Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N2-arylosulfonylo-L-argininoamidów ewentual¬ nie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli, wykazujacych wybitne wlasciwosci przeciwzakrze- picowe i niska toksycznosc.Dotychczas podejmowano wiele prób zmierzaja¬ cych do otrzymania nowych, bardziej skutecznych srodków do leczenia zakrzepicy. Z opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3622615 wiadomo, ze jednym typem zwiazków, które moga byc stosowane do tego celu sa estry N2-(p-tolilosul- fonylo)-L-argininy, skuteczne przy rozpuszczaniu skrzepów krwi.Inna grupa zwiazków, które jak stwierdzono po¬ siadaja szczególna uzytecznosc jako wysoce specy¬ ficzne srodki hamujace powstawanie trombiny, na¬ dajace sie do leczenia zakrzepicy sa ester i amid N2-dansylo-L-argininy.Mimo to, nadal istnieje potrzeba opracowania sposobu wytwarzania wysoce specyficznych srod¬ ków hamujacych powstawanie trombiny, nadaja¬ cych sie do leczenia zakrzepicy, które wykazywaly¬ by niska toksycznosc.Stwierdzono, ze N2-arylosulfonylo-L-argininoami- dy sa srodkami przeciwzakrzepicowymi o nizszej toksycznosci, przy tej samej sile dzialania, w po¬ równaniu z estrem lub amidem N2-dansylo-L-argi- niny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku okreslone sa wzorem 1, w którym R oznacza (1) grupe o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—10 atomach wegla, alkenylowa o 3—10 atomach wegla, alkinylowa ó 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, al- 5 kilotioalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilosulfi- nyloalkilowa o 2—10 atomach wegla, hydroksyal- kilowa o 1—10 atomach wegla, karboksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkoksykarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, alkilokarbonyloalkilowa o io 3—io atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—10 atomach wegla, a-karboksyaryloalkilowa o 8—15 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, furfurylowa, czterowodorofurfurylowa, alkoksylowa 15 o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla 3-furfurylometylowa, czterowodoro-3-furylometylo- wa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna 20 grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe czterowodo- ro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentualnie pod¬ stawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach 25 wegla, grupe l,4-dioksa-2-cykloheksylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czte- rowodoro-2-tenylowa lub czterowodoro-3-tenylowa 30 ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa 106 642106 642 3 alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa 0 1—5 atomach wegla, R« oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 ato¬ mach wegla lub indanylowa-5, a n oznacza liczbe * calkowita 1, 2 lub 3, lub 4 we wzorze 1 oznacza (2) grupe o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru* grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, alke¬ nyIowa o 3—10 atomach wegla, alkinylowa o 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2—10 atomach io wegla, alkilotio-alkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilosulfinyloalkilowa o 2—10 atomach wegla, hy- droksyalkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksy- alkilowa o 2—10 atomach wegla, alkoksykarbony- loalkilowa o 3—10 atomach wegla, alkilokarbony- w loalkilowa o 3—10 atomach wegla, chlorowcoalki- lowa o 1—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—15 atomach wegla, a-karboksyaryloalkilowa o 8—15 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, )• furfurylowa, czterowodorofurfurylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, 3-furylometylowa, czterowodoro-3-fu- rylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej as jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czterowodoro-2-tenylowa lub czterowo- doro-3-tenylowa ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla so i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe czterowodoro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilo¬ wa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe l,4-dioksa-2-cykloheksylome- 35 tylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, R« oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksylowa, al- koksykarbonylowa o 2—10 atomach wegla, fenylo- 40 wa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub podstawiona w pierscie- . niu grupe benzylowa, w której podstawnikami sa 45 grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R» oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, a m ozna- 90 cza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, lub R we wzorze - 1 oznacza (3) grupe o wzorze 4, w którym Ri ozna¬ cza grupe —COORs, w której Ri oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, ary¬ lowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 95 atomach wegla lub indanylowa-5, R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, fenylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub karboksylowa, a p oznacza liczbe 1—5, przy czym Rl podstawione jest w pozycji 2 lub 3, a R7 moze M byc podstawione w pozycji 2, 3, 4, 5. lub 6, lub R we wzorze 1 oznacza (4) grupe o wzorze 5, która jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, a w którym to wzo- w rze Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indany¬ lowa-5, a r oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, lub R we wzorze 1 oznacza (5) grupe o wzorze 6, w którym Rl0 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 ato¬ mach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, Z oznacza grupe keto, tio lub sulfinylowa, a q oznacza liczbe calkowita 0 lub 1, lub tez R we wzorze 1 oznacza (6) grupe o wzorze 7, w którym Ru oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, i oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a j oznacza liczbe calkowita 0, 1 lut 2, przy czym suma i+j oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, a Ar we wzorze 1 oznacza grupe naftylowa, 5, 6, 7, 8-czterowodoronaftylowa ewentualnie pod¬ stawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe naftyIowa podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, alkilowa o 1—10 atomach wegla, alkoksylowa o 1—10 ato¬ mach wegla lub dwualkiloaminowa o 2—20 ato¬ mach wegla, albo grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona co najmniej jednym podstawnikiem, ta¬ kim jak atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, alkilowa o 1—10 atomach wegla, al¬ koksylowa o 1—10 atomach wegla lub dwualkilo¬ aminowa o 2—20 atomach wegla, albo grupe ary¬ loalkilowa o 7—12 atomach wegla i grupe o wzo¬ rze 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, albo grupe o wzorze 14, które sa ewentualnie podstawione co najmniej jed¬ na grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub al¬ koksylowa o 1—5 atomach wegla, a w którym to * wzorze R« oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—10 atomach wegla.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w ra¬ zie potrzeby zwiazki o wzorze 1 w postaci dopusz¬ czalnych farmaceutycznie soli. Wprowadzenie do zywego organizmu skutecznej leczniczo ilosci N1- -arylosulfonylo-L-argininoamidu lub jego farmaceu¬ tycznie dopuszczalnej soli hamuje aktywnosc i tlu¬ mi aktywacje trombiny in vivo.Jak wspomniano, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza (1) grupe o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—10 atomach wegla, taka jak grupa etylowa, propylowa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa lub po¬ dobna, grupe alkenylowa o 3—10, korzystnie 3—6 atomach wegla, taka jak grupa allilowa, buteny- lowa-2, butenylowa 3, pentenylowa-2 lub podobna, grupe alkinylowa o 3—10, korzystnie 3—6 atomach wegla, taka jak grupa propynylowa-2, butynylo- wa-2, butynylowa-3 lub podobna, grupe alkoksyal¬ kilowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla, ta¬ ka jak grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, propoksymetylowa, 2-metoksyetylowa, 2-etoksyety- lowa, 2-propoksyetylowa, 2-metoksypropylowa, 3- -metoksypropylowa, 3-etoksypropylowa, 3-própo- ksypropylowa, 4-metoksybutylowa, 4-etoksybutylo-106 642 wa, 4-butoksybutylowa, 5-butoksypentylowa lub podobna, grupe alkilotioalkilowa o 2—10, korzy¬ stnie 2—6 atomach wegla, taka jak grupa metylo- tiometylowa, etylotiometylowa, propylotiometylowa, 2-metylotioetylowa, 2-etylotioetylowa, z-propylotio- etylowa, 3-metylotiopropylowa, 2-metylotiopropylo- wa, 3-etylotiopropylowa, 3-propyliotiopropylowa, 4-metylotiobutylowa, 4-etylotiobutylowa, 4-butylo- tiobutylowa, 5-butylotiopentylowa lub podobna, gru¬ pe alkilosulfinyloalkilowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla, taka jak grupa metylosulfinylome- tylowa, etylosulfinylometylowa, propylosulfinylome- tylowa, 2-metylosulfinyloetylowa, 2-etylosulfinylo- etylowa, 2-propylosulfinyloetylowa, 3-metylosulfi- nylopfopylowa, 3-etylosiilfinylopropylowa lub po¬ dobna, grupe hydroksyalkilowa o 1—10, korzystnie 1—6 atomach wegla, taka jak grupa hydroksyme- tylowa, 2-hydroksyetylo\ya, 3-hydroksypropylowa, 2-hydroksypropylowa, 4-hydroksybutylowa, 3-hy- droksybutylowa, 5- hydToksypentyIowalub podobna, grupe karboksyalkilowa o 2—10, korzystnie 2—7 atomach weela, taka jak grupa karboksymetylowa, 2-karboksyet;yiowa, 2-karboksypropylowa, 3-karbo- ksypropylowa, 1-kafboksybutylowa, 2-karboksybu- tylowa, 4-karboksybutyibwa lub podobna, grupe alkoksykarbonyloalfcilowa o 3—10, korzystnie 3—8 atomach wegla, taka jak grupa metoksykarbony- lometylowa, 2-etoksykarbonyloetylowa, 2-etoksykar- bonylopropylowa, 3-metoksykarbonylopropylowa, 1-metoksykarbonylobutylowa, 2-etoksykarbonylobu- tylowa, 4-rmetoksykarbonylobutylowa lub podobna, grupe alkilokarbohyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak metylokarbonyloetylowa, grupe chlorowcoalkllowa o 1—10, korzystnie 1—5 ato¬ mach wegla, taka jak grupa chlorómetylowa, 2- -chloroetylowa, 2-bromoetylowa, 2-chloropropylowa, 3-chloropropylowa, 2-chlorobutylowa, 4-chlorobuty- lowa lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—15, ko¬ rzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa ben¬ zylowa, 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropyiowa, 4-fe- nylobutylowa, 6-fenyloheksyiowa, 1-fenyloetylowa. 2-fenylopropylowa lub podobna, grupe, a-karboksy- aryloalkilowa o 8—15, korzystnie 8-^12 atomach wegla, taka jak grupa a-karboksybenzylowa, a-kar- boksy-2-fenyloetylowa lub podobna, grupe cyklo- alkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklópentylowa, cykloheksylówa, cykloheptylowa, cyklooktylowa. cyklononylowa lub cyklodecylowa, grupe cykloal- kiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak grupa cyklopropylometylowa, cykloperitylometylowa , cy- tóloheksylometylowa, 2-cykloheksyloetylowa, cyklo- oktylometylowa lub podobna, grupe furfurylowa. czterowodorófurfurylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 3-furylometylówg, czterdwodoro- 3- furylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna gru¬ pa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylo¬ wa o 1—5 atomach wegla, grupe czterowodoro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lubvalkoksylowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pe l,4-dioksa-2-cykloheksylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czterowodo- ro-2-tenylowa lub czterowodoro-3-tenytowa ewen¬ tualnie podstawiona co najmniej jedna grupa al- » kilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Rt oznacza atom wodoru* grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, IIIrz.-butylo\va, heksylowa, oktylowa, decylowa lub io podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—12, korzy¬ stnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzy¬ lowa, 2-fenyloetylowa lub podobna albo grupe in- 15 danylowa-5, a n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, albo R oznacza (2) grupe o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylo^ wa, propylowa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, » heksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, grupe alkenylowa o 3—10, korzystnie 3—6 atomach wegla, taka jak grupa allilowa, butenylowa-2, feutenylo- wa-3, pentenylowa-2 lub podobna, grupe alkinylowa o 3—10, korzystnie 3—6 atomach wegla, taka jak 15 grupa propynylowa-2, butynylowa-2, butynylowa-3 lub podobna, grupe alkoksyalkilowa o 2—10, ko¬ rzystnie 2—6 atomach wegla, taka jak grupa meto- ksymetylowa," etoksymetylowa, propoksymetylowa, 2-metoksyetylowa, 2-etoksyetylowa, 2-propoksyety- io Iowa, 2-rrietoksypropylowa, 3-metoksypropylowa, 3- etoksypropylowa, 3-propoksypropylowa, 4-metoksy- butylowa, 4-etoksybutylowa, 4-butoksybutylowa, 5- butoksypentylowa lub podobna, grupe alkilotioalki¬ lowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla, taka te jak grupa metylotiometylowa, etylotiometylowa, propylotiometylowa, 2-metylotioetylowa, 2-etylotio¬ etylowa, 2-propylotioetylowa, 3-metylotiopropylowa, 2-metylotiopropylowa, 3-etylotiopropylowa, 3-propy- lortiopropylowa, 4-metylotióbutylowa, 4-etylotiobuty- m Iowa, 4-butylotiobutylowa, 5-butylotiopentylowa lub podobna, grupe alkilosulfinyloalkilowa o 2—10, ko¬ rzystnie 2—6 atomach wegla, taka jak grupa me- tylosulfinylometylowa, etylosulfinylometylowa, pro- pylosulfinylometylowa, 2-metylosulfinyloetylowa, «s 2-etylosulfinyloetylowa, 2-propylosulfinyloetylowa, 3-metylosulfinylopropylowa, -3-etylosulfinylopropy- lowa lub podobna, grupe hydroksyalkilowa o 1—10, korzystnie 1—6 atomach wegla, taka jak grupa hydroksymetylowa, 2-hydfoksyetylowa, 3-hydróksy* io propylowa, 2-hydroksypropylowa, 4-hydroksybuty- lowa, 3-hydroksybutylowa, 5-hydroksypentylowa lub podobna, grupe karboksyalkilowa o 2^—10, ko¬ rzystnie 2—7 atomach wegla, taka jak grupa kar¬ boksymetylowa, 2-karboksyetyldwa, 2-karboksypro- N pylowa, 3-karboksypropylowa, 1-karboksybutylo- wa, 2-karboksybutylowa, 4-karboksybutylowa lub podobna, grupe alkoksykarbonyloalkilowa o 3—10, korzystnie 3—8 atomach wegla, taka jak grupa rae- toksykarbonylometylowa, 2-metoksykarbonyloetylo- M wa, 2-etoksykarbonylopropylowa, 3-metoksykarbo¬ nylopropylowa, 1-metoksykarbonylobutylowa, 2- -etoksykarbonylobutylowa, 4-metoksykarbonylobu- tylowa lub podobna, grupe alkilokarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak grupa metylokar- m bonyleotylowa, grupe chlorowcoalkllowa o 1—10,106 642 8 korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa chlorometylowa, 2-chloroetylowa, 2-bromoetylowa, 2-chloropropylowa, 3-chloropropylowa, 2-chlorobu- tylowa, 4-chlorobutylowa lub podobna, grupe ary- loalkilowa o 7—15, korzystnie 7—10 atomów wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa, 3-fe- nylopropylowa, 4-fenylobutylowa, 6-fenyloksylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenylopropylowa lub podobna, grupe a-karboksyaryloalkilowa o 8—15, korzystnie 8—12 atomach wegla, taka jak grupa a-karboksy- benzylowa, a-karboksy-2-fenyloetylowa lub podob¬ na, grupe cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, cyklononylowa lub cyklodecylowa, grupe cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak grupa cyklopropylometylowa, cyklopenty- lometylowa, cykloheksylometylowa, 2-cykloheksy- loetylowa, cyklooktylometylowa lub podobna, gru¬ pe furfurylowa, czterowodorofurfurylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksy o 1—5 atomach wegla, 3-furylometylowa, czterowodoro-3- -furylometylowa ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe czterowodoro-2/3 lub 4/piranylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilo¬ wa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe 1,4-dioksa -2- cykloheksylo¬ metylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czterowodoro-2-tenylowa lub czterowo- doro-3-tenylowa, ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R4 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propy¬ lowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, Ilrz.- -butylowa, pentylowa lub podobna, grupe karbo¬ ksylowa, grupe alkoksykarbonylowa o 2—10, ko¬ rzystnie 2—5 atomach wegla, taka jak grupa me- toksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksy- karbonylowa lub podobna, grupe fenylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilo¬ wa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 7—12, ko¬ rzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa ben¬ zylowa, 2-fenyloetylowa, lub podobna albo podsta¬ wiona w pierscieniu grupe benzylowa, w której podstawnikiem jest grupa alkilowa o 1—5, korzy¬ stnie 1—3 atomach wegla, taka jak grupa mety¬ lowa, etylowa, propylowa, lub izopropylowa albo grupa alkoksylowa o 1—5, korzystnie 1—3 atomach wegla, taka jak^ grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub izopropoksylowa, RB oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, bu¬ tylowa, Illrz.