PL137717B1 - Process for preparing 1-/1,3-benzoolioxol-5-yl/-2-pyrrolidinone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-piro- lidynonu o wzorze 1, przydatnego do stosowania w medycynie i Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1 i o nazwie chemicznej 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2- pirolidynon moze byc korzystnie stosowany w medycynie do 'leczenia lub profilaktyki stanów bólo¬ wych zapalnych i goraczkowych* Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1, okreslany dalej równiez jako "skladnik czynny" lub jako "substancja czynna", wykazuje aktywnosc przeciwbólowa od lagodnej do umiarkowanej silnej* Jako srodek przeciwbólowy, zwiazek o wzorze 1 podobny jest do morfiny i kodeiny, a przewyzsza aspiryne i acetaminofen, jak na to wskazuja wyniki próby trypsynowej i próby na goraca plytke* Jednakze przeciwbólowy charakter dzialania zwiazku o wzorze 1 rózni sie od przeciwbólowego dzialania morfiny lub kodeiny, gdyz jego aktywnosc znieczulajaca nie jest inhibitowana przez nalokson i nie blokuje on receptorów morfiny* Tak wiec mozna uznac, ze zwiazek o wzorze 1 nie ma dzialania narkotycznego* Czasokres znieczulajacego dzialania zwiazku o wzorze 1 jest znacznie dluzszy niz w przypadku kodeiny lub morfiny* Stwierdzono równiez, ze zwiazek o wzorze' 1 wykazuje skuteczne i dlugotrwale silne dzialanie przeciwzapalne u szczurów, na co wskazuja wyniki opisanej przez Vinegara i innych w Proc* Soc* Exp* Bioli Med* 151 % 556 (1976) próby chrzeslowej na zapalenie oplucnej* Zwiazek o wzorze 1 jest podobny do acetaminofenu w zakresie dzialania przeciwzapalnego, jednakze stwierdzono, ze jest on bardziej skuteczny i wykazuje dluzsze dzialanie przeciwzapalne przy stosowaniu porównywalnych dawek* Stwierdzono takze, ze zwiazek o wzorze 1 wykazuje, podobnie jak acetaminofen, dzialanie prze¬ ciwgoraczkowe i obnizajace cieplote ciala na co wskazuja wyniki opisanej przez Khalili-Yarasteha i innych w Arch* Int*. Fharmacodyn* 219* 149«159 (1979) próby na wywolywana przez drozdze nadmier¬ na cieplote ciala u szczurów* Nalezy zatem stwierdzic, ze zwiazek o wzorze 1 usmierza stany go¬ raczkowe u szczurów w takim stopniu jak aspiryna i acetaminofen* Zwiazek o wzorze 1 moze byc stosowany do lagodzenia, leczenia lub zapobiegania stanem bólo¬ wym (umiarkowanym i ostrym), zapalnym i goraczkowym u ssaków, w tym równiez i u ludzi, wywolanym przez ból glowy, zeba, ból towarzyszacy leczeniu stomatologicznemu, oraz wewnatrzustnym i ogólnym2 137 717 zabiegom chirurgicznym, bolesne miesiaczkowanie, ból miesniowy, ból zwiazany nieoperacyjnymi zmianami nowotworowymi, zaburzenia w nerwach stawowych i obwodowych, reumatyczne zapalenie sta¬ wów, reumatyczne zapalenie kregów, patologiczne zapalenie kostno-stawowe, dna i inne stany za¬ palne stawów, choroby goraczkowe i inne stany bólowe, zapalne i goraczkowe* Hosc substancji czynnej, to znaczy zwiazku o wzorze 1, wymagana do zastosowania w leczeniu wyzej wymienionych stanów bedzie oczywiscie zmieniac sie w zaleznosci od sposobu podawania, wa¬ runków leczenia oraz gatunku ssaka poddawanego leczeniu i w zasadzie wymaga nadzoru lekarskiegoi Jednakze mozna ogólnie okreslic, ze odpowiednia znieczulajaca, przeciwzapalna i/lub przeciwgo- raczkowa dawka substancji czynnej u ssaków zawiera sie w zakresie od 3 do 120 mg na 1 kg wagi ciala na dobe: typowa dawka w przypadku leczenia ludzi wynosi 15 mg/kg wagi ciala na dobe* Korzystne jest