PL106076B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupeo wzorze ogólnym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne \W przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, R± oznacza 5 nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—3 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, albo rpdnik fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem 10 alkilowym, grupa trójfluorometylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodnikialkilowe.

Uzywane w niniejszem opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza liniowe lub rozgalezione rodniki weglo- h wodorowe o 1—4 atomach wegla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, . propylowy, izopropylowy, Ill-rzed. butylowy i tym podobne. Wyrazenie „nizsza grupa alkoksylowa" odnosi sie do grup weglowodoroksylowych zawierajacych do 4 atomów wegla. 20 Okreslenie „chlorowiec" odnosi sie do czterech atomów chlorowców: chloru, bromu, fluoru i jodu.

Pojecie „aromatyczna reszta heterocykliczna z 1 — 4 heteroatomami, w szczególnym przypadku podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi" 25 obejmuje reszty piecioczlonowych lub szescioczlonowych aromatycznych heterocykli z 1—4 atomami azotu i/lub tlenu i/lub siarki, w szczególnym przypadku podstawione jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, jak 2-tiazolilowa, 4-metylo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2-tia- 30 zolilowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilowa, 2-pirazynylowa, 2- -pirymidynylowa, l,2,4-triazynylowa-3, 2-pirydylowa, 3- -pirydylowa, 4-pirydyIowa, 3-metylo-2-pirydylowa, 4-me- tylo-2-pirydylowa, 5-metylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2- pi- rydylowa, 4,6-dwumetylo-2-pirydylowa, 5-izoksazolilowa, -metylo-3-izoksazylowa, 3,4-dwumetylo-5-izoksazylowa, 2, 6-dwum2tylo-4- pirymidynylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, l,2,3,4-tetrazolilowa-5 i tym podobne.

W najkorzystniejszej klasie zwiazków o wzorze ogólnym 1 R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, Ri oznacza najkorzystniej rodnik metylowy, a R2 oznacza najkorzystniej grupe 2-tia- zolilowa, 5-izoksazolilowa lub 2-pirydylowa.

Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2- tiazolilo -2H-tieno[2-3-e]-l,2- -tiazyno-3-karboksamidu.

Pochodne tienotiazynowe o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac wedlug wynalazku w ten,sposób, ze zwiazek w wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a A, R^ R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym H2N-Ra, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.

Reakcjawedlug wynalazku moze odbywac siew obecnosci lub w nieobecnosci obojetnego rozpuszczalnika.

Jako rozpuszczalniki nadaja sie alkohole, jak etanol i tak dalej, weglowodory, jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, weglowodory chlorowcowane, jak chloroform, chlorobenzen, chlorek metylenu, czterochlorek wegla i tak dalej, albo dwumetylofórmamid lub dioksan.

Reakcja zachodzi najkorzystniej podczas ogrzewania, przy czym szczególnie korzystna jest temperatura topnienia 106 076106 076 . 3 -;¦ . : mieszaniny reakcyjnej lub jej temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Potrzebne w sposobie wedlug wynalazku substancje wyjs¬ ciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac wedlug za¬ laczonego schematu reakcji. W schemacie tym Hal oznacza chlorowiec, R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a A i Rt maja wyzej podane znaczenie.

Sposród wymienionych w schemacie zwiazków o wzorze ogólnym 4 znane sa: kwas 3-clilorotiofenokarboksylowy-2 i kwas 4-bromotiofenokarboksylowy-3, przy czym pierw¬ szy znichwytwarza sie w stosunkowoskomplikowany sposób.

Prostszy sposób wytwarzania kwasu 3-chlorotiofenokar- boksylowego-2 polega na tym, ze znany 3-hydroksytio- fenokarboksylan-2 metylu przeprowadza sie posrednio ^-ebojetnym-jozpuszczalniku o temperaturze wrzenia ?powyzej SO^C, lak chloroform lub dioksan, za pomoca srodka chlorujacego, |ak pieciochlorek fosforu, w chlorek kwasu 3-chlorotiofenpkarboksylowego-2, który nastepnie ] ^drolizuj^sie ;do odpowiedniego kwasu.

*~V analogiczny sposób mozna takze wytwarzac podstawio¬ ne kwasy 3-chlorotiofehokarboksylowe-2 (zwiazki o wzorze ogólnym 4y w którym Hal oznacza atom chloru* a A wraz z obydwoma atomami wegla tworzy grupe o wzorzeogólnym 3, w którym R3 i/lub R4 jest rózne od atomu wodoru).

Chociaz do wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 5 mozna w zasadzie uzyc jako substancji wyjsciowej takze zwiazku bromu, np. znanego kwasu 4-bromotiofenokarbo- ksylowego-3, to jednak zaleca sie uzycie odpowiedniego zwiazku chloru.

Kwas 4-chlorotiofenokarboksylowy-3, który jest opisany w literaturze, mozna wytwarzac, wychodzac ze znanego 3-ketotiofenokarboksylanu-4 metylu,przez przeprowadzenie go za pomoca pieciochlorku fosforu z jednoczesna aromaty- zaqa w chlorek kwasu 4-chlorotiofenokarboksylowy-3 i nastepnie hydrolize tego ostatniego zwiazku do odpowied¬ niego kwasu.

W analogiczny sposób mozna takze wytwarzac podsta¬ wione kwasy 4-chlorotiofenokarboksylowego-3 (zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym Hal oznacza atom chloru, a A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogólnym 3a, w którym R3 i/lub R4 sa rózne od atomu wodoru).

Przeprowadzenie kwasu chlorowcotiofenokarboksylowego odpowiadajacego wzorowi ogólnemu 4 w sól potasowa kwasu sulfotiofenokarboksylowego o wzorze ogólnym 5 odbywa sie wedlug znanych skadinad sposobów przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 4 z kwasnym siarczynem sodu w obecnosci soli miedziawej uzytej jako katalizator, zwlaszcza w obecnosci chlorku miedziawego, i reakcje uzyskanego produktu reakcji z chlorkiem potasu. Podczas reakcji z kwasnym siarczkiem sodu nalezy utrzymywac temperature 143 °C w* celu uzyskania optymalnej wydaj¬ nosci.

Przeprowadzenie zwiazku o wzorze ogólnym 5 w wolny kwas o wzorze ogólnym 6 odbywa sie w znany skadinad sposób, np. przy uzyciu mocnego wymieniacza jonowego.

