Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów cefalosporyn zawierajacych grupe karboksylowa przy atomie wegla w pozycji 3 pierscienia dwuwodorotiazynowego w ukladzie cefemowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ce¬ falosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym X oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe chlorowcoalkilowa . zawierajaca 2—6 atomów wegla, grupe 2,2,2-trójchlorowco- etylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, ben¬ zylowa, dwufenylometylowa, alkanoiloksymetylowa zawierajaca 2—5 atomów wegla lub grupe feny¬ lowa, R oznacza atom wodoru lub grupe ochra¬ niajaca grupe karboksylowa, Ri oznacza grupe acylowa o wzorze R'-CO-, w którym R' oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 3—7 atomów we¬ gla, grupe cyjanometylowa, chlorowcometylowa, 4-/ochroniona amino/-4-/ochroiniona karboksy/- -butylowa, lub grupe -R", w którym R" oznacza grupe 1,4-cykloheksylodienylowa, fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstaw¬ nikami sa 1—3 atomy chlorowca, grupa hydro¬ ksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, alkoksy- lowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, hydrcksy- metylowa lub ochroniona grupa aminometylowa lub R' oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"/Y/m-CH2-, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe O lub 1, albo tez R' oznacza pod¬ stawiona grupe aryloalkilowa o wzorze 4, w któ¬ rym R'" oznacza R" o wyzej podanym znaczeniu, grupe 2-tienylowa albo 3-tienylowa, W oznacza grupe hydroksylowa, ochroniona grupe hydroksy¬ lowa, grupe karboksylowa, ochroniona grupe kar¬ boksylowa, grupe aminowa, ochroniona grupe aminowa; lub grupe heteroarylornetyIowa o wzo¬ rze R""-CH2-, w którym R"" oznacza grupe 2-tie¬ nylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa, 2- -tiazolilowa, 5-tetrazolilowa lub 1-tetrazolilowa a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, oraz farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole kwasów, w których R oznacza atom wodoru.Znane sa rózne zwiazki z grupy cefalosporyn.Antybiotyki te, posiadajace te *sama podstawowa budowe pierscieniowa, skladajaca sie z czteroczlo- nowego pierscienia |}-laktamowego sprzezonego z szescioczlonowym pierscieniem dwuwodorotiazy- nowym, róznia sie od siebie pod wieloma wzgle¬ dami zarówno budowa chemiczna jak i dziala¬ niem biologicznym. Pod wzgledem budowy che¬ micznej znane antybiotyki z grupy cefalosporyn róznia sie acyloaminowym podstawnikiem przy weglu w pozycji 7 oraz podstawnikiem przy weglu w pozycji 3 pierscienia dwuwodorotiazyno¬ wego. Kwasy dezacetoksycefalosporanowe, jak na ^ przyklad cefaleksyna zawieraja jako podstawnik 103 478103 478 przy weglu w pozycji 3 grupe metylowa. Opisa¬ no równiez szereg cefalosporyn z podstawiona grupa metylowa przy weglu w pozycji 3, sa to dezacetylocefalosporyny zawierajace przy weglu w pozycji 3 grupe hydroksymetylowa oraz zwiaz- 5 ki zawierajace w tej pozycji grupe alkilotiomety- loiwa i heteroarylotiometylowa.Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3665003 przedstawiono pew¬ ne 3-,metoksymetylocefalosporyny a w opisach 10 patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3647788, 3668203 i 3637678 opisano 3-brómometylo- cefalosporyny. Oprócz 3-metylocefalosporyn lub podstawionych 3-metylocefalosporyn opisano równiez 3-formylocefalosporyny. W opisie patento,- 15 wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3351596 z'7 listopada 1967 r. Chamberlin opisal proces polegajacy na tym, ze kwas 3-hydroksymetylo-7- -acyloaminocefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem dwuazowym a otrzymany 2o ester 3-formylocefalos.poryny utlenia sie srodkiem utleniajacym na przyklad dwutlenkiem manganu lub trójtlenkiem chromu. Podobne przeksztalce¬ nie czasteczki przedstawiono w belgijskim opisie patentowym nr 768653. Odpowiednie sulfotlenki 25 3-formylocefalosporyn opisane zostaly w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3674784. Inna grupa cefalosporyn, rózniaca sie w budowie podstawnikiem przy weglu w pozycji 3, opisana zostala w opublikowanym holenderskim 30 zgloszeniu patentowym nr 7206931, w którym po¬ dano sposób wytwarzania pewnych nie podsta¬ wionych przy weglu w pozycji 3 cefalosporyn, polegajacy na dekarbonylacji odpowiednich po¬ chodnych 3-formylowych. 35 Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1, w którym R, Rlt R2 i Z maja wyzej podane zna¬ czenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w .którym R* oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, Rx i R2 maja 40 wyzej podane znaczenie a Z* oznacza, grupe o wzorze 6 lub 7, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X-T, w którym X ma wyzej podane znaczenie a T oznacza grupe dwuazowa i ewen¬ tualnie odestryfikowuje sie grupe karboksylowa, 45 przy atomie wegla w pozycji 4.Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla" oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, izobutylowa, pentylowa, 50 n-heksylowa, cykloneksylowa i poddbne lancuchy weglowodorowe; „grupa alkenyIowa zawierajaca 3—7 atomów wegla?' oznacza nienasycone, weglo¬ wodorowe ugrupowania lancuchowe na przyklad grupe propenylowa (allilowa), bufceriylowa, pen- 55 tenylowa, heksenylowa, heptenylowa itp.; „grupa chlorowcometylowa" oznacza grupe chloromety- lowa, bromometylowa lub jodometylowa; „grupa chlorowcoalkilowa zawierajaca 2—6 atomów"" we¬ gla" oznacza grupe 2-bromoetylowa, 2-jodoetylo- 60 wa, 2-bromopropylowa, 2-jodopropylowa, 2-bro- mobutylowa, 2-bromiO-2-metylopropylowa, 2-bro- mobutylowa, 2-bromo*2-.metyIobutylowa itp.; „grupa alkanoiloksymetylowa zawierajaca 2—5 atomów wegla" oznacza grupe acetoksymetylowa, ^ propionyloksymetylowa, lub piwaloiloksymetylo- wa.Podstawnik X oznacza grupe metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, izopropylowa, 2-bromoetylowa, n-butylowa, 2-jodoetylowa, 2-bromobutylowa, 2- -bromopropylowa, 2,2,2,-trójchloroetylowa, p-meto- ksybenzylowa, benzylowa, p-nitrobenzylowa, feny- lowa, dwufenylometylowa, acetoksymetylowa itp.Jesli w powyzszych okresleniach R" oznacza podstawiona grupe fenylowa, moze to byc grupa jedno- lub dwuchlorofenyiowa na przyklad 4-chlo- rofenylowa, 2,6-dwuchlorofenylowa, 2,5-dwuchloro- fenylowa, 3,4-dwuchlórofenylowa, 3-chlorofeny- lowa, 3-bromofenylowa, 4-bromofenylowa, 3,4-dwu- bromofenylowa, 3-chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluo- rofenylowa itp., grupa jedno- lub dwuhydroksyfe- nylowa na przyklad grupa 4-hydroksyfenylowa, 3- -hydroksyfenylowa, 2-,4-dwuhydroksyfenylowa, itp., grupa nitrofenylowa na przyklad 3- lub 4- -nitrofenylowa; grupa cyjanofenylowa na przyklad 4-cyjanofenylowa; grupa jedno- lub dwualkilofe- nylowa na przyklad 4-metylofenylowa, 2,4-dwume- tylofenylowa, 2-metylofenylowa, 4-izopropopylofe- nylowa, 4-etylofenylowa, 3-n-propylofenylowa itp.; grupa jedno- lub dwualkoksyfenylowa na przyklad 2,6-dwumetoksyfenylowa, 4-metoksyfenylowa; 3- -etoksyfenylowa, 4-izopropoksyfenylowa, 4-III-rz- -butoksyfenylowa, ^etoksy-4-metoksyfenyIowa itp.R" oznacza równiez dwupodstawione grupy fe¬ nylowe, w których znajduja sie rózne podstaw¬ niki na przyklad grupe 3-metylo-4-hydroksyfenylo- wa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 2-metoksy-4- -bromofenylowa, 4-etylo-2-hydroksyfenylowa, 3-hy- droksy-4Hnitrofenylowa, 2-hydroksy-4-chlorofeny- lowa i podobne dwupodstawione grupy fenylowe z róznymi podstawnikami.Okreslenie „ochroniona grupa aminowa" oznacza grupe aminowa podstawiona jedna z ogólnie sto¬ sowanych grup ochraniajacych na przyklad grupe IU-rz-butoksykarbonylowa (t-BOC), benzyloksykar- bonylowa, p-metoksybenzyloksykarboriyiowa, p-ni- trobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowa, l-karbometoksypropenylowa-2, utwo¬ rzona z acetylooctanu metylu, grupa trójmetylo- sililowa i innymi grupami ochraniajacymi grupe aminowa.Okreslenie „ochroniona grupa hydroksylowa" oznacza latwe do rozszczepienia grupy utworzone z grupa hydroksylowa takie jak grupa formyloksy- lowa, chloroacetoksylowa, benzhydryloksylowa, tri- tyloksylowa, p^nitrobenzyloksylowa, trójimetylo- sililowa itp.Okreslenie „ochroniona grupa karboksylowa" oznacza grupe karboksylowa podstawiona jedtaa z ogólnie- stosowanych grup ochraniajacych przez utworzenie ugrupowania estrowego, które blokuja lub zabezpieczaja funkcje karboksylowa w czasie prowadzenie reakcji z innymi grupami funkcyj¬ nymi czasteczki. Stosuje sie grupy ochraniajace lat¬ we do odszczepienia metodami hydrolitycznymi lub metodami uwodornienia, w wyniku których uzyskuje sie wolne grupy karboksylowe. Grupami takimi sa takie grupy jak Ill-rz-butylowa, benzy¬ lowa, p-metoksybenzylowa, alkanoiloksyimetylowa,5 103 478 6 zawierajaca od 2 do 6 atomów wegla, p-jodoetylo- wa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa, fenacylowa, p-chlorowcofenacylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa itp. grupy tworzace ugrupowania estrowe. Rodzaj tych grup nie ma decydujacego znaczenia dopóki utwo¬ rzony ester jest trwaly w warunkach reakcji. Ko¬ rzystnymi grupami ochraniajacymi grupe karbok¬ sylowa ^a takie grupy jak benzhydrylowa, p-nitro¬ benzylowa, Ill-rz-butylowa, fl,B,B-trójchloroetylo- wa, p-metoksybenzylowa i p-jodoetyIowa, a najko¬ rzystniejszymi grupami: benzhydrylowa, p-meto- ksybenzylowa i III-rz-butylowa.Powyzsze definicje grup ochraniajacych grupy hydroksylowe, aminowe i karboksylowe nie sa wyczerpujace. Funkcje takich grup polegaja na zabezpieczeniu wymienionych grup reaktywnych w czasie prowadzenia syntezy zadanych produktów, po Czym grupy te usuwa sie bez naruszenia pozo¬ stalych czesci czasteczki zwiazku. Mozna stosowac wiele innych znanych grup ochraniajacych na przy¬ klad grupy opisane przez J.F.M. McOmie w „Pro- tective Groupus in Organie Chemistry", Plenum Press, 1973.Grupami acylowymi o wzorze R'-CO- sa takie grupy jak acetyiówa, propi heksanoilowa, heptanoilowa, 2-pentenoilowa, akry- loilowa, 5-aminoadypoilowa, chloroacetylowa, bro¬ nioacetyIowa itp.Do grup acylewych o wzorze R"-CO- naleza takie grupy jak benzoilowa, 2,-6-dwumetoksybenzoi- lowa, 4-chlorobenzoilowa, 4-metylobenzoilowa, 3,4- -dwuchlorobenzoilowa, 4-cyjanobenzailowa, 