aby wymagana dawka dobowa byla dzielona na 2-4 dawki jednorazowe, podawane w odpowiednich odstepach czasu w ciagu doby* Tak wiec, gdy stosuje sie 3 dawki jednorazowe wówczas kazda z nich powinna lezec w zakresie 1-20 mg/kg wagi cialafa typowa jednorazowa dawka w przypadku leczenia ludzi wynosi 3 mg/kg wagi ciala* Chociaz substancja czynna moze byc podawana w postaci nieprzerobionej substancji chemicznej, korzystne jest jej podawanie w postaci preparatów farmaceutycznych* Rreparaty te sa przeznaczone zarówno do leczenia weterynaryjnego jak i do leczenia ludzi i zawieraja substancje czynna w mie¬ szaninie z jednym lub kilkoma nosnikami, dopuszczalnymi z farmaceutycznego punktu widzeniaf oraz ewentualnie z innymi srodkami leczniczymi* Stosowane nosniki musza byc dopuszczalne z farmaceutycz¬ nego punktu widzenia w tym sensie, ze musza one byc zgodne z innymi skladnikami preparatu i nie wywierac szkodliwego dzialania na leczonego osobnika* Preparat moze zawierac inne srodki lecznicze takie jak inne srodki przeciwbólowe (takie jak kodeina), srodki przeciwzapalne i srodki przeciw¬ goraczkowe* Preparaty moga byc przeznaczone do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego (w tym do podawania podskórnego, domiesniowego i dozylnego)* Preparaty mozna korzystnie przygoto¬ wywac w postaci dawek do jednorazowego stosowania, z wykorzystaniem wszystkich znacznych metod farmaceutycznych* Metody te obejmuja stadium laczenia substancji czynnej z nosnikiem, skladajacym sie z jednego lub wiecej dodatkowych skladników^ Z reguly preparaty przygotowane sa przez typowe i znane polaczenie substancji czynnej z cieklym nosnikiem lub z drobno rozdrobnionym stalym nos¬ nikiem lub z oboma tymi nosnikami, a nastepnie, jesli jest to konieczne, przez uformowanie uzyska¬ nego produktu do wymaganej postaci uzytkowej* Preparaty przeznaczone do podawania doustnego moga byc przygotowane jako odrebne jednostki, takie jak torebki, kapsulki z oplatka, tabletki czy pastylki, zawierajace uprzednio okreslone ilosci substancji czynnej: jako proszek lub granulki; lub tez jako zawiesiny w cieczach wodnych lub nie- wodnych, takie jak syrop, eliksir, emulsja lub dawka cieklego lekarstwa* Substancja czynna wytwo¬ rzona sposobem wedlug wynalazku moze byc równiez przygotowana w postaci pigulek, powidel leczniczych lub pasty* Tabletki moga byc wytwarzane przez prasowanie lub wytlaczanie mieszanek zawierajacych ewentu¬ alnie jeden lub wiecej dodatkowych skladników* Tabletki prasowane moga byc przygotowywane przez pra¬ sowanie w odpowiednich urzadzeniach substancji czynnej, bedacej w postaci sypkiej, takiej jak pro¬ szek lub granulki, ewentualnie zmieszanej z substancjami wiazacymi, smarujacymi, inertnymi rozcien¬ czalnikami, srodkami powierzchniowo-czynnymi lub srodkami dyspergujacymi* Tabletki wytlaczane moga byc wytwarzane przez wytlaczanie w odpowiednich urzadzeniach mieszanek zawierajacych substancje czynna oraz odpowiedni nosnik* Syropy moga byc wytwarzane przez dodanie substancji czynnej do stezonego, wodnego roztworu cu¬ kru* na przyklad sacharozy, do którego moga byc dodawane równiez inne dodatkowe skladniki* Tymi dodatkowymi skladnikami moga byc substancje zapachowe i smakowe, srodki zapobiegajace krystalizacji cukru lub srodki zwiekszajace rozpuszczalnosc innych skladników, takie jak alkohole wielowodorotle- nowe, na przyklad gliceryna lub sorbit* Preparaty do podawania doodbytniczego moga miec postac czopków