zawierac srodki zapachowe i barwiace. Dla wiekszosci zastosowan do podawania doustnego preparatów farmaceutycznych zawierajacych jako substancje lecznicza zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku odpowiednie ' sa tabletki lub138052 9 10 kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej.Dawko leku. najbardziej odpowiednia dla indy¬ widualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod uw-3- ge wiek, wage i reakcja chorego, jak równiez droge podawania Jeku. Jednak na ogól poczatkowi dawka przeciwwymiotna leku odpowiada ilosci skutecznie zapobiegajacej mdlosciom. Dawka taka dla doroslych moze zawierac sie w zakresie od 0,01 do TO0 rrg dziennie w dawce pojedynczej lub podzielonej. W wielu przypadkach nie ma potrzeby przekraczania 100 mg dziennie. Odpowiednie dawki doustne zawarte sa w zakresie od okolo 0,01 do okolo 300 mg/d:ien, a dawki korzystne zawarte sa w zakresie od okolo 0,10 do okolo 50 mg/dzien.Odpowiednia dawka pozajelitowa wynosi od okolo 0,01 do okolo 100 mg/dzien, a dawka korzystna wy¬ nosi od okolo 0,01 do okolo 20 mg/dzien.Uzytecznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako substancji czynnych kom¬ pozycji przeciw biegunkom okreslano zmodyfiko¬ wana metoda Naimegeersa i in., Modern Pharma- coIogy-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Kds., .7, 68—73 (1976). Na ogól poziomy dawko¬ wania i drogi podawania zwiazków jako substancji przeciwdzialajacych biegunkom jest podobne jak w przypadku stosowania ich jako leków przeciwbó¬ lowych.Poza omówionymi zastosowaniami zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez aktywnosc jako substancje uspokajajace, przeciwdzialajace drgawkom, moczopedne i jako substancje lagodzace niepokój lub lek.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Przyklady IV—IX dotycza wytwarzania produktów wyjsciowych.Przyklad I. Wytwarzanie 3,4-alfa,4a-beta,5,6,- 7,8,8a-alfa-osmiowodoro-4-beta[2-benzyloksy - 4-(l-l- -dwumetyloheptylo)fenylo]naftalen-(lH)-onu-2.Do 641 mg (27,7 mmola) metalicznego magnezu dodawano powoli roztwór 5,20 g (13,4 mmola) 1-bro- mo-2-benzyloksy - 4-(l,l - dwumetyloheptylo)benzenu w 27 ml czterowodorofuranu. Po 5 minutowym okresie inicjacji szybkosc dodawania regulowano tak, zeby roztwór utrzymywac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc mieszano w ciagu dalszych 30 minut, ochladzajac do temperatury 25°C a nastepnie ochlodzono do temperatury —15°C i dodano 127 mg (0,668 mmola) jodku miedziawego.Calosc mieszano w ciagu 5 minut, a nastepnie w ciagu 10 minut dodano roztwór 1,8 g (12,2 mmola) trans 4a, 5,6,7,8,8a - szesciowodoronaftalen - (1H)- -onu-2 w 10 ml czterowodorofuranu. W polowie do¬ dawania naftalenu do mieszaniny dodano druga por¬ cje 127 mg (0,668 mmola) jodku miedziawego. Calosc mieszano w ciagu dalszych 5 minut a nastepnie dodano 250 ml zimnego, nasyconego roztworu chlor¬ ku amonu i 250 ml eteru. Wyciag eterowy gwal¬ townie ochlodzonej mieszaniny przemyto raz 250 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, suszono siar¬ czanem magnezu i odparowano, otrzymujac olej.Surowy olej oczyszczono na kolumnie chromatogra¬ ficznej ze 150 g zelu krzemionkowego eluowanego 10 ml frakcjami 15% mieszaniny eter-eter