PL123797B1 - Process for preparing novel peptides - Google Patents
Process for preparing novel peptides Download PDFInfo
- Publication number
- PL123797B1 PL123797B1 PL1978211164A PL21116478A PL123797B1 PL 123797 B1 PL123797 B1 PL 123797B1 PL 1978211164 A PL1978211164 A PL 1978211164A PL 21116478 A PL21116478 A PL 21116478A PL 123797 B1 PL123797 B1 PL 123797B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- gly
- met
- group
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 76
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 27
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RKGFWMYLTBPZGL-HTQZYQBOSA-N (2r)-2-amino-1-[(2r)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]sulfinyl-4-methylsulfanylbutan-1-one Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(=O)S(=O)C(=O)[C@H](N)CCSC RKGFWMYLTBPZGL-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 9
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 claims description 8
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- RZTMKPNHKUTQSB-HTQZYQBOSA-N (2r)-2-amino-1-[(2r)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]sulfonyl-4-methylsulfanylbutan-1-one Chemical group CSCC[C@@H](N)C(=O)S(=O)(=O)C(=O)[C@H](N)CCSC RZTMKPNHKUTQSB-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000296 D-methionine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- DIMZBANHWJFXDX-CVEARBPZSA-N 2-[[(2r)-2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 DIMZBANHWJFXDX-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 102100022991 Anoctamin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000757263 Homo sapiens Anoctamin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 8
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XIMBESZRBTVIOD-YFKPBYRVSA-N (S)-Piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- JNHPUZURWFYYHW-DTUSRQQPSA-N (1R,2S,6R,14R,15R,19R)-19-[(2R)-2-hydroxypentan-2-yl]-15-methoxy-5-methyl-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11,16-tetraen-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O JNHPUZURWFYYHW-DTUSRQQPSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CCCCC11OCCCC1 GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXGFCPCYAPRWRY-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-(4-methylsulfinylphenyl)propanoic acid Chemical group CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(S(C)=O)C=C1 ZXGFCPCYAPRWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100515520 Arabidopsis thaliana XI-J gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019944 Olestra Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ADSALMJPJUKESW-UHFFFAOYSA-N beta-Homoproline Chemical compound OC(=O)CC1CCCN1 ADSALMJPJUKESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940011182 cobalt acetate Drugs 0.000 description 1
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQVDHUBTPSRLH-UHFFFAOYSA-N ethyl carbamate;ethylcarbamic acid Chemical compound CCNC(O)=O.CCOC(N)=O MIQVDHUBTPSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N hydrofluoric acid Substances F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical class CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/675—Beta-endorphins
- C07K14/6755—Beta-endorphins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych peptydów i ich pochodnych. Zwiazki te znaj¬ duja zastosowanie w medycynie ludzkiej i weteryna¬ ryjnej. Wykazuja one aktywnosc agonistów morfi¬ ny.Jak to ogólnie przyjeto, takze i w niniejszym opisie, termin „agonista morfiny" oznacza zwiazek o aktyw¬ nosci biologicznej nasladujacej aktywnosc natural¬ nego alkaloidu.Wlasciwosci farmakologiczne i zastosowanie tera¬ peutyczne morfiny sa wyczerpujaco opisane w pismien¬ nictwie, np. „The Pharmacological Basis of Thera- peutics", red. L.S. Goodman i A. Gilman, wyd. przez The AfacMillan Company, New York, wydanie trzecie (1965), zwlaszcza rozdzial 15, str. 247—266, oraz „Martindale: The Extra Pharmacopceia", red. N.W.Blacow, wyd. przez The Pharmaceutical Press, Lon¬ don, wydanie dwudzieste szóste (1972), zwlaszcza str. 1100—1106, wlaczone jako odnosniki do niniej¬ szego opisu. Jednakze, jak dobrze Wiadomo (L.S.Goodman i wsp. loc. cit., rozdzial 16) powtarzanie podawania morfiny moze doprowadzic biorce do roz¬ winiecia sie nalogu w stosunku do leku i tolerancje na jego dzialanie, oraz pojawienie sie objawów absty¬ nencji po przerwaniu podawania teku. Totez w ciagu wielu lat prowadzono badania z zamiarem uzyskania zwiazku posiadajacego widmo aktywnosci morfiny, ale pozbawionego jej cech niekorzystnych.Obecnie otrzymano nowe peptydy <* ogólnym wzorze IMP^-Gly^-r-R* oraz ich sole i sole addycyj¬ ne z kwasami wykazujace aktywnosc agonistów mor¬ finy tak w testach in vitro jak in vivo. We wzorze tym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub rodnik allilowy, X* oznacza rodnik 5 L-tyrozyJowy ewentualnie podstawiony przy atomie azotu Na rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X4 oznacza rodnik D-metionylowy, grupe sulfotlen- ku D-metionylu lub sulfonu D-metionylu, X6 oznacza rodnik L-fenyloalanylowy, L-4-chlorowcofenyloalany- 10 Iowy, L-4-trójilu0rometylorenyloalanylowy L-4-nitro- fenyloalanylowy, L-4-metylotiofenyloalanylowy, L-4- -metylosulfoksylofenyloalanylowy lub L-4-metylosul- fonylofenyloalanylowy, X7 oznacza rodnik L-proli- lowy, D-prolilowy, L-homoprolilowy, D-homoproli- 15 Iowy, L-pipekolinylowy, D-pipekolinylowy, cykloleucy- lowy, D-leiicylowy lub D-metionylowyy R3 oznacza grupe NH2 lub -OR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub R* oznacza grupe zastepujaca grupe 1-karboksylowa C- 20 koncowej reszty aminokwasowej, o wzorze -CH*OR8, gdzie R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 1-^4 atomach wegla, przy czym R3 oznacza zawsze grupe —CH2OR8 gdy X4 ma wyzej podane znaczenie, a X* oznacza rodnik L-fenylo-alanylowy i X7 oznacza 25 rodnik L-prolilowy albo gdy X4 oznacza rodnik D- -metionylowy, X6 oznacza rodnik L-fenyloalanylowy i X7 oznacza rodnik D-leucylowy lub D-metionylowy.W niniejszym opisie uzyto konwencjonalnych skró¬ tów dla aminokwasów i ich rodników, podanych np. 30 w Biochemistry, 11, 1726 (1972). W powyzszej i po- 123 797123 797 nizszej czesci opisu odnosniki dotycza L-aminokwasów i ich rodników, z wyjatkiem glicyny i innych przypad¬ ków osobno zaznaczonych.Rodnik alkilowy oznaczony symbolem R1 oraz czesc alkilowa z*daika alkanoilowego oznaczonego symbo- 5 lem RB, zawieraja 1—4 atomów wegla, korzystnie 1—2 atomów wegla, to znaczy stanowia rodnik mety¬ lowy lub etylowy.Aktywnosc soli addycyjnych peptydów o wzorze R1-X3-X4-Gly-X6-X7-R2 z kwasami zwiazana jest z 10 zasada, a kwas ma mniejsze znaczenie, aczkolwiek dla celów terapeutycznych jest korzystne, jesli jest on farmakologicznie i farmaceutycznie dozwolony dla biorcy. Do takich korzystnych kwasów naleza: a)" lewasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodo- 15 rowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azo¬ towy i siarkowy, b) kwasy organiczne, takie jak was winowy, octowy, cytrynowy, jablkowy, mlekowy, fumarowy, benzoeso¬ wy, glikolowy, glukonowy, gulonowy, bursztynowy 20 i arylósulfonowy, np. p-toluenosulfohowy.Farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lacznie z takimi solami, które nie sa dopuszczalne (np. sole kwasu fluorowodo¬ rowego i nadchlorowego) znajduja zastosowanie przy 25 wyodrebnianiu i oczyszczaniu zasad, a poza tym, te niedopuszczalne sole sa cenne w przypadku otrzy¬ mywania dopuszczalnych soli znanymi metodami.Tego rodzaju peptydy zawierajace liczne wolne grupy aminowe mozna otrzymac w postaci mono- i polikwa- 30 sowych soli addycyjnych lub w postaci mieszanych soli z licznymi kwasami.Podobnie w przypadku soli peptydów zawieraja¬ cych anion kwasu karboksylowego polaczony z katio¬ nem, rodzaj kationu ma mniejsze znaczenie, pomimo 35 tego, ze dla celów terapeutycznych jest on ko¬ rzystny, jesli jest farmakologicznie i farmaceutycznie dozwolony dla biorcy. Przykladami takich odpowied¬ nich kationów sa kation sodowy i potasowy.Ponizej, podano jedynie dla zilustrowania wyna- 40 lazku. i nie ograniczajac jego zakresu, wlasciwosci nowych peptydów oraz ich soli i soli addycyjnych z kwasami; jako agonistów morfiny.A) In yitto;.I. Zaharnowahie skurczów mysiego nasieniowodu 45 wywolanych przez: pobudzenie nerwu w badaniu me¬ toda Kughesali wsp. [Brain Research, 88 (1975) 296] ^przy uzyciu impulsów 0,1 Hz), przy czym hamowanie to zostaje zniesione przez znanego antagoniste substan¬ cji narkotycznych, nalokson -14-hydróksynormbrfinon).II. Oslabienie skurczów izolowanego jelita swinki morskiej .indukowanych impulsami elektrycznymi, przy czym jelito przygotowuje sie do stymulacji w sposób podany przez Patona w Brit. J. Pharmacol., 12 (1957) 55 119—127. W kazdy odcinek jelita wprowadzono ano¬ de i zawieszono z 2—3 g obciazeniem. Parametry bodzca: czestotliwosc 0,1 Hz, czas trwania 0,4 ms, napiecie (nadmaksymalne) 30—-40V, skurcz izoto- niczny. 