ze zwyklymi nosnikami, takimi jak maslo kakaowe* Preparaty do podawania pozajelitowego przedstawiaja soba korzystnie sterylne wodne preparaty substancji czynnej, wykazujace najkorzystniej izotoniczny charakter z krwia leczonego osobnika*137 717 3 Poza wymienionymi wyzej skladnikami preparaty moga ponadto zawierac jeden lub wiecej dodatko¬ wych skladników takich jak rozcienczalniki, roztwory buforowe, srodki smakowe i zapachowe, irodki wiazace, srodki powierzchniowo-czynne, srodki zageszczajace, srodki smarujace, srodki konserwujace (wlacznie z antyutleniaczami) i tym podobne* Zwiazek o wzorze 1 moze byc wytworzony znanymi sposobami, stosowanymi do wytwarzania zwiaz¬ ków o analogicznej budowie* Opisany nizej sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowego zwiazku o wzorze 1 polega na cykli- zacji zwiazków o wzorze 2, w którym X oznacza standardowa grupe opuszczajaca, okreslona w ksiazce J* Marcha* Advanced Organie Chemistry, wydanie II, strona 1S7f Nowy Jork 1977, taka jak na przyklad: chlor, brom, grupa hydroksylowa, grupa -OR , grupa imidazolilowa, sulfoksoniowa lub tosylowa, przy czym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach weglata korzystnie grupe etylowa* Korzystnymi zwiazkami o wzorze 2 sa zwiazki, w których grupa opuszczajaca jest chlorowiec (taka jak chlor lub brom), grupa hydroksylowa lub grupa tosyloksylowa* Szczególnie korzystnym sposobem jest cyklizacja wyzej zdefiniowanego zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza zwlaszcza chlor* Cyklizacja moze byc przeprowadzona w temperaturze pokojowej lub przy ogrzewaniu na przyklad do temperatury 155-220°C, ewentualnie w atmosferze beztlenowej, na przyklad w atmosferze azotu, ewentualnie w inertnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dwuchloroetan, eter dwuetylowy, alkohol tertbutylowy, ksyleny lub toluen, i ewentualnie przy uzyciu katalizatora* tybór kataliza¬ tora zalezy od rodzaju zwiazków o wzorze 2 poddawanych cyklizacji; na przyklad jesli reakcja pole¬ ga na eliminacji kwasu, takiego jak kwas solny, mozna stosowac katalizator o charakterze zasadowym bez uzycia rozpuszczalnika lub przy uzyciu rozpuszczalnika takiego jak woda lub alkohol, ewentual¬ nie taki jak alkohol butylowy, korzystnie w obecnosci katalizatora przejsc fazowych, takiego jak chlorek trójetylobenzyloamoniowy bez rozpuszczalnika lub z rozpuszczalnikiem takim jak dwuchloro- metan, eter dwuetylowy* ksyleny lub toluen, lecz korzystnie dwuchlorometan* Przykladami odpowied¬ nich zasadowych katalizatorów sa wodorki metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych lub alkoksypochodne metali alkalicznych, takie jak wodorek potasu, wodorek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, terbutanolan potasu lub dwuizopropylamid litu* Najbardziej korzystnym sposobem cyklizacji jest zastosowanie wodnych roztworów wodorotlenku sodu w obecnosci chlorku trójetyloben- zyloamoniowego w temperaturze pokojowej* Jesli X oznacza grupe o powolnych lub slabych wlasciwosciach opuszczajacych, cyklizacje mozna prowadzic w polaczeniu z konwersja in situ do innej lub lepszej grupy opuszczajacej. Na przyklad gdy X oznacza grupe hydroksylowa mozna do srodowiska reakcji wprowadzic chlorek tosylu w tym celu, aby grupe hydroksylowa zamienic na grupe tosyloksowa, majaca lepsze wlasnosci opuszczajace, tak aby cyklizacja przebiegala szybciej i z wiekszym stopniem przereagowania* Zwiazki o wzorze 2 moga byc wytwarzane