Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodoro-1-iaochiinodiino-acsitaimidii o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, lufo grupe ibemyiolksylkanbonylowa, Rf oznacza ewen¬ tualnie podstawiana atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksy- lowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, pLrydylowa, chinoksalilowa albo tiazolilowa. 1-/2-benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy- 1,2,3,4-czterowodoro-izochinol-l/ oraz 6,7-dwume- tofcsy-1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinodino-aceta- midy o ogólnym wzorze 1 sa zwiazkami nowymi.Najbardziej podobne do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, N-alkilo- oraz N- -aralkiloacetamidowe pochodne wytwarza sie spr* sobem opisanym przez Lonubardino, J. G. i in nych w J. Med. Chem. 3, 505 (1961 oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3021 38a G. A. 57/786 d/1962 i zwiazki te stoso¬ wane sa jako substancje wyjsciowe do wytwarza¬ nia skondensowanych zwiazków cyklicznych./ Wyzej wymienione zwiazki stosowane sa rów¬ niez jako substancje wyjsciowe zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3654 281 C. A. 77, 19688 a (1972). Aktywnosci bi<* . logicznej zwiazków o ogólnym wzorze i, wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku nie mozna 10 15 20 bylo przewidziec, na podstawie wyzej wymienio¬ nych odnosników.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku na drodze reakcji kwa¬ su 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izoehino- linooctowego albo jego reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze 2, w którym R* oznacza grupe hydroksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca zwlaszcza atom chloru albo bromu, grupe aryloksylówa, ewentu¬ alnie podstawiona grupa hydroksylowa, nitrowa albo alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe Jeno- ksylowa, z halogenkiem benzyloksykarbonyki i re¬ akcji otrzymanego kwasu 2-benzyloks.ykarponylo- -6,7-dwumetoksy-l ,2,3,4-czterowodoro-l-izochino- linooctowego o ogólnym wzorze 3 lub jego reak-; tywnej pochodnej o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej ¦ podane znaczenie z amina o ogól-. nym wzorze Rf-NHt, w którym Rf ma wyzej po¬ dane znaczenie i ewentualnie usuwa grupe ben- zyloksykanbonylowa i ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna, sól albo uwalnia go z jego soli. Jesli Rf oznacza grupe acylowa to moze nia byc rodnik aromatycznego, lub heterocyklicznego kwasu karboksylowego- ko¬ rzystnie aUkanoilowy o 1—4 atomach wegla, ben- zoilowy, alkoksytkaacbonylowy lub heterocykliczny, karbonylowy.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowa- 114 6773 114 677 4 dzi sie w rozpuszczalniku lub pod nieobecnosc roz¬ puszczalnika w temperaturze od —10 do +100°C.W czasie realkcji uwalnia sie kwas sólmy» który wiaze sie z zasada organiczna badz nieorganiczna.Jasko omganiczna zasade korzystnie stosuje sie trze¬ ciorzedowe aminy, talkie jak trójetyloamina, dwu- metyloamina lub pirydyna. Mozna stosowac rów¬ niez nadmiar pocho»dnych izochinolinawych jako sro¬ dek wiazacy kwas. Jako zasade nieorganiczna sto¬ suje sie wodorotlenek metali alkalicznych, wegla^ ny metali alkalicznych, wodorotlenki lub weglanv metali zaem alkalicznych. Reakcje mozna prowa¬ dzic w rozpuszczalniku. Jako rozpusziczalndk sto¬ suje sie wode, nizsze alkohole alkilowe, ketony i etery. Reakcje ' prowadzi sie przez dodawanie kwasu 6,7-dwoimftoksy-1,2,3,4-czterowodoro-1-izo- chiinoliinooctowego do roztworu równxmolowej ilo-. sci zasady i wkrapla sie podczas mieszalnia i chlo- ' dzenia chlorek benzyloksykarbonylu. Reakcja kon¬ czy sie po mieszaniu w oiaigu 1 do 8 godzin. Pro¬ dukt po zakwaszeniu wydziela przez saczenie lub ewentualnie odparowamie. Otrzymana w ten spo¬ sób substancje stala oczyszcza sie w razie po¬ trzeby przez krystalizacje. lub innymi metodami fizycznymi.Otrzymany kwas 6,7-dwumetoksy-2-benzyloksy- karbonylo-1,2,3,4-czterowodoro-1-dzochinolino oc¬ towy poddaje sie reakcji z aminami R2-NH2 w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trój- etyloamina i chlorku alkoksykarbonylu, takiego jak chlorku izofrutyloksykarbonylu. Reakcje te prowadzi sie ewentualnie w rozpuszczalniku. Ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie ketony, etery, takie jak aceton, metyloetyloketon, cztero- wodorofuran.. Reakcje, prowadzi siev w tempera¬ turze w zakresie od —15°C do +30°. Podczas reakcji korzystnie utrzymuje sie temperature po¬ nizej +5°C, a. konczy reakcje w temperaturze 20—25?C. Produkt wydziela sie korzystnie z mier szaniny reakcyjnej przez saczenie wytworzonej soli Irzeciofzedowej aminy i odparowanie przesa¬ czu., Pozos^losc, zawiera zadany produkt, który e^eirttrainie: oczyszcza sie metoda fizyczna, taka jakkrystai^zaeja...-.. ... . Zgodnie i innym' wykonaniem sposobu wetiiug wyfnalaaku fehtorek kwasowy wytwarza sie z kwa¬ su 6,7^wuhtfefteiksy-2-toetey^ 1,2,3 A** ^zterowodoróizochiiKlincoctowe^ 6 ogólnym wzorce J z *chWk&em fcwasii n^rgarricsafiego, ta* kim-' jafe : chlóreilt fóafórylu lub chlorek' tiónylu iT chloro'"kwasowy poddaje-'si^ reafccji z arnrria- o ogólnymi wzorze R*-NHj. Chlorek kwasowy wy¬ twarza sie w- rozpois^cz^ImfeUj-taldrn jak' benzen, rozpusabzalhikii chlorowane, takie jak chloroform, chociaz sarn srodek chlorujacy moze byc rówriicz Uzywany jako rozpuszczalnik. ' Chlorek kwasowy Wytwarza sie w temperaturze 20-^100aC, lcbirzy- striie w temperaturze wrzenia roipbszczalnika lub srodka ehlorujacego, a wytworzony w ten sposób gaztówy chlorowodór lub dwutlenek saarki-usuwa si$'-z .'btóefeahfiiy rea&cyjriej; P^ wytworzeniu cftlotókiikwasowego, nadimiar srodka chlorujacego oraz rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozosta¬ ly; s\ij^wy- crilóTelt kwasowy' stosuje sie do wy¬ twarzania amidu. Wytwarzanie amidu prowadzi: sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas- Jako srodki wiazace kwas stosuje sie zasady or¬ ganiczne i nieorganiczne. 