PL105730B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych antybiotykow aminoglikozydowych - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych antybiotykow aminoglikozydowych Download PDF

Info

Publication number
PL105730B1
PL105730B1 PL1977201732A PL20173277A PL105730B1 PL 105730 B1 PL105730 B1 PL 105730B1 PL 1977201732 A PL1977201732 A PL 1977201732A PL 20173277 A PL20173277 A PL 20173277A PL 105730 B1 PL105730 B1 PL 105730B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
acid
water
carried out
reactions
Prior art date
Application number
PL1977201732A
Other languages
English (en)
Other versions
PL201732A1 (pl
Inventor
Kikuo Igarashi
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of PL201732A1 publication Critical patent/PL201732A1/pl
Publication of PL105730B1 publication Critical patent/PL105730B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych antybiotyków aminogliko¬ zydowych albo ich soli, zawierajacych grupe 2- -dezoksystreptaminowa, w której grupa aminowa w pozycji 1 jest podstawiona grupa pochodzaca z kwasu piralidynokarboksylowego lub kwasu pipe- rydynokarboksylowego.
Znane sa próby polepszenia czynnosci przeciw- bakteryjnej i spektrum przeciwbakteryjnego anty¬ biotyków aminoglikozydowych droga podstawia¬ nia grupy aminowej w pozycji 1 grupy 2-dezoksy- streptaminowej okreslona grupa acylowa. Zwiaz¬ kiem, w którym grupe aminowa w pozycji 1 pod¬ dano acylowaniu za pomoca kwasu 2-hydroksy-4- -aminomaslowego, jest np. amikacyna, bedaca po¬ chodna kanamycyny A. Amikacyna jest znana ja- kc skuteczny srodek przeciw bakteriom odpornym na kanamycyne, przy czym toksycznosc amikacy- ny i kanamycyny jest zblizona {Kawaguchi i wspól¬ pracownicy, J. Antibiotic, 25, 695 /1972/; opis pa¬ tentowy St. Zj. Am. mr 3 781 268; Fujisawa i wspól¬ pracownicy, J. Antibiotic, 27, 677 /1974/].
Stwierdzono, ze zablokowanie grupy aminowej w pozycji 1 antybiotyków aminoglikozydowych przez grupe pochodzaca z kwasu piralidyno- lub piperydynokarboksylowego lub ich pochodnych N- -alkilowych zwieksza znacznie czynnosc przeciw- bakteryjna tych antybiotyków, zwiekszajac przy tym dodatkowo czynnosc przeciw szczepom bakterii odpornym na aminogUkozydy.
Nowe pochodne antybiotyków aminoglikozydo¬ wych wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna okreslic wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza-atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub aryloalkilowa, R1 oznacza grupe aminometylowa, hydroksymetylowa, metyloaminometylowa lub 1- -metyloaminoetylowa, R2, R8 i R« sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, R4 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, R5 oznacza grupe aminowa, lub metylo- aminowa, R7 oznacza grupe hydroksylowa lub me¬ tylowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub karbamoiloksymetylowa, linia przerywa¬ na oznacza obecnosc lub brak podwójnego wiaza¬ nia, a n oznacza liczbe calkowita równa 1 lub 2.
Zawierajace grupe 2^ezoksystreptaminowa ami- noglikozydy bedace w sposobie wedlug wynalazku zwiazkami wyjsciowymi okreslone sa ogólnym wzo¬ rem 2, w którym podstawniki od R1 do R8 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie.
Przykladami zwiazków o wzorze 2 sa tobramycy- na, w której R1 oznacza grupe CH2NH2, R* ozna¬ cza grupe OH, R* oznacza atom wodoru, R4 ozna¬ cza grupe NH2, R5 oznacza grupe NH*, R8 ozna- cza atom wodoru, R7 oznacza grupe OH, a R8 oznacza grupe CH2OH /wytwarzane przez Strepto- myces tenebrarius ATCC 17 920 i 17 921, patrz opis patentowy St. Zj. Am. nr 3 69127*9/, kanamycyna A, w -której R1 oznacza grupe C^NH* Rf ozna- M cza grupe OH, R« oznacza grupe OH, R4 oznacza 105 730105 730 grupe OH, R5 oznacza grupe NH2, R8 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupe OH, a R8 oznacza gru¬ pe CH2OH, kanamycyna B, w której R1 oznacza grupe CH2NH2, R2 oznacza grupe OH, R3 oznacza grupe OH, R4 oznacza grupe NH2, R5 oznacza gru¬ pe NH2, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza gru¬ pe OH, a R8 oznacza grupe CH2OH oraz kanamy¬ cyna C, w której R1 oznacza grupe CH2OH, R2 oznacza grupe OH, R3 oznacza grupe OH, R4 ozna¬ cza grupe NH2, R5 oznacza grupe NH2, R8 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupe OH, a R8 ozna¬ cza grupe CH2OH /wytwarzane przez Streptomy¬ ces kanamyceticus ATCC 12 853 i 21252, patrz opis patentowy St. Zj. Am. nr 2 931798/, didezo- ksykanamycyna B /dibekacyna/, w której R1 ozna¬ cza grupe CH2NH2, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe NH2, R5 oznacza grupe NH2, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupe OH, a R8 oznacza grupe CH2OH /wytwarzana przez Streptomyces kanamytecitus ATCC 21 259, 21 260 i 21 261, patrz opis patentowy St. Zj. Am. nr 3753 973/, gentamycyna Cu w któ¬ rej R1 oznacza grupe CH/CH8/NHCH8, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodoru, R4 ozna¬ cza atom NH2, R5 oznacza grupe NHCH^, R6 ozna¬ cza grupe OH, R7 oznacza grupe CH3, a R8 ozna¬ cza atom wodoru, gentamycyna C2, w której R1 oznacza grupe CH/CH3/NH2, R2 oznacza atom wo¬ doru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe NH2, R5 oznacza grupe NHCH3, R6 oznacza grupe CH3, a R8 oznacza atom wodoru, /wytwarzane przez- Micromonospora echinospora ATCC 15 837 /NRRL 2985/, Micromonospora echinospora var. ferrugi- nea ATCC 15 836 /NRRL 29951/, Micromonospora echinospora var. pallida ATCC /NRRL 2996/ i Micronomospora purpurea ATCC 15835, patrz opi¬ sy patentowe St. Zj. Am. nr nr 3 091 572 i 3 136 704/, nebramycyna factor 4, w której R1 oznacza gru¬ pe CH2NH2, R2 oznacza grupe OH, R3 oznacza gru¬ pe OH, R4 oznacza grupe NH2, R& oznacza grupe NH2, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupe OH, a R8 oznacza CH2OCONH2 oraz nebra¬ mycyna factor 5', w której R1 oznacza grupe CH2NH2, R2 oznacza grupe OH, R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe NH2, R5 oznacza grupe NH2, R8 oznacza atom wodoru, R7 oznacza grupe OH, a R8 oznacza grupe CH2OCONH2 /wytwarza¬ ne przez Streptomyces tenebrarius ATCC 17 920 i 1791, patrz opis patentowy St. Zj. Am. nr 3 691279/, sisomycyna, w której R1 oznacza grupe CH2NH2, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodo¬ ru, R4 oznacza grupe NH2, R5 oznacza grupe NHCH3, R8 oznacza grupe OH, R7 oznacza grupe CH3, R8 oznacza atom wodoru, a linia przerywana oznacza obecnosc podwójnego wiazania /wytwa¬ rzana przez Micronomospora inyoensis ATCC 27 600 /NRRL 3292/, patrz opisy patentowe St. Zj.
Am. nr nr 3 907 771 i 3 832 286/ itp.
Nazwy rodzajowe zwiazków o wzorze 2 i wy¬ stepujace w nich podstawniki podane sa w tab¬ licy I.
Nazwa rodzaj o- i wa tobramycyna 'kanamycyna A kanamycyna B kanamycyna C didezoksykana¬ mycyna B /dibekacyna/ gentamycyna CA gentamycyna C2 gentamycyna Cla gentamycyna B nebramycyna factor 4 nebramycyna , factor 5' sisomycyna R1 CH2NH2 CH2NH2 CHZNH2 CH2OH CH2NH2 1 CH/CH3/NHCH3 CH/CH3/NH2 CH2NH2 CH2NH2 CH2NH2 CH2NH2 CH^NHj, R2 OH OH OH OH H H H H H OH OH H T R3 H OH OH OH H H H H OH OH H H 'abli c a I R4 NH2 OH NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 OH NH^ NH, NH2 R5 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NHCH8 NHCH, NHCH, NHCH, NH, NHCHS NHCH, R6 H H H H H OH 1 OH OH OH H OH OH R7 OH OH OH OH OH CH8 CH8 CH8 CH8 OH OH CH R8 CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH H H H H CH2OCONH2 CH2OCONH2 H Linia przery- | wana 1 nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje podwójne wiazanie OH, R7 oznacza grupe CH8, a R6 oznacza atom wodoru, gentamycyna Cla, w której R1 oznacza grupe CHgNH^, R£ oznacza atom wodoru, R8 ozna¬ cza atom wodoru, R4- oznacza grupe NH2, R5 ozna¬ cza grupe NHCH3, R* oznacza grupe OH, R7 ozna¬ cza grupe CH8, a R8 oznacza atom wodoru, oraz gentamycyna B, w której R1 oznacza grupe CH2NH2, R* oznacza atom wodoru, R8 oznacza gru¬ pe OH, R4« oznacza grupe OH, R5 oznacza grupe NHGHs, R* oznacza grupe OH, R* oznacza grupe 65 Nizsza grupa alkilowa R we wzorze 1 jest gru¬ pa alkilowa o 1—5 atomach wegla, zwlaszcza gru¬ pa alkilowa. o 1—3 atomach wegla, np. grupa me¬ tylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, buty- lowa, izobutylowa, IIrz.butylowa, a grupa aryloal- kilowa R jest grupa aryloalkilowa o 7—10 ato¬ mach wegla, np. grupa benzylowa, fenetylowa, 1- -fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa.
