PL117056B1 - Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov - Google Patents

Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov Download PDF

Info

Publication number
PL117056B1
PL117056B1 PL1979215420A PL21542079A PL117056B1 PL 117056 B1 PL117056 B1 PL 117056B1 PL 1979215420 A PL1979215420 A PL 1979215420A PL 21542079 A PL21542079 A PL 21542079A PL 117056 B1 PL117056 B1 PL 117056B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
lactam
pyrrolidinone
keto
hydroxyalkyl
Prior art date
Application number
PL1979215420A
Other languages
English (en)
Other versions
PL215420A1 (pl
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of PL215420A1 publication Critical patent/PL215420A1/xx
Publication of PL117056B1 publication Critical patent/PL117056B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów a-(hydroksyalkilo)-laktamo-N-octo- wych i ich amidów, ewentualnie w postaci ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych.: Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1039113 zna¬ nie sA amidy kwasów laktamo-N-octowych, z któ- irych najbardziej reprezentatywnym pod wzgledem !wlasciwosci leczniczych jest piracetam lub 2-keto- -1-pirolidynoacetamid oznaczony ponizej jako pro¬ dukt A. ; : Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1309692 zna- jne sa równiez amidy kwasów a-alkilo-laktamo-N- ¦ -octowych,, których typowym przedstawicielem jest ia-etylo-2-keto-l-pirolidynoacetamid oznaczony po- i nizej jako produkt B. i ; Zwiazki te posiadaja interesujace wlasnosci tera- i peutyczne, zwlaszcza dzieki dzialaniu ich na cen¬ tralny uklad nerwowy a w szczególnosci na proce¬ sy pamieciowe.I wreszcie, znane isa takze kwasy laktamo-N-octo- we, a w szczególnosci kwas 2-keto-l-pirolidynoocto- wy [Ber. 40, 2840—41 (1907)], oznaczony ponizej jako produkt C. Jednakze w literaturze nie znaleziono informacji o tym, ze kwasy te maja wlasnosci le¬ cznicze.Obecnie stwierdzono, ze jesli do bocznego lancu¬ cha alkilowego kwasów a-alkilo-laktamo-N-octo- wych lub ich amidów wprowadzi sie grupe hydro¬ ksylowa, otrzyma sie nowe zwiazki o wlasnosciach leczniczych korzystniejszych od wlasnosci produk- 10 15 20 25 30 tów opisanych w przytoczonych wyzej opisach pa¬ tentowych, i to w znacznie mniejszych -dawkacn.I tak, nowe zwiazki wykazuja dzialanie ria prefce- sy pamieciowe lepsze od dzialania ocTpowlednróh amidów kwasów laktamo-N-octowych,-a'zwla^i^za od produktów A i B. v' ¦-'-.. ..¦ vryv«v "Ponadto wykryto, ze te nowe zwiazki 'ina^Wy¬ razne dzialanie nasercowe. ¦•¦iij».-\ •.:.-. .',^ a Nowe kwasy a-(hydroksyalkilo)-laktam^isr-<3Cftó- we i ich amidy wytwarzane sposobem wetilug wy¬ nalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu lv w ktB- rym Rx i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym ' lul •rozgalezionym o 1—4 atomach wegla* grupe krylo¬ wa niepodstawiona lub podstawiona atomem chlo¬ rowca, R3 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -NR4R5, w którym R4 i Rs oddzielnie ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu .pro¬ stym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub grupe aralkilowa, lub R4 i R5 razem z atomem azotu do którego- sa przyla¬ czone oznaczaja rodnik heterocykliczny zawierajacy najwyzej 7 czlonów, dobrany sposród rodników al- kilenoiminowego, oksaalkilenoiminowego, azaalkilo- noiminowego i N-benzylo-azaalkilenoiminowego,' m jest równe 3 lub 4, korzystnie 3 a n jest równe 1 lub 2, korzystnie 2.Gdy m jest równe 3 lub 4, zwiazki o wzorze 1 sa odpowiednio pochodnymi 2-pirolidynonu lub 2- -piperydynonu. 117 056117 056 3 4 Jako korzystne przyklady grup alkilowych mozna przytoczyc grupy metylowa, etylowa/ - propylowa, - - - izopropylowa i butylowa.Jako korzystny przyklad grupy arylowej mozna przytoczyc grupefenylowa. 5 Jako korzystne przyklady grup cykloalkilowych mozna przytoczyc grupy cyklopentylowa i cyklo- heksylowa.Jako korzystny przyklad rodnika aralkilowego mozna przytoczyc rodnik benzylowy. io Rodnikiem alkilenoiminowym jest korzystnie ro¬ dnik ipiiperydynowy, rodnikiem oksaalkilenoimino- wym jest korzystnie rodnik morfolinowy a rodni¬ kiem azaalkilenoiminowym jest korzystnie rodnik piperazynowy. 