60 B) In vivo: I. Zwiazki wykazuja dzialanie znieczulajace, np. sa oce skuteczne w stosunku do myszy w standardowym tescie „goracej plytki" w modyfikacji. N.B. Eddy'ego i wsp.; podanej w J, Pharm. Exp. Therap., 107, 385 ^ (1953), przy czym wstrzykuje sie je do komory móz¬ gowej, a ich dzialanie znoszone jest przez nalokson.Dalszym przykladem skutecznosci zwiazków jest oslabienie wicia sie myszy indukowanego kwasem octo¬ wym w tescie bedacym modyfikacja metody podanej przez Hendershota i wsp. w J. Pharm. Exp. Therap., 125 (1959), 237, przy czym zwiazki podaje sie per os, a oslabienie wicia sie jest znoszone przez nalokson.II. Zwiazki wykazuja dzialanie przeciwkaszlowe, np. w badaniu na swinkach morskich metoda Boura i wsp. podana w Brit. J. Pharmacol., 39 (1970), 225.III. Zwiazki wykazuja dzialanie przeciwbiegunkowe, np. skutecznie oslabiaja biegunke spowodowana przez olej rycynowy u szczura.Peptydy o wzorze R1-X3-X4-Gly-X6-X7-R3 oraz ich sole i sole addycyjne z kwasami poddane ocenie w stan¬ dardowych farmakologicznych sposobach postepowa¬ nia, wykazuja zdolnosc zarówno indukowania, jak i utrzymywania znieczulenia u zwierzat laboratoryjnych, takich jak szczury h myszy. Zwiazki sa pod tym wzgle¬ dem skuteczne, przy podawanym róznymi drogami, w tym pozajelitowo, np. przez iniekcje dozylna lub do komory mózgowej.Dla zilustrowania znieczulajacego dzialania zwiazków przytoczono nastepujace, nie ograniczajace zakresu wynalazku, przypadki.I. Zniesienie odruchu korzystnej postawy. Jest to charakterystyczne dla znanych czynników znieczula¬ jacych, takich jak wodzian chloralu (2,2,2-trójchloro- etanodiol-1,1), uretan (karbaminian etylu) i barbi- rutany (pochodne kwasu barbiturowego). Zwierze nie wykazujace tego odruchu nie moze przewrócic sie lub odzyskac normalnej postawy po polozeniu go na grzbie¬ cie.II. Zniesienie odruchu malzowiny usznej. W tym sposobie postepowania drut lub podobna sonde wpro¬ wadza sie do malzowiny usznej. U normalnego (kon¬ trolnego) zwierzecia powoduje to odruch drgania dotknietej malzowiny lub potrzasanie nia.III. Zniesienie normalnego odruchu rogówkowego..W tym sposobie postepowania lekko dotyka sie ro¬ gówki drutem lub podobnym przedmiotem. Normal¬ ne (kontrolne) zwierze w wyniku odruchu rogówko¬ wego mruzy powieki. Odruch ten ma kliniczne zna¬ czenie dla czlowieka, poniewaz jest jednym z psiat- nich odruchów znoszonych podczas wywolywania ogólnego znieczulenia.Kazdy z powyzej wymienionych odruchów. (I), (II) i (III) mozna odwrócic przez podanie znanego antagonisty substancji narkotycznych naloksonu (1- -N-allilo-7,8-dwuwodoro-14-hydroksynormorfinon).Tym niemniej wiadomo, ze. sama morfina nie znost u zwierzat laboratoryjnych, takich jak myszy, odruchu korzystnej postawy, gdy podana jest w duzej ilosci, az do dawek smiertelnych, w szybkim wstrzyknieciu.Sposród peptydów o wzorze R1-X3-X4-Gly-X6- -X7-R2 oraz ich soli i soli addycyjnych z kwasami, mozna wyróznic, nastepujace podklasy zwiazków, o nastepujacym znaczeniu podstawników w kazdej pod- klasie: R1 oznacza atom wodoru, X3 oznacza rodnik L-tyryzylowy, X4 oznacza rodnik D-metionylowy, grupe sulfotlenku D-metionylu lub sulfonu D-metio- nylu, korzystnie rodnik D-metionylowy lub grupe sulfotlenku D-metionylu, a zwlaszcza grupe sulfo¬ tlenku D-metionylu, X6 oznacza rodnik L-fenyloala-123 797 3 nylowy lub L-4L-nitrofenyloalanylowy, korzystnie L- -4-nitrofenyloalanylowy, X7 oznacza rodnik L-proli- Iowy lub D-prolilowy, korzystnie- L-prolilowy, oraz Ra oznacza grupe -OR5, gdzie R5 korzystnie oznacza atom wodoru, grupe NH, lub grupe -CH,OR8, gdzie R* korzystnie oznacza atom wodoru.Jako nastepna podklase mozna wymienic te pepty- dy o wzorze H-Tyr-X4-Gly-X6-X7-Ra oraz ich sole i sole addycyjne z kwasami, w których X4 oznacza rodnik D-metionylowy, grupe sulfotlenku D-metio- nylu lab sulfonu D-metionylu, X* oznacza rodnik L-fenyloalanylowy, L-4-chlorofenyloalanylowy lub L- -4-nitrofenyloalanylowy, X7 oznacza rodnik D-pro- lilowy, L-prolilowy, D-leucylowy lub cykloleucylowy, a Ra me znaczenie jak we wzorze ogólnym.Jako nastepna podklase mozna wymienic te pepty- dy o wzorze H-Tyr-X4-Gry-Phe(4NOa)-X7-R3 oraz ich sole addycyjne z kwasami, w których X4 oznacza grupe sulfotlenku D-metionylu lub sulfonu D-metio¬ nylu, X7 oznacza rodnik L-prolilowj lub D-prolilowy a R2 oznacza grupe aminowa albo grupe -CHjOH.Peptydy o wzorze BhX*rXA~Glj-X*-lF-R2 oraz ich sole i sole addycyjne z kwasami mozna wytwarzac jakakolwiek metoda wytwarzania zwiazków o analo¬ giczne) budowie. Mozna je otrzymac na drodze ko¬ lejnego sprzegania wlasciwych aminokwasów albo klasycznymi metodami syntezy peptydów, albo przy uzyciu fazy stalej, albo tez na drodze wstepnego otrzy¬ mywania podjednostek peptydowych, z nastepujacym po tym ich sprzeganiem.Reakcje tego rodzaju mozna przeprowadzic np. aktywujac grupe karboksylowa przylaczanego amino¬ kwasu i zabezpieczajac nie reagujace grupy aminowe i karboksylowe. Sa to metody standardowe w chemii peptydów. Szczególy dotyczace odpowiednich grup aktywujacych i zabezpieczajacych (blokujacych), a takze wlasciwych warunków reakcji i to tak reakcji sprzegania jak i usuwania grup zabezpieczajacych, z minimalnym stopniem racemizacji, mozna znalezc w ponizszych zródlach literaturowych, wlaczonych do niniejszego opisu jako odnosniki. Pismiennictwo to podano tu jedynie przykladowo i w zadnym stopniu nie wyczerpuje ono zagadnienia: brytyjskie opisy pa¬ tentowe nr nr 1 042 487, 1 048 086 i 1 281 383; Schoe- der i Luebke, „The Peptides", Acedemic Press, 1965; Bellean i Malek, J. Am. Chem. Soc, 90, 165 (1968); Tilak, Tetrahedron Letters, 849 (1970); Beyerman, Helv.Chim. Acta, 56, 1729 (1973); Stewart i Young, „Solid Phase Peptide Synthesis", W.H. Freeman and Co. 1969.W zaleznosci od warunków reakcji peptydy otrzy¬ muje sie w postaci wolnej zasady, wzglednie w posta¬ ci soli addycyjnej z kwasem lub soli. Sole addycyjne z kwasami mozna przeksztalcic w wolne zasady lub sole innych kwasów, a zasady w sole addycyjne z kwa¬ sami, znanymi metodpmi. Podobnie, peptydy mozna przekszttetc w ich sole, a sole przeksztalcic w pepty¬ dy lub inne^oleananymi metodami.Sposób wytwarzania peptydów o ogólnym wzorze i^OPOF-Gly^^-R* oraz ich soli i soli addycyj¬ nych z kwasami polega wfeding wynalazku na tym, ze reagent o wzorze RMP-OH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a Y1 oznacza rodnik X* o wyzej podanym znaczeniu lub czesciowa sekwencje rodników odpowiadajaca wzorowi produktu i posiadajaca rod- t nik X3 na N-koncu, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze X-Y2, w którym Y2 oznacza grupe niezbedna do utworzenia wyzej zdefiniowanego produktu, przy czym reagenty RMfL-OH i H-Y* ewentualnie zabez* 5 piecza sie i/lub aktywuje w odpowiednim miejscu i we wlasciwy sposób, a nastepnie, jesli jest to potrzeb¬ ne, we wlasciwy sposób przeprowadza sie jedno lub oba stadia usuwania grup zabezpieczajacych z otrzy¬ manego zwiazku i ewentualnie przeksztalca sie wolna 10 zasade w sól lub sól addycyjna z kwasem.Nalezy takze podkreslic, ze mozliwe sa i inne prze* ksztalcenia in situ peptydów. I tak, peptydy, w których R3 oznacza grupe NH, mozna wytwarzac np* podda¬ jac ester alkilowy peptydu (w którym Ra oznacza grupe 15 -OR5, gdzie R5 oznacza alkil), taki jak ester metylowy, reakcji z amoniakiem. Estry peptydów mozna wytwa¬ rzac z kwasów peptydowych (Ra oznacza grupe OR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru) zwykla metoda estry- fikacji, a estry mozna przeksztalcic w kwasy peptydowe 20 przez zmydlenie. Peptydy, w których X4 oznacza gru¬ pe sulfotlenku D-metionylu lub sulfonu D-metionylu mozna wytwarzac selektywnie utleniajac odpowiedni zwiazek, w którym X4 oznacza rodnik D-metionylowy lub grupe sulfotlenku D-metionylu. 