-butylowa, heksylowa, oktylowa, decy- lowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naf- tylowa lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub podobna albo gru- 15 pe indanylowa-5, a m oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, albo R oznacza (3) grupe o wzorze 4, w którym R« oznacza grupe —COOR8, w którym R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, grupe aryloal¬ kilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, 10 taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub podobna albo grupe indanylowa-5, a R7 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—10, korzy¬ stnie 1—6 atomach wegla, taka jak grupa metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, grupe fenylowa, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe karboksylowa, p oznacza liczbe 1—5, przy czym Re jest podstawiony w pozycji 2 lub 3, a R7 20 moze byc podstawiony w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6, albo R oznacza (4) ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pe o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, 25 grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa 30 lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—12, korzy¬ stnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzy- • Iowa, 2-fenyloetylowa, lub podobna albo grupe in¬ danylowa-5, a r oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, albo R oznacza (5) grupe o wzorze 6, w któ- 35 rym Ri0 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, he¬ ksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, "grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa 40 fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, gru¬ pe aryloalkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub podobna albo grupe indanylowa-5, Z oznacza grupe keto (—O—), tio (—S—) lub sulfinylowa 45 (—SO—), a q oznacza liczbe calkowita 0 lub 1, albo tez R oznacza (6) grupe o wzorze 7, w którym Ru oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, heksylowa, 50 oktylowa, decylowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, grupe arylo¬ alkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub po- 55 dobna albo grupe indanylowa-5, i oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a j oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, przy czym suma i+j jest liczba calkowi¬ ta 1 lub 2, a Ar oznacza grupe naftylowa, taka jak grupa naftylowa-1 lub naftylowa-2, 5, 6, 7, 8-czte- 60 rowodoronaftylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, taka jak 5, 6, 7, 8-czterowodoro-l-naftylowa lub 5, 6, 7, 8-czterowodoro-2-naftylowa, grupe naftylo- 65 w3 podstawiona co najmniej jednym podstawili-106 642 lt kiem, takim jak atom chlorowca, jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, alkilowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylo- wa lub podobna, grupa alkoksylowa o 1—10, ko¬ rzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa meto- ksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylo- wa, butoksylowa, IIrz.-butoksylowa, IIIrz.-butoksy- lowa, pentoksylowa lub podobna albo grupa dwu- alkiloaminowa o 2—20, korzystnie 2—10 atomów wegla, taka jak grupa dwumetyloaminowa, dwu- etyloaminowa, N-metylo-N-etyloaminowa lub po¬ dobna, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, na przyklad atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, alkilowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, na przyklad metylowa, etylowa, propylowa, izopro¬ pylowa, butylowa, izobutylowa lub podobna, grupa alkoksylowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach weg¬ la, na przyklad metoksylowa, etoksylowa, propo¬ ksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, IIrz.-buto¬ ksylowa, Illrz.-butoksylowa, pentoksylowa lub po¬ dobna albo grupa dwualkiloaminowa o 2—20, ko¬ rzystnie 2—10 atomach wegla, taka jak grupa dwu¬ metyloaminowa, dwuetyloaminowa, N-metylo-N- -etyloaminowa lub podobna, aryloalkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub podobna, grupe o wzorze 8, 9, 10, 11, 12 lub 13 albo grupe o wzorze 14 które sa ewentualnie podstawione co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, a w którym to wzorze 14 Rn oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, ta¬ ka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa lub podobna albo grupe alkoksylowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub podobna.Odpowiednimi podstawnikami Ri w wymienio¬ nym poprzednio wzorze 2 sa grupy: alkilowa o 2—10 atomach wegla, taka jak propylowa, butylowa, izo¬ butylowa, pentylowa, heksylowa lub oktylowa, al- kenylowa o 3—6 atomach wegla, taka jak allilowa, alkinylowa o 3—6 atomach wegla, taka jak propy- nylowa-2, alkoksyalkilowa o 2^-6 atomach wegla, taka jak 2-metoksyetylowa, 2-metoksypropylowa, 2-etoksyetyIowa, lub 3-metoksypropylowa, alkilo- tioalkilowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-ety¬ lotioetylowa lub 2-metylotioetylowa, alkilosulfiny- loalkilowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-mety- losulfinylbetylowa, hydroksyalkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, taka jak 2-hydroksyetylowa lub 3^hy- droksybutylowa, karboksyalkilowa o 2—7 atomach wegla, taka jak 1-karboksybutylowa, alkoksykar- bonylbalkilowa o 3—8 atomach wegla, taka jak 2-etoksykarboriyloetylowa, aryloalkilowa o' "t?—10 atomach wegla, .taka jak benzylowa lub 2-fenylo¬ etylowa, a-karboksyaryloalkilowa o 8—12 atomach wegla, taka jak a-karboksy-2-fenyloetylowa, cyklo- alkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak cyklo- propylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak grupa cykloheksylometylowa, grupa furfurylo- wa, czterowodorofurfurylowa, 3-furylometylowa, czterowodoro-3-furylometylowa, 2-tenylowa, 3-te- nylowa, czterowodoro-2-tenylowa lub czterowodo- ro-3-tenylowa.« Odpowiednimi podstawnikami Ri w wymienio¬ nym poprzednio wzorze 3 sa: atom wodoru, grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak mety¬ lowa, propylowa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, heksylowa lub oktylowa, alkenylowa o 3—6 atomach i§ wegla, taka jak allilowa, alkinylowa o 3—6 ato¬ mach wegla, taka jak propynylowa-2, alkoksyalki¬ lowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-metoksy¬ etylowa, 2-metoksypropylowa, 2-etoksyetylowa, lub 3-metoksypropylowa, alkilotioalkilowa o 2—6 ato^ is mach wegla, taka jak 2-etylotioetylowa lub 2-me- tylótioetylowa, alkilosulfinyloalkilowa o 2—6 ato¬ mach wegla, taka jak 2^metylosulfinyloetylowa, hydroksyalkilowa o 1—6 atomach wegla, taka jak 2-hydroksyetylowa lub 3-hydroksybutylowa, karbo- ao ksyalkilowa o 2—7 atomach wegla, taka jak 1-kar- boksybutylowa, alkoksykarbonyloalkilowa o 3—8 atomach wegla, taka jak 2-etoksykarbonyloetylowa, aryloalkilowa o 7—lp atomach wegla, taka jak benzylowa lub 2-fenyloetylowa, ft-karboksyarylo- 2* alkilowa o 8—12 atomach wegla, taka jak a-karbo- ksy-2-fenyloetylowa, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak cyklopropylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak cykloheksylometylowa, 30 furfurylowa, czterowodorofurfurylowa, 3-furylome¬ tylowa, czterowodoro-3-furylometylowa, 2-teriylo- wa, 3-tenyIowa, czterowodord-2-tenylowa lub czte- rowodoro-3-tenylowa.Odpowiednimi podstawnikami R* w wymienio- n nym poprzednio wzorze 3 sa grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, taka jak metylowa lub propylowa, grupa karboksylowa, alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, taka jak etoksykaTbonylowa, ary¬ loalkilowa o 7—10 atomach wegla, taka jak benzy- 40 Iowa lub podstawiona w pierscieniu grupa benzy¬ lowa, w której podstawnik stanowi grupa alkoksy¬ lowa o 1—3 atomach wegla, taka jak 4-metoksy- benzylowa.Odpowiednimi podstawnikami Ifa sa: atom wodo- 45 ru, grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izo¬ propylowa, grupa fenylowa lub karboksylowa, a odpowiednia pozycja podstawnika R7 jest 2, 4 lub 6.Odpowiednimi grupami o wzorze 15, który to wzór 50 odpowiada wzorowi 6, w którym Rn oznacza atom wodoru, sa grupy 3-karboksy-4-morfolinowa, 3-kar- boksy-4-tiomorfolinowa, l-keto-3-karboksy-4-tio- morfolinowa^i 4-karboksy-3^tiazolidylowa.Odpowiednimi grupami o wzorze 16, który to 55 wzór odpowiada wzorowi 7, w którym Ru oznacza atom wodoru, sa grupy 2-karboksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1-chinolilowa, 3-karboksy-l,2,3,4-czterowodofo- -2-izochinolilowa, l-karboksy-l,2,3,4-czterowodoro- -2-izochinolilowa, 2-karboksy-l-indolilowa i 1-kar^ flQ boksy-2-izoindolilowa.Odpowiednimi podstawnikami Rt, Rf, Ri, Rt, Rn i R« we wzorach 2, 3, 4, 5, 6'i 7 sa: atom wodoru, grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa, IIIrzbutylowa lub oktylowa, M grupa arylówa o fc—10 atomach wegla, taka jak fe-11 106 642 12 nylowa lub m-tolilowa, grupa aryloalkilowa o 7—10 atomach wegla, taka jak benzylowa i grupa inda- nylowa-5.Odpowiednimi podstawnikami Ar we wzorze 1 sa grupa naftylowa, taka jak naftylowa-1 lub na- ftylowa-2, 5, 6, 7, 8-czterowodoronaftylowa, taka jak 5, 6, 7, 8-czterowodoro-l-naftylowa lub 5, 6, 7, 8-czterowodoro-2-naftylowa, naftylowa podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, na przyklad atom chloru lub bro¬ mu, grupa hydroksylowa, alkilowa o 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa lub izo- propylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, ta¬ ka jak metoksylowa lub etoksylowa i grupa dwu- alkiloaminowa o 2—10 atomach wegla, taka jak dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, fenylo¬ wa ewentualnie podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, na przy¬ klad chloru, grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa lub izopropylowa, a\- koksylowa o 1—5 atomach wegla, taka jak meto¬ ksylowa, aryloalkilowa o 7—10 ,atomach wegla, taka jak 2-fenyloetylowa, grupa o wzorze 8, taka jak grupa o wzorze 17, grupa o wzorze 10, taka jak grupa o wzorze 18 i grupa o wzorze 13, taka jak grupa o wzorze 19.Korzystnymi grupami Ar sa grupa naftylowa-1, naftylowa-2, 5, 6, 7, 8-czterowodoro-l-naftylowa, 5, 6, 7,8-czterowodoro-2-naftylowa, 5-chloro-l-naftylo- wa, 6-chloro-2-naftylowa, 6-bromo-l-naftylowa, 5- -hydroksy-1-naftylowa, 7-hydroksy-2-naftylowa, 6- -metylo-2-naftylowa, 6-metylo-l-naftylowa, 7-mety- lo-l-naftylowa, 7-metylo-2-naftylowa, 6-etylo-2- -naftylowa, 6,7-dwumetylo-l-naftylowa, 6,7-dwume- tylo-2-naftylowa, 6-izopropylo-2-naftylowa, 5-meto- ksy-1-naftylowa, 6-metoksy-2-naftylowa, 7-meto- ksy-2-naftylowa, 4,6-dwumetoksy-2-naftylowa, 6,7- -dwumetoksy-2-naftylowa, 6,7-dwumetoksy-2-naf- tylowa, 5-dwumetyloamino-l-naftylowa, 5-dwume7 tyloamino-2-naftylowa, 5-dwuetyloamino-l-naf ty¬ lowa, 6-dwumetyloamino-l-naftylowa, 6-dwumety- loamino-2-naftylowa, 4-chlorofenylowa, 2,4,5-trój- chlorofenylowa, p-tolilowa, anizylowa, 3,4-dwume- toksyfenylowa, 3,4,5-trójmetoksyfenylowa, grupa o wzorze 17, 18 i 19.Oczywiscie zwiazki o wzorze 1 otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku moga byc przeksztalco¬ ne w dopuszczalne farmaceutycznie sole.Jak latwo zauwazy znawca przedmiotu atom wegla N£-arylosulfonylo-L-argininoamidów, do któ¬ rego przylaczona jest grupa karboksylowa ewentu¬ alnie w postaci estru, moze byc niesymetryczny, a zatem zwiazek ten moze istniec w postaci dwóch izomerów optycznych, czyli D- i L-diastereoizome- rów, jak równiez w postaci mieszaniny racemicz- nej DL.Stwierdzono, ze aktywnosc przeciwzakrzepicowa zwiazków posiadajacych asymetryczny atom wegla zalezy od konfiguracji. Zwiazki o wzorze 1 posia¬ dajace konfiguracje D sa .bardziej aktywne od zwiazków o konfiguracji L, a zatem sa korzystniej¬ sze. Mimo to zwiazki o konfiguracji L i postac DL moga równiez miec zastosowanie.Sposób wytwarzania N2-arylosulfonylo-L-argini- noamidów wedlug wynalazku polega na konden¬ sacji halogenku N2-arylosulfonylo-L-arginylu z po¬ chodna aminokwasu.Przebieg reakcji ilustruje schemat 1. We wzo¬ rach 20, 21, 22, 23, 24 i 1 wystepujacych w sche¬ macie podstawniki R, Ar i X maja wyzej podane znaczenie.N2-Arylosulfonylo-L-argininoamid o wzorze 1 o- trzymuje sie przez kondensacje halogenku N2-ary- losulfonylo-L-arginylu o wzorze 24, korzystnie chlorku z co najmniej równomolowa iloscia po¬ chodnej aminokwasu o wzorze 22. Reakcje kon¬ densacji prowadzi sie bez dodawania rozpuszczal¬ nika, w obecnosci zasady. Jednakze dobre wyniki mozna uzyskac stosujac rozpuszczalniki zasadowe, takie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp. lub chlorowcowane rozpuszczalniki, takie jak chloroform, dwuchlorometan itp.Ilosc rozpuszczalnika nie ma decydujacego zna¬ czenia i moze zmieniac sie w zakresie 5—100 razy w stosunku wagowym do ilosci halogenku N*-ary- losulfonylo-L-arginylu o wzorze 24.Korzystna temperatura reakcji kondensacji mies¬ ci sie w zakresie od —10°C do temperatury poko¬ jowej. Czas reakcji nie jest istotny i zalezy od ro¬ dzaju uzytej pochodnej aminokwasu o wzorze 22.Zwykle okres od 5 minut do 10 godzin jest wy¬ starczajacy. Otrzymany N2-arylosulfonylo-L-argini- noamid oddziela sie i oczyszcza.Wyjsciowy zwiazek, halogenek N2-arylosulfonylo- -L-arginylu o wzorze 24, uzywany w reakcji kon¬ densacji otrzymuje sie poddajac N2-arylosulfonylo- -L-arginine o wzorze 23 reakcji z co najmniej rów¬ nomolowa iloscia srodka chlorowcujacego, takiego jak chlorek tionylu, tlenochlorek fosforu, trójchlo¬ rek fosforu, pieciochlorek fosforu lub trójbromek fosforu. Chlorowcowanie prowadzi sie bez rozpusz¬ czalnika lub z dodatkiem rozpuszczalnika, przy czym korzystnymi rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform i dwuchloro¬ metan, jak równiez etery, takie jak czterowodoro- furan i dioksan.Ilosc rozpuszczalnika nie ma istotnego znaczenia i miesci sie w zakresie 5—100 razy w stosunku wa¬ gowym do N2-arylosulfonylo-l/argininy o wzorze 23.Korzystna temperatura reakcji miesci sie w za¬ kresie od —10°C do temperatury pokojowej. Czas reakcji nie jest istotny i zalezy od srodka chlorow¬ cujacego i temperatury reakcji. Zwykle wystarcza¬ jacy jest czas od 15 minut do 5 godzin.Wyjsciowe zwiazki do otrzymywania halogenków N2-arylosulfonylo-L-arginylu o wzorze 24, czyli N2-arylosulfonylo-L-argininy o wzorze 23 otrzymuje sie przez kondensacje L-argininy o wzorze 20 z praktycznie równomolowa iloscia halogenku arylo- sulfonylu o wzorze 21, prowadzona podobnie do kondensacji L-argininoamidu z halogenkiem arylo- sulfonylu.Pochodne aminokwasów o wzorze 22, które sa zwiazkami wyjsciowymi przedstawione sa wzora¬ mi 25, 26, 27, 28, 29 i 30, w których to wzorach Ri, R2, Ri, R4, Ri, R«, R7, R«, R», Ri«, Rn, Z, n, m, r, g, i oraz j maja wyzej podane znaczenie.Pochodne aminokwasu o wzorach 25 i 26 otrzy¬ muje sie na drodze kondensacji chlorowcooctanów, 10 II 20 25 30 35 40 45 50 55 60106 642 13 14 3-chlorowcopropionianów lub 4-chlorowcomaslanów z odpowiednia amina o wzorze RiNH* lub RiNHi [J. Org. Chem., 25, 728—732 (1960)].Reakcje kondensacji przeprowadza sie zazwyczaj bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku, takim jak benzen lub eter, w obecnosci zasady organicz¬ nej, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, w tem¬ peraturze 0—80°C, w czasie od 10 minut do 20 go¬ dzin. Po zakonczeniu reakcji otrzymana pochodna aminokwasu oddziela sie w zwykly sposób, na przyklad przez ekstrakcje odpowiednim rozpusz¬ czalnikiem lub odparowanie rozpuszczalnika, a na¬ stepnie oczyszcza sie na drodze destylacji pod ob¬ nizonym cisnieniem.Korzystnymi pochodnymi aminokwasu sa pochod¬ ne estry Illrz.-butylowe aminokwasu, poniewaz zwiazki te daje sie latwo przeksztalcic w inne po¬ chodne estrowe na drodze hydrolizy kwasnej, w obecnosci odpowiedniego alkoholu, stosujac kwas nieorganiczny (HC1, H2S04 itp.) lub kwas organicz¬ ny (toluenosulfonowy, trójfluorooctowy itp.).Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania po¬ chodnych kwasu piperydynokarboksylowego-2 o wzorze 27.W pierwszym etapie reakcji odpowiednio pod¬ stawiona pirydyne o wzorze 31 kontaktuje sie z wodnym roztworem podchlorynu sodu w tempera¬ turze od —5°C do 0°C. Otrzymany produkt o wzo¬ rze 32 oddziela sie przez ekstrakcje rozpuszczal¬ nikiem, na przyklad eterem dwuetylowym, a na¬ stepnie zadaje sie wodorotlenkiem potasu rozpusz¬ czonym w nizszym alkoholu, przy czym otrzymuje sie 1,2-dehydropiperydyne o wzorze 33. Dzialaniem - srodka cyjanogennego, na przyklad cyjanowodoru lub cyjanku sodu przeksztalca sie 1,2-dehydropipe¬ rydyne o wzorze 33, w odpowiednia pochodna 2-cyjanowa o wzorze 34. Hydrolize 2-cyjanopipe- rydyny o wzorze 34 do kwasu piperydynokarboksy¬ lowego-2 o wzorze 35 przeprowadza sie dzialajac na 2-cyjanopiperydyne kwasem nieorganicznym, ta¬ kim jak kwas solny lub siarkowy.Halogenki arylosulfonylu o wzorze 21, które sa zwiazkami wyjsciowymi do otrzymywania N2-ary- losulfonylo-L-argininoamidów o wzorze 1 otrzymuje sie przez chlorowcowanie kwasów arylosulfonowych lub ich soli, na przyklad soli sodowych, stosujac zwykle, dobrze znane fachowcom metody postepo¬ wania.W praktyce chlorowcowanie prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, na przyklad w chlorowcowanym weglowodorze lub w dwumetyloformamidzie (DMF), w obecnosci srodka chlorowcujacego, takiego jak tlenochlorek fosforu,, chlorek tionylu, trójchlorek fosforu, trój^ bromek fosforu lub pieciochlorek fosforu, w tem¬ peraturze od —10°C do 200°C, w czasie od 5 minut do 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji produkt wyle¬ wa sie do lodowatej wody i poddaje sie ekstrakcji takim rozpuszczalnikiem jak eter, benzen, octan etylu, chloroform itp.Halogenek arylosulfonylu oczyszcza sie przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak heksan, benzen itp.Wiadomo, ze pochodne estrowe N2-arylosulfonylo- -L-aTgininoamidu o wzorze 1, w którym grupy R o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, lub 7 zawieraja jako pod¬ stawniki R«, RB, R9, R9, Rio lub Rn grupy alkilowe, aryloalkilowe, arylowe lub indanylowe-5 otrzymuje sie z kwasu karboksylowego pochodzacego od N2- -arylosulfonylo-L-argininoamidu, zawierajacego ja¬ ko R grupe o wymienionym poprzednio wzorze, w której Ri, R5, Rs, Rb, Rio lub Ru oznacza atom wo¬ doru, stosujac przyjete metody estryfikacji, dobrze znane fachowcom. Wiadomo równiez, ze pochodne kwasu karboksylowego mozna otrzymac z pochod¬ nych estrowych na drodze prowadzonej zwyklymi metodami hydrolizy lub hydrolizy kwasnej. Warun¬ ki prowadzenia procesów estryfikacji, hydrolizy lub hydrolizy kwasnej sa znane fachowcom.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku N2-ary- losulfonylo-L-argininoamidy o wzorze 1 tworza sole z róznymi kwasami organicznymi i nieorganiczny¬ mi. Niektóre N2-arylosulfonylo-L-argininoamidy za¬ wierajace wolna grupe karboksylowa, czyli te, któ¬ re w podstawniku R zawieraja jedna z grup o po¬ danym wyzej wzorze, w której R2, RB, Ri, Ro, Rn lub Rn oznacza atom wodoru, tworza sole z róz¬ nymi zasadami organicznymi i nieorganicznymi.Produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku wyodrebnia sie w postaci wolnej albo w postaci soli. Poza tym, produkt mozna otrzymac w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem przez poddanie zwiazku w postaci zasady reakcji z kwasem, takim jak kwas chlorowodoro¬ wy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siar¬ kowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, mlekowy, winowy, glikonowy, ben¬ zoesowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benze- nosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub podobny. Pro¬ dukt mozna otrzymac równiez w postaci dopusz¬ czalnej farmaceutycznie soli addycyjnej przez pod¬ danie zwiazku w postaci wolnego kwasu karboksy¬ lowego reakcji z zasada, taka jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu, trójetyloamina, prokaina, dwubeznyloamina, 1-efo- namina, N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, N-ety- lopiperydyna lub podobna. Analogiczne dzialanie na sole zasada lub kwasem doprowadza do rege¬ neracji wolnego amidu.Jak wspomniano poprzednio, N2-arylosulfonylo- -L-argininoamidy i ich sole otrzymane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie wysoce specyficz¬ na zdolnoscia hamowania procesu tworzenia sie trombiny, jak równiez praktycznie brakiem tok¬ sycznosci. Z tego powodu zwiazki te sa uzyteczne przy okreslaniu zawartosci trombiny we krwi jako reagenty diagnostyczne i/lub srodki do regulacji albo zapobiegania zakrzepicy. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa ponadto uzyteczne jako inhibitory zlepiania plytek krwi.Aktywnosc przeciwzakrzepicowa N2-arylosulfony- lo-L-argininoamidu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku porównywano z aktywnoscia znanego srodka przeciwzakrzepicowego, estru metylowego N2-(p-tolilosulfonylo)-L-argininy, przez okreslenie czasu koagulacji fibrynogenu. Pomiaru czasu koagu¬ lacji fibrynogenu dokonywano w nastepujacy spo¬ sób: Podwielokrotnosc 0,8 ml roztworu fibrynogenu otrzymanego przez rozpuszczenie 150 mg fibryno-106 642 15 16 genu wolowego (Cohn, frakcja I, dostarczonego przez firme Armour Inc., w 40 ml buforu soli boru o wartosci pH=7,4 miesza sie z 0,1 ml buforu soli boru o wartosci pH=7,4 i traktuje sie jako próbe kontrolna lub próbke roztworu w tym samym bu^ forze i 0,1 ml roztworu trombiny (5 jednostek/ml), dostarczanego przez firme Mochida Pharmaceutical Co. Ltd. dodaje sie do tego roztworu w lazni lodo¬ wej.Natychmiast po zmieszaniu mieszanine reakcyj¬ na przenosi sie z lazni lodowej do lazni o tempera¬ turze 25°C. Za czas koagulacji uwaza sie okres miedzy przeniesieniem próbki do lazni o tempera¬ turze 25°C i momentem pojawienia sie pierwszych nitek fibryny. W przypadkach, kiedy nie wprowa¬ dza sie próbek leku, czas koagulacji wynosi 50—55 sekund. Wyniki doswiadczen zestawiono w tablicy 1. Okreslenie „stezenie potrzebne do dwukrotnego przedluzenia czasu koagulacji" oznacza stezenie skladnika aktywnego potrzebne do przedluzenia normalnego czasu koagulacji rzedu 50—55 sekund do 100—110 sekund.Stezenie potrzebne do dwukrotnego przedluzenia czasu koagulacji dla znanego srodka przeciwzakrze- picowego, estru metylowego N2-(p-tolilosulfonylo)- -L-argininy wynosi 1,100 \nm. W tablicy 2 zesta¬ wiono zwiazki o wzorze 1, poddajac zawarte w nim podstawniki R i Ar, a takze dodatkowa czesc zwiazku.Jezeli roztwór zawierajacy Nl-arylosulfonylo/1- -argininoamid otrzymany sposobem wedlug wyna¬ lazku wprowadzi sie dozylnie do ciala zwierzecia, to wysoka aktywnosc przeciwzakrzepicowa utrzy¬ muje sie w krazacej krwi w ciagu 1—3 godzin.Czas polowicznego rozpadu zwiazków przeciwza- krzepicowych otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku w krazacej krwi wynosi okolo 60 minut.Warunki fizjologiczne zwierzat doswiadczalnych, ta¬ kich jak szczur, królik, pies i szympans- byly na dobrym poziomie. Doswiadczalne obnizenie fibry- nogenu u zwierzat wywolane wlewka trombiny by¬ lo w zadawalajacym stopniu hamowane przez rów¬ noczesna wlewke zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku.Wartosci ostrej toksycznosci LDM okreslano przez dootrzewnowe podawanie zwiazków o wzorze 1 my¬ szom plci meskiej o wadze 20 g, stosujac dawke 1000—10000 miligramów na kilogram wagi ciala.Reprezentatywne wartosci LD« dla zwiazków o- trzyrnanych sposobem wedlug wynalazku zestawio¬ nojv tablicy 1.Tablica 1 | Zwiazek 1 Nf-(7-metylo-2-naftylosulfonylo)- -L-arginylo-N-butyliglicyna Nf-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-(2-metoksy- etylo)glicyna N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-(2-etoksy- etylo)-p-alanina LD30/mg/kg 2 1,500 1,900—2,400 660—1,000 10 20 25 35 40 45 50 50 N2-(4,6-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-(2-metoksy- etylo)glicyna N2-(7-metoksy-2-naftylosulfonylo)- -L-arginylo-N-(2-metoksyetylo)- -glicyna N2-(5,6,7,8-czterowodoro-l-naftylo- sulfonylo)-L-arginylo-N-(2-meto- ksyetylo)glicyna N2-(6,7-dwumetylo-l-naftylosulfb- nylo)-L-arginylo-N-(2-metoksyety- lo)-glicyna N2-(6,7-dwumetoksy-2-naitylosul- fonylo)-L-arginylo-N-(2-etylotio- etylo)glicyna N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-butyloglicyna N*-(4,6-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-benzylogli- cyna N2-(5-metoksy-l-naftylosulionylo)- -L-arginylo-N-benzyloglicyna N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-(2-fenylo- etylo)glicyna N2-(6,7-dwumetoksy-2-naitylosul- fonylo)-L-arginylo-N-cykloheksy- loglicyna N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-cykloheksy- lometyloglicyna N2-(7-metylo-2-naftylosulfonylo)- -L-arginylo-N-czterowodorofurfu- ryloglicyna N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-czterowodo- rofurfuryloglicyna.N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-butyloalanina N2-(4,6-dwumetoksy-2-naftylosul- fonylo)-L-arginylo-N-cykloheksy- lometyloalanina kwas l-[N*-(6,7-dwumetoksy-2- -naftylosulfonylo)-L-arginylo]- piperydynokarboksylowy-2 ester etylowy kwasu l-[N*-(7-me- toksy-2^naftylosul£onylo)-L-argi- nylo]-4-metylopiperydynokarbo- ksylowego-2 kwas l-[N2-(4,6-dwumetoksy-2- naftylosulfonylo)-L-arginylo]-4- metylopiperydynokarboksylowy-2 kwas l-[N*-(l-naftylosulfonylo)- L-arginylo]-4-metylopiperydyno- karboksylowy-2 kwas l-[N2-(5-dwumetyloamino- -l-naftylosulfonylo)-L-arginylo]- pip°rydynokarboksylowy-2 kwas 4- [N2-(7-metoksy-2-naItylo- sulfonylo)-L-arginylo]-morfolino- karboksylowy-3 kwas 2-[N*-(6,7-dwumetoksy-2- naftylosulfonylo)-L-arginylo]- 2 660—1,000 2,000 1,500 1,500 1,000 1,000 1,000 1,000 1,500 1,500 1,500 600 620 1,500 1,500 1,500 670—1,000 670—1,000 700—1,000 700—1,000 1,000106 642 17 18 1 1 -1,2,3,4-czterowodoro-izochinolino- karboksylowy-3 kwas 2-[N2-(6,7-dwumetoksy-2- naftylosulfonylo)-L-arginylo]- -izoindolinokarboksylowy-1 2 1,000 1,000 Wartosci LDM dla N2-dansylo-N-butylo-L-argini- noamidu i N2-dansylo-N-metylo-N-butylo-L-argini- noamidu wynosza odpowiednio 75 i 70 miligramów na kilogram.Preparaty farmaceutyczne przygotowane ze zwiaz¬ ku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane bez dodatków albo w polaczeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nosnikami, któ¬ rych ilosc okreslona jest rozpuszczalnoscia, i cha¬ rakterem chemicznym zwiazku, wybranym sposo¬ bem podawania i zwykla praktyka farmaceutyczna.Na przyklad zwiazek mozna wstrzykiwac pozajeli¬ towe, to jest domiesniowo, dozylnie lub podskórnie.Do stosowania pozajelitowego zwiazek przygotowu¬ je sie w postaci jalowych roztworów zawierajacych inne substancje rozpuszczone, na przyklad odpo¬ wiednie sole lub glikoze, które nadaja roztworowi izotonicznosc. Zwiazki mozna równiez podawac doustnie w postaci tabletek, kapsulek lub granulek zawierajacych stosowny dodatek nadajacy mu po¬ zadana postac, taki jak skrobia laktoza, bialy cu¬ kier i podobne. Zwiazki mozna podawac podjezy- kowo w postaci kolaczyków lub tabletek, w któ¬ rych skladnik czynny zmieszany jest z cukrem lub syropem trzcinowym, srodkiem zapachowym i bar¬ wnikiem, a nastepnie odwodniony w wystarczaja¬ cym stopniu, azeby przystosowac mieszanine do formowania przez prasowanie w stanie stalym.Zwiazki mozna stosowac doustnie w postaci roz¬ tworów zawierajacych ewentualnie srodki barwiace i zapachowe. Najbardziej odpowiednia dawke leku okresla lekarz, przy czym waha sie ona w zalez¬ nosci od sposobu podawania i konkretnego zwiazku.Ponadto, dawka zalezy od stanu pacjenta. Jezeli lek podaje sie doustnie, to w celu uzyskania tego samego efektu terapeutycznego jaki* powoduje mniejsza ilosc leku podanego pozajelitowo nalezy podac wieksza dawke doustna. Dzienna dawka te¬ rapeutyczna wynosi zwykle 10—50 mg/kg skladnika czynnego przy podawaniu pozajelitowym i 10—500 mg/kg przy podawaniu doustnym.Nastepujace przyklady podano w celu blizszego zilustrowania sposobu wedlug wynalazku, który opisano ogólnie powyzej.Przyklad I. (A) N*-(6,7-dwumetoksy-2-nafty- losulfonylo)-L-arginina.Do dokladnie mieszanego roztworu 83,6 g L-argi- niny w 800 ml 10*/o roztworu weglanu potasu do¬ daje sie 114,7 g chlorku 6,7-dwumetoksy^2-nafty- losulfonylu w 800 ml benzenu i miesza sie w tem¬ peraturze 60°C, w ciagu 5 godzin. Podczas miesza¬ nia wytraca sie osad. Po odstawieniu na 1 godzine w temperaturze pokojowej osad odsacza sie i prze¬ mywa kolejno benzenem i woda otrzymujac 129 g (7^/t) N*-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosulf gininy o temperaturze topnienia 252—255°C. so (B) Chlorek N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosulfony- lo)-L-arginylu.Zawiesine 2,00 g N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylo- sulfonylo)-L-argininy w 20 ml chlorku tionylu mie- 5 sza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Dodanie zimnego, suchego eteru dwuetylowego powoduje wytracehie osadu, który saczy sie i prze¬ mywa kilkakrotnie suchym eterem dwuety- lowym, otrzymujac chlorek N2-(6,7-dwumetoksy-2- io naftylosulfonylo)-L-arginylu.(C) Ester Illrz. butylowy N2-(6,7-dwumetoksy-2- -naftylosulfonylo)-L-arginylo-N-butyloglicyny.Do mieszanego roztworu 2,64 g estru IIIrz.-buty- lowego N-butyloglicyny w 20 ml chloroformu do- is daje sie ostroznie otrzymany poprzednio chlorek N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosulfonylo)-L-arginylu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 1 godzine w temperaturze pokojowej, a nastepnie przemywa sie dwukrotnie 20 ml nasyconego roztworu chlorku m sodu i odparowuje sie do sucha.Pozostalosc rozciera sie z mala iloscia wody w celu otrzymania krysztalów, które oddziela sie przez odsaczenie i ponowne wykrystalizowanie z miesza¬ niny etanolu z eterem etylowym, przy czym otrzy- a« muje sie 2,28 g (82°/o) estru IIIrz.-butylowego N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftylosulfonylo)-L-arginylo- -N-butyloglicyny o temperaturze topnienia 164— 166°C; IR (KBr): 3390, 3165, 1735, 1370 cm-1.Analiza: Obliczono dla CuHa09N9S. l/2H,SOi°/o C—52,98, H—7,00, N—11,04 znaleziono 0/q C--52,69, H—6,98, N—10,86 (D) N2-(6,7w-dwumetoksy-2-naftylosulfonylo)-L-argi- S5 nylo-N-butyloglicyna Do roztworu 2,00 g estru IIIrz.-butylowego N1- -(6,7-dwumetoksy-2-naftylosulfonylo)-L-arginylo-N^ -butyloglicyny w 20 ml chloroformu dodaje sie 50 ml 15°/o roztworu HC1 w octanie etylu i miesza 40 sie reagenty 5 godzin w temperaturze pokojowe], a nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie suchym eterem dwuetylowym i poddaje sie chro¬ matografii na 80 ml zywicy jonowymiennej Daiai- 45 son» SK 102 (200-^300 mesh, w formie H+, produko¬ wanej przez Mitsubishi Chemical Industries, Limi¬ ted), wprowadzonej do kolumny w wodzie, przemy¬ tej woda i eluowanej 3% roztworem wodorotlenku amonu.B0 Frakcje eluowana z 3*/o roztworu wodorotlenku amonu odparowuje sie do sucha otrzymujac 1,43 g (79%) NM6,7-dwumetoksy-2-naftylosulfonylo)-L-ar- ginylo-N-butyloglicyny w postaci amorficznego cia* la stalego; IR (KBr): 3360, 3140, 1622 cm-1. w Analiza: Obliczono dla CmHmNkOS w •/•: C—53,62 H-6,56 N—13,03 Znaleziono w p/o: C—53,48 H—6,43 N—12,98 E r z y k l a d IL (A) Chlorek N*-(6-metoksy-2-nai- •• tylosulfonyio)-L-arginylu.Zawiesine 2,5 g Nf-(6-metoksy-2-naftylosulfonylo)- -L-argininy w 20 ml chlorku tionylu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Dodanie zimnego, suchego eteru etylowego powoduje wy- •• tracenie osadu, który odsacza sie i przemywa kil-19 106 642 20 kakrotnie suchym eterem etylowym otrzymujac chlorek N2-(6-metoksy-2 -naftylosulfonylo)- L-argi- nylu.(B) Ester etylowy kwasu l-[N2-(6-metoksy-2-nafty- losulfonylo)-L-arginylo]-piperydynokarboksylowe- go-2.Do mieszanego roztworu 2,2 g estru etylowego kwasu piperydynokarboksylowego-2 i 4,1 ml trój- etyloaminy w 50 ml chloroformu, ochlodzonego w lazni lodowej dodano porcjami otrzymany poprzed¬ nio chlorek N2-(6-metoksy-2-naftylosulfonylo)-L- arginylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a nastepnie dodano 500 ml chloroformu i roztwór chloroformowy przemyto dwukrotnie 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszo¬ no bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc przemyto eterem etylowym otrzymujac 2,9 g sproszkowanego estru etylowego kwasu lr[N2-(6-metoksy-2-naftylo- sulfonylo)-L-arginylo]-piperydynokarboksylowego-2.Do analizy czesc produktu przeprowadza sie_ we flawianian o temperaturze topnienia 192—193°C. IR (KBr): 3210, 1747, 1638 cm"1.Analiza: ,¦ .Obliczono dla C„H,B0«N5S. Ci8H.08N2S w °/o: C—49,58 H—4,87 N—11,56 Znaleziono w °/o: C—49,24 H^l,70 N—11,85 (C) Kwas 1-[N2- (6-metoksy-2 -naftylosulfonylo)-L- -arginylo]-piperydynokarboksylowy-2.Roztwór 2,8 g estru etylowego kwasu l-[N2-(6- -metoksy-2-naftylosulfonylo")-L-arginylo]-piperydy- nokarboksylowego-2 w 15 ml metanolu i 10 ml 2n roztworu NaOH ogrzewa sie do temperatury 60°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 10 go¬ dzin, a nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie i poddaje chromatografii na 200 ml zywicy jono¬ wymiennej Daiaison* SK 102 (200—300 mesh, w formie H+, produkowanej przez Mitsubishi Chemi¬ cal Industries Limited), wprowadzonej do kolumny w wodzie, przemytej mieszanina etanolu i wody (1:4) i eluowanej etanolem — woda—NH Glówna frakcje odparowuje sie do sucha i prze¬ mywa sie eterem etylowym otrzymujac 2,0 g kwa¬ su l-[NM6-metoksy-2-naftylosulfonylo)-L-arginylo] - -piperydynokarboksylowego-2 w postaci amorficz¬ nego ciala stalego: IR (KBr): 3200 (szeroki), 1620, 1150 cm-1.Analiza: Obliczono dla C«H,i06NBS w %: C—54,64 H—6,18 N—13,85 Znaleziono:. C—56,88 H—6,31 N-13,83 Przyklad III. Chlorki arylosulfonylu (A) 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonian sodu Do dokladnie mieszanego roztworu 70,8 g 6,7-dwu- hydroksy-2-naftalenosulfonianu sodu i 77,2 g wo¬ dorotlenku sodu w 450 ml wody dodaje sie krop¬ lami, w temperaturze 60°C, w ciagu 1 godziny 230 ml siarczanu dwumetylu. Podczas dodawania z roztworu wytraca sie osad. Do mieszaniny reak-^ cyjnej dodaje sie porcjami 38,8 g wodorotlenku sodu i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie roztwór z osadem pozostawia sie nfe -godzine w temperaturze pokojowej. Osad odsacza -sie, przemywa etanolem i suszy, przy czym otrzy¬ muje sie 50 g 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonianu sodu.(B) Chlorek 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylu Do mieszanej zawiesiny 50 g dokladnie rozdrob- 5 nionego 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonianu so¬ du w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie krop¬ lami, w temperaturze pokojowej 62,2 ml chlorku tionylu. Po 30 minutach mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie do 1 1 wody z lodem i osad odsacza sie, 10 a nastepnie rozpuszcza sie w 250 ml benzenu. Roz¬ twór benzenowy przemywa sie kilkakrotnie woda i suszy bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór od¬ parowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje sie ponownie z miesza- 15 niny benzen-n-heksan (1:1), otrzymujac 32 g chlor¬ ku 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylu o tempe¬ raturze topnienia 127,5—129,5°C.Analiza: 20 Obliczono dla Ci2Hn04SCI w °/o: C—50,26 H—3,87 CI—12,37 Znaleziono w %: C—50,45 H—4,00 CI-12,33 Podane w tablicy 2 chlorki arylosulfGnylu, które nie byly opisane dotychczas w literaturze chemicz¬ nej, otrzymuje sie podanym poprzednio sposobem, zasadniczo zgodnym z metoda opisana przez E.H.Rodda w „Chemistry of Carbon Compounds", El- servier Publishing Company, 1954, tom III, str. 441—469.Tablica 2 Nr 1 2 3 .Chlorek arylosulfonylu wzór 36 wzór 37 wzór 38 Temperatura topnienia- °C 1 118—119,5 136,5—138,5 137—139 Przyklad IV. Pochodne aminokwasu (A) Ester IHrz.-butylowy N-butyloglicyny Do 36,5 g butyloaminy dodaje sie, mieszajac w ciagu 30 minut, 15,05 g chlorooctanu Illrz. butylu, utrzymujac temperature 30—70°C. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w temperaturze 70°C przez dalsza godzine, a nastepnie odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem nadmiar butyloaminy, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 40 min 2n roztworu NaOH i 50 ml benzenu, wprowadza sie do rozdzielacza i dokladnie wstrzasa. Po oddzieleniu roztwór ben¬ zenowy przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem sodu i odsacza. Po odparowaniu ben¬ zenu pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cis¬ nieniem i otrzymuje 17,0 g (90,9°/o) estru Illrz.-bu- tylowego N-butyloglicyny o temperaturze wrzenia 76°C/4 mmHg.Podane w tablicy 3 estry Hlrz.-butylowe amino¬ kwasu, które nie byly opisane dotychczas w litera¬ turze chemicznej, otrzymuje sie podanym poprzed¬ nio sposobem, zasadniczo zgodnym z metoda opisa-_ na przez' A.J. Speziale i innych w J. Órg. Chem., 25, 731, (1960); 40 45 50 55 64106 642 21 Tablica 3 22 1 Nr 1 2 1 3 1 4 5 6 7 8 1 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22^ 23 24 25 26 27 28 29 1 3° 1 31 1 32 1 33 1 1 34 1 35 | Pochodna aminokwasu wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 wzór 52 wzór 53 wzór 54 wzór 55 wzór 56 wzór 57 - " wzór 58 wzór 59 wzór 60 wzór 61 wzór 62 wzór 63 wzór 64 wzór 65 wzór 66 wzór 67 wzór 68 wzór 69 wzór 70 wzór 71 wzór 72 wzór 73 | Temperatura wrzenia 95°C/20 mmHg 65°C/5 mmHg 89—90°C/2,5 mmHg 33—85°C/1,5 mmHg 125—130°C/4 mmHg 61—62°C/2 mmHg 94°C/3 mmHg 60—63°C/3 mmHg 95—97°C/5 mmHg 102°C/mmHg 166°C/10 mmHg 106—109°C/1,5 mmHg 97°C/2,5 mmHg | 101°C/5 mmHg 101°C/5 mmHg | 105°C/4 mmHg | 129—130°C/8 mmHg | 145°C/15 mmHg 1 156°C/10 mmHg | 93°C/26 fnmHg ' 1 110°C/27 mmHg | 124DC/26 mmHg | 88—90°C/6 mmHg | 116—118°C/2 mmHg | 167°C/16 mmHg | 125°C/16 mmHg 1 141°C/15 mmHg | 89°C/3 mmHg 111°C/1 mmHg 91—92°C/1 mmHg 115°C/2 mmHg 82—84°C/2 mmHg 1 150°C/0,$ mmHg 95—96°C/2 mmHg . | (B) Ester etylowy N-(2-metoksyetylo)glicyny Podczas mieszania do roztworu 165,2 g 2-meto- ksyetyloaminy i 202,4 g trójetyloaminy w 1 1 ben¬ zenu dodaje sie kroplami, w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej roztwór 334,0 g bromooctanu etylu w 200 ml benzenu, a nastepnie mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin do czasu zakonczenia reakcji. Po ochlodzeniu bromowodorek trójetyloaminy usuwa sie przez odsaczenie i przemywa benzenem. Po usu- 15 25 30 45 50 55 nieciu rozpuszczalnika produkt destyluje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 242,8 g (75,3%) estru etylowego N-(2-metoksyetylo)glicyny o tem¬ peraturze topnienia 73—75°C/4 mmHg.Podane w tablicy 4 estry etylowe aminokwasu; które nie byly opisane dotychczas w literaturze chemicznej otrzymuje sie podanym poprzednio spo¬ sobem, zasadniczo zgodnym z metoda opisana przez A.J. Spoz ale i innych w J. Org. Chem. 25, 731 (1960).Tablica 4 | Nr 1 2 3 4 5 6 7 .8 Ester etylowy aminokwasu wzór 74 wzór 75 wzór 76 wzór 77 wzór 78 wzór 79 wzór 80 wzór 81 Temperatura topnienia (°C) lub temperatura wrzenia 1 (°C/mmHg) 57—58°C/3 mmHg 63—64°C/3 mmHg | 91—93°C/2 mmHg 101—1029C 113—116°C/3 mmHg 116—117°C/1 mmHg 78—80°C/2 mmHg 63—64°C (C) Ester benzylowy p-toluenosulfonianu N-(2-meto- ksyetylo) glicyny Do roztworu 55,8 g estru IH.rz.