Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych merkaptoacylowych pod¬ stawionych prolin, a mianowicie nowych etero- i tioetero-merkaptoacylo-prolin o wzorze 1, w któ¬ rym grupa X—Rt znajduje sie w pozycji 3- lub 4- pierscienia; X oznacza atom tlenu lub siarki; R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy; R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy, fenylowy, podstawiony rodnik fenylowy, rodnik fenylo-(niz- szy)alkilowy lub rodnik (podstawiony)fenylo-(niz- szy)alkilowy; Rj \ R» kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy i trójfluorometylowy, R4 oznacza atom wodoru, grupe R5—CO—, w której R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, fenylowy lub fe- nylo-/nizszy/-alkilowy; n oznacza liczbe o wartosci 0, 1 lub 2; oraz ich soli.W najszerszym aspekcie, sposób wedlug wyna¬ lazku odnosi sie do wytwarzania etero- i tioetero- -merkaptoacyloprolin o powyzszym wzorze 1, sto¬ sowanych jako substancje czynne w srodkach far¬ maceutycznych przeciwko nadcisnieniu krwi.Termin „nizszy rodnik alkilowy", stosowany w definicji symboli R, Rlf R* i R3, oznacza rodniki weglowodorowe o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, zawierajace do siedmiu atomów wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, Illrz.-butylo- wy, pentylowy, izopentylowy itd. Korzystnymi niz¬ szymi rodnikami alkilowymi sa rodniki zawiera- 5 jace do czterech atomów wegla, a najkorzystniej¬ szymi — rodnik metylowy i etylowy.Termin „nizszy rodnik alkenylowy", stosowany do okreslenia rymbolu Ri, oznacza rodniki weglo¬ wodorowe z jednym wiazaniem nienasyconym, i* o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawieraja¬ ce 2 do 7 atomów wegla, takie jak rodnik etenylo- wy, propenylowy, izopropenylowy, butenylowy i tym podobne.Nizszymi rodnikami alkinylowymi sa grupy we- i» glowodorowe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajace 2 do 7 atomów wegla, posiada- ajce jedno potrójne wiazanie, np. rodnik propargi- lowy. Korzystnymi nizszymi rodnikami alkenylo- wymi sa grupy o 2 do 5 atomach wegla, a korzyst¬ no nymi nizszymi rodnikami alkinylowymi — rodnik o od 3 do 4 atomów wegla.Termin „podstawiony rodnik fenylowy" i „rod¬ nik (podstawiony)fenylo-(nizszy)alkilowy", stosowa¬ ny w definicji symbolu Ri, oznacza, ze w pierscie- 25 niu fenylowym znajduje sie jeden lub dwa, korzy¬ stnie jeden podstawnik. Podstawnikami, znajduja¬ cymi zastosowanie w zwiazkach wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, sa nizsze rodniki alki¬ lowe o 1 do 4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik me- M tylowy, nizsze rodniki alkoksy o 1 do 4 atomach 118 3863 118 386 4 wegla, zwlaszcza metoksy, nizsze rodniki alkilotio o 1 do 4 atomach wegla, zwlaszcza metylotio, ato¬ my chlorowca, zwlaszcza chloru lub fluoru, rodnik trójfluorometylowy, acetyloksy i grupa hydroksy.Rodnik fenylowy, podstawiony grupa hydroksy i rodniki fenylo hydrolize odpowiedniego zwiazku fenylowego, pod¬ stawionego grupa acetyloksy, w ostatnim etapie procesu syntezy.Termin „chlorowiec" obejmuje cztery znane pier¬ wiastki, to jest atom chloru, bromu, fluoru i jodu, przy czym korzystnymi sa atomy chloru, bromu i fluoru.Termin „rodnik fenylo-(nizszy)alkilowy", stoso¬ wany w definicji symboli Ri i R5, obejmuje takie grupy, jak grupa o wzorze 12, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita o wartosci od 1 do 4. Korzyst¬ nymi rodnikami fenylo-(nizszy)alkilenowymi sa rod¬ niki fenylometylowy i fenyloetylowy, zwlaszcza fe- nylometylowy.Nizszymi grupami alkanoilowymi, okreslonymi przy pomocy wzoru R5—CO—, sa grupy, posiada¬ jace rodniki kwasowe nizszych kwasów tluszczo¬ wych o 2 do 7 atomach wegla, na przyklad acety- lowy, propionylowy, butyrylowy, izobutyrylowy i tym podobne. Korzystne nizsze grupy alkanoilo- we zawierajace do czterech atomów wegla, a szcze¬ gólnie korzystna jest grupa acetylowa. Podobnie, gdy R5 w grupie R5—CO— oznacza rodnik fenylo- -(nizszy)alkilowy, to szczególnie korzystnym jest rodnik benzoilowy.Gwiazdka we wzorze 1 oznaczone jest centrum asymetrii, wystepujace w pierscieniu prolinowym.Oczywiscie, dodatkowe centrum asymetrii moze wystepowac w merkaptanowym lancuchu bocznym, w zaleznosci od podstawników R3 i Rj. Produkty o wzorze 1 wystepuja wiec w odmianach stereoizo- merycznych lub w ich mieszaninach racemicznych.Wszystkie one sa wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.W opisanej nizej syntezie, prowadzonej sposobem wedlug wynalazku, mozna stosowac racemat lub jedna z odmian enancjomorficznych jako materia¬ ly wyjsciowe.'Jesli w syntezie stosowany jest racemiczny mate¬ rial wyjsciowy, to steroizomery, otrzymane w pro¬ dukcie koncowym, moga byc rozdzielone znanymi metodami chromatografii lub frakcjonowanej kry¬ stalizacji. Obecnosc grupy X—Ri prowadzi równiez do izomerii cis-trans.Centrum asymetrii w pierscieniu prolinowym ma korzystnie konfiguracje L, a jezeli centrum asymetrii wystepuje w merkaptoacylowym lan¬ cuchu bocznym, to ma ono korzystnie konfigura¬ cje D.Korzystnymi zwiazkami, wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku, sa te zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru; Ri oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy o 1 do 3 atomach wegla lub rodnik o wzorze 13, w którym p oznacza zero, 1 lub 2, oraz R« oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, metoksy, metylotio, atom chloru, fluoru, rodnik trójfluorometylowy lub grupe hydroksy; R* ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy lub trójfluoro¬ metylowy; R9 oznacza atom wodoru; n oznacza licz¬ be o wartosci zero lub jeden; oraz R4 oznacza atom wodoru.Korzystnymi zwiazkami posrednimi sa powyzsze zwiazki, w których R4 oznacza rodnik acetylowy lub benzoilowy, a zwlaszcza acetylowy.Najkorzystniejszymi sa te sposród powyzszych zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, o wzorze 1, w których X oznacza atom tle¬ nu; Rx oznacza rodnik metylowy lub etylowy, zwlaszcza metylowy; n ma wartosc 1; Rg oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, zwlaszcza me¬ tylowy; Rs oznacza atom wodoru; Ra oznacza atom wodoru; oraz grupa —XRi znajduje sie w pozycji 4 pierscienia proliny, zwlaszcza w którym grupa —XRi znajduje sie w konfiguracji cis.Wedlug wynalazku etery i tioetery o wzorze 1 wytwarza sie przez sprzeganie etero- i tioetero- -prolin o wzorze 2 z kwasem lub jego chemicznym odpowiednikiem o wzorze 3, z wytworzeniem pro¬ duktu o wzorze 1, przy czym w przytoczonych wzo¬ rach wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.Reakcje te mozna prowadzic w obecnosci srodka sprzegajacego, takiego jak dwucykloheksylokarbo- dwuimid lub im podobne, albo kwas moze byc uaktywniany przez wytworzenie jego mieszanin bezwodnika, symetrycznego bezwodnika, halogenku kwasowego, aktywnego estru lub przez zastosowa¬ nie odczynnika Woodwarda K, N-etoksykarbonylo- -2-etoksy-l,2-dwuhydroksychinoliny lub im podob¬ nych zwiazków.Przeglad metod acylowania znalezc mozna w „Methoden der Organischen Chemie" (Haouben- -Weyl), Tom XV, czesc II, str. 1 i nastepne (1974).Halogenek kwasowy, zwlaszcza chlorek kwasowy o wzorze 3 korzystnie poddaje sie reakcji z kwa¬ sem o wzorze 2.Zwiazki estrowe o wzorze 1, to znaczy zwiazki, w których R oznacza rodnik alkilowy, przetwarza sie ewentualnie znanymi sposobami w wolny kwas, to znaczy w zwiazki, w których R oznacza atom wodoru. Na przyklad, jesli R oznacza rodnik Illrz.- -butylowy, to przez traktowanie kwasem trójfluo- rooctowym i anizolem otrzymuje sie wolny kwas.Produkt o wzorze 1 korzystnie wyodrebnia sie i oczyszcza przez krystalizacje, np. przez wytwo¬ rzenie soli dwucykioheksyloaminowej i nastepne przetworzenie soli w wolny kwas przez traktowa¬ nie wodnym roztworem kwasu, takiego jak kwasny siarczan potasu.Produkt o wzorze 1, posiadajacy grupe acylowa Rb—CO— przetwarza sie ewentualnie w produkt o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, znanymi sposobami hydrolizy lub amonolizy.Estry o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, wytwarza sie ze zwiazków o cha¬ rakterze kwasu karboksylowego, to znaczy takich, w których R oznacza atom wodoru, za pomoca zna¬ nych sposobów estryfikacji, na przyklad przez estryfikacje przy pomocy dwuazoalkanu, takiego jak dwuazometan, l-alkilo-3-p-tolilo-triazenu, jak l-n-butylo-3-p-tolilo-triazen i tym podobnych.Prolinowe substraty o wzorze 2 wytwarzac mozna róznymi sposobami. Na przyklad, hydroksy- lub 10 15 20 25 30 35 40 50 55. 60118 386 5 6 merkapto-proline o wzorze 4 acyluje sie srodkiem acylujacym, takim jak bezwodnik kwasu octowe¬ go, chlorek acetylu, bezwodnik kwasu propiono- wego, bezwodnik kwasu maslowego, chloromrów- czan benzylu itp., jaki potrzebny jest do ochrony azotu. Grupe Ri wprowadza sie nastepnie przez re¬ akcje zwiazku o wzorze 4 w postaci N— chronionej, z halogenkiem o wzorze Ri—hal, w którym hal oznacza atom chlorowca, korzystnie jodu, w obec¬ nosci tlenku srebra, wodorku sodu, wodorotlenku sodu lub innych, z wytworzeniem przejsciowego zwiazku o wzorze 5.Hydroliza alkaliczna zwiazku o wzorze 5, zasada taka jak wodorotlenek baru, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub im podobne, prowadzi do wytworzenia wolnego kwasu (COOH), po czym hy¬ droliza nieorganicznym kwasem, takim jak kwas siarkowy, daje zwiazek wyjsciowy o wzorze 2.Inny sposób wytwarzania prolinowych substra- tów o wzorze 2 polega na tym, ze ester tolueno-4- -sulfonyloksylowy proliny o ochronianym atomie N, korzystnie ester metylowy o wzorze 6, traktuje sie sola sodowa o wzorze 7, otrzymujac zwiazek przejsciowy o wzorze 8. We wzorze 6 symbol Ts oznacza grupe tosylowa o wzorze 14, a do ochrony azotu stosowana jest grupa benzyloksykarbonylo- wa, stanowiaca korzystna grupe ochronna, badz tez inne powszechnie stosowane acylowe grupy ochron¬ ne.Jesli w tej reakcji grupa tosyloksylowa wyste¬ puje w konfiguracji cis, to grupa XRi bedzie wy¬ stepowac w konfiguracji trans, oraz jezeli grupa tosyloksylowa wystepuje w konfiguracji trans, to grupa XRi wystapi w konfiguracji cis. Posredni zwiazek o wzorze 8 poddaje sie nastepnie usunie¬ ciu alkilowej grupy estrowej i nastepnie poddaje reakcji z bromowodorem, otrzymujac sól HBr pro- linowego substratu o wzorze 2, która moze byc na¬ stepnie sprzegana z kwasem, korzystnie chlorkiem kwasowym o wzorze 3.Prolinowe materialy wyjsciowe o wzorze 2, w których X oznacza atom siarki, a grupa XRi znaj¬ duje sie w pozycji —3 proliny, moga byc równiez wytwarzane przez traktowanie estru 1,2-dehydro- prolinowego, korzystnie IIIrz.-butylowego o wzorze 9 srodkiem acylujacym, takim jak chloromrówczan benzylu, chlorek acetylu itd., z otrzymaniem zwiaz¬ ku 4,5-dehydro o wzorze 10, który nastepnie pod¬ daje sie reakcji, prowadzacej do zwiazku o wzorze 11, w którym podstawnik —S—Rx ma konfiguracje trans. Grupy ochronne N i grupy alkilowe sa na¬ stepnie usuwane, z uzyskaniem zadanego materia¬ lu wyjsciowego.Prolinowe materialy wyjsciowe o wzorze 2, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy, podstawiony rodnik fenylowy, fenylo-(nizszy)alkilowy lub (pod- stawiony)fenylo-(nizszy)alkilowy moga byc równiez wytwarzane przez traktowanie estru benzylowego proliny chronionej przy atomie N o wzorze 4, alko¬ holem Ri—OH w obecnosci trójfenylofosfiny i dwu- etyloazokarboksylanu, wedlug procedury Bittnera i wsp., Chemistry and Industry z 15 marca 1975 r., na stronie 281. Przez usuniecie grupy ochronnej-N oraz estrowej grupy benzylowej otrzymuje sie ma¬ terial wyjsciowy o wzorze 2.Dodatkowe objasnienia na temat sposobów wy¬ twarzania materialów wyjsciowych i zwiazków przejsciowych znalezc mozna w nastepujacych pu¬ blikacjach: Ondetti i wsp., opisy patentowe Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 4046889, 4105776 oraz 4154935; Neuberger, J. Chem. Soc, 1945, str. 429—432; Patchett i wsp., J. Amer. Chem. Soc. 79, str. 185—192 (1957); Baer i wsp., Can J. Biochem. and Phys., 37, str. 583—587 (1959); Sheehan i wsp., J. Amer. Chem. Soc. 85, str. 3863—3865 (1963); Ma- gerlein, J. Med. Chem. 10, str. 1161—1163 (1967).Zilustrowane tam procedury moga byc stosowane jako ogólne metody syntezy i konwersji przestrzen¬ nej zwiazków stosowanych w sposobie wedlug wy¬ nalazku.Dodatkowe szczególy doswiadczalne zamieszczo¬ ne sa w przykladach, stanowiacych opis korzyst¬ nych wersji wykonania sposobu wedlug wynalaz¬ ku i sluza równiez za modele procesów wytwarza¬ nia innych zwiazków tej grupy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku tworza sole zasadowe z licznymi zasadami nie¬ organicznymi lub organicznymi. Jonami, wywodza¬ cymi sie z takich zasad, tworzacymi sól, moga byc jony metali, np. glinu, jony metali alkalicznych, takich jak sód lub potas, jony metali ziem alka¬ licznych, takich jak sód lub potas, jony metali ziem alkalicznych, takich jak wapn lub magnez, albo jon soli aminowej, sposród których wiele mozna sto¬ sowac w tym celu, na przyklad aryloalkiloaminy, jak dwubenzyloamina, N,N-dwubenzyloetylenoami- na, nizsze alkiloaminy, jak metyloamina, IHrz.-bu- tyloamina, prokaina, (nizszy)alkilo-piperydyny, jak N-etylopiperydyna, cykloalkiloaminy, jak cyklohe- ksyloamina lub dwucykloheksyloamina, 1-adaman- tanamina, benzatyna lub sole pochodne aminokwa¬ sów, jak arginina, lizyna lub im podobne.Korzystnymi sa, dopuszczalne pod wzgledem fi¬ zjologicznym, sole, takie jak sodowa lub potasowa, których zastosowanie lecznicze opisano nizej. Te oraz inne sole, które nie musza byc dopuszczalne pod wzgledem fizjologicznym, stosowane sa do wy¬ odrebniania lub oczyszczania produktu mozliwego do przyjecia dla opisanych wyzej celów, tak jak to zilustrowane jest w przypadku soli dwucykloheksy- loaminowej oraz cykloheksyloaminowej w przykla¬ dach.Sole wytwarza sie przez reakcje postaci kwaso¬ wej zwiazku z równowazna iloscia zasady dostar¬ czajacej zadanego jonu zasadowego w srodowisku, w którym wytraca sie sól lub w srodowisku wod¬ nym i nastepna liofilizacje. Wolna postac kwasowa moze byc otrzymana z soli znanymi sposobami zobojetniania, np. przy uzyciu kwasnego siarczanu wapnia, kwasu solnego itd.