25 Wszystkie te metody sa powszechnie znane w chemii peptydów, a szczególy dotyczace warunków reakcji oraz odpowiednich sposobów zabezpieczania i usu¬ wania grup zabezpieczajacych mozna znalezc w pis¬ miennictwie przytoczonym w powyzszej czesci opisu. 30 Poniewaz, jak uprzednio wspomniano, peptydy o wzorze R1-Xa-X4-Gly-X^X7-R2 wykazuja aktyw¬ nosc agonistów morfiny, peptydy te, a takze ich far¬ makologicznie i farmaceutycznie dopuszczalne sole i sole addycyjne z kwasami, mozna stosowac w lecze- 35 niu ssaków, w ramach zarówno ludzkiej jak i wete¬ rynaryjnej medycyny, w kazdym staniej w którym wskazany jest czynnik wywolujacy skutki podobne do wywolywanych przez morfine.Mozna wymienic nastepujace przyklady specjalnej 40 uzytecznosci tych zwiazków: ulga w bólu (analgezja), np. bólu wynikajacego ze skurczu miesni gladkich w kolce nerkowej lub zólciowej, bóUt spowodowanego przez choroby, takie jak rak, w ich koncowym stadium, bólu w okresie pooperacyjnym, bólu ^spotykanego 45 w poloznictwie; uspokojenie np. w przygotowaniu do narkozy, dzialanie kojace, wywolywanie snu, szczegól¬ nie wtedy, kiedy bezsennosc spowodowana jest przez ból lub kaszel, oraz ogólnie -* ulga w niepokoju; stlu¬ mienie kaszlu; ulga w dusznosci, np. niedomodze le- 50 wej komory lub obrzeku pluc; wywolywanie zapar- cia np. po wytworzeniu sztucznego oóftytu na jelicie kretym lub na okreznicy i przy leczeniu biegunki i czerwonki; wywolywanie pobudzenia i leczenia de* presji np. przez wywolywanie ulgi w bólu spowodo- 55 wanym choroba, taka jak rak, w jej koncowym sta¬ dium.Peptydy o wzorze R1-X»-X4-Gly*X*-X7-R* oraz ich farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalne sole i sole addycyjne z kwasami mozna takze stosowac do aa wywolywania i/lub utrzymywania znieczulenia u ssa¬ ków, w ramach zarówno ludzkiej jak i weterynaryj¬ nej medycyny.Peptyd, lub jego sól, mozna podawac zarówno sam jako jedyny srodek uutciulajacy, ~albo lacznie z jedna 65 lub wiecej substancjami dopelni*jacyini i/lob uzu-123 797 7 pelniajacymi jego aktywnosc. Te dodatkowe substan¬ cje mozna podawac przed padaniem* równoczesnie z podaniem lub po podaniu peptydu lub jego Soli.W przypadku jednoczesnego podawania, rózne srod¬ ki podawac mozna tak jako oddzielne dawki, jak i w pos¬ taci srodka skojarzonego.Jedna z mozliwosci jest podawanie peptydu lub tego soli po podaniu trankwilizatorów — pochodnych benzodwuaminy, takich jak chlordiazepoksyd (4-tle- nek 7-chloro-2-metyloamino- 5 -fenylo - 3H -1,4 - benzo- dwuazepiny), dwuazepan (7-chloro-l,3-dwuwodoro-l- -metylo-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2) i oksa- zepam (7-chloro-l,3-dwuwodoró-3-hydroksy-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinon-2).Inna mozliwoscia jest podawanie peptydu lub jego soli w celu utrzymania znieczulenia wstepnie wywo¬ lanego przez uprzednie podanie innego srodka znie¬ czulajacego, np. barbituranu, takiego jak sól sodowa tiopentalu (5-etylo-5-)l-metylobutylo (-2-tiobarbituran sodowy).Szczególna uzytecznosc peptydów o wzorze R1- -X3-X4-Gly-X*-X7-R3 i ich farmakologicznie i far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli i soli addycyjnych z kwasami przejawia sie szczególnie przy stosowaniu ich w dziedzinie znieczulania okreslonej w niniejszym opisie jako „neuroleptoanalgezja", stanie charaktery¬ zujacym sie spokojem, psychiczna obojetnoscia na bodzce otoczenia i nieczulosc na ból (patrz np. Dorland's Ilustrated Medical Dictionary, wydanie 25, wyd.W.B. Saunders, 1974, str. 1041, oraz „The Pharmacolo- gical Basis of Therapeutics*', wydanie 5, red. L.S.Goodman i A. Gilman, wyd. MacMillan Publishing Co. Inc., 1975, a zwlaszcza rozdzial 8, str. 97—101, wlaczone do niniejszego opisu jako odnosniki). Stan ten klinicysci uwazaja za pozadany, aby umozliwic przeprowadzenie postepowania takiego jak bronchos- kopia, badanie promieniami X, opatrywanie oparzen i cystoskopia, w którym korzystny jest pewien stopien wspólpracy pacjenta. W tych okolicznosciach zaakcep¬ towane zostalo uzycie ustalonych dawek zlozonych z narkotycznego srodka znieczulajacego, cytrynianu fenantylu (cytrynian N-)l-fenetylo-4-piperydylo (-pro- pionanilidu) i srodka neuroleptycznego droperidolu (l-{l-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo] -1,2,3,6-czterowo- doro-4-pirydylo}-2-benzimidazolinon.W medycynie weterynaryjnej, w okolicznosciach, w których wymagane jest powstanie neuroleptoanal- gezji, np. w nastawianiu zlaman, zszywaniu rany i kastracji, znalazlo uznanie stosowanie dwóch rodza¬ jów ustalonych dawek, a mianowicie zlozonych z nar¬ kotycznego srodka znieczulajacego chlorowodorku etor- finy ' (chlorowodorek 4,5-a-epoksy-3-hydroksy-6*me- toksy-a,17-dwumetylo-a-propylo-6,14 -etenomorfinano- -7a(R)-karbinolu} i/albo z acepromazyny (1-{10[3- - (dwumetyloamino)propylo] - lOH-fenotiezyno -2 -ylo}- -etenon) albo z metotrimeprazyny (2-metoksy-N,N,0- -trójmetylo-lOH-fenotiazyno-10-propanoamina).Jak dotychczas, stan neuroleptoanalgezji mozna bylo osiagnac tylko przez podanie tych polaczen leków, o których wspomniano w powyzszej czesci opisu.Tak wiec nowe peptydy oraz ich dopuszczalne sole i sole addycyjne z kwasami stanowia w zastosowaniu klinicznym wazny postep i wartosciowe uzupelnienie zbioru srodków stojacych do dyspozycji lekarza i le¬ karza weterynarii, gdy same umozliwiaja uzyskanie 8 takiego wyniku, nie wymagajac podawania zadnych, dodatkowych leków.W kazdym z cytowanych powyzej przypadków ko¬ rzystnego zastosowania nowych peptydów oraz ich 5 soli i soli addycyjnych z kwasami, tak w celu wywola¬ nia i/lub utrzymania znieczulenia, np. wywolania i/lub utrzymania neuroleptoanalgezji, jak i w warun¬ kach, w których wskazany jest srodek wywierajacy, wplyw podobny do moifiny, np. w przypadkach spe- 10 cjalnej uzytecznosci wyszczególnionych w powyzszej czesci opisu, wymagana ilosc peptydu, jego soli lub soli addycyjnej z kwasem jako substancji czynnej jest rózna w zaleznosci od drogi podawania i od charak¬ teru i wymaganego stopnia pozadanego efektu i osta- 15 tecznie zalezy od uznania lekarza czy lekarza wetery-; narii. Tym niemniej, ogólnie w kazdym z tych przy¬ padków korzystnego zastosowania, dawkowanie mies¬ ci sie w zakresie 0,0025 ug — 40 mg/kg wagi ciala ssaka, korzystnie 0,025 ug — 10,0 mg/kg, bardziej 20 korzystnie 0,01 ug — 4,0 mg/kg, a najkorzystniej 0,25 —i 400 ug/kg, przy czym w kazdym przypadku dawkowanie odnosi sie do peptydu w postaci zasady.Skuteczna dawka doustna przeciw biegunce wynosi dla ludzi 3 mg w dawce pojedynczej, podawanej dwa 25 do trzech razy dziennie, a przeciw kaszlowi skuteczna dawka doustna wynosi 3(^ mg, w dawce pojedynczej podawanej dwa do trzech razy dziennie.Substancje czynna mozna podawac kazda droga odpowiednia do osiagniecia pozadanego wplywu. Do 30 odpowiednich dróg naleza: podawanie doustne, dood- bytnicze, donosowe, miejscowe (podpoliczkowe), do- pochwowe i pozajelitowe (w tym podskórne, domies¬ niowe i dozylne). Nalezy zdawac sobie sprawe z tego, ze korzystne drogi moga byc rózne w zaleznosci od 35 zamierzonego wplywu i tak np. moze okazac sie ko¬ rzystne podawanie bezposrednio do rdzenia kregowe¬ go w celu osiagniecia ulgi w bólu w przypadkach po¬ lozniczych.Aczkolwiek mozliwe jest podawanie substancji czyn- 40 nej jako po prostu substancji chemicznej nie poddanej dalszej obróbce, korzystnie jest przygotowac ja w pos¬ taci preparatu stanowiacego srodek farmaceutyczny.Srodki przeznaczone do leczenia tak ludzi jak i zwierzat zawieraja wyzej zdefiniowana substancje czyn- 45 na lacznie z jednym lub kilkoma dozwolonymi nos¬ nikami i ewentualnie innymi skladnikami leczniczymi.Nosnik musi byc dozwolony w tym sensie, ze musi on byc zgodny z innymi skladnikami srodka i nie moze byc szkodliwy dla biorcy. Jest pozadane, aby srodki 50 nie zawieraly czynników utleniajacych i innych subs¬ tancji, co do których wiadomo, ze peptydy sa z nimi niezgodne.Do odpowiednich srodków naleza srodki do poda¬ wania doustnego, doodbytniczego, donoaowego, miejsco- 55 wego (podpoliczkowego), dopochwowego lub poza¬ jelitowego (w tym podskórnego, domiesniowego i do¬ zylnego), aczkolwiek najodpowiedniejsza droga w kaz¬ dym przypadku zalezy od np. substancji czynnej i sta¬ nu chorobowego. 