5 Chlorek kwasowy lub jego roztwór benzenowy wkrapla sie do aminy/lub jej roztworu benzeno¬ wego równoczesnie z wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodu lub weglanu. Alternatywnie, chlorek kwasowy dodaje sie do mieszaniny lub roztworu io aminy i zasady organicznej, takiej jak trójetylo- amina. W tym przypadku reakcje prowadzi sie korzystnie w warunkach bezwodnych. Reakcje prowadzi sde w czasie 1—5 godzin w tempera¬ turze od —10°C do +100°C. Produkt wydziela 15 sie przez saczenie lub odparowanie miesaaindiny re¬ akcyjnej. Ewentualnie produkt oczyszcza sie przez krystalizacje lub innymi metodami fizycznymi. zgodnie z innym wykonaniem sposobu wedlug, wynalazku ester alkilowy lub arylowy kwasu 2- 20 benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinolinooctowego-1 o ogólnym wzo¬ rze 3 (otrzymany z kwasu lub chlorku kwasowego znanym sposobem per se) poddaje sie reakcji z amina b ogólnym wzorze R2-NH2. Reakcje pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika przez ogrzewanie reagentów. Jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodory aroma¬ tyczne lub alifatyczne, alkohole, etery. Alkohol wytworzony podczas reakcji korzystnie oddestylo¬ wuje sie. Reakcja moze byc prowadzona przy uzyciu tak zwainych aktywnych estrów, takich jak ester p-ndtrofenylowy, ester N-hydroksyftali- midowy lub 3-hydroksy-4/3H/-chinazolinowy.Tem¬ peratura i czas reakcji zaleza od podstawnika R8, tj. rodzaju stosowanego w reakcji estru. W przy¬ padku estrów alkilowych wymaga sie wyzszej temperatury, tj. 50—150°C, i dluzszego czasu Te- akcji, tj. 2—10 godz., niz w przypadku estrów ary- lowych, zwtószcza estrów aktywnych. Po zakon¬ czeniu reakcji substancje stala wydziela sie przez saczenie lub odparowanie. Ewentualnie substancje stala oczyszcza sie metodami fizycznymi, takimi Jak krystalizacja. [5!: Wedlug innego wykonania sposobu wedlug wy* nalazku kwas ; 2-benzylaksykaflrbonylo-&,7-dwume- toksy-1,2,3,4-czterowodoroizochinolinooctowy-1 pod¬ daje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH* w obecnosci karbodwuiimidów, takich jak dwucy- ¦ kloheksylokarbodwuttmid. Reakcja przebiega. ko¬ rzystnie; w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje, sie weglowodory aromatyczne lub alifatyczne, ta-kie jak benzen i jego homologi, benzyna itp. ketony, takie jak aceton, aeetoienon, 5 etery, .takie jak eter etylowy, dioksan, czterowo- dorofiuran. Reakcja przebiega latwo. Z tego wzgle-= du reakcje prowadzi sie w nizszej temperaturze,, takiej jak —20°C do +30°C. W czasie reakcji z karbodwuimidu wytwarza sie pochodna mocz- j: naika, która wytraca sie w postaci nierozpuszczal¬ nej substancji stalej. Po zakonczeniu reakcji, roz¬ puszczalna pochodna mocznika odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje w celu wydzielenia produktu, któty ewentualnie oczyszcza sie przez krystaliza- £ Cje lub innymi metodami fizycznymi.5 114 677 6 , Wedlug innego alterntywnego wykonania sposo¬ bu- wedlug wynalazku kwas 2-benizyloksykarbo- nylo-6,7rdwumetaiksy-1,2,3,4,-czterowodoiroizochi- nolinooctowy-1 o ogólnym wzorze 3 poddaje re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH2, korzy¬ stnie podczas ogrzewania. Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie roz¬ puszczalnik nie mieszajacy sie z woda, a wytwo¬ rzona podczas reakcji woda usuwa sie za pomoca destylacji azeotropowej. W ten sposób przesuwa sie równowage w kierunku bezposredniego wy¬ twarzania amidów kwasowych o wzorze 1.Jezeli reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, kwasy o ogólnym wzorze 3 poddaje sie ogrzewa¬ niu wraz z aminami o ogólnym wzorze R2-NH2 w temperaturze 100—200°C. W tym przypadku rów¬ niez jest pozadane usuwanie wytworzonej wody.Usuwanie to moze zachodzic przez przeprowadza¬ nie reakcji w owtartym naczyniu albo przepusz¬ czalnie nad mieszanina reakcyjna azotu lub inne¬ go gazu obojetnego. W przypadku stosowania rozpuszczalnika usuwa sie go przez destylacje po zakonczeniu reakcji i otrzymany w ten sposób produkt ewentualnie oczyszcza przez krystali¬ zacje.Nastepnie z otrzymanych pochodnych 2-benzy- loksyikarbonylo-,6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1-iizochinolinoacetamidowych ewentualnie usuwa sie grupe benzylofcsykarbonylowa, przez rozpuszczenie pochodnej benzyloksykarbonylowej w stezonym kwasie octowym, zawierajacym bro- mowodór, a po odstaniu z roztworu wykrystali¬ zowalje pochodna 6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1-izochinolinoacetamidowa, która wydziela sie przez saczenie.Grupe benzyloksyikarbonylowa usuwa sie rów¬ niez przez katalityczne uwodornienie. Pochodna benzyloksykarbonylowa rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku i prowadzi uwodornienie w obecnosci katalizatora transferujacego wodór, takiego jak pallad.. na weglu drzewnym. Katalizator odsacza sie, a produkt wydziela przez saczenie lub odpa¬ rowanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa efektywnymi srodkami przeciwzapal¬ nymi. Ich aktywnosc przeciwzapalna jest wyzs .a niz aktywnosc przeciwzapalna znanego fenylo- butazonu, a toksycznosc nowych zwiazków jest równoczesnie nizsza od toksycznosci fenylobuta- zonu. W tescie karagendnowym obrzeku lapy my¬ szy N-/2-chiinoksalilo/-6,7-dwumetoiksy-ll2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinonnoacetamid w dawce do¬ otrzewnowej 25 mg/kg, szczura w dawce Z,5 mg/kg i szczura w dawce 10 mg/kg inhibituje stan za¬ palny odpowiednio w 44%, 30% i 47%. W poda¬ waniu dootrzewnowym myszom dawki 80 mg/kg nie obserwuje sie zadnych objawów smiertelnosci.W tescie karageninowym obrzeku lapy szczurów NVp^nietoksyfenyIo/-6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izocbinolinoacetamid w dawce do¬ otrzewnowej. 