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku inhibituja proces przemiany dekapeptydu an- giotensyny I w angiotensyne II i dzieki temu znaj¬ duja zastosowanie do obnizania lub lagodzenia nad¬ cisnienia krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku oddzialuja w procesie kolejnych przemian: re- nina —? angiotensynogen —? angiotensyna I —? angiotensyna II przez inhibitowanie dzialania en¬ zymu przetwarzajacego angiotensyne i zmniejsze- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60118 386 7 8 nie natezenia lub wstrzymanie procesu powstawa¬ nia podnoszace} cisnienie substancji angiotensyna II. Tak wiec, przez podawanie skutecznie obniza¬ jacej nadcisnienie krwi ilosci srodka zawierajacego jeden lub kombinacje wiekszej liczby zwiazków o wzorze 1 lub ich sold dopuszczalnych pod wzgledem fizjologicznym, nadcisnienie krwi u ssa¬ ków nie cierpiacych ulega obnizeniu lub zlagodze¬ niu.Do obnizenia cisnienia krwi, jak stwierdzono w opisanych przez S.L. Engela T.R.Schaeffera, M.H.Waugha i B.Rubina w Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 143, 483 (1973) doswiadczeniach na zwierzetach, poda¬ wac nalezy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku w dawce jednorazowej lub korzystnie w dwóch do czterech rozdzielonych dawkach dziennych, liczonych w stosunku do wartosci pod¬ stawowej od okolo 0,1 do okolo 100 mg na kilogram dziennie, korzystnie okolo 1 do 50 mg na kilogram dziennie.Substancje czynna korzystnie jest podawac do¬ ustnie, lecz pozajelitowe drogi podawania, na przyklad podskórnie, domiesniowo lub dootrzew- nowo, tez moga znajdowac zastosowanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane dla spowodowania obni¬ zenia nadcisnienia krwi jako substancja czynna srodków w postaci tabletek, kapsulek lub eliksi¬ rów do podawania doustnego, albo wyjalowionych roztworów lub zawiesin do podawania pozajelito¬ wego. Okolo 10 do okolo 500 mg zwiazku lub mie¬ szaniny zwiazków o wzorze 1 lub soli mozliwej do zastosowania ze wzgledów fizjologicznych, przera¬ bia sie z fizjologicznie dopuszczalna zaróbka, nos¬ nikiem, rozcienczalnikiem, lepiszczem, srodkiem konserwujacym, stabilizatorem, srodkiem zapacho¬ wym itd., w dawce jednostkowej odpowiadajacej dawkom stosowanym w farmaceutyce. Ilosc czyn¬ nej substancji w tych srodkach lub preparatach jest dobierana w sposób zapewniajacy uzyskanie odpowiedniej dawki w podanym powyzej zakresie wartosci.Typowymi srodkami pomocniczymi, które moga byc stosowane w tabletkach, kapsulkach i tym po¬ dobnych, sa nastepujace substancje: lepiszcze, ta¬ kie jak guma tragakantowa, guma arabska, skro¬ bia kukurydziana lub zelatyna; rozcienczalnik, taki jak fosforan dwuwapniowy lub mikrokrysta¬ liczna celuloza; srodek powodujacy rozpadanie sie, taki jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemnia¬ czana, kwas alginowy i tym podobne; srodek sma¬ rujacy, taki jak stearynian magnezu; srodek slo¬ dzacy, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna; srodek zapachowy, taki jak olejek mietowy, ole¬ jek starzeslowy lub wisniowy.W przypadku, gdy dawka jednostkowa ma po¬ stac kapsulek, to moze ona zawierac oprócz mate¬ rialów powyzszego typu, równiez nosnik ciekly, taki jak olej tluszczowy. W sklad srodków wcho¬ dzic moga ponadto rózne inne materialy, na przy¬ klad jako warstwa powlekajaca, badz tez jako sub¬ stancja uzyta dla zmodyfikowania fizycznej po¬ staci dawki jednostkowej.Tabletki moga byc na przyklad powlekane sze¬ lakiem, cukrem lub dwiema tymi substancjami jednoczesnie. Syrop lub eliksir moga zawierac zwiazek czynny, sacharoze jako srodek slodzacy, metylo- i propylo-parabeny jako srodki konser¬ wujace, barwnik oraz srodek zapachowy, taki jak 5 wisniowy lub pomaranczowy.Wyjalowione srodki do wstrzykiwania moga byc sporzadzane sposobami znanymi w praktyce far¬ maceutycznej, przez rozpuszczanie lub wytwarza¬ nie zawiesiny substancji czynnej w zaróbce takiej io jak woda do zastrzyków, naturalny olej roslinny, taki jak olej sezamowy, olej kokosowy, olej ora- chidowy, olej bawelniany.Nastepujace przyklady ilustruja korzystne wer¬ sje wykonania sposobu wedlug wynalazku. Sluza 15 one równiez za modele dróg wytwarzania innych zwiazków z danych grup, które moga byc wytwa¬ rzane, gdy zastapi sie dane substraty reakcji od¬ powiednio podstawionymi analogami. Wszystkie wartosci temperatury podane sa w stopniach Cel- 30 sjusza.Przyklad I. Synteza l-(3-acetylotio-l-ketopro- pylo)-trans-4-metoksy-Li-proliny a) N-acetylo-trans-4-hydroksy-L-prolina Zawiesine 26,2 g (0,2 mola) trans-4-hydroksy-L- proliny w 400 ml kwasu octowego miesza sie i traktuje 26 ml bezwodnika kwasu octowego. Sta¬ la substancja ulega stopniowemu rozpuszczeniu w ciagu dwugodzinnego okresu mieszania w tem¬ peraturze pokojowej. Roztwór przenosi sie do kol¬ by o pojemnosci 2 litrów i rozpuszczalnik usuwa na wyparce obrotowej przy temperaturze lazni 45°.Pozostalosc o konsystencji syropu (57,5 g) rozcien¬ cza sie 100 ml eteru i otrzymuje krystaliczna sta¬ la substancje. Po schlodzeniu i przetrzymaniu do nastepnego dnia, substancje stala odsacza sie, przemywa oziebionym eterem i suszy w eksykato- rze. Material ten (35,7 g) rozdrabnia sie na proszek i stosuje do sporzadzania zawiesiny w 100 ml ete¬ ru, oziebia i odsacza, otrzymujac 33,8 g (98%) N-acetylo-trans-4-hydroksy-L-proliny o tempera¬ turze topnienia 128—131°.Przekrystalizowanie 0,5 g tego materialu z 5 ml tf acetonitrylu dostarcza 0,45 g bezbarwnej substan¬ cji stalej o temperaturze 130—132°; [a]g—92° (c, 1% w EtOH). b) Ester metylowy N-acetylo-trans-4-metoksy- -L-proliny M Mieszanine 30,0 g (0,17 mola) N-acetylo-trans- -4-hydroksy-L-proliny i 130 g, tlenku srebra roz¬ drabniania sie w mozdzierzu i te jednorodna mie¬ szanine dodaje sie do kolby o pojemnosci 1 litra, zawierajacej 300 ml acetonu. Zawiesine miesza sie, 55 zadaje porcjami lacznie 130 ml jodku metylu i tem¬ perature utrzymuje na poziomie ponizej 40°, przez oziebienie na lazni z zimna woda. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 7 godzin i pozostawia do nastepne¬ go dnia. oo Substancje stala odsacza sie, przemywa doklad¬ nie acetonem i przesacz zateza na wyparce obroto¬ wej, otrzymujac 38,3 g pozostalosci o konsystencji syropu. Te ostatnia rozpuszcza sie ponownie w 350 ml acetonu i ponownie traktuje 130 g tlen- os ku srebra oraz 130 ml jodku metylu, otrzymujac118 386 9 10 41 g pozostalosci. Pozostalosc te destyluje sie, otrzy¬ mujac 32,2 g destylatu o temperaturze wrzenia 130—140° pod cisnieniem 39,99 Pa.Po rozpuszczeniu w 30 ml cykloheksanu i ozie¬ bieniu otrzymuje sie prawie bezbarwna stala sub¬ stancje, stanowiaca ester metylowy N-acetylo- -trans-4-metoksy-L-proliny, w ilosci 31,4 g, o tem¬ peraturze topienia 71—75°. Po przekrystalizowaniu z 31 ml octanu metylu otrzymuje sie 25,1 g (66%) bezbarwnej stalej substancji o temperaturze 76— —77°;'[a]g-83° (c, 1% w EtOH). c) trans-4-metoksy-L-prolina Do roztworu 27,0 g (0,085 mola) bsmiowodnego wodorotlenku baru w 525 ml wody (okolo 3,3 N) dodaje sie mieszajac 11,0 g (0,05 mola) estru mety¬ lowego N-acetylo-trans-4-metoksy-L-proliny. Pow¬ stajacy roztwór miesza sie w temperaturze 18—20° w ciagu 3 godzin, oziebia i traktuje rozcienczonym kwasem siarkowym (8,8 g stezonego H*S04 w 20 ml wody). Zawiesine kwasowa pozostawia sie do na¬ stepnego dnia.Mieszanine przesacza sie przez gruba warstwe celitu, otrzymujac „mleczny" przesacz. Ten ostatni zateza sie na wyparce obrotowej w temperaturze 50°, stosujac pompe wysokoprózniowa i otrzymuje 121 g mlecznej pozostalosci. Material ten traktuje sie rozcienczonym kwasem siarkowym (19,0 g ste¬ zonego H2SO4 w 75 ml wody) i otrzymana miesza¬ nine miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po schlo¬ dzeniu do temperatury 30°, mieszanine zadaje sie stopniowo 48 g osmiowodnego wodorotlenku baru i nastepnie koryguje odczyn do wartosci pH od 6,0 do 4,0 przy pomocy rozcienczonego kwasu siar¬ kowego. Nastepnego dnia mieszanine przesacza sie przez gruba warstwe celitu."Mleczny" przesacz zateza sie w podany wyzej sposób, otrzymujac 50 g bezbarwnej suchej pozo¬ stalosci. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 200 ml goracego chloroformu i przesacza przez zloze celi- towe dla usuniecia siarczanu barowego. Lekko metny przesacz zateza sie na obrotowej wyparce, otrzymujac 17,7 g zelatynowatego materialu, z któ¬ rego sporzadza sie zawiesine w 100 ml eteru i prze¬ sacza, otrzymujac 7,5 g (94%) prawie bezbarwnej stalej substancji o temperaturze topnienia 185— —190° (z rozkladem). Z materialu tego sporzadza sie zawiesine w 30 ml cieplego acenitrylu, oziebia i przesacza, otrzymujac 4,0 g (50%) bezbarwnej sta¬ lej substancji, to jest trans-4-metoksy-L-proliny o temperaturze topnienia 209—211° (z rozkladem); [a]g-75° (c, 1% w EtOH). d) l-(acetylotio-l-ketopropylo)-trans-4-metoksy- -L-prolina Roztwór 3,5 g (0,024 mola) trans-4-metoksy-L- -proliny w 50 ml wody miesza sie, schladza do tem¬ peratury 5° i dodaje 3 g weglanu sodu. Mieszanine te traktuje sie roztworem 4,0 g (0,024 mola) chlor¬ ku 3^acetylotiopropionylowego w 5 ml eteru w prze¬ ciagu 10 minut, dodajac w miedzyczasie 3 g wegla¬ nu sodu w celu utrzymania wartosci pH okolo 8,0.Mieszanine miesza sie w lazni lodowej w ciagu nastepnej 1 godziny, dodaje 25 ml wody i nastep¬ nie roztworu 5 ml stezonego kwasu solnego w 25 ml wody (wywiazanie sie C02). Silnie kwasny roz¬ twór wysyca sie chlorkiem sodu i ekstrahuje przy uzyciu 50 ml octanu etylu (czterokrotnie). Fazy organiczne laczy sie, suszy (MgS04), przesacza i roz- • puszczalnik odparowuje, otrzymujac 6,0 g (90%) bezbarwnej, syropowatej l-(3-acetylotio-l-ketopro- pylo)-trans-4-metoksy-L-proliny.Kwas ten rozpuszcza sie w 25 ml octanu etylu i traktuje 4,7 g dwucykloheksyloaminy, otrzymujac ln roztwór, który w ciagu krótkiego czasu ulega ze¬ staleniu. Dodaje sie dalsze 15 ml octanu etylu i mieszanine trawi na lazni parowej, oziebia i prze¬ sacza, otrzymujac 8,7 g soli dwucykloheksyloami- nowej o temperaturze topnienia 170—172°. Po wy- 15 krystalizowaniu z 60 ml acetonitrylu otrzymuje sie 8,3 g (75%) bezbarwnej stalej substancji o tempe¬ raturze topnienia 171—173°; [a]" -35° (c, 1% w EtOH).Sól dwucykloheksyloaminowa jest przetwarzana 20 w l-(3-acetylotio-l-ketopropylo)-trans-4-metoksy- -L-proline przez sporzadzenie zawiesiny z 8,0 g tego zwiazku w 60 ml octanu etylu, oziebionego w lazni lodowej i traktowanie w kolejnych por¬ cjach lacznie 60 ml 10% kwasnego siarczanu pota¬ su. Przezroczyste warstwy oddziela sie i czesc wodna ekstrahuje przy uzyciu octanu etylu (2X).Fazy organiczne laczy sie, suszy (MgS04), przesa¬ cza i rozpuszczalnik odparowywuje, otrzymujac 4,6 g (80%) bezbarwnego syropu. 30 P r z y k la d II. l-(3-merkapto-l-ketopropylo)- -trans-4-metoksy-L-prolina Do l-(3-acetylotio-l-ketopropylo)-trans-4-meto- ksy-L-proliny, otrzymanej w przykladzie I (4,6 g; J5 0,017 mola), dodaje sie oziebionego roztworu stezo¬ nego amoniaku w 22 ml wody. Zasada rozpuszcza sie w ciagu okolo 30 minut i otrzymany produkt pozostawia sie na okres 2 godzin w atmosferze ar¬ gonu w temperaturze pokojowej. Roztwór ten ^ oziebia sie, ekstrahuje przy uzyciu octanu etylu (2X) i ekstrakt octanowy odrzuca. Roztwór pokry¬ wa sie ponownie warstwa 25 ml octanu etylu i za¬ kwasza 17 ml kwasu solnego, rozcienczonego w pro¬ porcji 1:1. 45 Mieszanine wytrzasa sie, rozdziela i faze wodna ekstrahuje 25 ml octanu etylu (3X). Fazy organicz¬ ne laczy sie, suszy (MgS04), przesacza i rozpuszczal¬ nik usuwa na wyparce obrotowej, otrzymujac 2,3 g (59%) bezbarwnego syropu l-(3-merkapto-l-keto- 50 propylo)-trans-4-metoksy-L-proliny; [ 1% w EtOH); Rf 0,49 (MeOH na zelu krzemionko¬ wym, wizualizacja przy uzyciu odczynnika nitro- prusydkowego).Sklad chemiczny dla C9Hl5NO4S-l/4Ha0: M Obliczony: C, 45, 46; H, 6,57; N, 5, 87; S, 13,48.Znaleziony: C, 45, 42; H, 6,78; N, 5,96; S, 13, 27.Dodatkowe 1,1 g produktu (razem 3,4 g — 87%) otrzymuje sie przez wysycanie fazy wodnej chlor¬ kiem sodu i ekstrakcje przy pomocy 25 ml octanu w etylu (2X).Sól sodowa tworzy sie przez traktowanie syro¬ pu wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i liofilizacje.Przyklad III. (trans)-l-[D-3-(acetylotio)-2-me- 6* tylo-l-ketopropylo]-4-metoksy-L-prolina11 118 38S 12 Roztwór 4,3 g (0,029 mola) trans-4-metoksy-L- proliny w 50 ml wody miesza sie, oziebia do tem¬ peratury 5° i dodaje 3 g weglanu sodu. Roztwór ten traktuje sie 5,2 g (0,029 mola) chlorku D-3-(ace- tylotio)-2-metylopropionylu w 5 ml eteru w ciagu 10 minut, dodajac w ciagu tego czasu w malych porcjach 3 g weglanu sodu w celu utrzymania war¬ tosci pH okolo 8,0. Mieszanine te miesza sie w laz¬ ni lodowej w ciagu 1,5 godziny, dodaje 25 ml wo¬ dy, a nastepnie 6 ml roztworu stezonego kwasu solnego w 25 ml wody (wydziela sie CO*). Powsta¬ jacy silnie kwasny roztwór ekstrahuje sie 50 ml octanu etylu (czterokrotnie).Fazy organiczne laczy sie, suszy (MgS04), prze¬ sacza i rozpuszczalnik odparowuje, otrzymujac 6,1 g (73%) (trans)-l-[D-3-(acetylotoi)-2-metylo-l-keto- propylo]-4-metoksy-L-proliny w postaci pozosta¬ losci o jasnozóltym zabarwieniu i konsystencji sy¬ ropu. Kwas ten rozpuszcza sie w 50 ml octanu ety¬ lu i traktuje roztworem 4,0 g dwucykloheksyloami- ny w 20 ml octanu etylu. W ciagu okolo 1 minu¬ ty produkt zaczyna wykrystalizowywac z roz¬ tworu.Po schladzaniu do nastepnego dnia otrzymana prawie bezbarwna substancje stala odsacza sie i su¬ szy; wydajnosc 6,7 g, temperatura topnienia 175— —177°; [a]2* -55° (c, 1% w EtOH). Po przekrysta- lizowaniu z 60 ml acetonitrylu otrzymuje sie 5,6 g (41%)prawie bezbarwnej stalej dwucykloheksylo- aminowej soli o temperaturze topnienia 179—181°; [a]£ -62° (c, 1% w EtOH).Sól dwucykloheksyloaminowa przetwarza sie w kwas przez sporzadzenie z 5,5 g soli zawiesiny w 50 ml octanu etylu, schlodzenie w lazni lodowej i traktowanie 50 ml 10% roztworu kwasnego siar¬ czanu potasu. Warstwy rozdziela sie i czesc wodna ekstrahuje 50 ml octanu etylu (2X). Fazy organi¬ czne laczy sie, suszy nad MgS04, przesacza i roz¬ puszczalnik odparowywuje, otrzymujac 3,4 g (41%) prawie bezbarwnej (trans)-l-[D-3-(acetylotio)-2- metylo-l-ketopropylo]-4-metoksy-L-proliny w po¬ staci syropu.Przyklad IV. (trans)-4-metoksy-l-(D-3-mer- kapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L-prolina Do 3,4 g (trans)-l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l-ke- topropylo]-4-metoksy-L-proliny dodaje sie ozie¬ biony roztwór 8 ml stezonego amoniaku w 20 ml wody. Zasada rozpuszcza sie w ciagu okolo 10 mi¬ nut i otrzymany roztwór pozostawia sie na okres 2 godzin (w atmosferze argonu) w temperaturze pokojowej. Roztwór ten oziebia sie, ekstrahuje 20 ml octanu etylu (2X), pokrywa warstwa 20 ml octanu etylu i zakwasza 15 ml kwasu solnego roz¬ cienczonego w proporcji 1:1.Mieszanine/te wysyca sie chlorkiem sodu, war¬ stwy rozdziela i faze wodna ekstrahuje przy uzy¬ ciu 20 ml octanu etylu (3X). Fazy organiczne laczy sie, suszy (MgS04), przesacza i rozpuszczalnik od¬ parowuje, otrzymujac 2,9 g (100%) prawie bezbar¬ wnej (trans)-4-metoksy-l-(D-3-merkapto-2-mety- lo-l-ketopropylo)-L-proliny; [a]*£ —80° (C, 1% w EtOH); Rf 0,53 (MeOH na zelu krzemionkowym, wizualizacja przy pomocy odczynnika nitroprusyd- kowego).Sklad chemiczny dla Ci0H17NO4S-1/411*0: Obliczony: C, 47, 69; H, 6, 83; N, 5, 56; S, 12, 73.Znaleziony: C, 47, 90; H, 6, 84; N, 5, 85; S, 12, 76.Przyklad V. (trans)-1-[D-3-(acetylotio)-2-me- * tylo-l-ketopropylo]-4-etoksy-L-prolina Stosujac procedure, opisana w przykladzie III, lecz zastepujac (trans)-4-metoksy-L-proline równo¬ wazna iloscia trans-4-etoksy-L-proliny (J.Med.Chem., 10, 1161 (1967)), otrzymuje sie (trans)-l-[D- io 3-(acetylotio)-2-metylo-l-ketopropylo]-4-etoksy-L- proline. Produkt oczyszcza sie w postaci soli dwu- cykloheksyloaminowej o temperaturze topnienia 170—172° (krystalizacja z izopropylowego alkoholu); [a]25 -64° (c, 1% w EtOH). 15 Sól te (7,75 g) przetwarza sie w wolny kwas przez traktowanie roztworem kwasnego siarczanu potasu w sposób opisany w^przykladzie IV, otrzy¬ mujac 4,85 g prawie bezbarwnej (trans)-l-[D-3-(ace- tylotio)-2-metylo-l-ketopropylo]-4-etoksy-L-proliny 20 w postaci syropu.Przyklad VI (trans)-4-etoksy-l-(D-3-merka- pto-2-metylo-l-ketopropylo-L-prolina Do 4,85 g materialu otrzymanego w przykladzie V dodaje sie zimnego roztworu 9 ml stezonego amoniaku w 22 ml wody w atmosferze argonu.Mieszanine przerabia sie w taki sam sposób, jak opisano w przykladzie IV, otrzymujac 4,2 g (100%) prawie bezbarwnej (trans)-4-etoksy-l-(D-3-mer- kapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L-proliny w postaci syropu; [a] £ -80° (c, 1% w EtOH); Rf 0,64 (MeOH na zelu krzemionkowym, wizualizacja przy pomocy odczynnika nitroprusydkowepo).Sklad chemiczny dla CnHuNOiS: 35 Obliczony: C, 50, 55; H, 7, 33; N, 5, 36; S, 12, 27.Znaleziony: C, 50, 34; H, 7, 34; N, 5, 39; S, 12, 11.Przyklad VII. (cis)-l-[D-3-(acetylotio)-2-me- tylo-l-ketopropylo]-4-metoksy-L-prolina a) N-karbobenzyloksy-cis-4-hydroksy-L-prolina 40 10 g (0,038 mola) N-karbobenzyloksy-4-keto-L- -proliny rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i redu¬ kuje przy pomocy 5,8 g (0,15 mola) borowodorku sodu w 200 ml wody, jak to opisaane jest w JACS, 79, 189 (1957), otrzymujac 8,7 g produktu w postaci 45 piany. Material ten rozpuszcza sie w 30 ml etano¬ lu, traktuje 3,5 g cykloheksyloaminy w niewielkiej ilosci etanolu i rozciencza do 500 ml przy pomocy eteru.Po wprowadzeniu zarodków krystalizacji i po- 50 tarciu, nastepuje szybkie wydzielanie krystalicznej soli cykloheksyloaminowej i otrzymuje sie 10,8 g soli o temperaturze topnienia 163—165°. Te sól cykloheksyloaminowa traktuje sie nastepnie przy pomocy 30 ml 2N HC1 i ekstrahuje octanem etylu 55 (4X50 ml), otrzymuje 8 g N-karbobenzyloksy-cis- -4-hydroksy-L-proliny w postaci szklistej substan¬ cji. b) ester metylowy N-karbobenzyloksy-cis-4-me- toksy-L-prolina 60 13,9 g (0,052 mola) N-karbobenzyloksy-cis-4-hy- droksy-L-proliny traktuje sie 40 g tlenku srebra i 40 ml jodku metylu (2X) w acetonie (na poczatku 100 ml, nastepnie 120 ml), jak to jest opisane w dru¬ gim etapie procesu zilustrowanego w przykladzie 65 I,otrzymujac 17,5 g (100%) estru metylowego N-kar-118 386 13 14 bobenzyloksy-cis-4-metoksy-L-proliny w postaci oleju o zóltym zabarwieniu. c) N-karbobenzyloksy-cis-4-metoksy-L-prolina 17,5 g {okolo 0,052 mola) estru metylowego N-kar- bobenzyloksy-cis-4-metoksy-L-proliny rozpuszcza sie w 135 ml metanolu, zadaje