15 Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l- -pirolidynoacetamid, 4-[4-hydroksy-2-(2-keto-l-piro- lidynylo)butyrylo]-morfolina, N,N-dwuetylo-a-hy- droksyetylo)-2-keto-l-pirolidynoacetamid, N-cyklo- 2« pentylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l-pirolidynoace- tamid i N-benzylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l-pi- rolidynoacetamid.Wedlug wynalazku kwasy a^(hydroksyalkilo)-lak- tamo-N-octowe i ich amidy odpowiadajace wzoro- ** wi ogólnemu 1 otrzymuje sie przez reakcje w obo¬ jetnym rozpuszczalniku pochodnej metalu alkali¬ cznego laktanu o wzorze 2, w którym Rb R2 i m maja znaczenie podanej powyzej a Me oznacza me¬ tal alkaliczny, z a-bromolaktonem o wzorze 3, w M którym n ma znaczenie podane powyzej, nastepnie tak otrzymany lakton kwasu a-(hydroksyalkilo)- -laktamo-N-octowego o wzorze 4, w którym Ri, R2, min maja znaczenie podane powyzej badz podda¬ je sie hydrolizie za pomoca wodorotlenku metalu ** alkalicznego w celu otrzymania, po uwolnieniu wol¬ nego kwasu przez zakwaszenie soli metalu alkali¬ cznego, kwasu wego o wzorze 1, w którym Ra oznacza grupe hy¬ droksylowa, badz poddaje sie reakcji z amina o 40 wzorze HNR4R5 w którym R| i R5 maja podane znaczenie, w celu otrzymania kwasu a-(hydroksy- alkilo)-laktamo-N-octowego o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe o wzorze -NR4R5.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja interesujace wla- 45 snosci farmaceutyczne. Wykazuja one, miedzy inny¬ mi, dobre dzialanie na procesy pamieciowe i dzia¬ lanie ochronne przed napadami typu hipoksyczne- go. Pierwszym ich zastosowaniem jest wiec geropsy- chiatria, dziedzina, w której maja zasadniczy wplyw 50 zaburzenia pamieci zwiazane zarówno ze starzeniem sie komórek spowodowanym wiekiem lecz takze ze zmniejszeniem ilosci tlenu doprowadzanego do mó¬ zgu spowodowanym pojedynczymi badz powtarzaja¬ cymi sie zaburzeniami naczyniowymi. Zwiazki o 55 wzorze 1 znajduja takze interesujace zastosowanie w wielu innych dziedzinach jak na przyklad, w za¬ pobieganiu lub leczeniu zaburzen mózgowo-naczy- niowych i sercowo-naczyniowych, spiaczek poura¬ zowych lub toksycznych, zaburzen pamieciowych, 60 trudnosci koncentracji umyslowej itp.Badania farmakologiczne.Produkty wytworzone sposobem wedlug wynala¬ zku poddano testom farmakologicznym, których wyniki podanoponizej. fl5 I. Dzialanie na procesy pamieciowe. • " - - A: Dzialanie na procesy pamieciowe wykazano przede wszystkim zdolnoscia produktów do popra¬ wiania pewnego typu zapamietywania u szczura.Zasada testu unikania aktywnego (patrz N. Greindl S. Preat, Arch; Int. Pharmacodyn. Therap. 323; 168— —171 (1976)) opracowanego w Laboratorium wlasci¬ ciela wynalazku i stosowanego do tego celu moze byc opisana jak nizej: obserwuje sie reakcje cofa¬ nia lapy. szczura.poddanej wzrastajacemu mierzo¬ nemu naciskowi.Nacisk, przy którym wystepuje-reakcja, nazywa sie progiem reakcji, wyrazanym liczba podzialek na skali zastosowanego aparatu "(Analgesymetr UGO BASILE-Milan) i odpowiadajacym minimal¬ nemu naciskowi, który, wywarty na lape szczura, powoduje jej cofniecie. Wielkosc tego nacisku od¬ czytuje sie bezposrednio na skali uzytego aparatu.Zwierzeta kontrolne, testowane po 24 godzinach, nie wykazaly zadnego zapamietywania próby wcze¬ sniejszej: unikanie mialo miejsce przy intensywnosci stymulacji porównywalnej ze stanem wyjsciowym.Przeciwnie, zwierzeta potraktowane substancja wy¬ wierajaca dodatni efekt na procesy pamieciowe (jak na przyklad piracetam) wykazaly znaczny stopien zapamietywania: bodziec, przy którym szczury re¬ agowaly odruchem unikania byl statystycznie niz¬ szy niz w próbie kontrolnej. Zastosowano minimum 20 szczurów w tescie (10 szczurów potraktowanych i 10 szczurów kontrolnych). Jako dawke aktywna okreslono minimalna dawke obnizajaca bodziec po¬ nizej 11 podzialek.Podawanie droga podskórna niektórych zwiazków o wzorze 1 dalo w tych warunkach rezultaty zesta¬ wione w tabeli 1.Tabela 1 Produkt z przykladu III.l IV.3 V.l V.3 V.4 V.5 V.6 Produkt A (porównaw¬ czo Produkt B (porównaw¬ czo) Dawka aktywna, mmol/kg 0,002 0,0002 | 0,0002 1 0,0001 0,001 0,0002 0,002 0,025 0,005 Produkt C (porównawczo) byl nieaktywny w daw¬ ce 0,1 mmol/kg.Jak wynika z tabeli 1, zwiazki wedlug wynalaz¬ ku wykazaly w tym tescie aktywnosc wyzsza niz aktywnosc produktów A i B, których dzialanie na procesy pamieciowe jest dobrze znane.B. Dzialanie na procesy pamieciowe wykazano równiez skróceniem czasu wiazania rdzeniowego, który to test opisano w literaturze (C. Giurgea, F.Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn) 191 (2), 279 (1971) jako podstawowy model pamieci, w117 056 5 6 którym reaktywnosc farmakologiczna jest w dobrej korelacji z fizjopatologia kliniczna.U szczura po jednostronnym uszkadzaniu mózdz¬ ku wystepuje asymetria w polozeniu lap tylnych.Asymetria ta moze trwac nawet po przecieciu rdze¬ nia jesli zwierze przebywalo przez wystarczajaco dlugi okres czasu w tej pozycji. Czas ten, zwany wiazaniem rdzeniowym wynosi w zastosowanych warunkach doswiadczalnych 45 minut. I przeciwnie jesli przeciecie rdzenia przeprowadzono przed uply¬ wem tej przerwy, na przyklad w 3& minut po zaist¬ nieniu asymetrii, asymetria ta zanikala. Zadne ze zwierzat potraktowanych substancjami