sposobami analogicznymi do znanych sposobów, na przy¬ klad przez reakcje 3,4-metylenodwuoksyaniliny o wzorze 3 lub jej soli otrzymanych przez addycje kwasów, na przyklad chlorowodorku, lub tez soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przyklad soli litowej, z wewnatrz-czasteczkowymi'estrami, halogenkami kwasowymi, na przyklad chlorkami kwasowymi lub bezwodnikami kwasowymi* Na przyklad zwiazek o wzorze 3 mozna poddac reakcji - z chlorkiem kwasu gamma-chloromaslowego w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza chlor, w obecnosci trójetyloaminy w dwumetoksyetanie lub w dwuchlorometante* Reakcje mozna prowadzic w tych samych lub podobnych warunkach jak opisane powyzej dla cykli¬ zacji, jesli zwiazek o wzorze 2 nie jest wyodrebniany w postaci czystej lecz poddawany cyklizacji in situ, na przyklad sposobem analogicznym do opisanego przez A# Fernota i A* tfillemerta w Momoires Presentes a La Soc*"Chim* 342 (1953); W.R* Schleigha, A* Catala i F*D* Poppa w J. Het* Chem* 2, 379 (1965) lub Ii Badilescu w Tetrahedron 26, 4207 (1970)* Zalaczone przyklady I-IV dokumentuja dzialanie zwiazków o wzorze 1 a przyklad V dotyczy spo¬ sobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1* Przyklad I* Aktywnosc przeciwbólowa* Test ma smarowanie kwasem octowym (AAWT)* Stosu¬ jac procedure opisana przez Kostera i innych w Fed* Proc. 18, 412 (1959) oraz Vinegara i innych w Handbook of Experimetal Eharmacology 50-2 rozdzial 26, Anti-inflam&tory Brugs, wydawca J* R* Vane i S*H* Ferreira (1978) wykonano test na smarowanie kwasem octowym zarówno na myszach jak i na szczu¬ rach, w celu wykazania lagodnego dzialania przeciwbólowego zwiazku o wzorze 1. Porównawcze wyniki testu zestawiono w tablicy 1.137 717 Tablica 1 \Arniki testu na smarowanie kwasem octowym na szczurze Substancja Zwiazek o wzorze 1 Acetaminofen Aspiryna Fosforan kodeiny EDc0f mg/kg, doustnie 36 + 7,1 127 i 16,4 j 21 + 3,4 | 30 ? 2,7 I Zmodyfikowany trypsynowy test na nadwrazliwosc bólowa* Próba ta polega na ilosciowym pomiarze znieczulenia na ból i zaprogramowana jest w taki sposób, aby na jej wynik nie oddzialywaly zwiaz¬ ki posiadajace aktywnosc przeciwzapaleniowai Sposób wykonania próby opisany przez Vinegara i In¬ nych w Eur* J* Pharmacol* 37, 23 (1976) zostal wykorzystany do wykazania przeciwbólowego dzialania zwiazku o wzorze 1 i niektórych danych srodków prae ciwbólowych* Srodki przeciwbólowe podawano po uplywie 30 minut od podania trypsyny* Dodatkowo wykonano zmodyfikowana próbe opublikowana przez Vinegara, polegajaca na podaniu srodka przeciwbólowego, poprzedzonym podpodeszwowa iniekcja trypsyny (0,10 ml 10#-owego roztworu trypsyny w wodzie wolnej od substancji goraczkotwórczych) przez 15 minut* W obu testach pomiary bólu wykonywane byly po 60 minutach od wstrzykniecia trypsyny* Celem dokonanej modyfikacji bylo zwiekszenie czulosci testu trypsynowego na nadwrazliwosc bólowa w odniesieniu do lagodnych srod¬ ków przeciwbólowych* Porównawcze wyniki podane sa w tablicy 2* Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1 dzialal aktywnie zarówno w przypadku obciazenia 7,5 kg jak i 6,0 kgf podczas gdy acetaminofen byl w zasadzie nieaktywny przy obciazeniu 7,5 kg* Tablica 2 ityniki zmodyfikowanego trypsynowego testu na nadwrazliwosc bólowa Substancja Zwiazek o wzorze 1 Acetaminofen Aspiryna Fosforan kodeiny £Dcq mg/kg doustnie obciazenie 6 kg 24 + 5,3 95 ± 17,2 nieaktywny do 18C 10 + 1,7 obciazenie 