3-bro- mobenzoilowa, 3^aininobenzoilowa, 4^nitrobenzoi- lowa itp. grupy.Grupami, acylowymi o wzorze R'-CO-, w którym R' oznacza grupe o wzorze R"-(Y)m-CH2, a m oznacza liczbe 0 sa takie grupy jak 1,4-cykloheksa- dienylo-1-acetylowa, fenyloacetylowa, 4-chloro- fettyloacetylowa, 3-hydroksyfenyloacetylowa, 3-cy- janofenyloacetylowa, 4-hydroksy-3-metylofenyloa- cetylowa, 4-bromofenyloacetylowa, 4-etoksyfenyló- acetylowa, 4-nitrofenyloacetylowa, 5,4-dwumeto- ksyfesiyloacetylowa i podobne grupy. W przypad¬ ku, gdy m oznacza liczbe 1 a Y oznacza atom tlenu grupami acylowymi sa takie grupy jak fenoksyacetylowa, 3-hydroksyfenoksyacetylowa, 4-chlorofenofcsyacetylowa, 3,4-dwuchloTofenoksy- acetylowa, 2-chlorofenoksyacetylowa, 4-metoksy- fenoksyacetylowa, 2-etoksyfenoksyacetylowa, 3,4- -dwumetylofenclksyacetylowa, 4-izopropylofenoksy- acetylowa, 3-eyjanofenoksyacetylowa, 3-nitrofeino- ksyacetylowa i podobne podstawione grupy fenoksyacetylowe, a gdy m oznacza liczbe 1 i Y oznacza atom siarki grupami fenyloLioacetylowy- mi sa grupy takie jak fenylotioacetylowa, 2,5- -dwuchlorofenylotioacetylowa, 3-chloro-4-fluorofe- nylotioacetylowa, 4-cyjanofenylotioacetylowa, 3- bromofenylotioacetylowa itp. grupy acylowe.Grupami acylowymi, w których R' oznacza podstawiona gnrpe aryloalfcilowa b wzorze ogól¬ nym 4 sa grupy aryloalkilowe podstawione grupa hydroksylowa jak grupa 2-hydroksy-2-fenyloace- tylowa o wzorze 8 lub grupa 2-formyloksy-2-fe- nyloacetylowa o wzorze 9 oraz podobne grupy, w których pierscien fenylowy jest podstawiony, na przyklad grupa 2-hydroksy-2-/4-metoksyfeny- lo/-acetylowa, 2-hydroksy-2-/3-chloro-4-hydroksy- fenylo/acetylowa, 2-formyIoksy-2-/4-hydroksyfeny- io/acetylowa, 2-hydroksy-2-/3-bromofenylo/acety- lowa, 2-formyloksy-2-/3j5-dwuchloro-4-hydroksyfe- nylo/-acetylowa", 2-formyloksy-2-/3-chlor0C4-meto- ksyfenylo/acetylowa, 2-hydroksy-2-/3-chlorofeny- lo/acetylowa itp. grupy.Grupami acylowymi, w których R' oznacza grupe aryloalkilowa podstawiona grupa karboksy¬ lowa lub grupa alkoksykarbonylowa sa grupy takie jak 2-fenylo-2-karboksyacetylowa, 2-fenyk- -2-III-rz-butoksykarbonyloacetylowa, 2-/4-chloro- fenylo/-2^benzyloksykarbonyloacetylowa, 2-/4-me- toksyfenylo/-2-karboksyacetylowa, 2-/3-nitrofeny- lo/-2-karboksyacetylowa itp. grupy.W przypadku gdy R' oznacza grupe aryloalki¬ lowa podstawiona grupa aminowa lub jej po¬ chodna, grupami acylowymi sa grupy: 2-amino-2- -fenyloacetylowa, 2-amino-2-/l,4-cykloheksadieny- lo- 1/acetylowa, 2-fenylo-2-in-rz-butoksykarbony- loamino/acetylowa, 2-/4-hydroksyfenylo/-2-amino- acetylowa it£. grupy.Grupami acylowymi o wzorze R'-CO-, w którym R' oznacza grupe heteroarylornetyIowa o wzorze R"'-CH2- sa grupy takie jak 2-furyloacetyiowa, 2-tiazoliloacetylowa o wzorze 10, 1-tetrazoliloacety- lowa o wzorze 11 lub grupa 5-tetra2oliloacetylowa o wzorze 12.Przykladem dwuestrów kwasu 7-acyloaminocefe- modwukarboksylowego-3,4 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tiazoliloaceta'mido/-3- -/2-bromoetoksykarbonylo/cefemo-2-'karboksylowe- go-4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-acetamido-3- -etoksykarbQnyloceferno-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-fenyloaeetamido-3-/2-taro- mopropÓfcsykarbonylo/cefemo-3-karbokisylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-/3-tienyloaceta- mido/-3-/3-bre^rKpropoksykarbonylo/cefemo-2-kar- boksylowego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/2-tienyioaceiamido/-3-/2-bramoetoksykarbony- lo/cefemo-3-karboksylowego-4, ester (},j},p-trój- chloroetylowy kwasu 7-/4-chlorofenoksyacetami- do/-3-/3-brcmo-2-butoksykarbonylo/cefemo-2-kar- boksylowego-4, ester 2-jodoetylowy kwasu 7-/3- -furyloacetamido/-3-metoksykarbonylocefemo-3- -karboksylowego-4 i ester III-rz-butylowy kwasu 7-/2-tienyloacetam'ido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo- cefemo-2-karboksylowego-4.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie na drodze estryfikacji odpowiedniego kwasu z grupa kar¬ boksylowa przy atomie wegla w pozycji 3, za pomoca pochodnej dwuazowej, takiej jak dwufe- nylodwuazometan lub p-nitrofenylodwuazometaii.Pochodne cefemowe zawierajace przy atomie wegla w pozycji 3 grupe metoksykarbonylowa otrzymuje sie na przyklad przez estryfikacje estru kwasu 7-acyloamino-3-karboksycefemo-3- -/lub 2-/-karboksylowego-4 za pomoca dwuazome- tanu. Inne estry utworzone z grupa karboksylowa w pozycji 3 takie jak ester trójchloroetylowy, p-metoksybenzylowy lub benzylowy mozna . otrzymac w reakcji estryfikacji prowadzonej spo- *103 478 sobaml znanymi w dziedzinie cefalosporyn jak równiez w calej chemii organicznej.Pochodne 7-metoksylowe otrzymuje sie ze zwiazków zawierajacych w pozycji 7 grupe me- toksylowa takich jak estry kwasu 7-metoksy-3- 5 -karboksycefemo-3-karboksylowego-4.Po usunieciu grupy ochraniajacej grupe karbo¬ ksylowa znajdujaca sie przy atomie wegla w po¬ zycji 4, otrzymuje sie nowe, antybiotyczne aktyw¬ ne zwiazki, które mozna stosowac do zwalczania 10 iniekcji wywolanych przez drobnoustroje Gram- -dodatnie i Gram-ujernne.Dwuestry kwasu cefemodwukarboksylowego-3,4 