Nowe pochodne antybiotyków aminoglicydowych o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wyna-5 laziku moga byc wolnymi zasadami lub ich sola¬ mi, zwlaszcza solami addycyjnymi z nietoksycz¬ nymi kwasami, np. solami takich kwasów nieorga¬ nicznych, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfo¬ rowy, kwas weglowy itp. lub solami takich kwa¬ sów organicznych, jak kwas octowy, kwas fuma¬ rowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas malei¬ nowy, kwas cytrynowy, kwas migdalowy, kwas askorbinowy, kwas galusowy itp.
Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa: l-N-/4Jhydroksypiperydynokarbonylo-4/tobramycy- ina, l-N-/4-hydróksypiperydynokarbonylo-4/kanamycy- na A, l-N-/4-hydroksypiperydyno'karbonylo-4/kanamycy- na B, l-N-/4-hydraksypiperydynokarbonylo-4/kanamycy- na C, l-N-z^-hydrcksypiperydynokarbonylo-^/dide-zoksy-; kanamycyna B, l-N-^-hydroksypiperydynokarbonylo^/gentamy- cyna Cj, l-N-/4-hydro'ksypiperydynokarbonylo-4/gentamy- cyna C2, l-N-/4-hydroksypiperydynokarb cyna Cla, l-N-/4-hydroksypiperydynokarbonylo-4/gentamy- cyna B, l-N-i/4-hydrcJkisypiperydynokarbonylo-4/nebramy- cyna factor 4, l-N-/4-hydrolksypiperydynokarbonylo-4/nebramy- cyna factcr 5', l-N-/4-hydroksypiperydynokarbonylo-4/sisomycyna, l-N-/3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/tobramycy- na, l-N-/3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/lkanamycy- na A, l-N-/i3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/kanamycy- na B, l-N-/3-hydrdksypirolidynakarbonylo-3/)kanamycy- na C, l-N-/3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/ididezoksy- kanamycyna B, l-N-/3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/gentamycy- na Clf l_N-/3-hydroksypirolidynokarbonylo-3(/gentamycy- na C2, l_N-/3-hydrolksypirolidynOikarbonylo-3/gentamycy- na Cla, l-N-/3-hydrokisypirolidynokarbonylo-3i/gentamycy- na B, l_N-/3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/nebramycy- na factor 4, l-N-ZS-hydroksypirolidynokarbonylo-a/nebramycy- na factor 5', l_N-/3-hydrotksypirolidynoikarbonylo-3i/sisomycyna, l_N-/l-metylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/to- bramycyna, l-Nyi-metylo-3-hydrolksypirolidynokarbonylo-3/ka- namycyna A, l-N-)/l-metylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/ka- namycyna B, l-NH/l-metylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-a/ka- namycyna G, 730 6 l-N-/l-metylo-3-hydrcksypirolidynakarbonylo-3/di- dezolksykanamycyna B, l-N-/l-metylo-3-hydroksypiroiidynokarbonylo- -3/gentcjmycyna Clf 1-N-/l-metylo-3-hydrok'sypirolidynokarbony'lo- -3/gentamycyna C2, l-N-/l-metylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- -3/gentamycyna Cla, l-N-/l-metylo-3-hydroksypiTolidynoikarbonylo- -3/gentamycyna B, l-N-/l-metylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/ne- bramycyna factor 4, l-N-Zl-metylo-S-hydroksypirolidynokarbonylo-S/ne- bramycyna factor 5', l-N-/l-metylo-3-hydro)ksypirolidynokarbonylo-3i/1si- somycyna, l-N-Zl-izopropylo-S-hydroksypirolidynokarbonylo- -3/tobramycyna, l-N-/l-izopropy'lo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- 2n -2/kanamycyna A, l-N-/l-izopropylo-3-hydrok,sypirolidync4tarbonylo- -3/kanamycyna B, l-N-Zl-izopropylo-S-hydroksypirolidynokarbonylo- -3/kanamycyna C, l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- -3,/didezoksyikanamycyna B, l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- -3/gentamycyna Cl5 l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- -3/gentamycyna C2, l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- -3/gentamycyna Cla, l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynakarbonylo- -3/gentamycyna B, l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- -3,/nebramycyna factor 4, l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- -3/nebramycyna factor 5', l-N-/l-izopropylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo- 40 -3/sisomycyna, l-N-!/l-benzylo-3-hydroksypirolidynoikarbonylo-3/ /tobramycyna, l-N-/l-benzylo-3-hydroksypirCilidynokarbonylo-3,/ /kanamycyna A, 45 l-N^/l-benzylo-3-hydroksypirolidynoikarbonyio-3/ /kanamycyna B, l-N-/l-benzylo-3-hydroksypirolidyn<^karbonylo-3j/ /kanamycyna C, l-NVl-benzylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3i/ 50 /didezoksykanamycyna B, l-Ni/l-benzylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3y /gentamycyna Clf l-N-/l-benzylo-3-hydro1ssypirolidynokaTbonylo-3/ /gentamycyna C2, l-N-/l-benzylo-3-hydro£sypirolidynokarbanylo-3/ /gentamycyna C^, l-Nn/l-benzylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-a/ /gentamycyna B, 60 l-Nn/'l-benzylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3,/ /nebramycyna factor 4, l-Nn/l-benzylo-3-hydraksypirolidynakarbonylo-3/ /nebramycyna factor 5', l-N-/l-benzylo-3-hydraksypirolidynokarbonylo-3f/si- 6S somycyna,105 730 8 l-N-/l-etylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/to- bramycyna, l-N-/l-etylo-3-hydroiksypirolidynokarbonylo-3/ka- namycyna A, l-N-/l-etylo-3-hydroiksypirolidynOk;arbonylo-3/ka- narnycyna B, l-N-/l-etylo-3-hydroiksypirolidynokarbonylo-3/ka- namycyna C, l-N-/l-etylo-3-hydroiksypirolidynokarbonylo-3j/dide- zoksykanamycyna B, l-N-/l-etylo-3-hydroksypirolidyno'karbonylo-3/gen- tamycyna C^ l-N-/l-etylo-3-hydroksypirolidynckarbonylo-3/gen- tamycyna C2, l-N-/l-etylo-3-hydroksypiro'lidynckarbonylo-3/gen- tamycyna Cla, l-N-/l-etylo-3-hydroksypiroiidynokarbonylo-3/gen- tamycyna B, l-N-/l-etylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/ne- bramycyna factor 4, l-N-/l-etylo-3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/ne- bramycyna factor 5', l-N-./l-etylo-S-hydroksypirolidyncjIkarbonylo-S/siiso- mycyna.
Zwiazki o wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna latwo otrzymac poddajac aminogli- kozydy o wzorze 2 z kwasami karbOksyIowymi o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie i które mozna blizej okreslic za pomoca ogólnych wzorów 4 i 5, w których R ma wyzej podane znaczenie.
W wyjsciowych aminoglfflkozydach oprócz grupy aminowej w pozycji 1 wystepuje wiele grup funk¬ cyjnych /np. grupy aminowe/, które moga ulegac zacylowaniu, a wiec grupy te nalezy ewentualnie zabezpieczyc grupami zabezpieczajacymi. Stosowac mozna te wszystkie grupy zabezpieczajace dajace sie latwo usuwac po acylowaniu, które zazwyczaj stosuje sie przy wytwarzaniu peptydów. Grupa¬ mi tymi sa grupa benzyloiksykarbonylowa z ewen¬ tualnie podstawionym pierscieniem benzenowym, grupa Illrz.-butyloksyikaiibonylowa, Illrz.-amylo- ksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykar- bonylowa, p-toluenosulfonylowa, trójienylometylo- wa, formylowa, trójfluoroacetylowa, ftaloilowa, m- -nitrofenylotio, trójfenylometylotio itp.
Reaktywnymi pochodnymi wyzej wspomnianych kwasów kaTboksylowych, stosowanymi jako srod¬ ki acylujace, sa pochodne stosowane zazwyczaj przy wytwarzaniu peptydów, np. halogenki kwaso¬ we, azydki kwasowe, bezwodniki kwasowe, mie¬ szane bezwodniki kwasowe, Reaktywne estry itp.
Przyklady takich pochodnych M. Bodanszky i wspólpracownicy podali w Synthesis 453 /197Ej/ i Peptide Synthesis 715—^13© /19e6/. Gdy podstawnik R w srodku acylujacym oznacza atom wodoru, korzystne jest zabezpieczenie wbudowanego w pierscien atomu azotu odpowiednia, grupa zabez¬ pieczajaca, np. taka sama grupa jaik grupa zabez¬ pieczajaca w aminoglikozydzie.