Estryfikacja kwasu o wzorze ogólnym 6 do estru o wzo¬ rze ogólnym 7 ma przebieg autokatalityczny (obecnosc grupy sulfonowej) w mieszaninie alkoholu i chloroformu.

W celu utworzenia estru metylowego rozpuszcza sie kwas w mieszaninie metanolu i chloroformu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury wrzenia azeotropu (metanol — chloroform — woda z reakcji).

Przeprowadzenie zwiazku o wzorze ogólnym 1 w halo- ^genek kwasowy o wzorze ogólnym 8 odbywa sie w znany 4 skadinad sposób przy uzyciu srodka chlorowcujacego, naj¬ korzystniej chlorujacego, jak chlorek tionylulub pieciochlo¬ rek fosforu. Chlorowanie chlorkiem tionylu moze sie odby¬ wac bez rozpuszczalnika przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna.

Przy zastosowaniu pieciochlorku fosforu mozna przepro¬ wadzac reakcje w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, jak chloroform, czterochlorek wegla, dioksan, w tempera¬ turze od 50 °C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj- io nej.

Zwiazek o wzorze ogólnym 8 mozna jednak takze wytwa¬ rzac, wychodzac z soli potasowej kwasu sulfotiofenokarbo¬ ksylowego o wzorze ogólnym 5 poprzez zwiazek o wzorze ogólnym 9. W tym celu poddaje sie reakcji wspomniana sól potasowa np. z 2 molami pieciochlorku fosforu w obec¬ nosci tlenochlorku fosforu jako rozpuszczalnika w tem¬ peraturze od 30°C do temperatury wrzenia pieciochlorku fosforu.

Zamiast tlenochlorku fosforu mozna jednak takze stoso- wac obojetny rozpuszczalnik organiczny, jak dioksan, chloroform, czterochlorek wegla, benzen, toluen i tym podobne.

Estryfikacja zwiazku o wzorze ogólnym 9 do odpowied¬ niego estru o wzorze ogólnym 8 odbywa sie przy uzyciu odpowiedniego alkoholu, zwlaszcza metanolu, od temperatu¬ ry pokojowej do temperaturywrzeniapod chlodnicazwrotna.

Jako rozpuszczalnik moze sluzyc ten sam alkohol lub obo¬ jetny rozpuszczalnik, jak chloroform, czterochlorek wegla, dioksan lub benzen. so Z produktu posredniego o wzorze ogólnym 8 mozna dojsc do produktu wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 na dwóch róznych drogach. Jedna z nich prowadzi przez zwia¬ zki o wzorach ogólnych 10 i 11, druga zas—ewentualnie przez zwiazek o wzorze ogólnym 12 oraz przez zwiazek o wzorze ogólnym 13.

Pierwszy z wymienionych sposobów polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 8 poddaje sie w znany skadinad sposób reakcji z chlorowodorkiem estru alkilowego glicyny, najkorzystniej z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny. 40 Reakcja zachodzi najkorzystniej w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika jak pirydyna, chloroform, dioksan, chlorek metylenu, benzen lub czterochlorek wegla, w temperaturze pokojowej. Uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze ogól¬ nym 10 poddaje sie cyklizacji w temperaturze 40—65 °C 45 w etanolu z etylanem metalu alkalicznego lub grupy ziem alkalicznych, zwlaszcza z etylanem sodu, do zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 11, w którym R oznacza grupe etylowa.

Alkilowanie do zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 odbywa sie w znany skadinad sposób, korzystnie w polarnym so rozpuszczalniku bezprotonowym, jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, za pomoca srodka alkilujacego, jak halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. 55 Drugi z wymienionych sposobów polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 8 albo najpierw aminoalkiluje sie do zwiazku o wzorze ogólnym 12,i/alboprzeprowadzasie/ bezposrednio w zwiazek o wzorze ogólnym 13. W obu przypadkach uzysjcany zwiazek o wzorzeogólnym 13 poddaje 60 sie cyklizacji do zwiazku o wzorze ogólnym 2.

Aminoalkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 8 odbywa sie w znany skadinad sposób przez reakcje z alkiloamina w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego,, jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, 65 benzen lub dioksan, w temperaturze pokojowej. (106 076 W celu wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 13 podda¬ je sie reakcji uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze ogólnym 12 w znany skadinad sposób w obecnosci polarnego rozpuszczalnika bezprotonowego, jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X-CH2- -COO-R, w którym R ma podane wyzej znaczenie, a X oznacza atom chlorowca. Reakcja ta odbywa sie korzystnie w temperaturze od 0 °C do temperatury pokojowej.

Na innej drodzeuzyskuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 13 w znany skadinad sposób, poddajac reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 8 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 14, w którym R i Rj maja podane wyzej znaczenie, lub z jego sola addycyjna z kwasem.

Reakcja ta odbywa sie korzystnie w temperaturze pokojo¬ wej. Przy stosowaniu soli addycyjnej z kwasem zwiazku o wzorze ogólnym 14 przeprowadza sie reakcje korzystnie w pirydynie. Zamiast soli addycyjnej z kwasem mozna jednak takze stosowac 2 mole wolnej aminy, w którym to przypadku przeprowadza sie reakcje najkorzystniej w dio¬ ksanie, chlorku metylenu, benzenie lub czterochlorku wegla.

Cyklizacja zwiazku o wzorze ogólnym 13 do zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 odbywa sie korzystnie w temperaturze pokojowej do 65°C, przy uzyciu metylanu lub etylanu metalu alkalicznego lub z grupy ziem alkalicz¬ nych, najkorzystniej metylanu sodu lub etylanu sodu w obecnosci metanolu lub etanolu.

Zwiazki o wzorze ogólnym X-CH2-COO-R i o wzorze ogólnym 14 sa znane lub moga byc wytwarzane w znany skadinad sposób.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja dzialanie przeciwza¬ palne, przeciwbólowe i przeciwreumatyczne. Te wartoscio¬ we wlasciwosci farmakologiczne mozna okreslac z zastoso¬ waniem metod standardowych, no. znanego testu na obrzek lapy pod dzialaniem kaolinu (na szczurach). Test ten polega na tym, ze w prawej tylnej lapie szczura wywoluje sie ostre lokalne zapalenie przez podskórny zastrzyk 0,1 cm3 -procentowej zawiesiny kaolinu (bolus alba). Badana substancje podaje sie doustnie i mierzy sie nastepujace parametry. 1. Srednica lapy w mm (jako efekt gwaltownosci za¬ palenia) ; 2. Nacisk (w gramach) na lape (w celu okreslenia progu bólu).