po kropli w tempe¬ raturze -1° do 4° 32 mililitrami (0,064 mola) 2N roztworu wodorotlenku sodu, nastepnie przetrzy¬ muje w temperaturze 0° w ciagu jednej godziny i w temperaturze pokojowej do nastepnego dnia.Po usunieciu okolo polowy rozpuszczalnika na wy¬ parce obrotowej, roztwór rozciencza sie przy uzy¬ ciu 300 ml wody, przemywa eterem (przeplucze od¬ rzuca sie), zakwasza, oziebiajac przy pomocy 12,5 ml kwasu solnego 1:1, do wartosci pH 2 i ekstra¬ huje octanem etylu (4X150 ml). Ekstrakty laczy sie, suszy (MgS04), przesacza i rozpuszczalnik odparo¬ wuje, otrzymujac 15 g syropu o pomaranczowo-zól- tym zabarwieniu. Ten ostatni rozpuszcza sie w 60 ml etanolu, traktuje 6 g cykloheksyloaminy w 10 ml etanolu i rozciencza do objetosci 900 ml przy pomocy eteru.Po wprowadzeniu zarodków krystalizacji i po¬ tarciu, wydziela sie krystaliczna sól cykloheksylo- aminowa N-karbobenzyloksy-cis-4-metoksy-L-pro- liny; po trzymaniu w niskiej temperaturze do na¬ stepnego dnia, waga jej wynosi 10,2 g, a tempera¬ tura topnienia 148—150° (s. 144°); [a] % -35° (c, 1% w etanolu). Po przekrystalizowaniu z 40 ml acetonitrylu otrzymuje sie 8,8 g stalej substancji* prawie bezbarwnej; temperatura topnienia 150— 152° (s. 145°); [a] *£ -34° (c, 1% w etanolu).Sól cykloheksyloaminowa traktuje sie kwasem solnym, otrzymujac 6,9 g (48%) N-karbobenzyloksy- cis-4-metoksy-L-proliny w postaci gestego syropu o jasnozóltym zabarwieniu; [a] ^ —32° (c» ** w etanolu). d) cis-4-metoksy-L-prolina Mieszanine 6,8 g N-karbobenzyloksy-cis-4-meto- ksy-L-proliny, 210 ml mieszaniny metanolu i wody w proporcji 2:1 oraz 2,3 g 5% Pd-C umieszcza sie w urzadzeniu do uwodorniania, pod cisnieniem 2 atmosfer wodoru, w ciagu czterech godzin. Mie¬ szanine przesacza sie w celu usuniecia katalizatora i przesacz odparowuje, otrzymujac 3,15 g stalej sub¬ stancji o szarawym zabarwieniu; temperatura top¬ nienia 218—220° (rozkl.). Próbke przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac bez¬ barwna cis-4-metoksy-L-proline o temperaturze topnienia 224^-226° (rozkl.); [a] JJ -42° (c, 1% w metanolu).Sklad chemiczny dla CjHuNOj: Obliczony: C, 49, 64; H, 7, 64; N, 9, 65; Znaleziony: C, 49, 63; H, 7, 71; N, 9, 54. e) (cis)-l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l-ketopropylo] -4-metoksy-L-prolina 3 g (0,021 mola) cis-4-metoksy-L-proliny i 4,2 g (0,023 mola) D-3-acetylotio-2-metylopropionylowego chlorku w 5 ml eteru poddaje sie reakcji w 60 ml wody, w obecnosci kwasnego weglanu sodu, tak jak to opisane jest w przykladzie III. Dla dopro¬ wadzenia wartosci pH poczatkowo do 8,5 i dla utrzymania wartosci pH w granicach 7,5 do 8,4 w czasie reakcji acylowania potrzeba jest okolo 20 ml roztworu weglanu sodu o stezeniu 25% wag.Otrzymany, nieoczyszczony lepki produkt (6,4 g) rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i traktuje 3,9 g * dwucykloheksyloaminy w 20 ml octanu etylu. Pro¬ dukt wykrystalizowujacy z roztworu odsacza sie i suszy, otrzymujac 6,6 g soli dwucykloheksylo- aminowej o temperaturze topnienia 172—174° (s. 170°), [a]*$ -60°, (c, 1% w etanolu). 6,5 g tego 10 materialu przykrystalizowuje sie z 35 ml acetoni¬ trylu, otrzymujac 6 g bezbarwnej stalej soli dwu- cykloheksyloaminowej; temperatura topnienia 173— 175° (s. 170°), [a] g -60° (c, 1% w etanolu).Sklad chemiczny dla ChH^NOsS-CuI^N: Obliczony: C, 61, 24; H, 9,00; N, 5,95; S, 6,81.Znaleziony: C, 61,16; H, 8,81; N, 5,95; S, 6,67.Stosujac procedure zilustrowana w przykladzie III, sól dwucykloheksyloaminowa przetwarza sie w kwas, sporzadzajac zawiesine 5,9 g tej soli w 60 ml octanu etylu, która nastepnie oziebia sie na lazni lodowej i traktuje 60 ml 10% roztworu kwas¬ nego siarczanu potasu. Warstwy rozdziela sie i fa¬ ze wodna ekstrahuje sie przy uzyciu 50 ml octanu etylu (4x). Fazy organiczne laczy sie, suszy (MgS04), przesacza i odparowywuje rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 3,5 g (60%) bezbarwnej (cis)-l-[D-3-(acetylotio)- 2-metylo-l-ketopropylo]-4-metoksy-L-proliny; tem¬ peratura topnienia 90—92° (roztartej z eterem); 30 [«] d ~~139° zelu krzemionkowym).Sklad chemiczny dla C12H19NO5S; Obliczony: C, 49,81; H, 6,62; N, 4,84; Znaleziony: C, 49,85; H, 6,66; N, 4,97. 35 Przyklad VIII. a) (cis)-4-metoksy-l-(D-3-mer- kapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L-prolina 2,9 g (0,01 mola) (cis)-l-[D-3-(acetylotio)-2-mety- lo-l-ketopropylo]-4-metoksy-L-proliny hydrolizuje sie w 15 ml wody, zawierajacej 6,5 ml stezonego 40 amoniaku, tak jak to jest opisane w przykladzie IV, otrzymujac 2,3 g (93%) bardzo gesto plynnej (cis)-4-metoksy-l-(D-3-merkapto-2-metylo-l-keto- propylo)-L-proliny, która w czasie przechowywania nabiera konsystencji wosku; [a]g —88° (c, 1% 45 w etanolu). b) sól adamantanoaminowa (cis)-4-metoksy-l- (D—3-merkapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L-proliny Roztwór 0,55 g (0,0022 mola) cis-4-metoksy-l-(D- 3-merkapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L-proliny w 15 50 ml octanu etylu traktuje sie w atmosferze ochron¬ nej argonu podgrzanym roztworem 0,34 g (0,0022 mola) 1-adamantanoaminy w 10 ml octanu etylu, w celu wytracenia soli. Po przetrzymaniu miesza¬ niny w ciagu 3 godzin w niskiej temperaturze, wy- 55 tracona stala substancje odsacza sie w ochronnej atmosferze argonu (rozpuszczalnik zatrzymywany adhezyjnie), przemywa niewielka iloscia oziebionego octanu etylu oraz suszy w ciagu 20 godzin pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,7 g (79%) M (cis)-4-metoksy-l-(D-3-merkapto-2-metylo-l-keto- propylo)-L-proliny, jako soli 1-adamantanoaminy o temperaturze topnienia 215—217° (sublimuje 210°, rozkl. 220°); [a] g -60° (c, 1% w metanolu).Przyklad IX. (cis)-4-metoksy-l-(3-merkapto-2- 68 metylo-l-ketopTopylo)-L-prolina15 118 386 16 a) (cis)-4-metoksy-l-[3-(benzylotio)-2-me ketopropylo] -L-prolina Reakcja chlorku kwasu 3-benzoilotio-2-metylo- propianowego (otrzymanego przez traktowanie kwa¬ su 3-benzoilotio-2-metylopropionowego chlorkiem tionylu) z cis-4-metoksy-L-prolina prowadzona zgodnie z procedura ogólna, zilustrowana w przy¬ kladzie III, daje produkt w postaci (cis)-4-metoksy- l-[3-(benzoilotio)-2-metylo-l-ketopropylo]-L-proli- ny. b) (cis)-4-metoksy-l-(3-merkapto-2-metylo-l-ke- topropylo)-L-prolina Hydroliza (cis)-2-metoksy-l-[3-(benzoioltio)-2-me- tylo-l-ketopropylo]-2-proliny przy pomocy wodne¬ go roztworu amoniaku, wedlug ogólnej procedury zilustrowanej w przykladzie IV, prowadzi do otrzy¬ mania (cis)-4-metoksy-l-(3-merkapto-2-metylo-l-ke- topropylo)-L-proliny.Przyklad X. (trans)-l-[D-3-(acetylotio)-2-me- tylo-1-ketopropylo]-4-propoksy-L-prolina (ester pro¬ pylowy) a) N-acetylo-trans-4-propoksy-L-proliny Reakcja miedzy 30 g N-acetylo-trans-4-hydro- ksy-L-proliny, otrzymanej w etapie pierwszym pro¬ cedury zilustrowanej w przykladzie I, i 110 g tlen¬ ku srebra oraz 110 ml jodku propylu w 300 ml ace¬ tonu, prowadzona zgodnie z procedura zilustrowana w drugim etapie przykladu II, daje 19,6 g (41%) estru propylowego N-acetylo-trans-4-propoksy-L- -proliny o jasnym, zólto-pomaranczowym zabarwie¬ niu; temperatura wrzenia 155—165° (26,664 Pa). b)N-acetylo-trans-4-propoksy-L-prolina Roztwór 6 g (0,15 mola) wodorotlenku sodu w 150 ml wody dodaje sie do 19,4 g (0,075 mola) estru propylowego N-acetylo-trans-4-propoksy-L- -proliny,otrzymujac roztwór o jasno pomaranczo¬ wym zabarwieniu. Roztwór przetrzymuje sie do nastepnego dnia w temperaturze pokojowej i ekstra¬ huje 60 ml octanu etylu (odrzucajac przeplucz) i na¬ stepnie zakwasza kwasem solnym rozcienczonym w stosunku 1:1, wysyca chlorkiem sodu i ekstra¬ huje 50 ml chloroformu (3x).Fazy organiczne laczy sie, suszy (MgS04), prze¬ sacza i rozpuszczalnik odparowuje, otrzymujac 12,6 g oleju o brazowym zabarwieniu. Ten ostatni rozpuszcza sie w 80 ml octanu etylu i traktuje roz¬ tworem 10,7 g dwucykloheksyloaminy w 20 ml octanu etylu. Sól wykrystalizowuje w temperatur rze pokojowej.Sól dwucykloheksyloaminowa przetrzymuje sie do nastepnego dnia w chlodni, odsacza i przemywa zimnym octanem etylu, otrzymujac 17,3 g prawie bezbarwnej stalej soli dwucykloheksyloaminowej; temperatura topnienia 148—153°. Przekrystalizowa- nie tego materialu ze 125 ml octanu etylu daje 14,5 g bezbarwnej soli dwucykloheksyloaminowej; temperatura topnienia 157—159°; [a] g -30° (c, 1% w etanolu).Sklad chemiczny dla Ci0Hi7N(VCitHi3N: Obliczony: C, 66,63; H, 10,17; N, 7,07 Znaleziony: C, 66,47; H, 10,22; N, 7,06 Sól dwucykloheksyloaminowa (14,4 g) przetwa¬ rza sie w wolny kwas przez rozdrabnianie na pyl, sporzadzenie zawiesiny w 100 ml octanu etylu i traktowanie zawiesiny drobnymi porcjami lacz¬ nie 100 ml 10% roztworu kwasnego siarczanu pota¬ su. Faze organiczna oddziela sie i ekstrahuje faze wodna 100 ml octanu etylu (2x). Fazy organiczne * laczy sie i rozpuszczalnik odparowuje, otrzymujac 6,7 g (41%) N-acetylo-trans-4-propoksy-L-proliny w postaci cieczy o blado brazowym zabarwieniu. c) (trans)-l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l-ketopro- pylo]-4-propoksy-L-prolina 10 6,4 g (0,03 mola) N-acetylo-trans-4-propoksy-L- -proliny traktuje sie roztworem 10 g stezonego kwa¬ su siarkowego w 100 ml wody i otrzymany roztwór miesza oraz ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Roztwór na- 15 stepnie schladza sie do temperatury 15°, traktuje stopniowo 12 g weglanu sodu, doprowadzajac war* tosc pH do 8,0 i nastepnie traktuje roztworem 5,4 g (0,03 mola) chlorku D-3-acetylotio-2-metylopropio- nylu w 5 ml eteru w ciagu 10 minut, dodajac JO w ciagu tego czasu 7 g weglanu sodu, w celu utrzy¬ mania wartosci pH okolo 8,0.Mieszanine nastepnie miesza sie w lazni lodowej w ciagu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciagu jednej godziny. Produkt nastepnie wy- 25 odrebnia sie i oczyszcza w postaci soli dwucyklo¬ heksyloaminowej, zgodnie z procedura zilustrowa¬ na w przykladzie III, uzyskujac 6,3 g soli dwucy¬ kloheksyloaminowej; temperatura topnienia 165— —167° (z acetonitrylu), [a] £ -56° (c, 1% w etano- lu.) Sklad chemiczny dla Ci4HzsN05S*Ci*H23N: Obliczony: C, 62,62; H, 9,30; N, 5,61; S, 6,43.Znaleziony: C, 62,35; H, 9,48; N, 5,88; S, 6,45.Sól dwucykloheksyloaminowa (6,1 g) przetwarza sie w wolny kwas przez sporzadzenie zawiesiny w 60 ml octanu etylu, oziebia w lazni lodowej i traktuje 60 ml 10% roztworu kwasnego siarczanu potasu. Warstwy rozdziela sie i faze wodna ekstra¬ huje sie przy pomocy 60 ml octanu etylu (2x). Fazy organiczne laczy sie, suszy (MgS04), przesacza i roz¬ puszczalnik odparowywuje, otrzymujac 4,0 g (42%) (trans)-l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l-ketopropylo]- -4-propoksy-L-proliny w postaci prawie bezbar¬ wnego syropu.P r z y k la d XI. l-(D-3-merkapto-2-metylo-l-ke- topropylo)-trans-4-propoksy-L-prolina Hydroliza 4,0 g (trans)-l-D-3-(acetylotio)-2-mety- lo-l-ketopropylo-4-propoksy-L-proliny przy pomo- M cy 8 ml stezonego amoniaku w 20 ml wody w at¬ mosferze argonu, wedlug procedury zilustrowanej w przykladzie IV, prowadzi do otrzymania 3,42 g (97%) l-(D-3-merkapto-2-metylo-l-ketopropylo)- -trans-4-propoksy-L-proliny w postaci prawie bez- 5$ barwnego syropu; [a] " —72° (c, 1% w etanolu).Sklad chemiczny dla CuHjNO^S • l/4Ha0: Obliczony: C, 51,49; H, 7,74; N, 5,05; S, 11,46 Znaleziony: C, 51,66; H, 7,76; N, 5,94; S, 10,51.Przyklad XII. l-(3-merkapto-l-ketopropylo)- 60 -cis-4-metoksy-L-prolina a) l-(3-acetylotio-l-ketopropylo)-cis-4-metoksy-L- -prolina Zgodnie z procedura zilustrowana w przykladzie Id, cis-4-metoksy-L-proline traktuje sie roztworem •5 chlorku 3-acetylotiopropylowego w obecnosci we-1T 118 386 18 glanu sodu, otrzymujac l-(3-acetylotio-l-ketopro- pylo)-cis-4-metoksy-L-proline. b) l-(3-merkapto-l-ketopropylo)-cis-4-metoksy- -L-proKna- l-<3-acetylotio-l-ketopropylo)-cis-4-metoksy-L- -proline hydrolizuje sie wodnym roztworem amo¬ niaku, zgodnie z procedura zilustrowana w przy¬ kladzie II, uzyskujac l-(3-merkapto-l-ketopropylo)- -cis-4-metoksy-L-proline Przyklad XIII. (cis)-4-(4-fluorofenoksy)-l-(D- -3-merkapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L-prolina a) (cis)-4-(4-fluorofenoksy)-L-prolina Do roztworu 8,4 g (0,024 mola) estru benzylowego N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-proliny (Baer i wspo., Can. J. Biochem. Phys., 37, 583, (1959)), 4,0 g (0,036 mola) 4-fluorófenolu i 9,27 g (0,036 mola) trójfenylofosfiny w 75 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 1 godzi¬ ny 6,2 g (0,036 mola) dwuetyloazodwukarboksylanu w 25 ml czterowodorofuranu.Roztwór miesza sie do nastepnego dnia w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine odparowuje sie i do pozostalosci dodaje 100 ml eteru. Osad zlozo¬ ny z trójfenylofosfiny i dwuetyloazodwukarboksy¬ lanu odsacza sie. Metoda chromatografii kolumno¬ wej (zel krzemionkowy) oddziela sie 8,1 g miesza¬ niny zawierajacej okolo 70% estru benzylowego N-karbobenzoksy-cis-4-(4-fluorofenoksy)-L-proliny.Roztwór 7,5 g powyzej mieszaniny, zawierajacej ester benzylowy, uwodarnia sie pod cisnieniem 1 atmosfery (temperatura pokojowa) przy pomocy 0,8 g 10% Pd/C. W czasie reakcji tworzy sie bialy osad. Po zakonczeniu reakcji z wodorem, mieszani¬ ne przesacza sie i placek filtracyjny trawi trzema porcjami po 125 ml goracego metanolu. Roztwór metanolowy odparowuje sie do sucha, otrzymujac 3,2 g cis-4(4-fluorofenoksy)-L-proliny o temperatu¬ rze topnienia 235—236°.Sklad chemiczny dla CnHuFNOs. 3HjO: Obliczony: C, 57,14; H, 5,48; N, 6,06; F, 8,22 Znaleziony: C, 56,94; H, 5,19; N, 5,94; F, 7,97 b) l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l-ketopropylo]-cis- -4(4-fluorofenoksy)-L-prolina Do zawiesiny 2,25 g (0,01 mola) cis-4-(4-fluorofe- noksy)-L-proliny w 125 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie w temperaturze pokojowej 1,0 g (0,01 mola) trójetyloaminy i 2 g (0,11 mola) chlorku D-3- miesza sie w temperaturze pokojowej do nastepne¬ go dnia i nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozo¬ stalosc rozprowadza sie w "wodzie, pokrywa ete¬ rem i zakwasza 10% kwasem solnym.Warstwe wodna ekstrahuje sie powtórnie eterem, warstwy eterowe laczy, przemywa woda, suszy (NajSOi) i odparowuje do sucha, uzyskujac 3,9 g pozostalosci. Pozostalosc rozdziela sie chromatogra¬ ficznie na 250 ml zelu krzemionkowego przy uzyciu eteru, otrzymujac frakcje zawierajaca zadany pro¬ dukt. Kolumne przemywa sie metanolem i przeplucz metanolowy ponownie przepuszcza sie przez krótka komune chromatograficzna, zawierajaca zel krze¬ mionkowy, w celu zyskania wiekszej ilosci produktu.Procedure te powtarza sie jeszcze jeden raz, otrzy¬ mujac lacznie 1,2 g czystej l-D-3*(acetylotio)-2-me- iylo-lrketopropylo-4-(4-fluorofenoksy)-L-proliny. c) (cis)-4-(4-fluorofenoksy)-l-(D-3-merkapto-2-me- tylo-l-ketopropyIo)-L-prolina 1,2 g l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l-ketopropylo]* -cis-4-(4-fluorofenoksy)-L-proliny rozpuszcza sie « w 25 ml etanolu i traktuje 5 ml stezonego amonia¬ ku w atmosferze argonu w ciagu 40 minut. Sub¬ stancje lotne odpedza sie i pozozstalosc pokrywa octanem etylu. Warstwe wodna zakwasza sie 10% kwasem solnym. Warstwy rozdziela sie i warstwe w kwasowa przemywa octanem etylu.Polaczone warstwy eterowe odpedza sie z woda (2x), wysyca nasyconym roztworem chlorku sodu (2x) oraz suszy (Na*S04). Rozpuszczalnik odpedza sie, otrzymujac 1,1 g stalej, spienionej substancji, w stanowiacej cis-4-(4-fluorofenoksy)-l-(D-3-merkap- to-2-metylo-l-ketopropylo)-L»-proline.Sklad chemicizny dla OsHi8FN(Vl/3HaO: Obliczony: C, 54,05; H, 5,70; N, 4,20; F, 5,70; S, 9,60 Znaleziony: C, 54,04; H, 5,71; N, 4,05; F, 5,40; S, 9,61. lo Chromatografia cienkowarstwowa potwierdza toz¬ samosc produktu, przy Rf 0,30, na podstawie de¬ tekcji w swietle nadfioletowym, odczynnikiem SH (zólta plamka) i wanilia (zólta plamka); [a] * —80° (c, 1% w chloroformie). 