PL112153B1 - Method of manufacture of novel base substituted o-propyloximes - Google Patents

Method of manufacture of novel base substituted o-propyloximes Download PDF

Info

Publication number
PL112153B1
PL112153B1 PL1977214670A PL21467077A PL112153B1 PL 112153 B1 PL112153 B1 PL 112153B1 PL 1977214670 A PL1977214670 A PL 1977214670A PL 21467077 A PL21467077 A PL 21467077A PL 112153 B1 PL112153 B1 PL 112153B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
methoxyphenyl
oxime
Prior art date
Application number
PL1977214670A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL112153B1 publication Critical patent/PL112153B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowo podstawionych O-propylo¬ oksymów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkenylo- wa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla i ewentualnie jest podstawiona rodnikiem feny- lowym, jedno- lub dwupierscieniowa grupe ary- lowa ewentualnie podstawiona przez 1'—3, jedna¬ kowe lub rózne, podstawniki sposród takich jak grupa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla, grupa bemzyloksylo- wa, grupa chloroweoalkilowa zawierajaca do 2 atomów wegla, atom chlorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, ewentualnie podstawiona rodni¬ kiem metylowym i/lub etylowym grupa aminowa i hydroksylowa, reszta metylenodioksylowa oraz 0-[3-(4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo)-2-hydro- ksypropylol-hydroksyimkiometylowa, jedno- lub dwupierscieniowa grupe heteroaromatyczna o 1—4 atomach azotu albo jednym atomie siarki lub tle¬ nu w ukladzie pierscieniowym, który ewentualnie jest podstawiony przez 1—3, jednakowe lub róz¬ ne, podstawniki sposród takich jak grupa alkilo¬ wa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 2 atomów wegla, grupa fenyloakilowa zawie¬ rajaca do 3 atomów wegla w czesoi alkilowej, atom chlorowca i grupa metylo- lub dwumetylo- aminowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupe cyklo- alkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub ród- 10 15 nik fenylowy albo R1 i R2 *razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza ewentualnie takze z mostkami z rodników weglowodorowych rodnik cykloalifatyczny zawierajacy do 10 atomów wegla lub rodnik fluoren-9-ylidenowy, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla lub rodnik fenylowy, R* ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alko¬ ksylowa zawierajaca do 2 atomów wegla lub gru¬ pe hydroksylowa, a X oznacza titom azotu lub grupe metytnowa albo ich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasamri.Nowe, zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlas¬ ciwosci farmakologiczne, szczególnie wykazuja dzialanie obnizajace cisnienie krwi w polaczeniu z dobra tolerancja i dlatego nadaja sie w szczegól¬ nej mierze do leczenia nadcisnienia.Próbowano juz przez reakcje aldehydów salicy¬ lowych z 0- (2-/4-morfolinylo/-etylo;f-hydroksyloa- mina, oksymów z halogenkami diwuetyloarnino-, morfolino-, pirolidyno- i 4-metylopiperazynoalki- lowymi oraz 0-/2,3-epoksypropylo/-oksymów z a- moniakiem, dwumetylo-, dwuetylo- i n-propylo- amina wzglednie z izopropylo- i Ill-rzed.-butylo- amina otrzymac farmakologicznie czynne zwiajzki o zaletach terapeutycznych.Niespodziewanie stwierdzono, ze przez wprowa¬ dzenie grupy 4-fenylopiperazynowej albo 4-fenylo- piperydynowej z co najmniej jednym zawieraja- 112 153112153 cym tlen podstawnikiem w pierscieniu feriylowym do lancucha bocznego O-propylowanych oksymów otrzymuje sie zwiazki o wysokiej aktywnosci far¬ makologicznej, wykazujace terapeutycznie cenne dzialanie na uklad sercowo-naczyniowy. 5 Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza atom wodoru. Sposród nich wyróznia¬ ja sie te zwiazki, w których R1.oznacza ewentual¬ nie podstawiona reszte fenylowa, pirydylowa albo imidazolilowa, R3 oznacza atom wodoru albo gru- io pe hydroksylowa, OR4 oznacza grupe hydroksy¬ lowa, metoksylowa lub etoksylowa w polozeniu 2 albo 4 pierscienia fenylowego, R5 oznacza atom wodoru,^X^oznacza atom azotu.Snjos$brw^wal^aTiia~ zwiazków o ogólnym wzo- 15 rze -1, polega 'na tym; ze zwiazki z elementem budbwy o wzorze 2 or£z zwiazki z ugrupowaniem o wzorze ~<3.