10 mg/kg i w dawce 25 mg/kg inhi¬ bituje stan zapalny odpowiednio w 25% i 57%.Toksycznosc przy dootrzewnowym podawaniu my¬ szom wynosi 280 mg/kg.Znana indometacyna, tj. kwas l-/p-chloroben- zoilo/-2-metylo-5-metoksy-2-indolilooctowy, powo¬ duje 50% inhibitowanie stanu zapalnego w tescie karageninowym obrzeku lapy szczura w dawce dootrzewnowej 10 mg/kg, a jej toksycznosc w dawce doustnej wynosi 33 mg/kg.Fenylobutazon (4-n-butylo-l,2-dwufenylopirazo- liidynK3,5-dion) powoduje 22% inihibiltowanie stanu zapalnego w karageninowym tescie obrzeku lapy szczura w dawce 30 mg/kg, a jego toksycznosc w dawce doustnej dla myszy wynosi 660 mg/kg.Ponizsze przyklady ilustruja dalsze szczególy niniejszego wynalazku bez ograniczania zakresu wynalazku do tych przykladów.Przyklad I. W 50 ml wodnego roztworu 4 g wodorotlenku sodu rozpuszcza sie 28,7 g (0,1 mo¬ la) kwasu 6,7-dwumetaksy-l,2,3,4-czteirowodoro-l- -izochinolinooctowego. Roztwór chlodzi do tempe¬ ratury od —10 do —15°C i do roztworu w czasie 30 minut podczas chlodzenia wkrapla 17 g (0,1 mo¬ la) chlorku benzyloksykarbonylu. Podczas chlodze¬ nia i mieszania, reakcje kontynuuje sie w ciagu dalszych 3 godzin, po czym zakwasza 40 ml 20% roztworu kwasu solnego. Wytracone krysztaly od¬ sacza sie, przemywai wodia, suszy i refcrystalizuje.Otrzymuje sie 32,5 g kwasu 2-benzyloksykariboiiy- lo-6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izochi- noliinooctowego o temperaturze topnienia 153— 154°C.Przyklad III. W 30 ml chloroformu rozpu¬ szcza sie 7,7 g (0,02 mola) kwasu 2-benzyloksykar- banylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-dzo- chinolinooctowego. Roztwór ogrzewa sie z 2,83 g (0,024 mola) chlorku tionylu, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly chlo¬ rek kwasowy rozpuszcza sie w 10 ml benzenu. 10 15 20 25 30 35 : 40 45 50 55 GO Analiza dla wzoru C2iH2«N06 obliczono: 65,44% C, 6,01% H, 3,63% N znaleziono: 65,26% C, 5,90% H, 3,46% N 35 Przyklad II. W 80 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu rozpuszcza sie 0,02 mola kwasu 2- -benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinolinoootowego. Roztwór chlodzi sie do temperatury od —10 do —15°C i równo- . 40 czesnie w ciagu 5 minut podczas mieszania wkra¬ pla 0,02 mola trójetyloaminy oraz 0,02 mola chlor¬ ku izobutylokarbonylu w 5 ml czterowodorofura¬ nu. Po mieszaniu w ciagu dalszych 5 minut do mieszaniny reakcyjnej w 20 ml czterowodorofu- 45 ranu wkrapla sie 0,02 mola odpowiadajacej aminy.Mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin i pozo¬ stawia do odstania na noc. Wytracony chlorek trójetyloamonowy odsacza sie i przemywa czte- rowodofuranem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 70 ml octanu etylu i przemywa 2,6 ml wody i 1% roztworem wodorotlenku sodu i powtórnie woda do zobojetniania. Octan suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie. Dane otrzymanego 55 zwiazku przedstawiono w tablicy I.1 114 677 8 aniliny i w temperaturze 0°C podczas mieszania wkrapla sie 4,52 g (0,022 mola) diwucykloheksyle- kairbodwuimidu w 20 ml czlarowodorofuranu. Mie¬ szanina miesza sie w temepraturze 0°C w ciagu 5 1 godziny i w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Wytracony dwoicykloheksylomocznik od¬ sacza sie, przemywa czterowodorofuiranem i prze¬ sacz odparowuje. Otrzymuje sie 9,2 g 2-benzylo- ksy-karbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-cizterowo- 10 doro-1-iizochinoliloacetanilidu o temperaturze top¬ nienia 104—106°C po krystalizacji z mieszaninv benzen : eter.Przyklad VI. 7,7 g <0,02 mola) kwasu 2-ben- zyloksykarbonylo-e^-dwumetoksy-l^.S^czteró- 15 wodoro-l-izocbinolinooctowego' miesza sie razem z 2,9 g <0,02 mola) 2-aminochirHksaliny i ogrzewa mieszanine do temperatury 170-^180°P w czasie 3 godzin przy lagodnym przepuszczaniu azotu. Po schlodzeniu otrzymuje sie 8,2 g 2-/2^benzyloksy- 20 karbonyli6-6,7^diwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- -l-izochinolilo-acetamiido/-chinoksaliiny o tempera¬ turze topnienia 16^-166°C po przekrystalizowaniu z mieszania?y etanol—eter.P r z y kl a d VII. 0,02 mole 2-benzyloksyikarbo- nylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-izocMnolmo-acetami- du rozpuszcza sie w roztworze 4—5 równowazni¬ ków 30% bromowodóru w lodowatym kwasie octo¬ wym. Po 30 do 50 minutach Wypadaja krysztaly i roztwór zestala sie. Po dodaniu eteru nastepuje pelna krystalizacja. Osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy i nastepnie rekrystalizuje. Dane fizykochemiczne otrzymanych produktów zestawio¬ no w tablicy 2.Tablica 1 Stale fizyczne i chemiczne zwiazków o wzorze 1 wytworzonych wedlug przykladu II R1 oznacza grupe benzyloksykarbonylowa Rf '."'", 1 x fenyl p-tolil 4-fluorofenyl : 4-bromofenyl ; 4-metoksyfenyl 3-chlorp-4-metylofenyl 2,4-dwubromofenyl 4-acetylofenyl 3-pirydyl Temperatura topnienia Rozpuszczalnik krystalizacji 2 104—106°C benzen—eter 168—169°C etanol 142—144°C benezn—eter 15G—154°C «tanol—eter 145°C benzen—eter naftowy 185—186°C benzen 125—126°C benzen—eter 168—169°C benzen 113—115°C benzen—eter Wydaj¬ nosc .» Analiza obliczono/znaleziono C . 3 1 ^ hb ba 72 64 fc6 82 84 76 89 70,41 69,91 70,86 : 70,81 67,77 67,47 60,11 59,06 . 