Na 1/2 godziny przed zastrzykiem kaolinu i po 3*/2 go¬ dzinach od zastrzyku podaje sie slibstancje badana, a po 4 godzinach od zastrzyku kaolinu mierzy sie wspomniane powyzej parametry. Efekt hamowania obrzeku podaje sie w procentach, opierajac sie na róznicy intensywnosci obrzeku miedzy zwierzetami nie poddanymi próbie i podda¬ nymi dzialaniu substancji badanej; aktywnosc przeciw recepcji bólu okresla sie jako procentowe podwyzszenie progu bólu.

W próbie tej 1,1-dwutlenefc 4-hydroksy-2-metylo-N-2- -tiazolilo-2H-tieno [2,3-e]-l,2 -tiazyno-3-karboksamidu [LD50 okolo 900mg/kg, p.o. (namyszach)] przy dozowaniu 3 mg/kg p.o. wykazuje 27-procentowe hamowanie i 23-pro- centowy wzrost progu bólu.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja jakosciowo po¬ dobne "dzialanie jak fenylobutazon, który jest znany ze wzgledu na swoje wlasnosci i zastosowanie lecznicze.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki w mieszaninie z nadajacymi sie 6 do podawania droga jelitowa lub pozajelitowa farmaceu¬ tycznego, organicznego lub nieorganicznego nosnika obo¬ jetnego, jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, poliglikole alkilenowe, wazelina i tak dalej. Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, w postaci pólstalej, np. jako masci, lub w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje.

W szczególnym przypadku sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, jako srodki konserwujace stabilizujace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub bufory. Moga one takze zawierac inne wartosciowe pod wzgledem leczniczym substancje.

Przyklady, w których wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza, objasniaja wynalazek.

P r z y k l a d I. Rozpuszcza sie 52,1 g pieciochlorku fosforu w 600 cm3 bezwodnego czterochlorku wegla i ogrze¬ wa do wrzenia, po czym wkrapla sie w ciagu 3 godzin roztwór 15,8 g 3-hydroksy-2-metoksykarbonylo-tiofenu w 200 cm3 czterochlorku wegla. Ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 13 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym od- destylowuje sie czterochlorek wegla i odparowuje miesza¬ nine reakcyjna pod próznia prawie do sucha. Wkrapla sie chlodzac 450 cm3 wody, po czym ogrzewa sie do wrzenia i pozostaw a do ochlodzenia. Wytracony produkt odsacza sie i zagotowuje w roztworze 25 g kwasnego weglanu sodu z 10 g wegla aktywnego, po czym wegiel aktywny odsacza sie i ochlodzony roztwór zakwasza sie kwasem solnym, uzyskujac kwas 3-chlorot:ofenokarboksylowy-2 o tempera¬ turze topnien;a 185—186 °C.

W autoklawie szklanym rozpuszcza sie 8,6 g kwasu 3-chlorotiofenokarboksylowego-2 w 23 cm3 wody zawiera¬ jacej 2,1 g wodorotlenku sodu^ po czym dodaje sie roztwór 5,6 g kwasnego siarczynu sodu w 16 cm3 i alkalizuje 30-pro- centowym roztworem wodorotlenku sodu. Nastepnie dodaje sie 0,43 g chlorku miedziawego i ogrzewa przez 16 godzin w temperaturze 143 °C. Po ochlodzeniu odsacza sie czerwony tlenek miedziawy. Nastepnie zakwasza sie, 40 dodajac 7 cm3 stezonego kwasu solnego, przy czym wytraca sie nie przereagowana substancja wyjsciowa, która usuwa sie przez wytrzasanie z chlorkiem metylenu. -Kwasny roztwór ogrzewa sie i dodaje do niego 12 g chlorku potasu. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury 0 °C wydziela sie sól potasowa kwasu 45 3-sulfotiofenokarboksylowego-2 w postaci bezbarwnych krysztalów.

Rozpuszcza sie 8,2 g powyzszej soli sodowej kwasu 3-sulfotiofenokarboksylowego-2 w 50 cm3 wody. Roztwór ten przepuszcza sie przez kolumne z wymieniaczem jono'- 50 wym w formie kwasowej tak dlugo, az pH wyplywajacego roztworu bedzie wynosic 5. Roztwór ten odparowuje sie pod próznia do sucha, a krystaliczna pozostalosc, sklada¬ jaca sie z kwasu 3-sulfotiofenokarboksylowego-2, przekrys- talizowuje sie z niewielkiej ilosci wody. 55 Rozpuszcza sie 7,6 g kwasu 3-sulfotiofenokarboksylowe- go-2 w 140 cm3 bezwodnego metanolu i 65 cm3 bezwodnego chloroformu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym powstajaca w reakcji woda zostaje oddestylowana w postaci azeotropu potrójnego (chloroform, metanol, 6o woda) poprzez wypelniona kolumne o dlugosci 1 m. Naste¬ pnie odparowuje sie pod próznia.

W celu usuniecia sladów metanolu dodaje sie do po¬ zostalosci 100 cm3 chloroformu i odparowuje pod normal¬ nym cisnieniem. Pozostalosc w postaci brunatnego oleju, 65 skladajacego sie z 3-sulfotiofenokarboksylanu-2 metylu,106 076 7 wykrystalizowuje natychmiast po ochlodzeniu. Krysztaly sa jednak higroskopijne i rozplywaja sie na powietrzu.

Rozpuszcza sie 7,4 g 3-sulfotiofenokarboksylanu-2 metylu w 50 cm3 chlorku tionylu i ogrzewa przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie pod próznia do sucha, po czym pozostalosc w postaci jasnozól- tego oleju, skladajacego sie z 3-chlorosulfonylotiofeno- karboksylanu-2 metylu, doprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru naftowego.

Rozpuszcza sie 20 g 3-chlorosulfonylótiofenokarboksy- lanu-2 metylu w bezwodnym chloroformie,po czym wkfapla sie 21 g estru etylowego sarkozyny w ciagu 10 minut.