Sroddei acylujace otrzymuje sie latwo znanymi sposobami. Przykladowo, N-benzoiloksykarbonylo- -4-hydroksypiperydynokarboksylan-4 ¦* N-hydroksy- sukcynimidu otrzymuje sie poddajac N^benzylopi- perydon reakcji z cyjanowodorem lub cyjankiem potasu w bezwodnym czterowodorofuranie, hydro- lizujac otrzymana cyjanohydryne N-benzylopipery- donu za pomoca stezonego kwasu solnego, odben- zylowujac otrzymana pochodna kwasu karboksylo- wego droga uwodornienia katalitycznego, poddajac otrzymany zwiazek reakcji z chlorkiem benzylo- ksykarbonylu i estryfikujac otrzymany kwas N- -benzyloksykarbonylo-4-hydroksypiperydynokarfoo- ksylowy-4 za pomoca N-hydroksysukcynimidu. W analogiczny sposób mozna wytwarzac N-foenzylo- ksykarbonylo-3-hydroksypirolidynokarboksylan-3 N-hydroksysukcynimidu.
Ocylowanie aminoglikozydów zgodnie ze sposo¬ bem wedlug wynalazku prowadzi sie poddajac wyjsciowe aminoglikozydy, w których zabezpieczo¬ no wszystkie grupy funkcyjne oprócz grupy ami¬ nowej w pozycji 1, reakcji z wyzej podanym srod- kiem acylujacym w odpowiednim rozpuszczalniku.
W reakcji acylowania na 1 mol aminoglikozydu stosuje sie ilosc równomolowa luib nadmiar srod¬ ka acylyujacego, korzystnie 1,0—2,0 moli. Tempe¬ ratura reakcji wynosi 0—35°C, korzystnie 20— -^23°C.
Jako rozpuszczalniki stosuje sie nizsze alkohole, np. metanol i etanol, glikol etylenowy, etery, np. eter dwuetyilowy, l,2^dwumetoksyetan, czterowo- dorofuran i dioksan, ketony, np. aceton i metylo- etyloketon, dwumetyloformamid, dwumetyloaceta- mid, pirydyne, wode itp., przy czym mozna je stosowac oddzielnie lub jako mieszaniny zawiera¬ jace dwa luib wiejksza liczbe tych rozpuszczalni¬ ków. 40 w celu otrzymania zadanych zwiazków po za¬ konczeniu acylowania usuwa sie znanymi sposo¬ bami grupy zabezpieczajace, np. dzialajac kwasem lub stosujac uwodornianie Katalityczne.
Pochodne antybiotyków aminoglikozydowych 45 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja wysoka czynnosc przeciwbakteryjna* Wykazu¬ ja one kilka lub kilkadziesiat razy wyzsza czyn¬ nosc przeciw pewnym szczepom bakterii gram do¬ datnich i gram ujemnych niz odpowiednie nieza- 50 cylowane aminoglikozydy. Tablica II zawiera po¬ równanie wartosci minimalnych stezen hamujacych /MIC, w mikirogramach/ml/ l-N-/4-hydroksypipe- rydynokarbonylo-4/tobramycyny, tobramycyny, gen- tamycyny, sisomycyny i kanamycyny A. Tablica 55 III zawiera wartosc MIC /w mikrogramachAnl/ dla l-N-/3-hydroksypdrolidynokarbonylo-3/tobramy- cyny, tobramycyny, l-N-/a-hydroksypirolidynoikax- bonylo-3)/kanamycyny A i kanamycyny A.105 730 9 10 Tablica II Wartosci MIC /w mikrogramach/ml/ dla pochodnej TOB1), TOB2), GM8), SSM4) i KM-A5) Szczep bakterii Pseudomonas aeruginosa PP-6 *) Pseudomonas aeruginosa TB-121 *) Pseudomonas aeruginosa TB-1'5j1 *) Staphylococcus aureus ATCC 25 9f23 Escherichia coli W-077/JR 762 *) Escherichia coli W-6T7/JR 214 *) Klebsiella pneumoniae Kl-38 Proteus mirabilis TB-617 Prokus vulgaris TB-1G2 *) Pochodne TOB 6,25 12,5 6,26 1,53 6,25 1,56 1,56 6,25 6,25 TOB 50 100 100 1,56 100 50 3,13 12,5 1,2,5 GM 200 100 100 0,7fc IKK) 100 0,78 6,25 SSM 200 200 200 1,56 50 0,3(9 12,5 12,5 KM-A 200 200 200 6,25 200 1 200 200 . 200 200 !) l-N-/4-hydroksypiperydynokarbonylo-4/tobramycyna 2) tobramycyna 8) gentamycyna Tablica III Wartosci MIC /w mikrogramach/ml/ dla pochodnej TOB *), TOB 2), pochodnej KM-A «) i KM-A 4) Szczep bak¬ terii Stephylococ- 1 cuis aureus 80 285 Escherichia coli TB-705 Escherichia coli W-677/JR 214*) Klebsaella pneumoniae Kl-38 Enterobacter cloacae CI-83 Serratia mar- cescens MA- -26*) Citrobacter freundii Ct- -3,1 Proteus mi¬ rabilis TB- -317 Proteus vul- garis TB- -162*) 1 Proteus rett- geri Ret 33 Pseudomonas aeruginosa i PP-6*) Pseudomonas aeruginosa 1 TB-151*) Pochod¬ ne TOB 0,39 3,13 0,78 0,7 0,78 12,5 0,78 1,56 1,56 0,78 3,13 3,13 TOB 0,78 6,25 ' 100 1,56 0,78 50 3,13 12,5 6,25 1,56 100 100 | Pochod¬ ne KM-A 12,5 6,25 3,13 3,13 6,26 3.13 6,25 3.13 1,56 12,5 6,25 l KM-A 100 100 | 100 100 100 1 100 100 100 100 100 100 100 1) l-N-/3-hydrc*ksypirolidynokarbonylo-3/tobramy- cyna 2) tobramycyna *) l-Ni/3^hydraksypiroMdynokarbonylo-3/kanamy- cyna A 4) kanamycyna A *) bakterie odporne na dzialanie tobramycyny. 45 50 4) sisomycyna *) kanamycyna A *) bakterie odporne na dzialanie tobramycyny.
Jaik wynika z tablicy II i III, zwiazki o wzo¬ rze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami wykazujacymi czynnosc przeciw róznym gatunkom bakterii gram dodat¬ nich i gram ujemnych, uzytecznymi jako leki dla ludzi i róznych gatunków zwierzat. Stosowac, je mozna zapobiegawczo lub w leczeniu zakazen po¬ wodowanych przez bakterie gram dodatnie /np.
Staphylococcus aureus, Bacillus anthracis/ i bak¬ terie gram ujemne /np. Escherichie coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa/. Zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku mozna rów¬ niez stosowac jako srodki dezynfekcyjne, zapobie¬ gajace wzrostowi bakterii zyjacych w latwo psu¬ jacych sie towarach, artykulach zywnosciowych lub srodkach sluzacych do utrzymywania higieny.
Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna stosowac w postaci róz¬ nego rodzaju leków doustnych lub pozajelitowych, oddzielnie lub z domieszkami substancji wspól¬ dzialajacych. Kompozycje farmaceutyczne moze stanowic mieszanina zawierajaca 0,01—99*% wago¬ wych zwiazków o wzorze 1 i farmaceutyczny no¬ snik lub nosniki, które moga byc substancjami stalymi lub substancjami cieklymi rozpuszczaja¬ cymi zwiazki o wzorze 1 wzglednie tworzacymi z nimi dyspercje lub zawiesine. Kompozycje te mo¬ ga miec postac dawki jednostkowej, przy czym kompozycje stale moga miec postac tabletek, za¬ sypek, suchych syropów, pastylek, granulek, kap¬ sulek, pigulek, czopków lub podobnych prepara¬ tów o konsystencji stalej, a kompozycje ciekle mo¬ ga miec postac roztworów do wstrzykiwan, masci, dyspersji, preparatów do inhalacji, zawiesin, roz¬ tworów, emulsji, syropów lub eliksirów.
Mozna stosowac dowolne srodki pomocnicze, o ile nie dzialaja one szkodliwie na zwiazki o wzo¬ rze 1, a wiec rozcienczalniki /np. skrobie, sacha¬ roze, laktoze, weglan wapniowy, kaolin/, substan¬ cje wypelniajace /np. laktoze, cukier, sól, glicyne, weglan wapniowy, fosforan wapniowy, kaolin, ben¬ tonit, talk;, sorbit/, srodki wiazace /np. skrobie, gume arabska, zelatyne, glikoze, arginian sodowy, gume tragakantowa, karbometoksyceluloze, sorbit, poliwinylopirolidon/, substancje ulatwiajace roz-105 730 ii pad /np. skrobie, agar, weglany, laurylosiarczan sodowy/, srodki poslizgowe /np. kwas stearynowy, talk, parafine, kwas borowy, krzemionke, benzo¬ esan sodowy, glikol, polietylenowy, maslo kakao¬ we, siarczan magnezowy/, srodki emulgujace /np. 5 lecytyne, jednooleinian sorbitanu, gume arabska/, srodki ulatwiajace sporzadzanie zawiesiny /np. sorbitol, metyloceluloze, glikoze, syrop cukrowy, zelatyne, hydroksyetyloceluloze, karboksymetylo- celuloze, zel stearynianu glinu, olej sezamowy, ole- 10 inian metylu/, srodki konserwujace /np. p-hydro- ksybenzoesan metylu lub etylu, kwas sorbinowy/, barwniki spozywcze, srodki zapachowe, srodki u- latwiajace rozpuszczanie sie, srodki zwilzajace, antyutleniacze,itp. 15 Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, a zwlaszcza ich siarczany, sa latwo rozpuszczalne w wodzie i mozna je dogod¬ nie stosowac jako roztwory do wstrzykiwania do¬ zylnego, domiesniowego lub podskórnego albo roz- 20 puszczac w wodnych lub oleistych rozpuszczalni¬ kach do wstrzykniec, uzyskujac roztwór nadajacy sie do wstrzykiwania, który umieszcza sie w am¬ pulce. W celu zachowania preparatu w stanie na¬ dajacym sie do wstrzykiwania przez dlugi czas, 25 korzystne jest umieszczenie go w fiolce w postaci krystalicznej, sproszkowanej, mikrokrystalicznej lub liofilizowanej. Zawartosc fiolki mozna rozpus¬ cic lub sporzadzic z niej zawiesine we wspomnia¬ nych rozpuszczalnikach do wstrzykniec bezposred- 30 nio przed uzyciem. Preparat taki moze zawierac wspomniane srodki konserwujace.
Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna ponadto stosowac jako czopki, masci do stosowania miejscowego lub do oczu, zasypki do stosowania miejscowego i podob¬ ne preparaty wytwarzane znanymi sposobami. Pre¬ parat do stosowania zewnetrznego moze zawierac Q,0l—09% zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych spo- 40 sobem wedlug wynalazku oraz niezbedna ilosc podanego wyzej nosnika farmaceutycznego.
Za pornoca zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna leczyc zakazenia wywo¬ lane przez bakterie wystepujace u ludzi lub zwie¬ rzat domowych. W tym celu zwiazki te podaje sie w dawkach podzielonych lub jednostkowych w ilosci 0,01—5 g/kg dziennie w przypadku wstrzyk¬ niec, w ilosci 0,01—10 g/kg dziennie w przypadku podawania doustnego lub w ilosci 0,01—10 g dzien¬ nie w przypadku stosowania miejscowego, co 3—12 50 godzin.
Mozna w ten sposób leczyc lub zapobiegac pew¬ nym chorobom zakaznym wywolywanym przez bakterie czule na dzialanie zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, np. stafyloder- 55 mii, antropozoonozie, zapaleniu pecherza, zapale¬ niu miedniczek nerkowych, zapaleniu pluc, pneu- monitis, zapaleniu oskrzeli, ropnemu zapaleniu ja¬ my nosowogardlowej, zapaleniu migdalków, niezy¬ towi nosa, zapaleniu skóry, krostowatosci, ropie- ^ niQwi> zakazeniu ran i tkanek miekkich, zakazeniu ucha, zapaleniu szpiku, posocznicy, niezytowi je¬ lit* zapaleniu dróg moczowych i odmteezaikowe- mu zapaleniu nerek.
Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem we- 65 12 dlug wynalazku podaje sie korzystnie w postaci preparatu farmaceutycznego, np. zasypki, suchego syropu, tabletek, pastylek, granulek, kapsulek, pi¬ gulek, czopków, roztworów do wstrzykiwania, ma¬ sci, dyspersji, preparatów do inhalacji, zamiesin, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów. Prepara¬ ty te moga miec postac dawek jednostkowych, np. tabletek, pastylek, kapsulek, roztworów do wstrzy¬ kniec w fiolkach, granulek lub zasypek umieszczo¬ nych w opakowaniu w oddzielnych pojemnikach.
Przyklad I. Wytwarzanie N^benzyloksykar- bonylo-4-hydrolksypiperydynokarboksylanu-4 N-hy- droksysukcyinimidu.
Do roztworu 10,9 g /5& imilimole/ N-benzylopi- perydonu w 14 ml suchego czterowodorofuranu do¬ daje sie w temperaturze pokojowej 23 ml /3,6 rów¬ nowazników/ 251% roztworu cyjanowodoru w czte- rowodorofuranie /w przeliczeniu na wage, podob¬ nie jak w przykladach nastepnych/, po czym mie¬ szanine odstawia sie na okres 1 godziny, odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i resztkowe reagenty, otrzymujac 11,50 g cyjano- hydryny N^benzylopiperydonu w postaci bezbarw¬ nego zwiazku krystalicznego o temperaturze top¬ nienia 79—95°C.
Mieszanine 9,477 g /43,9 milimoli/ surowej cyja- nohydryny N^benzylopiperydonu i 18,4 ml /5 rów¬ nowazników/ stezonego kwasu solnego ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1 godziny, przy czym podczas reakcji wytraca sie krystaliczny chlorek amonowy. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, od¬ sacza stracony chlorek amonowy i przemywa go zimnym acetonem. Polaczony przesacz i aceton z przemywania laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 12,65 g po¬ zostalosci.
Pozostalosc te rozpuszcza sie w 65 ml wody, miesza z 28 ml wody zawierajacej 3,97 g octanu sodu i mieszanine odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie w 150 ml ace¬ tonu, substancje nierozpuszczalna estrahuje mie¬ szanina chloroformu i metanolu /9:1/, odsacza sie nierozpuszczalny chlorek sodowy i przesacza odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 46 ml wody, miesza z acetonem i zostawia na okres nocy w szafie chlodniczej. Od¬ sacza sie wytracony krystaliczny osad i przemy¬ wa go acetonem, otrzymujac 8,70 g ,/84,'5% wy¬ dajnosci teoretycznej/ kwasu N-benzylo-4-hydro- ksypiperydynokarboksylowego-4, topniejacego z rozkladem w temperaturze 260,5—2I62°C. Krysta¬ liczny zwiazek zawiera 1 mol wody krystalizacyj- nej, która usuwa sie podczas suszenia pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 75°C w cia¬ gu 5 godzin. Utrata wagi równa jest 7,92 g /77^/e wydajnosci teoretycznej/.
Roztwór 2,35 g /10 milimoli kwasu N^aeinzylo- -4-hydioksypiperydynokarboksylowego-4 w mie¬ szaninie 20 ml wody, 20 ml metanolu i 2,0 ml ste¬ zonego kwasu solnego uwodornia sie katalitycznie w atmosferze wodoru w ciagu 23 godzin, w obec¬ nosci 1 g W*/* pailadu na weglu drzewnym. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie katalizator i prze¬ mywa go wodnym roztworem metanolu. Polaczo¬ ny przesacz i roztwór z przemywania laczy sie i105 736 13 14 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 1,95 g pozostalosci w postaci krystaliczne¬ go zwiazku o jasnozóltej barwie.
Do pozostalosci rozpuszczonej w 15 ml wody zawierajacej 1,2,5 g /30 mMiimoli/ wodorotlenku so¬ dowego dodaje sie mieszajac, w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, 2,05 g /12 milimoli/ chlorku benzyloksykarbonylu. Mieszanine pozosta¬ wia siij w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie dodaje do niej 0,5 ml 10% wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego, przemy¬ wa eterem i odczyn warstwy wodnej doprowadza do wartosci pH=2 za pomoca 10% kwasu solne¬ go, otrzymujac oleista substancje, która ekstrahu¬ je sie eterem. Roztwór eterowy pirzemywa sie wo¬ da i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, otrzymujac 2,53 g /90% wydajnosci teoretycznej/ kwasu N-benzyloksykarbonylo-4-hydroksypipery- dynokarboksylowego-4 w postaci oleistej substan¬ cji jasnozóltej barwy.
IR: v CHC1, max /cm'V : 3500—2400, 1730, 1700.
Do zawiesiny 2,49 g /8,92 milimoli/ kwasu N- -benz/loksykarbonylo-4-hydiroksypiperydynokarbo- ksylowego-4 i 1,02 g /8,92 milimoh'/ N-hydroksy- sukcy limidu w 40 ml bezwodnego octanu etylu dodaje sie roztwór 1,83 g /8,9E milimoli,/ dwucy- kloheksylokarbodwuimidu w 5 ml bezwodnego octanu etylu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, a nastepnie chlodzi w lazni lodowej. Substancje nierozpuszczalne odsacza sie i przemywa zimnym octanem etylu, po czym przesacz i roztwór z przemywania laczy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 3,34 g /wydajnosc teoretyczna/ N-benzyloksy- karbonylo-4-hydroksypiperydynokarboksylanu-4 N- -hydroksysukcynimidu. Zwiazek ten poddaje sie acylowaniu bez dalszego oczyszczania.
CHCls IR: v /cm-*/ : 3500, 1820, 17190, 1700, 1690. max / < > » > i Przyklad II. Wytwarzanie D,L-l-benzyloksy- karbonylo-3-hydroksypiiroilidynokarboksylanu-3 N- -hydroksysukcynimidu.
Do roztworu 16,40 g /9,45 milimoli/ 1-benzylo- pirolidonu-3 /patrz E. Jaegar i J. H. Biel J. Org.