25 Przyklad XIV. Stosujac procedure zilustro^ wana w przykladzie XIII, z ta róznica, ze zamiast 4-fluorofenolu w etapie pierwszym, stosuje sie równowazna ilosc 4-fluorofenylo-merkaptanu, o- trzymuje sie (cis)-4-(4-fluorofenylotio)-l-(D-3-mer- 80 kapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L-proline. Tempera¬ tura topnienia tego produktu, w postaci soli z ada- mantyloamina wynosi 242—243°C.Przyklad XV. l-(D-3-merkapto-2-metylo-l- -ketopropylo)-cic-4-fenylotio-L-prolina 15 a) ester metylo N-karbobenzyloksy-cis-4-fenylo- tio-L-proliny 0,85 g (0,037 mola) metalicznego sodu rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego etanolu. Do roztworu do¬ daje sie, mieszajac 3,7 ml (0,036 mola) tiofenolu 48 i nastepnie 7,5 g (0,017 mola) estru metylowego N-karbobenzyloksy-trans-4-tolueno-4-sulfonyioksy- -L-proliny (J. Amer. Chem. Soc., 79, 191, (1957).Ten ostatni zwiazek ulega stopniowo rozpuszczeniu, lecz wkrótce potem nastepuje wydzielanie stalego 41 produktu. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin i przetrzymuje do nastepnego dnia w temperaturze pokojowej, etanol odpedza na wyparce obrotowej.W przewazajacej czesci stala pozostalosc miesza sie ze 120 ml dwuchlórometanu i 60 ml wody. War- * stwy rozdziela sie (dodaje sie pewna ilosc metanolu dla ulatwienia rozdzielenia emulsji) i faze wodna ekstrahuje przy pomocy dodatkowego dwuchlóro¬ metanu (2X60 ml).Warstwy organiczne laczy sie, przemywa 100 ml 85 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy (MgS04), rozpuszczalnik odparowuje, otrzymujac 6,5 g (100%) estru metylowego N-karbobenzyloksy-cis-4-fenylo- tio-L-proliny w postaci gesto plynnego oleju o ja- snozóltym zabarwieniu. w b) N-karbobenzyloksy-cis-4-fenylotio-L-prolina Ester metylowy, stanowiacy produkt otrzymany w poprzednim etapie (6,5 g, 0,017 mola) rozpuszcza sie w 55 ml etanolu*; traktuje w temperaturze ~16 do 4° 13 ml (0,026 mola) rozdzielonymi na mniejsze ** porcje 2N roztworu wodorotlenku sodu, miesza19 118 386 20 w temperaturze 0° w ciagu 1 godziny i przetrzymu¬ je w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 16 go¬ dzin. Po usunieciu okolo polowy rozpouszczalnika na wyparce obrotowej, oziebiony roztwór rozciencza sie 100 ml wody, przemywa 60 ml eteru (przeplucz odrzuca sie), pokrywa 70 ml octanu etylu, miesza oziebia i zakwasza 4,8 ml kwasu solnego, rozcien¬ czonego w proporcji 1:1. Po dokonaniu rozdzialu, faze wodna ekstrahuje sie przy uzyciu dodatkowe¬ go octanu etylu (3X40 ml) i polaczone warstwy organiczne osusza sie (MgS04) oraz odparowuje, otrzymujac 5,9 gesto plynnego oleju o jasno zól¬ tym zabarwieniu.Ten ostatni zwiazek rozpuszcza sie w 30 ml eta¬ nolu, traktuje 1,9 g cykloheksyloamiity w 3 ml eta¬ nolu i rozciencza do 330 ml eterem. Po wprowa¬ dzeniu krysztalków zaszczepiajacych, wydziela sie krystaliczna sól cykloheksyloaminowa. Po przetrzy¬ maniu w ciagu okolo 16 godzin w niskiej tempera¬ turze, ilosc otrzymanej soli wynosi 5,3 g; tempera¬ tura topnienia 148—151° (subl. 135°). Material ten laczy sie z 1,5 g identycznego produktu z poprzed¬ niego doswiadczenia, miesza z 200 ml wrzacego acetonitrylu i schladza, otrzymujac 6,3 g bezbar¬ wnej soli cykloheksyloaminowej; temperatura top¬ nienia 152—155° (subl. 137°); [a] £ -24° (c, 1% w etanolu).Z powyzszej soli cykloheksyloaminowej sporza¬ dza sie zawiesine w 25 ml octanu etylu, miesza i zadaje 25 ml IN roztworu kwasu solnego. Po roz¬ dziale na dwie przezroczyste warstwy, przeprowa¬ dza sie ich rozdzielenie i faze wodna ekstrahuje do¬ datkowym octanem etylu (3X25 ml). Polaczone warstwy organiczne suszy sie (MgS04) i rozpu¬ szczalnik organiczny odparowuje, otrzymujac 5,0 g (65%) N-karbobenzyloksy-cis-4-fenylotio-L-proliny jako prawie bezbarwnego, bardzo gesto plynnego syropu. c) bromowodorek (cis)-4-fenylotio-L-proliny 4,9 g (0,014 mola) N-karbobenzyloksy-cis-4-feny- lotio-L-proliny traktuje sie 25 ml bromowodorku w kwasie octowym (30—32%), zamyka luzno kor¬ kiem i miesza przy pomocy mieszadla magnetycz¬ nego. Po uplywie jednej godziny roztwór o poma- ranczowo-zóltym zabarwieniu rozciencza sie do objetosci 250 ml eterem, w wyniku czego wytraca sie produkt w postaci oleju o wysokiej lepkosci, który po wprowadzeniu krysztalów zaszczepiaja¬ cych, potarciu i schlodzeniu, stopniowo wykrysta- lizowuje.Material miesza sie w lazni lodowej w ciaga je¬ dnej godziny, odsacza w atmosferze azotu, przemy¬ wa eterem, przeprowadza w zawiesine w swiezym eterze, oziebia w ciagu okolo 16 godzin i ponow¬ nie odsacza, otrzymujac 3,2 g (77%) bromowodorku (cis)-4-fenylotio-L-proliny o temperaturze topnie¬ nia 106—109° (subl. 99°); [a] JJ -3° (c, 1% w me¬ tanolu). d) l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l-ketopropylo]-cis- -4-fenylotio-tr-pfolina Reakcja miedzy 3,0 g (0,0094 mbla) bromowodor¬ ku (cis)-4-fenylótio-L-proliriy i 2,0 g (0,0011 mola) chlorku D-3-acetylotio-2-metyloprOpionylu w 25 ml wody, przebiegajace w warunkach opisanych w przykladzie I, etap IV (przy zastosowaniu okolo 15 ml 20% roztworu weglanu sodu dla utrzymania wartosci pH w granicach 8,0 do 8,4), prowadzi do otrzymaniu 3,8 g gesto plynnego leju o bladozól- * tym zabarwieniu. W dwóch rzutach otrzymuje sie razem 2,9 g soli dwucykloheksyloaminowej (przy¬ gotowanej w 30 ml octanu etylu, z zastosowaniem 1,8 g dwucykloheksyloaminy (o temperaturze top¬ nienia 184—188° (subl. 180°). 10 Po roztarciu z 15 ml acetonitrylu otrzymuje sie 2.4 g bezbarwnej stalej soli dwucykloheksyloami¬ nowej; temperatura topnienia 184—186° (subl. 180°); [a] JJ -75° (c, 1% w etanolu).Powyzsza sól dwucykloheksyloaminowa traktuje sie 30 ml 10% roztworu kwasnego siarczanu pota¬ su i ekstrahuje octanem etylu, tak jak to jest opi¬ sane w przykladziel, otrzymujac 2,0 g (59%) [l-D-3- -(acetylotio)-2-metylo-l-ketopropylo]-cis-4-fenylo- tio-L-proliny, przypominajacej wygladem szklo. 10 e) l-(.D-3-merkapto-2-metylo-l-ketopropylo)-cis- -4-fenylotio-l-prolina 2,0 g (0,0042 mola) l-[D-3-(acetylotio)-2-metylo-l- -ketopropylo]-cis-4-fenylotio-L-proliny traktuje sie 3.5 g stezonego amoniaku w 8,5 ml wody, zgodnie z procedura zilustrowana w przykladzie II (sta)a sól amonowa wydziela sie z mieszaniny reakcyj¬ nej), otrzymujac 1,35 g (100%) l-(D-3-merkapto-2- -metylo-l-ketopropylo)-cis-4-fenylotio-L-proliny jjj o konsystencji gesto plynnego syropu; [a] JJ —43° (c, 1% w etanolu).Przyklad XVI. Stosujac procedure zilustrowa¬ na w przykladzie XV, z ta róznica, ze tiofenol w etapie pierwszym zastepowany jest 4-chlorofe- M nylomerkaptanem, otrzymuje sie l-(D-3-merkapto- -2-metylo-l-ketopropylo)-cis-4-(chlorofenylotio)-L- -prolina. Temperatura topnienia tego produktu w postaci soli z adamantyloamina wynosi 240— —241°C. 40 Przyklad XVII. (trans)-l-(3-merkapto-l-keto- propylo)-3-metylotio-D, L-prolina a) 1,2 ester IIIrz.-butylowy 1,2-dehydroproliny Roztwór 34,2 g (0,20 mola) IIIrz.-butylowego estru proliny w 600 ml estru miesza sie i w tempe- 45 raturze —5° do 0° zadaje po kropli w ciagu 10 mi¬ nut 21,7 g (23,9 ml, 0,20 mola) swiezo sporzadzone¬ go podchlorynu Illrz.-butylu (Org. Syn., Coli. Tom V, 184 (1973)). W czasie wkraplania temperature utrzymuje sie w granicach od —5° do 0°. Po za- so konczeniu dodawania odczynnika, roztwór miesza sie w tej temperaturze przez okres dodatkowych 5 minut.Energicznie mieszany roztwór zadaje sie szybko (okolo 3—5 minut) roztworem 7,8 g (0,20 mola) po- 55 tasu w swiezo przedestylowanym bezwodnym (CaHs) IIIrz.-butanolu. Po zakonczeniu tej opera¬ cji, temperatura mieszaniny reakcyjnej wynosi o- kolo 18°. Naczynie reakcyjne usuwa sie z lazni, ozie¬ biajac mieszanine reakcyjna miesza w ciagu 30 mi¬ so nut. Mieszanine reakcyjna przesacza sie przez ce- lit (ziemia okrzemkowa) i przesacz zateza w warun¬ kach obnizonego cisnienia. Pozostalosc rozprowa¬ dza sie w eterze i przemywa kilkoma porcjami wo¬ dy. w Roztwór eterowy osusza sie i zateza pod zmniej-118 386 21 22 szonym cisnieniem, otrzymujac 31,6 g cieczy o zól¬ tym zabarwieniu. Dodaje sie sladowa ilosc hydro¬ chinonu i surowy produkt poddaje destylacji, otrzy¬ mujac 22,4 g estru IIIrz.-butylowego 1,2-dehydro- proliny (66%) o temperaturze wrzenia 60—62° (13,332 Pa). b) ester Illrz.-butylowy kwasu 1-benzyloksykar- bonylo-4,5-dwuhydro-lH-pirolo-karboksylowego-2 Roztwór 16,9 g (0,1 mola) IIIrz.-butylowego estru 1,2-dehydroproliny w 70 ml dwuchlorometanu o- ziebia sie do temperatury —10° w atmosferze ar¬ gonu. W ciagu 30 minut wkrapla sie roztwór swie¬ zo przedestylowanego chloromrówczanu benzylu (14,2 ml, 0,1 mola), temperatura wrzenia 62—64° (53,328 Pa), (w 70 ml dwuchloroetanu). Mieszanine miesza sie w niskiej temperaturze w ciagu dalszych 30 minut i w ciagu okresu 20 minut zadaje roztwo¬ rem 15,22 g (0,1 mola) 1,5-dwuazabicyklo [5.4.0] undecenu w 70 ml dwuchlorometanu.Nastepnie laznie oziebiajaca usuwa sie i miesza¬ nine miesza w ciagu jednej godziny w temperatu¬ rze pokojowej. Po dwukrotnym przemyciu oziebio¬ nym, rozcienczonym kwasem solnym i jednorazo¬ wym przemyciu nasyconym roztworem weglanu sodu, roztwór osusza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 18,2 g (60%) estru IIIrL-butylo- wego kwasu l-benzyloksykarbonylo-4,5-dwuwodo- ro-lH-pirolo-2-karboksylowego w postaci oleju o bladozóltym zabarwieniu. c) ester IHrz.-butylowy (trans)-l-benzyloksykar- bonylo-3-metylotio-D,L-proliny Roztwór 18,2 g (0,06 mola) estru IIIrz.-butylowe - go kwasu l-benzyloksykarbonylo-4,5-dwuwodoro- -lH-pirolo-2-karboksylowego w 180 ml bezwodne¬ go metanolu traktuje sie 3,24 g (0,06 mola) metano- lanu sodu i oziebia w lazni lodowej. Przez roztwór przepuszcza sie metoanotiol pecherzykami z mala predkoscia w ciagu 30 minut. Mieszanine miesza sie do nastepnego dnia w atmosferze argonu w tem¬ peraturze pokojowej.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie rozcienczone¬ go kwasu octowego, az do uzyskania lekko kwas¬ nego odczynu. Nastepnie przez roztwór pozepuszcza sie w ciagu jednej godziny pecherzyki argonu, a nastepnie odparowuje roztwór prawie dn sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci dodaje sie octanu etylu i roztwór przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem we¬ glanu sodu, osusza i uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 17 g o- leju o zóltym zabarwieniu. Olej ten rozdziela sie chromatograficznie przy zastosowaniu 300 g zelu krzemionkowego i mieszaniny eteru naftowego z eterem {4:1), otrzymujac 11,1 g (trans)-l-benzy- loksykarbonylo-3-metylotio-D,L-proliny w postaci oleju bezbarwnego. d) (trans)-3-metylotio-D,L-prolina 8,4 g (0,024 mola (trans)-l-benzyloksykarbonylo- -3-metylotio-D,L-proliny traktuje sie 45 ml kwasu bromowodorowego 4N w kwasie octowym. Roztwór miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci dodaje sie niewielka ilosc wody i przemywa dwukrotnie eterem. Roztwór wodny wprowadza sie do kolumny, zawierajacej 300 ml zywicy jonowymiennej i przepuszcza wode, dopóki eluat nie przestanie wykazywac silnie kwasnej re¬ akcji.Nastepnie eluuje sie produkt przy uzyciu roztwo- * ru buforowego o wartosci pH 6,5 (wodny roztwór octanu pirydyny). Frakcje wykazujace pozytywna reakcje na ninhydryne laczy sie i poddaje liofili¬ zacji, otrzymujac 3,4 g (88%) produktu w postaci puchu o bialym zabarwieniu. Mala próbke tego ma- 10 terialu przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymu¬ jac (trans)-3-metylotio-D,L-proline o temperaturze topnienia 196—200° (rozkl.) (sub. 192°).Sklad chemiczny dla CeHuOiNS: Obliczony: C, 44,70; H, 6,88; N, 8,69; S, 19,89 w Znaleziony: C, 44,53; H, 7,10; N, 8,61; S, 19,95. a) (trans)-l-[3-(acetylotk))-l-ketópropylo]-3-me- tylotio-D,L-prolina 3,05 g (0,019 mola) (trans)-3-metylotio-D,L-proli- ny rozpuszcza sie w 19 ml IN roztworu weglanu 80 sodu i rozciencza 10 ml wody. Roztwór oziebia sie w lazni lodowej i energicznie mieszajac, dodaje sie roztworu chlorku 3-acetylotiopropionylowego w 20 ml eteru. Wartosc pH utrzymuje sie przez dodawa¬ nie IN roztworu weglanu sodu równa S. Po uply- 2* wie 30 minut wartosc pH nie ulega juz zmianom i do roztworu lacznie w tym celu dodane jest 45 ml roztworu weglanu sodu. Warstwy mieszaniny roz¬ dziela sie i warstwe wodna przemywa jeden raz eterem. 30 Nastepnie warstwe wodna zakwasza sie przy po¬ mocy 10% roztworu kwasnego siarczanu potasu i produkt ekstrahuje octanem etylu, suszy i uwal¬ nia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 5,2 g oleju. Material poddaje sie 35 rozdzialowi metoda chromatografii na 150 g zelu krzemionkowego, z zastosowaniem octanu etylu do elucji. Otrzymuje sie 3,85 g zawierajacej pewna ilosc zanieczyszczen (trans)-l-3-(acetylotio)-l-keto- propylo-3-metylotio-D,L-proliny. 40 Niewielka próbke rozpuszcza sie w eterze i prze¬ twarza w sól dwucykloheksyloaminowa, otrzymujac sól dwucykloheksyloaminowa (trans)-l-[3-acetylo- tio)-l-ketopropylo]-3-metylotio-D,L-proliny o tem¬ peraturze topnienia 153—157°. 45 Sklad chemiczny dla CuHi^NS-fCeHnJHN: Obliczony: C, 58,55; H, 8,53; N, 5,83; S, 13,57 Znaleziony: C, 58,77; H, a,57; N, 5,68; S, 13,74. f) trans(-l-)3-merkapto-l-ketopropylo)-3-metylo- tio-D,L-prolina 50 2,05 g (0,007 mola) (trans)-l-[3-(acetylotio)-l-ke- toprópylo]-3-metylotio-D,L-proliny oziebia sie w la¬ zni lodowej w atmosferze argonu mieszanina 7 ml wody i 7 ml stezonego amoniaku. Roztwór miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0° i nastepnie 55 zakwasza przy uzyciu kwasu solnego.Produkt ekstrahuje sie octanem etylu, suszy i uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,85 g materialu, który w czasie stania ulega czesciowej krystalizacji. Przez 60 rozcieranie z eterem otrzymuje sie 1,0 g {57%) kry¬ stalicznego produktu o bialym zabarwieniu. Przez przekrystalizowanie z octanem etylu (5 ml), otrzy¬ muje sie 0,85 g (trans)-l-(3-merkapto-l*ketopropy- lo)-3-metylotio-D,L-proliny o temperaturze topnie- w nia 89—93°.23 118 38* 24 Sklad chemiczny dla CfHisOjNSt: Obliczony: C, 43,35; H, 6,06; N, 5,62; S, 25,72 Znaleziony: C, 43,35; H, 5,54; S, 25,91.Przyklad XVHI. (cisH^3-merkapto-2D-mety- lo-l-ketopropylo)-4-fenoksy-L-prolina Stosujac procedure opisana w przykladzielll i IV lecz zastepujac 4-metoksy-L-proline równowazna iloscia cis-4-fenoksy-L-proliny otrzymuje sie tytu¬ lowy zwiazek w postaci krystalicznej. Temperatu¬ ra topnienia tego produktu, wynosi 125—135QC.Przyklad XIX. (cis)-l-(3-merkapto-2D-mety- lo-l-ketopropylo)-4-IIIrz.-butyloksy-L-prolina Stosujac procedure opisana w przykladzie III i IV lecz stosujac równowazna ilosc cis-4-IIIrz.-bu- tyloksy-L-rtoliny zamiast 4-metoksy-L-proliny, otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbar¬ wnego ciala stalego, o temperaturze topnienia 106— —108°C (spieczenie 103°C).Przyklad XX. (cis)-l-(3-merkapto-2D-metylo- -l-ketopropylo)-3-fenoksy-D,L-prolina Stosujac procedure opisana w przykladzie III i IV lecz zastepujac 4-metoksy-L-proline równowa¬ zna iloscia (cis)-3-fenoksy-D,L-proliny otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego ciala sta¬ lego o temperaturze topnienia 134—155°C (miesza¬ nina diastereoizomerów).Przyklad XXI. (cis)-l-(3-merkapto-2D-metylo- -l-ketopropylo)-4-(4-metylofenylo)tio-L-prolina Stosujac procedure opisana w przykladzie III i IV, lecz zastepujac 4-metoksy-L-proline równo¬ wazna iloscia eis-4-(4-metylofenylo)-tio-L-proliny, otrzymuje sie zwiazek tytulowy, którego sól ada- mantyloaminowa ma temperature topnienia 240— —!241°C.Przyklad XXII. (cis)-l-(3-merkapto-2D-mety- lo-l-ketopropylo)-4-(4-metoksyfenylo)tio-L-prolina Stosujac procedure opisana w przykladzie III i IV, lecz zastepujac 4-metoksy-L-proline równo¬ wazna iloscia 4-(4-metoksyfenylo)tio-L-proliny, o- trzymuje sie zwiazek tytulowy, którego sól ada- mantyloaminowa ma temperature topnienia 237— —239°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mer- #kaptoacylowych podstawionych prolin o wzorze 1, w którym £rupa X-Rt jest przylaczona w pozycji 3- lub 4- pierscienia proliny; X oznacza atom tlenu lub siarki; R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy; Ri oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alki- • nylowy, fenylo (nizszy) alkilowy, R* i Rs kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R*-CO-, gdzie R« oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, fenylowy lub fenylo-(nizszy)alkilo- 10 wy; a n oznacza liczbe o wartosci 0, 1 lub 2 oraz ich soli z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek prolinowy o wzorze 2, w którym X i Ri maja wy¬ zej podane znaczenie sprzega sie z kwasem lub jego chemicznym równowaznikiem o wzorze 3, 15 w którym Ri, Rj, R4 i n maja wyzej podane znacze¬ nie i ewentualnie wytworzony produkt, w którym R4 oznacza grupe R5-CO- poddaje sie hydrolizie z wytworzeniem produktu, w którym R4 oznacza atom wodoru. '* 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mer- kaptoacylowych podstawionych prolin o wzorze 1, w którym grupa X-Ri jest przylaczona w pozycji 3- lub 4* pierscienia proliny, X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, R oznacza atom wodoru albo nizszy 15 rodnik alkilowy, Ri oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alki- nylowy, rodnik fenylowy, podstawiony rodnik fe¬ nylowy, rodnik fenylo-(nizszy)-alkilowy lub pod¬ stawiony rodnik fenylo-(nizszy)alkilowy, R* i R« 30 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizszy ro¬ dnik alkilowy lub rodnik trójfluorometylowy, R4 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze R5-CO-, gdzie R9 oznacza nizszy rodnik alkilowy, fenylowy lub fenylo-(nizszy)alkilowy, a n oznacza liczbe 35 o wartosci 0, 1 lub 2, przy czym gdy Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy, rodnik fenylo-(nizszy)-al- kilowy, to co najmniej jeden z podstawników Ra i Rj oznacza grupe trójfluorometylowa, oraz ich *• soli z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek proli¬ nowy o wzorze 2, w którym X i Ri maja wyzej po¬ dane znaczenie sprzega sie z kwasem lub jego che¬ micznym równowaznikiem o wzorze 3, w którym Rt, Rj, R4 i n maja znaczenie podane wyzej, «* i ewentualnie wytworzony produkt w którym R4 oznacza grupe R5-CO- poddaje sie hydrolizie z wy¬ tworzeniem produktu, w którym R4 oznacza atom wodoru.118 386 Ra R z ^H X-R1 R4 - S-(CH)n- CH-CO-N-C- COOR H W20R 1 H. rf XR1 HN-C-COOR WZOR 2 ^3 ^2 R4-S-(CH)n-CH-C00H WZOR 3118 386 HN-C-COOH oKna-N-C-COORi H H WZÓR 4 WZÓR 5 H2C^f0Ts &«-N-C-COOa/M R!