7,5 kg 23 ± 3,5 I nieaktywny do 200 8,8 + 2,77 Dla kazdego poziomu dawki stosowano zazwyczaj 6 szczurów, przy czym stosowano co najmniej 3 poziomy dawek* Próba na goraca plytke u szczurów* Fróba ta obejmuje 2 modyfikacje opisanej przez Eddy^ego i innych w J* Pharmacol* Exp* Ther* 98, 121-137 (1959) i stosowanej oryginalnie jako próba gora¬ cej plytki u myszy* Pierwsza modyfikacja polegala na powiekszeniu srednicy cylindrycznej, wypel¬ nionej woda, miedzianej plytki do 25,0 cm w celu umozliwienia stosowania próby u szczurów zamiast u myszy* Druga modyfikaoja polegala na zastosowaniu regulatora temperatury, przeznaczonego do ste¬ rowania lampa podczerwieni o nocy 250 V przy uzyciu czujnika termostorowego, umieszczonego na dol¬ nej powierzchni górnej czesci miedzianej plytki. Temperature plytki utrzymywano na poziomie 45 ? 1,0° (przy ilosci N»28 pomiarów temperatury goracej plytki w warunkach eksperymentu)* Czas, po ja¬ kim szczur umieszczony na goracej plytce reagowal podnoszeniem, potrzasaniem lub lizaniem badz do tylnych badz tez przednich konczyn zapisywano w dziesietnych czesciach sekundy* W badaniach uzywa¬ no jedynie zwierzat, które w tescie próbnym reagowaly w czasie 6-13 sekund* Substancje czynne byly podawane doustnie przez zglebnik w postaci zawiesiny w 0,596-owym roztworze soli sodowej karboksy- metylocelul'^ w ilosci 1,00 ml/100 g wagi ciala na 60 minut przed wykonaniem próby* Zwierzeta,137 717 5 które reagowaly w czasie krótszym niz 18,3 sekundy uznawano za nie uodpornione na ból, natomiast te, które nie reagowaly w czasie 18,3 sekund uznawano za uodpornione* Przyjety czas reakcji 18,3 sekundy stanowi srednia arytmetyczna czasów wyznaczonych we wstep¬ nych próbach kontrolnych na 40 szczurach nie poddanych dzialaniu srodków przeciwbólowych, zwiekszo¬ na o czas równy trzem standardowym odchyleniom od wartosci sredniej* ¥artosci ED<-q oraz ich stan¬ dardowe bledy byly wyznaczane z wykresu zaleznosci miedzy dawka a czasem reakcji przy zastosowaniu metody Millera i Taintera, opublikowanej w Proc. Soc* Exp* Biol* Med* 57, 261-262 (1944)* W oparciu o przedstawiona procedure porównano dzialanie przeciwbólowe zwiazku o wzorzel z dzialaniem • standar¬ dowych srodków przeciwbólowych (tablica 3)* Tablica 3 Wyniki próby na goraca plytke Próba 1 Próba z goraca plytka 1 u szczurów EDc0 w mg/kg doustnie Czas dzialania goracej plytki w godzinach (dawka w mg/kg podana doustnie) Zwiazek o wzorze 1 86 + 16,5 5.0 (120) Aspiryna nieaktyw¬ ny do 360 - Aceta- minofen nieaktyw¬ ny do 360 - Kodeina 57 + 35,3 3,3 (90) Morfina I 17 ± 3,6 2»5 (30) Czas dzialania goracej plytki u szczurów jest to czas w godzinach konieczny do 1,5-krotnego zmniejszenia wartosci EDcQ wyznaczonej w tescie na goraca plytke do 40#-owego inhibitowania* Przyklad II. Dzialanie przeciwzapalne w stanach ostrych: chrzestowa próba na zapale¬ nie oplucnej* Dzialanie przeciwzapalne zwiazku o wzorze 1 porównano z dzialaniem znanych srodków przeciwzapalnych u szczurów przy zastosowaniu procedury opisanej przez Vinegara i innych w Proc* Soc* Exp. Biol* Med* 151, 556 (1976)* Oznaczano srednia objetosc wysieku po 3 godzinach w kazdej z grup poddanych dzialaniu srodków i wyliczono stopien inhibitowania w procentach w odniesieniu do zwierzat z grupy kontrolnej poddanych dzialaniu rozpuszczalnika, przy czym EDcq oznacza dawke potrzebna do zmniejszenia objetosci wysieku po 3 godzinach o 50#* Tablica 4 \tfyniki próby na dzialanie