-butylowego N-(2- -metoksyetylo)glicyny w 200 ml benzenu dodaje sie 63,8 g alkoholu benzylowego i 72,9 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin przy ciaglym usuwaniu wody przez na¬ sadke Deana Starka. Po zakonczeniu ogrzewania roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie 300 ml suchego eteru etylowego. Po 2-godzinnym odstaniu roztworu w temperaturze pokojowej odsacza sie wytracony osad, który przemywa sie suchym eterem etylo¬ wym, a nastepnie krystalizuje sie z octanu etylu otrzymujac 99,2 g (85e/o) produktu o temperaturze topnienia 95—96°C.Podane w tablicy 5 estry- benzylowe p-tolueno¬ sulfonianu N-(2-metoksyetylo)glicyny, które nie byly opisane dotychczas w literaturze chemicznej otrzymuje sie podanym poprzednio sposobem.Tablica 5 Nr 1 1 2 1 3 1 4 1 5 Ester benzylowy p-toluenosulfonianu N-(2-metoksyetylo)gli- cyny 2 wzór 82 wzór 83- wzór 84 wzór 85 wzór 86 Temperatura topnienia (°C) 3 97—99 122—124 95—95 66—68 101—102106 642 23 24 1 1 1 6 1 7 8 9 1 10 1 U 1 1S 13 14 15 2 wzór 87 wzór 88 wzór 89 wzór 90 wzór 91 wzór 92 wzór 93 wzór 94 wzór 95 wzór 96 3 140—143 154—156 133—135 133—135 133—138 * 103—106 92—94 123—126 119—123 1 130—131 | PrzykladV. Kwasy piperydynokarboksylowe-2 i ich estry.(A) Nitryl kwasu 4-metylopiperydynokarboksylo- wego-2.Do 500 g 10% roztworu podchlorynu sodu ochlo¬ dzonego w lazni lodowej dodaje sie w ciagu 1 go¬ dziny kroplami roztwór 33,6 g (0,21 mola) octanu 4-metylopiperydyny w 10 ml wody, a nastepnie produkt reakcji poddaje sie dwukrotnie ekstrakcji 500 ml estru etylowego i suszy bezwodnym siarcza¬ nem sodu. Po odparowaniu eteru etylowego, pozo¬ stalosc dodaje sie kroplami do roztworu 11,8 g (0,21 mola) wodorotlenku potasu w 100 ml 96°/o eta¬ nolu, w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez dalsze 10 minut, a nastepnie odparowuje sie etanol, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu i poddaje sie ekstrakcji eterem.Warstwe eterowa suszy sie bezwodnym siarcza¬ nem sodu i odparowuje sie eter, a pozostalosc wprowadza sie do lodowato zimnego roztworu 27 g (1 mola) cyjanowodoru i 25 ml stezonego kwasu solnego w 300 ml wody. Roztwór miesza sie w tem¬ peraturze 10—20°C w ciagu 4 godzin, a nastepnie alkalizuje sie dodatkiem stalego wodorotlenku so¬ du. Produkt reakcji poddaje sie ekstrakcji eterem, suszy bezwodnym siarczanem sodu, a nastepnie destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie 17 g (66%) nitrylu kwasu 4-metylopipery- dynokarboksylowego-2 o temperaturze wrzenia 96—97°C/10 mmHg.Podane w tablicy 6 2-piperydynokarbonitryle o wzorze 97, które nie byly opisane dotychczas w literaturze chemicznej otrzymuje sie podanym po¬ przednio sposobem, zasadniczo zgodnym z metoda opisana przez Grundona i innych w J. Chem. Soc, 1963, 3898, Grundona i innych w J. Chem. Soc, 1964, 2448, R. Bonnetta i innych w J. Chem. Soc, 1959, 2092 i H. Bohme'a i innych w Ber., 92, 1613 (1959).(B) Chlorowodorek kwasu 4-metylopiperydynokar- boksylowego-2.Roztwór 16 g nitrylu kwasu 4-metylopiperydyno- karboksylowego-2 w 250 ml 6n kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc krystalizuje sie z wody i otrzymuje 10 20 25 20 25 JO 00 05 Tablica 6 Zwiazki o wzorze 97 Nr 1 2 3 4 Rr 4^CH2CH, ^CH2CH2CH, wzór 98 2—CH, Temperatura wrzenia 105—106°C/9 mmHg 116°C/8 mmHg 104°C/4 mmHg sie 13 g chlorowodorku kwasu 4-metylopiperydyno- karboksylowego-2.(C) Ester etylowy kwasu 4-metylopiperydynokarbo- ksylowego-2.Roztwór 13 g (0,072 mola) chlorowodorku kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2 i 50 ml chlor¬ ku tionylu w 300 ml etanolu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a na¬ stepnie" odparowuje sie rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje sie eks¬ trakcji roztworem chloroformu i nasyconym roz¬ tworem weglanu sodu. Warstwe chloroformowa su¬ szy sie bezwodnym siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje sie chloroform. Pozostalosc poddaje sie destylacji i otrzymuje sie 7,4 g (60%) estru etylo¬ wego kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2 o temperaturze wrzenia 76—77°C/3 mmHg.(D)- Ester benzylowy p-toluenosulfonianu kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2.Roztwór 20 g (0,112 mola) chlorowodorku kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2, 24 g (0,224 mola) alkoholu benzylowego i 25,6 g (0,134 mola) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonoweg^ w 100 ml benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin, usuwajac w sposób ciagly wode przy uzyciu nasadki Deana Starka, a nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozo¬ stalosc przemywa sie mieszanina eteru i n-heksanu i krystalizuje sie otrzymujac 10 g (22%) estru ben¬ zylowego p-toluenosulfonianu kwasu 4-metylopipe- rydynokarboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia 160—163°C.Podane w tablicy 7 piperydynokarboksylany-2, które nie byly opisane w literaturze chemicznej, otrzymuje sie podanym poprzednio sposobem.Tablica 7 1 Zwiazki o wzorze 99 ' | Nr 1 2 8 | 4 Rr 4—CH2CH, 4^CH,CH2CH, wzór 98 2—CH, Czlon dodatko¬ wy — HC1 — — Temperatura wrzenia 82—84°C/3,5 mmHg 95—96°C/2 mmHg 57°C/3 mmHg Chlorowodorek kwasu morfolinokarboksylowe- go-3 o temperaturze topnienia 200—202°C otrzymuje sie podanym poprzednio sposobem.25 106 642 26 Podane w tablicy 8 zwiazki wyjsciowe stosowa¬ ne w sposobie wedlug wynalazku do wytwarzania N2-arylosulfonylo-L-argininoamidów otrzymuje sie podanymi poprzednio sposobami, opisanymi w po¬ danej nizej literaturze.Tablica 8 Zwiazek wzór 100 wzór 101 wzór 102 wzór 103 wzór 104 wzór 105 wzór 105 (D) lub (L) Zródlo literaturowe J.Org.Chem. 29, 2203, (1964) J.Org.Chem., 29, 2203, (1964) J.Am.Chem.Soc, 59, 200 (1937) Zh.Obshch.Khim., 9, 2245, (1973) Ber.,' 44, 2034, (1911) Ber., 65, 927, (1932) 1 Ber., 65, 927, (1932) | Ester metylowy i etylowy wymienionych poprzed¬ nio zwiazków otrzymuje sie na drodze zwyklej estryfikacji. Ester etylowy kwasu tiomorfolinokar- boksylowego-3 ma temperature wrzenia 108°C/4 mmHg.Chlorowodorek estru dwuetylowego kwasu pipe- rydynodwukarboksylowego-2,6 otrzymuje sie na drodze zwyklej estryfikacji kwasu piperydynokar- boksylowego-2,6, przy czym produkt ten ma tem¬ perature topnienia 184—186°C.Kwas izoindolinokarboksylowy-1 otrzymuje sie podobnie do kwasu izochinolinokarboksylowego-3, który opisano w Ber., 44, 2034 (1911).Chlorowodorek estru etylowego kwasu izoindoli- nokarboksylowego-1 otrzymuje sie na drodze zwy¬ klej estryfikacji kwasu izoindolinokarboksylowe- go-1, przy czym otrzymany produkt ma tempera¬ ture topnienia 139—140,5°C.Fachowiec po zapoznaniu sie z opisem sposobu wedlug wynalazku bedzie mógl z latwoscia doko¬ nac wielu zmian i modyfikacji, nie wykraczajac mimo to poza jego istote, okreslona dokladnie w niniejszym opisie.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N2-arylosulfonylo-L-ar- gininoamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—10 atomach wegla, alkenylowa o 3—10 atomach wegla, alkinylowa o 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2—10 ato¬ mach wegla, alkilotioalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilosulfinyloalkilowa o 2—10 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkoksy- karbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, alkilo- karbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, chlorow- coalkilowa o 1—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—15 atomach wegla, a-karboksyaryloalkilowa o 8—15 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 ato¬ mach wegla, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, furfurylowa, czterowodorofurfurylowa ewen¬ tualnie podstawiona co najmniej jedna grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla 3-furylometylowa, czterowo- doro-3-furylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach § wegla albo alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, czterowodoro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilo¬ wa o 1—5 atomach wegla i/lub grupa alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, l,4-dioksa-2-cykloheksylome- tylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-te- nylowa, czterowodoro-2-tenylowa albo czterowodo- ro-3-tenylowa ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Ri ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilo¬ wa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, a n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, lub R we wzo¬ rze ogólnym 1 oznacza grupe o wzorze 3, w którym Rs oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, alkenylowa o 3—10 atomach wegla, alkinylowa o 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilo¬ wa o 2—10 atomach wegla, alkilotioalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilosulfinyloalkilowa o 2—10 ato¬ mach wegla, hydroksyalkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkoksykarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, alkilokarbonyloalkilowa o 3-—10 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—10 atomach wegla, aryloal¬ kilowa o 7—15 atomach wegla, a-karboksyaryloal¬ kilowa o 8—15 atomach wegla, cykloalkilowa o 3— 10 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 4—10 ato¬ mach wegla, furfurylowa, czterowodorofurfuirylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 3-furylometylowa, czterowo- doro-3-furylometylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, czterowodoro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilo¬ wa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, l,4-dioksa-2-cykloheksylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czterowodoro-2-tenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub czterowodoro-3-tenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R< oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksylowa, alkoksykarbonylowa o 2—10 ato¬ mach wegla, fenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach weg¬ la i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, arylo¬ alkilowa o 7—12 atomach wegla lub podstawiona w pierscieniu grupe benzylowa, w której podstaw¬ nikami sa grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla lub grupa alkoksylowa, RB oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 ato- 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60106 642 21 28 mach wegla lub indanylowa-5, a m oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, lub R we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza grupe —COORi, w której Ri oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylo- wa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, a R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, fenylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub karboksylowa, przy czym podstawnik R9 podsta¬ wiony jest w pozycji 2 lub 3, a R7 podstawiony jest w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6 a p oznacza liczbe calko¬ wita od 1 do 5, lub R we wzorze ogólnym 1 ozna¬ cza grupe o wzorze 5, która jest ewentualnie pod¬ stawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, w którym R» oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1^-10 atomach wegla, aryIowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, a r oznacza liczbe calko¬ wita 1, 2, 3 lub 4, lub R we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe o wzorze 6, w którym Ri0 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla,, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilo¬ wa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa 5, a Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe sulfinylo- wa, a q oznacza liczbe calkowita 0 lub 1, lub tez R we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe o wzorze 7, w którym Rn oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, i oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a j oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2 przy czym suma i+j oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, a Ar we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe naftylowa, lub 5,6,7,8-czterowodoronaftylowa ewen¬ tualnie podstawiona co najmniej jedna grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe naftylowa podstawiona co najmniej atomem chlorowca, grupa nitrowa, cy- janowa lub hydroksylowa, grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla lub alkoksylowa lub dwualkiloami- nowa o 2—20 atomach wegla, albo grupe fenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej atomem chlo¬ rowca, grupa nitrowa, cyjanowa lub hydroksylowa, grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla lub alko¬ ksylowa lub dwualkiloaminowa o 2—20 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla, grupe o wzorze 6, 9, 10, 11, 12, 13 lub 14, albo pierscien benzenowy, które sa ewentualnie podsta¬ wione co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, a w których Rti oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—10 atomach wegla lub alkoksyfo- wa, i ich soli z kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze halogenek r^-arylosulfonylo-L-arginylu o wzorze ogólnym 24, w którym Ar ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca pod¬ daje sie reakcji z pochodna aminokwasu o wzorze ogólnym 22, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w sól przez reakcje z kwasem albo zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze halogenek N^alkoksynaftalenosulfonylo-L-arginylu poddaje sie reakcji z N-butyloglicyna, przy czym otrzymuje sie N2-alkoksynaftalenosulfonylo-L-argi- 5 nino-N-butyloglicyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfo- nylo)-L-arginylo-N-benzyloglicyne przez reakcje chlorowodorku chlorku N2-(6,7-dwumetoksy-2-nafi 10 talenosulfonylo)-L-arginylu z N-benzyloglicyna. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie N2-(6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfo- nylo)-N-(2-etylotioetylo)glicyne przez reakcje chlo¬ rowodorku chlorku N2-(6,7-dwumetoksy-2 -naftale- 15 nosulfonylo)-L-arginylu z N-(2f-etylotioetylo)-glicy- na. . x 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie ester etylowy kwasu l-[N2-(6-meto- ksy-2-naftalenosulfonylo)-L-arginylo]-2-piperydyno- 20 karboksylowego przez reakcje chlorowodorku chlor¬ ku N2-(6-metoksy-2-naftalenosulfonylo)-L-arginylu z estrem etylowym kwasu 2-piperydynokarboksy- iowego i trójetyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 wytwarza sie ester Illrzed.-butylowy N2-(5-meto- ksy-1-naftalenosulfonylo)-L-arginylo-N-cykloheksy- lo-p-alaniny przez reakcje chlorowodorku chlorku N2-(5-metoksy-l-naftalenosulfonylo)-L-arginylu z estrem Illrz.-butylowym N-cykloheksylometylo-P- 30 -alaniny. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie ester Illrz.-butylowy N2-(6,7-dwume- toksy-2-naftalenosulfonylo)-L-arginylo-N-benzylo- alaniny na drodze reakcji chlorowodorku N2-(6,7- 83 -dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo)-L-arginylu 7 estrem Illrz.-butylowym N-benzyloalaniny. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie N2-(2-naftalenosulfonylo)-L-arginylo- -N-butyloglicyne przez reakcje halogenku N2-(2- 40 -naftalenosulfonylo)-L-arginylu z N-butyloglicyna. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie ester Illrz.-butylowy N2-(7-metoksy- -2-naftalenosulionylo)-L-arginylo-N-czterowodoro- furfuryloglicyny przez reakcje estru Illrz.-butylo- 45 wego N-czterowodorofurfuryloglicyny i trójetylo- aminy z chlorowodorkiem chlorku N2-(7-metoksy-2- -naftalenosulfonylo)-L-arginylu. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie ester etylowy kwasu l-[N*-(7-metylo- 50 -2-naftalenosulfonylo)-L-arginylo] -4-izopropylopipe- rydynokarboksylowego-2 przez reakcje chlorowo¬ dorku chlorku N2-(7-metylo-2-naftalenosulfonylo)- -L-arginylu z estrem etylowym kwasu 4-izopropy- lopiperydynowego-2 i trójetyloamina. oa 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie ester metylowy kwasu 4-[Nf-(7-me- toksy-2-naftalenosulfonylo)-L-arginylo]-tiomorfoli- nokarboksylowego-3 na drodze reakcji estru kwasu tiomorfolinokarboksylowegOr3 i trójetyloaminy z 60 chlorowodorkiem chlorku N2-(7-metoksy-2-naftale- nosulfonylo)-L-arginylu.106 642 N ;C-N-CHXH,ChLCHOOR / \ 2 2 2| N H HNSOo Ar WZÓR 1 R -N / MCHJ COOR^ 2 n 2 R, -N (RJ WZÓR U COOR, ¦C COOR K) (CK2)r WZÓR 5 "O (CHJ 2a WZÓR 6 WZÓR 2 -N / \ R„ CH - (CH-) CCORc k 2m 5 WZÓR 3 COOR, N \ (CH,) WZÓR 7 :o106 642 ,0 D '0 WZÓR 8 y 0' WZÓR 9 -ecK oOCH -N O WZÓR U "(CH '2q WZÓR 15 ccó -€co o WZÓR 10 WZÓR 11 •N; COOH MCI ty, -CCO €gD WZÓR 12 WZOR 13 WZÓR 16 XQ XXÓ o WZÓR 17 O WZÓR 18 WZÓR 19 HN \ C-N-CH2CH2CH2CHCOOH H2N H NH- WZÓR 20106 642 HN\ V . C - N - CH2CH2CH2CHCOOH ? ArS02X — ^N 'm2 WZÓR 21 WZÓR 20 HNX " „C-N-CH CHXHXHCOOH / 2 2 21 H2N HNS02 WZÓR 23 Ar H2hT C-N-CH2CH2CH2CHCOX * RH ? WZÓR 24 HNSO^ l 2 Ar WZÓR 22 H2N ,C-N-CRXf-LCI-LCHCOR / 2 2 2| HNS0o I z WZÓR 1 M SCHEMAT 1 R' H-N / ICH^i COOR, WZÓR 25 R„ H-N.CH-(CHJ COORr l 2 m 5 R, WZÓR 26 R, H- COORf H-N Rr (Ch WZÓR 27 WZÓR 28106 642 COORin H-K Z Sty; WZÓR 29 NaOQ KOH 1 1 H WZÓR 31 1 1 a WZÓR 32 COOR H-N 11 THJ. 2 J ^ N ' WZÓR 33 HCN rvR?