PL105620B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu amidynomrowkowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu amidynomrówkowego o wzorze 1 ,• w którym Het oznacza pierscien imidazolowy lub tiazolowy, ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, poddajac reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R ma poprzednio podane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, taka jak nizsza grupe alkilowa lub rodnik benzylowy, z amina o wzorze HetCH2 S(CH2)2NH2, w której Het ma poprzednio podane-znaczenie i gdy R1 ma znaczenie inne niz atom wodoru, usuwa sie grupe ochronna.Korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w którym R' oznacza atom wodoru.Reakcje korzystnie prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku, takim jak nizszy alkohol lub woda.Szybkosc reakqi mozna zwiekszyc przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej tlenku lub soli metalu ciezkiego. Korzystnie stosuje sie tlenki metali ciezkich, takie jak Pb304, tlenek rteciowy i tlenek olowiowy.Jako korzystne sole metali ciezkich stosuje sie sole olowiu, rteci i srebra, zwlaszcza sole rozpuszczalne w wodzie, takie jak octan olowiu, azotan olowiu lub azotan srebra.Grupe ochronna R' korzystnie usuwa sie na drodze hydrolizy prowadzonej w srodowisku kwasnym.Ewentualnie nie stosuje sie wydzielonych zwiazków o wzorze 2 mozna je bowiem wytworzyc in situ dzialajac na ester kwasu tiooksaminowego lub tiooksaminianu potasu amina o wzorze RNH2, a nastepnie poddajac dzialaniu kwasu.Stosowane okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza rodnik alkilowy o 1 -4 atomach wegla.Nowe pochodne kwasu amidynomrówkowego o wzorze 1 mozna równiez przedstawic w postaci szeregu odmian tautomerycznych.Równiez pierscien imidazolowy oznaczony we wzorze 1 symbolem Het moze wystepowac w odmianach tautomerycznych, których wytwarzanie wchodzi w zakres sposobu wedlug wynalazku. Przyklad postaci tautomerycznej pierscienia imidazolowego przedstawiono na schemacie.2 105 620 W zakres wynalazku wchodza równiez hydraty zwiazków o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne uwodnione sole zwiazków o wzorze 1.Nowe zwiazki o wzorze 1 maja dzialanie antagonistyczne wobec histaminy H2. Zwiazki o dzialaniu antagonistycznym wobec histaminy H2 sa uzyteczne jako inhibitory wydzielania soku zoladkowego jako srodki przeciwzapalne i srodki oddzialywujace na uklad sercowo-naczyniowy. Zwiazki o dzialaniu antagonistycznym wobec histaminy H2 mozna okreslic jako zwiazki blokujace receptory histaminy H2. Receptory histaminy H2 nie sa blokowane przez mepyramine i typowe „antyhistaminy" (zwiazki o dzialaniu antagonistycznym, wobec receptorów histaminy H!), natomiast sa blokowane przez burmainid (patrz Black i inni Nature, 236, 385,1972).Dzialanie antagonistyczne zwiazków o wzorze 1 wobec histaminy H2 wykazano na podstawie hamowania stymulowanego histamina wydzielania kwasów zoladkowych przez oswietlone od wewnatrz zoladki szczurów znieczulonych uretanem, przy dawce 0,5—256 mikromoli na kologram ciezaru ciala, wprowadzonej dozylnie.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci srodków farmaceutycznych, antagonistycznych wobec histaminy H2 zawierajacych zwiazek o wzorze 1 jako substancje czynna. Srodki te sporzadza sie mieszajac zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczalnikiem.Wynalazek jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu N- { 2-[(5-metyloimidazolilo4)metylotio]etylo J -amidynomrów- kowego. Do roztworu 4,9 g kwasu tiooksaminowego i 8 g 2-[(5-metyloimidazolilo-4)metylotio] etyloaminy w 200 ml metanolu dodaje sie 43 g Pb304. Mieszanine poddaje sie mieszaniu w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej i saczy w celu oddzielenia zwiazków olowiu. Produkt wydala sie na kolumnie chromatograficznej a sladowe zanieczyszczenia usuwa sie przez poddanie wrzeniu w acetonitrylu. Rozpuszczenie stalego produktu w metanolu i wytracenie eterem daje hemieterat kwasu N-{ 2-[(5-metyloimidazolilo-4)metylotio]etylo J ami- nomrówkowego o temperaturze topnienia 174-176°C (z rozkladem).Wyniki analizy: dla C9H14N4O2S.0,5 (CaHs^O Obliczono: C-47,3%, H-6,8%, N-20,1%, S-11,5% Znaleziono: C-T7,2% H-6,8%, N-20,3%, S-11,3% Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu N-metylo-N'- 2-[(5-metyloimidazolilo-4) metyloti- o]etylo amidynomrówkowego. Do roztworu 4,7 g kwasu N-metylotiooksaminowego i 6 g 2-[(5-metyloimida- zoilo4)metylotio]etyloaminy w 150 ml wody dodaje sie 50 g Pb304. Mieszanine te poddaje sie w ciagu 2 dni mieszaniu w temperaturze pokojowej, a nastepnie saczy. Przesacz przepuszcza sie przez kolumne wypelniona zywica Amberlite IRC-50 i produkt eluuje sie woda zakwaszona kwasem solnym do pH 3. Wode usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje dwukrotnie z metanolu, otrzymujac 0,7 g oglorowo- dorku kwasu N-metylo-N'- 2-[(5-metyloimidazolilo)4-(metylotio)]etylo amidynomrówkowego o temperatu¬ rze topnienia 156—159°C (z rozkladem).Przyklad III. Wytwarzanie kwasu N- 2-[(tiazolilo-2)metylotio]etylo amidynomrówkowego. Pos¬ tepujac jak opisano w przykladzie I i zastepujac 2-[(5-metyloimidazolilo4)-metylotio]etyloamine i 2 {triazoli- lo-2)metylotio]-etyloamina, otrzymuje sie kwas N 2-[(tiazolilo-2)-metylotio]etylo amidynomrówkowy o temperaturze topnienia 152—154°C.Analiza elementarna: dla CgHi i N3 02 S2 Obliczono: C39,2% H4,5% N 17,1% S26,l% Znaleziono: C39,2% H4,5% N 17,2% S26,0% Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu N-metylo-N- 2-[( tiazolilo-2)metylotio] etylo - amidynomrówkowego. Postepujac jak opisano w przykadzie II i zastepujac 2-[(5-metyloimidazolilo4)metylotioJ ótyloamine-2-[(tiazolilo-2)metylotio jetyloamina wytwarza sie chlorowodorek kwasu N-metylo-N'- 2-[(tiazo- lilo-2)metylotiojetylo amidynomrówkowego. PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu amidynomrówkowego o wzorze 1, w którym Het oznacza pierscien imidazolowy lub tiazolowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupa alkilowa, zn.amienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z amina o wzorze HetCH2S(CH2)2NH2 w rozpuszczalniku polarnym, takim jak nizszy alkohol lub woda.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamie.n n.y tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci tlenku metalu ciezkiego.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu amidynomrówkowego o wzorze 1, w którym Het oznacza pierscien imidazolowy lub tiazolowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, a R oznacza atom105 620 3 wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza grupe ochronna kwasu poddaje sie reakcji z amina o wzorze HetCH2 S(CH2 )2 NH2 w rozpuszczalniku polarnym, takim jak nizszy alkohol lub woda i wydziela grupe ochronna.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci tlenku metalu ciezkiego. C02H HetCH2S(CH2)2NH -C^ NR WZÓR 1 RHN-C-C02R' WZÓR 2 R R1 R R1 W _ W H ^H SCHEMAT PL PL PL PL