50 Srodki dogodnie mozna wytwarzac w postaci dawki jednostkowej kazda metoda znana w farmacjL Wszyst¬ kie te metody obejmuja stadium doprowadzania do polaczenia substancji czynnej z nosnikiem, stanowia¬ cym jeden lub wiecej dodatkowych skladników. Ogól- 65 nie, srodki przygotowuje sie doprowadzajac do równo-123 797 miernego, dokladnego polaczenia sie substancji czyn¬ nej z plynnym nosnikiem, albo z subtelnie rozdrob¬ nionym stalym nosnikiem, lub z oboma, a nastepnie, jesli jest to potrzebne, przez nadanie produktowi od¬ powiedniej formy.Srodki odpowiednie do podawania doustnego moga byc wytworzone w postaci odrebnych form jednostko¬ wych, takich jak kapsulki, oplatki lub tabletki, z których kazda zawiera przewidziana ilosc substancji czynnej, a takze jako proszek lub granulki, lub roztwór wzgled¬ nie zawiesine, jako plyn wodny lub niewodny, albo jako plynna emulsja olejowa w wodzie, lub plynna emulsja wodna w oleju. Substancje czynna mozna takze przygotowac w postaci duzej pigulki, powidelka lub pasty.Tabletki mozna wytwarzac przez wyciskanie lub prasowanie, dowolnie z jednym lub wieksza iloscia dodatkowych skladników. Tabletki wyciskane mozn? wytwarzac przez wyciskanie w odpowiednim urzadze¬ niu, stosujac substancje czynna swobodnie splywa¬ jaca jako proszek lub granulki, ewentualnie mieszaniny z lepiszczem, srodkiem smarnym* obojetnym rozcien¬ czalnikiem, srodkiem poslizgowym, powierzchniowo czynnym lub rozpraszajacym. Tabletki prasowane mozna formowac w odpowiednim urzadzeniu stosu¬ jac mieszanine sproszkowanego zwiazku zwilzonego obojetnym cieklym rozcienczeklikiem.Srodki do podawania doodbytniczego mozna wy¬ twarzac w postaci czopków ze zwyklymi nosnikami, takimi jak maslo kakaowe, a srodki do podawania -donosowego stanowia krople donosowe zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub olejowym.Do srodków odpowiednich do podawania miejsco¬ wego w jamie ustnej naleza pastylki do ssania zawie¬ rajace substanqe czynna w podlozu smakowym, zaz- zwyczaj w sacharozie i gumie arabskiej lub tragakan- towej, oraz pastylki zawierajace substancje czynna w obojetnym podlozu, takim jak zelatyna i gliceryna, lub sacharoza i guma arabska.Srodki odpowiednie do podawania dopochwowego mozna wytwarzac jako czopki dopochwowe, kremy, pasty lub srodki do rozpylania zawierajace substancje czynna i nosniki uznane jako nadajace sie do tego celu.Srodki odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie zawieraja wodne roztwory substancji czyn¬ nej, które to roztwory korzystnie sa izotoniczne z krwia biorcy. Srodki te mozna dogodnie wytwarzac przez rozpuszczenie stalej substancji czynnej w wodzie z wy¬ tworzeniem roztworu wodnego, a nastepnie wyjalo¬ wienie tego roztworu i uczynienie go izotonicznym z krwia biorcy. Srodki mozna wytwarzac w postaci pojemników zawierajacych jedna lub wiele dawek, np. jako zamkniete ampulki lub fiolki.Do srodków odpowiednich do podawania donoso¬ wego zawierajacych nosnik staly, nalezy gruboziar¬ nisty proszek o czastkach np. w zakresie 20—500 um, podawany w sposób stosowany przy zazywaniu ta¬ baki, to jest przez nagle wciagniecie przez nos proszku z pojemnika trzymanego w bezposrednim poblizu nosa.Nalezy rozumiec, ze poza wyzej wspomnianymi skladnikami srodki moga zawierac jeden lub kilka -dodatkowych skladników, takich Aak rozpuazczalatki, ibufory, srodki smakowe, lepiszcza, srodki' powierzch- 10 niowo czynne; zageszczajace, smarne, konserwujace (w tym przeciwutleniacze) i tym/podobne.W przypadku, gdy srodek przewidziany do leczenia tak ludzi jak i zwierzat wytworzony jest w postaci 5 dawek jednostkowych a zwlaszcza dawek wyzej wspom¬ nianych, kazda jego forma jednostkowa dogodnie za¬ wiera wyzej okreslona substancje czynna w ilosci 0,125 ug — 2 g, korzystnie 1,25 ug — 200 mg, najko¬ rzystniej 12,5 ug — 20 mg. Wszystkie ilosci wagowe io obliczono w odniesieniu do peptydu w postaci zasady.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady. Tem¬ perature podano w °C.Czesc eksperymentalna. Zastosowano nastepujace skróty: HOBT — 1-hydroksybenzotriazol DCCI — dwucykloheksylokarbodwuimid DCU — dwucykloheksylomocznik NMM — N-metylomorfolina DMF — dwumetyloformamid Pr — izopropanol Pr,O — eter dwuizopropylowy Pe — eter naftowy BtOAc — octan etylu Z — benzyloksykarbonyl Bu — m-rzed.butyl BOC — III-rzed.butyloksykarbonyl Bzl — benzyl Peptydy badano metoda chromatografii cienkowarst¬ wowej na plytkach pokrytych zelem krzemionkowym Mercka, stosujac nastepujace uklady rozpuszczalni¬ ków: 1. Metyloetyloketon 2. n-Butanol:kwas octowy:woda (3:1:1) 3. Chloroform :metanol:32% kwas octowy (120:90:40) 4. Chloroform.'metanol:32% amoniak (120:90:40) 5. n-Butanol :kwas octowy roctan etylu:woda (1:1:1:1) 6. Chloroform:metanol (8:1) 7. Chloroform:metanol:32% kwas octowy (120:90:5) 8. Chloroform:metanol:32% amoniak (120:90:5) Skrecalnosc optyczna mierzono w automatycznym polarymetrze Bendix NPL. Sklad aminokwasowy hy- drolizatorów peptydowyeh"(6 N HC1, w temperaturze 110°C w ciagu 24 godzin w odpowietrzonych zato- ^ pionych rurkach) oznaczono; w analizatorze amino¬ kwasów Beckman — Spico Model 120 C lub w anali¬ zatorze aminokwasów Rank Chromostak. W trakcie syntezy peptydów stosowano nastepujace metody ogólne: a) Sprzeganie prowadzono w srodowisku DMF 50 przy uczestnictwie DCCI b) Chlorowodorki estrów aminokwasów przeksztal¬ cano w wolne estry przez dodanie zasady czwartorzedo¬ wej albo w postaci trójetyloaminy albo N-metylo- morfoliny, 55 c) HOBT dodawano w stadium sprzegania, gdy w wyniku czesciowej kondensacji utworzyl sie peptyd o optycznie czynnym karboksylowym koncowym ami¬ nokwasie, d) Reakcje sprzegania prowadzono w ciagu, 24 go- 60 dzin w pokoju — chlodni w temperaturze 4°C . e) Po sprzezeniu otrzymanyzwiazekpoddawano oczysz¬ czaniu przez przemycie kwasem i zasada w celu usu¬ niecia nieprzereagowanych reaktantów, €J &ttydlenia alkalicznego dokoaywano w jsrodowis- 65 ku wodnego metanolu, przy uzyciu aparatu do auto- 15 20 25 30 35 40123 797 11 matycznego miareczkowania przy pH 11,5—12,0, stosujac 1 N NaOH, g) Benzyloktykarbonylewe grupy zabezpieczajace usuwano na drodze hydrogenolizy w srodowisku mie¬ szaniny metanolu i kwasu octowego przy uzyciu 10% katalizatora palladowego na weglu, h) Octany otrzymane w wyniku powyzsze) hydro¬ genolizy przeksztalcono w odpowiednie chlorowodorki za pomoca wprowadzenia roztworu chlorowodorku w metanolu, i) Benzylowe grupy zabezpieczajace usuwano na drodze hydrogenolizy w srodowisku metanolu przy uzyciu 10% katalizatora palladowego na weglu, j) Trzeciorzedowe butylowe i trzeciorzedowe bu¬ tyloksykarbonylowe grupy zabezpieczajace usuwano przy uzyciu 1 N roztworu chlorowodoru w kwasie oc¬ towym w obecnosci anizolu jako* zwiazku usuwajacego zanieczyszczenia. Rozszczepienie zachodzilo w ciagu 60—90 minut, k) Peptydy otrzymane jako produkt koncowy wyod¬ rebniano w formie chlorowodorków i liofilizowano z roztworów wodnych.Przyklad I. Wytwarzanie H.Tyt.D-Met. Gly, Phe (4 NOa).