--laczy sie ze soba z wlaczeniem czlo¬ nu '^nostkowego -o wzorze 4 tak, ze zwiazki oksy- mowe o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiaz- 20 kami zawierajacymi ugrupowanie Y—CH2—(R3— . —)CH-^CH2—, to znaczy z zasadowo podstawio¬ nymi zwiazkami propylowymi o wzorze 6 lub ich solami, przy czym w wymienionych wzorach symbole R1—R5 i X maja wyzej podane znacze- 26 nie,- Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chlo¬ ru lub bromu, albo reaktywne ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, albo Y razem z R3 i obydwo¬ ma atomami wegla/ do których sa przylaczone, tworza pierscien oksiranowy a M oznacza atom ?o 'wodoru, atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i otrzymane produkty o wzo¬ rze 1 wyodrebnia sie. w postaci wolnych zasad albo dzialajace odpowiednimi kwasami przepro¬ wadza sie w fizjologicznie tolerowane sole addy- 35 cyjne z kwasami.Odpowiednimi kwasami sa takie kwasy orga¬ niczne lub nieorganiczne, które pozwalaja otrzy¬ mac nietoksyczne sole.Zwiazki oksymowe o. wzorze 5 sa przewaznie 49 znane albo mozna je wytwarzac metodami zna¬ nymi z literatury przez reakcje odpowiednich al¬ dehydów lub ketonów z hydroksyloamina i ewen¬ tualnie nastepnie utworzyc sól.Jako substancje wyjsciowe o wzorze 6 wchodza w rachube zwlaszcza za l-/3-chlorowcopropylo/-, W3-chlorowco-2-hydroksypropylo/- i l-/2,3-epo- ksypropylo/-piperazyny wzgednie -piperydyny, a- rylowane w polozeniu 4 rodnikiem 2- lub 4-hy- droksyfenylowym, 2,4-dwuhydroksyfenylowym, 2-, 3- lub 4-metoksyfenylowym, 2,4- lub 3,5-dwume- toksyfenylowym, 2-etoksyfenylowym, 2-fenoksyfe- nylowym lub 4-chloro-2-metoksyfenylowym.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku albo srodku rozpraszajacym. ' 55 Alkilowanie zwiazków oksymowych o wzorze 5 zwiazkami o wzorze 6 sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna przykladowo przeprowadzac w bezwod¬ nych alkoholach, weglowodorach, aprotycznych rozpuszczalnikach albo takze w nadmiarze stoso- eo wanego kazdorazowo srodka alkilujacego, przy czym przy przeprowadzaniu reakcji samych oksy¬ mów pracuje sie w obecnosci srodka zasadowego jak wodorotlenku, weglanu, wodorku lub alkoho¬ lanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkali- $5 45 ^0 cznych, albo zasady organicznej (np. trójetylo- aminy, pirydyny, pikoliny lub chinoliny) albo sto¬ suje sie wytworzone oddzielnie oksymaty metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Przy tym jako alkohole wchodza w rachube miedzy in¬ nymi metanol, etanol, propanol, izopropanol, róz¬ ne butanole, np. takze izobutanol, a jako we¬ glowodory heksan, cykloheksan, benzen, toluen lub ksylen. Odpowiednimi aprotycznymi rozpusz¬ czalnikami , sa przykladowo dwumetyloformamid, dwumetyloacetamdd, N-metylopirolidon, czterome- tylomocznik, szesciometylotrójamid kwasu fosforo¬ wego i dwumetylosulfotlenek. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrze¬ nia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie po¬ wyzej 20°C. W srodowiskach alkoholowych pra¬ cuje sie korzystnie w temperaturze od 50 do 100°C, w aprotycznych rozpuszczalnikach od 80 do 120°C, np. okolo 100°C Czasy reakcji wyno¬ sza przy tym z reguly od 1 do 10 godzin.Do przeprowadzenia otrzymanych w postaci za¬ sad zwiazków o wzorze 1 w fizjologicznie tolero¬ wane sole addycyjne z kwasami odpowiednie sa przykladowo kwasy chlarowcowodorowe, szczegól¬ nie kwas solny, kwas siarkowy, fosforowy, octo¬ wy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, winowy, cytrynowy, glikolowy, p-toluenosulfono- wy, metanosulfonowy i kwas cykloheksyloamido- sulfonowy.Zwiazki o wzorze 1, na podstawie znanej izo¬ merii oksymów, wystepuja w stereoizomerycznej postaci E i/albo Z. Poza tym, gdy R* oznacza gru¬ pe hydroksylowa, posiadaja one dodatkowo cen¬ trum chiralnosci i przez to moga wystepowac w optycznie czynnej postaci D i/albo L.Wynalazek dotyczy wiec zarówno czystych zwia¬ zków stereoizomerycznych i enancjomerycznych, jak tez ich mieszanin. W celu wytworzenia czy¬ stych antypod mozna albo w reakcjach sposobem wedlug wynalazku wychodzic z enancjomerycz¬ nych zwiazków wyjsciowych o wzorze 6 albo 0- trzymane sposobem wedlug wynalazku racematy mozna rozdzielic na enancjomery znanymi sposo¬ bami, np. przez frakcjowana krystalizacje diaste- reoizomerycznych soli addycyjnych z optycznie czynnym kwasem.Nowe oksymy o wzorze 1 i ich fizjologicznie tolerowane sole na podstawie ich farmakologicz¬ nych wlasciwosci moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze, szczególnie jako srodki do lecze¬ nia stanów nadcisnieniowych, przy czym podaje sie je albo same albo w mieszaninie z odpowied¬ nimi nosnikami. Srodki lecznicze zawieraja jako substancje czynna co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, ewentualnie w postaci fizjologicznie to¬ lerowanej soli addycyjnej z kwasem. Preparaty mozna podawac doustnie i pozajelitowo. Dawka do podawania doustnego wynosi 1—10, korzystnie 3—5 mg dziennie na osobe. Celowe jest stosowa¬ nie -substancji czynnych wraz ze srodkami rozcien¬ czajacymi i/lub rozrzedzajacymi. Mozliwe jest równiez podawanie mikrokapsulek bez takich do¬ datków. Odpowiednimi stalymi lub cieklymi pre¬ paratami galenowymi sa przyklaic]owq granulaty, proszki, tabletki, kapsulki, syropy, emulsje, sus-112 153 6 Dzialanie obnizajace cisnienie krwi Zwiazek z przykladu 1 1 I II 111 1 iv XI XVII 1 XXVI XXXII XXXV LII LIV LVII LXIV .Dawka w mg/kg 1 2 1 3 1 6 20 0,3' 1 3 1 6 3 5 P,3 1. 