^ kX w* ^ CN I H WZÓR 34 WZÓR 30 CL02S Cc' OC2H5 'OC.H„ 'N^CC^H WZÓR 35 H SCHEMAT 2 WZÓR 36 OCH- OCH, WZÓR 37 ClO,S.O O ) WZÓR 38106 642 hn; ,(CH2)2CH3 CH2C02-IIIrz-C4Hg HN / (CH2)5CH3 CI^CO^inrz-C^Hg WZÓR 39 WZÓR 42 hn; ChL CHICHJ9 CH,CO.rI!Irz-r H Il u y HN / \ (CH -))iyCHo CH CO^lIIrz-C^Hg WZÓR 40 WZÓR 43 / P'hh'^3 HN / 'CH^-yirz-C^Hg WZÓR 41 /CH2CH2OCH3 HNN \ /CH2CH2OCH3 CH2C02-Hrz-CZ|Hg WZÓR 44 HN \ CH2CH2C02-IIIrz-C^H9 WZÓR 45 ^CH-^ChUOChU HN CH2CH2CH2C02 -III rz - C^Hg WZÓR 46 HN / V CH2CH2CH2OCH3 CH2C02-III rz-C^Hg WZÓR 47106 642 hn; ^Ch^O^OCh^CH^ CH2CH2C02-nirz-C^H9 HN JiH2CH2SCH3 CH2C02-nirz-C4Hg WZÓR 48 WZÓR 51 ,CH2CH2-^ ^ HN \ CH2C02-lllrz-C4H9 HN CH2CH2CH2C02-IIIrz-CZ(H9 WZÓR 49 HN / CH^CH^SCH -^CHn CH2C02-DI rz - C^Hg WZÓR 50 WZÓR 52 HN CH2C02-IIIrz -C^Hg hn; wzór 53 SCH2CH2C02-IIIrz-qH9 WZÓR 54 HN CH2C02 -IIlrz-C^Hg WZÓR 55 • CH HN rO CH2C02-1II rz-C^Hg WZÓR 56106 642 CH2-Q /(CH2)^CH3 CH2CH2C02 - III rz -C^Hg CHC02 -III rz- C^Hg CH3 WZÓR 57 WZ(!)R 6o /(CH2)2CH3 CH2CH2OCH3 HN ^ x HN CHC07 -III rz -C,HQ CHC02 "IU rZ" C4H9 CH3 WZÓR 58 CH3 WZÓR 61 HN (CH2)3CH3 /CH2-0 / HN' \ XH 2 CH2^\ \;hCOl -HI rz - C,Hg CHC02-IIIrz-C,Hg H|y|/ \=/ .2 4 9 WZ0R59 C02-m-C4H9 vvzOR62 CH3 WZÓR 63 HN XHC02 -III rz- C^Hg CH0 WZÓR 64 /CH2"0 HN ' ^CHC02-HI rz-C^Hg CH3 WZÓR 65106 642 \h2ch2C02 -nirz-c4h9 ch2co2-iiia-c4h9 WZÓR 66 WZÓR 69 OH XH2-Cl .CH^CHOH^ HN. HN CH2C02 -III rz-C^Hg CH2C02- ni rz- C4Hg WZÓR 67 WZÓR 70 CH2-C] CH2CH2SOCH3 HN^ HN^ CH2CO -IlIrz-C,Hg ^CH^OH CH2C02 - III rz-C^Hg HN WZÓR 68 \ WZÓR 71 XCH2C02-IIlrz-C^H9 WZÓR 12 HN /CH2C = CH XH2C02-IIIrz-C^H9 WZÓR 73 (CH2)3CH3 HN^ CrLCO^ ^~Hr WZOR 74106 642 HN CH2CH2OCH, XH2CH2C02C2H5 WZÓR 75 ,CH £3 HN 2^0 CH2C02C2H5 HN C02C2H5 \ CH2C02C2H5 HN / WZÓR 78 CH-CH2-@ CH2C02C2H5 WZÓR 76 WZÓR 79 HN CH2-CP CHCH^C^Hg- HCl C02C2H5 WZÓR 77 HN / \ (CH2)3CH3 CHC02C2H5- HCl CH2C02C2H5 WZÓR 81 HN / OCH* 1 * fCH2CHCH3 CH2C02C2HS WZÓR 80 HN / \ ,(CH2)2CH: CH2C02CH2-^r^) WZÓR 82 ;ch2)3ch, HN \ ch2co2ch2-£3 WZOR 83106 642 HN \ /CH2CH(CH3)2 CH2C02CH2 ~£3 WZÓR 84 HN HN / \ (CH-^JoCrU \ sCH2CH2C02CH2-O) WZÓR 85 (CH2)y;CH3 CH2002CH2-^^ J^y WZÓR 86 \ HN /H2 rO 'CH2C02CH2— WZÓR 87 HN /H2 \h2ch2co2ch2hQ HN. c^z^-O WZÓR 88 XH2CH2-^~\ 'ch2co2ch2 —{3 WZÓR 89 WZÓR 90 HN / \ ch2co2ch2^Q WZÓR 91 HN / \ (CH2)2CH3 CHC02CH2^Q CH3 WZÓR 92106 642 ,(CH2)3CH3 HN CHC02C CHo H2-0 /CH2 -XQJ HN XH2C02CH2^J WZOR 93 WZOR 96 CH.HN / rO ^CHC02CH2^ CH0 R7 H WZOR 97 4-ch; ch„ CH, WZOR 98 HN \ WZOR 94 ,CH2ch2H0 CHC02CH2 —O) CH3 W WZOR 95 CO,H HN S ex V C°2C2H5 H CO.H WZOR 99 HN SO WZÓR 100 WZÓR 101 CO,H yi HN S C02H hnQ WZOR 102 WZOR 103 ca: C02H a ID) lub (U Y CQ2H H WZOR 104 WZOR 105 PL PL PL PL PLThe present invention relates to a process for the preparation of N2-arylsulfonyl-L-argininamides, possibly in the form of pharmaceutically acceptable salts, exhibiting outstanding anti-thrombotic properties and low toxicity. Hitherto, many attempts have been made to obtain new, more effective agents for the treatment of thrombosis. . It is known from US Patent No. 3,622,615 that one type of compound that can be used for this purpose is the N2- (p-tolylsulfonyl) -L-arginine esters, effective in dissolving blood clots. N2-dansyl-L-arginine ester and amide have been found to be of particular utility as highly specific thrombin inhibitory agents useful in the treatment of thrombosis. Nevertheless, there is still a need to develop a process for the preparation of highly specific agents. N2-arylsulfonyl-L-argininamides have been found to be anticoagulants with a lower toxicity and the same potency as compared with an ester or amide of N2-dansyl-L-arginine. The compounds of the present invention are represented by the formula I, wherein R is (1) a group of formula II, in which Ri is an alkyl group of 2 -10 carbon atoms, alkenyl with 3-10 carbon atoms, alkynyl with 3-10 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2-10 carbon atoms, alkylthioalkyl with 2-10 carbon atoms, alkylsulfonylalkyl with 2-10 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1-10 carbon atoms, carboxyalkyl with 2-10 carbon atoms, alkoxycarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, alkylcarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, haloalkyl with 1-10 carbon atoms, arylalkyl with 7-10 carbon atoms , α-carboxyarylalkyl with 8-15 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 4-10 carbon atoms, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, alkoxy with 1-5 carbon atoms, optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy with 1 - 5 carbon atoms 3-furfurylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or an alkoxy group with 1-5 carbon atoms, 2/3 tetrahydro or 4 -pyranylmethyl, optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy group with 1-5 carbon atoms, the group 1,4-dioxa-2-cyclohexylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, 2-tenyl, 3-tenyl, tetrahydro-2-tenyl or tetrahydro-3-tenyl optionally substituted with at least one 106 642 106 642 3 alkyl with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy 0 1-5 carbon atoms, R "is hydrogen, 1-10 carbon alkyl, 6-10 carbon aryl, 7-12 carbon arylalkyl or 5-indanyl, and n is 1 total, 2, 3, or 4 in formula I represents (2) a group of formula III in which R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group of 3 to 10 carbon atoms, an alkynyl group of 3 to 10 10 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2-10 carbon atoms, alkylthioalkyl with 2-10 carbon atoms, alkylsulfinylalkyl with 2-10 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1-10 carbon atoms a, carboxyalkyl with 2-10 carbon atoms, alkoxycarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, alkylcarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, haloalkyl with 1-10 carbon atoms, arylalkyl with 7-15 carbon atoms , α-carboxyarylalkyl with 8-15 carbon atoms, cycloalkyl with 3-10 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 4-10 carbon atoms,) • furfuryl, tetrahydrofurfuryl optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms, 2-tenyl, 3- tenyl, tetrahydro-2-tenyl or tetrahydro-3-tenyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms, tetrahydro-2/3 or 4 β-pyranylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, 1,4-dioxa-2-cyclohexylmethyl group optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or an alkoxy group with 1-5 carbon atoms, R "Represents an alkyl group of 1-10 carbon atoms, carboxyl, alkoxycarbonyl of 2-10 carbon atoms, phenyl optionally substituted at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxyl groups of 1-5 carbon, arylalkyl with 7-12 carbon atoms or ring-substituted. there is a benzyl group in which the substituents are an alkyl group of 1-5 carbon atoms or an alkoxy group of 1-5 carbon atoms, R "is a hydrogen atom, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, an aryl group of 6-10 carbon atoms, arylalkyl of 7-12 carbon atoms or indanyl-5, m is an integer 0, 1 or 2, or R in formula - 1 is (3) a group of formula IV, where Ri is -COORs, in which R1 is hydrogen, alkyl of 1-10 carbon atoms, aryl of 6-10 carbon atoms, arylalkyl of 7-1295 carbon atoms or indanyl-5, R7 is hydrogen, alkyl of 1 -10 carbon atoms, phenyl, alkoxy with 1-5 carbon atoms or carboxy, p is a number 1-5, with R1 being substituted in the 2 or 3 position and R7 may be substituted in position 2, 3, 4, 5 or 6, or R in formula I represents (4) a group of formula V which is optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or an alkoxy group of 1-5 carbon atoms, and where Ri is a hydrogen atom, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, an aryl group of 6-10 carbon atoms, an arylalkyl group of 7-12 carbon atoms or an indanyl-5 group, and ar is an integer of 1, 2, 3 or 4, or R in formula I represents (5) a group of formula 6 in which R10 is hydrogen, alkyl of 1-10 carbon atoms, aryl of 6-10 carbon atoms, arylalkyl of 7- 12 carbon or 5 indanyl atoms, Z is keto, thio or sulfinyl and q is an integer of 0 or 1, or R in formula 1 is (6) a group of formula 7, where Ru is hydrogen, Keel with 1-10 carbon atoms, aryl with 6-10 carbon atoms, arylalkyl with 7-12 carbon atoms or 5-indanyl, and is an integer of 0, 1 or 2, and j is an integer of 0, 1, and 2, where the sum of i + j is an integer of 1 or 2, and Ar in formula 1 is naphthyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl, optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy 1 to 5 carbon atoms, naphthyl substituted with at least one substituent, such as halogen, nitro, cyano, hydroxyl, 1-10 carbon alkyl, 1-10 carbon alkoxy or 2-dialkylamino 20 carbon atoms or a phenyl group optionally substituted with at least one substituent, such as halogen, nitro, cyano, hydroxyl, alkyl of 1-10 carbon atoms, alkoxy of 1-10 carbon atoms, or dialkylamino of 2-20 carbon atoms, or arylalkyl of 7-12 carbon atoms and a group of formula 8, 9, 10, 11, 12 or 13, or a group of formula 14, which are optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy group with 1-5 carbon atoms, wherein the formula R is hydrogen, alkyl group with 1-10 carbon atoms or alkoxy group with 1-10 According to the invention, if necessary, the compounds of formula I are obtained in the form of acceptable pharmaceuticals saline. The introduction into a living organism of a therapeutically effective amount of N1 -arylsulfonyl-L-argininamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the activity and silencing activation of thrombin in vivo. (1) a group of formula II in which R 1 represents an alkyl group with 2 to 10 carbon atoms, such as an ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl or similar group, an alkenyl group of 3 to 10 , preferably 3-6 carbon atoms such as allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl or the like, 3-10, preferably 3-6 carbon atoms, such as propynyl-2, butynyl - wa-2, butynyl-3 or the like, alkoxyalkyl groups with 2 to 10, preferably 2 to 6 carbon atoms, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2- propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-pr Ethoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl, 5-butoxypentyl or the like, alkylthioalkyl group with 2-10, preferably 2-6 carbon atoms, such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl , propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, z-propylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethylthiopropyl, 3-propylthiopropyl, 4-methylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl -butylthiopentyl or a similar, alkylsulfinylalkyl group having 2 to 10, preferably 2 to 6, carbon atoms, such as methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfinylpropyl, 3-ethylsulfinylsulfin methylsulfonylpropyl, 3-ethylsilinylpropyl or the like, hydroxyalkyl groups with 1-10, preferably 1-6 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl , 3 -hydroxybutyl, 5-hydroxypenty or the like, carboxyalkyl group with 2-10, preferably 2-7 weel atoms, such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl, yi, 2-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxybutyl, 2 -carboxybutyl, 4-carboxybutyibva or the like, alkoxycarbonylalphylic group with 3-10, preferably 3-8 carbon atoms, such as methoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-methoxycarbonyl-benzotropyl 2-ethoxycarbonylbutyl, 4-methoxycarbonylbutyl or the like, 3-10 carbon alkylcarbohylalkyl, such as methylcarbonylethyl, 1-10 haloalkyl, preferably 1-5 carbon atoms, such as 2-chloromethyl, 2-chloromethyl , 2-bromoethyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 2-chlorobutyl, 4-chlorobutyl or the like, an aralkyl group of 7-15, preferably 7-10, carbon atoms, such as benzyl, 2- phenylethyl, 3-phenylp petroleum, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, 1-phenylethyl. 2-phenylpropyl or the like, a-carboxy-arylalkyl group of 8-15, preferably 8- to 12, carbon atoms such as a-carboxybenzyl, a-carboxy-2-phenylethyl or the like, a cycloalkyl group of 3-10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. cyclononyl or cyclodecyl, cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, cycloperitylmethyl, cy- tolhexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cyclooctylmethyl or the like, furfuryl group. tetrahydrofuryl optionally substituted at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms, 3-furylmethyl, tetrahydrofurylmethyl optionally substituted at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or an alkoxy group with 1-5 carbon atoms, a tetrahydro-2/3 or a 4- pyranylmethyl group optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or an alkoxy group with 1-5 carbon atoms, , 4-dioxa-2-cyclohexylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms, 2-tenyl, 3-tenyl, tetrahydro-2-tenyl or tetrahydro-3-tenite optionally substituted at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy group with 1-5 carbon atoms, Rt is hydrogen * alkyl group with 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decyl or and a similar aryl group having 6-10 carbon atoms, such as a phenyl, m-tolyl, naphthyl or the like, an arylalkyl group of 7-12, preferably 7-10, carbon atoms, such as a benzyl group, 2- phenylethyl or the like, or indeninate-5, and n is an integer of 1, 2 or 3, or R is (2) a group of formula 3 in which Ri is hydrogen, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, such such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl or the like, an alkenyl group with 3-10, preferably 3-6 carbon atoms, such as allyl, 2-butenyl, pheutenyl- a-3, pentenyl-2 or the like, an alkynyl group of 3-10, preferably 3-6, carbon atoms such as propynyl-2, butynyl-2, butynyl-3 or the like, alkoxyalkyl group 2-10, co Preferably 2-6 carbon atoms, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl Iowa, 2-riethoxypro dust, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-propoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl, 5-butoxypentyl or the like, alkylthioalkyl group with 2 to 10, preferably 2 to 6 carbon atoms, such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 2-propylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethylthiopropyl, 3-propyl-ethylthiothi-propyl Iowa, 4-butylthiobutyl, 5-butylthiopentyl or the like, alkylsulfinylalkyl groups with 2-10, preferably 2-6 carbon atoms, such as methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfin ethylsulfinylethyl, 2-propylsulfinylethyl, 3-methylsulfinylpropyl, -3-ethylsulfinylpropyl or the like, hydroxyalkyl group with 1-10, preferably 1-6 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-propyl poly, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl or the like, carboxyalkyl group with 2 to 10, preferably 2 to 7 carbon atoms, such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 2-carboxy-propyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxybutyl, 2-carboxybutyl, 4-carboxybutyl or the like, alkoxycarbonylalkyl group with 3-10, preferably 3-8 carbon atoms, such as raetoxycarbonylmethyl, 2- methoxycarbonylbutyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl, 2-ethoxycarbonylbutyl, 4-methoxycarbonylbutyl or the like, alkylcarbonylalkyl group in methylcarbyl, 3-10butyl methylcarbonyl atoms, haloalkyl having 1-10,106,642 8 preferably 1-5 carbon atoms, such as chloromethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 2-chlorobutyl, 4-chlorobutyl or the like, aryl alkyl group of 7-15, preferably 7-10 carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenyloxy, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl or the like, a-carboxyarylalkyl group with 8-15, preferably 8 -12 carbon atoms such as α-carboxybenzyl, α-carboxy-2-phenylethyl or the like, cycloalkyl group with 3-10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cyclooctylmethyl or the like, one furfuryl, alkyl tetrahydrofuryl group 1 to 5 carbon atoms and / or 1 to 5 carbon alkoxy, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1 - 5 carbon atoms, 2/3 or 4) pyranylmethyl tetrahydro group, optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy group with 1-5 carbon atoms, 1,4-dioxa group - 2-cyclohexylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms, 2-tenyl, 3-tenyl, tetrahydro-2-tenyl or tetrahydro-3-tenyl , optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy group of 1-5 carbon atoms, R4 is an alkyl group of 1-10, preferably 1-5, carbon atoms, such as a methyl group; ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, II-butyl, pentyl or the like, carboxyl group, alkoxycarbonyl group with 2-10, preferably 2-5 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl or the like, phenyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 atoms carbon and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, arylalkyl group with 7-12, preferably 7-10, carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylethyl or the like or ring substituted benzyl group, wherein the substituent is an alkyl group of 1-5, preferably 1-3, carbon atoms, such as a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, or an alkoxy group of 1-5, preferably 1-3, carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, RB is a hydrogen atom, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decile or a like aryl group with 6-10 carbon atoms such as a phenyl, m-tolyl, naphthyl or the like, arylalkyl groups with 7-12, preferably 7-10, carbon atoms such as benzyl, 2-phenylethyl or the like or an indanyl group-5, and m is an integer of 0, 1 or 2, or R is (3) a group of formula 4, wherein m R 'represents the group —COOR8, where R8 is hydrogen, an alkyl group of 1-10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decyl or the like, an aryl group of 6-10 carbon atoms such as a phenyl, m-tolyl, naphthyl or the like, an arylalkyl group of 7-12, preferably 7-10, carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylethyl or the like, or indanyl-5 group, and R7 is a hydrogen atom or an alkyl group of 1-10, preferably 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl, decyl or the like, a phenyl group, an alkoxy group with 1-5 carbon atoms or a carboxyl group, p is a number 1-5, with Re being substituted in the 2 or 3 position and R7 may be substituted in the 2, 3, 4, 5 or 6 position or R represents (4) optionally substituted at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or an alkoxy group with 1-5 carbon atoms, of Formula 5 wherein R9 is hydrogen, an alkyl group of 1-10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decyl or the like, an aryl group of 6- 10 carbon atoms such as phenyl, m-tolyl, naphthyl or the like, 7-12, preferably 7-10, arylalkyl groups such as benzyl, 2-phenylethyl or the like or indanyl-5, ar is an integer of 1, 2, 3 or 4, or R is (5) a group of formula 6, wherein R10 is hydrogen, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decyl or the like, "6-10 carbon aryl group, such as phenyl, m-tolyl, naphthyl or the like, group parylalkyl of 7-12, preferably 7-10, carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylethyl or the like, or indanyl-5, Z is keto (—O—), thio (—S—) lu b sulfinyl 45 (—SO—), and q is an integer of 0 or 1, or R is (6) a group of formula 7, where Ru is hydrogen, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decyl or the like, aryl group with 6-10 carbon atoms, such as phenyl, m-tolyl, naphthyl or the like, arylalkyl group by 7 -12, preferably 7-10, carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylethyl or the like, or indanyl-5, and is an integer of 0, 1 or 2, and is an integer of 0, 1 or 2, with where the sum of i + j is an integer of 1 or 2 and Ar is a naphthyl group such as naphthyl-1 or naphthyl-2, 5, 6, 7, 8-four-hydrophthyl optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, such as 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyl or 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl, naphthyl 65 in 3 substituted with at least one substituent of 106,642, such as halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, nitro, cyano, hydroxyl, alkyl of 1-10, preferably 1-5, carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or the like, alkoxy group with 1-10, preferably 1-5, carbon atoms, such as methoxyl, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , Tert-butoxy, tert-butoxy, pentoxy or the like, or a di-alkylamino group having 2-20, preferably 2-10, carbon atoms such as dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino or a like, phenyl group, optionally substituted with at least one substituent, such as a halogen atom, for example a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitro, cyano, hydroxyl, alkyl group with 1 to 10, preferably 1 to 5, carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or alkoxy group with 1-10, preferably 1-5, carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxyl, tert-butoxy, pentoxy or the like or a dialkylamino group having 2 to 20, preferably 2 to 10 carbon atoms, such as diethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino or the like, arylalkyl with 7-12, preferably 7-10 carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylethyl or the like, group of formula 8, 9, 10, 11, 12 or 13 or group of formula 14 which is optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms, wherein Rn represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1-10, preferably 1-5, carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl or the like, or an alkoxy group of 1-10 10, preferably 1-5, carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy or the like. The groups of the formula II above are: alkyl with 2 to 10 carbon atoms, such as propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl or octyl, alkenyl with 3 to 6 carbon atoms, such as allyl, alkynyl with 3 -6 carbon atoms, such as propynyl-2, alkoxyalkyl with 2-6 carbon atoms, such as 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl, or 3-methoxypropyl, alkylthioalkyl with 2-6 carbon atoms such as 2-ethylthioethyl or 2-methylthioethyl, alkylsulfinylalkyl with 2-6 carbon atoms such as 2-methylsulfinylbetyl, hydroxyalkyl with 1-6 carbon atoms such as 2-hydroxyethyl or 3-hydroxy - droxybutyl, carboxyalkyl with 2-7 carbon atoms, such as 1-carboxybutyl, alkoxycarbonylbalkyl with 3-8 carbon atoms, such as 2-ethoxycarborihelethyl, arylalkyl with "t" -10 carbon atoms, or such as benzyl -phenylethyl, α-carboxyarylalkyl with 8-12 carbon atoms, such as α-carboxy-2-phenylethyl, cycloalkyl with 3-10 atoms carbon compounds such as cyclopropyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cycloalkylalkyl with 4-10 carbon atoms such as cyclohexylmethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, 3-tenyl - Nyl, tetrahydro-2-tenyl or tetrahydro-3-tenyl. Suitable substituents for R 1 in formula III mentioned above are: hydrogen, alkyl with 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl or octyl, alkenyl of 3-6 carbon atoms, such as allyl, alkynyl of 3-6 carbon atoms, such as propynyl-2, alkoxyalkyl of 2-6 carbon atoms, such as 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl, or 3-methoxypropyl, 2-6 carbon alkylthioalkyl, such as 2-ethylthioethyl or 2-methylthioethyl, 2-6 atom alkylsulfinylalkyl Carbon, such as 2-methylsulfinylethyl, hydroxyalkyl with 1-6 carbon atoms, such as a like 2-hydroxyethyl or 3-hydroxybutyl, carbooxyalkyl with 2 to 7 carbon atoms, such as 1-carboxybutyl, alkoxycarbonylalkyl with 3 to 8 carbon atoms, such as 2-ethoxycarbonylethyl, arylalkyl with 7-10 carbon atoms such as benzyl or 2-phenylethyl, p-carboxyaryl-2 * alkyl with 8-12 carbon atoms such as α-carboxy-2-phenylethyl, cycloalkyl with 3-10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclohexyl or cycloheptyl , cycloalkylalkyl with 4-10 carbon atoms, such as cyclohexylmethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, 2-triyl, 3-tenya, tetrahydrogen-2-tenyl or tetrahydro 3-Tenyl. Suitable substituents for R * in the formula III previously mentioned are an alkyl group with 1-5 carbon atoms, such as methyl or propyl, carboxyl, alkoxycarbonyl with 2-5 carbon atoms, such as ethoxycarbonyl, aralkyl having 7-10 carbon atoms such as benzine-40 Iow a or a ring-substituted benzyl group in which the substituent is an alkoxy group of 1-3 carbon atoms, such as 4-methoxybenzyl. Suitable substituents for Ifa are: hydrogen, alkyl group 1-6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, phenyl or carboxyl, and the appropriate position of R7 is 2, 4 or 6. denotes a hydrogen atom, sa 3-carboxy-4-morpholino, 3-carboxy-4-thiomorpholino, 1-keto-3-carboxy-4-thiomorpholino and 4-carboxy-3-thiazolidyl groups. Formula 16 wherein the formula corresponds to Formula 7 wherein Ru is hydrogen, sa 2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolyl, 3-carboxy-1,2,3, 4-tetrahydrofo -2-isoquinolyl, 1-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro -2-isoquinolyl, 2-carboxy-1-indolyl and 1-carboxy-2-isoindolyl. Suitable substituents Rt , Rf, Ri, Rt, Rn and R 'in formulas 2, 3, 4, 5, 6' and 7 are: hydrogen atom, alkyl group with 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, tert-butyl or octyl, M aryl group with fc -10 carbon atoms, such as fe-11 106 642 12yl or m-tolyl, an aralkyl group with 7-10 carbon atoms such as benzyl and indanyl-5. Suitable Ar in formula 1 are a naphthyl group such as naphthyl-1 or naphthyl-2, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyl, such as 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyl or 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl, naphthyl substituted at least with one substituent, such as a halogen atom, for example chlorine or bromine, hydroxy, alkyl with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl or isopropyl, alkoxy with 1-5 carbon atoms, such as such as methoxy or ethoxy and a di-alkylamino group having 2-10 carbon atoms such as dimethylamino or diethylamino, phenyl optionally substituted with at least one substituent such as such as a halogen atom, for example chlorine, an alkyl group with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl or isopropyl, and a 1-carbon group with 1-5 carbon atoms, such as methoxyl, arylalkyl groups with 7-10 carbon atoms such as 2-phenylethyl, a group of formula 8 such as a group of formula 17, a group of formula 10 such as a group of formula 18 and a group of formula 13 such as naphthyl-1, naphthyl-2, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyl, 5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 5-chloro-1-naphthyl, 6-chloro 2-naphthyl, 6-bromo-1-naphthyl, 5--hydroxy-1-naphthyl, 7-hydroxy-2-naphthyl, 6-methyl-2-naphthyl, 6-methyl-1-naphthyl, 7-methyl- 1-1-naphthyl, 7-methyl-2-naphthyl, 6-ethyl-2-naphthyl, 6,7-dimethyl-1-naphthyl, 6,7-dimethyl-2-naphthyl, 6-isopropyl-2 -naphthyl, 5-methoxy-1-naphthyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 7-methoxy-2-naphthyl, 4,6-dimethoxy-2-naphthyl, 6,7-dimethoxy-2- naphthyl, 6,7-dimethoxy-2-naphthyl, 5-dimethyl lamino-l-naphthyl, 5-dimethylamino-2-naphthyl, 5-diethylamino-l-naphthyl, 6-dimethylamino-l-naphthyl, 6-dimethylamino-2-naphthyl, 4-chlorophenyl, 2, 4,5-trichlorophenyl, p-tolyl, anisyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl group of the formula 17, 18 and 19. may be converted into pharmaceutically acceptable salts. As one skilled in the art will readily recognize the carbon atom of the N-arylsulfonyl-L-argininamides to which the carboxyl group, possibly in the form of an ester, is attached, may be asymmetrical, and therefore this compound may be exist in the form of two optical isomers, ie D- and L-diastereoisomers, as well as in the form of a racemic mixture of DL. It has been found that the antithrombotic activity of compounds having an asymmetric carbon atom depends on the configuration. The compounds of formula I having the D-configuration are more active than the compounds of the L-configuration and are therefore more preferred. Nevertheless, the compounds of the L-configuration and the DL-form may also be used. The method of preparing the N2-arylsulfonyl-L-arginamides of the invention consists in the condensation of an N2-arylsulfonyl-L-arginyl halide with an amino acid derivative. 1. In formulas 20, 21, 22, 23, 24 and 1 of the substituents R, Ar and X of the scheme have the meaning given above. N2-Arylsulfonyl-L-argininamide of formula I is maintained by halide condensation N2-arylsulfonyl-L-arginyl of formula 24, preferably a chloride with at least an equimolar amount of the amino acid derivative of formula 22. Condensation reactions are carried out without the addition of solvent in the presence of a base. However, good results can be obtained with basic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and the like, or halogenated solvents such as chloroform, dichloromethane and the like. The quantity of the solvent is not critical and may vary from 5 to 100 times by weight to quantity. N * -arylsulfonyl-L-arginyl halide of the formula 24. The preferred temperature for the condensation reaction ranges from -10 ° C to room temperature. The reaction time is not critical and depends on the nature of the amino acid derivative of formula 22 used. Typically a period of 5 minutes to 10 hours is sufficient. The resulting N2-arylsulfonyl-L-argininamide is separated and purified. The starting compound N2-arylsulfonyl-L-arginyl halide of formula 24, used in the condensation reaction, is obtained by treating N2-arylsulfonyl-L-arginine of formula 23 reactions with at least an equimolar amount of a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide. The halogenation is carried out in the absence of a solvent or with the addition of a solvent, the preferred solvents being halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, as well as ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. 5-100 times the weight ratio of the N2-arylsulfonyl-1) arginine of formula 23. The preferred reaction temperature is in the range of -10 ° C to room temperature. The reaction time is not critical and is dependent upon the halogenating agent and the reaction temperature. Typically from 15 minutes to 5 hours is sufficient. The starting materials for the N2-arylsulfonyl-L-arginyl halides of formula 24, i.e. N2-arylsulfonyl-L-arginine of formula 23, are prepared by condensation of L-arginine of formula 20. with a practically equimolar amount of an aryl sulfonyl halide of formula 21, carried out similarly to the condensation of L-argininamide with an aryl sulfonyl halide. The amino acid derivatives of formula 22 which are starting compounds are represented by Formulas 25, 26, 27, 28, 29 and In which the formulas R 1, R 2, R 1, R 4, R 1, R ", R 7, R", R ", R 1", Rn, Z, n, m, r, g, i and j are as defined above. The amino acid derivatives of formulas 25 and 26 are obtained by condensation of haloacetates, 10 II 20 25 30 35 40 45 50 55 60 106 642 13 14 of 3-halopropionates or 4-halobutates with the appropriate amine of formula RiNH * or RiNHi [J. Org. Chem., 25, 728-732 (1960)] The condensation reactions are usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent such as benzene or an ether in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine at a temperature of 0-80 ° C for 10 minutes to 20 hours. After completion of the reaction, the resulting amino acid derivative is separated in the usual manner, for example by extraction with a suitable solvent or evaporation of the solvent, and then purified by distillation under reduced pressure. Preferred amino acid derivatives are the derivative esters of the Ills. butyl amino acid because these compounds can be easily converted into other ester derivatives by acid hydrolysis in the presence of the appropriate alcohol, using an inorganic acid (HCl, H 2 SO 4, etc.) or an organic acid (toluenesulfonic, trifluoroacetic, etc.). 2 illustrates the preparation of the piperidinecarboxylic acid 2 derivatives of formula 27. In the first reaction step, the appropriately substituted pyridines of formula 31 are contacted with an aqueous sodium hypochlorite solution at a temperature of -5 ° C to 0 ° C. The product of formula 32 obtained is separated by extraction with a solvent, for example diethyl ether, and then treated with potassium hydroxide dissolved in lower alcohol to give 1,2-dehydropiperidine of formula 33. A cyanogenic agent, for example hydrogen cyanide or sodium cyanide, is converted into 1,2-dehydropiperidine of formula 33 into the corresponding 2-cyano derivative of formula 34. Hydrolysis of 2-cyanopiperidine of formula 34 to piperidinecarboxylic acid-2 of formula 35 is carried out by treating 2-cyanopiperidine with an inorganic acid such as hydrochloric or sulfuric acid. The arylsulfonyl halides of formula 21, which are the starting materials for the preparation of the N2-arylsulfonyl-L-argininamides of formula I, are obtained by halogenation of arylsulfonic acids or their salts, for example sodium salts, usually employing methods well known to those skilled in the art. In practice, the halogenation is carried out in the absence of a solvent or in a suitable manner. in a suitable solvent, for example in halogenated hydrocarbon or dimethylformamide (DMF), in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride at a temperature of -10 ° C. C to 200 ° C for 5 minutes to 5 hours. After completion of the reaction, the product is poured into ice water and extracted with a solvent such as ether, benzene, ethyl acetate, chloroform, and the like. The arylsulfonyl halide is purified by crystallization from a suitable solvent such as hexane, benzene, and the like. ester derivatives of N2-arylsulfonyl-L-aTgininamide of the formula I, in which the R groups of the formula 2, 3, 4, 5, 6, or 7 have as substituents R 1, RB, R9, R9, Rio or Rn groups alkyl, arylalkyl, aryl or indanyl-5 is obtained from a carboxylic acid derived from N2 -arylsulfonyl-L-argininamide containing as R a group of the above-mentioned formula in which Ri, R5, Rs, Rb, Rio or Ru is a hydrogen atom using established esterification methods well known to those skilled in the art. It is also known that carboxylic acid derivatives can be obtained from ester derivatives by the usual methods of hydrolysis or acid hydrolysis. The conditions for carrying out the esterification, hydrolysis or acid hydrolysis processes are known to those skilled in the art. The N2-arylsulfonyl-L-argininamides of the formula I obtained according to the invention form salts with various organic and inorganic acids. Some N2-arylsulfonyl-L-argininamides containing a free carboxyl group, i.e. those which in the R substituent contain one of the groups of the above formula, in which R2, RB, Ri, Ro, Rn or Rn is hydrogen, it forms salts with various organic and inorganic bases. The product obtained according to the invention is isolated in free or salt form. In addition, the product can be obtained as a pharmaceutically acceptable acid addition salt by reacting the base compound with an acid such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, citric, maleic, succinic acid. , lactic, tartaric, glyconic, benzoic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic or the like. The product can also be obtained in the form of a pharmaceutically acceptable addition salt by reacting the free carboxylic acid compound with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, triethylamine, procaine, dibesnylamine, 1-epho. - namine, N, N'-dibenzylethylenediamine, N-ethylpiperidine or the like. An analogous treatment of the salts with a base or acid leads to the regeneration of the free amide. As mentioned previously, the N2-arylsulfonyl-L-argininamides and their salts obtained according to the invention are distinguished by a highly specific ability to inhibit the formation of thrombin, as well as in practice. lack of toxicity. For this reason, these compounds are useful in determining the blood thrombin content as diagnostic reagents and / or a means to regulate or prevent thrombosis. The compounds according to the invention are also useful as inhibitors of clumping of blood platelets. The antithrombotic activity of N2-arylsulfonyl-L-argininamide obtained according to the invention was compared with that of the known antithrombotic agent, N2- (p-tolylsulfonyl arginine) methyl ester, by determining the coagulation time of fibrinogen. The fibrinogen coagulation time was measured as follows: 0.8 ml aliquot of a fibrinogen solution obtained by dissolving 150 mg of fibrin-106 642 15 16 beef gene (Cohn, fraction I, supplied by Armor Inc., in 40 ml of buffer). boron salt with a pH value of 7.4 is mixed with 0.1 ml of a boron salt buffer with a pH value of 7.4 and used as a control or a sample of the solution in the same buffer and 0.1 ml of thrombin solution (5 units / ml), supplied by Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., is added to this solution in an ice bath. Immediately after mixing, the reaction mixture is transferred from the ice bath to a bath at 25 ° C. the time between the transfer of the sample to the 25 ° C bath and the appearance of the first fibrin threads is considered to be the time between the sample loading and the appearance of the first fibrin threads in cases where no drug samples are introduced, the coagulation time is 50-55 seconds. The experimental results are summarized in Table 1. The term "concentration needed for doubling the coagulation time "means the concentration of the active ingredient needed to extend the normal