przeksztalca sie bezposrednio w zwiazki biolo¬ gicznie aktywne na drodze izomeryzacji do po- 15 chodnej 3-cefemowej, jesli dwuester posiada bu¬ dowe 2-cefemu, oraz usuniecia grupy ochraniaja¬ cej grupe karboksylowa przy atomie wegla w pozycji 4.Izomeryzacje pochodnych 2-cefemowych w od- M powiednie zwiazki 3-cefemowe przeprowadza sie w procesie utleniajaco-redukujacym, dobrze zna¬ nym w chemii " cefalosooryn. W procesie tym zwiazek 2-cefemowy utlenia sie za pomoca na przyklad kwasu m^chloronadbenzoesowego otrzy- £ mujac odpowiedni 1-tlenek pochodnej 3-cefemo¬ wej, który nastepnie redukuje sie * za pomoca zwiazku trójwartosciowego* fosforu, na przyklad trójbromku fosforu lub trójchlorku fosforu, sto¬ sujac dwuimetyloforimamid jako korzystny rozpu- » szczalnik.Izomeryzacje mozna prowadzic w jednym z kil¬ ku etapów procesu wytwarzania zwiazków biolo¬ gicznie aktywnych, przy czym przegrupowanie 2-cefemu do 3-cefemu korzystnie prowadzi sie 35 w tym etapie gdy zwiazek 2-cefemowy nie za¬ wiera wolnej grupy karboksylowej lub aminowej.Dlatego tez w reakcji przegrupowania stosuje sie zazwyczaj taka pochodna 2-cefemowa, która za¬ wiera grupe acyloaminowa, ewentualnie z ochro- 40 niona grupa karboksylowa lub aminowa, przy atomie wegla w pozycji 7, ochroniona grupe karboksylowa przy atomie wegla w pozycji 4 oraz grupe estrowa, przy atomie wegla w pozy¬ cji 3. Wybór etapu, w którym prowadzi sie izo- 45 meryzacje nie ma decydujacego znaczenia, dopóki zachowane sa dogodne warunki reakcji. Najko¬ rzystniej jest prowadzic ten etap procesu po wprowadzeniu zadanego dla produktu koncowego podstawnika przy atomie wegla w pozycji 3. 50 Rozszczepienie grupy estrowej przy weglu w pozycji 4 i otrzymanie wolnej grupy karboksy¬ lowej w tej pozycji przeprowadza sie ogólnie znanymi sposobami, a zastosowanie poszczegól¬ nych sposobów uzaleznione jest od rodzaju grupy 55 ochronnej. Grupe benzhydrylowa, III-rz-butylowa lub p-nietolLsybenzylowa usuwa sie na przyklad za pomoca kwasu trójfluorooctowego, zazwyczaj w obecnosci jonu karboniowego jako stabilizatora, którym jest na przyklad anizol. Odszczepienie 60 grupy p,p,p-trójchloroetylowej i 2-jodoetylowej przeprowadza sie za pomoca cynku i kwasu mrówkowego, octowego lub solnego. Grupe p-ni- trobenzylowa zazwyczaj odszczepia sie na drodze uwodornienia estru w obecnosci palladu, rodu lub 65 8 podobnych metali, w zawiesinie lub na nosniku na- przyklad siarczanie baru, weglu lub tlenku glinu.Wyzej opisanymi sposobami mozna równiez usuwac inne grupy ochronne znajdujace sie w czasteczce zwiazku cefemowego. Odszczepienie grupy ochraniajacej grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 4 w wymienionych wyzej dwu- estrach 3-cefemowych prowadzi sie do otrzyma¬ nia kwasów -7-acyloamino-3-alkoksykarbonylo/lub chlorowcoalkoksykarbonylo/cefemo-3-karboksylo- wych-4, stanowiacych zwiazki o dzialaniu prze- ciwbaikteryjnyim. Przykladem sa nastepujace po¬ chodne: kwas 7-/2-tienyloacetamido/-3-metoksykar- bonylo-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenylo- acetamido-3-72-bromoetoksykarbonylo/cefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-fenoksyacetamido-3-/2-jo- doetoksykarbonylo/cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2,5-dwuchlorofenylotioacetamido/-3-/2-bromo- propoksykairbonyl,o/celemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-chloroaceta:miido-3-etoksykarbonylocefemo-3^kar- boksylowy-4, kwas 7-benzamido-3-bromoetoksy- karbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/3-tie- nyloacetamido/-3-/2-jodopropoksykarbonylo/cefe- mo-3-karboksylówy-4 i kwas 7-/2-tiazoliloaceta- mido/-3-etoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4.Proces wytwarzania wyjsciowych estrów kwasu 7-acyloamino-3-karboksycefemo-3-ikarboksylowe- go-4 obejmuje nastepujace etapy.Najpierw otrzymuje sie ester kwasu 7-acylo- am.ino-3-formylocefemokarbokslyowego-4, który przeksztalca sie w cykliczna lub acykliczna, acetalowa pochodna ; grupy, formylowej przy ato¬ mie wegla w pozycji 3. Otrzymany acetal poddaje sie reakcji z N-btomosukcynimidem w obecnosci wolnorodnikowego inicjatora, w obojetnym roz¬ puszczalniku i w temperaturze 20—100°C, po czym wytwarza sie dwuaster kwasu cefemodwu¬ karboksylowego-3,4. Po odestryfikowaniiu grupy karboksylowej w pozycji 3 otrzymuje sie ester kwasu 3-karboksycefemo- 3-karboksylowego-4.W procesie wytwarzania wyjsciowych 3-karbo- ksycefemów mozna stosowac zwiazki zawierajace takie lancuchy boczne, które sa korzystne ze wzgledu na dostepnosc i trwalosc w warunkach reakcji. Lancuchy te znajdujace sie w pozycji 7, mozna nastepnie zastapic innymi grupami acylo- aminowymi o maksymalnej aktywnosci biologicz¬ nej. Odszczepienie grupy acyloaminowej i pow¬ tórne acylowanie prowadzi sie znanymi sposoba¬ mi. Zwiazkami przejsciowymi w reakcji tramsa- cylowania sa odpowiednie pochodne 7-aminoce- femowe.Zwiazki w postaci wolnych kwasów tworza swymi grupami karboksylowymi sole z szeregiem nieorganicznych i organiczych zasad.Dopuszczalne w lecznictwie sole otrzymuje sie na drodze reakcji wolnych kwasów z zasadami, na przyklad