68,55 68,87 69,30 69,64 66,07 66,40 52,44 52,55 61,66 67,32 H 5 6,13 6.05 6.37 6,41 5.69 5.75 5 04 5.00 6.16 6.&D 6,02 6,63 5,74 6.01 4,4 4.48 5.90 R 15 N 6 6,08 6,17 5,90 6J6 5,86 6.00 540 5,09 5,71 5 85 5,66 6.02 5,51 5,74 4.53 4,41 | 9,11 | 8.92 W 10 ml benzenu rozpuszcza sie 2,9 g (0,02 mo¬ la) 2-ami:.nochinoksaliny i równoczesnie roztwór chlorku 2-benzyloksykairbonylo-6,7-diwumetoksy-l- -izochinóliinyloootowego otrzymany w sposób opi¬ sany powyzej oraz 15 ml 2N (roztworu wodoro¬ tlenku sodu wkrapla sie do mieszaniny reakcyj¬ nej w temperaiturze OPC. Po dodaniu mieszanine pozostawia sie do ogrzania i miesza ja w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Po oddzie¬ leniu /warstwe benzenowa przemywa sie 2N roz¬ tworem wodorotlenku sodu i woda. Roztwór ben¬ zenowy osusza sie i odparowuje. Otrzymuje sie 9,4 g 2-/2-benzyloksyikairbonylo/-6,7-dwumetoksy- -1,2,3,4-czterowodoro-1-izochmoliloacetamido/-chi- nóksaliny o temperaturze topnienia 166—167°C po krystalizacji z etanolu i eteru.Przyklad IV. 10,12 g {0,02 mola) estru p-ini- trofenylowego kwasu /2^benzyloksykarbonylo-6,7- -dwuimetoksy-1,2,3,4-czterowodoro-1-izochinoliino/ /octowego i 2,14 g 1(0,02 mola) p-toluidyny w 50 mi toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i przemywa IN roztworem wo¬ dorotlenku sodu oraz woda. Toluenowy roztwór suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 9,2 g Nntolilo-/2-'benzyloksy- karbonylo/-6,7^dwufmetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- -l-izochinolilo/-acetaimidu o temperaturze topnie¬ nia 167—169°C.Przyklad V. W 80 ml czterowodorofuranu rozpuszcza sie 7,7 g <0,02 mola) kwasu 2-benzylo- ksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4Hczterowodo- ro-1-izochinolinooctowego oraz 1,86 g (0,02 mola)IM 677 10 1 1.- •'. l,3-tiazolil-2 ; 2-chinoksyalil :.-¦ 2-.: .:... . ¦,-.¦¦¦: i w postaci oleju 116^167°C ¦¦' etanol—eter' 3 . . 78 70 4 61,66 62,02 67,91 67,89 5 5.3»- 5.56 s .sn 5 OS ¦ ,6 ¦ •¦ , 8.9* 8,75. ¦ 10.93 10,85 | Tablica 2 Stale fizyczne i chemiczne zwiazków o wzorze 1 wytworzonych wedlug przykladu VII R1 oznacza atom wodoru R2 fenyl p-tolil 4-fluorofenyl 4-Bromofenyl 4-metoksyfenyl 3-chloro-4-metylofenyl 2,4-dwubromofanyl 4-acetylofenyl 3-pirydyl l,3-Tiazolil-2 2-Chinoksalil Temperatura topnienia ¦¦ Rozpuszczalnik krystalizacji I 232—253 °C etanol—woda 3:2 253—254°C etanol—woda | 3:2 232—234UC etanol—woda | 4:1 234—236UG etanol—woda 3:2 238—239°C etanol—woda 2:3 224—225°C etanol—woda 4:1 207—208°C etanol—woda i 9:1 206—208°C etanol—woda 7:3 [ 224^226°C etanol—woda 9:1 | 238—240 °C etanol—woda 1:1 1 192—194°C etanol—woda 7:3 1 Wydaj¬ nosc "74 84 1. 72 1 82 90 94 95 86 88 , | 72 84 Amailiza oibli czono/zaialeziotto ¦ C ; ]'-' '56,02 55,92 57,01 57,25 53,65 54,02 46,93 46,80 54,92 55,12 52,70 53,01 40,38 40,79 56,13 55,98 42,6l 42,36 1 i 1 mole 46,39 46,53 52,83 52,83 . . H 5,69 5,67 5,98 6,10 5,21 5,35 4,56 4.50 5,76 5,69 5,31 5.48 3,75 3,93 5,61 5,85 4,96 5,13 m wody 4,87 5,03 5,28 5,23 ¦ :¦ N •' 6.88 6.49 6.59 6,14 6,40 6,63 ¦ - 4,06 4,91 6,24 6,17 8,28 8,66 11,74 11,38 • ¦ • Br. ., jon 18,97 18,67 jon 18,19 18,18 jon 32,87 kowalen¬ cyjny 32,90 jon 17,53 17,40 jon 14,13 14,57 31,51 30,98 jon 1 19,29 19,12 | 16,76 16,48 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wyljwarzamia nowych pochodnych 6,7- -dwumetoksy-l,2,3,4-czteTowodoro-l-iiziochinolino- acetamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe benzyloks-ykar.bonylQT. wa, R2 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, pirydylowa, chi- noksalilowa albo tiazolilowa oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze kwas 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinoliinooctowy albo jego reaktyw¬ na pochodna o wzorze ogólnym 2, w którym R3 ,oznacza grupe hydroksylowa, acyloksylowa, alko¬ ksylowa o 1—4 artomach wegla, atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru albo bromu, grupe arylo- ksylowa, ewentualnie podstawiona grupa hydro-11 114 677 12 ksylowa, Mitrowa albo alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe fenoksylowa poddaje sie reakcji z halogenkiem benzyloksykarbonylu i otrzymany kwas 2^benzyloksykairbonylo-6,7-dwuime1;oksy- -1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinolinooctowy lub jego reaktywaia pochodna o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R* ma wyzej podaine znaczenie poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R*-NH2, w któ¬ rym Rl ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie usuwa grupe benzyloksykarbonylowa i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 prze¬ prowadza sie w jego farmakilogiczniie dopuszczalna sól lub .uwalnia go z jego soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie mieszany bezwodnik z kwasu 2-ben- zyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4-cztero- wodoro-1-izochinolinooctowego i chlorku izobutylo- ksyUcarbonylu i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z arniina o ogólnym wzorze Rf-NH2, w któ¬ rym R2 ma znaczenie podane wyzej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 2-benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy- 5 -1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinolinoootowy poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH2, w którym R£ ma znaczenie podane wyzej, w obec¬ nosci dwucykloheksylokarbodwuinnidu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 usuwa sie grupe benzyloksykarbonylowa z otrzy¬ manej pochodnej 2-benzyloksykarbonylo-l,2,3,4- -czterowodoro-1-iizochinolinoacetamidowej na dro¬ dze reakcji z bromowodorem w lodowatym kwasie octowym. 