Mieszanina reakcyjna ogrzewa sie przy tym do temperatury 50°. Po 20 minutach chlodzi sie, wytrzasa sie kazdorazowo po jednym razie z woda, 0,5 n kwasem solnym i roztworem kwasnego weglanu, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc, skladajaca sie z 3-(N-etoksykarbonylometylo-N-metylo- -sulfamoilo)-tiofenokarboksylanu-2 metylu, doprowadza sie do krystalizacji za pomoca etanolu; temperatura topnienia 84—85°.

Sporzadza sie na zimno w pradzie azotu zawiesine 13,2 g 3-(N-etoksykarbonylometylo-N-metylo-sulfamoilo)- -tiofenokarboksylanu-2 metylu w 42 cm3 1 n metanolowego roztworu metalanu sodu. Po 15 minutach mieszania tworzy sie klarowny roztwór. Ogrzewa sie przez 20 minut pod chlodnica zwrotna, a nastepnie chlodzi, zobojetnia i odpa¬ rowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa po jednym razie z woda i roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy i odparowuje. Pozostalosc, skladajaca sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4-hydroksy- -2-metylo-2H-tieno [2,3-e]-1,2-tiazyny doprowadza sie do krystalizacji za pomoca metanolu; temperatura topnienia 193—195°C.

Sporzadza sie zawiesine z 1,9 g 1,1-dwutlenku 3-kar- bometoksy-4-hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny i 0,9 g 2-aminotiazolu w 250 cm3 bezwodnego ksylenu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin, oddestylo- wuje powoli 150 cm3 ksylenu. Nastepnie oddestylowuje sie reszte ksylenu pod próznia. Krystaliczna pozostalosc skladajaca sie z l,l-tlenku-4-hydroksy-2-metylo-N-2-tia- zolilo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu, prze- krystalizowuje sie z etanolu; temperatura topnienia 217° (z rozkladem).

Przyklad II. Sporzadza sie zawiesine 50 g (0,203 mola) soli jednopotasowej kwasu 3-sulfotiofenokarboksylo- wego-2 w 250 cm3 tlenochlorkufosforu i dodaje sie mieszajac 85 g (0,406 mola) pieciochlorku fosforu, przy czym wywia¬ zuje sie gwaltownie HC1. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze przez 90 minut mieszajac na lazni wodnej, chlodzi do tem¬ peratury pokojowej, odsacza sole nieorganiczne i oddesty¬ lowuje jak najlepiej pod próznia tlenochlorek fosforu.

Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w celu usuniecia zawar¬ tych jeszcze soli nieorganicznych w 400 cm3 suchego chloroformu, przesacza i odparowuje.

Oleista pozostalosc, skladajaca sie z chlorku kwasu 3-chlorosulfonylotiofenokarboksylowego-2, krystalizuje po ochlodzeniu1. Stosuje sie ja bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie. Rozpuszcza sie 48 g (0,196 mola) uzyskanego w ten sposób chlorku kwasu 3-chlorosulfonylo- tiofenokarboksylowego-2 w 500 cm3 bezwodnego chloro¬ formu, dodaje 9,6 g (0,3 mola) bezwodnego metanolu i ogrzewa przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna do za¬ konczenia wydzielania sie HC1. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod próznia, przy czym wykrystalizowuje po- 8 zostalosc, skladajaca sie z czystego 3-chlorosulibnylotiofeno- karboksylanu-*2 metylu.

Surowy produkt mozna stosowac w nastepnym etapie.

Rozpuszcza sie 43,5 g (0,18 mola) uzyskanego w ten sposób 3-chlorosulfonylotiofenokarboksylanu-2 metylu W 450 cm3 bezwodnego chloroformu i wprowadza w tempera¬ turze 10° wysuszonametyloamine tak dlugo, dopóki zwilzony papierek wskazujacy pH nie wykaze, ze roztwór ma odczyn alkaliczny. Nastepnie pozostawia sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej w celu dokonczenia reakcji, przy czym roztwórpowinien byc stale alkaliczny. Mieszanine poreakcyjna wytrzasa sie z 500 cm3 wody i 500 cm3 5-pro- centowego roztworu kwasnego weglanu sodu, przy czym fazy wodne wytrzasa sie kazdorazowo jeden raz z powrotem z chloroformem. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie na cieplo eterem w celu oczyszczenia. Uzyskuje sie 2-metylosulfamoilo-tiofenokarboksylan-2 metylu o tem¬ peraturze topnienia 115—122*.

- Rozpuszcza sie 43,5 g (0,184 mola) uzyskanego w ten sposób 3-metylosulfamoilo-tiofenokarboksylanu-2 metylu w 400 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla ten roztwór w temperaturze 0° do mieszanej zawiesiny 4,5 g (0,187 mola) wodorku sodu w 50 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu w ciagu godziny. Nastepnie roz¬ puszcza sie chlodzac w temperaturze 0—5°40g jodocotanu etylu, wkrapla w ciagu 2 godzin do 50 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu i pozostawia na godzine w celu dokonczenia reakcji (az zwilzony papierek wskazujacy pH wykaze pH 7—8). Nastepnie odparowuje sie pod próznia, pozostalosc przenosi sie do 300 cm3 0,5 n kwasu solnego i 300 cm3 chlorku metylenu, oddziela faze organiczna, wytrzasa faze wodna dwukrotnie z niewielka iloscia chlorku metylenu i polaczone fazy organiczne wytrzasa z dwiema porcjami po 100 cm3 5-procentowego roztworu kwasnego weglanu sodu; fazy wodne wytrzasa sie kazdorazowo z po¬ wrotem z niewielka iloscia chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje.

Krystaliczna pozostalosc w celu oczyszczenia luguje sie niewielka iloscia zimnego etanolu. Uzyskuje sie 3- [N-etoksy- karbonylometylo] -N-metylo -sulfamoilo-tiofenokarboksy- lan-2 metylu o temperaturze topnienia 83—85 °.