wodorotlenkiem sodowym, weglanem sodowym, wodorotlenkiem potasowym, 2-etyloka- pronianem potasowym, weglanem wapniowym, etyloamina, 2-hydroksyetyloamina itp. Korzystny¬ mi solami zwiazków cefemowych sa sole metali alkalicznych. Korzystnym zwiazkiem zasadowym103 478 9 w tworzeniu soli potasowych jest 2-etylokapro- nian potasowy. v Sole karboksylowe przeprowadza sie w wolne kwasy przez zakwaszenie. Wolne kwasy jak i ich sole sa zwiazkami równocennymi z biologicznego punktu widzenia.Antybiotyki ce"femowe sa zwiazkami stosun¬ kowo nietoksycznymi i znajduja zastosowanie w zwalczaniu infekcji u ssaków cieplokrwistych przy podaniu pozajelitowym w skutecznych i nie¬ toksycznych formach dawkowania. Ze zwiazków 3-/podstawionych karbonylo/cefemowych-3 spo¬ rzadza sie ciekle preparaty farmaceutyczne sto¬ sujac na przyklad wode, izotoniczny roztwór soli itp., które podaje sie w postaci domiesnio¬ wych iniekcji lub wlewów dozylnych, w dawkach od 125 mg do 16 g dziennie, w zaleznosci od cie¬ zaru ciala pacjenta, stanu leczonego schorowania oraz innych czynników branych pod uwage przy leczeniu. W zwalczaniu infekcji wystarczaja po¬ wtarzalne podawania mniejszych dawek, ale w pewnych przypadkach podaje sie wieksze dawki w celu szybkiego osiagniecia zadanych efektów w leczeniu. Zwiazki antybiotyczne podaje sie w postaci wolnych kwasów lub w postaci dopu¬ szczalnych w lecznictwie, nietoksycznych soli na przyklad sodowych lub potasowych.Najbardziej korzystna grupa czynnych biolo¬ gicznie zwiazków sa zwiazki o ogólnym wzorze 13, w którym Ri oznacza grupe acylowa o wzorze R'-CO-, a R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub grupe 2-chlorowooalkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla.Szczególnie korzystna grupa antybiotyków sa zwiazki o wzorze 13, w którym R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub grupe chlorowcoalkilowa zawierajaca 1—6 atomów ¦ wegla, a Ri oznacza grupe acylowa o wzorze R'-CO-, w którym R' oznacza grupe o wzorze 14, w którym R10 oznacza grupe fenylowa lub 4-hy- droksyfenylowa, a W oznacza grupe hydroksylo¬ wa, formyloksylowa lub karboksylowa.Przykladem tych korzystnie dzialajacych anty¬ biotyków sa nastepujace zwiazki: kwas 7-/D-fe- nylohydroksyacetamido/-3-metoksykaTbonylocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenylo-2-karbo- ksyacetamido-3-etoksykarbonylocefemo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7-[D-2-/4-hydroksyfenylo/-2-for- mylooksyacetamido]-3-n-propoksykarbonylocefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-2-/4-hydroksyfeny- lo/-2-hydroksyacetamido]-3-metoksykarbonylocefe- mo-3nkarboksylowy-4, kwas 7-/2-fenylo-2-karbo- ksyacetamido/-3-cykloheksanooksykarbonylocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-/2-fenylo-2-for- mylooksyacetamido/-]-3-izopropoksykarbonylocefe- mo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-/2-fenylo-2-karbo- ksyacetamido/-3-metoksykarbonylocefemo-3-kar- boksylowy-4.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepu¬ jace przyklady.Przyklad I. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-formylocefemo-2-karbo - ksylowego-4. Do zawiesiny 23,6 g (67 mmoli) kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksymetylocefemo-2- -karboksylowego-4 w 500 ml octanu etylu dodaje • sie kroplami roztwór 19,4 g (0,1 mola) dwufenylo- dwuazometanu w 50 ml octanu etylu,, po ozym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, chlodzi do temperatury pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymana pozostalosc przemywa sie 1 litrem mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego (1:1) i otrzy¬ muje sie rózowy osad estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksymetyloce- femo-2-karboksylowego-4 w ilosci 33 g (94,2%).Do roztworu estru benzhydrylowego w 1 litrze acetonu dodaje sie kroplami 33,6 ml (76 mmoli, 1,2 gr. równ.) kwasu chromowego, miesza w tem¬ peraturze pokojowej przez 8 minut, a nastepnie dodaje sie 35 ml alkoholu izopropylowego i mie¬ sza przez dalsze 5 minut. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i ekstrahuje octanem etylu w ilosci 2X400 ml. Polaczone ekstrakty przemy¬ wa sie nastepnie kolejno 4 razy woda, roztworem wodoroweglanu sodowego, woda, 1 n HC1 i roz- tworem chlorku sodowego, po czym osusza za pomoca Na2S04. Po odparowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha otrzymuje sie 31,3 g (95,4%) surowego estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamid)0/-3-formylocefemo-2-karbo- ksylowego-4, który oczyszcza sie droga krystali¬ zacji z toluenu (43% wydajnosci) lub droga chro¬ matografii na zelu krzemionkowym (50 g) stosu¬ jac jako rozpuszczalniki mieszanine benzenu i octanu etylu (22 g, 62% wydajnosci). Otrzymany produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu i otrzymuje sie krysztaly w postaci bialych igiel o temperaturze topnienia 149—150°C. Analiza w podczerwieni /CHC13/ : 1785 cm-i/C = 0 p-laktamowe/, 1680 cm-VC = 0 amido- ^ we/ i 2820 cm-VC = 0 formylowe/, MRJ/CDC13/: 3,80/s,2,CH2 lanc. bocz./, 5,12/d,l,J = 4, Hz, C«—H/, ,40/q,l,J = 4,0 Hz, C7—H/, 5,51/s,l,C4—H/, i 9,20 ppm/s,l,CHO/.Analiza elementarna dla wzoru C27H22N2O5S2 45 obliczono: C-62,53%, H-4,28%, N-5,40% oznaczono: C-62,33%, H-4,19%, N-5,17%.Przyklad II. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetemido/-3-/l,3-diiOksolanylo-2/cefe- mo-2-karboksylowego-4. 21,5 g (41,5 mmola) estru 50 benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3- formylocefemo-2^karboksylowego-4 miesza sie z 11,6 ml glikolu etylenowego (0,2 mola) i 0,197 g (1,04 mmola) jednowodzianu kwasu toluenosulfo- nowego w 500 ml* benzenu, po czym mieszanine 55 reakcyjna ogrzewa sie przez 10 godzin we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna z uzyciem nasadki Deana-Starka (1,5 ml zebranej wody), a nastep¬ nie chlodzi i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem do sucha. Otrzymany produkt rozpuszcza 60 sie w octanie etylu i kolejno przemywa roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego (2 razy), woda (2 razy) i roztworem chlorku jsodowego, a nastep¬ nie osusza Na2S04. Po odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha otrzymany produkt 65 chromatografuje sie na 40 g zelu krzemionkowego103 478 11 z uzyciem mieszaniny benzenu i octanu etylu jako . rozpuszczalników. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu otrzy¬ muje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tieny- loacetamido/-3-/l,3-d|ioksolanylo-2-/-cefemo-2-kar- boksylowego-4 w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia 142—143°C (15,07g, 64,2% wydajnosci). Analiza w podczerwieni /CHC13/:1780 cm-VC=0 p-laktamowe/, MRJ/CHCV:3,3—3,9/m,4, -CH2-/, 3,83/s,2,CH2, lan. bocz./, 5,10/d,l,J=4,0 Hz, C6—H/, 5,17/s,l, CH acetal/, 5,21/s,l, C*—H/ i 5,45 ppm/q,l,J=4,0 i 8,0 Hz, C7—H/.Analiza elementarna dla wzoru C2gH2806S2 obliczono: C-61,69%, H-4,66%, N-4,98% oznaczono: C-61,69%, H-4,43%, H-5,10%.Przyklad III. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloaoetam.ido/-3-/2-bromo€toiksykarbony- lo/cefemo-2-karboksylowego-4. Do 1200 ml benze¬ nu dodaje sie 15,07 g (25,8 mmola) estru benzhy- drylowego kwasu 7-/2-tienyloaceto:mido/-3-/l,3- -dioksolanylo-2/cefemo-2-karboksylowego-4, 5,25 g (29,5 mmola) N-bromoimidu kwasu bursztynowe¬ go i 36,5 mg (0,25 mmola) (0,01 gramorównowazni- ka) azobisizobutyronitrylu, po czym mieszanine ogrzewa sie lagodnie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 20 minut, chlodzi i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Otrzymuje sie ciemno zabarwiony produkt, który poddaje sie chromatografii na 30 g zelu krzemionkowego z uzyciem mieszaniny toluenu i octanu etylu jako rozpuszczalników. Otrzymuje sie 7,61 g (44,4%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbony- ip/cefemo-2-karboksylowego-4 o temperaturze top¬ nienia 129—130°C. Analiza w podczerwieni /CHCls/:1785 cm-VC = 0 ^-laktam); MRJ/CDCl3/:3,25/t, 2,J= 6,0 Hz, CH2Dr/:3,83/s,2,CH2 lan. bocz./, 4,30/t,2, J=6,0 Hz, 0-CH2-/, 4,95/d,l,J=4,0 Hz, C6—H/, 5,45 /q,l,J= 4,0 i 8,0 Hz, C7—H/, 5,50/s,l,C4—H/ i 7,80 ppm /s,l,C2—H/.Analiza elementarna dla wzoru C29H25BrN206S2 obliczono: C-54,29%, H-3,93%, N-4,37% oznaczono: C-54,22%, H-3,90%, N-4,27%.Przyklad IV. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-y2-jodoetoksykarbonylo/ce- femo-2-karboksylowego-4. 7,61 g (12 mmoli) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloaeetamido/-3- -/2-bromoetoksykarbonylo/cefemo-2^karboksylowe- go-4 miesza sie z 6,75 g (45 rnilirównowazniki) jodku sodowego w 100 ml acetonu. Po odgazowa- niu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do 35°C i miesza przez 16 godzin, po czym saczy i odpa¬ rowuje do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpu¬ szcza sie w octanie etylu, przemywa woda (3 ra¬ zy), solanka i osusza siarczanem sodowym. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 7,78 g (95,5%) estru benzhy¬ drylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-jo- doetoksykarbonylo/cefemo-2-karboksylowego-4.Analiza w podczerwieni /CHCls/:1785 cm-VC=0 P-laktam/, MRJ/CDClj/:2,96/t,2,J=7,0 Hz, CH2J/, 3,80/s,2,CH2 lan. bocz./, 4,24/t,2,J=7,0 Hz, -OCH2-/, 4,95/d,l,J=4,0 Hz, C6—H/f 5,24/q,l,J=4,0 Hz, C7—tf, t reszta sygnalu C4—H/, 5,50/s,l,C4H/ i 7,80 ppm /s,l,C2—H). 12 Przyklad V. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-2-karbo¬ ksylowego-4. 2,79 g (4,05 mmola) estru benzhydry¬ lowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-jodoeto- ksykarbonylo/cefemo-2-karboksylowego-4 rozpu¬ szcza sie w mieszaninie 8 ml lodowatego kwasu octowego i 48 ml dwumetyloformamidu w tem¬ peraturze 0°C i poddaje dzialaniu 2,79 g pylu cynkowego (10,5 równowaznika) w czasie 1,5 go- dziny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie na¬ stepnie octanem etylu i saczy przez ziemie okrzem¬ kowa. Przesacz przemywa sie kolejno roztworem wodoroweglanu sodowego (3 razy), woda, In HCI, solanka i osusza Na2S04. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymuje sie 1,92 g (89%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2- -tienyloaeetamido/-3^karboksycefemo-2-karboiksy- lowego-4. Widmo MRJ/CDCl8/:3,84/s,CH2, lan. bocz./, 4,99/d,l,J=4,0, Hz, C°—H/, bA^/m.C4—H i C7—H i 7,80 ppm/s,C2—H/.Przyklad VI. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-imetoksykarbonylocefemo- -2-karboks£lowego-4. Roztwór 0,69 g (16,2 mmola) dwuazometanu w octanie etylu dodaje sie kropla- mi przy mieszaniu i chlodzeniu (okolo 5°C) do roztworu 5,80 g (10,8 mmola) estru benzhydrylo¬ wego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboiksyce- femo-2-karboksylowego-4 w 250 ml octanu etylu.Po uplywie 30 minut nadmiar dwuazometanu rozklada sie dzialaniem kwasu octowego i mie¬ szanine reakcyjna przemywa sie roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, woda i solanka, a nastep¬ nie osusza bezwodnym Na2S04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,72 g (96,3%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-imetoksykarbonylocefemo- -2-karboksylowego-4 (jedna plama w chromato¬ grafii cienkowarstwowej). Widmo MRJ/CDCl3/:3,67 /s,C02CH8), 3,84/s,CH2 lan. bocz./, 5,00/d,J=4,0 Hz, 40 C6—H/, 5,00/m,J=4,0 i 8,0 Hz, C7—H/ i 7,66 ppm /s,C*—H/.Przyklad. VII. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/~3-metoiksykaTbonylocefeimo- -3-karboksylowego-4. Roztwór 2,34 g (11,5 mmola) 45 kwasu m-chloronadbenzoesowego w 40 ml chloro¬ formu dodaje sie kroplami przy mieszaniu w cia¬ gu 15 minut do ochlodzonego przez 10 minut w lazni lodowej roztworu 5,72 g (10,25 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetami- 50 do/-3-metoksykarbonylocefemo-2-karboksylowe- go-4 w 250 ml chloroformu. Po uplywie dwóch godzin mieszanine reakcyjna przemywa sie roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego (3 razy) i so¬ lanka, po czym osusza bezwodnym Na2S04 i od- 55 parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Otrzymuje sie jednorodny chromatograficznie sul- fotlenek 3-cefemu, który rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu ochlodzonego na lazni lodo¬ wej i poddaje dzialaniu 1,37 ml (15,7 mmola, 60 1,5 eq) trójchlorku fosforu. Po usunieciu lazni lodowej mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez 45 minut, dodaje sie octan etylu i powstaly roztwór przemywa sie kolejno roztworem wodóroweglaniu sodowego 65 (3 razy), woda (2 razy) i solanka. Po osuszeniu103 478 13 bezwodnym Na2S04 roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany surowy produkt chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionkowego z uzyciem toluenu i octanu etylu jako rozpuszczalników i otrzymuje sie 3,82 g (66,8%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloac€tamidio/-3-metoksykarbonylocefemo- -3-karboksylowego-4 o barwie zóltej i tempera¬ turze topnienia 201QC z rozkladem. Widmo w nad¬ fiolecie (EtOH): maks. 283 m^/S 13,6X10V i 243 mjj,; widmo w podczerwieni /CHC15/:1789 cm-VC =op-laktam/; MRJ/DMSO d-6/ 3,30 /s,3, COzCHs/, 3,74, 3,80/m,4,CH2 lan. bocz., C2--H/, 5,25 /d,l,J = 5,0 Hz, C«—H/, 5,90/q,l,J =4,0 i 8,0 Hz, C7—H/ i 7,0, 7,4 ppm tienyl).Przyklad VIII. Kwas 7-/2-tienyloacetami- do/-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4.Do ochlodzonej do temperatury 5°C zawiesiny 0,316 g (0,579 mmola) estru benzhydrylowego kwa¬ su 7-/2^ienyloacetamido/-3-metoiksykarbonyloce- femo-3-karboksylowego-4 w 5 ml anizolu dodaje sie 5 ml zimnego kwasu trójfluorooctowego i po natychmiastowym rozpuszczeniu sie osadu pow¬ staly bezbarwny roztwór miesza sie i chlodzi przez 10 minut, po czym dodaje sie 50 ml n-hep- tamu.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i wydzielony osad barwy bialej odsacza sie, a nastepnie rozpuszcza w acetonie. Po odparowaniu acetonowego roztwo¬ ru do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstrahuje trzykrotnie zimnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego. Polaczone ekstrak¬ ty wodne wytrzasa sie z octanem etylu z zakwa¬ szaniem IN HC1. Faze organiczna oddziela sie, przemywa solanka, osusza bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje * do sucha. Otrzymuje sie 0,214 g (97%) kwasu 7-/2-.tienyloactamido/-3-meto- ksykarbonylocefemu-3-karboksylo'wego-4.Przyklad IX. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/4-nitrobenzyloksykarbo- nylo/cefemo-2-karboksylowego-4. Do roztworu 1,604 g (3 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-2-karbo- ksylowego-4 w 175 ml octanu etylu dodaje sie kroplami przy mieszaniu 65 ml roztworu 4-nitro- fenylodwuazometynu 2/0,013 g/ml (5,18 mmola) i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej przez 48 godzin, a nastepnie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniefm do sucha.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym z uzyciem toluenu i octanu etylu jako rozpuszczalników. Otrzymuje sie 1,66. g (83%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloaceta- mido/-3-/4-nitrobenzyloksykarbonylo/cefemo-2- -karboksylowego-4 o barwie zóltej. Widmo w pod¬ czerwieni /CHCW:1788 cm-VC =0p-laktam/; MRJ /CDCl3/:3,82/s,2,CH2 lan. bocz,/, 4,95/d,l,J=4,0, Hz, C6-^H/, 5,12/s,2,CH2 nitrobenzyl/, 5,45/q,l,J=4,0 i 8,0 Hz, C7—H/, 5,50/s,l,C4—«H/, 7,80/s,l,C2—H/ i 6,9, 7,3 ppm (Ar-H).Przyklad X. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/3-/4-nitrobenzyloksyka:rbo¬ nylo/cefemo-3-karboksylowego-4. Postepuje sie 14 sposobem podanym w przykladzie VII z tym, ze stosuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tieny- loacetamido/-3-/4-nitrobenzyloksykarbonylo/cefe- mó-2-karboksylowego-4 w miejsce odpowiedniego zwiazku metoksykarbonylowego. Produkt w posta¬ ci zwiazku 3-cefemowego wyodrebnia sie z wy¬ dajnoscia 48% i krystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i acetonu. Otrzymuje sie krysztaly w formie igiel barwy zóltej o temperaturze top¬ nienia 165—166°C. Widmo w podczerwieni /CHC13/: 1801 cm-i/C = 0|3-laktam/; MRJ/CDCl3/:3,42, 3,86 /ABq, 2,J= 18,0 Hz, C«—H/, 3,80/s,2,CH2 lan. bocz./, 4,54, 4,94/ABq, 2,J^12,0 Hz, nitrobenzyl CHj/, 4,95 /d,l,J = 5,0 Hz, C°—H/, 5,85/q,l,J = 5,0 i 9,0 Hz, C7—H/ i 7,0, 7,2 ppm/Ar-H/.Analiza elementarna dla wzoru C34H27N808S2 obliczono: C-60,98%, H-4,06%, N-6,27% oznaczono: C-61,20%, H-4,24%, N-6,33%.Przyklad XI. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-benzhydryloksykarbony- locefemo-2-karboksylowego-'4. Do roztworu 1,60 g (2,33 mmola) estru berizhydrylowego kwasu 7-/2- tienyloacetamido/-3-/2-jodoetoksykarbonylo/cefe- • mo-2-karboksylowego-4 w mieszaninie 5 ml lodo¬ watego kwasu octowego i 30 ml dwumetyloforma- midu dodaje sie parzy chlodzeniu i mieszaniu 1,50 g pylu cynkowego i przy chlodzeniu miesza sie przez 1,5 godziny, po czym mieszanine reak¬ cyjna rozciencza sie octanem etylu i saczy przez ziemie okrzemkowa. Przesacz przemywa sie ko¬ lejno roztworem wodorweglanu sodowego (3x) In HC1 i solanka, a nastepnie osusza bezwod¬ nym sierczanem sodowym otrzymujac wyjsciowy zwiazek z grupa karboksylowa w pozycji 3. Do roztworu dodaje sie nastepnie nadmiar dwufeny- lodwuazometanu i przez 10 minut ogrzewa lagod¬ nie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie pozostalosc, która chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym z uzyciem benzenu i octanu etylu jako roz^ puszczalników. Otrzymuje sie 1,280 g (79%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3- -benzhy dryloksykarbonylocefemo- 2-karboksylowe¬ go-4. Widmo w xxxiczerwieni /CHCl3/:1785 cm-1 /C= 0 p-laktam/; MRJ/CDCV:3,90/s,2,CH2 lan. bocz./, 4,94/d,J=4,0 Hz, 1, C6—H/, 5,41/q,l,J=4,0 i 8,0 Hz/, 5,59/s,l,C*—H/ i 7,80 ppm/s,1,C*—HA Przyklad XII. Ester kwasu 7-/2-tienyloace- tamido/-3-benzhydryloksykarbonylocefemo-3-kar- boksylowego-4. Stosuje sie sposób z przykladu VII.W wyniku chromatografii surowego produktu na zelu krzemionkowym z uzyciem benzenu i octanu etylu jako rozpuszczalników otrzymuje sie 15,2% wyjsciowego zwiazku 2-cefemowego i 61,6% 3-ce¬ femowego w postaci estru dwubenzhydrylowego.Widmo w podczerwieni /CHCV:1799 cm-i/C = 0 (3-laktam/; MRJ/CDCl3/:3,33, 3,84/ABa, 2,J= 18,0, Hz, C2—H/, 3,78/s,2,CH2 lan. bocz./), 4,90/d,l,J = 4,0 Hz, C6—H/ i 5,85 ppm/q,l,J=4,0 i 9,0 Hz, C7—H/.Przyklad XIII. Ester metylowy kwasu 7-/2- -tienyloacetamido/-3-benzhydryloksykarbonyloce- femo-2-karboksylowego-4. Do ochlodzonego do temperatury 5°C roztworu 1,573 g (2,93 mmola) estru metylowego kwasu 7-i(2-tienyloacetamido/-3- -/2-jodoetoksykarbonylo/cefemo-2-'karboksylowe- 40 45 50 55 W15 go-4 w. mieszaninie 5 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 30 ml dwumetyloformamidu, przy miesza¬ niu dodaje sie 1,573 g (24 mmola) pylu cynkowego i przy chlodzeniu miesza przez 1,5 godziny, po czym dodaje sie octan etylu i otrzymana mie¬ szanine saczy przez ziemie okrzemkowa. Przesacz przemywa sie kolejno roztworem wodoroweglanu sodowego (3 x), In HC1 i solanka, osusza sie bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 1,305 g produktu, któiry rozpuszcza sie w octanie etylu i poddaje dziala¬ niu nadmiaru dwufenylodwuazometanu. Mieszani¬ ne przez 10 minut ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi do temperatury pokojowej i odparowuje do Sucha. Otrzymuje sie produkt, któr^ chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym z uzyciem benzenu i octanu etylu jako rozpuszczalników. Otrzymuje sie 0,842 g (52,5%) estru metylowego kwasu 7-/2-tienyloace- tamido/-3-benzhydryloksykarbonylocefemo-2-kar- boksylowego-4, wykazujacego nastepujace sygnaly w widmie MRJ /3,58/s,3,C02CH»/, 3,78/s,2,CH2 lan. bocz./, 5,08/d,l,J= 4,0 C«—H/, 5,42/sTl, G4—H/, 5,57 /q,l,J=4,50 i 8,0 Hz, C7—H/ i 7,75 ppm/s,1,C2—H/.Przyklad XIV. Ester metylowy kwasu 7-/2- -tienyloacetamido/-3-benzhydryloksykarbonylocefe- mo-3-karboksylowego-4. Stosuje sie proces utle- niajaco-redukcyjny podany w przykladzie VII i jako produkt wyjsciowy stosuje sie odpowiedni zwiazek 2-cefemowy. Produkt otrzymany z wy¬ dajnoscia 62% krystalizuje sie z mieszaniny chlor¬ ku metylenu i heksanu uzyskujac krysztaly w formie igiel barwy bialej o temperaturze topnie¬ nia 163—164°C. Widmo w podczerwieni /CHCL,/: 1798 cm-VC-0p-laktam/; MRJ/CDCV:3,45, 3,87 /ABq,Z,J=18,0, Hz, C2—H/, 3,53/s,3,c6fCHj/, 3,85 /s,fc,CH2 lan. bocz./, 5,00/d,l,J=4,0 Hz, C«—H/ i 5,85 ppm/q,l,J=4,0 i 8,0 Hz C7—H/.Analiza elementarna dla wzoru C^^N^O^ obliczono: C-61,30%, H-4,41%, N-5,11% oznaczono: C-61,07%, H-4,33%, N-4,86%.? N-NK N-NHLH C wzór f2 H R.-C— w /^z^ # wzor PL