15 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe benzyloksykarbonylowa z otrzymanej po¬ chodnej 2-benzyloksyikarbonylo-l,2,3,4-czterowodo- roizochinoliinoacetamidowej usuwa sie na drodze katalitycznego uwodornienia.N-R1 H2-C0NH-R2 CH3—0 CH3-0 WZÓR 1 WZÓR 2 CH9-C-R3 I 0 WZÓR 3 PZGraf. Koszalin D-441 90 egz. A-L Cena 100 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-aquinodiino-acsitaimidia derivatives of the general formula I, in which R 1 is a hydrogen atom, or a bemyiolxyl kbonyl group, Rf is sometimes ¬ optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group of 1-4 carbon atoms, an alkoxy, alkoxycarbonyl group of 1-4 carbon atoms, phenyl, pLridyl, quinoxalyl or thiazolyl groups. 1- (2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinol-1) and 6,7-dimetofcsy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinodine- The acetamides of general formula I are novel compounds. Most similar to the compounds of the present invention, N-alkyl and N-aralkyl acetamide derivatives are prepared by the method described by Lonubardino, JG et al. in J. Med. Chem. 3, 505 (1961 and U.S. Patent No. 3,021,38a GA 57/786 to 1962, and these compounds are used as starting materials for the production of condensed cyclic compounds. The above-mentioned compounds are also used as starting materials according to U.S. Patent No. 3,654,281 CA 77, 19688a (1972). The bi-logical activity of compounds of the general formula I, produced by the process of the invention, could not be predicted from the above-mentioned The compounds of the general formula I are prepared according to the invention by reacting 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoehino-linoacetic acid or a reactive derivative thereof of the general formula Formula 2, in which R * represents a hydroxyl, acyloxy, alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a halogen atom, especially a chlorine or bromine atom, an aryloxy group, optionally substituted hydroxyl, nitro or alkyl groups with 1-4 carbon atoms H carbon, the Enoxyl group, with the benzyloxycarbonyl halide and the reaction of the resulting 2-benzyloxycarponyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetic acid of the general formula III or its reaction-; of the derivative of the general formula III, in which R 'is as defined above with an amine of general formula According to the formula Rf-NHt, in which Rf is as defined above and optionally removes the benzyloxycanbonyl group and optionally the resulting compound of the general formula I is converted to its pharmacologically acceptable salt or liberated from its salt. If R f is an acyl group, it can be an aromatic or heterocyclic carboxylic acid radical - preferably an αUcanoyl group with 1 to 4 carbon atoms, benzoyl, alkoxy acbonyl or heterocyclic carbonyl. Reactions in the process according to the invention are carried out according to the invention. in the presence of a solvent or in the absence of a solvent at a temperature of -10 to + 100 ° C. During the re-reaction, the acid salt is released, which is bound to an organic or inorganic base. The organic principle is preferably tertiary amines, talcum, such as triethylamine , dimethylamine or pyridine. An excess of isoquinoline derivatives can also be used as acid-binding agents. As inorganic base, alkali metal hydroxide, alkali metal carbonates, alkali metal hydroxides or carbonates are used. The reaction can be carried out in a solvent. Water, lower alkyl alcohols, ketones and ethers are used as solvents. The reactions are carried out by adding 6,7-dimhthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinoacetic acid to an equimolar solution. the base is added, and benzyloxycarbonyl chloride is added dropwise with stirring and cooling. The reaction is complete after stirring for 1 to 8 hours. After acidification, the product separates by filtration or evaporates if necessary. The solids obtained in this way are purified, if necessary, by crystallization. or other physical methods. The resulting 6,7-dimethoxy-2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline acetic acid is reacted with the amines R2-NH2 in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine and an alkoxycarbonyl chloride such as isofrutyloxycarbonyl chloride. These reactions are optionally carried out in a solvent. As a solvent, ketones, ethers such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran are preferably used. The reaction is carried out at temperatures ranging from -15 ° C to + 30 °. The reaction temperature is preferably kept below + 5 ° C during the reaction and the reaction is completed at 20-25 ° C. The product is preferably recovered from the reaction mixture by sipping the prepared Phzedium amine salt and evaporating the filtrate. Retained contains the desired product which is eirttrain: purified by a physical method such as crystallization ...