-X-Na WZÓR 6 WZÓR 7 -N-C-C 1 W* - N-C-COO alkil ochronna ,N ^ WZÓR 8118 386 ..a WZÓR9 wzÓR 10 S-R, Q9ZL "^^-COO alkil WZÓR 11 (CH2)w^O -(CH2)P- WZÓR12 WZÓR 13 6 - S02 -®- CH3 WZÓR 14 PLThe present invention relates to a process for the preparation of new proline-substituted mercaptoacyl derivatives, namely new ether- and thioether-mercaptoacyl-prolines of the formula I in which the X — Rt group is in the 3- or 4-position of the ring; X is oxygen or sulfur; R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; R is a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower alkynyl radical, a phenyl radical, a substituted phenyl radical, a phenyl- (lower) alkyl radical or a (substituted) phenyl- (lower) alkyl radical; Rj, R "are each independently hydrogen, loweralkyl and trifluoromethyl, R4 is hydrogen, the group R5 — CO— in which R5 is loweralkyl, phenyl or phenyl- (lower) -alkyl radical; n is a number with the value 0, 1 or 2; and their salts. In its broadest aspect, the process of the invention relates to the preparation of ether- and thioether-mercaptoacylproline of the formula I above for use as active ingredients in pharmaceuticals against hypertension. The term "lower alkyl radical" as used in the definition of the symbols R, Rlf, R * and R3, denote straight-chain or branched hydrocarbon radicals containing up to seven carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl- pentyl, isopentyl, etc. Preferred lower alkyl radicals are those containing up to four carbon atoms, and most preferably methyl and ethyl radicals. The term "lower alkenyl", as used to denote the rhymbol of Ri, denotes carbon radicals. Hydrogen with one unsaturated bond and straight or branched chain containing 2 to 7 carbon atoms, such as ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl and and the like. Lower alkynyl radicals are straight or branched chain hydrocarbyl groups containing 2 to 7 carbon atoms, having one triple bond, for example a propargyl radical. Preferred lower alkenyl radicals are groups with 2 to 5 carbon atoms, and preferred lower alkynyl radicals are groups with 3 to 4 carbon atoms. The term "substituted phenyl" and "(substituted) phenyl- ( lower) alkyl "as used in the definition of the symbol R 1, means that there is one or two, preferably one, substituent in the phenyl ring. The substituents that can be used in the compounds according to the invention are lower alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, especially the methyl radical, lower alkoxy radicals with 1 to 4 carbon atoms 118 3863 118 386 4 carbon, especially methoxy, lower alkylthio radicals with 1 to 4 carbon atoms, especially methylthio, halogen atoms, especially chlorine or fluorine, trifluoromethyl, acetyloxy and hydroxy radicals. Phenyl radical, substituted hydroxy group and phenyl radicals hydrolyze the corresponding phenyl compound, the acetyloxy group at the last stage of the synthesis process. The term "halogen" includes four known elements, i.e. chlorine, bromine, fluorine and iodine, with chlorine, bromine and fluorine being preferred. The term "phenyl- (lower) radical" "alkyl" as used in the definition of the symbols R 1 and R 5 includes groups such as the group of formula 12 where n is an integer from 1 to 4. Preferred phenyl- (lower) alkylene radicals These are phenylmethyl and phenylethyl radicals, especially phenylmethyl. The lower alkanoyl groups, defined by the formula R5 — CO—, are the groups having acid radicals of lower fatty acids with 2 to 7 carbon atoms, for example acetates - lyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and the like. Lower alkanoyl groups containing up to four carbon atoms are preferred, and an acetyl group is particularly preferred. Likewise, when R5 in the R5 — CO— group is phenyl- (lower) alkyl, benzoyl is particularly preferred. The asterisk in Formula 1 is the asymmetric center found in the proline ring. Of course, an additional asymmetric center may be present in the mercaptan. side chain depending on R3 and Rj. The products of the formula I therefore exist in stereoisomeric forms or in their racemic mixtures. All of them are prepared according to the invention. The synthesis described below, carried out according to the invention, may use the racemate or one of the enantiomorphic forms as starting materials. If the racemic starting material is used in the synthesis, the steroisomers obtained in the final product can be separated by conventional chromatography or fractional crystallization methods. The presence of the X-Ri group also leads to cis-trans isomerism. The center of asymmetry in the proline ring is preferably L-configuration, and if the asymmetry center is present in the mercaptoacyl side chain, it preferably has the D-configuration. According to the invention, there are those compounds of formula I in which R is hydrogen; R 1 is a lower alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms or a radical of formula 13 in which p is zero, 1 or 2, and R 1 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chlorine, fluorine, trifluoromethyl or a hydroxy group; R * is hydrogen, methyl or trifluoromethyl; R9 is hydrogen; n is a number with value zero or one; and R4 is hydrogen. Preferred intermediates are the above compounds in which R4 is an acetyl or benzoyl radical, especially acetyl. The most preferred compounds of the above compounds, prepared by the process according to the invention, of formula I, in which X is tq. ¬ nu; R x is a methyl or ethyl radical, especially methyl; n is 1; Rg represents a hydrogen atom or a methyl radical, especially a methyl radical; Rs is hydrogen; Ra is hydrogen; and the group -XRi is in the 4-position of the proline ring, especially where the -XRi group is in the cis configuration. According to the invention, ethers and thioethers of formula I are prepared by coupling an ether- and thioetherproline of formula II with an acid or its a chemical equivalent of formula III to give the product of formula I, where in the formulas all substituents have the meaning given above. These reactions may be carried out in the presence of a binder such as dicyclohexylcarbodiimide or the like, or the acid may be activated by preparing its mixtures of anhydride, symmetric anhydride, acid halide, active ester, or by using Woodward's reagent K, N-ethoxycarbonyl -2-ethoxy-1,2-dihydroxyquinoline or similar compounds. An overview of acylation methods is can be found in "Methoden der Organischen Chemie" (Haouben-Weyl), Vol. XV, Part II, p. 1 et seq. (1974). An acid halide, especially an acid chloride of formula 3k The ester compounds of the formula I, ie the compounds in which R is an alkyl radical, are preferably reacted with the acid of the formula II, and optionally converted by known methods into the free acid, that is, the compounds in which R is hydrogen. For example, if R is a tert -butyl radical, the free acid is obtained by treatment with trifluoroacetic acid and anisole. The product of formula I is preferably isolated and purified by crystallization, e.g. by preparation of the dicycohexylamine salt and subsequent processing salt to the free acid by treatment with an aqueous acid such as acid potassium sulfate. The product of formula I having the acyl group Rb — CO— is optionally converted to the product of formula I, wherein R4 is hydrogen by conventional hydrolysis or The esters of formula I, in which R is a lower alkyl radical, are prepared from compounds of the carboxylic acid nature, that is to say, where R is hydrogen, by known esterification methods, for example by esterification by with the aid of a diazoalkane such as diazomethane, 1-alkyl-3-p-tolyl-triazene, such as ln-butyl-3-p-tolyl-triazene, and the like. ymi ways. For example, hydroxy or mercapto-proline IV is acylated with an acylating agent such as acetic acid anhydride, acetyl chloride, propionic acid anhydride, acid anhydride, or a hydroxy or 10 15 20 25 30 35 40 50 55. butyric acid, benzyl chloroformate etc. as needed for nitrogen protection. The group R 1 is then introduced by reacting a compound of formula IV in N-protected form with a halide of the formula Ri-hal in which hal is a halogen atom, preferably iodine, in the presence of silver oxide, sodium hydride, sodium hydroxide or others to form the intermediate of formula 5. Alkaline hydrolysis of a compound of formula 5, a base such as barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, produces free acid (COOH), followed by hydrolysis with an inorganic acid such as like sulfuric acid gives the starting compound of formula 2. Another method for preparing the proline starting materials of formula II is that the N-protected toluene-4-sulfonyloxy ester of proline, preferably the methyl ester of formula 6, is treated with sodium salt of formula 7 to form the intermediate of formula 8. In formula 6, Ts represents the tosyl group of formula 14 and a benzyloxycarbonyl group is used as a preferred protecting group for nitrogen protection. or other commonly used acyl protecting groups. If in this reaction the tosyloxy group is in the cis configuration, then the XRi group will be in the trans configuration, and if the tosyloxy group is in the trans configuration, then the XRi group will be in the cis configuration yew. The intermediate compound of formula 8 is then subjected to removal of the alkyl ester group and then reacted with hydrogen bromide to give the HBr salt of the proline substrate of formula II, which can then be coupled with an acid, preferably an acid chloride of formula 3. Formula II starting materials in which X is sulfur and the XRi group is in the -3-position of proline can also be prepared by treating 1,2-dehydroproline, preferably tert-butyl ester of formula 9 with with acylating agents such as benzyl chloroformate, acetyl chloride, etc., to obtain a 4,5-dehydro compound of formula 10, which is then reacted to give a compound of formula 11 in which -S-Rx is in the configuration trance. The N-protecting groups and the alkyl groups are then removed to give the desired starting material. Proline starting materials of formula II, in which R 1 is phenyl, substituted phenyl, phenyl (lower) alkyl or (substituted) Phenyl (lower) alkyl can also be prepared by treating the N-protected proline benzyl ester of Formula 4 with the R 1 —OH alcohol in the presence of triphenylphosphine and diethyl azocarboxylate, according to the procedure of Bittner et al., Chemistry and Industry, March 15 1975, p. 281. By removal of the N-protecting group and the benzyl ester group, the starting material of Formula 2 is obtained. Additional explanations on how to prepare the starting materials and intermediates can be found in the following publications: Ondetti et al., U.S. Patent Nos. 4,046,889, 4,105,776, and 4,154,935; Neuberger, J. Chem. Soc, 1945, pp. 429-432; Patchett et al., J. Amer. Chem. Soc. 79, pp. 185-192 (1957); Baer et al., Can J. Biochem. and Phys. 37, pp 583-587 (1959); Sheehan et al., J. Amer. Chem. Soc. 85, pp. 3863-3865 (1963); Magerlein, J. Med. Chem. 10, pp. 1161-1163 (1967). The procedures illustrated therein may be used as general methods for the synthesis and spatial conversion of compounds used in the process of the invention. Additional experimental details are provided in the Examples that describe the preferred compounds. They also serve as models for the preparation of other compounds of this group. The compounds of the present invention form basic salts with numerous inorganic or organic bases. The salt-forming ions derived from such bases may be metal ions, e.g. aluminum, alkali metal ions such as sodium or potassium, alkaline earth metal ions such as sodium or potassium, alkaline earth metal ions, such as calcium or magnesium, or an amine salt ion, many of which may be used for this purpose, for example, arylalkylamines such as dubenzylamine, N, N-dubenzylethyleneamine, lower alkylamines such as methylamine, T-butylamine, procaine, (lower) alkyl-piperidines such as N-ethylpiperidine, cycloalkylamines such as cyclohexylamine or dicyclohexylamine, 1-adamantanamine, benzathine or amino acid derivatives such as arginine, lysine or the like. physiologically, salts, such as sodium or potassium, the therapeutic use of which is described below. These and other non-physiologically acceptable salts are used to isolate or purify an acceptable product for the purposes described above, as is illustrated in the dicyclohexylamine and cyclohexylamine salts in the Examples. it is prepared by reacting the acid form of the compound with an equivalent amount of base to provide the desired base ion in a saline or aqueous medium and then freeze-drying. The free acid form can be obtained from the salt by known methods of neutralization, e.g. with acid calcium sulfate, hydrochloric acid, etc. The compounds according to the invention inhibit the conversion of angiotensin I decapeptide into angiotensin II and thus find application in lowering or alleviating hypertension. The compounds produced according to the invention interact in the process of successive transformations: rhenium -? angiotensinogen -? angiotensin I -? angiotensin II by inhibiting the action of the angiotensin converting enzyme and reducing the intensity or inhibition of the formation of the pressure-lifting substance angiotensin II. Thus, by administering an effective blood pressure lowering amount of an agent containing one or more of the compounds of formula I or their physiologically acceptable blood pressure, blood pressure is reduced or attenuated in naïve mammals. To reduce blood pressure. as stated in described by SL Engel T.R.Schaeffer, M.H.Waugh and B. Rubin in Proc. Soc.Exp.Biol.Med. 143, 483 (1973) in animal experiments, the compound according to the invention should be administered in a single dose or preferably in two to four divided daily doses based on a baseline value from about 0.1 to about 100 mg per day. kilogram per day, preferably about 1 to 50 mg per kilogram per day. The active ingredient is preferably administered orally, but parenteral routes of administration, for example, subcutaneously, intramuscularly or intraperitoneally, may also be applicable. The compounds of the invention may also be used. can be used to reduce blood pressure as the active ingredient of oral tablets, capsules or elixirs or parenteral canned solutions or suspensions. About 10 to about 500 mg of a compound or mixture of compounds of formula (I) or a physiologically usable salt is processed with a physiologically acceptable excipient, carrier, diluent, binder, preservative, stabilizer, fragrance. etc., in a unit dose corresponding to those used in pharmaceuticals. The amount of active substance in these agents or preparations is selected in such a way as to obtain the appropriate dose within the above-mentioned range of values. Typical auxiliaries that can be used in tablets, capsules and the like are the following substances: binder, such as gum tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; a diluent such as dicalcium phosphate or microcrystalline cellulose; a disintegrating agent such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; a lubricant such as magnesium stearate; a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin; a flavoring agent such as peppermint oil, aged oil or cherry oil. Where the unit dose is in the form of capsules, it may contain, in addition to materials of the above type, also a liquid carrier such as fatty oil. The compositions may also include various other materials, for example as a coating layer, or as a substance used to modify the physical form of the dosage unit. Tablets may, for example, be coated with hexacetate, sugar or both. substances at the same time. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose as a sweetening agent, methyl and propyl parabens as preservatives, a dye, and a flavoring such as cherry or orange. De-lined injectables may be prepared by methods known in the art. pharmaceutical formulation by dissolving or suspending the active ingredient in an excipient such as water for injection, natural vegetable oil such as sesame oil, coconut oil, orange oil, cottonseed oil. The following examples illustrate the preferred embodiments of the process of invention. They also serve as models for the production of other compounds from a given group which may be produced when given reactants are replaced with appropriately substituted analogs. All temperatures are given in degrees Celsius. Example I. Synthesis of 1- (3-acetylthio-1-ketopropyl) -trans-4-methoxy-Li-proline a) N-acetyl-trans-4-hydroxy -L-proline A suspension of 26.2 g (0.2 mol) of trans-4-hydroxy-L-proline in 400 ml of acetic acid is mixed and treated with 26 ml of acetic anhydride. The solid dissolves gradually over the two-hour stirring period at room temperature. The solution is transferred to a 2 liter flask and the solvent is removed on a rotary evaporator at a bath temperature of 45 °. A syrupy residue (57.5 g) is diluted with 100 ml of ether to give a crystalline solid. After cooling and keeping it for the next day, the solids are filtered off, washed with cooled ether and dried in a desiccator. This material (35.7 g) is pulverized and suspended in 100 ml of ether, cooled and filtered, yielding 33.8 g (98%) of N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline. melting point 128-131 °. Recrystallization of 0.5 g of this material with 5 ml of tf acetonitrile yields 0.45 g of a colorless solid at 130-132 °; [a] g-92 ° (c, 1% in EtOH). b) N-acetyl-trans-4-methoxy-L-proline methyl ester M A mixture of 30.0 g (0.17 mol) N-acetyl-trans- -4-hydroxy-L-proline and 130 g of silver oxide in a mortar, and this homogeneous mixture is added to a 1 liter flask containing 300 ml of acetone. The suspension is stirred, a total of 130 ml of methyl iodide are added in portions, and the temperature is kept below 40 ° C by cooling in a bath with cold water. The mixture was stirred for 7 hours and left until the next day. The solids are filtered off, rinsed thoroughly with acetone, and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator to give 38.3 g of a syrup-like residue. The latter is redissolved in 350 ml of acetone and treated again with 130 g of silver oxide and 130 ml of methyl iodide, leaving 118 386 9 10 41 g of a residue. This residue is distilled to obtain 32.2 g of distillate with a boiling point of 130-140 ° under 39.99 Pa. After dissolving in 30 ml of cyclohexane and cooling, an almost colorless solid is obtained, which is the methyl ester N -acetyl-trans-4-methoxy-L-proline, 31.4 g, mp 71 ° -75 °. After recrystallization from 31 ml of methyl acetate, 25.1 g (66%) of a colorless solid are obtained, 76 ° -77 °; [a] g-83 ° (c, 1% in EtOH). c) trans-4-methoxy-L-proline To a solution of 27.0 g (0.085 mol) of barium hydroxide in 525 ml of water (about 3.3 N) 11.0 g (0.05 mol) of methyl ester is added with stirring. Yellow N-acetyl-trans-4-methoxy-L-proline. The resulting solution is stirred at 18-20 ° C for 3 hours, cooled and treated with dilute sulfuric acid (8.8 g of conc. H * SO 4 in 20 ml of water). The acidic slurry is left to stand overnight. The mixture is passed through a thick layer of celite, obtaining a "milky" effluent. The latter is concentrated on a rotary evaporator at 50 °, using a high-vacuum pump and yields 121 g of milky residue. This material is treated. with dilute sulfuric acid (19.0 g of concentrated H 2 SO 4 in 75 ml of water) and the resulting mixture is stirred and refluxed for 3 hours. After cooling to 30 °, the mixture is gradually added to the mixture. 48 g of barium hydroxide octahydrate and then the pH is adjusted to 6.0 to 4.0 with dilute sulfuric acid. The next day the mixture is passed through a thick layer of celite. The "milky" permeate is concentrated as described above, giving 50 g of colorless dry residue is dissolved in 200 ml of hot chloroform and filtered through a celite bed to remove barium sulphate. the filtrate is concentrated on a rotary evaporator to obtain 17.7 g of gelatinous material, which is suspended in 100 ml of ether and filtered to obtain 7.5 g (94%) of an almost colorless solid, mp 185 - - 190 ° (with distribution). This material is suspended in 30 ml of warm acenitrile, cooled and filtered to obtain 4.0 g (50%) of a colorless solid, i.e. trans-4-methoxy-L-proline, mp 209-211 ° ( with distribution); [a] g-75 ° (c, 1% in EtOH). d) 1- (acetylthio-1-ketopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline. A solution of 3.5 g (0.024 mol) of trans-4-methoxy-L-proline in 50 ml of water is stirred and cooled to 5 ° and 3 g of sodium carbonate are added. The mixture is treated with a solution of 4.0 g (0.024 mole) of 3-acetylthiopropionyl chloride in 5 ml of ether over 10 minutes, while adding 3 g of sodium carbonate in the meantime to maintain the pH at around 8.0. the mixture is stirred in an ice bath for the next 1 hour, 25 ml of water are added followed by a solution of 5 ml of concentrated hydrochloric acid in 25 ml of water (evolution of CO2). The strongly acidic solution is saturated with sodium chloride and extracted with 50 ml of ethyl acetate (four times). The organic phases are combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent is evaporated off to give 6.0 g (90%) of a colorless, syrupy 1- (3-acetylthio-1-ketopropyl) -trans-4-methoxy- L-proline. This acid was dissolved in 25 ml of ethyl acetate and treated with 4.7 g of dicyclohexylamine to give a 1 solution which solidified in a short time. A further 15 ml of ethyl acetate was added and the mixture was digested in a steam bath, cooled and filtered to give 8.7 g of the dicyclohexylamine salt, mp 170-172 °. After recrystallization from 60 ml of acetonitrile, 8.3 g (75%) of a colorless solid are obtained, mp 171-173 °; [a] "-35 ° (c, 1% in EtOH). The dicyclohexylamine salt is converted to 1- (3-acetylthio-1-ketopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline by slurrying from 8, 0 g of this compound in 60 ml of ethyl acetate cooled in an ice bath and treatment in successive portions with a total of 60 ml of 10% acid potassium sulfate The clear layers are separated and the aqueous portion is extracted with ethyl acetate (2X). Organic phases it is combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent is evaporated off, giving 4.6 g (80%) of a colorless syrup. Example II. 1- (3-mercapto-1-ketopropyl) -trans-4 -methoxy-L-proline. To 1- (3-acetylthio-1-ketopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline obtained in example I (4.6 g; J5 0.017 mol), add a cooled solution of concentrated ammonia in 22 ml of water The base dissolves in about 30 minutes and the product obtained is left for 2 hours in an argon atmosphere at room temperature. This solution is cooled and extracted with acetate. (2X) and the acetate extract is discarded. The solution is again covered with a layer of 25 ml of ethyl acetate and acidified with 17 ml of hydrochloric acid, diluted 1: 1. The mixture is shaken, separated, and the aqueous phase is extracted with 25 mL of ethyl acetate (3X). The organic phases are combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent is removed on a rotary evaporator to give 2.3 g (59%) of a colorless 1- (3-mercapto-1-keto-propyl) -trans-syrup. 4-methoxy-L-proline; [1% in EtOH); Rf 0.49 (MeOH on silica gel, visualized with a nitroproxide reagent). Chemical composition for C9H15NO4S-1 / 4HaO: M Calculated C, 45.46; H, 6.57; N, 5, 87; S, 13.48. Found C, 45, 42; H, 6.78; N, 5.96; S, 13, 27. An additional 1.1 g of product (3.4 g - 87% in total) is obtained by saturating the aqueous phase with sodium chloride and extracting with 25 ml of ethyl acetate (2X). Sodium salt is formed by treatment of syrup with an aqueous solution of sodium acid carbonate and freeze-drying. Example III. (trans) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl- 6 * yl-1-ketopropyl] -4-methoxy-L-proline11 118 38S 12 Solution 4.3 g (0.029 mol) trans-4 -methoxy-L-proline in 50 ml of water is stirred, cooled to 5 ° and 3 g of sodium carbonate are added. This solution is treated with 5.2 g (0.029 mol) of D-3- (acetylthio) -2-methylpropionyl chloride in 5 ml of ether over a period of 10 minutes, during which time 3 g of sodium carbonate are added in small portions to maintain the pH value is about 8.0. The mixture is stirred in an ice bath for 1.5 hours, 25 ml of water are added, followed by 6 ml of a solution of concentrated hydrochloric acid in 25 ml of water (CO is released). The resulting strongly acid solution is extracted with 50 ml of ethyl acetate (four times). The organic phases are combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent is evaporated to give 6.1 g (73%) of (trans) -1- [D -3- (acetylthi) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-methoxy-L-proline as a residue with a light yellow color and a syrup-like consistency. This acid is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and treated with a solution of 4.0 g of dicyclohexylamine in 20 ml of ethyl acetate. Within about 1 minute, the product begins to crystallize out of the solution. After cooling overnight, the resulting almost colorless solid is filtered off and dried; yield 6.7 g, m.p. 175 ° -177 °; [a] 2 * -55 ° (c, 1% in EtOH). After recrystallization from 60 ml of acetonitrile, 5.6 g (41%) of an almost colorless solid dicyclohexylamine salt were obtained, mp 179-181 °; [a] ≤ -62 ° (c, 1% in EtOH). The dicyclohexylamine salt is converted to acid by slurrying 5.5 g of the salt in 50 ml of ethyl acetate, cooling in an ice bath and treating with 50 ml of a 10% sulfuric acid solution Potassium ¬ate. The layers are separated and the aqueous portion is extracted with 50 mL of ethyl acetate (2X). The organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and the solvent evaporated to give 3.4 g (41%) of almost colorless (trans) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1- ketopropyl] -4-methoxy-L-proline in the form of a syrup. Example IV. (trans) -4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline Up to 3.4 g (trans) -1- [D-3- (acetylthio) A cooled solution of 8 ml of concentrated ammonia in 20 ml of water is added to -2-methyl-l-ketropyl] -4-methoxy-L-proline. The base dissolves in about 10 minutes and the resulting solution is allowed to stand for 2 hours (under argon) at room temperature. This solution is cooled, extracted with 20 ml of ethyl acetate (2X), covered with a layer of 20 ml of ethyl acetate and acidified with 15 ml of diluted hydrochloric acid 1: 1, the mixture is saturated with sodium chloride, the layers are separated and the aqueous phase it is extracted with 20 ml of ethyl acetate (3 ×). The organic phases are combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent is evaporated to give 2.9 g (100%) of almost colorless (trans) -4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl). - 1-l-ketopropyl) -L-proline; [a] * ≤ —80 ° (C, 1% in EtOH); Rf 0.53 (MeOH on silica gel, visualized with nitroprusside reagent). Chemical composition for C10H17NO4S-1/411 * 0: Calculated C, 47.69; H, 6.83; N, 5, 56; S, 12, 73. Found C, 47, 90; H, 6, 84; N, 5, 85; S, 12, 76. Example V. (trans) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl- * yl-1-ketopropyl] -4-ethoxy-L-proline Using the procedure described in example III but replacing (trans) -4-methoxy-L-proline with an equivalent amount of trans-4-ethoxy-L-proline (J.Med.Chem., 10, 1161 (1967)) gives (trans) -1 - [D- and 3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-ethoxy-L-proline. The product is purified as the dicyclohexylamine salt, mp 170-172 ° (crystallization from isopropyl alcohol); [α] 25 -64 ° (c, 1% in EtOH). 15 This salt (7.75 g) is converted to the free acid by treatment with a solution of acid potassium sulfate as described in Example 4 to obtain 4.85 g of an almost colorless (trans) -1- [D-3- (ace - tylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-ethoxy-L-proline 20 in the form of a syrup. Example VI (trans) -4-ethoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl- l-ketopropyl-L-proline To 4.85 g of the material obtained in example V is added a cold solution of 9 ml of concentrated ammonia in 22 ml of water under argon. The mixture is processed in the same way as described in example IV, obtaining 4, 2 g (100%) almost colorless (trans) -4-ethoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline in the form of a syrup; [a] ≤ -80 ° (c, 1% in EtOH); Rf 0.64 (MeOH on silica gel, visualization with nitroprusside reagent) Chemical composition for CnHuNOiS: 35 Calculated: C, 50, 55; H, 7, 33; N, 5, 36; S, 12, 27. Found: C, 50, 34; H, 7, 34; N, 5, 39; S, 12, 11. Example VII. (Cis) -1- [D-3- (acetylthio ) -2-methyl-1-ketopro pyl] -4-methoxy-L-proline a) N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline 40 10 g (0.038 mol) N-carbobenzyloxy-4-keto-L-proline are dissolved in 300 ml of methanol and reduced with 5.8 g (0.15 mol) of sodium borohydride in 200 ml of water as described in JACS, 79, 189 (1957) to give 8.7 g of foam product. This material is dissolved in 30 ml of ethanol, treated with 3.5 g of cyclohexylamine in a little ethanol and diluted to 500 ml with ether. After the introduction of the nuclei and friction, the crystalline cyclohexylamine salt is rapidly separated and 10 is obtained. 