placebo nie zachowalo asymetrii w tych warunkach.Natomiast kazdy produkt pozwalajacy na zacho¬ wanie asymetrii (a wiec powodujacy wiazanie rdze¬ niowe) gdy przeciecie rdzenia bylo dokonane po 35 minutach byl uwazany za aktywny.Podanie droga dootrzewnowa niektórych zwiaz¬ ków o wzorze 1 dalo w tych warunkach rezultaty zestawione w tablicy ponizej. Przez „ljczbe zwie¬ rzat" nalezy rozumiec stosunek liczby zwierzat, któ¬ re wypadly w tescie dodatnio do liczby zwierzat te¬ stowanych przy wskazanej dawce.Tabela 2 Produkt z przykladu 1 H IILl V.6 Produkt A (porównaw¬ czo) Produkt B (porównaw- J czo) Produkt C (porównaw¬ czo) Dawka aktywna mmol/kg 0,1 0,1 0,1 0,2 0,2 0,32 Liczba zwierzat 4/7 3/,7 3/,7 4/9 7/22 1 2/;4 Jak wynika z tabeli 2, zwiazki sporzadzone sposo¬ bem wedlug wynalazku maja taka sama aktywnosc jak produkty porównawcze, lecz przy znacznie niz¬ szej dawce.II. Dzialanie nasercowe.Zaobserwowano, ze zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja wyrazne dziala¬ nie nasercowe, stwierdzone w tescie „miesnia bro¬ dawkowego". Zastosowana metode M.K. Cattella i H. Golda (J. Pharmacol. Expolt. Therap. 62, 116— —125 (1938)). Stosowano miesien brodawkowy wy¬ izolowany z serca kota, zanurzony w roztworze fi¬ zjologicznym do którego dodano badany produkt.W tescie tym zwiazek z przykladu IILl. wykazal aktywnosc inotropowa (stymulowanie pracy mies¬ nia) wyzsza od aktywnosci kofeiny. W dawce 10 \ngl /kg wzrost sily skurczu miesnia wyniósl 7% dla zwiazku sporzadzonego sposobem wedlug wynalaz¬ ku a 4% dla kofeiny.III. Toksycznosc.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa malo toksyczne. Ich toksycznosc u myszy przy podaniu dootrzewnowym podano w tabeli 3.Tabela 3 Zwiazek z przykladu II IILl.III.2.III.3.III.4.III.5. iy.i.IV.2.IV.3.IV.4.V.l.V.2.V.3.V.4.V.5.V.6. mg/kg*) 1222 1116 1200 1 1286 1452 224 1452 1608 1452 1368 1536 1524 1368 345 762 822 *) Dawka powodujaca smierc jednego zwierzecia na trzy przy realizacji testu Irvina (S. Irvin, Gor¬ don Research Conference on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959).Z drugiej strony, u szczura przy podawaniu do¬ zylnym (i.v.) lub per os, zwiazki wedlug wynalaz¬ ku okazaly sie równie malo toksyczne. I tak, na przyklad Tabela 4 Zwiazek z 1 przykladu IILl.IILl.Droga podawania i.v. per os LD5o mg^kg 4 000 10 0O0 IV. Dawkowanie — podawanie.Kompozycje farmaceutyczne sporzadzone ze zwia¬ zków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku 45 stosowane do podawania doustnego moga byc sta¬ le lub ciekle i moga miec, na przyklad, postac ta¬ bletek, pigulek, drazetek, kapsulek zelatynowych, roztworów, syropów itp.Ponadto, kompozycje stosowane do podawania 50 droga pozajelitowa sa formami farmaceutycznymi znanymi, na przyklad, roztworami, zawiesinami lub emulsjami wodnymi lub olejowymi.Do podawania droga doodbytnicza kompozycje wedlug wynalazku maja zazwyczaj postac czop- 55 ków.Formy farmaceutyczne takie jak roztwory do iniekcji, zawiesiny do iniekcji, tabletki, krople, czop¬ ki otrzymuje sie znanymi metodami.Zwiazki wedlug wynalazku miesza sie z nosni¬ co kiem stalym lub cieklym, nietoksycznym, farma¬ ceutycznie dopuszczalnym i ewentualnie ze srod¬ kiem dyspergujacym, desintegrujacym, smarem, srodkiem stabilizujacym itp. W wybranym przypad¬ ku mozna tam dodac srodki ochronne, dosladzajace, 65 barwiace itp. 10 15 20 25 30 35 ,40 45 50 55 60111 056 * 8 Nosniki farmaceutyczne stale lub ciekle stosowa¬ ne w kompozycjach wedlug wynalazku sa równiez dobrze znane. Stalymi wypelniaczami farmaceuty¬ cznymi do wytwarzania tabeletek lub kapsulek sa:, na przyklad, amidon, talk, weglan wapnia, lakto¬ za, sacharpza, stearynian magnezu itp.Zawartosc procentowa produktu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych moze zmieniac sie w bardzo szerokich granicach w zaleznosci od wa^ runków stosowania, w szczególnosci od czestotliwo¬ sci podawania.; Dawki ;moga zmieniac sie od 10 mg do 4 g na dobe.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wyr nalazku nie ograniczajac jego zakresu. W przykla¬ dach tych pozycje pików w spektrofotometrii w podczerwieni (IR)podano w cm"1, w spektroskopii | magnetycznego rezonansu jadrowego .