Chern., 30, 740—744 /l91719// w 5 ml czterowódoro- furanu dodaje sie 40 ml /343 milimoli/ 25% roz¬ tworu HCN w czterowodorofuranie i mieszanine odstawia sie na okres 5 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar reagentów odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 38,5 ml stezonego kwasu solnego, ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 1 godziny, chlodzi, odsacza sie wytracony osad chlorku amonowego i przemywa go 4 ml zimnego stezonego kwasu solnego, a na¬ stepnie acetonem. Przesacz polaczony z roztwo¬ rami po przemywaniu odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wodnego roztworu 8 g octanu sodowego, mieszanine o wartosci pH='5 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w chloroformie, odsacza sie nierozpuszczalny chlo- 16 50 55 60 rek sodowy i przemywa go chloroformem. War¬ stwe chloroformowa ekstrahuje sie 510 ml wodne¬ go roztworu 4 g wodorotlenku sodowego doprowa¬ dzajac jej odczyn do wartosci pH=9. Warstwe wodna przemywa sie raz chloroformem i poddaje powolnej adsorpcji na 200 ml Amberlitu IR — 120B /H+/ z predkoscia 1 kropli co 3—4 sekundy. Ko¬ lumne przemywa sie 4O0 ml wody i eluuje 700 ml In wodorotlenku amonowego. Bluat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc re- krystalizuje z 80 d wody, otrzymujac 12,084 g bezbarwnych igiel topniejacych z rozkladem w temperaturze 184^1890C. Igly zawieraja wode hry- staiizaeyjna,, która usuwa sie w temperaturze 70°C pod zmniejszanym cisnieniem w ciagu 2 dni, otrzy¬ mujac 1-0,7)5 g /5>0,0% wydajnosci teoretyczne;/ kwasu D,L-l-benzyl073-hydroksypirolidynokarbo- ksylowego-3.
Wyniki analizy elementarnej /dla C12H15N08* •yi5H*a/ Obliczono /%/: Stwierdzono ,/%/: nujol C, 64,10; H, 6,90; C, 64,10; H, 6,94; N, 6,23 N, 6,25.
IR: v /om-1/ : li601 /silne/.
Do roztworu 885 mg /4,0 milimole/ kwasu D,L-1- -benzylo-3-hydroksypirolidynokarboksylowego-3 w 50% roztworze wodnym dioksanu dodaje sie 1 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine uwodarnia sie katalitycznie w obecnosci 440 img 10% palladu na weglu drzewnym. Katalizator odsacza sie, prze¬ mywa wodnym roztworem dioksanu i przesacz po¬ laczony z roztworami z przemywania odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac -pozo¬ stalosc, z której po krystalizacji z acetonu uzys¬ kuje sie 610 g ,/91% wydajnosci teoretyczneji/ tewa- su D,L-3-hydroksypirolidynokarboksylowego-3f top¬ niejacego z rozkladem w temperaturze 201.—'210°C.
Do mieszanego w temperaturze pokojowej roz¬ tworu 610 mg /3,6 milimoli/ chlorowodorku kwasu D,L-3-hydroksypirolidynokarboksylow wody dodaje sie 6 ml wodnego roztworu 45(6 mg /3 równowazniki/ wodorotlenku sodowego i 750 mg /l,2 równowaznika/ chlorku benzyloksykarbo¬ nylu, mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie odczyn jej doprowadza do wartosci pH= =11 za pomoca 10% wodnego iroetworu wodoro¬ tlenku sodowego. Mieszanine przemywa sie dwu¬ krotnie eterem, doprowadza jej odczyn do war¬ tosci pH=2 za pomoca 10% kwasu solnego, ekstra¬ huje trzykrotnie eterem, ekstrakt suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odfparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 800 mg po¬ zostalosci, z której po krystadizaeji z mieszaniny eteiru i eteru naftowego otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 117—*138°C. Po krystali¬ zacji krysztalów z mieszaniny eteru i chlorku me¬ tylenu otrzymuje sie 506 mg /frl,6% wydajnosci teoretycznej/ kwasu D,L-l-benzyloksykarbonylo-3- -hydroksypirolidynokarboksylowego-S o tempera¬ turze topnienia 14i2^144°C.
Analiza elementarna /dla C^Hu^JOs/ Obliczono /%>/: C, 5«,86; H, 5,70; N, 5,28105 730 Stwierdzono i/%: C, 58,96; H, 5,7i6; N, 5,16. ^ nujol IR: v wqv /cm-1/: 3230, 17190, 1680.
UlaX Do ogrzewanego roztworu 266 mg /1,0 milimo- la/ kwasu D,L-l-benzyloksykarbonylo-3-hydroksy- pirolidynokarboksylowego-3 w 30 ml octanu etylu dodaje sie 115 mg ,/l,0 milimol/ sproszkowanego N-hydroksysukcynimidu, a nastepnie 206 mg ,/l,0 milimol/ dwucykloheksylokarboimidu, w wyniku czego wytracaja sie natychmiast bezbarwne krysz¬ taly. Mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny i umieszcza na okres nocy w szafie chlodniczej.
Substancje krystaliczne odsacza sie, przemywa oc¬ tanem etylu, a przesacz polaczony z popluczynami odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, u- zyskujac 390 mg pozostalosci o temperaturze top¬ nienia 154—161 °C. Po rekrystalizacji pozostalosci z mieszaniny acetonu i heksanu otrzymuje sie 277 mg /7l6,5% wydajnosci teoretycznej/ D,L-l-ben- zyloksykarbonylo-3-hydroksypirolidynokarboksyla- nu-3 N-hydroksysukcynimidu o temperaturze top¬ nienia 139—161°C. nujol IR:' v max /cm-1/ : 33)50, 1815, 1785, 1740, 1690.
Przyklad III. Wytwarzanie l-N-/4-hydroksy- piperydynokarbonylo-4/kanamycyna A.
Do roztworu 1,55 g ,/2,5 milimola/ 6'-N-IIIrz.-bu- toksykarbonylokanamycyna A /patrz opublikowa¬ ne japonskie zgloszenie patentowe nr 50-140 420/ w 24 ml 50% 1,2-dwumetoksyetanu wkrapla sie w temperaturze 2—8°C w ciagu 2 godzin roztwór 1,53 g /4,06 milimoiy N-benzyloksykarbonylo-4-hy- drdlksypiperydynokarboksylanu-4 N-hydroksysukcy¬ nimidu w 24 ml l,2Kiwumetoksyetanu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 14,5 godzin i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem na lazni wodnej w temperaturze ponizej 3i5°C, otrzymujac 3,2 g pozostalosci w postaci pie¬ nistej substancji o bialej barwie. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 20 ml 90% kwasu trójfluoroocto- wego, mieszanine odstawia sie w temperaturze po¬ kojowej na okres 100 minut, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml 50% wodnego roztworu metanolu i uwo¬ dornia katalitycznie w obecnosci 1 g 10% palladu na weglu drzewnym w atmosferze wodoru w cia¬ gu 3 godzin. Po zakonczeniu reakcji pallad na we¬ glu drzewnym odsacza sie, rozpuszczalnik odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc /4,15 g/ rozpuszcza w 10 ml wody i poddaje ad¬ sorpcji na 100 ml Amberlitu CG-50 /NH4+/. Ko¬ lumne przemywa sie 240 ml wody i eluuje meto¬ da gradientowa stosujac 1000 ml wody i 1000 ml In wodorotlenku amonowego /jedna frakcja: 10 g/. ffluaty /4T5 mg/ z frakcji nr 01^108 rozpuszcza sie w 10 ml wody, adsorbuje na 100 ml Amberli- tu CG-50 /NH4+/, kolumne przemywa 20 ml wody i eluuje, stosujac 1O00 ml wody i 1000 ml lin wo¬ dorotlenku amonowego.
Eluaty /I270 mig/ z frakcji nr 80—95 rozpuszcza sie w 6 ml wody, adsorbuje w kolumnie zawie¬ rajacej 100 ml Amberlitu CG-50 /NH4+/, kolumne 16 przemywa 30 ml wody i eluuje stosujac 1000 ml wody i 1000 ml In wodorotlenku amonowego. Elua¬ ty /270 mg/ z frakcji nr 89—95 rozpuszcza sie w 6 ml wody, adsorbuje w kolumnie zawierajacej 100 ml Amberlitu CG-50 /NH4+/, kolumne prze¬ mywa 30 ml wody i eluuje stosujac 1000 ml wody i 0,5n wodorotlenek amonowy. Eluaty z frakcji nr 159—166 liofilizuje sie, otrzymujac 71 mg /6% wydajnosci teoretycznej/ l-N-/4-hydroksypipery- io dynokarbonylo-4/kanamycyny A. [^^+86,3 ± 1,2° /c=1,016, H2Q/.
Analiza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej /Kieselgel 60 F^ firmy Merck/: Rf= 0,45 /uklad rozpuszczalnikowy metanol—stezony roztwór wod- ny amoniaku /1:1/, potwierdzanie obecnosci kana- mycyny A: Rf= 0,25.
Przyklad IV. Wytwarzanie l-N-*/4-hydroksy- piperydynokarbonylo-4/tobramycyny.
Do roztworu 9,0 g /l 7,9 milimoli/ dwuwodzianu tobramycyny w 322 ml wody dodaje sie 322 ml pirydyny, 32 ml trójetyloaminy i 2,64 g /18,4 mi- limoli/ azydku IHrz.butyloksykarbonylu, miesza¬ nine pozostawia sie na okres nocy w temperatu- rze pokojowej, odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C, otrzymany produkt rozpuszcza sie w 100 ml wody i mieszanine od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Ten tok postepowania powtarza sie trzykrotnie, otrzymu- io jac i 1,95 g pozostalosci.
Pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml wody i poddaje adsorpcji na 450 ml Amberlitu CG-50 /NH4+/. Kolumne przemywa sie 1500 ml wody i eluuje 1000 ml wody i 1000 ml 0,ln wodorotlen- ku amonowego stosujac metode gradientowa /je¬ dna frakcja: 15 g/. Z frakcji nr 141—200 otrzy¬ muje sie 4,710 g /46,4% wydajnosci teoretycznej/ 6'- -N-III-rz.butyloksykarbonylotobramycyny. [a]D28>5+ + 110,3 ± 1,6° /c=0,940, H20/. 40 Analiza elementarna: /dla C^H^NgO • 1/2 H^O/ Obliczono f/tu/: C, 47,90; H, 8,00; N, 12,15 Stwierdzono /%/: C, 47,79; H, 7,92; N, 1)1,78.
Do roztworu 1,81 g /3„0 milimole/ 6'-N-III-rz.bu- tyloksy karbonylotobramycyny w 5 ml wody i 5 ml 45 dwumetyloformamidu, mieszajac, wkrapla sie w temperaturze 0—i5°C w ciagu 2 godzin 8 ml roz¬ tworu 0,748 g /3,0 milimole/ N^benzyloiksykarbo- nylosukcynimidu w dwumetyloformamidzie i mie¬ sza w tej samej temperaturze w ciagu nocy. Roz- 50 puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym ^cis¬ nieniem, otrzymujac 3,17 g pozostalosci, która roz¬ puszcza sie w 40 ml wody i ekstrahuje czterokrot¬ nie 30 ml porcjami octanu etylu. Warstwe wodna poddaje sie adsorpcji na 100 ml Amberlitu CG-50 55 ,/NH4+/ i eluuje metoda gradientowa stosujac 1700 ml wody i 1700 ml 0,05n wodorotlenku amonowe¬ go, a nastepnie 1500 ml 0,1 N-wodorotlenku amo¬ nowego /jedna frakcja: 18 ml/. Z frakcji nr 13— —13(2 otrzymuje sie 877 mg /40% wydajnosci teo- 60 retycznej/ 6'-N-IIlHrz.butyloksykarbonylo-2'-N4>en- zyloksykarbonylotobramycyny. Frakcje nr 114—132 liofilizuje sie i bada ich wlasciwosci fizyczne. [a]D25+87,2 ±1,2° /c = 1,023, H^O/.
Analiza elementarna: /dla Csil^N^u • 15 Hj£>/ • Obliczono /%/: C, 5ll,09; H, 7,47; N, 9,61105 730 17 18 Stwierdzono y*/*/: C, 5il,09; H, 7,47; N, 9#7.
KBr IR: rv,oV /cm-1/: 33515, 11337.
Analiza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej ^Kieselgel 60 F^ firmy Merck/: Rf=0,19 /u- klad rozpuszczalnikowy: alkohol izopropylowy—ste¬ zony wodny roztwór amoniaku—chloroform /4:1:1/, potwierdzenie obecnosci 6'-N-III-rz.butyloksykar- bonylotobramycyny: Rf=0,08.
Do ochlodzonego do temperatury 0—3°C roztwo¬ ru 397 mg /0,566 milimola/ 6'-N-III-rz,butyloksy- karbonylo-2'-N-benzyloksykarbonylotobramycyny w 50% wodnym roztworze dwumetyloformamidu wkrapla sie mieszajac w ciagu 80 minut roztwór 319 mg ,/0,679 milimola/ NHbenzyloksykarbonylo-4- -hydroksypiperydynokarboksylanu-4 N-hydroksy¬ sukcynimidu w 6 mil dwumetyloformamidu. Mie¬ szanine tmiesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 50 minut, a nastepnie w temperaturze po¬ kojowej *w ciagu 4 godzin i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 787 mg po¬ zostalosci w postaci pienistej substancji o bar¬ wie bialej. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 8 ml 90% kwasu trójfluorooctowego, miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny, od¬ parowuje, pozostalosc uwodornia katalitycznie w obecnosci 334 mg 5% palladu na weglu drzewnym w mieszaninie 3 mil kwasu octowego, 0,6 ml wo¬ dy i 3 ml metanolu i po zakonczeniu reakcji od¬ sacza sie katalizator. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,25 g po¬ zostalosci, która rozpuszcza sie w 4 ml wody i poddaje adsorpcji na kolumnie zawierajacej 30 ml Amberlitu CG-50 /NH4V. Kolumne przemywa sie 300 ml wody i eluuje 1000 ml wody i 1000 ml In wodorotlenku amonowego, stosujac metode gradientowa /jedna frakcja: 10 ml/.
Eluaty /47 g/ z frakcji nr 68—73 rozpuszcza sie w 1,5 ml wody, poddaje adsorpcji na 5 ml Amber¬ litu CG-50 /NH4+/ i eluuje 480 ml wody i 480 ml In wodorotlenku amonowego stosujac metode gra¬ dientowa /jedna frakcja: 5 ml/. Eluaty z frakcji nr 40—43 liofilizuje sie, otrzymujac 16 mg /4,9% wydajnosci teoretycznej/ l-N-/4-hydroksypipery- dynokarbonylo-4/tobramycyny.
Analiza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej /Kieselgel 60 F^ firmy Merck/: Rf=0,35 /u- klad rozpuszczalnikowy metanol—stezony wodny roztwór amoniaku /1:1/, potwierdzenie obecnosci tobramycyny: Rf=0,58.
Przyklad V. Wytwarzanie D,L-l-N-/3-hy- droiksypirolidynokarbonylo-3/totoramycyny.
Miestzanine 174 mg /0,3 milimola/ cztero-N^for- mylotobramycyny /otrzymanej sposobem opisa¬ nym w opublikowanym japonskim zgloszeniu pa¬ tentowym nr 50-35 12fit/ i 131 mg /1,2 równowaz¬ nika/ DJj-lHbenzyloksykarbonylo-3-hydroksypiro- lidynokarboksylanu-3 N-hydroksysukcynimidu w ml dwumetyloformamidu pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej na okres 2 godzin, odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera dokladnie w octanie etylu, odsacza osad, przemywa go octanem etylu i pozostalosc /2l66 mg/ uwodornia w obecnosci 140 mg 10% palladu na weglu drzewnym w mieszaninie 10 ml wody, 8 ml metanolu i kropli kwasu octowego. Po usu¬ nieciu katalizatora otrzymuje sie 204 mg surowej cztero-N-formylo-DjL-l-/3-hydróksypirolidynokar- bonylo-3/ltobramycyny.
Hydroliza cztero-N-formylo-D,L-l-/i3-hydroksy- pirolidynokarbonylo-3|/tobramycyny. 1) Za pomoca 5% kwasu solnego i metanolu.
Do roztworu 204 mg cztero-N-formylo-D,L-l-N- -/3-hydroksypiTolidynokarbonylo-3/tobramycyny w 0,22 ml wody dodaje sie 1,96 ml 5% roztworu kwasu solnego w metanolu /mieszanina 0,56 ml stezonego kwasu solnego i 6 ml metanolu/ i mie¬ szanine hydrolizuje sie na lazni olejowej w tem¬ peraturze 36°C w ciagu 22,5 godziny. Po zakon¬ czeniu reakcji usuwa sie nadmiar kwasu solnego za pomoca 6 ml Amberlitu IR-45, po czym od¬ sacza sie zywice i przemywa ja woda. Przesacz laczy sie z popluczynami i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 197 mg pozosta¬ losci, która chromatografuje sie metoda gradien¬ towa na kolumnie zawierajacej 25 ml Amberlitu CG-50 ,/NH4+/, stosujac jako eluenty 500 mi wody i 500 ml In wodorotlenku amonowego. Eluaty z frakcji nr 64—78 zateza sie i liofilizuje otrzymu¬ jac 98 mg /wydajnosc w przeliczeniu na dwu¬ weglan — 46,4% wydajnosci teoretycznej/ D,L-1- -N-/3-hydroiksypirolidynokarbonylo-3/ltobramycyny. [a]D24+85,2 ±1,2° /c=1,046, H20/.
Analiza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej /Kieselgel 60 F^ firmy Merck/: Rf=0,40 uklad rozpuszczalnikowy alkohol izopropylowy— —wodny roztwór amoniaku /1:1/, potwierdzenie 39 obecnosci tobramycyny: Rf=0,56. 2) Za pomoca wodzianu hydrazyny i kwasu oc¬ towego.
Roztwór /wartosc pH=6/ 206 mg cztero-N-for- mylo-D,L-l-N-/3-hydiroksypirolidynokarbonylo-3/to- 40 bramycyny w mieszaninie 20 ml jednowodzianu hydrazyny i 2,63 ml kwasu octowego ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin, mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda do objetosci 400 ml, poddaje adsorpcji >na 100 ml 45 Amberlitu CG^50 /NH4+/, przemywa 1' litrem wo¬ dy i 1 litrem 0,4% wodorotlenku amonowego, a nastepnie eluuje 0,8% wodorotlenkiem amonowym /jedna frakcja: 12 ml/.
Firakcje nr 20—47 odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i liofilizuje, otrzymujac 125 mg D,L-l-N^/3-hydroksypirolidynokarbonylo-3/to- bramycyny /wydajnosc w przeliczeniu na trójwe- glan — 54,6% wydajnosci teoretycznej/. MD24+ + 77,0 ± 1,1° ^c=1,064, H^O/.