3 L i© 20 a 6 20 li 6 10 5 10 15 31 & 20 3 6 20 1 3 6 14 3 ' 20 3 6 10 20 | 3 1 3 10 | 3 6 1 10 | 3) 6 1 20 | Sposób podawania 1 3 i.v. 1 i.d. i.v. lxi. i.v. id. i.v. i.d. d.v. i.d.Lv.Id. i.v.Ld. i.v.Ld: i.v. i«cL i.v. i.d. i.v. id. i.v. id. 1 Lv. i.d. | n, 1 4 '5 6 1 2 1 5 31 4 5 1 2 3 1 3 6 7 1 6 2 1 1 2 2 2 4 3 1 7 5 2 2 ' a 2 2 2 4 8 2 31 2 2 1 1 I j X 2 1 2 2 1 2 1 1 2 2 * 1 | _J 1 Maksymalna zmiana sredniego cisnienia tetniczego krwi w °/a 1 5 — 18 — 29 | —34 | —20 — 12 — 18 — 38 1 ~~ 47 — 22 1 —38 — 15 — 27 — 39 —.22 — 40 — 29 — 33 — 31 — 23 — 31 — 45 — 15 — 22 * —40 — 24 — 43 — 23 — 39 — 48 — 28 — 3(1 — 37 — 41 — 33 — 45 — 31 — 38 — 54 | — 34 — 47 | ¦ —58 • — 9 — 46 | — 41 — 52 | —34 | — 45 — 43 | -tt Okres az do uzyskania | wartosci wyjsciowej w minutach 1 6 611 85 75 | 236 10 48 99 70 11'3 120 .5° 77 101 | 210 1 300 | 90 90 | i«o 1 37 1 62 60 | 68 108 120 | . 28 58 J 177 1 75 70 | 115 | 68 100 100 | 178 | 58 | 155 | 25 3© 155 1 90 ^ | 107 1 53 340 | 185 ioo 1 280 1 83 62 | aoo 1112 153 Tablica 1: — ciag dalszy 1 ^ 1 LXX LXXXIII LXXXVIII 2 1 * 10 20 0,3 2 6) 1 3 6 20 3 20 3 iv. id. iv. id. i.v. id. 4 2 2 3 2 2 2 1 5 3 2 2 4 5 — 34 — 37 — 44 — 30 — 30 — 45 — 24 — 26 — 30 ' —37 — 32 — 22 6 75 2as 313 20 65 55 80 160 82 150 90 170 ; Tablica 2 Dzialanie przeciwnadcisnieniowe (szczury o wyso¬ kim cisnieniu) Zwiazek z przykladu II III \ " XI 1 xvl1 XXVI XXXII LVII LXIV LXX LXXXIII Dawka w mg/kg p.o. 7*5 15 3(0 15 30 7,5 16 30 60 60 16 30 60 160 15 30 60 100 30 60 1/5 3ft 60 7,5 1 15 30 7,5 ii 6 5 6 6 6 6 6 6 5 6 6 6 6 6 - 5 5 6 6 6 6 6 5 6 Maksymalna zmiana skur¬ czowego cis¬ nienia krwi w •/# — 15 — 26 , ' — 26 | — 21 — 33 | —15 1 — 19 — 24 — 37 | —19 | — 17 -^24 — 34 — 30 | — 25 — 21 1 — 27 1 — 52 | — 26 — 35 | — 15 — 28 —3B | — 2* — 23 — 34 | 'r- — 19 | pensje, krople albo roztwory do wstrzykiwania jak równiez preparaty o przedluzonym uwalnia¬ niu substancji czynnej. Jako czesto stosowane nosniki mozna wymienic np. weglan magnezowy, rózne cukry, skrobie, pochodne celulozy, zelaty- 20 ne, oleje zwierzece i roslinne, poliglikole style- nowe i rozpuszczalniki.Szczególne stosowanie zwiazków wedlug wyna¬ lazku odpowiadajacych wzorowi 1 oraz ich soli polega na: polaczeniach z innymi odpowiednimi » substancjami czynnymi, na przyklad takimi, jak diuretyki, saluretyki, a- i szczególnie 0-sympaty- kolityki, srodki uspakajajace, srodki rozszerzaja¬ ce naczynia i inne srodki obnizajace cisnienie krwi. ' 30 Badania farmakologiczne i ich wyniki Zwiazki o wzorze 1 dzialaja obnizajace na cis¬ nienie krwi, co wykazaly badania przeprowadzone zarówno na uspionym psie wykazujacym prawidlo¬ we cisnienie tetnicze krwi, jak równiez na zwie- 3S rzetach (pies i szczur) z nadcisnieniem. 1. Dzialanie obnizajace"" cisnienie krwi.Jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly psy mie¬ szance obydwu plci uspione sola sodowa pentobar- biitalu (35—40 mg/kg dootrzewnowo (ip.)) które w M czasie doswiadczenia lezaly na ogrzewanym do 37°C stole operacyjnym i samorzutnie oddychaly przez wziernik tchawiczy. W cehi zniesienia krzep¬ niecia krwi otrzymaly one 2 mg/kg heparyny dozyl¬ nie (iv.). 45 Podawanie badanych substancji nastepowalo: a) dozylnie (iv.) w wodnym, roztworze przez cew¬ nik z polichlorku winylu do zyly udowej. Czas podawania wynosil zawsze 30 sekund. b) dodwunastniczo (id.) w postaci suspehsji z karboksymetyloceluloza przez cewnik z polichlor¬ ku winylu do dwunastnicy Mierzono nastepujace wielkosci sercowo-naczy- niowe: 1. p = srednie cisnienie tetnicze krwi w mm Hg przez cewnik z polichlorku winylu i elektro¬ niczny aparat do pomiaru cisnienia krwi firmy Statham, 2. czestosc uderzen serca (min-1) za pomoca EKG (II odprowadzenie konczynowe) przez wyli- M czenie zalamków R. 3. dp/dtmax (mm Hg • sek"1) za pomoca róznicz¬ kowania.Najwazniejsze wyniki doswiadczen przedstawio¬ ne sa w tablicy 1, przy czym n oznacza liczbe 65 zwierzat doswiadczalnych. 50 55112 153 10 Tablica 3 Dzialanie przeciwnadcisnieniowe (psy o wysokim cisnieniu) Zwiazek z przykladu II III XI LVII LXX LXXXIII Dawka mg/kg p.o.W 10 20 50 20 50 5 10 E 10 20 50 20 25 5 10 n 5 7 6 6 5 5 6 d* 5 5 a 5 5 5 5 Maksymalna zmiana skurczowego cisnienia krwi w d/e (dzien doswiadczenia) — 30 (2.) — 33 (3.) — 15 (3.) — 25 (3.) — 10 — 25 (2.) — 22 (3.) Znamiennosc P <0,01< <0,01 <0,01 <0,01 0,05 (niewyrazna) 0,05 (niewyrazna) <0,05 Czas dzia¬ lania w godzinach ~5 5 5 5 ~3 ~5 5 1 czas trwania doswiadczenia w dniach liczba zwierzat doswiadczalnych 2. Dzialanie przeciwnadcisnieniowe a) Szczury z wrodzonym nadcisnieniem Jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly nie uspio¬ ne szczury z wrodzonym nadcisnieniem (Wistar SH) z przedsiebiorstwa handlu zwierzetami dos¬ wiadczalnymi Buckshire Corp. (Perkasie, Penmsyl- vania, USA). Grupy po 5 do 6 zwierzat otrzy¬ mywaly przez trzy kolejne dni rano badane sub¬ stancje per. os.Pomiary cisnienia krwi nastepowaly kazdorazo¬ wo 2, 4, 6 i 24 godzin po podaniu preparatu, za pomoca piezoelektrycznego