Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1-/czterowodóro-2-furylo/-5-fluorouracylu lub 1,3-bis-/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracylu al¬ bo mieszaniny tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowia cenne srodki przeciwrakowe, a 1,3- -bis-/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracyl, zwany dalej w skrócie zwiazkiem bis, stanowi równiez produkt posredni do wytwarzania Wczterowodo- ro-2-furylo/-5-fluorouracylu, zwanego dalej w skróceniu zwiazkiem mono.Znany sposób wytwarzania obu tych zwiazków polega na reakcji 5-fluorouracylu z 2-chloroczte- rowódorofuranem, przy czym 2-chloroczterowodo- rofuran wytwarza sie na skale przemyslowa przez przylaczanie chlorowodoru do 2,3-dwuwodorofu- ranu.Wynalazek ma na celu uproszczenie znanego procesu i umozliwienie wytwarzania zadanych po¬ chodnych 5-fluorouracylu bezposrednio z 2,3-dwu- wodorofuranu. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze proces ten zachodzi z wysoka wydajnoscia, jezeli -fluorouracyl i 2,3-dwuwodorofuran ogrzewa sie pod zwiekszonym cisnieniem, przy czym zwjazek bis, wytwarzany w mieszaninie ze zwiazkiem mono, moze byc przeprowadzany w zwiazek mono droga solwolizy w srodowisku niekwasnym* Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest latwy do prowadzenia na skale techniczna, sposób wytwarzania 1-/czterowodóro-2-furylo/-5-fluoro- 2 uracylu lub l,3-bis-/czterowodoro-2-furylo/-5-fluo¬ rouracylu lub mieszaniny tych zwiazków, a cecha tego sposobu jest to, ze 5-fluorouracyl poddaje sie reakcji z 2,3-dwuwodorofuranem w podwyzszonej temperaturze i w zamknietym naczyniu. Przebieg tego procesu przedstawia schemat podany na ry¬ sunku. Otrzymany zwiazek bis mozna przeprowa¬ dzac w zwiazek mono droga solwolizy w srodo¬ wisku niekwasnym.Rodzaj zwiazku otrzymywanego w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku zalezy od warunków reakcji, takich jak temperatura reak¬ cji, molowe stezenie 2,3-dwuwodorofuranu, molo¬ wy stosunek 2,3-dwuwodorofuranu do 5-fluoroura¬ cylu i ilosc rozpuszczalnika.Pr.oces prowadzi sie zwykle w temperaturze 'Olkolo 100—i250°C, przy czym w celu wytwarzania zwiazfau mono korzystnie stosuje sie temperarbure olkolo 100—200°C, a zwlaszcza okolo 165^185°C, zas w celu wytwarzania zwiajzfku bis 'korzyistniie jest prowadzic proces w temperaitiutnze ofcolo 1125—180°C, a zwlaszcza 135—/li650C. Stosowanie temperatury wyzszej od okolo li80°C sprzyja zwykle wytwarza¬ niu zwiaztou imono, a dni nizsza jest temperatura reakcji, (tym wiecej wyitwarza sie izwiajzlku bis. Z podanego powyzej zalkresiu temjperaitur wybiera sie droga prób temperaitiure optyimadna, w "zaleznosci od rodzaju rozpuszczalnika, skali procesu, czasu reaikcji oraz innych warunków. Jalko zamkniecie naczynie reaikcyjne stosuje sie auJboklaw. 104613104613 3 Reakcje mozna prowadzic w obecnosci rozpusz- cz^OiniiJca. Jako irozipuszicaalinfik imozina stasowac .je- dea z |)roduktów"".W5ljsciowych, np. 2,3-dwuwodo- rdfuran, ale odpowiednie sa tez inne rozpuszczal¬ niki nie zawierajacej wolnego aktywnego wodoru, takie' jak amidy, ml dwumetyloformamid, dwu- metyloacetamid i szescioetylofosforamid, etery, itp.. takie jak czterowódorofuran i dioksan, aminy trzeciorzedowe takie jak pirydyna, trójetyloami- na itp, estry np. mrówczan etylu, octan etylu itp. oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Ogólnie feorzysitnie jest prowadzic reakcje stosujac nad¬ miar 2,3-dwuwodorofuranu w stosunku do 5-fluo¬ rouracylu. W celu wytworzenia w przewazajacym stopniu zwiazku mono, stosuje sie 2,3-dwuwodoro- furan i 5-fluorouracyl w stosunku molowym oko¬ lo 2:8, korzystnie 