- ... ... According to another embodiment of the process of vetiiug wyfnalaaku, the acidic acid is prepared from the acid 6.7% wuhtfephthexy-2-toetey, 1,2,3 A **, tetrahydro-acetic acid, 6 general standard J of * kim- 'jafe: chloro-tinyl chloro' acid chloride is re-reacted with arnrria- with the general formula R * -NHj. The acid chloride is formed in the form of an acid-taldrin as 'benzene, rozusabzalhikii chlorinated, such as chloroform, although the chlorinating agent can also be used as a solvent.' Acid chloride Produced at a temperature of 20- ^ 100aC, lcbiuristur at the boiling point of a rinse or chlorinating agent, and thus produced Hydrogen chloride or sulfur dioxide is removed from the formation of acid naphtha, the excess of the chlorinating agent and the solvent are distilled off, and the remaining ones are used for the production of the acid amide. Manufacture of am The idu is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. Organic and inorganic bases are used as acid-binding agents. The acid chloride or its benzene solution is added dropwise to the amine or its benzene solution simultaneously with the aqueous sodium hydroxide or carbonate solution. Alternatively, the acid chloride is added to the mixture or solution of the amine and an organic base such as triethylamine. In this case, the reactions are preferably carried out under anhydrous conditions. The reactions are carried out for 1-5 hours at a temperature from -10 ° C to + 100 ° C. The product is isolated by filtration or evaporation of the reaction mixture. Optionally, the product is purified by crystallization or other physical methods. according to another embodiment of the process according to the invention, 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid alkyl or aryl ester of general formula 3 (obtained from acid or acid chloride known in a manner per se) is reacted with the amine b with the general formula R2-NH2. The reactions are carried out in a solvent or in the absence of a solvent by heating the reactants. Aromatic or aliphatic hydrocarbons, alcohols, ethers are used as solvents. The alcohol produced during the reaction is preferably distilled off. The reaction can be carried out using such known active esters as p-n-dtrophenyl ester, N-hydroxyphthalimide or 3-hydroxy-4 (3H) -quinazoline ester. The reaction time and temperature depend on the R8 substituent, i.e. used in the ester reaction. In the case of alkyl esters, a higher temperature, ie 50-150 ° C, and a longer reaction time, ie 2-10 hours, are required than for aryl esters, especially active esters. After the reaction is complete, the solid is separated by filtration or evaporation. Optionally, the solid is purified by physical methods such as crystallization. [5 !: According to another embodiment of the method according to the invention, acid; 2-benzylaxycarbonyl- &, 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolineacetic acid-1 is reacted with an amine of general formula R2-NH * in the presence of carbodiimides such as dicyclohexylcarbodvuttmide. The reaction is proceeding. preferably; in a solvent. As the solvent, aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene and its homologues, gasoline and the like, ketones such as acetone, aeethienone, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran are preferably used. The reaction is easy. For this reason, the reactions are carried out at lower temperatures, such as -20 ° C to + 30 ° C. During the reaction from the carbodiimide, the urine derivative Naika is formed, which precipitates as an insoluble solid. After completion of the reaction, the soluble urea derivative is filtered off and the filtrate is evaporated to isolate the product, which is optionally purified by crystallization or other physical methods.5 114 677 6, According to another alternative embodiment, the method is as per According to the invention, 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethyxy-1,2,3,4, -tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid of general formula III is reacted with an amine of general formula R2-NH2, preferably with heating. The reactions are carried out in the presence or the absence of a solvent. A water-immiscible solvent is preferably used as the solvent, and the water formed during the reaction is removed by azeotropic distillation. The equilibrium is thus shifted towards the direct preparation of the acid amides of formula 1. If the reactions are carried out in the absence of a solvent, acids of the general formula III are heated with the amines of the general formula R2-NH2 at a temperature of 100 ° -200 °. C. In this case, it is also desirable to remove the water produced. This removal may take place by carrying out the reaction in an open vessel or permeable over the reaction mixture of nitrogen or other inert gas. If a solvent is used, it is removed by distillation after the end of the reaction, and the product thus obtained is optionally purified by crystallization. Then, from the 2-benzyloxy-carbonyl-, 6,7-dimethoxy-1,2,3,4- derivatives obtained thereafter. tetrahydro-1-isoquinolineacetamide, optionally the benzylphcycarbonyl group is removed by dissolving the benzyloxycarbonyl derivative in concentrated acetic acid containing hydrogen bromide, and on standing out of solution the 6,7-diumethoxy-1,2,3,4-derivative crystallizes out. tetrahydro-1-isoquinoline acetamide which is separated by filtration. The benzyloxyicarbonyl group is also removed by catalytic hydrogenation. The benzyloxycarbonyl derivative is dissolved in the solvent and hydrogenated in the presence of a hydrogen transfer catalyst such as palladium on charcoal. The catalyst is filtered off and the product is released by filtration or evaporation. The compounds according to the invention are effective anti-inflammatory agents. Their anti-inflammatory activity is higher than that of the known phenylbutazone, and the toxicity of the new compounds is also lower than that of phenylbutazone. In the caragendine mouse paw swelling test, N- (2-quinoxalyl) -6,7-dimethyx-11,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoneacetamide at an intraperitoneal dose of 25 mg / kg, rats at dose Z, 5 mg / kg and rat 10 mg / kg inhibited the inflammation by 44%, 30% and 