—ProNH,.Zwiazek ten wytwarza sie wedlug schematu 1. Otrzy¬ many zwiazek wpierw wyodrebnia sie jako sól addy¬ cyjna w postaci chlorowodorku, a nastepnie oczyszcza sie na karboksymetylocelulozie (CMC 52) przez gradien¬ towa elucje przy uzyciu buforów z octanu amonowego (0,001 M—0,5 M). Po liofilizacji z wodnego roztworu otrzymuje sie sól addycyjna w postaci octanu o nastepu¬ jacych wlasciwosciach: Rf 0,52*; 0,833; 0,47» Wd;+W° (C =0,2 w metanolu) Przyklad II. Wytwarzanie H.Tyr.D-Met(0).Gly.Phe-(4NOa).Pro.NHi.Zwiazek ten wytwarza sie z soli addycyjnej w posta¬ ci octanu, otrzymanego jak opisano w przykladzie I, przez utlenianie nadtlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym. Otrzymany octan poddaje sie liofi¬ lizacji z roztworu wodnego, otrzymujac zwiazek o nas* tepujacych wlasnosciach: RfO,4(P;0,684 [o]d:+M° (C — 0,12 w metanolu) Wedlug standardowych metod stosowanych w chemii peptydów, analogicznych do przedstawionych w po¬ wyzszych przykladach, wytwarza sie nastepujace pep¬ tydy o wlasnosciach podanych w ponizszej czesci opisu. Pochodne przy C-koncu oznacza sie zgodnie z. przyjeta konwencja,.to znaczy: -NH, — amid- -NHEt — etylamid -OMe — eter metylowy W reszcie wystepujacej przy C-koncu (Pro.ol, to znaczy prolinol) zwiazków opisanych w przykladach V i VI, grupa 1-karboksylowa zwyklego rodnika pro- lilowego zastapiona jest grupa -CH2OH. Przy wytwa¬ rzaniu tych zwiazków grupe Pro.ol wprowadza tie podajac odpowiedni komplementarny reagent reakcji z H.Pro.ol, wytworzonym przez redukcje estru me¬ tylowego proliny (H.Pro.OMe) borowodorkiem so¬ dowym. W kazdym przypadku koncowym zwiazkiem posrednim jest odpowiedni BOOtyrozylopentapep- tyd, z którego grupe zabezpieczajaca usuw* sie sapo* 12 moca kwasu trójfluorooctowego w obecnosci anizolu.Nastepujaca metoda objasnia sposób wytwarzania analogów fenyloalaniny o wzorze R-fenyl-CHj. (NHj) CH.COjH podstawionych w pozycji para zawiera- 5 jacymi siarke resztami R takimi jak CH9.S-, CH9.SO- i CH3.S02, wystepujacych w peptydach opisanych w przykladach XVII, XVIII i XIX.D,L-aminokwasy wytwarza sie metoda podana przez Colescotfa i wsp. w J.A.C.S., 7d, 4232 (1957). Me¬ lo tode te ilustruja schematy 2 i 3, przy czym numery odpowiadajace poszczególnym zwiazkom odnosza sie do numerów zwiazków w powyzszej publikacji.Kazdy z D,L-aminokwasów poddaje sie acetylo- waniu i rozklada aie przy uzyciu acylazy z nerki swini, 13 otrzymujac L-aminokwas oraz D-acetyloaminokwas (schemat 4) [Biochem.Biophys.Acta, 148, 414 (1967), Helv.Chta.Aeta., 69, 21*1 (1976)].Przykladowo enzymatyczny rozklad N-acetylo-p- -metylosulfinylo-D,L-fenyIoalaniny przeprowadza sie 20 nastepujaco: 6,75 g (25 milimoli) acetylo-J,L-aminokwasu roz¬ puszcza sie w 150 ml wody i doprowadza pH do 7,5 dodajac IN roztwór wodorotlenku amonowego* Nas¬ tepnie dodaje sie 50 mg acylazy i 200 mg octanu ko- 26 baltu i otrzymana mieszanine miesza sie lagodnie w temperaturze 38 °C przez noc Nastepnie pH do¬ prowadza sie do 5,5 dodajac kwas octowy a otrzymany roztwór przepuszcza sie przez kolumne 4 x30 cm wypelniona zywica Dowex AG 50x2. Po przemyciu so kolumny woda L-aminokwas wymywa sie 0,5 M amo¬ niakiem.L-aminokwasy przeksztalca sie w pochodne III- -rzed.-butoksykarbonylowe i wlacza w lancuch pep- tydowy zwyklymi metodami przyjetymi w chemii 35 peptydów. Metode ogólna przedstawiono na schema¬ cie 5. Poszczególne stadia sprzegania mozna przepro¬ wadzic albo przy uczestnictwie DCCI/HOBT, albo metoda mieszanych benzwodników.Ponizej opisano sposób wytwarzania analogów za- 40 wierajacych kwas L-(-)-pipekolinowy [kwas L-(-)- -szesciowodoropirydynokarboksylowy-2].W przypadku syntezy peptydu opisanego w przy¬ kladzie XII wymagany jest, jako zwiazek posredni, amid kwasu L- (-)-pipekolinowego. Zwiazek ten otrzy- 45 muje sie nastepujaco: Kwas pikolinowy (kwas pirydynokarboksylowy-2) poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci kataliza¬ tora platynowego (H.C. Beyerman, Recueil, 78, 134 (1959). Otrzymany kwas pipekolinowy poddaje sie 90 rozkladowi przy uzyciu kwasu (-)-winowego do kwasu L-(-)-pipekolinowego; temperatura topnienia 268 °C.Me? 26,6° (C = 2,85 w H30) Zwiazek ten poddaje sie reakcji z BOC.N, (pH stat przy 10,0, uzycie 2 N NaOH), (ogólna metoda 55 E. Schnabela w Liebigs Ann.Chem., 702, 188 (1967)].Otrzymuje sie kwas BOC L-(-)-pipekolinowy; tem¬ peratura topnienia 122°C, [a]D ¦" 42'00 (C = 1 w metanolu) M Kwas ten poddaje sie reakcji z jCl.COOEt, NEt, i NH4C1, otrzymujac BOC. L-(-)-Pec.NH2, tempe¬ ratura topnienia 88 °C, [alt? = —344° (C == 1,0 w metanolu) Po reakcji tego zwiazku 2 N.HCl/HOAc otrzymuje sie es L-(-)-Pec.NH2.HCl13 123 797 Tabela I 14 1 Przyklad nr | 1 m IV V VI | VII | VIII 1 IX 1 X | XI J xir xm | XIV XV, | XVI XVII XVIII XIX 1 xx 1 xxi XXII XXIII XXIV xxv XXVI Zwiazek 2 H.Tyr.D-Met.Gly.Phe.D-Pro.OHHC1 H.Tyr.D-Met.GlyJhe(4NOa).Pro.0HHC1 TrójfluorooctanH.Tyr.D-MetGly.Phe (4N03).Pro.ol TrójfluorooctanH.Tyr.D-Met (O).Gly.Phe- -(4N02).Pro.ol H.Tyr.D-Met(02).Gly.Phe(4N02).Pro.NH2 [ H.Tyr.D-Met.Gly.Phe.D-Leu.OH H.Tyr.D-Met.Gly.Phe (4Cl).Pro.NH3 H-Tyr.Dr Mat(Q)J51yJ?hc.(4Cl).Pro.NH2 | H.Tyr,D-Met(0).Gly.Phe.D-Leu.OH H.TYr.P-Met.Gly.?he (4N03).Pec.NH2HCl H.T!yr.D-Met.GlyJlie(4N03).D-Metf NH3HOOGCH, H.Tyr.D-Mct.Gly.Ehe (4NO3).0-pro.NH3.HCl H.Tyr.D-Met(O).Gly.Phe (4N03).D- -Pro.NHjHOOCCH, H.Tyr.D-Met(O).Gly.Phe(4CF3).Pro.NH2.Ha H.Tyr.D-Met.Gly.Phe(4S02Me).Pro.NH2.HOOCCHj H.Tyr.D-Met.Gly.Phe(4SOMe).Pro.NH3 HOOCCH, H.Tyr.D-Met.Gly.Phe (4SMe).Pro.NH3HOÓCCH3 H.Tyr.D-Met.Gly.Phe (4CF3).Pro.NH2HCl H.Tyr.D-Met.Gly.Phe(4N03).homoPro.NH2 Octan H.Tyr.D-Met(O).Gly.Phe(4N03). homoPro.NH2 Octan N-alliloTyr.D-Met.Gly.Phe (4N02).Pro.NH3 Octan N-cyklopropylometyloTyr.D-Met.Gly.Phe(4N02)Pro.NH3 Octan H.Tyr.D-Met.Gly.Phe(4N03). cykloLeu.NH3 | Octan H.Tyr.D-Met.(O).Gly.Phe(4NO)3. cykloLeu-NH2 1 Rf 1 3 0,5l7;048» 0,44*5 0,46* 0,56*5 0,7575 0,718 0,40* 0,32*5 0,653; 0,644 0,61*5 0,5475 0,43* | 0,4935 0,92*5 0,83* | 0,60* | 0,40*5 0,407; 0,158 | 0,52*5 0,933 0,53*; 0,567 0,49*; 0,55*; 0,54» 0,527 0,33*; 0,507; 0,63» 0,30*5 %5V\ 0,248 0,27*5 0,5875 0,34° 0,27*5 0,5575 0,758 0,48*5 0,457 5 0,428 0*52*5 0,155 0,5335 0,137 0,37*5 0,6075 0,70« 0,42*5 0,637 5 0,788 0,617 | 0,407 1 M? 1 (w metanolu) | 4 +48,3° (C=0,2) | —2,8° (c=0^) | +22,9° (c=0,2) | +12,9° (c=0,22) | +6,3° (c=0,2) +7,1 (c=0,2) + 10,0 (c=0,2) | + 11*6° (c=0,l) +34,2° (c=0,2) +7,3° (c=0,2) +35,4° (c=0,2) +45,3° (c=0,2) + 17,3° (c=0,2) +6^3° (c=0,4) + 17,8° (c=l,0) +4,1° (c = 0,4) + 12,9° (c=0,2) Synteze peptydu opisanego w przykladzie III pro¬ wadzi sie w sposób podobny do syntezy amidu kwasu L- (-)-pipekolinowego. Obejmuje ona kondensacje frag- 5o mentów: BOC-Tyr-D-Met-Gly.OH i Phe (p-NOa)-L-(-)Pec.NH2 Totez przedostatnim peptydem jest COC.Tyr.- -D-Met-Gly-Phe(p-N02)-L-(-)-Pec.NH3, z którego grupe zabezpieczajaca usuwa sie przy uzyciu IN roz- 55 tworu chlorowodoru w kwasie octowym w obecnosci anizolu jako zwiazku usuwajacego zanieczyszczenia.Ponizej objasniono sposób wytwarzania analogów zawierajacych p-homoproline (kwas pirolidyno-2-oc- towy). 