8 g of salt, m.p. 163-165 °. This cyclohexylamine salt was then treated with 30 ml of 2N HCl and extracted with ethyl acetate (4 × 50 ml) to give 8 g of N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline as a glassy substance. b) N-carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-proline methyl ester 60 13.9 g (0.052 mol) of N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline is treated with 40 g of silver oxide and 40 ml of methyl iodide (2X) in acetone (first 100 ml, then 120 ml) as described in the second step of the process illustrated in Example 65 I, yielding 17.5 g (100%) of N-kar methyl ester -118 386 13 14 bobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-proline in the form of a yellow oil. c) N-carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-proline 17.5 g (approximately 0.052 mol) of N-carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-proline methyl ester is dissolved in 135 ml of methanol, droplets at -1 ° to 4 ° 32 milliliters (0.064 moles) of 2N sodium hydroxide solution, then kept at 0 ° for one hour and at room temperature until the next day. After removing about half of the solvent on an evaporator rotating, the solution is diluted with 300 ml of water, washed with ether (the purge is discarded), acidified, cooled with 12.5 ml of 1: 1 hydrochloric acid to pH 2 and extracted with ethyl acetate (4 × 150 ml). The extracts are combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent evaporated to give 15 g of an orange-yellow syrup. The latter is dissolved in 60 ml of ethanol, treated with 6 g of cyclohexylamine in 10 ml of ethanol and diluted to 900 ml with ether. After introducing the nuclei and friction, the crystalline N-carbobenzyloxy-cis-4 cyclohexylamine salt is separated. -methoxy-L-prolines; after being kept at low temperature until the next day, it weighs 10.2 g and has a melting point of 148-150 ° (s. 144 °); [a]% -35 ° (c, 1% in ethanol). After recrystallization from 40 ml of acetonitrile, 8.8 g of an almost colorless solid are obtained; mp 150-152 ° (pp. 145 °); [a] * £ -34 ° (c, 1% in ethanol). The cyclohexylamine salt is treated with hydrochloric acid to obtain 6.9 g (48%) of N-carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-proline as a thick syrup light yellow in color; [a] ^ —32 ° (c »** in ethanol). d) cis-4-methoxy-L-proline. A mixture of 6.8 g of N-carbobenzyloxy-cis-4-methoxy-L-proline, 210 ml of a 2: 1 mixture of methanol and water and 2.3 g of 5% Pd-C is placed in the hydrogenator under 2 atmospheres of hydrogen for four hours. The mixture is filtered to remove the catalyst and the filtrate is evaporated to give 3.15 g of a grayish solid; mp 218-220 ° (dec.). The sample was recrystallized from a mixture of methanol and ether to give a colorless cis-4-methoxy-L-proline, mp 224 ° -226 ° (dec.); [α] JJ -42 ° (c, 1% in methanol). Chemical composition for CjHuNOj: Calculated: C, 49.64; H, 7, 64; N, 9, 65; Found C, 49.63; H, 7.71; N, 9, 54. e) (cis) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-methoxy-L-proline 3 g (0.021 mol) cis-4-methoxy -L-proline and 4.2 g (0.023 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride in 5 ml of ether are reacted in 60 ml of water in the presence of acidic sodium carbonate as described in Example III. About 20 ml of 25% by weight sodium carbonate solution is needed to bring the pH value initially to 8.5 and to maintain the pH value in the range 7.5 to 8.4 during the acylation reaction. , 4 g) was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and treated with 3.9 g of dicyclohexylamine in 20 ml of ethyl acetate. The product that crystallizes out of the solution is filtered and dried to give 6.6 g of the dicyclohexylamine salt, mp 172-174 ° (170 ° s.), [Α] * -60 ° (c, 1% in ethanol). ). 6.5 g of this material was crystallized with 35 ml of acetonitrile to give 6 g of a colorless solid dicyclohexylamine salt; mp 173-175 ° (s 170 °). [α] g -60 ° (c, 1% in ethanol). Chemical composition for CH 2 NO 2 S-CuI 4 N: Calculated C, 61.24; H, 9.00; N, 5.95; S, 6.81. Found C, 61.16; H, 8.81; N, 5.95; S, 6.67 Using the procedure illustrated in Example 3, the dicyclohexylamine salt is converted to acid by suspending 5.9 g of this salt in 60 ml of ethyl acetate, which is then chilled in an ice bath and treated with 60 ml of a 10% acid solution. potassium sulfate. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of ethyl acetate (4 ×). The organic phases are combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent evaporated to give 3.5 g (60%) of a colorless (cis) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-methoxy-L-proline; mp 90-92 ° (triturated with ether); 30 [«] d ~ 139 ° silica gel). Chemical composition for C12H19NO5S; Calculated: C, 49.81; H, 6.62; N, 4.84; Found: C, 49.85; H, 6.66; N, 4.97. Example VIII. a) (cis) -4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline 2.9 g (0.01 mol) (cis) -1- [ D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-methoxy-L-proline is hydrolyzed in 15 ml of water containing 6.5 ml of concentrated ammonia as described in example IV , yielding 2.3 g (93%) of a very thick liquid (cis) -4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline, which during storage becomes wax consistency; [a] g —88 ° (c, 1% in ethanol). b) adamantanamine salt (cis) -4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline. Solution 0.55 g (0.0022 mol) cis-4-methoxy- 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline in 50 ml of ethyl acetate is treated under a protective atmosphere of argon with a heated solution of 0.34 g (0.0022 mol) of 1-adamantanamine. in 10 ml of ethyl acetate to precipitate the salt. After the mixture is kept for 3 hours at low temperature, the solid which is lost is filtered off under a protective argon atmosphere (adhesively retained solvent), washed with a little amount of chilled ethyl acetate and dried for 20 hours in vacuo to give 0. 7 g (79%) of M (cis) -4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline as 1-adamantanamine salt, m.p. 215-217 ° (sublimes 210 °, spreads 220 °); [a] g -60 ° (c, 1% in methanol). Example IX. (cis) -4-methoxy-1- (3-mercapto-2- 68 methyl-1-ketopTopyl) -L-proline 15 118 386 16 a) (cis) -4-methoxy-1- [3- (benzylthio) - 2-Methketopropyl] -L-proline. Reaction of 3-benzoylthio-2-methylpropanoic acid chloride (obtained by treating 3-benzoylthio-2-methylpropionic acid with thionyl chloride) with cis-4-methoxy-L-proline according to The general procedure as illustrated in Example III gives the product (cis) -4-methoxy-1- [3- (benzoylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -L-proline. b) (cis) -4-methoxy-1- (3-mercapto-2-methyl-1-ktopropyl) -L-proline Hydrolysis of (cis) -2-methoxy-1- [3- (benzoyoltio) -2 -methyl-1-ketopropyl] -2-proline with an aqueous ammonia solution, according to the general procedure illustrated in Example IV, gives (cis) -4-methoxy-1- (3-mercapto-2 -methyl-1-ketopropyl) -L-proline. Example X. (trans) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-propoxy-L-proline (propyl ester) a) N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline. The reaction between 30 g of N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline obtained in the first step of the procedure illustrated in Example I, and 110 g of silver oxide and 110 ml of propyl iodide in 300 ml of acetone following the procedure illustrated in the second step of Example II yield 19.6 g (41%) of N-acetyl-trans propyl ester. 4-propoxy-L-proline having a light yellow-orange color; bp 155-165 ° (26.664 Pa). b) N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline. A solution of 6 g (0.15 mol) sodium hydroxide in 150 ml of water is added to 19.4 g (0.075 mol) of N-acetyl-trans-4 propyl ester -propoxy-L-proline to give a light orange colored solution. The solution is kept overnight at room temperature and extracted with 60 ml of ethyl acetate (rejecting the flow) and then acidified with 1: 1 diluted hydrochloric acid, saturated with sodium chloride and extracted with 50 ml of chloroform (3x). the organics were combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent was evaporated to give 12.6 g of a brown oil. The latter is dissolved in 80 ml of ethyl acetate and combined with a solution of 10.7 g of dicyclohexylamine in 20 ml of ethyl acetate. The salt crystallizes out at room temperature. The dicyclohexylamine salt is kept overnight in a cold room, filtered and washed with cold ethyl acetate, yielding 17.3 g of a nearly colorless solid dicyclohexylamine salt; mp 148-153 °. Recrystallization of this material from 125 ml of ethyl acetate gave 14.5 g of a colorless dicyclohexylamine salt; mp 157-159 °; [a] g -30 ° (c, 1% in ethanol). Chemical composition for C10Hi7N (VCitHi3N: Calculated: C, 66.63; H, 10.17; N, 7.07 Found: C, 66.47; H, 10.22; N, 7.06 g. Dicyclohexylamine salt (14.4 g) is converted to the free acid by dusting, slurrying in 100 ml of ethyl acetate and treating the suspension in small portions, totaling 100 ml of 10% acid potassium sulfate solution. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate (2x). The organic phases are combined and the solvent is evaporated to give 6.7 g (41%) of N-acetyl-trans-4-propoxy -L-proline in the form of a liquid with a pale brown color. C) (trans) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -4-propoxy-L-proline 10 6, 4 g (0.03 mole) of N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline are treated with a solution of 10 g of concentrated sulfuric acid in 100 ml of water, and the resulting solution is stirred and refluxed under reflux. 3 hours. The solution is gradually cooled to 15 °, 12 g of sodium carbonate are gradually added, adjusting the pH to 8.0 and then treated with a solution of 5.4 g (0.03 mol) of D-3-acetylthio-2 chloride. -methylpropionyl in 5 ml of ether over 10 minutes, adding 7 g of sodium carbonate during this time, in order to maintain the pH value at about 8.0. The mixture is then stirred in an ice bath for 30 minutes and at room temperature in one hour. The product was then isolated and purified as the dicyclohexylamine salt following the procedure illustrated in Example III, yielding 6.3 g of the dicyclohexylamine salt; mp 165—167 ° (from acetonitrile), [α] -56 ° (c, 1% in ethanol.) Chemical composition for C14HzsNO5S * Ci * H23N: Calculated C, 62.62; H, 9.30; N, 5.61; S, 6.43. Found C, 62.35; H, 9.48; N, 5.88; S, 6.45. Dicyclohexylamine salt (6.1 g) is converted to the free acid by suspending in 60 ml of ethyl acetate, chilled in an ice bath and treated with 60 ml of 10% acid potassium sulfate solution. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with 60 ml of ethyl acetate (2 ×). The organic phases are combined, dried (MgSO 4), filtered and the solvent is evaporated off, yielding 4.0 g (42%) of (trans) -1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] - -4-propoxy-L-proline in the form of an almost colorless syrup. Example XI. 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -trans-4-propoxy-L-proline Hydrolysis 4.0 g (trans) -1D-3- (acetylthio) -2-methyl- 1-1-ketopropyl-4-propoxy-L-proline with 8 ml of concentrated ammonia in 20 ml of water under argon, according to the procedure illustrated in example IV, gives 3.42 g (97%) 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -trans-4-propoxy-L-proline in the form of an almost colorless syrup; [a] "-72 ° (c, 1% in ethanol). Chemical composition for CuHjNO3S • 1 / 4HaO: Calculated: C, 51.49; H, 7.74; N, 5.05; S, 11 , 46 Found: C, 51.66; H, 7.76; N, 5.94; S, 10.51. Example XII. 1- (3-mercapto-1-ketopropyl) -60-cis-4-methoxy -L-proline a) 1- (3-acetylthio-1-ketopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline According to the procedure illustrated in the example Id, cis-4-methoxy-L-proline is treated with a solution • 5 3-acetylthiopropyl chloride in the presence of sodium i-1T 118 386 18 carbonate to give 1- (3-acetylthio-1-ketopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline.b) 1- (3-mercapto-1 -ketopropyl) -cis-4-methoxy-L-proKna-1- <3-acetylthio-1-ketopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline is hydrolyzed with aqueous ammonia according to the procedure illustrated in Example II to give 1- (3-mercapto-1-ketopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline. Example XIII. (cis) -4- (4-fluorophenoxy) -1- (D- -3 -merkapto-2-methyl-1-ketopropyl) -L-proline a) (cis) -4- (4-fluorophenoxy) -L-proline For a solution of 8.4 g (0.024 mol) of benzyl N -carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline (Baer et al., Can. J. Biochem. Phys., 37, 583, (1959)), 4.0 g (0.036 mol) of 4-fluorophenol and 9.27 g (0.036 mol) of triphenylphosphine in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added dropwise over 1 hour to 6.2 g. (0.036 mole) of diethyl azodicarboxylate in 25 ml of tetrahydrofuran. The solution is stirred overnight at room temperature. The mixture is evaporated and 100 ml of ether are added to the residue. The precipitate consisting of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate is filtered off. By column chromatography (silica gel) 8.1 g of a mixture containing about 70% of the benzyl N-carbobenzoxy-cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline benzyl ester is separated. A solution of 7.5 g of the above mixture, containing benzyl ester, it is hydrated at a pressure of 1 atmosphere (room temperature) with 0.8 g of 10% Pd / C. A white precipitate forms during the reaction. After the reaction with hydrogen has ended, the mixture is filtered and the filter cake is digested with three 125 ml portions of hot methanol. The methanol solution was evaporated to dryness to give 3.2 g of cis-4 (4-fluorophenoxy) -L-proline, mp 235-236 °. Chemical composition for CnHuFNO 3. 3HjO: Calculated: C, 57.14; H, 5.48; N, 6.06; F, 8.22 Found: C, 56.94; H, 5.19; N, 5.94; F, 7.97 b) 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -cis- -4 (4-fluorophenoxy) -L-proline For suspension 2.25 g (0.01 mol) cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline in 125 ml of anhydrous pyridine are added at room temperature 1.0 g (0.01 mol) triethylamine and 2 g (0.11 mol) D- chloride 3 - it is stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness. The residue is taken up in water, covered with ether and acidified with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer is re-extracted with ether, the ethereal layers are combined, washed with water, dried (NaSOi) and evaporated to dryness, leaving 3.9 g of residue. The residue is chromatographed on 250 ml of silica gel with ether to give a fraction containing the desired product. The column is washed with methanol and pass through methanol again through a short chromatographic column containing silica gel to obtain more product. The procedure was repeated one more time, giving a total of 1.2 g of pure Id-3 * (acetylthio) -2-methyl-1-rketopropyl-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline. C) (cis ) -4- (4-fluorophenoxy) -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyIo) -L-proline 1.2 g 1- [D-3- (acetylthio) -2- methyl-1-ketopropyl] * -cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline is dissolved in 25 ml of ethanol and treated with 5 ml of concentrated ammonia under argon for 40 m inut. Volatiles are stripped off and the residue is covered with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with 10% hydrochloric acid. The layers are separated and the acidic layer is washed with ethyl acetate. The combined ethereal layers are stripped with water (2x), saturated with saturated sodium chloride solution (2x) and dried (Na * SO 4). The solvent is stripped off to give 1.1 g of a solid, foamed substance in the form of cis-4- (4-fluorophenoxy) -1- (D-3-mercap-to-2-methyl-1-ketopropyl) -L »-proline Chemical composition for OsHi8FN (V1 / 3HaO: Calculated: C, 54.05; H, 5.70; N, 4.20; F, 5.70; S, 9.60 Found: C, 54.04; H , 5.71; N, 4.05; F, 5.40; S, 9.61 Thin Layer Chromatography confirms the identity of the product, at Rf 0.30, by detection in ultraviolet light with SH reagent ( yellow spot) and vanilla (yellow spot); [a] * -80 ° (c, 1% in chloroform). 25 Example XIV Using the procedure illustrated in example XIII, with the difference that instead of 4-fluorophenol in step the first, an equivalent amount of 4-fluorophenyl mercaptan is used, it is (cis) -4- (4-fluorophenylthio) -1- (D-3-mer-80-capto-2-methyl-1-ketopropyl) -L -proline The melting point of this product, in the form of a salt with adamanthylamine, is 242-243 ° C. Example XV. 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -cic-4- phenylthio-L-proline A) N-carbobenzyloxy-cis-4-phenyl-thio-L-proline methyl ester 0.85 g (0.037 mol) of sodium metal is dissolved in 40 ml of absolute ethanol. 