miikirofonu pulsowego na ogonie zwierzecia, przy czym impulsy byly przenoszone przez uklad wzmacniajacy na 6-ka- nalowy przyrzad rejestrujacy firmy Hellige. Oka¬ zalo sie przy tym, ze zwiazki wedlug wynalazku od dawki 7,5 mg/kg podanej doustnie wykazuja silne dzialanie obnizajace cisnienie krwi, utrzymu¬ jace sie dluzej niz 8 godzin. W tablicy 2 podane jest maksymalne obnizenie cisnienia krwi w po¬ równaniu z wartoscia wyjsciowa w pierwszym dniu doswiadczenia, przy czym n oznacza liczbe zwierzat doswiadczalnych. b) Pies z nadcisnieniem pochodzenia nerkowego Badanie substancji nastepowalo w wielodnio¬ wych doswiadczeniach na grupie nie uspionych, trenowanych psów czystej rasy Beagle (n5) o stabilnym nadcisnieniu krwi pochodzenia nerko¬ wego (aseptyczne zapalenie okolonerkowe przez otulenie obu nerek folia celofanowa). Pomiary cis¬ nienia krwi wykonywano na tetnicy ogonowej zwykla metoda Riva-Rocchi. Codziennie rano po pierwszym pomiarze cisnienia krwi (wartosc wyj¬ sciowa) zwierzeta otrzymywaly doustnie kazdora¬ zowo badana substancje w kapsulkach zelatyno¬ wych w podanych dawkach (dawka dzialaja¬ ca W). Dalsze pomiary cisnienia krwi nastepowaly kazdorazowo po uplywie 1 1/2, 3, 5 i 7 godzin od podania preparatu.Nastepnie podawano zwierzetom badana sub¬ stancje drugi raz (dawka podtrzymujaca B). Sred- 30 35 45 50 55 65 nie wartosci cisnienia krwi wszystkich zwierzat dla takich samych czasów doswiadczenia badano za pomoca testu i Studenta w porównaniu z war¬ toscia wyjsciowa przy znamiennosoi p (=prawdo¬ podobienstwo bledu). Wyniki przedstawione sa w tablicy 3.W stosunku do znajdujacego sie w handlu srod¬ ka do obnizania cisnienia krwi Prazosin (chloro¬ wodorek l-/4-amino-6,7-dwumetqksy-2-chinazoliny- lo/-4-/2-futroilo/-piperazyny), którego dzialaniu ob¬ nizajacemu cisnienie krwi towarzyszy niepozada¬ ny czesto skurcz, zwiazki wedlug wynalazku wy¬ kazuja na ogól zwolnienie czynnosci serca i przez to odciazaja je. Cisnieniowe oddzialywanie na do¬ prowadzona z zewnatrz katecholamine jest przez te zwiazki tylko miernie hamowane, podczas gdy preparat porównawczy wywoluje calkowita blo¬ kade tt-ireceptorów, która wyraza sie odwrotnoscia reakcji adrenalinowej.W zwiazku z tym zwiazki o wzorze 1 wyka¬ zuja na wyizolowanym pecherzyku nasjennym swinki morskiej tylko male, natomiast Prazosin porównywalne z Phentolaminem, silne dzialanie a-sympatykolityczne.Dalsza korzysc wobec preparatu porównawczego Prazosin polega na tym, ze przy zwiazkach we¬ dlug wynalazku chodzi o srodki obnizajace cisnie¬ nie krwi o przewaznie centralnym mechanicznie dzialaniu.Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Budowa opisanych zwiazków zostala potwierdzona przez analize elementarna oraz za pomoca widm w podczerwieni (IR) i magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego (1H-NMR).Przyklad I. Dwuchlorowodorek 0-[3-(4-/2- -metoksyfenylo/-l-pijperazynylo)-propylo]-benzal- doksymu Do roztworu 1,84 g (0,08 gramoatomu) sodu w 150 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 9,7 g (0,08 mola) benzaldoksymu, miesza w ciagu 30 minut112 153 ii 12 Tablica 4 Przyklad 1 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx R1 2 3-imetoksyfemyl fenyl fenyl CH3 <(CH3)2CH- <(CH3)2CH- CH3CH=CH- fenyloetenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl l-naftyl 2-naftyl 4-metylofenyl 2,4,6-trójmety- lofenyl 4-III-rz.-buty- lofenyl 3-metoksyfenyl 3mnetoksyfenyl 4-metoksyfenyl R' 3 H H H H H H H H H H H H H H tf H H H CHS cy- klo- hek- sya fenyli H h: H H H h: H H R*' 4 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH ~OH~ OH OH OH OH X 5 N N CH N N iN N N N N N N N N N N N N 3ST N N N N N" N N N N RO- 6 2-CH30- 2-CH30- 2-CH30- 2-CH30- 2-HO- 4-HO- 2-CH30- 2-CH20- 2-OH3O- 2-HO- 4-HO- 2-HO- 3-CHjO- 4-CH30- 2-CH3O- 2-CHsO- 3-CH30- 2-fenoksy 2-CH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 2^CH30- 2-HO- 4-HO- 2-HO- R* 7 H H H H H H H H H H 4-HO- H H 4-C1- 4-CH30 5-CH3O- H H H H H H H H H H H H Wyod¬ rebnio¬ ny jako 8 2HC1 IHCl szcza¬ wian cykla- mat IHCl 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 IHCl IHCl 2HC1 2HC1 1HG1 2HC1 IHCl 2HC1 IHCl 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 zasada 2HG1 Temperatura topnienia °C 9 171—173 163—164 1431—144 90—91 155—157 216M17 z rozkladem 172—174 z (rozkladem 168 z rozkladem 127—128 z rozkladem 143—145 z rozkladem 164^165 z rozkladem 221)—223 z rozkladem 223—225 z rozkladem 221—222 196—197 171—173 1185—186 198—199 167^-170 165^166 150—152 154^155 z rozkladem 2011—202 192—194 200^202 li76(—177 181 z iTozkladem 171—173 190—192 z rozkladem 183^185 z rozkladem 115—117 185—K87 z rozkladem112 153 13 14 ciag dalszy tablicy 4 1 XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII 2 4-metoksyfenyl 4-metoksyfenyl 3-meoksyfen!yl 2nmetoksyfenyI 4-metoksyfenyl 3,4-d'wumetolksy- fenyl 2,5-dwuinetofcsy- femyl 3,4,5-trójmeto- ksyferiyl 