60 BOC-L-proline homologizuje sie w sposób opisany przez M.A. Ondetti'ego i S.L. Engela w J.Med.Chem., 18, 761 (1975).Nastepnie BOC.L-homoPro przeksztalca sie wyzej opisana metoda mieszanych bezwodników do BOC.L- 65 -homoPro.NH3, z którego otrzymuje sie L-homoPro.NH3HC1 przez usuniecie grup zabezpieczajacych przy uzyciu N.HCl/HOAc.Peptyd opisany w przykladzie XXI wytwarza sie zwykla metoda z fragmentów: BOC.Tyr-D-Met-Gly i Phe (p-N03)-homo.Pro.NH3.Nastepnie reszte Met pozyqi 2 mozna przew- ksztalcic w sulfotlenek dzialajac H3Oa.Przyklad VII. Aktywnosc farmakologiczna.Aktywnosc peptydów otrzymanych w powyzszych przykladach bada sie nastepujacymi standardowymi metodami farmakologicznymi.A) Nieczulosc na ból (analgezja) u myszy w tescie goracej plytki [modyfikacja metody N.B. Eddy'ego i wsp. opisanej w J.Pharm.Exp.Therap. (1953), 107 (385)], przy czym peptyd podaje sie przez wstrzyknie¬ cie do komory mózgowej.15 123 797 Tabele II 16 Peptyd z przykladu nr | 1 | I II III IV V VI VII VIII IX X XI — xn XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI 1 xxii Wyniki wyrazone w wartosciach ED50 1 nieczulosc na ból mysz-goraca plytka g/mysz do komory mózgowej 2 0,007 0,005 0,005 0,07 0,05 0,0007 0,00008 0,07 0,005 0,0008 0,001 0,008 0,005 0,003 0,003 0,003 0,08 0,03 0,8 0,07 0,003 0,0008 aktywnosc przeciwbie¬ gunkowa mg/kg (szczur) podskórnie 3 0,05 0,02 2 0,2 0,03 0,05 0,05 5 0,2 0,02 0,7 0,3 1 0,02 0,02 0,03 Brak u 1 Brak u 1 8 0,1 0,03 NT per os 4 | 2 0,05 7 Braku 10 0,3 0,2 0,3 10 10 1 10 8 10 0,2 0,1 2 Brak u 10 Brak u 10 Brak u 10 8 2 NT aktywnosc prze- ciwkaszlowa mg/kg (swinka morska) 5 0,7 p.o. 0,7 p.o. 0,02 p.s.Brak u 10 p.o.NT 10p.o. 9 p.o. 3 p.o.NT NT 10 p.o.NT NT 10p.o. < 10 p.o. 10 p.o.Brak u 3 p.o.NT NT NT NT NT NT nieczulosc na ból — wicie sie mg/kg (mysz) 6 | 35 p.o. 2 p.o.NT NT NT | NT [ NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT [ 3 p.o.NT NT | NT 1 NT ] NT ] NT | NT 1 B) Aktywnosc przeciwbiegunkowa u szczurów. W metodzie tej szczury glodzi sie przez 24 godziny, a nastepnie podaje sie peptydy albo podskórnie, albo doustnie i po 15 minutach podaje sie im po 1 ml oleju rycynowego doustnie.C) W celu badania aktywnosci przeciwkaszlowej poddaje sie dzialaniu aerozolu zawierajacego 20% kwasu cytrynowego swinki morskie, którym 30 minut przed¬ tem podano badany zwiazek (doustnie lub podskór¬ nie). Podczas 5 minut ekspozycji liczy sie ilosc kaszlniec i oblicza srednia dla 6 zwierzat w jednym badaniu.Metoda jest opisana przez A.L.A. Boura, A.F. Greena i I.A. Saundersa w J.Pharmac. maj. 1970, t. 39, Nr 1, str. 225.D) Nieczulosc na ból u myszy w tescie wicia sie [modyfikacja metody Hendershota i wsp. opisanej w J.Pharm.Exp.Therap., 125 (1957)], 237, przy czym peptyd podaje sie doustnie.Na podstawie otrzymanych danych obliczono war¬ tosci ED50 (jest to dawka wymagana do wywolania wlasciwego efektu u 50 % zwierzat), przy czym skrót NT Oznacza: nie testowano, p.s. — oznacza podskór¬ nie, a p.o. — per os (doustnie). 45 50 55 60 65 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych peptydów o ogól¬ nym wzorze R1-X3-X4-Gly-X6-X7-R2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, X3 oznacza rodnik L-tyrozylowy ewen¬ tualnie podstawiony przy atomie azotu N2 rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X4 oznacza rodnik D-metionylowy, grupe sulfotlenku D-metionylu lub sulfonu D-metionylu, X6 oznacza rodnik L-fenyloala- nylowy, L-4-chlorowco-fenyloalanylowy, L-4-trójfluo- rometylofenylo-alanylowy lub L-4-nitrofenyloalanylo- wy, X7 oznacza rodnik L-prolilowy, D-prolilowy, D- leucylowy lub D-m;tionylowy, R2 oznacza grupe -NH2 lub -OR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub R2 oznacza grupe, zastepujaca grupe 1-karboksylowa C-koncowej reszty aminokwasowej, o wzorze -CH2OR8, gdzie R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, przy czym R2 ozna¬ cza zawsze grupe o wzorze -CH2OR8 gdy X4 ma wyzej podane znaczenie a X6 oznacza rodnik L-fenyloalany- lowy i X7 oznacza rodnik L-prolilowy albo gdy X4 oznacza rodnik D-metionylowy, X6 oznacza rodnik L-fenyloalanylowy i X7 oznacza rodnik D-leucylowy123 737 17 18 lub D-metionylowy, lub ich soli lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze reagent o wzorze ri-Y^OH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a Y1 oznacza rodnik X3 o wyzej podanym znaczeniu 5 lub czesciowa sekwencje rodników odpowiadajaca wzorowi produktu i posiadajaca rodnik RX3 na N-koncu, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze H-Y2, w któ¬ rym Y2 oznacza grupe niezbedna do utworzenia wyzej zdefiniowanego produktu, przy czym reagenty R1-Y1- 10 -OH i H-Y2 ewentualnie zabezpiecza sie i/lub aktywuje w odpowiednim miejscu i we wlasciwy sposób a nas¬ tepnie odpowiednio usuwa sie grupe lub grupy zabez¬ pieczajace i ewentualnie przeksztalca sie wolna zasade w sól lub sól addycyjna z kwasem. 15 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania peptydu o wzorze H-L- -Tyr-D-Met(0)-Gly-L-Phe(4N02)-L-Pro-NH2lub je¬ go soli addycyjnej z kwasem, reagent o wzorze H-Y^OH, w którym Y1 oznacza L-Tyr-lub czesciowa sekwencje 20 rodników odpowiadajaca wyzej wspomnianemu pep- tydowi i posiadajaca -L-Tyr na N-koncu poddaje sie reakcji z reagentem H-Y3, w którym Y3 oznacza grupe niezbedna do utworzenia wspomnianego peptydu, przy czym reagenty ewentualnie zabezpiecza sie i/lub 25 aktywuje w odpowiednim miejscu i we wlasciwy spo¬ sób, a nastepnie usuwa sie grupe lub grupy zabezpie¬ czajace i ewentualnie przeksztalca sie wolna zasade w sól addycyjna z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 w przypadku wytwarzania peptydu o wzorze H-L-Tyr- -D-Met-Gly-L-Phe(4N02)-L-Pro-NH2 lub jego soli addycyjnej z kwasem, reagent o wzorze H-Y1-OH, w którym Y1 oznacza -L-Tyr-lub czesciowa sekwencje rodników odpowiadajaca wyzej wspomnianemu pep- 35 tydowi i posiadajaca -L-Tyr-na N-koncu, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze H-Y3, w którym Y2 ozna¬ cza grupe niezbedna do utworzenia wspomnianego peptydu, przy czym reagenty ewentualnie zabezpie¬ cza sie w odpowiednim miejscu i we wlasciwy sposób ^ a nastepnie usuwa sie grupe lub grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie wolna zasade w sól addycyjna z kwasem. 4. Sposób wytwarzania nowych peptydów o ogól¬ nym wzorze R^MP-Gly^-TT-R2, w którym R1 45 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik allilowy, X3 oznacza rodnik L-ty- rozylowy ewentualnie podstawiony przy atomie azo¬ tu N3 rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X4 oznacza rodnik D-metionylowy, grupe sulfotlenku D-metionylu lub sulfonu D-metionylu, X6 oznacza rodnik L-fenyloalanylowy, L-4-chlorowcofenyloalanylo- wy, L-4-trójfluorometylofenyloalanylowyj L-4-nitrofe- nyloalanylowy, L-4-metylotiofenyloalanyIowy, L-4-me- tylosulfoksylofenyloalanylowy lub 4-metylosulfbnylofe- nyloalanylowy, X7 oznacza rodnik L-prolilowy, D- -prolilowy, L-homoprolilowy, D-homoprolilowy, L- -pipekolinylowy, D-pipekolinylowy, cykloleucylowy, D- -leucylowy lub D-metionylowy, R2 oznacza grupe -NH2, -OR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub R2 oznacza grupe zastepujaca grupe 1-karboksylowa C-konco- wej reszty aminokwasowej, o wzorze -CH2OR8, gdzie R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, przy czym R2 oznacza zawsze grupe o wzorze -CH2OR8 gdy X4 ma wyzej podane znaczenie a X6 oznacza rodnik L- -fenyloalanylowy i X7 oznacza rodnik L-prolilowy albo gdy X4 oznacza rodnik D-metionylowy, X6 ozna¬ cza rodnik L-fenyloalanylowy i X7 oznacza rodnik D-leucylowy lub D-metionylowy, z wyjatkiem przy¬ padku gdy R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, X6 oznacza rodnik L- -fenyloalanylowy, L-4-chlorowcofenyloalanylowy, L-4- -trójfluorometylofenyloalanylowy lub L-4-nitrofenylo- alanylowy i X7 oznacza rodnik L-prolilowy, D-proli- lowy, D-leucylowy lub D-metionylowy, lub ich soli lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze reagent o wzorze R1-Y1-OH3 w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie a Y1 oznacza rodnik X3 o wyzej podanym znaczeniu lub czesciowa sekwencje rodników odpowiadajaca wzorowi produktu, posiadajaca rod¬ nik X3 na N-koncu, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze H-Y2, w którym Y2 oznacza grupe niezbed¬ na do utworzenia wyzej zdefiniowanego produktu, przy czym reagenty R1-Y1-OH i X-Y3 ewentualnie zabezpiecza sie i/lub aktywuje w odpowiednim miejscu i we wlasciwy sposób a nastepnie odpowiednio usuwa sie grupe lub grupy zabezpieczajace i ewentual¬ nie przeksztalca sie wolna zasade w sól lub sól addy¬ cyjna z kwasem.123 797 HJy_r— D-Met -Gjy_ BOC.D-Met.OH, H.Gly-OMe J HOBT/DCCI BOC.D-Met — Gly.OMe Phe(ANQ2)- PraNH, N.HCI/HOAC BOC^rOH. H.D-Met— Gly.OMe B0C.Phe(4N02)OH H.Pro.NH2 | H.OBT/DCCI | HOBT/DCCI BOCTyr— D-Met- BOCTyr— D-Met BOCTyr— D-Met - Gly.OMe BOCPhe (4N02)— Pro.NH2 N.NaOH/MeOH | N.HCl/tó\c Gly^H H. Phe (ANO2)— Pro.NH2 H.OBt/dCCI -Gl^ , --, , Phe (4N02)—Pno.NH2 ^m* N.HCI/HOAc ; H.Tyr— Q-Met—L_Gly 7 phe (4Nq2) — Pro.NH2 Schemat i C02C2H5 CH,S^ CICH2,O.CH, CH,.S-QOtfW.mC0CH.I / C02C2H5 C02C2H5 CH3.S^ycH2.c"NH.C0CH ma C02C2H; NH2 CH3. S^CH2 CH.C02H Schemat 2 W ( DL.)123 797 C02C2H5 NH; ma —CH3.S0^CHz. C NH. C0CH3- CH.SO^CIi.CH.COzH