coagulation time of 50-55 seconds to 100-110 seconds. The concentration needed to double the coagulation time for the known antimicrobial agent, N2- (p-tolylsulfonyl) methyl ester - -L-arginine is 1.100 µm. Table 2 summarizes the compounds of formula I, subjecting the substituents R and Ar therein, as well as an additional portion of the compound. If the solution containing N1-arylsulfonyl / 1-arginine amide obtained according to the invention is introduced intravenously into the body of the animal, this high anticoagulant activity is maintained in the circulating blood for 1-3 hours. The half-life of the anticoagulant compounds obtained by the method in the circulatory blood according to the invention is about 60 minutes. The physiological conditions of experimental animals such as rats, rabbit, dog and chimpanzee were on a good level. The experimental reduction in fibrinogen in animals induced by the thrombin infusion was satisfactorily inhibited by the simultaneous infusion of the compound according to the invention. The acute toxicity of LDM was determined by intraperitoneal administration of the compounds of formula 1 to 20 g male mice weighing 20 g. using a dose of 1,000-10,000 milligrams per kilogram of body weight. Representative LD values for compounds according to the invention are summarized in Table 1. Table 1 | Compound 1 Nf- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine Nf- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) ) glycine N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxyethyl) -β-alanine LD30 / mg / kg 2 1,500 1,900-2,400 660-1,000 10 20 25 35 40 45 50 50 N2- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) - -L -arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine N2- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine N2- ( 6,7-dimethyl-1-naphthylsulfbonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine N2- (6,7-dimethoxy-2-naitylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethylthioethyl) glycine N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine N * - (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N-benzylglycin N2- (5-methoxy-1-naphthylsulionyl) - -L-arginyl-N-benzylglycine N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- ( 2-phenyl ethyl) glycine N2- (6.7-dimethoc sy-2-naitylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylglycine N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylmethylglycine N2- (7-methyl- 2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine.N2- (6.7-dimethoxy- 2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylalanine N2- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylmethylalanine acid 1- [N * - (6.7 -Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -piperidinecarboxylic-2-ethyl ester 1- [N * - (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methylpiperidinecarbo - xylic-2 acid 1- [N2- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methylpiperidinecarboxylic-2 acid 1- [N * - (1-naphthylsulfonyl) - L-arginyl] - 4-Methylpiperidine-2-carboxylic acid 1- [N2- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -piperidine-2-carboxylic acid 4- [N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) ) -L-arginyl] -morpholine-carboxylic-3 k was 2- [N * - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] - 2,660—1,000 2,000 1,500 1,500 1,000 1,000 1,000 1,000 1,500 1,500 1,500 600 620 1,500 1,500 1,500 670—1,000 670—1,000 700 —1,000 700—1,000 1,000 106 642 17 18 1 1 -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline carboxylic-3-acid 2- [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl ] - -isoindolinecarboxylic-1 2 1,000 1,000 LDM values for N2-dansyl-N-butyl-L-arginamide and N2-dansyl-N-methyl-N-butyl-L-arginamide are respectively 75 and 70 milligrams per kilogram. Pharmaceutical preparations prepared from the compound according to the invention may be administered without additives or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, the quantity of which is determined by the solubility and the chemical nature of the compound, the chosen mode of administration and the usual pharmaceutical practice. For example, the compound can be injected parenterally, that is, intramuscularly, intravenously or subcutaneously. They are cooked in the form of sterile solutions containing other solutes, for example suitable salts or glucose, which make the solution isotonic. The compounds can also be administered orally in the form of tablets, capsules or granules containing a suitable additive to give it the form desired, such as starch, lactose, white sugar and the like. The compounds may be administered sublingually in the form of earrings or tablets in which the active ingredient is mixed with sugar or cane syrup, flavor and dye, and then dehydrated sufficiently to make the mixture suitable for molding by pressing. solid state. The compounds can be administered orally in the form of solutions containing possibly coloring and flavoring agents. The most appropriate dose of the drug will be determined by the physician and will vary with the mode of administration and the particular compound. In addition, the dose depends on the condition of the patient. If the drug is administered orally, in order to obtain the same therapeutic effect as * less parenterally administered drug, a larger oral dose should be given. The daily therapeutic dose is usually 10-50 mg / kg of active ingredient for parenteral administration and 10-500 mg / kg for oral administration. The following examples are given to further illustrate the method of the invention which has been described generally above. ) N * - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginine. To a thoroughly mixed solution of 83.6 g of L-arginine in 800 ml of 10% potassium carbonate solution is added 114 7 g of 6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl chloride in 800 ml of benzene and stirred at 60 ° C. for 5 hours. A precipitate formed during mixing. After standing for 1 hour at room temperature, the precipitate was filtered off and washed successively with benzene and water, yielding 129 g (7%) of N * - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfinine, m.p. 252-255 ° C. .so (B) N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride. Suspension 2.00 g N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginine in 20 ml of thionyl chloride, it is stirred for 2 hours at room temperature. The addition of cold, dry diethyl ether causes a precipitation of the precipitate, which is filtered and washed several times with dry diethyl ether to give N2- (6) chloride. , 7-dimethoxy-2- and naphthylsulfonyl) -L-arginyl. (C) Tertiary butyl N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine. For a mixed solution of 2, 64 g of N-butylglycine tert-butyl ester in 20 ml of chloroform are added carefully to the previously obtained N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride. The reaction mixture is left for 1 hour. at room temperature then washed twice with 20 ml of saturated sodium chloride solution and evaporated to dryness. The residue is rubbed with a small amount of water to obtain crystals which are separated by filtration and recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl ether with to give 2.28 g (82%) of N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine tert-butyl ester, m.p. 164-166 ° C; IR (KBr): 3390, 3165, 1735, 1370 cm -1. Analysis: Calculated for CuHa09N9S. 1 (2H, SOi °) C — 52.98, H — 7.00, N — 11.04 found 0 / q C - 52.69, H — 6.98, N — 10.86 (D) N2- (6.7w-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argi- S5-nyl-N-butylglycine For a solution of 2.00 g of tert-butyl ester N1- (6.7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N4-butylglycine in 20 ml of chloroform is added 50 ml of a 15% solution of HCl in ethyl acetate and the reactants are stirred for 5 hours at room temperature], then the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is washed several times with dry diethyl ether and chromatographed on 80 ml of Daiaison® SK 102 ion exchange resin (200-300 mesh, H + form, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Limited), introduced to a column in water, washed with water and eluted with 3% ammonium hydroxide solution. B0 The fractions eluted with 3% ammonium hydroxide solution are evaporated to dryness to give 1.43 g (79%) NM 6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl ) -L-arginyl-N-butylglycine amorphous solid; IR (KBr): 3360, 3140, 1622 cm-1. w Analysis: Calculated for CmHmNkOS w • / •: C — 53.62 H-6.56 N — 13.03 Found in p / o: C — 53.48 H — 6.43 N — 12.98 E Example IL ( A) N * - (6-methoxy-2-naphthylsulfonyio) -L-arginyl chloride. Suspension 2.5 g of Nf- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginine in 20 ml of thionyl chloride it is stirred for 2 hours at room temperature. The addition of cold, dry diethyl ether causes the formation of a precipitate which is filtered off and washed several times with dry diethyl ether to give N2- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride. B) 1- [N2- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -piperidine carboxylic acid ethyl ester -2. To a mixed solution of 2.2 g piperidinecarboxylic acid ethyl ester-2 and 4.1 ml of trimethylamine in 50 ml of chloroform, cooled in an ice bath, the previously obtained N2- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride was added portionwise and stirred at room temperature overnight, then 500 ml of chloroform were added and the chloroform solution was washed twice with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue was washed with diethyl ether to give 2.9 g of powdered 1r [N2- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -piperidinecarboxylic acid ethyl ester. 192-193 ° C. IR (KBr): 3210, 1747, 1638 cm "1.Analysis:,. Calculated for C" H, B0 "N5S. C18H.08N2S in °: C — 49.58 H — 4.87 N — 11 , 56 Found in ° C -49.24 H ^ 1.70 N-11.85 (C) 1- [N2- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -piperidine carboxylic acid- 2.A solution of 2.8 g of 1- [N2- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl ") -L-arginyl] -piperidine-2-carboxylic acid ethyl ester in 15 ml of methanol and 10 ml of 2N NaOH solution is heated to temperature of 60 ° C and maintained at this temperature for 10 hours, then the reaction mixture is concentrated and chromatographed on 200 ml of Daiaison * SK 102 ion exchange resin (200-300 mesh, in H + form, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited), placed on the column in water, washed with a mixture of ethanol and water (1: 4) and eluted with ethanol-water-NH. The main fractions were evaporated to dryness and washed with diethyl ether to give 2.0 g of acid. 1- [NM6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] piperidine-2-carboxylic acid in amorphous form Solids: IR (KBr): 3200 (broad), 1620, 1150 cm -1. Analysis: Calculated for C 1 H, and 06 NBS in%: C — 54.64 H — 6.18 N — 13.85 Found: . C — 56.88 H — 6.31 N-13.83. Example III. Arylsulfonyl chlorides (A) Sodium 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonate To a thoroughly mixed solution of 70.8 g of sodium 6,7-dihydroxy-2-naphthalenesulfonate and 77.2 g of sodium hydroxide in 450 ml of water are added dropwise at 60 ° C. within 1 hour, 230 ml of dimethyl sulphate. A precipitate was formed from the solution on addition. 38.8 g of sodium hydroxide are added in portions to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour, then the solution with the precipitate is left for 1 hour at room temperature. The precipitate is filtered off, washed with ethanol and dried, obtaining 50 g of sodium 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonate. (B) 6,7-Dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl chloride. The sodium 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonate salt in 100 ml of dimethylformamide is added dropwise at room temperature to 62.2 ml of thionyl chloride. After 30 minutes, the reaction mixture is poured into 1 liter of ice water and the precipitate is filtered off and then dissolved in 250 ml of benzene. The benzene solution is washed several times with water and dried with anhydrous sodium sulfate. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue recrystallized from a mixture of benzene-n-hexane (1: 1) to give 32 g of 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl chloride at a temperature of mp 127.5-129.5 ° C. Analysis: 20 Calculated for C12HnO4SCI in%: C — 50.26 H — 3.87 CI — 12.37 Found in%: C — 50.45 H — 4 , 00 CI-12.33 The arylsulfGnyl chlorides listed in Table 2, which have not yet been described in the chemical literature, are obtained by the above-mentioned method, substantially in accordance with the method described by EHRodd in "Chemistry of Carbon Compounds", Elservier Publishing Company, 1954, Vol. III, pp. 441-469. Table 2 No. 1 2 3. Arylsulfonyl chloride Formula 36 Formula 37 Formula 38 Melting point - ° C 1118-119.5 136.5-138.5 137-139 Example IV Amino acid derivatives (A) N-butylglycine H-butyl ester To 36.5 g of butylamine is added, with stirring for 30 minutes, 15.05 g of tert-butyl chloroacetate, keeping the temperature at 30-70 ° C. ¬ tution u is kept at 70 ° C for another hour, then the excess of butylamine is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in 40 minutes of 2N NaOH solution and 50 ml of benzene, poured into the separating funnel and shaken thoroughly. After separation, the benzene solution is washed with water, dried with anhydrous sodium sulphate and filtered. After evaporation of the gasoline, the residue is distilled under reduced pressure to give 17.0 g (90.9%) of the tert-butyl ester of N-butylglycine, boiling point 76 ° C / 4 mmHg. The 3 HCl-butyl amino acid esters, which have not yet been described in the chemical literature, are obtained by the aforementioned method, essentially according to the method described by 'AJ'. Speziale and others in J. Órg. Chem. 25, 731, (1960); 40 45 50 55 64 106 642 21 Table 3 22 1 No. 1 2 1 3 1 4 5 6 7 8 1 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 ^ 23 24 25 26 27 28 29 1 3 ° 1 31 1 32 1 33 1 1 34 1 35 | Amino acid derivative Formula 39 Formula 40 Formula 41 Formula 42 Formula 43 Formula 44 Formula 45 Formula 46 Formula 47 Formula 48 Formula 49 Formula 50 Formula 51 Formula 52 Formula 53 Formula 54 Formula 55 Formula 56 Formula 57 - "Formula 58 Formula 59 Formula 60 Formula 61 pattern 62 pattern 63 pattern 64 pattern 65 pattern 66 pattern 67 pattern 68 pattern 69 pattern 70 pattern 71 pattern 72 pattern 73 | Boiling point 95 ° C / 20 mmHg 65 ° C / 5 mmHg 89-90 ° C / 2.5 mmHg 33 —85 ° C / 1.5 mmHg 125—130 ° C / 4 mmHg 61—62 ° C / 2 mmHg 94 ° C / 3 mmHg 60—63 ° C / 3 mmHg 95—97 ° C / 5 mmHg 102 ° C / mmHg 166 ° C / 10 mmHg 106-109 ° C / 1.5 mmHg 97 ° C / 2.5 mmHg | 101 ° C / 5 mmHg 101 ° C / 5 mmHg | 105 ° C / 4 mmHg | 129-130 ° C / 8 mmHg | 145 ° C / 15 mmHg 1 156 ° C / 10 mmHg | 93 ° C / 26 fnmHg '1 110 ° C / 27 mmHg | 124DC / 26 mmHg | 88-90 ° C / 6 mmHg | 116 —118 ° C / 2 mmHg | 167 ° C / 16 mmHg | 125 ° C / 16 mmHg 1,141 ° C / 15 mmHg | 89 ° C / 3 mmHg 111 ° C / 1 mmHg 91-92 ° C / 1 mmHg 115 ° C / 2 mmHg 82-84 ° C / 2 mmHg 1,150 ° C / 0.1 mmHg 95-96 ° C / 2 mmHg. | (B) N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester While stirring into solution 165 , 2 g of 2-methoxyethylamine and 202.4 g of triethylamine in 1 liter of benzene will add they are taken dropwise for 1 hour at room temperature, a solution of 334.0 g of ethyl bromoacetate in 200 ml of benzene, and then the mixture is refluxed for 2 hours until the reaction is complete. After cooling, the triethylamine hydrobromide is removed by filtration and washed with benzene. After removing the solvent, the product is distilled under reduced pressure to give 242.8 g (75.3%) of N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester, mp 73-75 ° C / 4 mmHg. 4 amino acid ethyl esters; which have not been described heretofore in the chemical literature are obtained by the above-mentioned method, substantially in accordance with the method described by A.J. Spoz but and others in J. Org. Chem. 25, 731 (1960) Table 4 | No. 1 2 3 4 5 6 7.8 Amino acid ethyl ester Formula 74 Formula 75 Formula 76 Formula 77 Formula 78 Formula 79 Formula 80 Formula 81 Melting point (° C) or boiling point 1 (° C / mmHg) 57-58 ° C (3 mmHg 63-64 ° C / 3 mmHg) 91—93 ° C / 2 mmHg 101—1029C 113—116 ° C / 3 mmHg 116—117 ° C / 1 mmHg 78—80 ° C / 2 mmHg 63—64 ° C (C) N- p-toluenesulfonate benzyl ester (2-methoxyethyl) glycine To a solution of 55.8 g of N- (2-methoxyethyl) glycine tert-butyl ester in 200 ml of benzene, 63.8 g of benzyl alcohol and 72.9 g of p-acid monohydrate are added. -toluenesulfonic acid and the mixture is refluxed for 10 hours with continuous water removal through a Dean Stark trap. After heating is stopped, the solution is evaporated under reduced pressure and 300 ml of dry diethyl ether are added to the residue. After standing for 2 hours at room temperature, the precipitate is filtered off, washed with dry ethyl ether and then recrystallized from ethyl acetate to give 99.2 g (85%) of product, mp 95-96 ° C. The N- (2-methoxyethyl) glycine p-toluene sulphonate esterbenzyl esters listed in Table 5, which have not been described so far in the chemical literature, are obtained in the manner described above. Table 5 No. 1 1 2 1 3 1 4 1 5 Benzyl p N- (2-methoxyethyl) glycine-toluenesulfonate 2 Formula 82 Formula 83 Formula 84 Formula 85 Formula 86 Melting point (° C) 3 97—99 122—124 95-95 66-68 101—102 106 642 23 24 1 1 1 6 1 7 8 9 1 10 1 U 1 1S 13 14 15 2 pattern 87 pattern 88 pattern 89 pattern 90 pattern 91 pattern 92 pattern 93 pattern 94 pattern 95 pattern 96 3 140—143 154—156 133—135 133—135 133—138 * 103—106 92—94 123—126 119—123 1,130—131 | Example V. Piperidinecarboxylic acids-2 and their esters. (A) Nitrile of 4-methylpiperidinecarboxylic acid. 2. To 500 g of a 10% sodium hypochlorite solution cooled in an ice bath, a solution of 33.6 g ( 0.21 mole) of 4-methylpiperidine acetate in 10 ml of water, and then the reaction product is extracted twice with 500 ml of ethyl ester and dried with anhydrous sodium sulfate. After evaporating off the diethyl ether, the residue is added dropwise to a solution of 11.8 