Sporzadza sie na zimno w atmosferze azotu zawiesine 45 13,2 g (0,041 mola) uzyskanego w ten sposób 3- [N-etoksy- karbonylometylo)-N-metylo]-sulfamoilo-tiofenokarboksyla- nu-2 metylu w 42 cm31 n metanolowego roztworu metylanu sodu, przy czym w ciagu 15 minut mieszania calosc sie rozpuszcza. Nastepnie ogrzewa sie przez 25 minut pod so chlodnica zwrotna, chlodzi, zobojetnia stezonym kwasem solnym i odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa po jednym razie z woda i z 5-procentowym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie ss niewielka iloscia metanolu w celu oczyszczenia. Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-3-metoksykarbonylo-2-mety- lo-2H-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny o temperaturze topnienia 193—195°, Zwiazekten, jakto opisano w ostatniej czesci przykladu I, S9 mozna przeprowadzic przez reakcje z 2-aminotiazolem w 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-tiazolilo-2H- -tieno- [2,3-e [ -l>2-tiazyno-3-karboksamidu o temperatu¬ rze topnienia 217° (z rozkladem).

Przyklad III. Sporzadza sie zawiesine 50 g (0,203 es mola) soli jednopotasowej kwasu 3-sulfotioftnokarboksy-9 lpwego-2 w 250 cm3 tlenochlorku fosforu i dodaje sie mie¬ szajac 85 g (0,406 mola) pieciochlorku fosforu, przy czym wywiazuje sie gwaltownie HC1, Nastepnie ogrzewa sie jeszczc przez 90 minut mieszajac na lazni wodnej, chlodzi do temperatury pokojowej, odsacza sole nieorganiczne i od¬ parowuje jak najdokladniej tlenochlorek fosforu pod próznia.

Oleistapozostalosc w celuusuniecia zawartych resztek soli nieorganicznych rozpuszcza sie w 400 cm3 suchego chloro¬ formu, przesacza i odparowuje.

Oleista pozostalosc, skladajaca sie z chlorku kwasu 3-chlo- ro-sulfonylo -tiofenokarboksylowego-2, wykrystalizowuje przy ochladzaniu; stosuje sie ten produkt bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie.

Rozpuszcza sie 48 g (0,196 mola) uzyskanego w ten sposób chlorku kwasu 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksy- lowego-2 w 500 cm3 bezwodnego chloroformu, dodaje 9,6 g (0,3 mola) bezwodnego metanolu i ogrzewa przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna do zakonczenia wywiazy¬ wania sie HC1. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod próznia, przy czym wykrystalizowuje pozostalosc skladajaca sie z czystego 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksylanu-2 metylu. Surowy produkt mozna stosowac w nastepnym etapie.

Rozprowadza sie 2,41 g (10 milimoli) uzyskanego w ten sposób 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksylanu-2 metylu ra¬ zem z 1,53 g chlorowodorku estru etylowego sarkozyny w 10 cm3 bezwodnej pirydyny i miesza w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach wylewa sie te mieszanine do 50 cm3 ochlodzonego w lodzie 2 n kwasu solnego i ekstra¬ huje pieciokrotnie porcjami pó 20 cm3 chlorku metylenu.

Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu, przesacza i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie niewielka ilofcia lodowato zimnego etanolu.

Sporzadza sie na zimno w atmosferze azotu zawiesine 13,2 g (0,041 mola) uzyskanego w ten sposób 3- [(N-etoksy- karbonylo)-N-metylo] -sulfamoilo-tiofenokarboksylanu-2 me tylu w 42 cm3 1 n metanolowego roztworu metylanu sodu, przy czymw ciagu 15 minut mieszania calosc sie rozpuszcza.

Nastepnie - ogrzewa sie przez 25 minut pod chlodnica zwrotna, chlodzi, zobojetnia stezonym kwasem solnym i odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa po jednym razie z woda i z 5-procentowym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie niewielka iloscia metanolu w celu oczyszczenia. Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-3-metoksykarbonylo-2-mety- lo-2H-tieno [2,3-e]-1,2-tiazyny o temperaturze topnienia 193—195°, który — jak to opisano w ostatniej czesci przykladu I — mozna przeprowadzic przez reakcje z 2-ami- notiazolem w 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-tia- zalilo-2H-tieno [2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze topnienia 217° (z rozkladem).

Przyklad IV. Sporzadza sie zawiesine 12,03 g (0,05 mola) 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksylanu-2 mety¬ lu i 7 g (0,05 mola) chlorowodorku estru etylowego glicyny w 50 cm3 bezwodnej pirydyny, przy czym w ciagu 30 minut calosc sie rozpuszcza. Miesza sie jeszcze przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie oddestylowuje sie pirydyne. Pozostalosc wprowadza sie do 50 cm3 2 n kwasu solnego i 50 cm3 chlorku metylenu, oddziela faze organiczna, faze wodna wytrzasa jeszcze czterokrotnie z niewielkimi ilosciami chlorku metylenu, polaczone fazy organiczne przemywa woda i suszy siarczanem sodu z dodatkiem wegla aktywnego. Po przesaczeniu odparowuje sie; oleista pozosta¬ losc zawierajaca 3- (N-etoksykarbonylometylo)-sulfamoilo- M5076 -tiofenokarboksylanu-2 metylu mozna zastosowac w nastep¬ nym etapie bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu 1,38 g (0,06 mdla) soduw 200 cm3 bezwod¬ nego etanolu dodaje sie w temperaturze 40° roztwór 9,22 g (0,03 mola) uzyskanego jak wyzej 3-N-etoksykarbonylo- metylo-sulfamoilo -tiofenokarboksylanu-2 metylu w 10 cm3 etanolu i ogrzewa do temperatury 60—65 °, Miesza sie jeszcze przez 2 godziny w tej temperaturze, a nastepnie wy¬ lewa na 100 cm3 lodowato zimnego 2 n kwasu solnego i wytrzasa wielokrotnie z niewielkimi ilosciami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne wytrzasa sie z dwiema porcjami po 20 cm3 5-procentowego roztworu octanu sodu, a nastepnie — z czterema porcjami po 25 cm5 -procentowego roztworu weglanu sodu.

Przez wysuszenie i odparowanie fazy organicznej mozna odzyskac 2,5 g substancji wyjsciowej. Polaczone ekstrakty weglanowe zakwasza sie kwasem solnym i wytrzasa z chlor¬ kiem metylenu. Po wysuszeniu siarczanem sodu oddesty¬ lowuje sie rozpuszczalnik, a krystaliczna pozostalosc luguje ae sie niewielka iloscia eteru. Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 3-etoksykarbonylometylo -4-hydroksy-2H-tieno [2,3-e] -1, 2-tiazyny o temperaturze topnienia 148—150°.