Va CO2C2H5 V (DL) C02C2H5 NH2 1lla -CH3.S02-{C H.2 C. NH. COC H3—CH3.S02-^CH2£H.C02H Via C02C2H5 VI (DL ) Schemct 3 NH2 NH.C0CH3 r.Ch.co.h AC2°/kwasoctotvy r,Ch,cq2h DL DL acylaza |pH7,5 NH2 NH.COCH3 I I R.CH.C02H + R.CH.C02H L fi Schemat 4123 797 Tyr D-Met BOC-LoH H DCCI BOC+OH BOC- H- BOC- BOC- DCCI BOC- Gly N.HCl/HOAc NaOH/MeOH -OMe -OMe -OMe -OMe -OH X Phe BOC- BOC- H- DCCI N.HCl/HOAc ¦OH H- DCCI N.HCl/HQAc -NH2 -NH2 NH2 NH2 NHz Schemat 5 LDD Z-d 2, z. 224/14Q0/84, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych peptydów o ogól¬ nym wzorze R1-X3-X4-Gly-X6-X7-R2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, X3 oznacza rodnik L-tyrozylowy ewen¬ tualnie podstawiony przy atomie azotu N2 rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X4 oznacza rodnik D-metionylowy, grupe sulfotlenku D-metionylu lub sulfonu D-metionylu, X6 oznacza rodnik L-fenyloala- nylowy, L-4-chlorowco-fenyloalanylowy, L-4-trójfluo- rometylofenylo-alanylowy lub L-4-nitrofenyloalanylo- wy, X7 oznacza rodnik L-prolilowy, D-prolilowy, D- leucylowy lub D-m;tionylowy, R2 oznacza grupe -NH2 lub -OR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub R2 oznacza grupe, zastepujaca grupe 1-karboksylowa C-koncowej reszty aminokwasowej, o wzorze -CH2OR8, gdzie R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, przy czym R2 ozna¬ cza zawsze grupe o wzorze -CH2OR8 gdy X4 ma wyzej podane znaczenie a X6 oznacza rodnik L-fenyloalany- lowy i X7 oznacza rodnik L-prolilowy albo gdy X4 oznacza rodnik D-metionylowy, X6 oznacza rodnik L-fenyloalanylowy i X7 oznacza rodnik D-leucylowy123 737 17 18 lub D-metionylowy, lub ich soli lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze reagent o wzorze ri-Y^OH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a Y1 oznacza rodnik X3 o wyzej podanym znaczeniu 5 lub czesciowa sekwencje rodników odpowiadajaca wzorowi produktu i posiadajaca rodnik RX3 na N-koncu, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze H-Y2, w któ¬ rym Y2 oznacza grupe niezbedna do utworzenia wyzej zdefiniowanego produktu, przy czym reagenty R1-Y1- 10 -OH i H-Y2 ewentualnie zabezpiecza sie i/lub aktywuje w odpowiednim miejscu i we wlasciwy sposób a nas¬ tepnie odpowiednio usuwa sie grupe lub grupy zabez¬ pieczajace i ewentualnie przeksztalca sie wolna zasade w sól lub sól addycyjna z kwasem. 152. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania peptydu o wzorze H-L- -Tyr-D-Met(0)-Gly-L-Phe(4N02)-L-Pro-NH2lub je¬ go soli addycyjnej z kwasem, reagent o wzorze H-Y^OH, w którym Y1 oznacza L-Tyr-lub czesciowa sekwencje 20 rodników odpowiadajaca wyzej wspomnianemu pep- tydowi i posiadajaca -L-Tyr na N-koncu poddaje sie reakcji z reagentem H-Y3, w którym Y3 oznacza grupe niezbedna do utworzenia wspomnianego peptydu, przy czym reagenty ewentualnie zabezpiecza sie i/lub 25 aktywuje w odpowiednim miejscu i we wlasciwy spo¬ sób, a nastepnie usuwa sie grupe lub grupy zabezpie¬ czajace i ewentualnie przeksztalca sie wolna zasade w sól addycyjna z kwasem.3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 w przypadku wytwarzania peptydu o wzorze H-L-Tyr- -D-Met-Gly-L-Phe(4N02)-L-Pro-NH2 lub jego soli addycyjnej z kwasem, reagent o wzorze H-Y1-OH, w którym Y1 oznacza -L-Tyr-lub czesciowa sekwencje rodników odpowiadajaca wyzej wspomnianemu pep- 35 tydowi i posiadajaca -L-Tyr-na N-koncu, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze H-Y3, w którym Y2 ozna¬ cza grupe niezbedna do utworzenia wspomnianego peptydu, przy czym reagenty ewentualnie zabezpie¬ cza sie w odpowiednim miejscu i we wlasciwy sposób ^ a nastepnie usuwa sie grupe lub grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeksztalca sie wolna zasade w sól addycyjna z kwasem.4. Sposób wytwarzania nowych peptydów o ogól¬ nym wzorze R^MP-Gly^-TT-R2, w którym R1 45 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik allilowy, X3 oznacza rodnik L-ty- rozylowy ewentualnie podstawiony przy atomie azo¬ tu N3 rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X4 oznacza rodnik D-metionylowy, grupe sulfotlenku D-metionylu lub sulfonu D-metionylu, X6 oznacza rodnik L-fenyloalanylowy, L-4-chlorowcofenyloalanylo- wy, L-4-trójfluorometylofenyloalanylowyj L-4-nitrofe- nyloalanylowy, L-4-metylotiofenyloalanyIowy, L-4-me- tylosulfoksylofenyloalanylowy lub 4-metylosulfbnylofe- nyloalanylowy, X7 oznacza rodnik L-prolilowy, D- -prolilowy, L-homoprolilowy, D-homoprolilowy, L- -pipekolinylowy, D-pipekolinylowy, cykloleucylowy, D- -leucylowy lub D-metionylowy, R2 oznacza grupe -NH2, -OR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub R2 oznacza grupe zastepujaca grupe 1-karboksylowa C-konco- wej reszty aminokwasowej, o wzorze -CH2OR8, gdzie R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, przy czym R2 oznacza zawsze grupe o wzorze -CH2OR8 gdy X4 ma wyzej podane znaczenie a X6 oznacza rodnik L- -fenyloalanylowy i X7 oznacza rodnik L-prolilowy albo gdy X4 oznacza rodnik D-metionylowy, X6 ozna¬ cza rodnik L-fenyloalanylowy i X7 oznacza rodnik D-leucylowy lub D-metionylowy, z wyjatkiem przy¬ padku gdy R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, X6 oznacza rodnik L- -fenyloalanylowy, L-4-chlorowcofenyloalanylowy, L-4- -trójfluorometylofenyloalanylowy lub L-4-nitrofenylo- alanylowy i X7 oznacza rodnik L-prolilowy, D-proli- lowy, D-leucylowy lub D-metionylowy, lub ich soli lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze reagent o wzorze R1-Y1-OH3 w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie a Y1 oznacza rodnik X3 o wyzej podanym znaczeniu lub czesciowa sekwencje rodników odpowiadajaca wzorowi produktu, posiadajaca rod¬ nik X3 na N-koncu, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze H-Y2, w którym Y2 oznacza grupe niezbed¬ na do utworzenia wyzej zdefiniowanego produktu, przy czym reagenty R1-Y1-OH i X-Y3 ewentualnie zabezpiecza sie i/lub aktywuje w odpowiednim miejscu i we wlasciwy sposób a nastepnie odpowiednio usuwa sie grupe lub grupy zabezpieczajace i ewentual¬ nie przeksztalca sie wolna zasade w sól lub sól addy¬ cyjna z kwasem.123 797 HJy_r— D-Met -Gjy_ BOC.D-Met.OH, H.Gly-OMe J HOBT/DCCI BOC.D-Met — Gly.OMe Phe(ANQ2)- PraNH, N.HCI/HOAC BOC^rOH. H.D-Met— Gly.OMe B0C.Phe(4N02)OH H.Pro.NH2 | H.OBT/DCCI | HOBT/DCCI BOCTyr— D-Met- BOCTyr— D-Met BOCTyr— D-Met - Gly.OMe BOCPhe (4N02)— Pro.NH2 N.NaOH/MeOH | N.HCl/tó\c Gly^H H. Phe (ANO2)— Pro.NH2 H.OBt/dCCI -Gl^ , --, , Phe (4N02)—Pno.NH2 ^m* N.HCI/HOAc ; H.Tyr— Q-Met—L_Gly 7 phe (4Nq2) — Pro.NH2 Schemat i C02C2H5 CH,S^ CICH2,O.CH, CH,.S-QOtfW.mC0CH. I / C02C2H5 C02C2H5 CH3.S^ycH2.c"NH.C0CH ma C02C2H; NH2 CH3. S^CH2 CH.C02H Schemat 2 W ( DL.)123 797 C02C2H5 NH; ma —CH3.S0^CHz. C NH. C0CH3- CH.SO^CIi.CH.COzH Va CO2C2H5 V (DL) C02C2H5 NH2 1lla -CH3.S02-{C H.2.C. NH. COC H3—CH3.S02-^CH2£H.C02H Via C02C2H5 VI (DL ) Schemct 3 NH2 NH.C0CH3 r.Ch.co.h AC2°/kwasoctotvy r,Ch,cq2h DL DL acylaza |pH7,5 NH2 NH.COCH3 I I R.CH.C02H + R.CH.C02H L fi Schemat 4123 797 Tyr D-Met BOC-LoH H DCCI BOC+OH BOC- H- BOC- BOC- DCCI BOC- Gly N.HCl/HOAc NaOH/MeOH -OMe -OMe -OMe -OMe -OH X Phe BOC- BOC- H- DCCI N.HCl/HOAc ¦OH H- DCCI N.HCl/HQAc -NH2 -NH2 NH2 NH
2 NHz Schemat 5 LDD Z-d 2, z. 224/14Q0/84, n. 85+20 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB48980/77A GB1604850A (en) | 1977-11-24 | 1977-11-24 | Biologically active peptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL211164A1 PL211164A1 (pl) | 1979-12-17 |
PL123797B1 true PL123797B1 (en) | 1982-11-30 |
Family
ID=10450679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978211164A PL123797B1 (en) | 1977-11-24 | 1978-11-23 | Process for preparing novel peptides |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US4244944A (pl) |
EP (1) | EP0002236B1 (pl) |
JP (1) | JPS5492938A (pl) |
KR (3) | KR860000453B1 (pl) |
AT (1) | AT386211B (pl) |
AU (1) | AU530985B2 (pl) |
CA (1) | CA1197235A (pl) |
DE (1) | DE2862477D1 (pl) |
DK (1) | DK149612C (pl) |
ES (1) | ES475324A1 (pl) |
FI (1) | FI70415C (pl) |
GB (1) | GB1604850A (pl) |
HU (1) | HU186729B (pl) |