47%, respectively. No signs of mortality were observed when administered intraperitoneally to mice at a dose of 80 mg / kg. In the carrageenan test, the paw swelling of rats is non-toxic (-6.7-dimethoxy-1,2,3,4-four-hydro-1-isocbinolinacetamide) in an intraperitoneal dose. 10 mg / kg and at a dose of 25 mg / kg inhibits inflammation by 25% and 57%, respectively. The toxicity when administered intraperitoneally to mice is 280 mg / kg. The known indomethacin, i.e. l- / p-chlorobenzoyl acid. N-2-methyl-5-methoxy-2-indolylacetic causes 50% inhibition of inflammation in the carrageenan test of rat paw edema at an intraperitoneal dose of 10 mg / kg, and its oral toxicity is 33 mg / kg. Phenylbutazone ( 4-n-butyl-1,2-diphenylpyrazolidin (K3,5-dione) causes 22% inhibition of inflammation in the carrageenan rat paw edema test at 30 mg / kg, and its oral toxicity in mice is 660 mg / kg The following examples illustrate further details of the present invention without limiting the scope of the invention to these examples. Example 1 28.7 g (0.1 mol) of 6,7-dimetaxyl acid are dissolved in 50 ml of an aqueous solution of 4 g of sodium hydroxide. , 2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetic acid. The solution is cooled to -10 to -15 ° C. and 17 g (0.1 mol) of benzyloxycarbonyl chloride are added dropwise to the solution over 30 minutes with cooling. With cooling and stirring, the reaction is continued for a further 3 hours and then acidified with 40 ml of a 20% hydrochloric acid solution. The precipitated crystals are filtered off, washed with water, dried and re-crystallized. 32.5 g of 2-benzyloxycarboyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetic acid are obtained at mp 153-154 ° C. Example III. 7.7 g (0.02 mole) of 2-benzyloxycarbanyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolineacetic acid are dissolved in 30 ml of chloroform. The solution is heated with 2.83 g (0.024 mol) of thionyl chloride and refluxed for 1 hour. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure and the remaining acid chloride is dissolved in 10 ml of benzene. 10 15 20 25 30 35: 40 45 50 55 GO Analysis for the formula C2iH2 N06 Calculated: 65.44% C, 6.01% H, 3.63% N Found: 65.26% C, 5.90% H , 3.46% N Example II. 0.02 mol of 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrofuran is dissolved in 80 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution is cooled to -10 to -15 ° C and equal. During 5 minutes, 0.02 mole of triethylamine and 0.02 mole of isobutylcarbonyl chloride in 5 ml of tetrahydrofuran are added dropwise during 5 minutes. After stirring for a further 5 minutes, 0.02 mole of the corresponding amine was added dropwise to the reaction mixture in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 5 hours and left to stand overnight. The precipitated triethylammonium chloride is filtered off and washed with tetrahydrofuran. The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and washed with 2.6 ml of water and 1% sodium hydroxide solution and again with water until neutralization. The acetate is dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue crystallizes. The data of the compound obtained are presented in Table 1.1 of aniline, and 4.52 g (0.022 mol) of dicyclohexylcairbodiimide in 20 ml of hydrofuran are added dropwise at 0 ° C. while stirring. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 2 hours. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off, washed with tetrahydrofuran and the filtrate is evaporated. 9.2 g of 2-benzyloxy-carbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolylacetanilide with a melting point of 104-106 ° C after crystallization from the mixtures are obtained. benzene: ether. Example VI. 7.7 g <0.02 mol) of 2-benzyloxycarbonyl-α-dimethoxy-1-4. S-tetrahydro-1-isocbinolinoacetic acid 'mixed with 2.9 g <0.02 mol) 2-AminochirHxaline and heat the mixture to 170-180 ° C for 3 hours under gentle nitrogen purge. After cooling, 8.2 g of 2- (2-benzyloxy-carbonyl-6-6.7-divumethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolyl-acetamiido) -quinoxaline with a melting point of 16 ° C are obtained. -166 ° C after recrystallization from mixing in ethanol-ether. Cl. VII. 0.02 moles of 2-benzyloxyicarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-isocMnolmacetamide are dissolved in a solution of 4-5 equivalents of 30% hydrogen bromide in glacial acetic acid. After 30 to 50 minutes, crystals break out and the solution solidifies. Full crystallization takes place after the addition of ether. The precipitate is filtered off, washed with ether, dried and then recrystallized. The physicochemical data of the products obtained are summarized in Table 2. Table 1 Physical and chemical steels of the compounds of formula I prepared according to Example II. R1 is benzyloxycarbonyl Rf '. "", 1 x phenyl p-tolyl 4-fluorophenyl: 4-bromophenyl; 4-methoxyphenyl 3-chlorp-4-methylphenyl 2,4-dibromophenyl 4-acetylphenyl 3-pyridyl Melting point Crystallization solvent 2 104-106 ° C benzene — ether 168—169 ° C ethanol 142—144 ° C benzene — ether 15G— 154 ° C "tanol — ether 145 ° C benzene — petroleum ether 185—186 ° C benzene 125—126 ° C benzene — ether 168—169 ° C benzene 113—115 ° C benzene — ether. Yield. Analysis calculated / found C. 3 1 ^ hb ba 72 64 fc6 82 84 76 89 70.41 69.91 70.86: 70.81 67.77 67.47 60.11 59.06. 68.55 68.87 69.30 69.64 66.07 66.40 52.44 52.55 61.66 67.32 H 5 6.13 6.05 6.37 6.41 5.69 5.75 5 04 5.00 6.16 6. & D 6 . 