(NMR) prze¬ suniecia chemiczne podano w o (ppm) w stosunku do czterometylosilanu, przy 60 MHz.L--P r z y k l a d X Wytwarzanie przejsciowych lakto- nów o wzorze L& .1.1. l-(czterowodoro-2-keto-3-furylo)-2-pirolidy- non.W 575 ml bezwodnego benzenu zawieszono 60,5 g (1,265 mola) wodorku sodu (handlowa zawiesina w parafinie o zawartosci 5'0'% NaH, przemyta uprzednio dwukrotnie benzenem). Do zawiesiny wkroplono 98 g (1,15 mola) 2-pirolidynonu, po czym ogrzewa¬ no calosc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do zaprzestania wydzielania sie gazów.Nastepnie wkroplono roztwór 237 g (1,44 mola) 3-bromodwuwodóro-2(3H)-furanonu w 60 ml bezwo¬ dnego benzenu, utrzymujac temperature 40—50°C.Po zakonczeniu wkroplania ogrzewano calosc jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oziebiono i usunieto bromek sodu przez odsaczenie. Roztwór benzenowy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem a pozo¬ stalosc destylowano w temperaturze 162—164°C/ /0,1 Pa. Destylat mial postac syropu, który gwalto¬ wnie krystalizowal. Otrzymano 100,8 g l-(chloro- wodoro-2-ketó-3-furylo)-2-pirolidynonu o tempera¬ turze topnienia 80—81°C. Wydajnosc 52%.Analiza: dla wzoru C8HnN08, c.cz. 169,% Obliczono C 56,80 H 6,51 N 8,28 Znaleziono C 56,70 H 6,58 N 8,25 Widmo IR (KBr): 1785, 1770 (CO 2-keto-fufylo), 1690 (CO pirolidynonu). 1.2, 3-metylo-l-(czterowodoro-2-keto-3-furylo)-2- -pirolidynon.Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladzie LI. lecz stosujac 3-metylo-2-pirolidynon i ogrzewajac mieszanine reakcyjna w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin, otrzymano 8,2 g produktu o temperaturze wrzenia 140—150°C/0,6 Pa. Wydajnosc 22%. Produkt mial postac syropu.Widmo IR. 1775 (CO 2-keto-furylo), 1680 (CO pi¬ rolidynonu). 1.3. 3-n-Butylo-l-(czterowodoro-2-keto-3 -furylo)- -2-pirolidynon.Postepowano zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladzie LI. lecz stosujac 3-n-butylo-2-pirolidynon.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika uzyto bez oczyszczania do sporzadzania produktu z przy¬ kladu III.4. Wydajnosc 71% (produkt surowy).W ten sam sposób otrzymano: 1.4. 4-p-Chlorofenylo-3-fenylo-l-(czterowodoro-2- 5 keto-3-furylo)-2-pirolidynon. Wydajnosc blisko 100%.Widmo IR (film): 1775 (CO 2-keto-furylo), 1680 (CO pirolidynonu), 825 (fenyl p-pódstawiony), 700, 750 (fenyl). ' ' 1.5. 3,5-Dwumetylo-l-(czterowodoro-2-kreto-3-fu^ylb)- 19 -2-pirólidynon. Wydajnosc: okolo 10%. ' " Widmo IR (film): 1770 (Co 2-keto-furylo), 167Ó (CO pirolidynonu). 1.6. l-(czterowodoró-2-keto-3-furylo)-2-piperydy- non. i5 W 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu (DMP) zawieszone 1,25 g (0,05 .mola) wodorku so¬ du (2,5 g handlowej zawiesiny w parafinie o za¬ wartosci 50% NaH przemytej uprzednio dwukrotnie benzenem). Wkroplono 4,95 g (0,05 mola) 2-ipipery- 20 dynonu rozpuszczonego w 20 ml DMF.Nastepnie ogrzewano w temperaturze 60°C do za¬ przestania wydzielania sie gazów. Mieszanine ozie¬ biono i wkroplono do niej, utrzymujac temperatu¬ re 5—10°C 8,25 g (0,05 mola) 3-bromodwuwodoro-2 25 (3H)-furanonu rozpuszczonego w 20 ml bezwodne¬ go DMF. Calosc mieszano nastepnie w temperatu¬ rze 60°C w ciagu 5 godzin. DMF odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wymieszano z chloroformem i odsaczono osad na weglu aktyw- 30 nym. Przesacz ponownie odparowano, otrzymujac 9,8 g gestego syropu. Widmo masowe: M+ przy 183 m/e.Produkt uzyto w tej formie do wytwarzania a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l-piperydyno-acetamidu 35 w przykladzie III.6.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu oc-(hydro- ksyalkilo)-laktamo-N-octowego o wzorze 1 (n = 2, R3 = OH). Kwas a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l-piro- lidynooctowy. 40 67,6 g (0,4 mola) l-(czterowodoro-2-keto-3-furylo)- -2-pirolidynonu i 32 g (0,8 mola) wodorotlenku so¬ du w 210 ml wody ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym oziebiono i zakwaszono kwasem solnym do 45 pH = 1. Mieszanine odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wymieszano trzykrotnie z benzenem i odparowano pod próznia.Otrzymana pozostalosc potraktowano ostatecznie mieszanina chloroform-etanol (4:1) i odsaczono 50 czesci nierozpuszczone. Przesacz odparowano a po¬ zostalosc przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 22,7 g kwasu a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l-pirolidy- nooctowego o temperaturze topnienia 123—124°C.Wydajnosc 30%. 55 Analiza: dla wzoru C8Hi3N04, c.cz. 187, Obliczono: C 51,38 H 6,95 N 7,48 Znaleziono: C 51,30 H 6,90 N 7,39 Widmo NMR (DMSO): 2,15 multiplet 6H 4 H3+4 pirolidynonu + 2H1 etylu, 3,37 multiplet 4H 2 H5 60 pirolidynonu + 2H2 etylu, 4,62 kwadruplet 1H Ha, 8,50 szerokie 2H CH i COOH.Przyklady III—V. Wytwarzanie amidów kwasów a-(hydroksyalkilo)-laktamo-N-octowych o wzorze 1 (N = 2, R3 = -NR4R5).