Analiza elementarna: /dla C^H^^On • 3H^GOc/ Obliczono /%/: C, 40,75; H, 6,57; N, 10,96 Stwierdzono /%/: C, 40,02; H, 6,39; N, 10,80.
Zwiazek ten jest identyczny ze zwiazkiem otrzy- manym metoda ;/ll|/. 6 Przyklad VI. Wytwarzanie l-N-/l-etylo-3- -hydroksypirolidynokarbonylo-3/tobramycyny.
Mieszanine 2,090 g /7,16 milimoli/ kwasu l-"ben- zyloksykarbonylo-3^hydroksypirolidynokarboksylo- wego-3, 4,160 g /7,16 mdlimoli/ 3,2',6',3"-cztero-N- 50 55105 730 to -formylotoibramycyny, 910 mg N-hydroksysukcy- nirnidti i 1,870 mg /7,16 milimoli/ dwucykloheksy- lokarboimidu w 50 ml N,NKlwumetyloformamidu pozostawia sie w ciagu nocy w temperaturze po¬ kojowej, odsacza sie wytracony dwucykloheksylo- mocznik i przemywa go 5 ml dwumetyloformami- du. Po dodandu do przesaczu polaczonego z roz¬ tworem z przemywania 550 mg octanu etylu wy¬ traca sie osad, który odsacza sie, przemywa octa¬ nem etylu, rozpuszcza w wodzie. Roztwór odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc ,/6,00 g/ rozpuszcza w mieszaninie 7i0 ml wody i 20 ml metanolu, a "nastepnie, uwodornia katalitycznie w obecnosci 2,00 g 10% palladu na weglu drzewnym w atmosferze wodoru. Po za¬ absorbowaniu obliczonej ilosci wodoru kataliza¬ tor odsacza sie i przemywa woda, a przesacz po¬ laczony z roztworami z przemywania odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,30 g 1- -N-/3-hydroksypirolidynO'karbonylo-3/-3,2,,6',3''- -czteroformylotobramycyny w postaci bezbarwne¬ go proszku.
Do Toztworu 228 mg ,/0,3 milimola/ proszku w 0,5 ml wody dodaje sie 1,0 ml acetonitrylu. Mie¬ szanina rozdziela sie na warstwy i staje sie po¬ nownie jednorodna po dodandu 0,48 ml wodnego roztworu swiezo przedestylowanego acetaldehydu /roztwór 6,77 g acetaldehydu w 50 ml wody/. Do mieszaniny dodaje sie natychmiast 30 mg cyjano- borowodorku sodowego doprowadzajac jej odczyn do wartosci pH—7 za pomoca kwasu octowego.
Po dwóch godzinach mieszanine nateza sie, do po¬ zostalosci dodaje 4 ml octanu etylu, miesza do¬ kladnie mieszanine, po czym otrzymany proszek odsacza sie, przemywa octanem etylu, rozpuszcza w mieszaninie 1 ml wody i 1 ml alkoholu izopro¬ pylowego, adsorbuje powoli w kolumnie zawiera¬ jacej 13,5 g Kieselgelu 60 /firmy Marok Co./ i eiuuje mieszanina alkoholu izopropylowego, ste¬ zonego wodorotlenku amonowego i chloroformu J&.l:lf /jedna frakcja: 10 g/.
Eluaty z frakcji nr 11—30 odparowuje sie, po¬ zostalosc /138 mg/ rozpuszcza w 14,6 ml wody, dodaje 1,46 ml wodzianu hydrazyny i 1,73 mg kwasu octowego, ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, rozciencza 261 ml wody i ad¬ sorbuje na 73 ml Amberlitu CG-50 ,/NH4+/. Ko¬ lumne przemywa sie 080 ml wody i nastepnie eiuuje 0,4% wodnym roztworem wodorotlenku a- monowego /jedna frakcja: 10 g/. Na eluaty z frakcji nr 70—7,5 dziala sie weglem aktywnym, mieszanine przesacza sie przez filtr do mikroana- lizy ze szkla pyrex /firmy Nihon Millipore Ltd./ i przesacz odparowuje sie, otrzymujac 52,2 mg 1- -N~/l-etylo-3^hydroksypirolidynakarbonylo-3/tobra- mycyny w 'postaci bezbarwnego proszku. Proszek rozpuszcza sie w malej ilosci wody, odczyn roz¬ tworu doprowadza sie do wartosci pH=4,6 za pomoca 0,0'955n kwasu siarkowego, roztwór odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje etanol, odsacza wytracony osad, przemywa go eta¬ nolem, rozpuszcza w wodzie, poddaje dzialaniu wegla aktywnego /Norit A/, przesacza przez filtr do mikroanalizy ze szkla pyrex /firmy Nihon Mil¬ lipore Dtd./ i liofilizuje otrzymujac 103 mg /41,9% wydajnosci teoretycznej/ odpowiedniego siarcza¬ nu. :[a]D25+72,5 ± 1,1° /c = l,031, H^O/.
Analiza elementarna: /dla C^H^N^O^ • 2,5 H2S04 • • 10,5 H20/ Obliczono /%/: C, 28,79; H, 7,15; N, 8,06; S, 7^69 Stwierdzono /%/: C, 28,61; H, 6,93; N, 7,93; S, 7,48.
Wyzej podanymi sposobami mozna otrzymac zwiazki podane w tablicy IV.
Tablica IV Produkt | 1 Siarczan l-N-/;i-nietylo- -3-hydroksypirolidyno- karbonylo-3/tóbramycyny Siarczan l-N-/l-izopropy- lo-3-hydroksypirolidyno- karbonyio-3/tobramycyny Siarczan 1-Nyi-benzylo- -3-hydroksypirolidyno- karbonylo-3/tobiramycyny Wydaj¬ nosc % \ ' 2 31,3 24,2 57.0 Skrecalnosc wlasciwa 3 MD23= + 74,4°±1,1 ,/c= 1,041 w H20/ [a]D"= + 73,0°±l,l /c =l,010 w HgO/ i[a]DM=+70,6°±l,l /c= 0,990 w HgO/ 1 Analiza elementarna 4 dla C^H^NeOn • 2H2S04 • •4H20 Obliczono /%/: C, 33,40; H, 6,78; N, 9,74; S, 7,43,; Stwierdzono /%/: C, 32,98; H, 6,43; N, 9,78; S, 7,86; dla C26H5dNrf011-2,5H2SO4- • 3H20 Obliczono /%/: C, 34,05; H, 6,16; N, 9,17; S, 8,74; Stwierdzono /%/: C, 34,02; H, 6,79; N, 9,11; S, 8,63s dla CaaHgoNeOn • 2,5H2S04 • • 2,5H20 Obliczono y%/: C, 37,49; H, 6,29; N, 8,7/5; S, 8,34; Stwierdzono /%/: C, 37,82; H, 6,35; N, 8,54; S, 7,91; 1 E20 NMR: 8 2 ppm 1 5 3,56 singlet; 6,37 dublet /H aroma¬ tyczny/; 5,67 multi¬ plet 1,83 dublet ,/H aro¬ matyczny/; 6,37 du¬ blet; 5,67 multiplet 8,01 singlet; 4,98 single*; 6,34 dublet; ,82 multiplet21 1 Siarczan l-N-/3-hydro- ksypirolidynokarbonylo- -3/kanamycyny-A Siarczan l-N-/3-hydro- ksypirolidynokarbonylo- -3/kanamycyny B 69,6 64.5 m m [a]D2*= + 75,7°±l,l /c =1,046 w H20/ MD28= + 71,8°±1,1 /c=1,004 w H20/ 22 dla C2SH4aN5018-2H2S04- • 7,51^0 Obliczono /tyo/: C, 29,74; H, 6,72; N, 7,54; S, 6,90; Stwierdzono /%/: C, 29,65; H, 6,56; N, 7,52; S, 6,88; dla C^H^NeO^ • 2,5H2S04 • • 9,5H20 Obliczono /%/: C, 27,27; H, 6,76; N, 8,30; S, 7,91; Stwierdzono /%/: C, 27,11; H, 6,41; N, 34; S, 8,29;

Claims (14)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych an¬ tybiotyków aminoglikozydowych albo ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza gru¬ pe aminometylowa, hydroksymetylowa, metylo- aminometylowa lub l-metyiloaminoetylowa, R2, R* i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe* R4 oznacza giru- pe hydroksylowa lub aminowa, R5 oznacza grupe aminowa lub metyloaminowa, R7 oznacza grupe hydroksylowa lub metylowa, R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksymetylowa lub karbamoilo- ksymetylowa, linia przerywana oznacza obecnosc lub brak podwójnego wiazania, a n oznacza liczbe calkowita równa 1 lub 2, znamienny tym, ze ami- noglikozyd o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4, R5, R8, R7, R8 i linia przerywana maja wy¬ zej podane znaczenie i w którym funkcyjne gru¬ py, za wyjatkiem grupy aminowej w pozycji 1, sa ewentualnie zabezpieczone, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, albo z reaktywna pochodna takiego kwasu i z otrzy¬ manego zwiazku nastepnie usuwa sie grupy za¬ bezpieczajace grupy funkcyjne.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczal¬ niku bedacym nizszym alkoholem, eterem, keto¬ nem, dwumetyloformamidem, dwumetyloacetami- dem, pirydyna lub woda.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwumetyloformamidzie.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—35°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20^25°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne kwasów karboksylowych stosuje sie halogenki kwasowe, azydki kwasowe, bezwodniki kwasowe, mieszane bezwodniki kwa¬ sowe lub reaktywne estry.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne kwasów karboksylowych stosuje sie estry N-hydroksysukcynimidowe. 20 25 35 40 45 50 55
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych an¬ tybiotyków amino^likozydowycyh albo ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe aryloalkilówa, R1 oznacza grupe aminome¬ tylowa, hydroksymetylowa, metyloaminometylowa lub 1-metyloaminoetylowa, R2, R8 i R6 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, R4 oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub aminowa, R5 oznacza grupe aminowa lub metyloaminowa, R7 oznacza grupe hydroksylowa lub metylowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe hy¬ droksymetylowa lub karbamoiloksymetylowa, linia przerywana oznacza obecnosc lub brak podwójne¬ go wiazania, a n oznacza liczbe calkowita równa 1 lub 2, znamienny tym, ze aminoglikozyd o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4, R5, R8, R7, R8 i linia przerywana maja wyzej podane zna¬ czenie i w którym funkcyjne grupy, za wyjatkiem grupy aminowej w pozycji 1, sa ewentualnie za¬ bezpieczone, poddaje sie reakcji z kwasem karbo¬ ksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, albo z reaktywna pochodna takiego kwasu i z otrzymanego zwiazku nastepnie usuwa sie grupy zabezpieczajace grupy funkcyjne.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczal¬ niku -bedacym nizszym alkoholem, eterem, keto¬ nem, dwumetyloformamidem, dwumetyloacetami- dem, pirydyna lub woda.