02 6.63 5.74 6.01 4.4 4.48 5.90 R 15 N 6 6.08 6.17 5.90 6J6 5.86 6.00 540 5.09 5.71 5 85 5.66 6.02 5.51 5, 74 4.53 4.41 | 9.11 | 8.92 In 10 ml of benzene, 2.9 g (0.02 moles) of 2-ami: quinoxaline and simultaneously a solution of 2-benzyloxycarbonyl-6.7-divumethoxy-1-isoquinolylootic chloride are dissolved in the manner described above. and 15 ml of 2N (sodium hydroxide solution are added dropwise to the reaction mixture at OPC. After addition, the mixture is allowed to warm up and stirred at room temperature for 3 hours. After separation, the benzene layer is washed with 2N sodium hydroxide solution and water. The benzene solution is dried and evaporated to give 9.4 g of 2- (2-benzyloxy-carbonyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1. - isochmolylacetamido / -chinoxaline, mp 166-167 ° C after recrystallization from ethanol and ether. Example 4 10.12 g (0.02 mole) of p-introphenyl acid (2-benzyloxycarbonyl-6.7) - -dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline) and 2.14 g of 1 (0.02 mole) p-toluidine in 50 ml of toluene is boiled under cooling. feedback within 3 hours. The reaction mixture is cooled and washed with a 1N sodium hydroxide solution and water. The toluene solution is dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. 9.2 g of N-n-tolyl (2-benzyloxycarbonyl) -6.7-difmethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolyl) -acetimide, mp 167-169 ° C, are obtained. Example 5 7.7 g <0.02 mol) of 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4H tetrahydro-1-isoquinoline acetic acid and 1.86 are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran. g (0.02 mol) IM 677 10 1 1.- • '. 1,3-thiazolyl-2; 2-quinoxyalyl: .- ¦ 2- .:.: .... ¦, -. ¦¦¦: and in the form of an oil 116 ^ 167 ° C ¦¦ 'ethanol-ether' 3. . 78 70 4 61.66 62.02 67.91 67.89 5 5.3 »- 5.56 s. Sn 5 OS ¦, 6 ¦ • ¦, 8.9 * 8.75. ¦ 10.93 10.85 | Table 2 Physical and chemical steels of compounds of formula 1 prepared according to example VII R1 is hydrogen R2 phenyl p-tolyl 4-fluorophenyl 4-bromophenyl 4-methoxyphenyl 3-chloro-4-methylphenyl 2,4-dibromophanyl 4-acetylphenyl 3-pyridyl 1,3-Thiazolyl-2 2-Quinoxalyl Melting point ¦¦ Crystallization solvent I 232-253 ° C ethanol-water 3: 2 253-254 ° C ethanol-water | 3: 2 232-234UC ethanol-water | 4: 1,234—236UG ethanol — water 3: 2 238—239 ° C ethanol — water 2: 3 224—225 ° C ethanol — water 4: 1 207—208 ° C ethanol — water and 9: 1 206—208 ° C ethanol-water 7: 3 [224-226 ° C ethanol-water 9: 1 | 238-240 ° C ethanol-water 1: 1 1 192-194 ° C ethanol-water 7: 3 1 Yield "74 84 1. 72 1 82 90 94 95 86 88, | 72 84 Amailysis oiali cation / zaialeziotto ¦ C;] '-' '56. 02 55.92 57.01 57.25 53.65 54.02 46.93 46.80 54.92 55.12 52.70 53.01 40.38 40.79 56 , 13 55.98 42.6l 42.36 1 and 1 mole 46.39 46.53 52.83 52.83.H 5.69 5.67 5.98 6.10 5.21 5.35 4, 56 4.50 5.76 5.69 5.31 5.48 3.75 3.93 5.61 5.85 4.96 5.13 m of water 4.87 5.03 5.28 5.23 ¦: ¦ N • ' 6.88 6.49 6.59 6.14 6.40 6.63 ¦ - 4.06 4.91 6.24 6.17 8.28 8.66 11.74 11.38 • ¦ • Br., Ion 18.97 18 , 67 ion 18.19 18.18 ion 32.87 covalent 32.90 ion 17.53 17.40 ion 14.13 14.57 31.51 30.98 ion 1 19.29 19.12 | 16, 76 16.48 Claims 1. The method for the preparation of new 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-four-hydro-1-isoquinoline-acetamide derivatives of the general formula I, in which R1 is a hydrogen atom or a benzylox group -ycarbonylQT. wa, R2 is optionally substituted with halogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy, alkoxy an arbonyl of 1-4 carbon atoms, phenyl, pyridyl, quinoxalyl or thiazolyl groups and their salts, characterized in that 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoliinoacetic acid or its reactive derivative of general formula II, in which R3 is hydroxy, acyloxy, 1-4 carbon alkoxy, halogen, especially chlorine or bromine, arylxyl, optionally substituted hydro-11 114 677 12 xyl, Mitrov or a 1-4 carbon alkyl phenoxy group is reacted with a benzyloxycarbonyl halide and the resulting 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimeth1 acid; oxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- isoquinoline acetic acid or its reactivative derivative of general formula III, in which R * is as defined above, is reacted with an amine of general formula R * -NH2, in which R1 is as defined above, and optionally removes the benzyloxycarbonyl group and optionally the compound of formula (I) which is not obtained is converted into its pharmacilicine salt is not acceptable or frees it from salt. 2. The method according to claim The process of claim 1, characterized in that the mixed anhydride is prepared from 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetic acid and isobutyloxy carbonyl chloride, and the obtained compound is reacted from arniin of the general formula Rf-NH2 in which R2 has the meaning given above. 3. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-5 -1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline ootic acid is reacted with an amine of general formula R2-NH2, in which R2 is given above in the presence of dicyclohexylcarbodiinide. 4. The method according to p. The process of claim 1, wherein the benzyloxycarbonyl group is removed from the resulting 2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetamide derivative by reaction with hydrogen bromide in glacial acetic acid. 5. The method according to claim 15 The process of claim 1, wherein the benzyloxycarbonyl group of the obtained 2-benzyloxyicarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinoacetamide derivative is removed by catalytic hydrogenation. N-R1 H2-CONH-R2 CH3-0 CH3-0 MODEL 1 PATTERN 2 CH9-C-R3 I 0 PATTERN 3 P Koszalin D-441 90 copies A-L Price PLN 100 PL