•* ULI. 9 10 tamid 10,15 g (0,06 mola) l-(czterowodoro-2-keto-3- -furylo)-2-pirolidynonu rozpuszczono w 100 ml me¬ tanolu i otrzymany roztwór nasycono NH3. Tempe¬ ratura wzrosla samorzutnie do 40°C. Mieszanine utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym pozostawiono do ostygniecia do temperatu¬ ry pokojowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany proszek prze- krystalizowano z bezwodnego etanolu. Otrzymano 10 g a-(2-hydroksyetyk))-2-keto-l-pirolidynoacetami- du o temperaturze topnienia 164—165°C. Wydaj¬ nosc: 90%.Analiza: dla wzoru C8Hi4N203, c.cz. 186% Obliczono: C 51,65 H 7,58 N 15,05 Znaleziono: C 51,70 H 7,60 N 14,86 Widmo IR (KBr): 3340, 3180 (NH2), 1695 (CO pi¬ rolidynonu), 1650 (CO amidu), 1075 (CH).Widmo NMR (DMSO): 2,15 multiplet 6H 4H^+4 pirolidynonu + 2H1 etylu, 3,40 multiplet 4H 2H5 pi- rolidynonu+ 2H2 etylu, 4,46 multiplet 2H CH+ Ha, 7,08—7,30 szerokie 2H CONH2.Tym samym sposobem otrzymano nastepujace III.2.—III.6. 111.2. a-(2-Hydroksyetylo)-3-metylo-2-keto-l-piro- lidyno-acetamid. Temperatura topnienia 101—102°C.Wydajnosc 86%.Analiza: dla wzoru C9H18N2O3, c.cz. 200% Obliczono: C 54 H 8 N 14 Znaleziono: C 53,71 H 7,95 N 13,92 Widmo IR (KBr): 3470 (CH), 3310, 3160 (NH2), 1695 (CO pirolidynonu), 1640 (CONH2), 1055 (CH).Widmo NMR (DMSO): ,1,05 dublet 3H CH3, 1,25— —2,35 multiplet 5H 3H3+4 pirolidynonu + 2H1 etylu, 3,35 multiplet 4H 2H5 pirolidynonu + 2H2 etylu, 4,5 multiplet 2H CH+Ha, 7,15 dublet 2H CONH2.Widmo masowe: M+ przy 200 m/e. 111.3. a-(2-Hydroksyetylo)-3,5-dwumetylo-2-keto-l- -pirolidynoacetamid .Syrop. Wydajnosc 51%.Analiza: dla wzoru Ci0Hi8N2O3,c.cz. 214% Obliczono: C 56,07 H 8,41 N 13,08 Znaleziono: C 55,5 H 8,5 N 12,92 Widmo: IR (CHC13): 3470 (CH), 33,60, 3180 (NH2), 1160—1690 (CO), 1050 (CH).Widmo NMR (CDC13): 1,21 multiplet 6H 2CH3, 1,6—2,9 multiplet 5H 3H3+4 pirolidynonu + 2H1 ety¬ lu, 3,6 multiplet 4H CH+H5 pirolidynonu + 2H2 ety¬ lu, 4,30 kwadruplet IH Ha, 6,20^7,30 szerokie 2H CONH2.Widmo masowe: M+ przy 214 m/e. 111.4. 3-n-Butylo-a-(2-hydroksyetylo-2-'keto-l-pi- rolidynoacetamid. Temperatura topnienia 90—91 °C.Wydajnosc 26%.Analiza: dla wzoru Ci2H22N203, c.cz. 242% Obliczono: C 59,5 H 9,09 N 11,57 Znaleziono: C 59,67 H 9,20 N 11,54 Widmo IR (KBr): 3390, 3340, 3180 (CH, NH2), 1710 (CO pirolidynonu), 1660 (CONH2), 1050 (CH).Widmo NMR (CDC13): 0,7—2,5 multiplet 13H C4H9+2H4 pirolidynonu +2H1 etylu, 3,2—4,0 multi¬ plet 6H 3H3+5 pirolidynonu+ 2H2 etylu+ CH, 4,86 triplet IH Ha, 6,20 i 7,05 dublet 2H CONH2.Widmo masowe: M+ przy 242 m/e.III.5 4-p-Chlorofenylo-a-(2-hydroksyetylo)-3-feny- lo-2-keto-l-pirolidynoacetamid. Temperatura top¬ nienia 60^61 °C. Wydajnosc 23%.Analiza dla wzoru C^e^iClN^, c.cz. 372,5%l; ; Obliczono: C 64,43 H 5,64 N 7,52 .&i{ 5 Znaleziono: C 63,39 H 5,50 N 7,64 :: :, Widmo IR (KBr): 33M, 3200 (CH, NH2), 1&70 (szero¬ kie CO), IOoiO (CH), 82i0p-chlorofenyl, 700,750 fenyl.Widmo NMR (CDC13): 2,0 szerokie 2H2H1 etylu, 3,30—4,10 multiplet 6H 4H*+4+5 pirolidynonu+2;I# 18 etylu, 5,0 triplet IH Ha, 5,85 szerokie IH OH. 7.15 multiplet ilH 9H dwóch fenyli +CONH2.Widmo masowe: M+ przy 372 m/e.¦¦ III.6. a-(2-Hydroksyetylo)-2-keto-l-piperydynoace- tamid 9,8 g (0,05 mola) l-(tetrahydro-2-keto-3-iury- 15 lo)-2-piperydynonu rozpuszczono w 100 ml metano¬ lu i nasycono roztwór NH3. Temperatura samoistnie wzrosla do 40°C. "Mieszanine utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym pozostawiono az wrócila do temperatury otoczenia. w Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano pod obnizonym cisnieniem.Zywice otrzymane po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej chromatografowano w kolumnie z krze¬ mionka (eluent: mieszanina chloroform-metanol 25 95 : 5). W ten sposób wyizolowano 200 mg lekko za¬ barwionego proszku.Widmo IR (KBr): 3430 (OH), 3180—3270 (NH2), 1695 (CO piperydynonu), 1615 (CONH2).Widmo NMR (CDCl3): 1,5—2,7 multiplet 8H 30 6H3+4+5 piperydynonu +2H1 etylu, 2,9—4,0 multiplet 5H 2H6 piperydynonu+ 2H2 etylu+OH 5,3 multiplet IH Ha, 6,3 i 6,92 dublet 2H CONH2.Widmo masowe: M+ przy 200 m/e.IV.1. N-n-butylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l-piro- -5 lidynoacetamid. 10,14 g (0,06 mola) l-(czterowodoro-2-keto-3-fury- lo)-2-pirolidynonu rozpuszczono w 50 ml metanolu i dodano do roztworu 8,78 g (0,12 mola) n-butylo- aminy. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrze- 40 nia pod chlodnica zwrotna (65°C) w ciagu 3 go¬ dzin, po czym odparowano pod dobra próznia.Otrzymano 12,3 g N-n-butylo-a-(2-hydroksyetylo)-2- keto-1-pirolidynoacetamidu w postaci syropu. Wy¬ dajnosc 85%. 4F Analiza: dla wzoru Ci2H22H,03, c.cz. 24% Obliczono: C 59,5 H 9,09 N 11,6 Znaleziono: C 59,32 H 9,09 N 11,54 Widmo IR (film): 3440 (CH), 3300 (NH), 1690—1640 (CO), 1540 (NH), 1055 (OH). 50 Widmo NMR (CDC13): 0,8—2,8 multiplet 13H, 3,0—4,0 multiplet 7H 2H* pirolidynonu+N-CH2 (bu¬ tyl)+2H2 etylu + OH, 4,88 triplet IH Ha, 7,15 tri¬ plet IH NH.Widmo masowe: M+ przy 242 m/e. 55 W analogiczny sposób otrzymano zwiazki IV.2— —IV.4.IV.2. N-Cykloheksylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto- -1-pirolidynoacetamid. Temperatura topnienia 122— —123°C. Wydajnosc 73%. 