4:6, natomiast w celu otrzy¬ mania glównie zwiazku bis, korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik zawierajacy w wysokim stezeniu zarówno 5-fluorouracyl jak i 2,3-dwuwodorófuran.Przykladowo, na 1 czesc wagowa 5-fluorouracy- lu sitosuje sie inie wiecej niz okolo 15, a konzyst- nie 8—1,5 czesci objetosciowych rozpuszczalnika, zwykle na 1 równowaznik 5-fluorouracylu stosuje sie co najmniej 3, korzystnie 3,5—10 równowazni¬ ków 2,3-dwuwodorofuranu. Jezeli stosuje sie duze ilosci rozpuszczalnika, to korzystnie jest zwiek¬ szac stosunek 2,3-dwuwodorofuranu do 5-fluoro¬ uracylu. Wspomniane wyzej proporcje okresla sie eksperymentalnie, w zaleznosci od rodzaju^i ilos¬ ci rozpuszczalnika, temperatury reakcji i innych warunków. Mianowicie, gdy czas reakcji jest wy¬ starczajacy, zwiazek bis powstaje z lepsza wydaj¬ noscia, proporcjonalna do stezenia molowego 2,3- -dwuwodorofuranu w temperaturze 135—165°C.Szybkosc przeksztalcania zwiazku mono w zwia¬ zek bis zalezy ©jd cziasm trwania reakcji, totez przy wytwarzaniu zwiazku mono bezposrednio ' z 5-fluorouracylu, korzystnie jest przerwac re¬ akcje, gdy tylko metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym, stwierdzi sie obecnosc zwiazku bis.W celu otrzymania zwiazku bis przedluza sie czas reakcji, i w temperaturze okolo 150°C wy¬ nosi on korzystnie wiecej niz 4 godziny, gdyz w krótszym okresie produkcja zwiazku bis jest sto¬ sunkowo mala. Dluzszy czas reakcji jest szczegól¬ nie korzystny, gdy rozpuszczalnik stosuje sie w malej ilosci.W tablicy przedstawiono zestawienie warunków reakcji sprzyjajacych wytwarzaniu zwiazku mono lub zwiazku bis. Nalezy jednak zwrócic uwage na fakt, ze mozliwe jest np. wytwarzanie z wieksza wydajnoscia zwiazku bis, mimio wystepowania jed¬ nego z czynników sprzyjajacych powstawaniu zwiazku mono, lecz przy zachowaniu pozostalych warunków sprzyjajacych powstawaniu zwiazku bis.Otrzymane zwiazki wyosobnia sie latwo z mie¬ szaniny reakcyjnej znanymi metodami np. odpa¬ rowujac mieszanine reakcyjna do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie ekstrahu¬ jac pozostalosc rozpuszczalnikiem, który z kolei usuwa sie na drodze destylacji. Jako rozpuszczal¬ niki iw procesie rekrysitafcacji, toorzyisitnie stoosu- t 40 45 50 55 Warunki reakcji Stezenie mo¬ lowe 2,3- -dwuwodo- rofuranu 1 Stosunek molowy 2,3-dwuwo¬ dorofuranu do 5-fluoro¬ uracylu Ilosc rozpuszczal¬ nika 1 Temperatura wysokie niskie wysoki (nie nizszy niz 3, korzystnie 3,5—10) niski (2—8, korzyst¬ nie 4r—6) ^ duza .mala (nie wiecej niz 15 razy wiek¬ sza, korzystnie 8—7,5 razy wieksza od ilosci 5-fluoro¬ uracylu) wysoka (100—200°C, korzystnie 165— 185°C) niska (125—180°C, korzystnie 135— 165°C) Rodzaj zwiazku powsta¬ jacy z wieksza wydaj¬ noscia zwia¬ zek mono X X X X zwia¬ zek bis X x ¦ X X 65 je sie w przypadku zwiazku mono etanol, zas w przypadku zwiazku bis eter naftowy.W celu otrzymania zwiazku mono, z mieszani¬ ny reakcyjnej zawierajacej nie tylko ziwiajzek bis, lecz równiez zwiazek mono, mieszanine reakcyj¬ na poddaje sie solwolizie w niekwasnym srodowi¬ sku, bez oddzielania zwiazku mono, gdyz zwiazek bdis miozina poddawac isiofliwoliizie po wyosobnieniu lub bez wyosobnienia go z otrzymanej mieszaniny 'reakcyjnej. Proces solwolizy polega na podgrze¬ waniu zwiazku bis w wodzie lub rozpuszczalniku zawierajacym wode, talkim jak luwodniiony meta¬ nol, etanol, pirydyna, dwuoksan, czterowódorofu¬ ran, aceton itp. w srodowisku niekwasnym. W obecnosci kwasu ustalenie warunków reakcji jest trudne, poniewaz szybkosc procesu solwolizy jest zbyt duza. Mianowicie, trudno jest zatrzymac reakcje w momencie przeksztalcania zwiazku bis w