10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwumetyloformamidzie.
11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—35°C.
12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—25°C.
13. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne kwasów karboksylowych stosuje sie halogenki kwasowe, azydki kwasowe, bezwodniki kwasowe, mieszane bezwodniki kwa¬ sowe lub reaktywne estry.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne kwasów karboksylowycli stosuje sie estry N-hydroksysukcynimidowe.105 730 NHCO^ /OH tCH2)n HOOC OH HCH2)„ V i R HOOC^OH HOOC\/OH Y R Wzór 4 V R Wzór 5 Bltk 1708/79 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl
PL1977201732A 1976-10-28 1977-10-25 Sposob wytwarzania nowych pochodnych antybiotykow aminoglikozydowych PL105730B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13011976A JPS5356661A (en) 1976-10-28 1976-10-28 Novel amino glycoside antibiotics derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL201732A1 PL201732A1 (pl) 1978-07-17
PL105730B1 true PL105730B1 (pl) 1979-10-31

Family

ID=15026393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977201732A PL105730B1 (pl) 1976-10-28 1977-10-25 Sposob wytwarzania nowych pochodnych antybiotykow aminoglikozydowych

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4166114A (pl)
JP (1) JPS5356661A (pl)
AR (1) AR221833A1 (pl)
AT (1) AT348125B (pl)
AU (1) AU512230B2 (pl)
BE (1) BE860048A (pl)
CA (1) CA1085830A (pl)
DD (1) DD133146A5 (pl)
DE (1) DE2748257A1 (pl)
DK (1) DK478677A (pl)
ES (1) ES463684A1 (pl)
FI (1) FI773229A (pl)
FR (1) FR2369295A1 (pl)
GB (1) GB1583366A (pl)
GR (1) GR61696B (pl)
HU (1) HU177261B (pl)
IE (1) IE45788B1 (pl)
IL (1) IL53208A (pl)
MX (1) MX4324E (pl)
NL (1) NL7711843A (pl)
NZ (1) NZ185168A (pl)
PH (1) PH14183A (pl)
PL (1) PL105730B1 (pl)
PT (1) PT67134B (pl)
RO (1) RO73517A (pl)
SE (1) SE7711992L (pl)
SU (1) SU724086A3 (pl)
ZA (1) ZA775314B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1105455A (en) * 1977-09-19 1981-07-21 Junji Irisawa Aminoglycoside derivatives
JPS5461151A (en) * 1977-10-25 1979-05-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5492951A (en) * 1977-12-29 1979-07-23 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5538345A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5540621A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
JPS5629598A (en) * 1979-08-18 1981-03-24 Toyo Jozo Co Ltd Novel amino sugar antibiotic g-367-2 and its preparation
US4468512A (en) * 1980-09-22 1984-08-28 Eli Lilly And Company 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides
US4424344A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 2-N-Acylated and 2-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
US4424345A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
US4468513A (en) * 1980-09-22 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2'-N-Acylated and 2'-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides
JPS63224488A (ja) * 1987-03-12 1988-09-19 Sony Corp 時間軸圧縮伸長装置
DE10042853A1 (de) * 2000-08-30 2002-04-25 Florian Lang Nachweis und Beeinflußung der Expression oder Funktion von CD95/CD95L bei Infektionen
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions
BRPI0819319B8 (pt) 2007-11-21 2021-05-25 Achaogen Inc análogos de aminoglicosídeo antibacteriano
WO2010132760A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of tobramycin
WO2010132759A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of dibekacin
WO2010132757A2 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132768A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of sisomicin
WO2010132765A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929762A (en) * 1972-08-23 1975-12-30 Microbial Chem Res Found 3{40 -Deoxy derivatives of neamine and its related aminoglycosidic antibiotics, and the production thereof
US3920628A (en) * 1972-10-24 1975-11-18 Schering Corp 2{41 -Deoxyaminoglycosides and 2{41 -epi-amino-3{41 -desamino derivatives thereof, methods for their manufacture and novel intermediates useful therein
US3965089A (en) * 1973-03-12 1976-06-22 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for the production of a cyclic ureido-derivative of a deoxystreptamine-containing antibiotic and products thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2986577A (en) 1979-04-26
IE45788B1 (en) 1982-12-01
GB1583366A (en) 1981-01-28
DK478677A (da) 1978-04-29
DD133146A5 (de) 1978-12-13
PT67134A (en) 1977-11-01
ES463684A1 (es) 1978-07-01
DE2748257A1 (de) 1978-05-03
US4166114A (en) 1979-08-28
FI773229A (fi) 1978-04-29
HU177261B (en) 1981-08-28
JPS5356661A (en) 1978-05-23
IE45788L (en) 1978-04-28
IL53208A0 (en) 1977-12-30
BE860048A (fr) 1978-04-24
AT348125B (de) 1979-01-25
PL201732A1 (pl) 1978-07-17
PH14183A (en) 1981-03-26
MX4324E (es) 1982-03-24
ZA775314B (en) 1978-07-26
GR61696B (en) 1978-12-11
AR221833A1 (es) 1981-03-31
FR2369295A1 (fr) 1978-05-26
RO73517A (ro) 1980-11-30
ATA771277A (de) 1978-06-15
FR2369295B1 (pl) 1980-01-18
NL7711843A (nl) 1978-05-03
NZ185168A (en) 1980-10-24
CA1085830A (en) 1980-09-16
AU512230B2 (en) 1980-10-02
SE7711992L (sv) 1978-04-29
SU724086A3 (ru) 1980-03-25
PT67134B (en) 1979-03-16
IL53208A (en) 1981-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL105730B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych antybiotykow aminoglikozydowych
US4085208A (en) Process for preparing 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols and novel 1-epimers and 1-N-alkyl derivatives produced thereby; methods for the use of the 1-epimer derivatives as antibacterial agents and compositions useful therefor
DE2350169C3 (de) 19.10.72 Japan 103988-72 11.12.72 Japan 123482-72 23.01.73 Japan 9146-73 1-N- [(S)-2-Hydroxy-4-amino-butyryl] -neamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
DE2437160C3 (de) 1-N-Äthylsisomicin und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0001280B1 (en) 1-n-acylated-4-o-glycosyl-6-o-glycosyl-1,3-diaminocyclitol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4055715A (en) Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2
US4199572A (en) N-Substituted amino glycoside compounds, their production, and their use as medicaments
US4170642A (en) Derivatives of kanamycin A
US3872079A (en) Semisynthetic derivatives of tobramycin
US4273923A (en) Process for preparing aminoglycoside derivatives
CN101152195B (zh) 一种氨基糖苷类抗生素在制备治疗耐药菌感染的药物组合物中的应用
DE2612287A1 (de) Aminoglykosid-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
US4503046A (en) 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals
US4066752A (en) 1-Desamino-1-hydroxy and 1-desamino-1-epi-hydroxy-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols; 1-desamino-1-oxo-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, intermediates and use as antibacterial agents
CN101723994A (zh) 一种氨基糖苷类抗生素的制备方法
DE3036172A1 (de) 2-desoxy-3-0-demethylfortimicine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4353893A (en) Ka-6606 Aminoglycosides antibiotics and compositions thereof
CA1088080A (en) Fortimicin derivatives and method for production thereof
DE2534982A1 (de) Antibiotische zusammensetzung und ihre herstellung
DE2458921B2 (de) N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-derivate des antibiotikums xk-62-2, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0048614B1 (en) 1-n-acylated and 1-n-alkylated derivatives of 4-0-substituted -2-deoxystreptamine aminoglycosides
DE2855175A1 (de) 6&#39;-epi-fortimicin a- und b-derivate
US4523022A (en) Analogs of the antibiotic spectinomycin
US4008218A (en) 1-N-((S)-α-substituted-ω-aminoacyl)-neamine or -ribostamycin and the production thereof
IE49299B1 (en) Aminoglycoside derivatives of desoxystreptamine,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them