3,4,5-trójmeto- ksyfenyl 3,4,5-trójmeto- ksyfenyl 4nn-ipropoksy- fenyl 4-n-ibutoksy- fenyl 4-benizyloksy- fenyl 3-/trójfkiaro- metylo/-fenyl 3-/trójfluoro- etylo/-fenyl Snbrójfluoro- metyilofenyl 4-fluorofenyl 4-chloirofenyl 4-bromofenyl 4^chloTofenyl 4-cyjanofenyl 2-mitrofenyl 3-nitrafenyl N,N-/dwumety- lo/-aminofenyl 4-hydroksyfenyl 4-hydroksyfenyl 4-hydroksyfenyl 4-hydroksyfenyl 3 | 4 h: K H H H H H H H H H H CH8- -CHa- i H H H H H Bi CH3 H H H H H H h; H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH ~OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH 5 N N N • N N N N N N n: N N N N N N N N N N N N N N N N N N 6 | 7 | 8 4-HO- 2-CH3O- 4-CH3O- 2CH30- 2-C2H60 2-CH30- 2-CHaO- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CHjO- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH30- 2-C2H50- H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H zasada 2HC1 2HC1 ma toisylat zasada 2HC1 2HC1 2HC1 zHCl 2HCJ1 zHCl 2HC)l zasada 1HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 IHOl 2HC1 1HC1 2HG1 2HC1 2HC1 3HO 2H01 zasada 2HC1 2HC1 1(HC1 2HC1 9 128—130 208—209 z rozkladem 185—186 z rozkladem 194^195 z [rozkladem okolo 60 65—6V 176—178 168—170 | 163—164 z rozkladem 153^155 z rozkladem 182^184 z rozkladem 202—203 202—204 93h-95 234—236 z rozkladem 148—150 145—147 107—110 201—203 z rozkladem 204^206 z rozkladem 192—104 170^171 197 | 195^197 z rozkladem 177—178 17S—178 175 z rozkladem 137—138 | 175 i z rozkladem 2031—205 z rozkladem 183M185 1 210h-21(1 z rozkladem 185—187 17)3^175 1^1^193 |112 153 15 16 ciag dalszy tablicy 4 [ 1 LIX * LX LXI LXII LXIII LXIV i LXV 1 LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI . LXXII LXXIII LXXIV LXXV| LXXVI LXXVII| Lxixvm 1 LXXIX| LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII lxxxiv 1 LXXXV| LXXXVI LXXXVII | LXXXVIII | 1 2 1 3 3-hydroksyfenyl 1 2-hydroksyfenyl 1 3nnetoksy-4- hydroksyfenyl 1 wzór 7 1 wzór 7 1 wzór 7 1 wzór 8 1 wzór 9 1 2-pirydyl 3-piirydyl | 3-ptiirydyl 3-pdirydyl 4-pirydyl 2-ipfirydyl 3-pirydyl 4-pirydyl 1 wzór 10 1 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wrór 14 wzór 15 1 wzór 15 wzór 16 1 wzór 15 wzór 17 1 2-tienyl wzór 18 1 wzór 18 1 wzór 18 | 1 H H H H H H 1 H H, H H H Hi H fenyl fenyl feAyl H | H fcfayl| fenyl 1 fenyl H H 1 H H —h~~ 1" H H H 1 4 1 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH | OH | OH 1 OH | OH 1 OH 1 OH OH OH1 OH OH | OH 1 OH pH | iOH' | 1 5 1 N N N N N N 1 N 1 N . • 1 N | • N N .N ~~ N N N 1 N | N • N 1 N 1 N 1 N N 1 N N N | N | N N | N 1 1 6 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- | 2-CH3O- 2-CHsO- 2-CH3O- 1 2-flO- 4-HO- 2hCH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- | 2-CH3O- j 2-CH3O- 2-CH3O- | 2-CH3O- 1 2-CH3O- | 2-HO- 4-HOr 2-CH»0- 2-CHjO- 2-CHjO- | 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 1 2-CH3O- 1 1 * 1 H H H H H H 1 H 1 H H H * H H . H H H | H 1 H | • H H | H | H _ H H 1 H H 1 H | H 1 H H 1 H 1 1 8 1 2HC1 2HC1 2H01 2HG1 2HG1 2HC1 | 2HC1 . 4HG1 3kcix 3Ha zasada 3HC1 3HG1XI XlHtO 2HC31 iHa 3HC1X XlHfO 3«a SBCl 8HC1 2Ha I 1HC1 3B01 1 aHci 1 3HC1 1 3HC1 fiHa 3HG1 3HC1 2HC1 1 2HC1 zasada 2HOL mc\ 1 2HG1 | 9 1 175—177 z rozkladem 1 193—195 f z (rozkladem 143—146 z rozkladem 208—209 z rozkladem 215^216 z rozkladem 188—190 z rozkladem 1 202—204 | 1 1192—193 z rozkladem 178 z rozkladem l 169—170 - z rozkladem 2*3-417 z rozkladem 185—1S6 226—226 z .rozkladem 174 z rozkladem 198—109 z rozkladem 110—112 | 166 z rozkladem | 166—168 1 z rozkladem 150—153 | 142—145 1 1170—172 | 160—162 z (rozkladem 146—148 | 175—177 1 167—160 | Ott 152 z rozkladem od 195 1 z rozkladem 208-H210 z rozktódem 1931—196 z rozkladem 224—2126 J I66U166 | 147^-148 218—220 z rozkladem 207—209 1 176—178 |112 153 17 18 ciag dalszy tablicy 4 1 1 | 2 | 3 LXXXIX | XC 1 . xci XCII XCIII 1 XCIV xcv XCVI l,6-«zesciomety- len wzór 19 wzór 20 wzór 21 3kneit0ksy- fenyl wzór 22 3-metoksyfenyl 3y4,5-trójmeto- ksyfenyl H H H H 4 |' 5 OH OH OH OH H OH OH ~OH~ N N N N N N CH CH 6 | 7* 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- ¦ i_ H H H H H H H H 6 | 9 2HQI 2HÓ1 2HC1 2HCIL 2Ha 2HC1 llHCl mci mo—112 z rozkladem 17&—178 186^188 L80—183 z rozkladem | 1G9—171 197—198 156^158 215—217 w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 21,5 g (0,08 mola) chlorku 3-[4-/2-metoksyfenylo/-l-pipe- razynylo]-propylu i ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 8 godzin. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna zateza sie pod zmniejszanym cisnieniem, pozostalosc zadaje woda i produkt reakcji ekstra¬ huje chloroformem.Po osuszeniu nad siarczanem sodowym oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik znowu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, oleista pozostalosc przenosi sie do suchego octanu, etylowego i zakwasza etamolo- wym roztworem kwasu solnego, przy czym wy¬ traca sie produkt w postaci dwuchlorowodorku jako substancja stala o duzej objetosci. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu z izopropanolu wy¬ dajnosc wynosi 22,4 g (65,3M wydajnosci teorety¬ cznej).Temperatura topnienia: 188—189°C; C2iH29Cl2N302 (ciezar czasteczkowy: 426,4) Analiza: obliczono: C 59,16Vt H 6,86#/# Cl 16,63«/t N 9,85«/t znaleziono: C 58,93*/« H 6,90% Cl 16,3#/i N 9,92*/o Analogicznie wytwarza sie pozostale zwiazki o wzorze 1 przedstawione w tablicy 4.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowo pod¬ stawionych O-propylookisymów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa lub aJkenylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla i ewentualnie jest podstawio¬ na rodnikiem fenylowym, Jedno- lub dwupierscie- niowa grirpe arylowa ewentualnie podstawiona przez 1—3 jednakowe lub rózine podstawniki spo¬ sród takich jak grupa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla, gru¬ pa benzyloksylowa, grupa chlorowcoalfciilowa za¬ wierajaca do 2 atomów wegla, atom chlorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem metylowym i/lub etylowym grupa aminowa i hydroksylowa, reszta metyleno- dióksylowa oraz O-[3-/4-(2-metoksyfenylo)-1 npiipe- razynylo/-2-hydToksypfropylo]-hydrofcsyiminowa, jedno- lub pierscieniowa grupe heteroaromatyczria o 1—4 atomach azotu albo jednym atomie siar¬ ki lub tlenu w ukladzie pierscieniowym, który ewentualnie jest podstawiany przez 1—3 jednako- 0 we lub rózne podstawniki sposród takich jak gru¬ pa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda za¬ wiera do 2 atomów wegla, gnupa fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w czesci alkilo¬ wej, atom chlorowca i grupa metylo- lub dwu- 26 metyloaminówa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy, albo R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza ewentu- 30 alnie takze z mostkami z rodników weglowodoro¬ wych rodnik cyikloalifatyczny zawierajacy do 10 atomów wegla lub rodnik fluoxen-9-ylidenowy, Rs oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa za* 35 wierajaca do 3 atomów wegla lub rodnik fenylo¬ wy, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkoksylowa zawierajaca do 2 atomów we¬ gla lub grupe hydroksylowa, a X oznacza atom azotii lub grupe metynowa, albo ich farmakolo- 40 gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazki oksymowe o wzorze 5 poddaje sie reakcji z zasadowo pod¬ stawionymi zwiazkami propylowymi o wzorze 6 lub ich solami, przy czym we wspomnianych wzo- 45 rach R1 — Rs i X maja wyzej podane znacze¬ nie, Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chlo¬ ru lub bromu, albo reaktywne ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, albo Y razem z R* i obydwo¬ ma atomami wegla, do których sa przylaczone, 50 tworza pierscien oksiranowy, a M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i otrzymane produkty o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnych zasad, lub przeprowadza sie je w sole addycyjne z kwasa- 55 mi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-/4n(2-metoksyfe- nylo)-l-piperazyny4o/-2-hydToksypropylo]-benzal- doksymu, oksym lub oksymat benzaldehydu pod- 60 daje sie reakcji z l-/3-chloro-2-hydroksypropylo/- -4/2-metoksyfenylo/-piperazyna lub jej sola. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-/4-l(2-metoksyfe- nylo)-1 -piperazynylo/-2-hydEoksypropylo]-3-tmeto- «b ksybenzaldoksymu, oksym lub oksymat 3nmetoksy-19 112 153 20 benzaldehydu poddaje sie reakcji z l-/3-chloro-2- nylo)-l-piperazynylo/-2-hydiroksypropylo]-3-pirydy- -hydroksypropylo/-4-/2-metoksyfenylo/-piperazyna loaldoksymu, oksym lub oksymat 3-formylopiry- lub jejsola. t dyny poddaje sie reakcji z l-/3-chloro-2-hydroksy- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze propylo/-4-/2-metoksyfenylo/-piperazyna lub jej so- w przypadku wytwarzania 0-[3-/4-(2-metoksyfe- 5 ia.R^HSl-0-CHi-CH-CHp-lO-/^ °R4 R2 R3 K Wzór 1 Wz&2 Wzór 5 =N-0-CHa- CH-CH?- R1- C= N-0M R3 R2 Wzór4 Wzór 5, Y-CH2-CH-CH2-rO(^^0R4 Wzór 6 °— <0° Wzór7 hzór8 Br112 153 OH O^-N-O-CHg-CH-CHf 0~^2 HzórS 0CH3 CH3O- L II N" ^ H Wzór W HaO Cl CH* Wzór 12 h5cw Wzór 14 m H Wzór // H3C y/NH-CHj ch3 /T«lr 13 CH-CH3 Wzór 15 a CH3 0 CH3 H£-N 0 ^ N L, N .