naftowy i otrzymano 3,45 (62%) tytulowego zwiazku, w postaci oleju. Widmo podczerwieni IR (CHC13): 1724, 1626 i 1582 cm-*. Jon masowy MS (m/e): 460 (M®), 440, 375, 369, 363, 351 i 91. Magnetyczny rezonans pro¬ tonowy PMR (CDC13): d 0,88 (m, terminalna grupa metylowa), 1,28 (s, dwie geminalne grupy metylo¬ we), 5,12 (s, benzylowa frupa metylenowa), 6,90 (dd„ J = 8 i 2Hz, ArH), 6,00 (d, J =2Hz, ArH) 7,12 (d, J =8Hz, ArH) i 7,42 (s, PhH).Przyklad II. Wytwarzanie 3,4-alfa-4a-beta,- 5,6,7,3,0a-alfa-osmiowodoro - 4-beta-[4 - (1,1 - dwume- tyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]naftalen-(lH) - omj— 2.Mieszanine 1,00 g (2,18 mmola) 3,4-alfa,4a-beta 5,6,7,8,8a-alfa-osmiowodoro -4-beta-[2 - benzyloksy-4- -(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-naftalen-(lH) - onu-2 otrzymanego jak opisano w przykladzie I, i 300 mg 5% Pd/C/50% H20 w 15 ml etanolu mieszano pod cisnieniem 0,980665-102KPa wodoru w ciagu 1 go¬ dziny. Mieszanine reakcyjna saczono przez ziemie okrzemkowa z uzyciem octanu etylu i przesacz od¬ parowano do postaci oleju. Surowy olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z 40 g zelu krze¬ mionkowego eluowanego 10 ml frakcjami miesza¬ niny 2 : 1 pentan:eter, otrzymujac 606 mg (76%) tytulowego zwiazku w postaci oleju. Widmo w pod¬ czerwieni IR (CHCI3): 3571, 3333, 1712, 1628 i 1587 cm-i. Jon masowy MS (m/e): 370 (M©), 352, 285 i 273. Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCI3): 8 0,82 (terminalna grupa metylowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 5,45 (s, OH), 6,8 (m, ArH) i 7,03 (d, J = 8Hz, ArH).Przyklad III. Wytwarzanie ketalu 6-etyleno- vego 3,4alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-szesciowodoro-4-beta- [2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo] - naf- taleno-(lH)-(7H)-dionu-2,6.Postepujac jak w przykladzie I, poddano reakcji 23,3 g (60 mmola) l-bromo-2-benzyloksy-4-(l,l-dwu- metyloheptylo)-benzenu i 10,0 g (48,1 mmola) ketalu 6-etylenowego trans-4a,5,8,8a-czterowodoro-naftale- no-(lH)-(7H)-dionu-2,6, otrzymujac 9,94 g (40%) ty¬ tulowego zwiazku w postaci oleju. Widmo w pod¬ czerwieni IR (CHCI3): 1712, 1613 i 1575 cm"i. Jon masowy HRMS (m/e): 518.3390 (M©, obliczono dla C34H4604: 518.3392), 433, 273, 243, 153, 140 i 91. Ma¬ gnetyczny rezonans protonowy PMR (CDC13): S 0,82 (m, terminalna grupa metylowa) 1,23 (s, dwie gemi¬ nalne grupy metylowe), 3,83 (bs, grupa ketalu etyle¬ nowego), 5,05 (s, grupa metylenowa eteru benzylo¬ wego), 6,84 (d, J = 2Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8 i 2Hz, ArH), 7,08 (d, J =Hz, ArH i 7,37 (s, PhH).Przyklad IV. Wytwarzanie 3-benzyloksyben- zoesanu metylu.Mieszanine 1564 g (10,2 mmola) 3-hydroksybenzo- esanu metylu, 1407,6 g (10,2 mola) weglanu potasu' i 1285,2 g (10,2 mola) chlorku benzylu w 5 1 ace¬ tonu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna" w ciagu 22 godzin. Mieszanine reakcyjna nastepnie ochlodzono, przesaczono i przesacz odparowano. Po-' zostalosc krystalizowano w malej objetosci pentanu i otrzymano z ilosciowa wydajnoscia zwiazek tytu¬ lowy. Temperatura topnienia 74—77°C (pentan).Widmo w podczerwieni IR (CHC13): 1724, 1587, 1486 i 1449 cm-i. Jon masowy MS (m/e): 142 (M©), 211 i 91. Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCJ3): S 3,95 (s, grupa metylowa), 5,10 (s, grupa 10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 6011 138 052 12 metylenowa), 7,2 (m, ArH), 7,35 (m, PhH i 7,65 m, ArH).Analiza: Obliczono dla C15H14O3: C 74,33 H 5,78 znaleziono: C 74,58 H 6,09.Przyklad V. Wytwarzanie 3-benzyloksyben- zenopropanolu-2.Do roztworu 2,2 mola jodku metylomagnezu w 1,5 1 eteru o temperaturze 0°C dodano roztwór 200 mg (1,06 mola) 3-benzyloksybenzoesanu metylu w 500 ml eteru i 500 ml czterowódorofuranu. Calosc mieszano 3 godziny a nastepnie dodano do 1,5 1 lodowato zimnego, nasyconego roztworu chlorku amonu i 2 1 eteru. Wyciag organiczny suszono siar¬ czanem magnezu i odparowano do postaci oleju.W wyniku krystalizacji surowego oleju w eterze naftowym otrzymano 186 g (93l0/o) tytulowego zwiaz¬ ku. Temperatura topnienia 45—48°C (eter naftowy).Widmo w podczerwieni IR (CHC13): 3509, 3333, 1587, 1570, 1475 i 1443 cm-1. Jon masowy: 242 (M©), 225 i 91. Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDC13) d 1,85 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 2,05 (s, OH), 5,1 (s, benzylowa grupa metylenowa), 7,2 (m, ArH) i 7,45 (bs, PhH)." Przyklad VI. Wytwarzanie 2-(3-benzyloksyfe- nylo)-2-chloropropanu.Mieszanine 200 g (0,826 mola) 3-benzyloksybenze- nopropanolu-2 w 50 ml heksanu i 1 litr stezonego kwasu solnego wstrzasano 15 minut w rozdzielaczu o pojemnosci 2 1. Warstwe organiczna usunieto i przemyto nasyconym wodoroweglanem sodu. Zo¬ bojetniony wyciag organiczny suszono siarczanem magnezu i odparowano, otrzymujac z ilosciowa wy¬ dajnoscia zwiazek tytulowy w postaci oleju. Magne¬ tyczny rezonans protonowy PMR (CDC13): ó 198 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 5,03 (s, benzy¬ lowa grupa metylenowa) 6,8—7,7 (m, ArH) i 7,38 (bs, PhH). 2-(3-benzyloksyfenylo)-2-brQmopropan.W podobny sposób z 5,0 g (20,6 mmola) 3-benzy¬ loksybenzenopropanolu-2 i 200 ml 35°/o kwasu bro- mowodorowego otrzymuje sie z ilosciowa wydaj¬ noscia tytulowy zwiazek w postaci oleju. Magne¬ tyczny rezonans protonowy PMR (CDC13): ó 2,14 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 5,00 (s, ben¬ zylowa grupa metylenowa), 6,6—7,5 (m, ArH) i 7,33 (bs, PhH).Przyklad VII. Wytwarzanie l-benzyloksy-3- -(l,l-dwumetyloheptylo)benzenu.Do mieszaniny 10,1 mmola bromku n-heksylo- magnezu w 5 ml heksanu o temperaturze 0°C do¬ dano kroplami roztwór 2 g (7, 69 mmola) 2-(3-ben- zyloksyfenylo)-2-chloropropanu w 14 ml heksanu.Calosc mieszano dalsze 5 minut a nastepnie wpro¬ wadzono do 500 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 300 ml eteru. Wyciag organiczny suszono siarczanem magnezu i odparowano do postaci oleju.Olej oczyszczono na kolumnie chromatograficznej ze 150 g zelu krzemionkowego eluowanego heksa¬ nem i otrzymano 841 mg (35'%) tytulowego zwiazku w postaci o-leju. Widmo w podczerwieni IR (CHC13): 1600» 1575, 1481, 1471 i 1447 cm"i. Jon masowy MS (m/e): 310 protonowy PMR (CDC13): d 0,84 (terminalna grupa metylowa) i 1,28 (s, dwie geminalne grupy metylo¬ we), 5,04 (s, benzylowa grupa metylenowa) 6,7—7,6 — (m, ArH) i 7,42 (bs, PhH).Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-benzyloksy-l- -bromo-4-(l,1-dwumetyloheptylo)benzenu.Do roztworu 42,6 g (0,134 mola) l-benzyloksy-3- -(l,l-dwumetyloheptylo)benzenu i 12,2 g (0,200 mola) III rzed.-butyloaminy w 300 ml dwuchlorometanu o temperaturze —78°C dodano roztwór 27,2 g (0,151 mola) bromu w 100 ml dwuchlorometanu.Mieszaninie reakcyjnej pozwolono nastepnie ogrze¬ wac sie do temperatury 25°C i wprowadzono do 500 ml nasyconego roztworu siarczku sodu i 500 ml eteru. Wyciag organiczny przemyto dwiema 500 ml porcjami nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu, suszono siarczanem magnezu i odparowano do pos¬ taci oleju. Surowy produkt oczyszczano na ko¬ lumnie chromatograficznej z 500 g zelu krzemion¬ kowego eluowanego 10% mieszanina eter-heksan i otrzymano 41,9 g (80*/o tytulowego zwiazku w pos¬ taci oleju. Widmo w podczerwieni IR (CHCI3): 1587, 1570 i 1481 cm-i. Jon masowy MS (m/e): 390, 388 (M©), 309, 299 i 91. Magnetyczny rezonans pro¬ tonowy PMR (CDClsh 6 0,80 (m, terminalna grupa metylowa), 1,20 (s, dwie geminalne grupy metylo¬ we), 5,05 (s, benzylowa grupa metinowa), 6,8 (m, ArH) i 7,35 (m, ArH i PhH).Przyklad IX. Wytwarzanie ketalu 6-etyleno- wego trans-4a,5,8,8a-czterowodoronaftaleno-(lH), (7H-dionu-2,6. a) Ketal 6-jednoetylenowy 3-alfa-fenylotio-dzie- sieciowodoronaftalenodionu-2,6.Do roztworu 3,98 rnl (22 mmoli) dwuizopropylo- aminy w 22 1 czterowódorofuranu o temperaturze —78°C dodano 8,4 ml (21 mmoli) 2,5 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymany roztwór mie¬ szano 30 minut w temperaturze —78°C. Powoli do¬ dawano roztwór 2,10 g (10 mmoli) ketalu jednoety- lenowego dziesieciowodoronaftalenodionu-2,5 w 5 ml czterowódorofuranu i otrzymany roztwór mieszano 30 minut w temperaturze —78QC i 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej. Roztwór reakcyjny gchlodzono do temperatury 0°C i szybko dodano 4,79 g (22 mole) dwusiarczku dwufenylu. Reagujacy roztwór ogrzac no do temperatury pokojowej, mieszano 1 godzine a nastepnie zahartowano dodatkiem 250 ml eteru-— 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Wyciag organiczny suszono siarczanem magnezu i odparo¬ wano do postaci oleju. Surowy olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej ze 100 g zelu krze¬ mionkowego eluowanego 50*/o mieszanina eter- -heksan, otrzymujac 947 mg (krystalizowanego z eteru dwuizopropylowego) (30%) izomeru 3-alfa tytulowego zwiazku. Temperatura topnienia 127— —130°C (z eteru dwuizopropylowego). Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDC13): d 0,95—2,4 (m), 2,95 (m, aksialny metin 1,3 do aksialnej siarki), 3,70 (m, alfa metin do siarki), 4,00 (s, etylenowa grupa ketalowa) i 7,30 (m, PhH), Jon masowy (m/e): 318 (M®), 209, 181, 125, 109, 99 i 86. Widmo w podczer¬ wieni IR (CHCI3): 1706, 1GO0 i 1582 cm^. b) Ketal 6-jednoetylenowy 3-alfa-fenylosulfony- lodziesieciowodoronaftalenodionu-2,6.Do roztworu 912 mg (2,87 mmola) ketalu 6-jedno- etylenowego 3-alfa-fenylotiodziesieciowodoronafta- lenadjonu-2,6 w 50 ml dwuchlorometanu 0 tempe-13 138 052 14 raturze 0°C dodano powoli roztwór 494 mg (2,C7 irmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 20 ml dwuchloroiretanu. Calosc mieszano 2 godziny w temperaturze G°C do 20°C a nastepnie dod?no do mieszaniny 250 ml eteru — 250; ml 