g (0.21 mole) of potassium hydroxide in 100 ml of 96% ethanol under reflux. The reflux is continued for a further 10 minutes, then the ethanol is evaporated off and the residue is dissolved in 50 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether layer is dried over anhydrous sodium sulphate and the ether is evaporated off. and the residue is taken up in an ice-cold solution of 27 g (1 mole) of hydrogen cyanide and 25 ml of concentrated hydrochloric acid in 300 ml of water. The solution is stirred at 10-20 ° C. for 4 hours and then made alkaline by the addition of solid sodium hydroxide. The reaction product is extracted with ether, dried over anhydrous sodium sulfate and then distilled under reduced pressure to give 17 g (66%) of 4-methylpiperidinecarboxylic acid-2-nitrile, boiling point 96-97 ° C / 10 mmHg. The 2-piperidinecarbonitriles of formula 97 listed in Table 6, which have not heretofore been described in the chemical literature, are prepared in accordance with the aforementioned method substantially in accordance with the method described by Grundon et al in J. Chem. Soc, 1963, 3898, Grundon et al in J. Chem. Soc, 1964, 2448, R. Bonnett et al. In J. Chem. Soc, 1959, 2092 and H. Bohme et al. In Ber., 92, 1613 (1959). (B) 4-Methylpiperidinecarboxylic acid hydrochloride-2. A solution of 16 g of 4-methylpiperidine-carboxylic acid-2-nitrile in 250 ml of 6 N hydrochloric acid are heated under reflux for 6 hours. After evaporation of the solvent, the residue crystallizes from water and gives 10 20 25 20 25 JO 00 05 Table 6 Compounds of formula 97 No. 1 2 3 4 Rr 4 ^ CH2CH, ^ CH2CH2CH, formula 98 2-CH, Boiling point 105-106 ° C / 9 mmHg 116 ° C / 8 mmHg 104 ° C / 4 mmHg sie 13 g of 2-methylpiperidine-carboxylic acid hydrochloride. (C) 2-Methyl-piperidine-carboxylic acid ethyl ester-2. Solution 13 g (0.072 mol) 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydrochloride and 50 ml of thionyl chloride in 300 ml of ethanol are refluxed for 4 hours, the solvent is then evaporated under reduced pressure and the residue is subjected to Extraction with a solution of chloroform and a saturated solution of sodium carbonate. The chloroform layer is dried with anhydrous sodium sulfate and then the chloroform is evaporated off. The residue is distilled to give 7.4 g (60%) of the acid ethyl ester 4 -methylpiperidinecarboxylic-2 with a boiling point of 76-77 ° C / 3 mm Hg. (D) - Es 4-Methyl-piperidinecarboxylic acid-2-p-toluenesulfonate benzyl tether Solution 20 g (0.112 mol) 2-methylpiperidinecarboxylic acid hydrochloride, 24 g (0.224 mol) benzyl alcohol and 25.6 g (0.134 mol) p-toluenesulfonic acid monohydrate 100 ml of benzene are boiled under reflux for 5 hours, continuously removing the water with a Dean Stark trap, then the solvent is distilled off and the residue is washed with a mixture of ether and n-hexane and crystallized to obtain 10 g (22%) of 4-methylpiperidine-2-carboxylic acid p-toluenesulfonate benzyl ester with a melting point of 160-163 ° C. The 2-piperidinecarboxylates listed in Table 7, which were not described in the chemical literature, were obtained using the method given previously. Table 7 1 Compounds of formula 99 '| No. 1 2 8 | 4 Rr 4 — CH 2 CH, 4 ° CH, CH 2 CH, formula 98 2 — CH, Additional element - HCl - - Boiling point 82-84 ° C / 3.5 mmHg 95-96 ° C / 2 mmHg 57 ° C / 3 mmHg Morpholinecarboxylic acid hydrochloride-3, mp 200-202 ° C, is obtained as previously described. 25 106 642 26 The starting materials used in the process of the present invention for the preparation of N2-arylsulfonyl-L-argininamides given in Table 8 are obtained using the methods described previously, described in the literature below. Table 8 Compound Formula 100 Formula 101 Formula 102 Formula 103 Formula 104 Formula 105 Formula 105 (D) or (L). Reference J.Org.Chem. 29, 2203, (1964) J.Org.Chem., 29, 2203, (1964) J.Am.Chem. Soc, 59, 200 (1937) Zh.Obshch.Khim., 9, 2245, (1973) Ber ., '44, 2034, (1911) Ber., 65, 927, (1932) 1 Ber., 65, 927, (1932) | The methyl and ethyl esters of the aforementioned compounds are obtained by conventional esterification. The ethyl ester of thiomorpholinecarboxylic acid-3 has a boiling point of 108 ° C / 4 mmHg. The hydrochloride of the 2,6-piperidinedicarboxylic acid diethyl ester is obtained by conventional esterification of 2,6-piperidinecarboxylic acid, the product having a Mp 184-186 ° C. Isoindolinecarboxylic acid-1 is obtained similarly to iso-quinoline-3-carboxylic acid, which is described in Ber. 44, 2034 (1911). The hydrochloride of 1-isoindolinecarboxylic acid ethyl ester is obtained by conventionally esterification adhesive of isoindolinecarboxylic acid-1, the obtained product having a melting point of 139-140.5 ° C. Having read the description of the method according to the invention, the person skilled in the art, having read the description of the method according to the invention, will be able to easily make many changes and modifications without going beyond it is beyond its essence, as defined in detail here. Claims 1. A method for the preparation of N2-arylsulfonyl-L-argininamides of the general formula 1, wherein R is a group of general formula 2 wherein R 1 is an alkyl group of 2-10 carbon atoms, alkenyl of 3-10 carbon atoms, alkynyl of 3-10 carbon atoms, alkoxyalkyl of 2-10 carbon atoms, alkylthioalkyl of 2-10 carbon atoms, alkylsulfinylalkyl of 2-10 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1-10 carbon atoms, carboxyalkyl with 2-10 carbon atoms, alkoxycarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, alkylcarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, haloalkyl with 1-10 atoms carbon, arylalkyl with 7-15 carbon atoms, α-carboxyarylalkyl with 8-15 carbon atoms, cycloalkyl with 3-10 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 4-10 carbon atoms, furfuryl, tetrahydrofurfuryl group optionally substituted with at least one or more 1 to 5 carbon atoms or 1 to 5 carbon alkoxy 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms or alkoxy of 1-5 carbon atoms, tetrahydro-2/3 or 4) pyranylmethyl, optionally alternatively substituted at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy group with 1-5 carbon atoms, 1,4-dioxa-2-cyclohexylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 atoms carbon and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, 2-tenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-tenyl or tetrahydro-3-tenyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, Ri is hydrogen, alkyl with 1-10 carbon atoms, aryl with 6-10 carbon atoms, arylalkyl with 7-12 carbon atoms or indanyl-5 and n is an integer of 1, 2 or 3, or R in the general formula I is a group of formula III in which Rs is hydrogen, alkyl of 1-10 carbon atoms, alkenyl of 3-10 carbon atoms, alkynyl with 3-10 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2-10 carbon atoms, alkylthioalkyl with 2-10 carbon atoms, alkylsulfinylalkyl with 2-10 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1-1 0 carbon atoms, carboxyalkyl with 2-10 carbon atoms, alkoxycarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, alkylcarbonylalkyl with 3-10 carbon atoms, haloalkyl with 1-10 carbon atoms, arylalkyl with 7-15 carbon atoms, α-carboxyaryl Kkyl with 8-15 carbon atoms, cycloalkyl with 3-10 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 4-10 carbon atoms, furfuryl, tetrahydrofurfurryl, optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy with 1 -5 carbon atoms, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, optionally substituted at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, tetrahydro-2/3 or 4 / - pyranylmethyl optionally substituted at least one alkyl group with 1-5 carbon atoms and / or alkoxy group with 1-5 carbon atoms, 1,4-dioxa-2-cyclohexylmethyl optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 atoms carbon and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, 2-tenyl , 3-tenyl, tetrahydro-2-tenyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms or tetrahydro-3-tenyl optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, R <is an alkyl group with 1-10 carbon atoms, carboxy, alkoxycarbonyl with 2-10 carbon atoms, phenyl optionally substituted with at least one alkyl group with 1-5 atoms carbon and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, arylalkyl with 7-12 carbon atoms or a ring-substituted benzyl group in which the substituents are an alkyl group with 1-5 carbon atoms or alkoxy, RB is hydrogen atom, alkyl group of 1-10 carbon atoms, aryl group of 6-10 carbon atoms, arylalkyl group of 7-12 SO 35 40 45 50 55 60 106 642 21 28 carbon or indanyl-5, m is the number the total of 0, 1 or 2, or R in general formula 1 represents a group of formula 4, wherein R6 is the group —COORi, in which R 1 is hydrogen, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, an aryl group of 6-10 carbon atoms, an arylalkyl group of 7-12 carbon atoms or an indanyl group of 5, and R7 is a hydrogen atom, an alkyl group of 1-10 carbon atoms, phenyl, alkoxy of 1-5 carbon atoms or carboxyl, where R9 is substituted in the 2 or 3 position and R7 is substituted in the 2, 3, 4, 5 or 6 position and p is an integer from 1 to 5, or R in general formula I is a group of formula V which is optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or alkoxy of 1-5 carbon atoms in which R 'is hydrogen, alkyl of 1-10 carbon atoms, aryl of 6-10 carbon atoms, arylalkyl of 7-12 carbon atoms or indanyl-5, ar is a total of 1, 2 , 3 or 4, or R in general formula I represents a group of formula 6 in which R10 is hydrogen, alkyl of 1-10 carbon atoms, aryl of 6-10 carbon atoms, arylalkyl of 7-12 carbon or indanyl atoms 5, and Z is oxygen or sulfur or sulfinyl, and q is an integer of 0 or 1, or R in general formula 1 is a group of formula 7, in which Rn is hydrogen , an alkyl group of 1-10 carbon atoms, an aryl group of 6-10 carbon atoms, an arylalkyl group of 7-12 carbon atoms or a 5-indanyl group, and is an integer of 0, 1 or 2, and j is an integer of 0, 1 or 2 where the sum of i + j is an integer of 1 or 2, and Ar in general formula 1 represents a naphthyl group, or a 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl group, optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 atoms carbon and / or alkoxy with 1-5 carbon atoms, naphthyl group substituted with at least a halogen atom, nitro, cyano or hydroxy group, alkyl group with 1-10 carbon atoms or alkoxy or dialkylamino group with 2-20 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with at least a halogen atom, a nitro, cyano or hydroxyl group, an alkyl group with 1-10 carbon atoms or an alkoxyl or dialkylamino group with 2-20 carbon atoms, an arylalkyl group with 7-12 carbon atoms, a group of the formula 6, 9, 10, 11, 12, 13 or 14, or a benzene ring which are optionally substituted with at least one alkyl group of 1-5 carbon atoms and / or an alkoxy group of 1-5 carbon atoms and where Rt1 is hydrogen, an alkyl group of 1-10 carbon atoms or an alkoxy group , and their salts with acids or bases, characterized in that the β-arylsulfonyl-L-arginyl halide of the general formula 24, in which Ar is as defined above and X is a halogen atom, is reacted with an amino acid derivative of general formula 22, in which R is as defined above, or the compound obtained is converted into a salt by reaction with an acid or base. 2. The method according to p. The process of claim 1, wherein N-alkoxynaphthalenesulfonyl-L-arginyl halide is reacted with N-butylglycine to give N2-alkoxynaphthalenesulfonyl-L-arginine-N-butylglycine. 3. The method according to p. The process of claim 1, wherein N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine is produced by reacting N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl) chloride hydrochloride -L-arginyl from N-benzylglycine. 4. The method according to p. The process of claim 1, wherein N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl) -N- (2-ethylthioethyl) glycine is produced by reacting N2- (6.7-dimethoxy-2-naphthalic chloride hydrochloride) - Nosulfonyl) -L-arginyl from N- (2f-ethylthioethyl) -glycine. . x 5. The method according to p. The process of claim 1, wherein 1- [N2- (6-methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidine-carboxylic acid ethyl ester is prepared by reacting N2- (6- methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl with 2-piperidinecarboxylic acid ethyl ester and triethylamine. 6. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that N2- (5-methoxy-1-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexyl-p-alanine chloride is prepared by reaction of N2- (5- methoxy-1-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl with N-cyclohexylmethyl-P-30-alanine tert-butyl ester. 7. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that the tert-butyl N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-alanine hydrochloride is prepared by reacting N2- (6.7-83 -Dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl 7 with the tert-butyl ester of N-benzylalanine. 8. The method according to p. The process of claim 1, wherein N2- (2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine is produced by reacting N2- (2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl halide with N-butylglycine. 9. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that the tert-butyl N2- (7-methoxy--2-naphthalenesulionyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine ester is prepared by reacting tert-butyl N-tetrahydrofurfurylglycine ester and triethyl - amines with N2- (7-methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl chloride hydrochloride. 10. The method according to p. 2. The process of claim 1, wherein 1- [N * - (7-methyl-50 -2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropylpiperidine-2-carboxylic acid ethyl ester is prepared by reaction of N2- chloride hydrochloride ( 7-methyl-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl with 4-isopropyl-piperidine-2 ethyl ester and triethylamine. oa 11. The method according to claims The process of claim 1, wherein 4- [Nf- (7-methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl] -thiomorpholine-3-carboxylic acid methyl ester is prepared by reacting a thiomorpholinecarboxylic acid ester of Or3 and triethylamine with hydrochloride of chloride. N2- (7-methoxy-2-naphthalenesulfonyl) -L-arginyl. 106 642 N; CN-CHXH, ChLCHOOR / \ 2 2 2 | NH HNSOo Ar PATTERN 1 R -N / MCHJ COOR ^ 2 n 2 R, -N (RJ PATTERN U COOR, ¦C COOR K) (CK2) r PATTERN 5 "O (CHJ 2a PATTERN 6 PATTERN 2 -N / \ R "CH - (CH-) CCORc k 2m 5 PATTERN 3 COOR, N \ (CH,) PATTERN 7: o106 642, 0 D '0 PATTERN 8 y 0' PATTERN 9 -ecK oOCH -NO PATTERN U" (CH '2q PATTERN 15 ccó - € co o PATTERN 10 PATTERN 11 • N; COOH MCI you, -CCO € gD PATTERN 12 PATTERN 13 PATTERN 16 XQ XXÓ o PATTERN 17 O PATTERN 18 PATTERN 19 HN \ CN-CH2CH2CH2CHCOOH H2N H 20106 NH- PATTERN HN \ V. C - N - CH2CH2CH2CHCOOH? ArS02X - ^ N 'm2 FORMAT 21 FORMULA 20 HNX "" CN-CH CHXHXHCOOH / 2 2 21 H2N HNS02 FORMAT 23 Ar H2hT CN-CH2CH2CH2CHCOX * RH? ^ FORMULA 2 Ar 24 HNSO MODEL 22 H2N, CN-CRXf-LCI-LCHCOR / 2 2 2 | HNS0o I z MODEL 1 M SCHEME 1 R 'HN / ICH ^ i COOR, MODEL 25 R "HN.CH- (CHJ COORr l 2 m 5 R, MODEL 26 R, H- COORf HN Rr (Ch MODEL 27 MODEL 28106 642 COORin HK Z Jan; MODEL 29 NaOQ KOH 1 1 H MODEL 31 1 1 a MODEL 32 COOR HN 11 THJ. 2 J ^ N 'MODEL 33 HCN rvR? ^ kX w * ^ CN IH MODEL 34 MODEL 30 CL02S Cc 'OC2H5' OC.H “'N ^ CC ^ H MODEL 35 H SCHEME 2 FORMULA 36 OCH- OCH, MODEL 37 ClO, S. OO) MODEL 38 106 642 hn; , (CH2) 2CH3 CH2CO2-IIIrz-C4Hg HN / (CH2) 5CH3 Cl2CO2 in -C12Hg FORMULA 39 FORMULA 42 hn; ChL CHICHJ9 CH, CO.rI! Irz-r H Il uy HN / \ (CH -)) iyCHo CH CO ^ lIIrz-C ^ Hg FORMULA 40 FORMULA 43 / P'hh '^ 3 HN /' CH ^ -yirz- C ^ Hg FORMULA 41 / CH2CH2OCH3 HNN \ / CH2CH2OCH3 CH2C02-Hrz-CZ | Hg FORMULA 44 HN \ CH2CH2CO2-IIIrz-C ^ H9 FORMULA 45 ^ CH- ^ CHUOChU HN CH2CH2CH2C02 -III order - C ^ Hg / VR 46 CH2CH2CH2OCH3 CH2CO2-III-C12Hg FORMULA 47 106 642 hn; ^ CH ^ O ^ OCh ^ CH ^ CH2CH2CO2-nirz-C ^ H9 HN JiH2CH2SCH3 CH2CO2-nirz-C4Hg FORMULA 48 FORMULA 51, CH2CH2- ^ HN \ CH2CO2-III-C4H9 HN CH2CH2CH2CO2-IIIQ-CH 49 / CH ^ CH ^ SCH - ^ CHn CH2C02-DI rz - C ^ Hg FORMULA 50 FORMULA 52 HN CH2C02-IIIrz -C ^ Hg hn; formula 53 SCH2CH2C02-IIIrz-qH9 FORMULA 54 HN CH2C02-IIrz-C ^ Hg FORMULA 55 • CH HN rO CH2C02-1II nth-C ^ Hg FORMULA 56106 642 CH2-Q / (CH2) ^ CH3 CH2CH2C02 - 3rd order -C ^ Hg CHCO2 -III 3rd order- C ^ Hg CH3 FORMULA 57 WZ (!) R 6o / (CH2) 2CH3 CH2CH2OCH3 HN ^ x HN CHC07 -III n -C, HQ CHC02 "IU rZ" C4H9 CH3 FORMULA 58 CH3 FORMULA 61 HN (CH2) 3CH3 / CH2-0 / HN '\ XH 2 CH2 ^ \ \; hCOl -HI rz - C, Hg CHC02-IIIrz-C, Hg H | y | / \ = / .2 4 9 WZ0R59 C02-m-C4H9 vvzOR62 CH3 FORMULA 63 HN XHC02 -III Rz- C ^ Hg CH0 FORMULA 64 / CH2 "0 HN '^ CHCO2 -H1 n-C ^ Hg CH3 FORMULA 65106 642 \ h2ch2CO2 -nirz-c4h9 ch2co2-iiia-c4h9 FORMULA 66 FORMULA 69 OH XH2-Cl. CH2CHOH ^ HN. HN CH2CO2-III n-C ^ Hg CH2C02- ni- C4Hg FORMULA 67 FORMULA 70 CH2-C] CH2CH2SOCH3 HN ^ HN ^ CH2CO -IlIrz-C, Hg ^ CH ^ OH CH2CO2 - 3rd order -C ^ Hg HN FORMULA 68 \ FORMULA 71 XCH2C02-IIlrz- C ^ H9 MODEL 12 HN / CH2C = CH XH2CO2-IIIrz-C ^ H9 FORMULA 73 (CH2) 3CH3 HN ^ CrLCO ^ ^ ~ Hr FORMULA 74 106 642 HN CH2CH2OCH, XH2CH2CO2C2H5 FORMULA 75, CH 3 HN 2 ^ 0 CH2CO2C2H5 H2HN CH2C2H2HN CH2C2 78 CH-CH2- @ CH2C02C2H5 FORMULA 76 FORMULA 79 HN CH2-CP CHCH ^ C ^ Hg- HCl CO2C2H5 FORMULA 77 HN / \ (CH2) 3CH3 CHCO2C2H5- HCl CH2CO2C2H5 FORMULA 81 HN / OCH2H3H2H2CH2 H2C2H2H2H2H2H2H2H2 \, (CH2) 2CH: CH2CO2CH2- ^ r ^) FORMULA 82; ch2) 3ch, HN \ ch2co2ch2- £ 3 FORMULA 83 106 642 HN \ / CH2CH (CH3) 2 CH2CO2CH2 ~ £ 3 FORMULA 84 HN HN / \ (CH- ^ JoCrU \ sCH2CH2C02CH2-O) FORMULA 85 (CH2) y; CH3 CH2002CH2 - ^^ J ^ y FORMULA 86 \ HN / H2 rO 'CH2C02CH2— FORMULA 87 HN / H2 \ h2ch2co2ch2hQ HN. c ^ z ^ -O FORMULA 88 XH2CH2- ^ ~ \ 'ch2co2ch2 - {3 FORMULA 89 FORMULA 90 HN / \ ch2co2ch2 ^ Q FORMULA 91 HN / \ (CH2) 2CH3 CHC02CH2 ^ Q CH3 FORMULA 92 106 642, (CH2) 3CH3 HN CHCO 2 C CHo H 2 O / CH 2 -XQ J HN X H 2 CO 2 CH 2 2 J FORMULA 93 CH.HN / R 10 CHCO 2 CH 2 R 7 H FORUM 97 4; ch "CH, PATTERN 98 HN \ PATTERN 94, CH2ch2H0 CHC02CH2 —O) CH3 W PATTERN 95 CO, H HN S ex VC ° 2C2H5 H CO.H PATTERN 99 HN SO PATTERN 100 PATTERN 101 CO, H yi HN S C02H hnQ PATTERN 102 DESIGN 103 ca: C02H a ID) or (UY CQ2H H DESIGN 104 DESIGN 105 PL PL PL PL PL