zwiazek mono, zanim w mieszaninie reakcyj¬ nej pojawi sie 5-fluorouracyl. Stosowany kwas moze ponadto zanieczyszczac zwiazek mono, be¬ dacy produktem reakcji. A zatem dodanie kwasu do mieszaniny reakcyjnej jest zwykle niekorzyst¬ ne, zas sprzyjajace warunki dla przebiegu proce¬ su solwolizy stanowi srodowisko obojetne lub za¬ sadowe.104613 6 Zwykle solwoliza przebiega dobrze w podwyz¬ szonej temperaturze np. okolo 40—80°C i tak np. jesli stosuje sie uwodniony alkohol temperatura reakcji mieszaniny reakcyjnej wynosi od 50°C do temperatury * wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nie¬ kiedy jednak reakcja moze przebiegac bez pod¬ grzewania. Jako rozpuszczalniki zawierajace wode korzystnie stosuje. sie rozpuszczalniki zawieraja¬ ce nie wiecej niz 50% objetosciowych wody, choc czasem z powodzeniem stosuje sie rozpuszczal¬ niki o wiekszej zawartosci wody jak np. uwod¬ niony alkohol, zawierajacy korzystnie okolo 40— 80°/o objetosciowych alkoholu.Proces solwolizy zgodnie z wynalazkiem prze¬ biegla w srodowisku niekwasinym, jak wzmian¬ kowano powyzej, dajac w wyniku zwiazek mono, o wysokim stopniu czystosci i dobrej wydajnosci przy zastosowaniu prostej i wygodnej techniki.Zwiazek mono wytwarzany sposobem wedlug wy¬ nalazku wydziela sie znanymi sposobami np. od- destylowujac rozpuszczalnik z otrzymanej miesza¬ niny reakcyjnej.Zwiazek bis otrzymywany sposobem wedlug wynalazku ma znaczenie nie tylko jako substan¬ cja posrednia w procesie wytwarzania zwiazku mono, lecz takze jako srodek przeciwrakowy, majacy wplyw na przedluzenie okresu przezywal- nosci myszy cierpiacej na leukemie p — 388.Sposób wedlug wynalazku ma nastepujace tech¬ niczne zalety: 1) wytwarzane zwiazki maja wysoki stopien czystosci i wytwarzane sa z dobra wydajnoscia. 2) 2-chlaroczltieroiwodorofuiriain, bedacy produk¬ tem wyjsciowym w procesie prowadzonym wspom¬ nianym wyzej sposobem, wytwarza sie przemyslo¬ wo na drodze reakcji 2,3-dwuwodorofuranu z chlorowodorem, natomiast zgodnie z wynalaz¬ kiem produktem wyjsciowym jest 2,3-dwuwodo- rofuran, totez w porównaniu z powyzszym zna¬ nym procesem,, sposób wedlug wynalazku ma te przewage, ze jest tanszy i ma mniejsza liczbe eta¬ pów produkcji, 3) podczas gdy 2-chloroczterowodorofuran otrzy¬ many w naszym procesie jest zwiazkiem chemicz¬ nie niestalym, 2,3-dwuwodorofuran stosowany w procesie wedlug wynalazku jest chemicznie trwa¬ ly, dzieki czemu proces ten jest technicznie ko¬ rzystniejszy, 4) podczas gdy w powyzszym znanym sposobie, wytwarzany zwiazek ma tendencje do rozkladania sie pod wplywem kwasu solnego stanowiacego produkt uboczny to w sposobie wedlug wynalaz¬ ku rozklad taki nie. zachodzi, ) poniewaz ilosc produktu ubocznego jest mala, w porównaniu ze znanym procesem, wytwarzany zwiazek wyosobnia sie latwiej w przypadku pro¬ cesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Do 30 ml pirydyny dodaje sie 1,3 g 5-fluorpuracylu razem z 2,8 g 2,3-dwuwodo- rofuranu i otrzymana mieszanine ogrzewa sie w zamknietym reaktorze rurowym, w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze 185°C. Po oziebieniu miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod 40 45 50 55 zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrv- stalizowuje z 5 ml etanolu, otrzymujac 1,3 g 1- -/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracylu w posta¬ ci bezbarwnych igiel, o temperaturze topnienia 164^168°C.Metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym (uklad rozpuszczalników: metanol — chloroform — 1:9) stwierdzono, ze otrzymany produkt daje pojedyncza plame U.V.Widma LR., N.M.R. oraz U.V. tego produktu wy¬ kazuja zgodnosc z podobnymi danymi dla auten¬ tycznej próbki.Analiza elementarna: Obierano dla — C8H908N2F: 47,99% C, 4,50% H, 14,00% N.Znaleziono: 47,55% C, 4,83% H, 13,82% N.Przyklad II. Do 20 ml N,N-dwumetylofor- mamidu dodaje sie 0,5 g 5-fluorouracylu i 2,3 g 2,3-dwuwodorofuranu i mieszanine ogrzewa w zamknietym reaktorze rurowym w ciagu 4 godzin w temperaturze 185°C. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowu- je z etanolu,, otrzymujac 0,4 g l-/czterowodoro-2- -furylo/-5-fluorouracylu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 164—168°C.Przyklad III. Do 30 ml pirydyny dodaje sie 1,0 g 5-fluorouracylu i 2,69 g 2,3-dwuwodorofura¬ nu i mieszanine ogrzewa w zamknietym reakto¬ rze rurowym w ciagu 10 godzin w temperaturze 170°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna poddaje sie zabiegom podanym w poprzednich przykla¬ dach, otrzymujac 0,984 g zadanego produktu w postaci bezbarwnych igiel. Metoda chromatogra¬ fii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym stwierdzono, ze produkt ten daje pojedyncza pla¬ me o takiej samej wartosci Rf, jak dla autentycz¬ nej próbki.Przyklad IV. 1,3 g 5-fluorouracylu, 6,5 ml pirydyny i 7,0 g 2,3-dwuwodorofuranu ogrzewa sie w zamknietym reaktorze rurowym w ciagu godzin w temperaturze 200°C. Po oziebienia, mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpro¬ wadza sie w 10 ml eteru etylowego, tworzac za¬ wiesine, która miesza sie chwile i nastepnie od¬ sacza substancje nierozpuszczalne. Eterowy lug macierzyisty zaiteza sie do objetosci olkolo 5 ml, wkrapla nastepnie 50 ml eteru naftowego,' otrzy¬ mujac w wyniku 1,5 g l,3-bis-/czterowodóro-2- -furylo/-5-fluorouracylu w postaci osadu o tem¬ peraturze topnienia 98°C.Analiza elementarna: Obliczono dla CizH^FN^: 53,33% C, 5,59% H, 10,36% N, 7,03% F.Znaleziono: 53,42% C, 5,89% H, 9,98% N, 7,01% F.Widmo absorpcyjne w nadfiolecie: maxMeOH 274 m^i, Widmo absorpcyjne NMR: (60 Me, CDC13): 5 7,33, 1 H, (d, J = 6 Hz), 8 6,58, 1 H, t. 8 5,97, 1 H, m. 8 36,7 — 4,50, 4 H, m. 8 1,67 — 2,67, 8 H, m.104613 8 Przyklad V. 1,3 g 5-fluorouracylu, 5 ml benzenu i 14 g 2,3-dwuwodorofuranu ogrzewa sie w zamknietym reaktorze rurowym w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze 200°C. Po oziebieniu miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod 5 zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ogrzewa metoda chromatografii kolumnowej na 25 g zelu krzemionkowego. Z eluatu chloroformowego zbie¬ ra sie frakcje bogate w zadane zwiazki, oddesty- lowuje rozpuszczalnik i pozostalosc przekrystali- 10 zowuje z eteru naftowego, otrzymujac 1,3 g 1,3- ^bis-/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracylu.Przyklad VI. 520 g 5-fluorouracylu, 1400 g 2,3-dwuwodorofuranu i 1,56 litra pirydyny ogrze- 15 wa sie w autoklawie w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 185°C. Po oziebieniu mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w 6 litrach mieszaniny etanolu i wody (1 : 1). Roztwór ogrze- 20 wa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C, po czym traktuje weglem aktywowanym, filtru¬ je i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do okolo polowy pierwotnej objetosci. Po oziebieniu, od¬ sacza sie otrzymane krysztaly i suszy otrzymujac 25 780 g l-/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracylu. który w razie potrzeby mozna przekrystalizowac z etanolu, otrzymujac 600 g bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia wynoszacej 167,5°C.Analiza elementarna: m 30 Obliczono dla C8H9FN2QS: 48,00% C, 4,53% H, 13,99% N.Znaleziono: 47,93% C, 4,52% H, 13,85% N.Przyklad VII. W 20,8 ml pirydyny rozpusz¬ cza sie 5,2 g (40 mmoli) 