^ CH3 Wzór 17 0 ^ 0' Wzór 18 [H3C-C-CH3 /Y^)/- # Wzór 20 Wzór 22 Wzór 21 PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowo pod¬ stawionych O-propylookisymów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa lub aJkenylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla i ewentualnie jest podstawio¬ na rodnikiem fenylowym, Jedno- lub dwupierscie- niowa grirpe arylowa ewentualnie podstawiona przez 1—3 jednakowe lub rózine podstawniki spo¬ sród takich jak grupa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla, gru¬ pa benzyloksylowa, grupa chlorowcoalfciilowa za¬ wierajaca do 2 atomów wegla, atom chlorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, ewentualnie pod¬ stawiona rodnikiem metylowym i/lub etylowym grupa aminowa i hydroksylowa, reszta metyleno- dióksylowa oraz O-[3-/4-(2-metoksyfenylo)-1 npiipe- razynylo/-2-hydToksypfropylo]-hydrofcsyiminowa, jedno- lub pierscieniowa grupe heteroaromatyczria o 1—4 atomach azotu albo jednym atomie siar¬ ki lub tlenu w ukladzie pierscieniowym, który ewentualnie jest podstawiany przez 1—3 jednako- 0 we lub rózne podstawniki sposród takich jak gru¬ pa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda za¬ wiera do 2 atomów wegla, gnupa fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w czesci alkilo¬ wej, atom chlorowca i grupa metylo- lub dwu- 26 metyloaminówa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy, albo R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza ewentu- 30 alnie takze z mostkami z rodników weglowodoro¬ wych rodnik cyikloalifatyczny zawierajacy do 10 atomów wegla lub rodnik fluoxen-9-ylidenowy, Rs oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa za* 35 wierajaca do 3 atomów wegla lub rodnik fenylo¬ wy, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkoksylowa zawierajaca do 2 atomów we¬ gla lub grupe hydroksylowa, a X oznacza atom azotii lub grupe metynowa, albo ich farmakolo- 40 gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazki oksymowe o wzorze 5 poddaje sie reakcji z zasadowo pod¬ stawionymi zwiazkami propylowymi o wzorze 6 lub ich solami, przy czym we wspomnianych wzo- 45 rach R1 — Rs i X maja wyzej podane znacze¬ nie, Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chlo¬ ru lub bromu, albo reaktywne ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, albo Y razem z R* i obydwo¬ ma atomami wegla, do których sa przylaczone, 50 tworza pierscien oksiranowy, a M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i otrzymane produkty o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnych zasad, lub przeprowadza sie je w sole addycyjne z kwasa- 55 mi.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-/4n(2-metoksyfe- nylo)-l-piperazyny4o/-2-hydToksypropylo]-benzal- doksymu, oksym lub oksymat benzaldehydu pod- 60 daje sie reakcji z l-/3-chloro-2-hydroksypropylo/- -4/2-metoksyfenylo/-piperazyna lub jej sola.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-/4-l(2-metoksyfe- nylo)-1 -piperazynylo/-2-hydEoksypropylo]-3-tmeto- «b ksybenzaldoksymu, oksym lub oksymat 3nmetoksy-19 112 153 20 benzaldehydu poddaje sie reakcji z l-/3-chloro-2- nylo)-l-piperazynylo/-2-hydiroksypropylo]-3-pirydy- -hydroksypropylo/-4-/2-metoksyfenylo/-piperazyna loaldoksymu, oksym lub oksymat 3-formylopiry- lub jejsola. t dyny poddaje sie reakcji z l-/3-chloro-2-hydroksy-
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze propylo/-4-/2-metoksyfenylo/-piperazyna lub jej so- w przypadku wytwarzania 0-[3-/4-(2-metoksyfe- 5 ia. R^HSl-0-CHi-CH-CHp-lO-/^ °R4 R2 R3 K Wzór 1 Wz&2 Wzór 5 =N-0-CHa- CH-CH?- R1- C= N-0M R3 R2 Wzór4 Wzór 5, Y-CH2-CH-CH2-rO(^^0R4 Wzór 6 °— <0° Wzór7 hzór8 Br112 153 OH O^-N-O-CHg-CH-CHf 0~^2 HzórS 0CH3 CH3O- L II N" ^ H Wzór W HaO Cl CH* Wzór 12 h5cw Wzór 14 m H Wzór // H3C y/NH-CHj ch3 /T«lr 13 CH-CH3 Wzór 15 a CH3 0 CH3 H£-N 0 ^ N L, N .^ CH3 Wzór 17 0 ^ 0' Wzór 18 [H3C-C-CH3 /Y^)/- # Wzór 20 Wzór 22 Wzór 21 PL
PL1977214670A 1976-12-24 1977-12-24 Method of manufacture of novel base substituted o-propyloximes PL112153B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762658938 DE2658938A1 (de) 1976-12-24 1976-12-24 Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL112153B1 true PL112153B1 (en) 1980-09-30

Family

ID=5996701

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977214671A PL111792B1 (en) 1976-12-24 1977-12-24 Method of manufacture of novel,base substituted o-propyloximes
PL1977203359A PL110753B1 (en) 1976-12-24 1977-12-24 Method of producing new basically substituted o-propyloximes
PL1977214670A PL112153B1 (en) 1976-12-24 1977-12-24 Method of manufacture of novel base substituted o-propyloximes

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977214671A PL111792B1 (en) 1976-12-24 1977-12-24 Method of manufacture of novel,base substituted o-propyloximes
PL1977203359A PL110753B1 (en) 1976-12-24 1977-12-24 Method of producing new basically substituted o-propyloximes

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4328227A (pl)
JP (4) JPS5379875A (pl)
AT (1) AT360544B (pl)
AU (1) AU512353B2 (pl)
BE (1) BE862303A (pl)
CA (1) CA1105933A (pl)
DE (1) DE2658938A1 (pl)
DK (1) DK575277A (pl)
ES (3) ES465204A1 (pl)
FI (1) FI773903A (pl)
FR (1) FR2375225A1 (pl)
GB (1) GB1543517A (pl)
GR (1) GR70042B (pl)
HU (1) HU177453B (pl)
IE (1) IE46226B1 (pl)
IL (1) IL53674A (pl)
IT (1) IT1089233B (pl)
LU (1) LU78770A1 (pl)
NL (1) NL7714054A (pl)
NO (1) NO774456L (pl)
PL (3) PL111792B1 (pl)
PT (1) PT67444B (pl)
SE (1) SE7714685L (pl)