IE (1) | IE47517B1 (pl) |
IL (1) | IL56028A (pl) |
IT (1) | IT1106143B (pl) |
MY (1) | MY8500260A (pl) |
PL (1) | PL123797B1 (pl) |
SU (1) | SU1470199A3 (pl) |
ZA (1) | ZA786598B (pl) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2702711A1 (de) | 1976-02-02 | 1977-08-04 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
EP0044451B1 (en) * | 1980-07-17 | 1984-04-18 | Sandoz Ag | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use |
EP0076557B1 (en) * | 1981-06-22 | 1985-11-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Peptides and pseudopeptides in which the n terminus bears two substituents |
US4380535A (en) * | 1981-09-23 | 1983-04-19 | American Home Products Corporation | Enkephalin degrading enzyme inhibitors |
US4492779A (en) * | 1981-12-07 | 1985-01-08 | Thiokol Corporation | Aramid polymer and powder filler reinforced elastomeric composition for use as a rocket motor insulation |
EP0085963B1 (en) * | 1982-02-05 | 1987-01-21 | The Wellcome Foundation Limited | Pharmaceutical compounds, preparation, use and intermediates therefor and their preparation |
ATE37552T1 (de) * | 1982-10-18 | 1988-10-15 | Ici Plc | Peptid- und pseudopeptid-derivate. |
JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
GB8608818D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB8616741D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Wellcome Found | Pharmacologically active compounds |
US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
US5156787A (en) * | 1991-01-29 | 1992-10-20 | Booher Benjamin V | Pultrusion method of making brake linings |
USRE37548E1 (en) | 1991-08-12 | 2002-02-19 | Bill J. Hays | Clutch design and manufacture |
US5482772A (en) | 1992-12-28 | 1996-01-09 | Kimberly-Clark Corporation | Polymeric strands including a propylene polymer composition and nonwoven fabric and articles made therewith |
US6488649B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-12-03 | Edward M. Lichten | Implant device |
IL165365A0 (en) | 2004-11-24 | 2006-01-15 | Q Core Ltd | Finger-type peristaltic pump |
KR20080110841A (ko) * | 2006-04-21 | 2008-12-19 | 루크 라멜렌 운트 쿠프룽스바우 베타일리궁스 카게 | 다층, 특히 2층 클러치 라이닝 및 그 제조 방법 |
US8005603B2 (en) | 2007-09-27 | 2011-08-23 | Continental Controls Corporation | Fuel control system and method for gas engines |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1577115A (en) * | 1976-07-27 | 1980-10-22 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Container closure units |
NZ183712A (en) * | 1976-04-08 | 1979-10-25 | Ici Ltd | Polypeptide analogues of enkephalins, and pharmaceutical compositions |
US4028319A (en) * | 1976-05-07 | 1977-06-07 | G. D. Searle & Co. | 2 and 3-substituted enkephalins |
US4123523A (en) * | 1976-06-21 | 1978-10-31 | Imperial Chemical Industries Limited | Analgesic and sedative polypeptides |
FR2359817A1 (fr) * | 1976-07-27 | 1978-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Nouveaux peptides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant |
US4092304A (en) * | 1976-08-09 | 1978-05-30 | G. D. Searle & Co. | 4-Substituted enkephalin derivatives |
NO773013L (no) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | David Howard Coy | Fremgangsmaate ved fremstilling av methionin-enkefalin-derivater |
HU178001B (en) * | 1976-09-16 | 1982-02-28 | Gyogyszekutato Intezet | Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof |
US4128541A (en) * | 1976-12-27 | 1978-12-05 | American Home Products Corporation | Pentapeptide with morphine- like activity |
DE2819277A1 (de) * | 1977-05-16 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
US4127531A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel hexapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said hexapeptides |
US4127532A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel heptapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said heptapeptides |
US4127523A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel undecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said undecapeptides |
US4127533A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel octapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said octapeptides |
GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
US4103005A (en) * | 1977-10-20 | 1978-07-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel-enkephalin analogs |
-
1977
- 1977-11-24 GB GB48980/77A patent/GB1604850A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-24 US US05/927,271 patent/US4244944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-22 KR KR7803518A patent/KR860000453B1/ko active
- 1978-11-23 FI FI783589A patent/FI70415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 PL PL1978211164A patent/PL123797B1/pl unknown
- 1978-11-23 DK DK523078A patent/DK149612C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 IT IT52041/78A patent/IT1106143B/it active
- 1978-11-23 IE IE2317/78A patent/IE47517B1/en unknown
- 1978-11-23 AU AU41865/78A patent/AU530985B2/en not_active Expired
- 1978-11-23 HU HU78WE591A patent/HU186729B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 CA CA000316793A patent/CA1197235A/en not_active Expired
- 1978-11-23 AT AT0836278A patent/AT386211B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 SU SU782691552A patent/SU1470199A3/ru active
- 1978-11-23 DE DE7878101447T patent/DE2862477D1/de not_active Expired
- 1978-11-23 EP EP78101447A patent/EP0002236B1/en not_active Expired
- 1978-11-23 ES ES475324A patent/ES475324A1/es not_active Expired
- 1978-11-23 IL IL56028A patent/IL56028A/xx unknown
- 1978-11-24 JP JP14521278A patent/JPS5492938A/ja active Granted
- 1978-11-24 ZA ZA786598A patent/ZA786598B/xx unknown
-
1980
- 1980-09-25 US US06/191,150 patent/US4346083A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-25 US US06/190,704 patent/US4343795A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-28 US US06/192,071 patent/US4362717A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-30 US US06/192,292 patent/US4363800A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-08-30 KR KR8203912A patent/KR880002609B1/ko active
- 1982-08-30 KR KR8203911A patent/KR880002608B1/ko active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY260/85A patent/MY8500260A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL123797B1 (en) | Process for preparing novel peptides | |
DE69831176T2 (de) | Kappa rezeptor opioid peptide | |
EP0125469A1 (en) | Conformationally constrained cyclic enkephalin analogs with delta receptor specificity | |
JPH01501798A (ja) | ヘプタペプチド | |
DE2703109A1 (de) | Biologisch wirksame amide | |
EP2029617A2 (en) | N-oxides of kappa opioid receptor peptides | |
US4254106A (en) | Biologically active amides | |
EP0127154A2 (en) | Pharmaceutical peptides, preparation, use and intermediates | |
US4390527A (en) | Pharmacologically active peptides and medicaments containing the same | |
US4244945A (en) | Biologically active substance | |
DE3143599A1 (de) | 2,6-c-dimethyltyrosin(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-d-aminosaeure(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-(epsilon)-aminocapronsaeure- und (gamma)-aminobuttersaeure(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-derivate von methioninenkephalin | |
US4405607A (en) | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
EP0000559B1 (en) | Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them | |
USH810H (en) | Biologically active amides | |
DE3236484A1 (de) | Tripeptide, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
JPS58146541A (ja) | ペプチド化合物 | |
FI64798B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polypeptider | |
JPS58174350A (ja) | ペプチドアミドの二重体、その製造法及び該化合物を含有する、選択的にδ−オピエ−ト受容体の「きつ」抗作用を有する医薬品 | |
GB1596535A (en) | Biologically-active peptides | |
US20010007016A1 (en) | Peptide derivatives | |
JPH07116234B2 (ja) | 新規ペプチド | |
DE2752341A1 (de) | Biologisch wirksame amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische formulierungen | |
JPS6226299A (ja) | 神経再生を助けるペプチド |