Rozpuszcza sie 1,93 g (7 milimoli) 1,1-dwutlenku 3-etoksykarbonylo -4-hydroksy-2H-tieno [2,3-e] -1,2- -tiazyny w 4 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla w temperaturze 0° w ciagu 30 minut do mieszanej zawiesiny 0,185 g (7,7 milimola) wodorku sodu w cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu; nastepnie miesza sie jeszcze przez godzine w temperaturze pokojowej. Do roztworu soli sodowej dodaje sie najpierw 0,53 cm3 (1,2 g; 8,45 milimoUO, a po 30 minutach dalsze 0,25 cm3 (0,565 g; 4 milimole) jodku metylu, i pozostawia przez godzine w celu dokonczenia reakcji. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika przenosi sie pozostalosc do 30 cm3 0,5 n kwasu solnego i 30 cm3 chlorku metylenu, oddziela faze organiczna, war¬ stwe wodna wytrzasa dwukrotnie z niewielkimi ilosciami chlorku metylenu, polaczone ekstrakty organiczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie niewielka iloscia zimnego etanolu.

Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 3-etoksykarbonylometylo-4- -hydroksy -2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny ó tem¬ peraturze topnienia 161—163° (przemiana krystaliczna w temperaturze 151—152°). 45 W analogiczny sposób, jak to opisano w ostatnim frag¬ mencie przykladu I, mozna ten produkt za pomoca 2-amino- tiazolu przeprowadzic w 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-2-tiazolilo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3- kar- boksamidu o temperaturze rozkladu 217°. 50 Przyklad V. Do wrzacego roztworu 100 g piecio¬ chlorku fosforu w 250 cm3 bezwodnego czterochlorku wegla wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 25 g 3-ketotio- fenokarboksylanu-4 metylu w niewielkiej ilosci bezwodnego czterochlorku wegla. Nastepnie, ogrzewa sie do wrzenia 55 pod chlodnica zwrotna przez 15 godzin do zakonczenia wydzielania sie chlorowodoru, po czym odparowuje sie pod próznia, odpedzajac wieksza czesc chlorku fosforu.

Pozostalosc miesza sie przez godzine z lodowata woda, po czym oddziela sie faze organiczna. Faza wodna wytrzasa 60 sie jeszcze raz z chlorkiem metylenu i polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie siarczanem sodu i nastepnie odparowuje.

Pozostalosc w postaci brunatnego oleju, skladajacego sie z chlorku kwasu 4-chlorotiofenokarboksylowego-3 ogrzewa sie z 2 n wodnym lugiem sodowym w temperaturze 50° 65 tak dlugo, az powstanie jednorodny brunatny roztwór,lÓtOTC ii który wytrzasa sie jeden raz z chlotkiem metylefiu i tikwnszs % stezonym kwasem solnym, po czym ddsacia sie wytracajace sie krysztaly, skladajace sie z surowego kWasU 4-chloro- tiófenototokfeylówego-3.

W celu oczyszczenia rozpuszcza Si$ wytracone krysztaly w roztworze kwasnego weglanu sodu i wytraca t powrotem stezonym kwasem solnym. Temperatura topnienia po przekrystUizowaniu z wody wynosi 164 °* W szklanym autoklawie rozpuszcza sie 8,6 g kwasu 4Hchlorotfofetiokarbbk^ylowego-3 w 23 cm3 wody zawiera¬ jacej 2,1 g wodorotlenku sodu, po czym dodaje sie roztwór ,6 g kwasnego siarczynu sodu w 16 cm3 wody i roztwór alkalizuje sie 30^procentowym lugiem sodowym.

Nastepnie dodllje sie 0,43 g chlorku miedziawego i ogrze¬ wa przez 16 godzin w temperaturze 143 °.

Po ochlodzeniu odsacza sie czerwony tlenek miedziawy.

Przesacz zakwasza sie przez dodanie 7 cm3 stezonego kwasu solnego* przy czym wytraca sie nie przereagowaha substan¬ cja wyjsciowa, która usuwa sie przez wytrzasanie z eterem.

Do kwasnego roztworu dodaje sie ogrzewajac 12 g chlorku potasu, przy czym po ochlodzeniu do temperatury 0° wydziela sie $61 potasowa kwasu 4-sulfotiofenokarboksyIo- wego-3 w postaci bezbarwnych krysztalów, które rozpusz¬ cza sie w 50 cm3 wody> a uzyskany roztwór przepuszcza sie przez kolumne z wymieniaczem jonowym w formie kwasowej, przy czym przeplukuje sie woda tak dlugo, dopóki pH wyplywajacego roztworu nie bedzie wynosic 5.

Eluat odparowuje sie do sucha pod próznia i w* ten sposób uzyskuje sie kwas 4-sulfotiofenokarboksylowy-3 w postaci krystalicznej po2óstalosci. Temperatura topnienia 154° (po krystalizacji z wody).

Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 7,6 g kwasu 4-sulfotiofenokarboksylowego-3 w 140 cm3 bezwod¬ nego metanolu i 65 cm3 bezwodnego chloroformu, przy czym powstajaca w reakcji woda zostaje oddestylowana w postaci azeotropu potrójnego (chlcroform, metanol, woda) przez kolumne z wypelniaczem (1 m). Nastepnie odparowuje sie pod próznia.

W celu usuniecia sladów metanolu dodaje sie do pozos¬ talosci 100 cm3 chloroformu, po czym odparowuje sie roztwór pod normalnym cisnieniem. Pozostalosc w postaci brunatnego oleju* skladajacego sie z 4-sulfct'ofenokarboksy- Ianu-3 metylu, wykrystalizowuje natychmiast po ochlodze¬ niu w postaci higroskopijnych krysztalów, rozplywajacych sie na powietrzu.

Rozpuszcza sie 7,4 g surowego 4-sulfotiofenokarboksy- lanu-3 metylu w 50 cm3 chlorku tionylu i ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod próznia, a jasnozólta oleista pozostalosc skladajaca sie z 4-chlorosulfonylo-tiófenokarbo- ksylanu-3 metylu, odprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru naftowego. Temperatura topnienia 11° (z eteru naftowego).

Rozpuszcza sie 50 g* 4-chlórósulfonylo-tiófenokarbo- ksylanu-3 metylu W 500 cm3 bezwodnego chloroformu.