5-fluorouracylu i 14 g (200 mmoli) 2,3-dwuwodorofuranu. Roztwór ogrze¬ wa sie, mieszajac w zamknietym reaktorze ruro¬ wym, w ciagu 6 godzin w temperaturze 150°C. 40 Po reakcji mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz¬ cza w chloroformie i roztwór przeprowadza przez kolumne z zelem krzemionkowym. Kolumne eluuje sie chloroformem i eluat odparowuje do sucha 45 pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozosta¬ losc przemywa sie mala iloscia eteru naftowego, otrzymujac 9,2 g (85% wydajnosci teoretycznej) L,3-bis-/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracylu w postaci bezbarwnych krysztalów. 50 Przyklad VIII. W 20,8 ml pirydyny roz¬ puszcza sie 5,2 g (40 mmoli) 5-fluorouracylu i 9,8 g (140 mmoli) 2,3-dwuwodorofuranu. Roztwór ogrze¬ wa sie mieszajac w zamknietym reaktorze ru- 55 rowyim, w ciagu 5 godzin, w temperaturze 160°C.Z wytworzona mieszanina reakcyjna postepuje sie podobnie jak podano w przykladzie VII, otrzymujac 7,67 g (71% wydajnosci teoretycz¬ nej) l,3^bis-/cztierowoóteo-2-furylo/^5-filuorouriacyl'u 60 o temperaturze topnienia 9i8°C.Przyklad IX. W 20,8 ml pirydyny rozpusz¬ cza sie 5,2 g (40 mnioli) 5-fluorouracylu i 9,8 g (140 mmoli) 2,3-dwuwodorofuranu. Roztwór ogrze¬ wa sie, mieszajac w zamknietym reaktorze ruro- 65 wym, w ciagu 6 godzin w temperaturze 150°C.Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz¬ cza w pieciokrotnie wiekszej objetosci 50% uwod¬ nionego etanolu i ogrzewa mieszajac w tempe¬ raturze 70°C w ciagu 1,5 godziny. Po reakcji roz¬ twór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z 90% etanolu, otrzymujac 6,56 g (82% wydajnosci teo¬ retycznej) l-/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracy- lu o temperaturze topnienia 168°C.Przyklad X. 1 g l,3-bis-/czterowodoro-2-fu- rylo/-5-fluorouracylu rozpuszcza sie w 20 ml eta¬ nolu, otrzymany roztwór' ogrzewa w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze I2Q°C w naczyniu cisnienio¬ wym, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Pozostalosc poddaje sie rekrystali¬ zacji z 7 ml 90% etanolu, otrzymujac 0,6 g 1- -/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracylu w posta¬ ci bezbarwnych igiel. Roztwór macierzysty otrzymany podczas rekrystalizacji odparowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z niewielkiej ilosci etanolu, otrzymujac 0,07 g /l-/czterowodoro- -2-furylo/-5-fluorouracylu.Przyklad XI. 1,35 g krystalicznego 1,3-bis- -/czterowodoro-2-furylo/-5-fluorouracylu miesza sie z 50 ml wody i mieszanine miesza w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 50°C. Po poddaniu mieszaniny reakcyjnej analizie metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej (plytka pokryta zelem krzemionkowym, CHC18 : CH8OH — 19 : 1) wykry¬ to jedynie plamke odpowiadajaca l-/czterowodo- ro-2-furylo/-5-fluorouracylowi (Rf = 0,5), nie wy¬ kryto natomiast 5-fluorouracylu i stanowiacego substancje wyjsciowa zwiazku bis.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha na lazni parowej w temperaturze 40°C i pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc re- krystalizuje z 9 ml 90% etanolu (C2H5OH : H20 = = 9:1), otrzymujac 0,81 g l-/czterowodoro-2-fu- rylo/-5-fluorouracylu w postaci bezbarwnych igiel.Roztwór macierzysty otrzymany po odsaczeniu krysztalów odparowuje sie do sucha i pozosta¬ losc rekrystalizuje ponownie z 90% etanolu, otrzy¬ mujac dodatkowo 0,12 g l-/czterowodoro-2-fury- lo/-5-fluorouracylu. Wartosc wspólczynnika Rf, widmo IR i temperatura topnienia otrzymanego zwiazku byly identyczne z analogicznymi para¬ metrami wzorcowej próbki l-/czterowodoro-2-fu- rylo/-5-fluorouracylu. PL PL