przeciwzapalne w stanach ostrych* Wszystkie wyniki wyrazone jako EDc0 mg/kg, doustnie Aspiryna Acetarninofen Zwiazek o wzorze 1 28 ± 3,2 | 172 + 22,4 | 48 ± 10,5 I Przyklad III* Dzialanie przeciwgoraczkowe* Próba na nadmierna cieplote ciala wywolana przez drozdze wykonana zostala zgodnie z procedura opisana przez Khalili-Varasteha i innych w Arch# Int* Pharmacodyn* 219, 149-159 (1976) w celu wykazania przeciwgoraczkowego dzialania zwiazku o wzo¬ rze 1 oraz innych znanych srodków przeciwgoraczkowych u szczurów* Wyniki zestawione sa w tablicy 5* Tablica 5 Wyrniki próby na dzialanie przeciwgoraczkowe* Wszystkie wyniki podane jako EDc0 w mg/kg Próba Ttfywolana przez drozdze nadmierna cieplota ciala u szczurów (doustnie) Zwiazek o wzorze 1 67 + 4,2 Aspiryna 50 + 8,1 Acetaminofen 72 + 8,66 137 717 Przyklad IV» Toksycznosci Wartosc LD5Q zwiazku o wzorze 1 u szczurów (podawanie doustne) wynosi kkl ± 22,0 mg/kg dla osobników plci meskiej oraz 435 ± 17*6 mg/kg dla osobników plci zenskiej* Wartosci te znajduja sie powyzej zakresu stosowanego w celach terapeutycznych.Przyklad V« Sposób wytwarzania 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-pirolidynomu Do mieszaniny 3,4-metylenodioksyaniliny (1000,0 g, 7,29 moli), trójetyloaminy (749,0 g 7,40 moli) i chlorku metylenu (2500 ml) dodaje sie w temperaturze 10-25° chlorek 4-chlorobutyrylu (1095,5 g, 7,77 moli)* Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze otoczenia dodaje sie eter i odsacza butyroamid bedacy produktem posrednim, który nastepnie miesza sie z woda w postaci za¬ wiesiny • Wilgotny butyroamid miesza sie z chlorkiem metylenu (10 litrów), wodnym roztworem wo¬ dorotlenku sodu o stezeniu 50% wagowych (2000,0 g, 25,0 moli) oraz chlorkiem benzylotrójetylo- amoniowym (50,0 g, 0,22 mola)* Po mieszaniu przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia mieszanine rozciencza sie woda i oddziela nastepnie warstwe wodna* Warstwe chlorku metylenu przemywa sie woda, odbarwia preparatami Darco C-60 i Filtroi 19, a nastepnie zateza pod próznia* Do zatezonego roz¬ tworu dodaje sie eter* Mieszanine oziebia sie, oddziela sie substancje stale i poddaje je rekry¬ stalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i eteru uzyskujac zwiazek o wzorze 1 (2245,0 g 75#) o temperaturze topnienia 89-91°C* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-pirolidynonu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza standardowa grupe opuszczajaca poddaje sie cy¬ klizacji. 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cykllzacje zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza standardowa grupe opuszczajaca, prowadzi sie w obecnosci wodnych roztworów wo¬ dorków, wodorotlenków lub alkoksypochodnych metali alkalicznych oraz katalizatorów przejsó fazowych* X-(CH7).NH ° Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egr Cena 130 zl PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-pirolidynonu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza standardowa grupe opuszczajaca poddaje sie cy¬ klizacji.

2. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cykllzacje zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza standardowa grupe opuszczajaca, prowadzi sie w obecnosci wodnych roztworów wo¬ dorków, wodorotlenków lub alkoksypochodnych metali alkalicznych oraz katalizatorów przejsó fazowych* X-(CH7). NH ° Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egr Cena 130 zl PL PL PL PL PL