60 Analiza: dla wzoru Ci4H24N203, c.cz. 268% Obliczono: C 62,7 H 8,95 N 10,44 Znaleziono: C 62,52 H 8,94 N 10,42 Widmo IR (KBr): 3500 (OH), 3300 (NH), 1660 (CO), 1530 (NH), 1050 (CH). 65 Widmo NMR (CDC13): 0,9—2,8 multiplet 16H117 056 11 12 4H*+4 pirolidynonu+ 2H* etylu+10H z CH2 cyklo- heksylu, 3,30—4,0 multiplet 6H 2H5 pirolidynonu + +2H* etylu+CH cykloheksylu+CH, 4,85 triplet IH Ha, 6,98 dublet IH NH.Widmo masowe: M+ przy 268 m/e.IV.3. -N,N-Dwuetylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto- -1-pirolidynóacetamid. Syrop. Wydajnosc 33%.Widmo IR (film) 3420 (CH), 1660 (CO pirolidyno¬ nu), 1635 (CO amidu), 1055 (CH).Widmo NMR (CDC18): 1,1—1,18 2 triplety 6H 2CHa (dwuetyl), 1,7—2,6 multiplet 6H 4H8+4 piroli- dynonu+ 2H1 etylu, 3,1—3,8 multiplet 9H 2CH2 (dwu¬ etyl)+2H5 pirolidynon+2H* etylu +CH, 5,18 triplet IH Ha.Widmo masowe: M+ przy 242 m/e.IV.4. a-(2-Hydroksyetylo)-N-izopropylo-2-keto-l- -pirolidynoacetamid. Syrop, wydajnosc 83%.Analiza: dla wzoru CnH2oN203, c.cz. 228% Obliczono: C 57,89 H 8,17 N 12,28 Znaleziono: C 55,08 H 8,38 N 12,76 Widmo IR (film): 3420 (OH), 3300 (NH), 1660— —1690 (CO), 1540 (NH), 1055 (CH).Widmo NMR (CDC13): 1,12 dublet 6H 2CH3 (izo¬ propyl), 1,7—2,6 multiplet 6H 4H3+4 pirolidynonu + +2H1 etylu, 3,3—4,2 multiplet 6H 2H5 pirolidyno¬ nu+2H* etylu+CH (izopropyl)+CH, 4,80 triplet IH Ha, 7,0 dublet IH NH.Widmo masowe: M+ przy 228 m/e.V.l. 4-[4-Hydroksy-2-(2-keto-l-pirolidynylo)buty- rylo]-morfolina. 5,07 g (0,03 mola) l-(czterowodoro-2-keto-3-fury- lo)-2-pirolidynonu zmieszano z 10,45 (0,12 mola) morfoliny i mieszanine ogrzewano w temperaturze 110°C w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu produkt wy¬ krystalizowal. Odsaczono go i przekrystalizowano z eteru, otrzymujac 6,3 g 4-[4-hydroksy-2-(2-keto- -l-pirolidynylo)buturylo]-morfoliny o temperaturze topnienia 105—106°C. Wydajnosc 82%.Analiza: dla wzoru C12H20N2O4, c.cz. 256% Obliczono: C 56,25 H 7,8 N 10,93 Znaleziono: C 56,15 H 7,82 N 10,90 Widmo IR (KBr) 3450 (CH), 1680 (CO pirolidyno- nu), 1650 (CO amidu), 1050 (CH).Widmo NMR (CDC13): 1,8—2,6 multiplet 6H 4H3+4 pirolidynonu+2H3 buturylu, 3—4 multiplet 13H 2H5 pirolidynonu+8H morfoliny+2H4 butyrylu + CH, 5,2- triplet IH H2 butyrylu.Widmo masowe: M+ przy 256 m/e.W analogiczny sposób sporzadzono zwiazki V.2.— —V.4.V.2. l-[4-Hydroksy-2-(2-keto-l-pirolidynylo)buty- rylo]-piperydyna. Temperatura topnienia 129°C.Wydajnosc 89%.Analiza: dla wzoru C^H^NgO^ c.cz. 254% Obliczono: C 61,4 H 8,66 N 11,02 Znaleziono: C 61,21 H 8,59 N 11,0 Widmo IR (KBr): 3420 (CH), 1680 (CO) pirolidy¬ nonu, 1625 (CO amidu), 1055 (CH).Widmo NMR (CDCla): 1,3-2,7 multiplet 12H 4H3+4 pirolidynonu+6H piperydyny+ 2H8 butyrylu, 3,2— —4,0 multiplet 9H 2H5 pirolidynonu+4H pipery dy¬ ny+2H4 butyrylu +OH, 5,2 triplet IH H2 butyrylu.Widmo masowe: M+ przy 254 m/e.V.3. a-(2-Hydroksyetylo)-N-propylo-2-keto-l-piro- lidynoacetamid. Syrop. Wydajnosc 98%.Analiza: dla wzoru C11H20N2O3, c.cz. 228% Obliczono: C 57,89 H 8,77 N 12,28 Znaleziono: C 56,96 H 8,60 N 12,46 Widmo IR (film): 3420 (CH), 3300 (NH), 1650— 5 —1690 (CO), 1535 (NH), 1055 (CH).Widmo NMR (CDCy:0,92 triplet 3H CH8 (propyl), 1,2—2,7 multiplet 8H 4HS+4 pirolidynonu+CH2 (pro- pylj +2H* etylu, 3,0—4,1 multiplet 7H 2H5 pirolidy- nonu+CH2 (propyl)+2H2 etylu + CH, 4,9 triplet IH 10 H, 7,20 triplet IH NH.Widmo masowe: M+ przy 228 m/e.V.4. l-Benzylo-4-[4-hydroksy-2-(2-keto-l-pirolidy- nylo)-butyrylo]-piperazyna. Syrop. Wydajnosc 67%.Widmo IR (film): 3420 (CH), 1640—1690 (CO), 15 1055 (CH), 745, 700 (fenyl).Widmo NMR (CDC13): 1,6—3,8 multiplet 21H, 5,18 triplet IH H* butyrylu, 7,28 singlet 5H 5H fe¬ nylu.Widmo masowe: M+ przy 345 m/e. 20 V.5. N-Cyklopentylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l- -pirolidynoacetamid. 15,2 g (0,09 mola) l-(tetrahydro-2-keto-3-furylo)-2- -pirolidynonu zmieszano z 31 g (0,36 mola) cyklo- pentyloaminy i ogrzewano mieszanine w stanie 25 wrzenia w temperaturze 108°C przez 4 godziny.Syrop otrzymany po odparowaniu mieszaniny re¬ akcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem oczyszczono za pomoca chromatografii w kolumnie z krzemion¬ ka (eluent: mieszanina chloroform-metanol 95 : 5). 30 Zebrano odpowiednie frakcje i odparowano je.Otrzymany jako pozostalosc syrop roztarto z eterem zawierajacym kilka kropel chloroformu. Wykrysta¬ lizowal N-cyklopentylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto- -l-piroliciynoacetamid o temperaturze topnienia 35 81—83°C. Wydajnosc 72%.Analiza: dla wzoru Ci3H22N203, c.cz. 254% Obliczono: C 61,41 H 8,66 N 11,02 Znaleziono: C 61,44 H 8,66 N 10,98 Widmo IR (KBr): 3450 (CH), 3260 (NH), 1680 (CO 40 pirolidynonu), 1650 (CO amidu), 1550 (NH amidu), 1060. (CH).Widmo NMR (CDC13): 1,6—2,8 multiplet 14H 8H z CH2 cyklopentylu+4H3+4pirolidynonu+ 2H1 etylu, 3,3—4,4 multiplet 6H 2H5 pirolidynonu+2H2 etylu + 45 +CH cyklopentylu +OH, 4,85 triplet IH Ha, 7,20 du¬ blet IH NH.Widmo masowe: M+ przy 254 m^e.V.6. N-Benzylo-a-(2-hydroksyetylo)-2-keto-l-piro- lidynoacetamid. 