10% siarczku sodu. Wyciag organiczny przemyto dwukrotnie 250 ml porcjami nasyconego' roztworu wodorowe¬ glanu sodu, suszono siarczanem magnezu i odpa¬ rowano do postaci oleju. Surowy olej oczyszczono na koluir.nie chromatograficznej z 50 g zelu krze¬ mionkowego eterem, otrzymujac 850 mg (87%) ty¬ tulowego zwiazku w postaci oleistej mieszaniny diastereoizomerów. Magnetyczny rezonans proto¬ nowy PMR (CDC13): 0,9—2,8 (m), 3,46 (m, alfa-metin do siarki), 3,92 i 4,00 (s, etylenowa grupa ketalu) 1 7,C5 (m, PhH).Do zawiesiny 21,9 g (0,547 mola) wodorku potasu w 200 ml dv. umetoksyetanu :,o,-. temperaturze 0°C dodrno 43,2 g (0,277 mola) fenylbsulfinianu metylu.Do otrzymanej mieszaniny dodano kroplami w ciagu 30 minut, roztwór 49,6 g (0,236 mola) ketalu jednoetylenowego dziesieciowodoronaftalenodio- nu-2,6 w 150 ml dwumetoksyetanu. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C a nastepnie ochlodzono przez powolne dodanie 9 ml (0,5 mola) wody. Ochlodzona mieszanine reakcyjna dodano do mieszaniny 150 ml eteru — 150 ml dwuchlorome- tanu — 125 ml 6 N roztworu HC1 — 375 ml nasy¬ conego roztworu chlorku sodu. Warstwe wodna ekstrahowano porcja 150 ml dwuchlorometanu. Po¬ laczone wyciagi organiczne suszono siarczanem mag¬ nezu i odparowano do po jtaci pólstalej. W razie po¬ trzeby, produkt moze byc oczyszczony metoda chro¬ matografii kolumnowej w opisany wyzej sposób. Jed¬ nak mozna uzywac otrzymany produkt w nastep¬ nym etapie c) bez oczyszczania. c) Ketal 6-etylenowy trans-4a,5,8,8a-czterowodo- ronaftaleno-(lH),(7H)-dionu-2,6.Surowy produkt otrzymany jak opisano wyzej mieszano w 1 litrze toluenu z 28,8 g (0,268 mola) weglanu wapnia i ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 110°C. Mieszanine reakcyjna ochlo¬ dzono, odsaczono przez siarczan magnezu i prze¬ sacz odparowano w wyparce obrotowej otrzymujac olej, kótry oczyszczono na kolumnie chromatogra¬ ficznej z 500 g zelu krzemionkowego eluowanego mieszanina 39% eter-heksan, otrzymujac 40 g (81%) tytulowego zwiazku. Temperatura topnienia: 58— —59°C (z eteru dwuizopropylowego). Widmo w pod¬ czerwieni IR (CHCI3): 1681, 1658 (krawedz) i 1613 cm-1. Magnetyczny rezonans protonowy PMR (100 MHz, Ct)Cl3): d 1,32—2,62 (m), 4,00 (s, etyleno¬ wa arupa ketalu), 5,97 (dd, J = 10 i 3Hz), olefina) i 6,71 (dd, J = 10 i 2Hz, olefina)^Jon masowy HRMS (m/e): 208.1099 (M0), 180, 179, 172, 170, 153 i 99 (100%).Analiza: Obliczono dla Ci2Hi603: C 69,21 H 7,74 znaleziono: C 69,11 H 7,49.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4-[2-hydroksy-4- -(podstawionych)fenylojnaftaleno-(lH)-onów-2 i ich pochodnych o ogólnym wzorze, 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub grupe ^benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem tworza grupe keto lub grupe alkileno- dwuoksy o 2—4 atomach wegla, W oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym Ri" oznacza grupe ochronna grupy hydroksylowej, korzystnie grupe benzylowa, a Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji Grignarda ze zwiazkiem o wzorze 4, w któ¬ rym R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru albo R2 i R3 razem tworza grupe alkilenodwuoksy o 2^4 ato¬ mach wegla i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe ochronna, zwlaszcza grupe benzylowa, usuwa sie te grupe, ewentualnie deketalizuje sie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R2 i R3 razem oznaczaja grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla. 10 15 20 25 30 35138 052 A B R2 R3 Wzór 1 z-w Wzór 3 C(CH3)2-C6HB Wzor 9 < H OH Wzór 10 Wzor 11138 052 rs lJ °C9 Wzór Uo o OC7H' f*% "\—/ Wzór 1a (G7H7=benzyl) U wzór 1b /138 052 0 Wzór 7 COOH 0^0 Wzór 3b COOCH, , o XcOOH 0 0 \ / Wzór 6d Wzór Ua Schemat 2 ÓZGiaf. Z.P. Dz-wo, z. 7-iU (85 + 15) 6.87 Cena 100 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4-[2-hydroksy-4- -(podstawionych)fenylojnaftaleno-(lH)-onów-2 i ich pochodnych o ogólnym wzorze, 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub grupe ^benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem tworza grupe keto lub grupe alkileno- dwuoksy o 2—4 atomach wegla, W oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym Ri" oznacza grupe ochronna grupy hydroksylowej, korzystnie grupe benzylowa, a Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji Grignarda ze zwiazkiem o wzorze 4, w któ¬ rym R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru albo R2 i R3 razem tworza grupe alkilenodwuoksy o 2^4 ato¬ mach wegla i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe ochronna, zwlaszcza grupe benzylowa, usuwa sie te grupe, ewentualnie deketalizuje sie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R2 i R3 razem oznaczaja grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla. 10 15 20 25 30 35138 052 A B R2 R3 Wzór 1 z-w Wzór 3 C(CH3)2-C6HB Wzor 9 < H OH Wzór 10 Wzor 11138 052 rs lJ °C9 Wzór Uo o OC7H' f*% "\—/ Wzór 1a (G7H7=benzyl) U wzór 1b /138 052 0 Wzór 7 COOH 0^0 Wzór 3b COOCH, , o XcOOH 0 0 \ / Wzór 6d Wzór Ua Schemat 2 ÓZGiaf. Z.P. Dz-wo, z. 7-iU (85 + 15) 6.87 Cena 100 zl PL PL
PL1981237442A 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives PL138052B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL237442A1 PL237442A1 (en) 1983-02-14
PL138052B1 true PL138052B1 (en) 1986-08-30

Family

ID=22697189

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (pl)
EP (1) EP0049953B1 (pl)
JP (1) JPS57112344A (pl)
KR (1) KR850001337B1 (pl)
AR (1) AR228617A1 (pl)
AT (1) ATE7487T1 (pl)
AU (1) AU526673B2 (pl)
CA (2) CA1166639A (pl)
CS (4) CS221991B2 (pl)
DD (2) DD206986A5 (pl)
DE (1) DE3163651D1 (pl)
DK (1) DK415281A (pl)
ES (2) ES8301872A1 (pl)
FI (1) FI75143C (pl)
GR (1) GR75346B (pl)
HU (1) HU191337B (pl)
IE (1) IE51630B1 (pl)
IL (1) IL63869A (pl)
IN (1) IN157167B (pl)
NO (2) NO813186L (pl)
NZ (2) NZ206872A (pl)
PH (1) PH17616A (pl)
PL (5) PL134880B1 (pl)
PT (1) PT73700B (pl)
SU (2) SU1217248A3 (pl)
YU (2) YU225981A (pl)
ZA (1) ZA816489B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
PT68543A (en) 1977-09-13 1978-10-01 Pfizer Process for the preparation of 3-2-hydroxi-4-substituted -phenyl cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents andintermediates therefor
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4283569A (en) 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
HU191337B (en) 1987-02-27
IL63869A (en) 1985-03-31
IE812185L (en) 1982-03-19
AU7547481A (en) 1982-06-10
PL237442A1 (en) 1983-02-14