ZA (1) ZA777586B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3704604A1 (de) * 1987-02-13 1988-08-25 Mack Chem Pharm Oximether von 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octanonen, herstellungsverfahren und anwendung als arzneimittel
HU212415B (en) * 1989-08-25 1996-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DE4306392A1 (de) * 1993-03-02 1994-09-08 Basf Ag ß-Hydroxyoximether und bei Raumtemperatur mit ß-Hydroxyoximethern vernetzbare Dispersionen oder Lösungen
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
EP0755923B1 (en) * 1995-01-23 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Ameliorant or remedy for symptoms caused by Ischemic diseases and Phenylpiperidine compounds useful therefor

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2832804A (en) * 1958-04-29 Production of i-aminoindan derivatives
US2712031A (en) * 1953-10-27 1955-06-28 Lasdon Foundation Inc Monosubstituted salicylaldehyde alkoximes
US3060177A (en) * 1957-11-11 1962-10-23 Ciba Geigy Corp O-(aminoalkyl)oxime derivatives of heterocyclic aldehydes and ketones
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
US3951983A (en) * 1970-11-10 1976-04-20 Pfizer Inc. Phenoxypropanolpiperazines
SE371193B (pl) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
US3954763A (en) * 1972-04-10 1976-05-04 Synthelabo N-Metatrifluoromethylthiophenyl-piperazine
GB1415505A (en) * 1972-06-01 1975-11-26 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
CA1012540A (en) * 1972-06-17 1977-06-21 Sumitomo Chemical Company 2-propanol derivatives and preparation thereof
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3953449A (en) * 1973-05-09 1976-04-27 Synthelabo 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
US4207319A (en) * 1973-10-19 1980-06-10 Albert Rolland S.A. Thienyl or furyl phenyl O-hetero amino alkyl oximes and use thereof
US3960956A (en) * 1974-11-21 1976-06-01 E. I. Du Pont De Nemours & Company Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo(a,e)-cyclo-propa(c) cyclohepten-6-substituted oximes
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
DK149043C (da) * 1976-01-27 1986-05-26 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same

Also Published As

Publication number Publication date
GB1543517A (en) 1979-04-04
DE2658938A1 (de) 1978-07-06
CA1105933A (en) 1981-07-28
ES469455A1 (es) 1978-12-01
ES465204A1 (es) 1978-09-16
IL53674A0 (en) 1978-03-10
GR70042B (pl) 1982-07-26
SE7714685L (sv) 1978-06-25
PL110753B1 (en) 1980-07-31
LU78770A1 (pl) 1978-07-11
ZA777586B (en) 1978-11-29
ATA924777A (de) 1980-06-15
BE862303A (fr) 1978-06-23
DK575277A (da) 1978-06-25
JPS54141784A (en) 1979-11-05
JPS5677275A (en) 1981-06-25
AU512353B2 (en) 1980-10-09
PT67444A (en) 1978-01-01
HU177453B (en) 1981-10-28
AT360544B (de) 1981-01-12
FR2375225A1 (fr) 1978-07-21
FI773903A (fi) 1978-06-25
ES469456A1 (es) 1979-04-01
IT1089233B (it) 1985-06-18
US4328227A (en) 1982-05-04
PL111792B1 (en) 1980-09-30
FR2375225B1 (pl) 1980-06-20
IE46226B1 (en) 1983-04-06
IL53674A (en) 1981-10-30
JPS5379875A (en) 1978-07-14
JPS5695166A (en) 1981-08-01
PT67444B (en) 1979-09-20
PL203359A1 (pl) 1978-10-23
AU3181177A (en) 1979-06-28
NL7714054A (nl) 1978-06-27
NO774456L (no) 1978-06-27
IE46226L (en) 1978-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar.
US4952689A (en) 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
PL146072B1 (en) Method of obtaining novel carbonyl derivatives of 1-phenyl-2-diazolylethylamine and fungicide obtained thereby
US4670449A (en) Dihydropyridines
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
PL92086B1 (pl)
HUT61723A (en) Process for producing antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas, as well as pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
PL112153B1 (en) Method of manufacture of novel base substituted o-propyloximes
DE2123923A1 (de) 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0401256B1 (de) Optisch reines dexniguldipin und dessen derivate zur behandlung von tumorerkrankungen
US4146385A (en) Derivatives of phenoxyalkylcarboxylic acids
SE457449B (sv) Isoindolinylalkylpiperaziner, foerfarande foer framstaellning av dessa, farmaceutisk komposition med diuretisk och/eller antihypertensiv aktivitet och en mellanprodukt
FI70708C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar
PL77584B1 (pl)
DE2748827A1 (de) 3,3-dichlorazetidinonderivate und ihre verwendung
WO1996002539A1 (de) Substituierte triazolylmethylphenylnaphthyridone
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
HU179951B (en) Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
Katritzky et al. N-SULFONYLBENZOTRIAZOLES. PART 2. REACTIONS OF-SULFONYLDIBENZOTRIAZOLE AND
JPS6044307B2 (ja) 新規のｏ−アルキル化オキシムおよび医薬としてのその用途
US4757080A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
HU201911B (en) Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69732974T2 (de) 5-phenyl-3-pyridazinon-derivate und diese enthaltende arzneimittelzubereitungen