Wprowadza sie chlodzac wysuszona metylcamfne, dopóki zwilzony woda papierek wskaznikowy rife Wskaze utrzymu¬ jacego sie odczynu zasadowego. Wytracajacy sie chlorek metyloamcmiowy usuwa sie przez wytrzasanie z woda.

Faze organiczna suszy sie i odparowuje. Jasnozólta oleista pozostalosc, skladajaca sie z 4-(N-metylosulfamoilo)- ^tiofenokarboksylahU-3 metylu Wykrystalizowuje natych¬ miast. Temperatura topnienia 142°.

Rozpuszcza sie 46 g 4-(N-metylc^ulfarnóifo)-tiofenokar- bóksy!anu^3 metylu w 450 cm3 dwUmetylofonnamidu. 12 Roztwór chlodzi sle do temperatury 0° i dodaje sie do niego f g (20-procentowy nadmiar) wodófku sodu, przy czym wywiazuje sie gwaltownie wodór. Roztwór ogrzewa sie powoli do temperatury pokojowej i dodaje sie kolejno 32,6 g wysuszonego jodku potasu i 21,3 g dhlórooctanu metylu. Temperatura wzrasta do 4$6 i wytraca sie bialy osad. Nastepnie Odparowuje sie dwUmetylóformamid, po czym zólta oleista pozostalosc rozdziela sie pomiedzy 0,5 n kwas solny i chlorek metylenu. Faze organiczna io wytrzasa sie z kwasnym weglanem sodu i woda, suszy i odparowuje. Zólta oleista pozostalosc, skladajaca sie z 4- (N-metoksykarbOnylometylo -N-metylo -sulfamoilo)-tio- fenokarboksyIanu-3 metylu, wykrystalizowuje natychmiast.

Temperaturatopnien:a 124° (z etanolu).

Wprowadza sie 41,6 g 4- (N-metoksykafbonylometylo-N- -metylo-sulfamoiló) -t:ofenokarboksylanu-3 metylu do 140 cm3 1 n roztworu metylanu sodu i rozpuszcza przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór zabarwia sie szybko poprzez kolor zólty do ciemnoczer- wonego; po 20 minutach nastepuje zmetnienie roztworu wskutek tworzenia sie osadu. Chlodzi sie, zakwasza i od¬ parowuje pod próznia. Pozostalosc przenosi sie do chlorku metylenu i wody; faze organiczna wytraca sie z roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, a nastepnie ekstrahuje 0,5 n oziebionym lugiem sodowym. Przez zakwaszenie wodnego roztworu lugu sodowego uzyskuje sie 1,1-dwutle¬ nek 4-hydroksy-3-metoksykarbonylo-2-metyl6-2H-tieno [3, 4-e]-l,2-t'azyny w postaci bezbarwnych krysztalów. Tem¬ peratura topniena 190° (z metanolu).

Sporzadza sie zawiesine 0,9 g 1,1-dwutlenku 4-hydro- ksy:3-metoksykarbonylo-2-metylo -2H-tieno [3,4-e]-l,2- -tiazyny razem z 0,4 g aminotazoju w^lOO cm3 bezwodnego ksylenu i ogrzewa sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna, przy czym zostaje powoli oddestylowane 70 cm3 ksylenu.

Wytracajacy sie z ochladzanego roztworu krystaliczny osad, który sklada sie z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-mety- lo-N-2-t'azolilo-2H-tieno [3,4-e] -l,2-t'azynO-3-karboksy- midu odsacza sie. Temperatura topnienia po krystalizacji z etanolu 243^-245 ° (z rozkladem). 40 P r z y k l a d VI. Sporzadza sie zawiesine 94,6 g (0,384 mola) soli jednopótasowej kwasu 4-sulfótiofenokarbóksylo- wego-3 w 390 cm3 tlenochlorku fosforu i dodaje sie miesza¬ jac 160,S g (0,768 mola) pieciochlorku fosforu, przy czym wydziela sie gwaltownie HC1. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze 4S mieszajac przez 3 godziny na lazni wodnej, odsacza sole nieorganiczne i oddestylowuje jak najdokladniej tleno¬ chlorek fosforu pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 cm3 suchego chloroformu w celu usuniecia zawartych jeszcze soli nieorganicznych, przesacza i odparowuje. 50 Pozostalosc, skladajaca sie z chlorku kwasu 4-chlorósul- fónyió-tiófenokarboksyloWego-3 krystalizuje przy ochla¬ dzaniu; stosuje sieja bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie.

Rozpuszcza sie 44,1 g (0,18 mola) uzyskanego w ten 55 sposób chlcrku kwasu 4-chlorosulfonylo-tiófenókarboksy- lówego^ w 450 cm3 bezwodnego chloroformu, dodaje 9,6 g (0,3 mola) bezwodnego inetanolu i ogrzewa przez 9 godzin pod chlodnica zwrotna do zakonczenia Wydzielania sie ttcl. Nastepnie odparowuje sie dó sucha 60 pod próznia, przy czym pozostalosc wykrystalizowuje.

Uzyskuje sie 4-chlorOsulronylO-tiófenOkarboksylanu-3 me¬ tylu, który — jak tó Opisano tf ostatnich 4 ustepach przy¬ kladu V ^ mozna przeprowadzic w 1,1-dwutienek 4-hy- droksy-2-metyte^N-2-titóoiilo-2H-tienó $,4-el -1,2-tia- 05 zyny.ffóofó ii 14 f 11 y kh d Vtt: Pj$$i$& audbikanfe j* ^ prty- kladzie I uzyfckuje si^ l,l-d\^itlcnkti 3-kartV5ffiet6tóy- -4-hydroksy '-2-miH^tfcfiO [23-e] -l^-titajfiy pfltóz 7-godzinn4 teikefc z 3-Mhtóo-S-iftetytef2óbs&leffii 1,1- -dwutlcnek 4-h?d*oksy-z-met^^ lilo)-2H-tiefio t2^je]*i,2-tiazyiió-5-kdfb6ksaAiidu ó tem¬ peraturze rozkladu 239—243 °.

Przyklad VIII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z anilina 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-mety- lo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karbok$anilidu o tem¬ peraturze rozkladu 248—251 ° (z ksylenu).