50 10,2 g (0,06 mola) l-(tetrahydro-2-keto-3-furylo)- -2-pirolidynonu zmieszano z 26 ml benzyloaminy i ogrzewano w stanie wrzenia w temperaturze 100°C przez 4 godziny.Syrop otrzymany po odparowaniu mieszaniny re- 55 akcyjnej krystalizowal bardzo wolno. Krysztaly przemyto eterem. Temperatura topnienia 90—92°C.Wydajnosc 71%.Analiza dla wzoru Ci5H2oN203: c.cz. 276% Obliczono: C 65,21 H 7,24 N 10,14 60 Znaleziono: C 65,02 H 7,43 N 10,23 Widmo IR (film): 3400 (CH), 3300 (NH), 1640— —1690 (CO), 1540 (NH), 1065 (CH), 710 (fenyl).Widmo NMR (CDC13): 1,7—2,5 multiplet 6H 4H*+4 pirolidynonu+2H1 etylu, 3,2—3,9 multiplet+5H 65 2H5 pirolidynonu+triplet 2H2 etylu+CH, 4,4 dublet117 056 13 14 2H CH2 (benzyl), 4,9 triplet 1H CHa, 7,23 singlet 5H 5H fenylu, 7,6 triplet 1H NH.Widmo masowe: M+ przy 276 m/e.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów a-(hy- droksyalkilo)-laktamo-N-octowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla lub grupe arylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R3 oznacza grupe hydroksylowa, m ozna¬ cza liczbe 3 lub 4 a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewen¬ tualnie w postaci soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych, znamienny tym, ze pochodna laktamu z me¬ talem alkalicznym o wzorze 2, w którym R, Ri i m maja wyzej podane znaczenie a Me oznacza atom metalu alkalicznego poddaje sie reakcji w rozpu¬ szczalniku obojetnym z a-bromolaktonem o wzo¬ rze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, po czym tak otrzymany lakton kwasu a-(hydroksyalki- lo)-laktamo-N-octowego o wzorze 4, w którym Ri, R2, m i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie hydrolizie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego otrzymujac po uwolnieniu wolnego kwasu przez zakwaszenie otrzymanej soli metalu alkalicznego, kwas a-(hydroksyalkilo)-laktamo-N-octowy o wzo¬ rze 1, który ewentualnie przeksztalca sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasów ogólnym 1, w którym Rx i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupa alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R3 oznacza grupe o wzorze -NR4R5 w którym R4 i R5 oddzielnie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub R4 i R5 razem z atomem azotu do którego sa przy¬ laczone oznaczaja rodnik heterocykliczny co naj¬ wyzej 7 czlonowy taki jak alkilenoiminowy, oksa- alkilenoiminowy, azaalkilenoiminowy lub N-benzy- - lo-azaalkineloiminowy, m oznacza liczbe 3 lub 4 a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze pochodna laktamu z metalem alaklicznym o wzorze 2, w którym Ri, R i m maja wyzej poda¬ ne znaczenie a Me oznacza atom metalu alkaliczne¬ go poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku obojet¬ nym z a-bromolaktonem o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, po czym tak otrzyma¬ ny lakton kwasu -octowego o wzorze 4, w którym Ri, R2, min maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR4R5, w którym R4 i R5 maja podane znaczenie otrzymujac amid o wzorze 1, który ewen¬ tualnie przeksztalca sie w sól. 10 15 20117 056 R2 Ri (CH2)m D X J^OO HO-(CH}n-CH-CORj Wzór 1 Ri (CH2)n (CH2 Ri . (CHz) m R2^N^ (CH2)n C = 0 ZGK 1255/1100/82 90 egz.Cena 100,— zl PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów a-(hy- droksyalkilo)-laktamo-N-octowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla lub grupe arylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R3 oznacza grupe hydroksylowa, m ozna¬ cza liczbe 3 lub 4 a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewen¬ tualnie w postaci soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych, znamienny tym, ze pochodna laktamu z me¬ talem alkalicznym o wzorze 2, w którym R, Ri i m maja wyzej podane znaczenie a Me oznacza atom metalu alkalicznego poddaje sie reakcji w rozpu¬ szczalniku obojetnym z a-bromolaktonem o wzo¬ rze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, po czym tak otrzymany lakton kwasu a-(hydroksyalki- lo)-laktamo-N-octowego o wzorze 4, w którym Ri, R2, m i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie hydrolizie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego otrzymujac po uwolnieniu wolnego kwasu przez zakwaszenie otrzymanej soli metalu alkalicznego, kwas a-(hydroksyalkilo)-laktamo-N-octowy o wzo¬ rze 1, który ewentualnie przeksztalca sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól.
2. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasów ogólnym 1, w którym Rx i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupa alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R3 oznacza grupe o wzorze -NR4R5 w którym R4 i R5 oddzielnie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub R4 i R5 razem z atomem azotu do którego sa przy¬ laczone oznaczaja rodnik heterocykliczny co naj¬ wyzej 7 czlonowy taki jak alkilenoiminowy, oksa- alkilenoiminowy, azaalkilenoiminowy lub N-benzy- - lo-azaalkineloiminowy, m oznacza liczbe 3 lub 4 a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze pochodna laktamu z metalem alaklicznym o wzorze 2, w którym Ri, R i m maja wyzej poda¬ ne znaczenie a Me oznacza atom metalu alkaliczne¬ go poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku obojet¬ nym z a-bromolaktonem o wzorze 3, w którym n ma wyzej podane znaczenie, po czym tak otrzyma¬ ny lakton kwasu -octowego o wzorze 4, w którym Ri, R2, min maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR4R5, w którym R4 i R5 maja podane znaczenie otrzymujac amid o wzorze 1, który ewen¬ tualnie przeksztalca sie w sól. 10 15 20117 056 R2 Ri (CH2)m D X J^OO HO-(CH}n-CH-CORj Wzór 1 Ri (CH2)n (CH2 Ri . (CHz) m R2^N^ (CH2)n C = 0 ZGK 1255/1100/82 90 egz. Cena 100,— zl PL PL PL PL
PL1979215420A 1978-05-08 1979-05-07 Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov PL117056B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1816078 1978-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL215420A1 PL215420A1 (pl) 1980-02-11
PL117056B1 true PL117056B1 (en) 1981-07-31

Family

ID=10107678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1979215420A PL117056B1 (en) 1978-05-08 1979-05-07 Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4221789A (pl)
EP (1) EP0005689B1 (pl)
JP (1) JPS54154760A (pl)
AT (1) ATE27T1 (pl)
AU (1) AU522815B2 (pl)
BE (1) BE876067A (pl)
CA (1) CA1119593A (pl)
DE (2) DE2960194D1 (pl)
DK (1) DK150064C (pl)
ES (1) ES480299A1 (pl)
FI (1) FI66602C (pl)
FR (1) FR2425433A1 (pl)
GR (1) GR67631B (pl)
HU (1) HU178362B (pl)
IT (1) IT7948950A0 (pl)
NL (1) NL7903536A (pl)
NO (1) NO150639C (pl)
PL (1) PL117056B1 (pl)
PT (1) PT69582A (pl)
SE (1) SE7903864L (pl)
SU (2) SU1093245A3 (pl)
YU (1) YU41340B (pl)
ZA (1) ZA792175B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944456C2 (de) * 1979-11-03 1982-04-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von N-&alpha; -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden
US4396616A (en) * 1981-09-04 1983-08-02 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
US4608201A (en) * 1984-05-21 1986-08-26 Ppg Industries, Inc. Process for preparing lactam imides
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
IT1242043B (it) * 1990-12-21 1994-02-02 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5510477A (en) * 1994-03-01 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Process for the acylation of lactams
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
DK3260118T3 (da) * 2008-10-16 2021-04-19 Univ Johns Hopkins Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN109662964A (zh) * 2010-02-09 2019-04-23 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN107810002B (zh) 2015-05-22 2021-01-05 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
CN108137549B (zh) 2015-08-05 2021-07-20 百时美施贵宝公司 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657215A (en) * 1950-03-10 1953-10-27 Goodrich Co B F Method for the preparation of novel n-(2-carboxyalkyl) succinimides
DE1081896B (de) * 1959-03-28 1960-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-ª‰-hydroxycarbonsaeuren
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams

Also Published As

Publication number Publication date
GR67631B (pl) 1981-09-01
ES480299A1 (es) 1980-08-16
BE876067A (fr) 1979-11-07
PL215420A1 (pl) 1980-02-11
DE2960194D1 (en) 1981-04-16
AU4681679A (en) 1979-11-15
HU178362B (en) 1982-04-28
JPS6220982B2 (pl) 1987-05-11
JPS54154760A (en) 1979-12-06
DK182379A (da) 1979-11-09
DE2918523A1 (de) 1979-11-15
PT69582A (fr) 1979-06-01
FI66602B (fi) 1984-07-31
SU969701A1 (ru) 1982-10-30
CA1119593A (en) 1982-03-09
ATE27T1 (de) 1981-04-15
IT7948950A0 (it) 1979-05-07
FI66602C (fi) 1984-11-12
NO791477L (no) 1979-11-09
FI791421A (fi) 1979-11-09
FR2425433A1 (fr) 1979-12-07
SU1093245A3 (ru) 1984-05-15
NL7903536A (nl) 1979-11-12
EP0005689B1 (fr) 1981-03-18
US4221789A (en) 1980-09-09
SE7903864L (sv) 1979-11-09
YU41340B (en) 1987-02-28
ZA792175B (en) 1980-05-28
EP0005689A1 (fr) 1979-11-28
AU522815B2 (en) 1982-06-24
YU106979A (en) 1983-04-30
NO150639B (no) 1984-08-13
NO150639C (no) 1984-11-21
DK150064B (da) 1986-12-01
DK150064C (da) 1987-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL117056B1 (en) Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov
US4233302A (en) Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1072562A (en) 1-substituted-4-benzylidenepiperidines
CH635841A5 (de) Spiroaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
CA1323874C (en) Pyroglutamide derivatives
US3980655A (en) Basically substituted 1,4-dihydro-2H-isoquinoline derivatives and process for preparing them
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
DE19742014A1 (de) Neue Tetracyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4324791A (en) Heterocyclic antidiarrheal compositions &amp; methods of use
US4632940A (en) N-substituted 1-(4&#39;-alkylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediols, pharmaceutical compositions containing them, having local anesthetic activity
EP0077534B1 (en) Benzamide derivatives, a process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
US4214094A (en) Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof
WO1994006768A1 (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents
US5143912A (en) Tricyclic pyridone derivatives
NO832894L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater
WO1999054298A1 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinem n-methyl- n-[(1s)- 1-phenyl- 2-((3s)-3- hydroxypyrrolidin- 1-yl)ethyl]- 2,2- diphenylacetamid
US4105764A (en) 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides
EP0002066A1 (en) 2-Adamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them
US3878215A (en) 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines
US4119637A (en) 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones
US4098791A (en) Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles
PL111253B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin
US3058986A (en) N-ammoalkyl-x-phenyl-x-lower alkyl-z-
SU1147251A3 (ru) Способ получени производных бензоилфенилпиперидина