3.7 ml (0.036 mole) of thiophenol 48 and then 7.5 g (0.017 mole) of N-carbobenzyloxy-trans-4-toluene-4-sulfonyloxy-L-proline methyl ester (J) are added to the solution while stirring. Amer. Chem. Soc., 79, 191, (1957). The latter compound gradually dissolves, but solid product precipitates shortly thereafter. The mixture is stirred for 4 hours and kept at room temperature until the next day, the ethanol evaporates. on a rotary evaporator. For the most part, the solid residue is mixed with 120 ml of dichloromethane and 60 ml of water. The layers are separated (some methanol is added to facilitate separation of the emulsion) and the aqueous phase is extracted with additional dichloromethane (2 × 60 ml The organic layers are combined, washed with 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried (MgSO 4), the solvent is evaporated to give 6.5 g (100%) of N-carbobenzyloxy-cis-4-phenyl-thio-L-proline methyl ester in the form of a slightly liquid oil with a light yellow color. in b) N-carbobenzyloxy-cis-4-phenylthio-L-proline. The methyl ester product obtained in the previous step (6.5 g, 0.017 mol) is dissolved in 55 ml of ethanol *; treat at ~ 16 to 4 ° 13 ml (0.026 mol) divided into smaller portions of 2N sodium hydroxide solution, stirred at 0 ° for 1 hour and kept at room temperature for about 16 hours. gin. After about half of the solvent has been removed on a rotary evaporator, the cooled solution is diluted with 100 ml of water, washed with 60 ml of ether (the purge is discarded), covered with 70 ml of ethyl acetate, stirred, cooled and acidified with 4.8 ml of hydrochloric acid, diluted in a proportion of 1 : 1. After separation, the aqueous phase was extracted with additional ethyl acetate (3.times.40 ml) and the combined organic layers were dried (MgSO4) and evaporated to give a 5.9 thick liquid oil with a light yellow color. The latter compound dissolved. in 30 ml of ethanol, treated with 1.9 g of cyclohexylamine in 3 ml of ethanol and diluted to 330 ml with ether. Upon the introduction of seed crystals, the crystalline cyclohexylamine salt is separated. After standing for about 16 hours at low temperature, the amount of salt obtained was 5.3 g; mp 148-151 ° (subl. 135 °). This material is combined with 1.5 g of the identical product of the previous experiment, mixed with 200 ml of boiling acetonitrile and chilled to give 6.3 g of colorless cyclohexylamine salt; mp 152-155 ° (subl. 137 °); [a] -24 ° (c, 1% in ethanol). The above cyclohexylamine salt is suspended in 25 ml of ethyl acetate, stirred and treated with 25 ml of a 1N hydrochloric acid solution. After separating into two transparent layers, their separation is performed and the aqueous phase is extracted with additional ethyl acetate (3 × 25 ml). The combined organic layers were dried (MgSO 4) and the organic solvent was evaporated to give 5.0 g (65%) of N-carbobenzyloxy-cis-4-phenylthio-L-proline as an almost colorless, very thick liquid syrup. c) (cis) -4-phenylthio-L-proline hydrobromide 4.9 g (0.014 mol) N-carbobenzyloxy-cis-4-phenylthio-L-proline are treated with 25 ml of hydrobromide in acetic acid (30-32% ), loosely closed with a stopper and mixed with a magnetic stirrer. After one hour, the orange-yellow solution is diluted to 250 ml with ether, whereby the product is precipitated as a high-viscosity oil, which gradually crystallizes upon introduction of seed crystals, rubbing and cooling. The material was stirred in an ice bath for one hour, filtered under nitrogen, washed with ether, suspended in fresh ether, cooled for about 16 hours and drained again to give 3.2 g (77% ) (cis) -4-phenylthio-L-proline hydrobromide, m.p. 106-109 ° (subl. 99 °); [α] JJ -3 ° (c, 1% in methanol). d) 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -cis- -4-phenylthio-tr-pholine Reaction between 3.0 g (0.0094 mbla) of hydrobromide (cis) -4-phenylthio-L-prolyri and 2.0 g (0.0011 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride in 25 ml of water, under the conditions described in example I, step IV (using about 15 ml 20% sodium carbonate solution to maintain the pH value in the range 8.0 to 8.4), leads to 3.8 g of a dense liquid funnel with a pale yellow * color. In two crops a total of 2.9 g of dicyclohexylamine salt (prepared in 30 ml of ethyl acetate using 1.8 g of dicyclohexylamine (mp 184-188 ° (subl. 180 °)) are obtained. 15 ml of acetonitrile yield 2.4 g of a colorless solid dicyclohexylamine salt, mp 184-186 ° (subl. 180 °); [α] 75 ° (c, 1% in ethanol). The above dicyclohexylamine salt is treated with 30 ml. 10% potassium sulfate acid solution and extracted with ethyl acetate as described in Example 2 to obtain 2.0 g (59%) of [1D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -cis-4-phenyl-thio-L-proline, with a glass appearance. 10 e) 1 - (. D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -cis- -4-phenylthio-1-proline 2 .0 g (0.0042 mol) 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-ketopropyl] -cis-4-phenylthio-L-proline is treated with 3.5 g of concentrated ammonia in 8.5 ml water according to the procedure illustrated in example II (sta) and the ammonium salt is separated from the mixture of rea %) to obtain 1.35 g (100%) of 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-ketopropyl) -cis-4-phenylthio-L-proline jjj with the consistency of a thick liquid syrup; [a] JJ —43 ° (c, 1% in ethanol). Example XVI. Using the procedure illustrated in Example XV, with the difference that in the first step thiophenol is replaced with 4-chlorophene-methyl mercaptan, one obtains 1- (D-3-mercapto--2-methyl-1-ketopropyl) -cis- 4- (chlorophenylthio) -L--proline. The melting point of this product, in the form of an adamantylamine salt, is 240 ° -241 ° C. 40 Example XVII. (trans) -1- (3-mercapto-1-ketopropyl) -3-methylthio-D, L-proline a) 1,2 tert-butyl ester 1,2-dehydroproline Solution 34.2 g (0, 20 moles) of the tert-butyl proline ester in 600 ml of the ester is mixed and added dropwise at -5 ° to 0 ° over 10 minutes, 21.7 g (23.9 ml, 0.20 moles) freshly prepared tert-butyl hypochlorite (Org. Syn., Coli. Vol. V, 184 (1973)). During the instillation, the temperature remains within the range of -5 ° to 0 °. After the addition of the reagent is complete, the solution is stirred at this temperature for an additional 5 minutes. The vigorously stirred solution is added quickly (about 3-5 minutes) with a solution of 7.8 g (0.20 mol) of fresh potassium. distilled anhydrous (CaHs) tert-butanol. Upon completion of this operation, the temperature of the reaction mixture was approximately 18 °. The reaction vessel was removed from the bath, and the reaction mixture was stirred for 30 minutes while cooling. The reaction mixture is passed through the celite (diatomaceous earth) and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is suspended in ether and washed with several portions of water. The ethereal solution is dried and concentrated under reduced pressure to give 31.6 g of a yellow-colored liquid. A trace amount of hydroquinone is added and the crude product is distilled to give 22.4 g of 1,2-dehydroproline tert-butyl ester (66%), boiling point 60-62 ° (13.332 mbar). b) 1-benzyloxycarbonyl-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester. Solution of 16.9 g (0.1 mol) of 1,2-dehydroproline tert-butyl ester in 70 ml of dichloromethane is cooled to -10 ° in an argon atmosphere. A solution of freshly distilled benzyl chloroformate (14.2 ml, 0.1 mol), bp 62-64 ° (53.328 Pa) (in 70 ml of dichloroethane) is added dropwise over 30 minutes. The mixture is stirred at low temperature for a further 30 minutes, and over a period of 20 minutes, treated with a solution of 15.22 g (0.1 mol) of 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecene in 70 ml of dichloromethane. The cooling bath then removes are mixed and stirred for one hour at room temperature. After washing twice with cooled dilute hydrochloric acid and a single wash with saturated sodium carbonate solution, the solution is dried in vacuo to give 18.2 g (60%) of l-benzyloxycarbonyl-4-tert-4-butyl ester. , 5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid as a pale yellow oil. c) Tert-butyl (trans) -1-benzyloxycarbonyl-3-methylthio-D, L-proline. Solution of 18.2 g (0.06 mol) of tert-butyl ester of l-benzyloxycarbonyl-4 acid The 5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid in 180 ml of anhydrous methanol is treated with 3.24 g (0.06 mol) of sodium methoxide and cooled in an ice bath. Methanethiol is bubbled through the solution at low speed for 30 minutes. The mixture is stirred overnight under argon at room temperature. Dilute acetic acid is then added to the mixture until it is slightly acidic. Argon is then bubbled through the solution for one hour, and the solution is then evaporated to almost dry under reduced pressure. Ethyl acetate is added to the residue and the solution is washed twice with saturated sodium carbonate solution, dried and freed from the solvent under reduced pressure to give 17 g of oil with a yellow color. This oil is separated by chromatography using 300 g of silica gel and a mixture of petroleum ether and ether (4: 1) to give 11.1 g of (trans) -1-benzyloxycarbonyl-3-methylthio-D, L-proline as an oil colorless. d) (trans) -3-methylthio-D, L-proline 8.4 g (0.024 mol of (trans) -1-benzyloxycarbonyl -3-methylthio-D, L-proline are treated with 45 ml of 4N hydrobromic acid in acetic acid The solution is stirred for one hour at room temperature and dried in vacuo. A little water is added to the residue and washed twice with ether. The aqueous solution is poured onto a column containing 300 ml of ion exchange resin and water is passed through until the eluate ceases to show signs. strongly acidic reaction. The product is then eluted with a buffer solution of pH 6.5 (aqueous pyridine acetate solution). Fractions showing a positive reaction to ninhydrin are pooled and lyophilized to give 3.4 g ( 88%) of the product in the form of a white fluff A small sample of this material is recrystallized from ethanol to give (trans) -3-methylthio-D, L-proline, mp 196-200 ° (dec.) (sub. 192 °). Chemical composition for CeHuOiNS: Calculated: C, 4 4.70; H, 6.88; N, 8.69; S, 19.89. Found: C, 44.53; H, 7.10; N, 8.61; S, 19.95. a) (trans) -1- [3- (acetylthio) - 1-ketopropyl] -3-methylthio-D, L-proline 3.05 g (0.019 mol) (trans) -3-methylthio-D, The L-prolines are dissolved in 19 ml of 1N sodium carbonate solution 80 and diluted with 10 ml of water. The solution is cooled in an ice bath and, with vigorous stirring, a solution of 3-acetylthiopropionyl chloride in 20 ml of ether is added. The pH value is maintained by the addition of a 1N sodium carbonate solution equal to S. After 2 30 minutes the pH value does not change anymore and a total of 45 ml of sodium carbonate solution is added to the solution for this purpose. The layers of the mixture were separated and the aqueous layer was washed once with ether. The aqueous layer is then acidified with a 10% solution of acid potassium sulfate and the product is extracted with ethyl acetate, dried and freed from the solvent under reduced pressure to give 5.2 g of an oil. The material is separated by chromatography on 150 g silica gel, elution with ethyl acetate. 3.85 g of the (trans) -1-3- (acetylthio) -1-ketopropyl-3-methylthio-D, L-proline impurity are obtained. 40 A small sample is dissolved in ether and converted to the dicyclohexylamine salt to give the dicyclohexylamine salt (trans) -1- [3-acetylthio) -1-ketopropyl] -3-methylthio-D, L-proline at the temperature of mp 153-157 °. 45 Chemical composition for CuH13NS-fCeHnJHN: Calculated: C, 58.55; H, 8.53; N, 5.83; S, 13.57 Found: C, 58.77; H, a, 57; N, 5.68; S, 13.74. f) trans (-1-) 3-mercapto-1-ketopropyl) -3-methylthio-D, L-proline 50 2.05 g (0.007 mol) (trans) -1- [3- (acetylthio) - 1-Capropyl] -3-methylthio-D, L-proline is cooled in an ice bath under argon with a mixture of 7 ml of water and 7 ml of concentrated ammonia. The solution is stirred for 30 minutes at 0 ° C and then acidified with hydrochloric acid. The product is extracted with ethyl acetate, dried and freed from the solvent under reduced pressure to give 1.85 g of a material, which crystallizes partially on standing. By triturating with ether, 1.0 g (57%) of a white crystalline product is obtained. By recrystallization with ethyl acetate (5 ml), 0.85 g of (trans) -1- (3-mercapto-1 * ketopropyl) -3-methylthio-D, L-proline is obtained, m.p. 89-93 ° .23 118 38 * 24 Chemical composition for CfHisOjNSt: Calculated: C, 43.35; H, 6.06; N, 5.62; S, 25.72 Found: C, 43.35; H, 5.54; S, 25.91. Example XVHI. (cisH ^ 3-mercapto-2D-methyl-1-ketopropyl) -4-phenoxy-L-proline Using the procedure described in Examples and IV but replacing 4-methoxy-L-proline with an equivalent amount of cis-4-phenoxy-L -proline gives the title compound in crystalline form. The melting point of this product is 125-135 ° C. Example XIX. (cis) -l- (3-mercapto-2D-methyl-1-ketopropyl) -4-tert-butyloxy-L-proline Using the procedure described in examples 3 and 4 but using an equivalent amount of cis-4-tert. - butyloxy-L-rtoline instead of 4-methoxy-L-proline, the title compound is obtained in the form of a colorless solid, mp 106-108 ° C (sintering 103 ° C). Example XX. (cis) -1- (3-mercapto-2D-methyl-1-ketopropyl) -3-phenoxy-D, L-proline Using the procedure described in Examples III and IV but substituting 4-methoxy-L-proline equates to With the amount of (cis) -3-phenoxy-D, L-proline the title compound is obtained in the form of a colorless solid, mp 134-155 ° C. (mixture of diastereoisomers). Example XXI. (cis) -1- (3-mercapto-2D-methyl-1-ketopropyl) -4- (4-methylphenyl) thio-L-proline Using the procedure described in example III and IV but replacing 4-methoxy-L- proline, equal to the amount of Eis-4- (4-methylphenyl) -thio-L-proline, the title compound is obtained, the adamanthylamine salt of which has a melting point of 240 ° -241 ° C. Example XXII. (cis) -1- (3-mercapto-2D-methyl-1-ketopropyl) -4- (4-methoxyphenyl) thio-L-proline Using the procedure described in example III and IV but replacing 4-methoxy-L -proline, an equivalent amount of 4- (4-methoxyphenyl) thio-L-proline, is the title compound, the adamanthylamine salt of which has a melting point of 237-239 ° C. Patent claims 1. Method for the preparation of new derivatives of - #captoacyl substituted prolines of formula I in which Rupa X-Rt is attached to the 3- or 4-position of the proline ring; X is oxygen or sulfur; R is hydrogen or a lower alkyl radical; Ri is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkenyl, phenyl (lower) alkyl, R * and Rs each independently represent hydrogen, lower alkyl, R4 is hydrogen or R * - CO- where R 'is a lower alkyl, phenyl or phenyl- (lower) alkyl radical; and n is a number with the value 0, 1 or 2 and their salts with bases, characterized in that the proline compound of formula 2, wherein X and R 1 are as defined above, are combined with an acid or its chemical equivalent of formula 3, wherein R 1, R j, R 4 and n are as defined above, and the optionally produced product in which R 4 is R 5 —CO — is hydrolyzed to give a product in which R 4 is hydrogen. '* 2. The method for the preparation of new mercaptoacyl derivatives of the substituted prolines of formula I, in which the group X-Ri is attached to the 3- or 4 * position of the proline ring, X is an oxygen or sulfur atom, R is a hydrogen atom or lower 15 alkyl radical, Ri is a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower alkenyl radical, a phenyl radical, a substituted phenyl radical, a phenyl (lower) alkyl radical or a substituted phenyl (lower) alkyl radical. , R * and R 'each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a trifluoromethyl radical, R4 is a hydrogen atom, a group of the formula R5-CO-, where R9 is a lower alkyl, phenyl or phenyl- (lower) alkyl radical and n is a number of 0, 1 or 2, where when Ri is a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower alkynyl radical, a phenyl- (lower) -alkyl radical, then at least one of Ra and Rj represents the trifluoromethyl group, and their * • salts with base I, characterized in that the proline compound of formula II, in which X and R 1 have the above meanings, are combined with an acid or its chemical equivalent of formula III, in which Rt, Rj, R4 and n are as defined in above, "* and the optionally formed product in which R4 is R5-CO- is hydrolyzed to form a product in which R4 is hydrogen. 118 386 Ra R z1H X-R1 R4 - S- (CH)) n- CH-CO-NC- COOR H W20R 1 H. rf XR1 HN-C-COOR PATTERN 2 ^ 3 ^ 2 R4-S- (CH) n-CH-C00H PATTERN 3118 386 HN-C-COOH oKna-NC -COORi HH MODEL 4 MODEL 5 H2C ^ f0Ts & «- NC-COOa / MR! -X-Na MODEL 6 MODEL 7 -NCC 1 W * - NC-COO protective alkyl, N ^ MODEL 8118 386 ..a MODEL9 DESIGN 10 SR, Q9ZL "^^ - COO alkyl FORMULA 11 (CH2) w ^ O - (CH2) P- MODEL12 FORMULA 13 6 - S02 -®- CH3 FORMULA 14 PL