Przyklad IX. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7rgo- dzinna reakq'e z2-pirydyloamina 1,1-dwutlenek4-hydroksy- -2-metylo-N-2-pirydylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 209—213° (z ksylenu)." Przyklad X. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metyIo-tieno [2,3-e] -l,27tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 3-pirydyloamina 1,1-dwutlenek 4-hyoroksy- -2-metylo-N-3-pirydyIo-2H-fienó [2,3-c] -l*2-tiazyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 241—244* (z pirydyny).

Przyklad XI. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 4-pirydyloamina 1,1-dwutlenek 4-hydrok- sy-2-metylo-N-4-pirydylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-t'azyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 263—267 ° (z dwu- metyloformamidu).

Przyklad XII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 4-hydroksyanilina 1,1-dwutlenek 4,4'-dwu- hydroksy-2-metylo-2H-tieno [2,3-e] »l,2-tiazyno-3-karbo- ksanilidu o temperaturze rozkladu 287—290° (z dioksanu).

Przyklad XIII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 3-metyloanilina 1,1-dwutlenek 4-hydroksy- -2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno*3-karboksy-m-to- iuidydu o temperaturze rozkladu 197—199°, (z benzenu; temperatura przemiany krystalicznej 185—188 °).

Przyklad XIV. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 3-chloroanilina 1,1-dwutlenek 3,-chloro-4- -hydroksy-2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -l,21tiazyno-3,-karbo- ksanilidu o temperaturze rozkladu 241—243° (z ksylenu).

Przyklad XV. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny po 7-godzsn- nej reakcji z aminopirazyna 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-pirazynylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-kar- boksamidu o temperaturze rozkladu 245—248 ° (z ksylenu).

Przyklad XVI. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 14 go¬ dzinna reakcje z 5-amino-3,4-dwumetyloizoksazolem 1,1- -dwutlenek N- (3,4-dwumetylo-5-izoksazolilo)-4-hydroksy- 40 45 •0 51 60 •5 ^-m^ó^Ztt-ttótó tL3-fe] -l^-tiaz^no-3-karboksamidu o tttn|M*atu*2te rozSladu 2Ó6 — Z08 6 (z benzenu).

Pi z y k la d XVII. fostepujajc analogicznie jak w przy¬ kladzie 1, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-i- -hydroksy-Z-metylp-tieao [2^3-e] -l,Z-tiazyny przez 7-go-. dzinna reakcje z 4-amino-2,6-dwumetylopirymidyna 1,1- -dwutlenek N-(2,6-dwumetylo-4-pirymidynylo)-4-hydrok- sy-2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu o temperaturze rozkladu 270—271 ° (zksylenu).

Przyklad XVIII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy- -4-hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 2-amino-6-metylopirydyna 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N- (6-metylo-2-pirydylo)-2H-tieno [2 3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu o temperaturze roz¬ kladu 216—218° (z benzenu).

Przyklad XIX. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 14-go- dzinna reakcje z 5-amino-l,2,3,4-tetrazolem 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N- (1,2,3,4-tetrazolilo-5) -2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu o temperaturze roz¬ kladu 224° (z etanolu).

Przyklad XX. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, ttzysfcge sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksyt2-metylo-tieno [2,3-e] ^1,2-tiazyny przez 18-go- dzinnareakcje z 2-aminopirymidyna 1,1-dwutlenek 4-hydro- ksy-2-metylo-N-2-pirymidynylo-!2H-tieno [2,3-e] -1,2-tia- zyno-3-karboksfmidu o temperaturze rozkladu 221—223° (z etanolu).

Claims (8)

Zastrzezenia patent o.w e

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny o wzorze ogólnym 1A, w którym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—3 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa trójfluorometylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a kazde z R3 i R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2A, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Rl5 R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie,poddaje siereakcji z amina o wzorze ogólnym H3N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2A, w którym Rt oznacza grupe metylowa, a R, R3 i R4 maja znaczenie tfyzej pod&e.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje *sie zwiazek o wzorze ogólnym NH2-R2, w którym R2 ozna¬ cza grupe 2-tfftzolilowa, 5-izoksazolilowa lub 2-pirydylowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamietay tym, ze 1,1-dwu¬ tlenek ^-karbometoksy-4-hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] - -1,2-tiazyny poddaje sie reakcji z aminotiazolem.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,1-dwu¬ tlenek 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] - -1,2-tiazyny poddaje sie reakcji z 2-pirydyloamina.

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotazyny o ogólnym wzorze 18, w którym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—3 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa106 076 15 16 trójfluorometylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2B, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R13 R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze ogólnym H2N-R2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze 2B, w którym Rx oznacza rodnik metylowy, a R, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze NH2-R2, w którym R2 oznacza grupe 2-tiazolilowa, 5-izoksazolilowa lub 2-pirydylowa. 1 c^C-C0-NH-R2 I OH Wzór 1 C ^COOR SC^N-Rt r3- -s- -c OH WZÓR 1A R4\ ^ R /VSAC^C-C00R I -SO^-Rt I OH WZÓR 2A I OH W^N-R] Wzór 2 Wzór 3 Wzór 3ai06 076 a Hal COOH Wzór 4 a S02Hal COOR Wzór 8 SO3K COOH Wzór 5 a SO3H COOH /^^v^S°3H Wzór 6- Ok COOR Wzór 7 1 NH I O COOR I OH Wzór S02Hal COHat Wzór 9 ^^^S02-NH- CH2-COOR ~COOR Wzór 10 ¦ S02-NH-R, *COOR Wzór •S02-N-CH2-COOR 'COOR Wzór 13 I H-N-CH2-COOR Wzór U106 076 oc Hal ¦> COOH Wzór U Wzór 5 "SO3K COOH v^S03H ^-V-S03H *COOH COOR Wzór 6 Wzór 7 /^.S02Hal /_s.S02Hat *C00R Wzór 8 SCHEMAT *COHal Wzór 9 ^-^^SO^NH- CH 2- COOR AOk COOR Wzór 10 r-v^so2VNH \J^ 'X. COOR OH Wzór 11 S02-NH-R, A Y ^-^"COOR /Wzór 12 \* ^-^SO^N-O^-COOR \ £ ^^COOR Wzór 13 ^-^C^ ^COOR OH Wzór 2 SCHEMAT cd.1 LZG Z-d 3 w Palb., zam. 1422, nakl. 95+20 egz. Cena 45 zl