ES505625A0 (es) 1982-12-16
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
PH17616A (en) 1984-10-05
AU526673B2 (en) 1983-01-27
IL63869A0 (en) 1981-12-31
DD209434A5 (de) 1984-05-09
JPS6158456B2 (pl) 1986-12-11
CA1166639A (en) 1984-05-01
PT73700A (en) 1981-10-01
DD206986A5 (de) 1984-02-15
FI75143B (fi) 1988-01-29
PT73700B (en) 1983-10-19
NZ206872A (en) 1984-12-14
NZ198390A (en) 1984-12-14
NO823160L (no) 1982-03-22
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
YU149283A (en) 1983-12-31
PL131787B1 (en) 1985-01-31
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
KR830007592A (ko) 1983-11-04
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
GR75346B (pl) 1984-07-13
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
DK415281A (da) 1982-03-20
PL237441A1 (en) 1983-02-14
PL133727B1 (en) 1985-06-29
FI75143C (fi) 1988-05-09
AR228617A1 (es) 1983-03-30
ES514376A0 (es) 1983-05-01
YU225981A (en) 1984-02-29
IN157167B (pl) 1986-02-01
CS221988B2 (en) 1983-04-29
ZA816489B (en) 1982-09-29
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
CA1171416A (en) 1984-07-24
PL237443A1 (en) 1983-02-14
PL134880B1 (en) 1985-09-30
IE51630B1 (en) 1987-01-21
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
CS221991B2 (en) 1983-04-29
PL135169B1 (en) 1985-10-31
NO813186L (no) 1982-03-22
US4285867A (en) 1981-08-25
PL233104A1 (pl) 1982-11-08
CS221989B2 (en) 1983-04-29
FI812927L (fi) 1982-03-20
JPS57112344A (en) 1982-07-13
CS221990B2 (en) 1983-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4146643A (en) Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
Kocieński et al. A total synthesis of (±)-zoapatanol and demethyl-ORF13811
US4206225A (en) 2,10-Disubstituted dibenzo[b,d]pyrans and benzo[c]quinolines
US4272540A (en) 14-Methoxymorphinan-6-one compounds and therapeutic methods of treating pain and drug dependence with them
JPS5943957B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
SU856381A3 (ru) Способ получени производных морфина
US5112832A (en) Certain cyclopenta[b]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydroquinolines having anti-inflammatory activity
PL138052B1 (en) Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
EP0089781A2 (en) Bicyclic benzo fused compounds
US4163853A (en) 1-(P-phenoxy)benzyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolines
US3796715A (en) 8-alkoxy-3,4-dihydroisoquinolines
US4477456A (en) Octahydro-4A,7-ethano- and -etheno-benzofuro[3,2-e]isoquinoline derivatives having analgesic, narcotic antagonist and anorexigenic properties
US3420841A (en) 1,3-di-(4-pyridyl)propane derivatives
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
KR820001356B1 (ko) 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법
US4835192A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4486609A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
USRE30452E (en) 3-Phenoxymorphinans and derivatives thereof
US4933475A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
EP0009227B1 (en) Fluorination process and fluoro analogs of hydrocodone and oxycodone
US4739079A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US3236854A (en) Azathioxanthene derivatives
US4331602A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor