PL115267B1 - Method of manufacture of novel,substituted purines - Google Patents
Method of manufacture of novel,substituted purines Download PDFInfo
- Publication number
- PL115267B1 PL115267B1 PL1977196356A PL19635677A PL115267B1 PL 115267 B1 PL115267 B1 PL 115267B1 PL 1977196356 A PL1977196356 A PL 1977196356A PL 19635677 A PL19635677 A PL 19635677A PL 115267 B1 PL115267 B1 PL 115267B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- above meaning
- hydrogen atom
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 lactic Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HVPBQEYFXWIYBP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OCCOCCl HVPBQEYFXWIYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SFAMKDPMPDEXGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCO SFAMKDPMPDEXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOJARZOFEXJALA-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethoxy)ethyl butanoate Chemical compound C(C)(=O)OCOCCOC(CCC)=O DOJARZOFEXJALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBSNYHPCTZFLY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)OCCOCCl DLBSNYHPCTZFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWXRKGCSTOAWIV-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C(NCOCC)=NC(=O)C2=C1N=CN2 QWXRKGCSTOAWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl propanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CC)C=N2 JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIRNIBZTBBIHT-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2COCCO PEIRNIBZTBBIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKADKJJNEZZNGH-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2,6-diamine;hydrate Chemical compound O.NC1=NC(N)=C2N=CNC2=N1 UKADKJJNEZZNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- FHBKWIFXHNAQJX-UHFFFAOYSA-N C(#N)N(S(=O)(=O)N)N Chemical compound C(#N)N(S(=O)(=O)N)N FHBKWIFXHNAQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych puryn a w szczególnosci estrów 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny lub -2,6-dwuaminopuryny oraz dopuszczalnych w farmacji soli powyzszych zwiazków.W 1971 r. Schaeffer i inni (J. Med. Chem. 14, 367, 1971) informowali o syntezie wielu puryn nie cyklicz¬ nych nukleotydów podczas studiów nad wzajemnym oddzialywaniem substratu enzymu i dezaminozy adeno¬ zyny. W szczególnosci byla opisana 9-/2-hydroksyetoksymetylo/-adenina i byla mierzona aktywnosc jej substra¬ tu w odniesieniu do dezaminozy adenozyny.Stwierdzono, ze podstawione puryny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa a R2 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-16atpmach wegla, grupe naftylowa lub podstawiona grupe arylowa o 6-18, korzystnie mniej niz 10 atomach wegla, wykazuja aktywnosc przeciwwirusowa in vitro wobec róznych rodzajów wirusów DNA i RNA oraz aktywnosc in vivo wobec wirusów DNA. W szczególnosci, zwiazki powyzsze sa szczególnie aktywne wobec wirusów opryszczki, krowianki i nosowa- cizny. Z wirusów opryszczki sa takie, które wywoluja pólpasiec i ospe wietrzna u ssaków lub takie choroby, jak opryszczkowe zapalenie rogówki u królików albo opryszczkowe zapalenie mózgu u myszy.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane uprzednio oraz soli tych zwiazków, szczególnie soli dopuszczalnych w farmacji.Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, lub ich sole, a R2 oznacza atom wodoru lub prosta rozgaleziona grupe alkilowa o 2-8 atomach wegla. Najbardziej korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-4 ato¬ mach wegla. Jesli R2 oznacza podstawiona grupe arylowa o 6-18 atomach wegla, korzystnie zawierajaca mniej niz 10 atomów wegla, korzystnymi podstawnikami grupy arylowej sa: atom chlorowca, grupa aminowa, cyjano- wa, sulfamidowa, acylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla.Do'najbardziej korzystnych zwiazków nalezy 9-/2-formylooksyetoksymetylo/guanina, 9-/2-propionylo- oksyetoksymetylo/guanina, 9-[2-/2,2-dwumetylopropionylooksy/etoksymetylo]guanina i 2-amino-9-/2-formylo- oksyetoksymctylo/udenina, ze wzgledu na ich wyjatkowo wysoka aktywnosc przeciwwirusowa wobec wirusów2 115 267 opryszczki.Szczególnie przydatnymi do stosowania terapeutycznego solami sa dopuszczalne w farmacji sole kwasów organicznych, takichjak mlekowy, octowy, jablkowy lub p-toluenosulfonowy, oraz dopuszczalne w farmacji sole kwasów mineralnych, takich jak chlorowodór lub kwas siarkowy. Jesli R1 oznacza grupe hydroksylowa mozna stosowac dopuszczalne w farmacji sole z metalami alkalicznymi, korzystnie sól sodowa. Mozna takze wytwarzac inne sole i przeksztalcac je w sole nadajace sie do stosowania.Wytwarzanie pochodnych puryny o.wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie podstawniki zostaly uprzednio okreslone polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, a R1 ma wyzej podane znaczenie, „poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze A.CH2.O.CH2.OCO.R2, w którym A oznacza reaktywna reszte kwasu organicznego lub nieorganicznego, a R2 ma wyzej podane znaczenie. Jesli produktem którejkolwiek z podanych reakcji jest zwiazek w postaci zasady, mozna go ewentualnie przeksztalcac w addycyjna sól kwasowa lub sól z atomem metalu alkalicznego. Jesli natomiast produktem reakcji jest sól zwiazku o wzorze 1, sól te mozna ewentualnie przeksztalcac w zasade lub inna sól.Uwalnianym w czasie reakcji atomem lub grupa jest korzystnie reaktywna reszta kwasu organicznego lub nieorganicznego,taka jak atom chlorowca lub grupa sulfonianowa, a Q oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, korzystnie sodu. W korzystnym sposobie, puryne zawierajaca pozadane podstawniki w pozycjach 2 i 6, kondensuje sie z ochronionym grupa acylowa 2-chlorowcometoksyetanolem lub z ochronionym grupa acy- lowa acylooksymetoksyetanolem, np. z chlorkiem 2-propionyloksyetoksymetylu lub octanem butyryloksyeto- ksymetylu, w silnie polarnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, w obecnosci zasady, np. wodorku sodowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciagu dlugiego okresu czasu, to znaczy w ciagu kilkunastu godzin lub nawet dni, w celu uzyskania wystarczajacej wydajnosci.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie pólprodukty, które mozna wytwarzac z prostych podstawionych puryn. Takie puryny sa latwo dostepne i mozna je otrzymywac stosujac znane sposoby, opisane w literaturze i monografiach, na przyklad w „Heterocyclic Compounds, Fused Pyrimidines, Part II. Purines", wydawca D.J.Brown, 1071, Wiley-Interscience.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, otrzymany sposobem wedlug wynalazku, mozna przeksztalcac w inny zwia¬ zek o wzorze 1, poprzez transestryfikacje. Konwersja taka moze zachodzic w reakcji zwiazku o wzorze 1, z odpo¬ wiednim kwasem karboksylowym. Na przyklad aby otrzymac 9-/2-propionylooksyetoksymetylo/guanine stosuje sie reakcje z kwasem propionowym. W niektórych przypadkach kwas moze dzialac takze jako katalizator kwa$o- wy aie czesto potrzebny jest dodatkowy katalizator kwasowy, na przyklad kwas p-toluenoSulfonowy.Mozna wytwarzac kompozycje farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól oraz dopuszczalny w farmacji nosnik. W szczególnosci kompozycje farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 w skutecznej pojedynczej dawce.Okreslenie „skuteczna pojedyncza dawka" oznacza taka ilosc zwiazku, która wykazuje skuteczne dzialanie przeciwwirusowe in vivo. Jako dopuszczalne w farmacji nosniki stosuje sie substancje nadajace sie do podawania z lekami i sa to substancje stale, ciekle lub gazowe, obojetne, dopuszczalne w medycynie i nieantagonistyczne wobec substancji aktywnych.Kompozycje farmaceutyczne mozna podawac pozajelitowo, doustnie, w postaci czopków, pessariów, do- miejscowo w postaci masci, kremów, aerozoli, proszków lub w postaci kropli do oczu lub nosa, w zaleznosci od tego czy preparat jest przeznaczony do zwalczania infekcji wewnetrznych czy zewnetrznych.W zakazeniach zewnetrznych zwiazek wedlug wynalazku podaje sie, w przeliczeniu na wolna zasade, w ilosci 0,1 do 250 mg, korzystnie 1-50 mg/kg wagi ciala ssaka. Ludziorn mozna podawac kilka razy dziennie w dawkach jednostkowych 1-250 mg.Przy podawaniu doustnym mozna stosowac proszki lub granulki zawierajace srodki rozcienczajace, rozpra¬ szajace i/lub srodki powierzchniowo czynne, zawiesiny w wodzie lub w syropie, kapsulki lub saszetki albo nie- wodne roztwory lub zawiesiny, zawierajace ewentualnie srodki rozpraszajace, a ponadto tabletki zawierajace takze substancje wiazace i lubrykanty. W razie potrzeby lub koniecznosci dodaje sie srodki zapachowe, konserwu¬ jace, zageszczajace lub srodki emulgujace. Korzystnymi postaciami leku sa tabletki i granulki, ewentualnie powle¬ kane.Do podawania pozajelitowego lub podawania w postaci kropli, na przyklad kropli do oczu, mozna sporza¬ dzac roztwory wodne zawierajace 0,1-10%, korzystnie 0,1-1%, a zwlaszcza 0,2% (waga na objetosc) skladnika aktywnego. Roztwory takie moga zawierac przeciwutleniacze, bufory i podobne.Alternatywnie, w infekcjach oczu lub innych organów zewnetrznych, na przyklad ust i skóry, zwiazki mozna podawacdo miejsc zakazonych ciala pacjenta w postaci masci lub kremów do stosowania miejscowego. /115 267 3 Stezenie skladnika aktywnego w masci, na przyklad zawierajacej rozpuszczalna w wodzie podstawe, lub w kre¬ mie, na przyklad w kremie zawierajacym jako podstawe olej w wodzie, wynosi 0,1-10%, korzystnie 0,3-3%, najbardziej korzystnie 1% (waga na objetosc).Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem wedlug wynalazku byly badane przy zastosowaniu próby redukcji plamek, w celu oznaczenia wartosci ED50/. ED5*0 jest stezeniem leku wjim, przy którym ilosc plamek bedzie skutecznie zredukowana o 50%. Test polega na zakazeniu zlewajacych sie jednowarstwowych kultur (np. komórki VERO) iloscia wirusów wystarczajaca do uzyskania przeliczalnej ilosci plamek. Zakazone mono- warstwy nastepnie pokrywa sie stala warstwa zewnetrzna np. agarem na nosniku. Polowe stanowia kultury kontrolne, do pozostalych dodawany jest lek do stalej warstwy zewnetrznej w podwójnym rozcienczeniu. Na¬ stepnie kultury inkubuje sie w 37°C w ciagu kilku godzin (36 godzin dla opryszczki^po czym zabarwia fioletem metylowym. Liczba plamek jest liczona na kazdej plytce i na podstawie tego okresla $ie stezenie leku powoduja¬ ce 50% zmniejszenia ilosci plamek w stosunku do kontrolnych.Nastepujace zwiazki wchodzace w zakres liczby wynalazku posiadaja nastepujace ED5 0.Tabela 1 Zwiazek , 9-/2-formyloksyetoksymetylo/guanina 9-/2-heksanoiloksyetoksymetylo/guanina 9-/2-propionyloksyetoksymetylo/guanina 9-[2-/2,2-dwumetylopropionyloksy/eto- ksymetylojguanina 9-/2-butyryloksyetoksymetylo/guanina ED5oMm 0,03 0,08 0,70 0,81 0,37 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa o wiele bardziej aktywne niz opisane w opisie paten¬ towym RFN nr 2539963 co mozna stwierdzic na podstawie nastepujacych wyników ED50 otrzymanych ze zwiazkami przedstawionymi w niemieckim opisie.Tabela 2 Zwiazek 9-/2-acetoksyetoksymetylo/2,6-dwu- aminopuryna 9-/2-benzoiloksyetoksymetylo/guanina EDso^im 10,96 40,0 Wynalazekjest ilustrowany nastepujacymi przykladami.Przyklad I. Wytwarzanie 9-/2-propionyloksyetoksymetylo/-guaniny.A. Mieszanine zawierajaca g glikolu etylenowego, 18,5 g kwasu propiónowego, 7,5 g silnie kwasnego wymieniacza jonowego Bio Rod AG 50 WX-4 oraz 100 ml toluenu, ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w temperatu¬ rze wrzenia, stosujac nasadke Dean-Starka.Toluen odparowuje sie a pozostalosc poddaje destylacji. Najpierw oddestylowuje sie glikol etyloenowy a nastepnie pozadany monopropionian glikolu etylenowego. Wydajnosc wynosi 70%. Czystosc produktu bada sie za pomoca magnetycznego rezonansu jadrowego.- B. Przez ochlodzona do temperatury 0°C zawiesine 7,1 monopropionianu glikolu etylenowego i 1,8 g paraformaldehydu w 50 ml chlorku metylenu przepuszczac sie suchy chlorowodór az do rozpuszczenia zawiesiny i nasycenia. Mieszanine suszy sie nad sitami molekularnymi i chlorkiem wapniowym, saczy i przesacz odparowuje w temperaturze 30°C. Otrzymuje sie z wydajnoscia 60% chlorek 2-propionylooksyetoksymetylowy w postaci oleistego produktu, który bezposrednio stosuje siew dalszej reakcji.C. ,2,55 g wodorku sodowego w postaci 57% zawiesiny w oleju mineralnym przemywa sie bezwodnym heksanem a nastepnie dodaje sie do roztworu 4,53 g guaniny w 100 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku i calosc miesza w ciagu 23 godzin w temperaturze 30°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5,5 g chlorku 2-propionylooksyetoksymetylowego i calosc miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze 20°C. Roztwór saczy \* 4 115 267 sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ochladza sie w lazni lodowej, rozpuszcza w wodzie i zobojetnia kwasem octowym. Po uplywie jednej godziny odsacza sie produkt, przemywa go woda i suszy. Po trzykrotnej rekrystalizacji z wrzacego acetonitrylu otrzymuje sie z wydajnoscia 35% 9-/2-pro- pionylooksyetoksymetylo/guanine o temperaturze topnienia 223-226°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 9-[2-/2,2-dwumetylopropionyloksy/etoksymetylo]guanine o temperaturze topnienia 245-246°C 9-/2-heksanoiloksyetoksymetylo/guanine o temperaturze topnienia 221-223°C 9-/2-butyryloksyetoksymetylo/guanine o temperaturze topnienia 225-227,5°C.Przyklad II. Wytwarzanie 9-/2-undekanokarbonylooksyetoksymetylo/-2,6-dwuaminopuryny.Przez ochlodzona do temperatury 0°C zawiesine 14,66 g jednoundekanokarboksylanu glikolu etylenowego i 1,8 g paraformaldehydu w 50 ml chlorku metylenu, przepuszcza sie suchy chlorowodór az do calkowitego rozpuszczenia zawiesiny i nasycenia roztworu. Roztwór suszy sie nad sitem molekularnym i chlorkiem wapnio¬ wym, saczy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C. Otrzymuje sie z wydajnoscia 75% oleisty chlorek 2-undekanokarbonylooksyetóksymetylu, który stosuje sie bezposrednio do dalszej reakcji. 3,54 g jednowodzianu 2,6-dwuaminopuryny ogrzewa sie na lazni wodnej w 250ml dwumetyloformamidu az do calkowitego rozpuszczenia, po czym roztwór ochladza sie i pozostawia w ciagu 18 godzin nad swiezym fc sitem molekularnym. Do roztworu powyzszego dodaje sie 0,95 g 57% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. Zawiesine miesza sie wciagu nocy a nastepnie wkrapla sie 6,35 g chlorku 2-undekanokarbonylo- oksyetoksymetylu i calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Czesci stale odsacza sie, przemy¬ wa chloroformem a polaczone przesacza odparowuje sie w temperaturze 60°C. Pozostaly olej rekrystalizuje sie z etanolu. Wydajnosc wynosi 20%.Przyklad III. Wytwarzanie 9-[2-/a-naftoiloksy/etoksymetylo]guaniny.Wodorotlenek sodu (0,6 g 57% zawiesiny w oleju mineralnym) przemywa sie suchym heksanem i dodaje do roztworu guaniny (1,0 g) w suchym dwumetylosulfotlenku (25 ml) i mieszanine miesza sie wciagu 24 godzin w 30°C. Dodaje sie 1,82 g chlorku 2-/a-naftoiloksy/etoksymetylu i mieszanine reakcyjna miesza w temperaturze 20°C w ciagu 18 godzin. Nastepnie mieszanine odsacza sie i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chlodzi sie na lazni z lodem, dodaje 100 ml wody i zobojetnia kwasem octowym. Nastepnie pozostawia do odstania w ciagu 1 godziny na lazni z lodem i usuwa osad przez odsaczenie, przemywa woda i rekrystalizuje z metanolu uzyskujac 9-[2-/a-naftoiloksy/etoksymetylo]guanine o temperaturze topnienia 219-220°C.Przyklad IV. 9-[2-/3-chlorobenzoiloksy/etoksymetylo]guanina.Postepujac jak w przykladzie III za wyjatkiem stosowania równomolarnych ilosci chlorku 2-/3-chloroben- zoiloksy/etoksymetylu zamiast chlorku 2-/a-naftoiloksy/etoksymetylu, otrzymuje sie 9-[2-/3-chlorobenzoiloksy/- etoksymetylojguanine o temperaturze topnienia 218-220°C.Przyklad V. 9-[2-/rtoluiloksy/etoksymetylo]guanina.Postepujac jak w przykladzie III za wyjatkiem stosowania równomolarnych ilosci chlorku 2-/p-toluilo- ksy/etoksymetylu zamiast chlorku 2-/a-naftoiloksy/etoksymetylu uzyskuje sie 9-[2-/p-toluilo- ksy/etoksymetylo]guanine o temperaturze topnienia 220—221°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych puryn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 9-16 atomach wegla, grupe naftylowa lub podstawiona grupe arylawa o 6-18 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Q oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, a R1 ma powyzsze znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym AXH2.O.CH2 .CH2 .OCO.R2, w którym A oznacza reaktyw- _ na reszte kwasu organicznego lub nieorganicznego, a R2 ma powyzsze znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym A.CH2.0.CH.2.CH2.OCO.R2, w którym A oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonianowa, aR2 ma powyzsze znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie substraty, w których A, oznacza atom chlorowca, Q oznacza atom wodoru zas pozostale podstawniki maja powyzsze znaczenie, a reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady.115 267 5 4. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych puryn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tyin, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Q oznacza atom wodoru, a R1 ma powyzsze znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym A.CH2.O.CH2.CH2,OCO.R2, w którym A oznacza reaktywna reszte kwasu organicznego lub nieorganicznego, a R2 ma powyzsze znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie substraty, w których korzystnie A o- znaczaatom chlorowca, Q oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 ma powyzsze znaczenie, reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady. 6. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych puryn o/Wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-8 atomach wegla, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, aR1 ma powyzsze znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym A.CH2.O.CH2.CH2.OCO.R2, w którym A oznacza reaktywna reszte kwasu organicznego lub nieorganicznego, a R2 ma powyzsze znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie substraty, w których korzystnie A o- znacza atom chlorowca, Q oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, R2 prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—8 atomach wegla a reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady.CH2.0.CH,.CH,0C. R2 0 Wzór 2 Zaklad Wydawniczo-fHriigraficzny WPL Zam. 497. Naklad 100 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (3)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych puryn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 9-16 atomach wegla, grupe naftylowa lub podstawiona grupe arylawa o 6-18 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Q oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, a R1 ma powyzsze znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym AXH2.O.CH2 .CH2 .OCO.R2, w którym A oznacza reaktyw- _ na reszte kwasu organicznego lub nieorganicznego, a R2 ma powyzsze znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym A.CH2.0.CH.2.CH2.OCO.R2, w którym A oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonianowa, aR2 ma powyzsze znaczenie.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie substraty, w których A, oznacza atom chlorowca, Q oznacza atom wodoru zas pozostale podstawniki maja powyzsze znaczenie, a reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady.115 267 5 4. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych puryn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 oznacza atom wodoru, znamienny tyin, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Q oznacza atom wodoru, a R1 ma powyzsze znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym A.CH2.O.CH2.CH2,OCO.R2, w którym A oznacza reaktywna reszte kwasu organicznego lub nieorganicznego, a R2 ma powyzsze znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie substraty, w których korzystnie A o- znaczaatom chlorowca, Q oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 ma powyzsze znaczenie, reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady. 6. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych puryn o/Wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, a R2 prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-8 atomach wegla, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, aR1 ma powyzsze znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym A.CH2.O.CH2.CH2.OCO.R2, w którym A oznacza reaktywna reszte kwasu organicznego lub nieorganicznego, a R2 ma powyzsze znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie substraty, w których korzystnie A o- znacza atom chlorowca, Q oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, R2 prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—8 atomach wegla a reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady. CH2.0.CH,.CH,0C. R2 0 Wzór 2 Zaklad Wydawniczo-fHriigraficzny WPL Zam. 497. Naklad 100 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7988/76A GB1561380A (en) | 1976-03-01 | 1976-03-01 | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US71810576A | 1976-08-27 | 1976-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL196356A1 PL196356A1 (pl) | 1979-05-07 |
| PL115267B1 true PL115267B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=26241801
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977211568A PL115242B1 (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Method of manufacture of novel substituted purines |
| PL1977196356A PL115267B1 (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Method of manufacture of novel,substituted purines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977211568A PL115242B1 (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | Method of manufacture of novel substituted purines |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52106896A (pl) |
| AR (4) | AR228232A1 (pl) |
| AT (1) | AT361007B (pl) |
| AU (1) | AU515553B2 (pl) |
| BE (1) | BE851972R (pl) |
| BG (2) | BG27750A3 (pl) |
| CA (1) | CA1086316A (pl) |
| CH (4) | CH629806A5 (pl) |
| DD (1) | DD128611A5 (pl) |
| DE (1) | DE2708827A1 (pl) |
| DK (1) | DK147824C (pl) |
| ES (1) | ES456432A2 (pl) |
| FI (1) | FI60710C (pl) |
| FR (1) | FR2342972A2 (pl) |
| GR (1) | GR66070B (pl) |
| HU (1) | HU176907B (pl) |
| IE (1) | IE44708B1 (pl) |
| IT (1) | IT8048953A0 (pl) |
| LU (1) | LU76869A1 (pl) |
| NL (2) | NL7702175A (pl) |
| PL (2) | PL115242B1 (pl) |
| RO (1) | RO76591A (pl) |
| SE (1) | SE433216B (pl) |
| SU (1) | SU637086A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA771220B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| ES8403904A1 (es) * | 1983-02-25 | 1984-04-01 | Ind Farma Especial | Un procedimiento para la preparacion de acicloguanosina. |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| JP4704223B2 (ja) * | 2006-01-30 | 2011-06-15 | Ｈｏｙａ株式会社 | 送りねじ機構 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5122049A (ja) * | 1974-08-19 | 1976-02-21 | Sanwa Denki Kk | Kahenteikosochi |
-
1977
- 1977-02-28 AU AU22759/77A patent/AU515553B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 RO RO7796630A patent/RO76591A/ro unknown
- 1977-03-01 JP JP2211377A patent/JPS52106896A/ja active Granted
- 1977-03-01 FI FI770655A patent/FI60710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 ZA ZA00771220A patent/ZA771220B/xx unknown
- 1977-03-01 SE SE7702233A patent/SE433216B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 LU LU76869A patent/LU76869A1/xx unknown
- 1977-03-01 CA CA272,888A patent/CA1086316A/en not_active Expired
- 1977-03-01 PL PL1977211568A patent/PL115242B1/pl unknown
- 1977-03-01 PL PL1977196356A patent/PL115267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 NL NL7702175A patent/NL7702175A/xx active Search and Examination
- 1977-03-01 DE DE19772708827 patent/DE2708827A1/de active Granted
- 1977-03-01 DD DD197619A patent/DD128611A5/xx unknown
- 1977-03-01 HU HU77WE550A patent/HU176907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 IE IE438/77A patent/IE44708B1/en unknown
- 1977-03-01 AR AR266728A patent/AR228232A1/es active
- 1977-03-01 BG BG035556A patent/BG27750A3/xx unknown
- 1977-03-01 FR FR7705924A patent/FR2342972A2/fr active Granted
- 1977-03-01 BE BE175383A patent/BE851972R/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 BG BG036534A patent/BG28067A3/xx unknown
- 1977-03-01 GR GR52881A patent/GR66070B/el unknown
- 1977-03-01 DK DK88677A patent/DK147824C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SU SU772455681A patent/SU637086A3/ru active
- 1977-03-01 ES ES456432A patent/ES456432A2/es not_active Expired
- 1977-03-01 AT AT134877A patent/AT361007B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 CH CH257177A patent/CH629806A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-12 IT IT8048953A patent/IT8048953A0/it unknown
-
1981
- 1981-07-24 AR AR286219A patent/AR228282A1/es active
- 1981-07-24 AR AR286220A patent/AR228283A1/es active
- 1981-07-24 AR AR286218A patent/AR228281A1/es active
- 1981-08-31 CH CH558581A patent/CH631176A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558681A patent/CH632757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558781A patent/CH632758A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-21 NL NL8400896A patent/NL8400896A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323573A (en) | Adenine derivatives | |
| US4146715A (en) | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines | |
| Cao et al. | Synthesis, acute toxicities, and antitumor effects of novel 9-substituted β-carboline derivatives | |
| EP0343133B1 (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| JP2005527565A (ja) | 新しいピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、その調整方法、及び治療方法 | |
| JPH06293764A (ja) | グアニン誘導体及びその製造方法及びそれを含有する製薬組成物 | |
| PL164811B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL | |
| ES2300599T3 (es) | Derivados de alcoxipiridina. | |
| JPS63297381A (ja) | ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
| US6043228A (en) | O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells | |
| US5284837A (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| PL150925B1 (en) | Purine compounds. | |
| El-Tombary et al. | Novel triazolo [4, 3-a] quinazolinone and bis-triazolo [4, 3-a: 4, 3′-c] quinazolines: synthesis and antitoxoplasmosis effect | |
| PL115267B1 (en) | Method of manufacture of novel,substituted purines | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| ES2309567T3 (es) | Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| Oh et al. | Synthesis and biological properties of C‐2, C‐8, N‐9 substituted 6‐(3‐chloroanilino)‐purine derivatives as cyclin‐dependent kinase inhibitors. Part II | |
| EP0319170A2 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| Pivazyan et al. | Ultrasound-assisted green syntheses of novel pyrimidine derivatives and their comparison with conventional methods | |
| PT87605B (pt) | Processo para a preparacao do isomero s de um derivado de purina | |
| Fossey et al. | Synthesis of acyclic thieno [3, 2-d] pyrimidine nucleosides and azido derivatives as potential anti-HIV agents | |
| ZA200507366B (en) | Novel fused triazolones and the uses thereof | |
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20040731 |