OA16717A - New dihydro-oxalobenzodiazepinone derivatives, their method of preparation and the pharmaceutical compositions which contain them. - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle; - R2 représente un groupement alkyle; - R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle; Médicaments.Compounds of formula (I) in which: - R1 represents a hydrogen atom or an alkyl group; - R2 represents an alkyl group; - R3 represents an aryl or heteroaryl group; Medicines.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés l,9-dihydro-27/-[l,3]oxazolo [4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-one, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to novel l, 9-dihydro-27 / - [l, 3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazepin-2-one derivatives, their preparation process, and pharmaceutical compositions which contain them.
L'acide γ-amino-butyrique (ou GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères. Dans le prosencéphale, le GABA est principalement synthétisé par les Întemeurones qui coordonnent les circuits neuronaux complexes via les récepteurs GABAa et GABAb- Les récepteurs GABAa sont des canaux chlorures hétéropentamériques ionotropes, comprenant des sous-unités protéiniques a (6 gènes), β (3 gènes), et γ (3 gènes) dans un rapport 2:2:1.Γ-amino-butyric acid (or GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system of mammals. In the forebrain, GABA is mainly synthesized by Întemeurons which coordinate complex neuronal circuits via GABAa and GABAb receptors. GABAa receptors are ionotropic heteropentameric chloride channels, comprising protein α (6 genes), β (3 genes), and γ (3 genes) in a 2: 2: 1 ratio.
Les benzodiazépines améliorent l’action du GABA sur les récepteurs GABAa en interagissant sur les sites de liaison modulateurs. Les benzodiazépines agonistes nonsélectives provoquent des effets sédatif, hypnotique, anxiolytique, anti-convulsivant, amnésique, anti-nociceptif et myorelaxant.Benzodiazepines enhance the action of GABA on GABAa receptors by interacting with modulator binding sites. Nonselective agonist benzodiazepines cause sedative, hypnotic, anxiolytic, anti-convulsant, amnesic, anti-nociceptive and muscle relaxant effects.
Les expériences génétiques de knock-in ont montré que la sous-unité ai est responsable des effets sédatifs tandis que la sous-unité ot2 et peut-être 013 sont responsables des effets anxiolytiques des benzodiazépines agonistes. Les ligands des sites de liaisons des benzodiazépines qui produisent les effets contraires via la réduction de l’activation du récepteur GABAa induite par le GABA sont appelés « agonistes inverses ». Ces composés montrent une activité bénéfique contre les désordres cognitifs ; cependant, des effets indésirables proconvulsivants et anxiogènes ont empêché la poursuite d’études cliniques plus approfondies de ces composés.Genetic knock-in experiments have shown that the α1 subunit is responsible for the sedative effects while the ot2 and possibly 013 subunit are responsible for the anxiolytic effects of benzodiazepine agonists. Ligands for benzodiazepine binding sites that produce the opposite effects via the reduction in GABA-induced activation of the GABAa receptor are called "inverse agonists". These compounds show beneficial activity against cognitive disorders; however, proconvulsant and anxiogenic side effects precluded further clinical studies of these compounds.
Les fonctions du récepteur GABAa contenant la sous-unité a$ sont moins bien définies. Chez la souris, la délétion ou la réduction du nombre de récepteurs GABAa contenant la sous-unité as est associée à une amélioration des fonctions cognitives. De plus, le traitement par un agoniste inverse sélectif a$ produit un effet procognitif amélioré dans plusieurs modèles de rongeurs, tandis que, chez l’homme, il a été observé un effet procognitif sur le déficit de la mémoire induit par l’alcool.The functions of the GABAa receptor containing the a $ subunit are less well defined. In mice, the deletion or reduction in the number of GABAa receptors containing the as subunit is associated with improved cognitive functions. In addition, treatment with a selective inverse agonist produced an enhanced procognitive effect in several rodent models, while in humans a procognitive effect on alcohol-induced memory deficit has been observed.
Il existe un important besoin non-satisfait dans le traitement des déficits cognitifs associés à différentes maladies liées à l’âge, à des maladies neurodégénératives ou vasculaires, ou encore à la schizophrénie. Les traitements actuels contre la maladie d’Alzheimer,There is a significant unmet need in the treatment of cognitive deficits associated with various age-related diseases, neurodegenerative or vascular diseases, or schizophrenia. Current treatments for Alzheimer's disease,
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-2pathologie ayant la plus forte prévalence, sont basés soit sur l’inhibition de la cholinestérase (e.g. donepezil), soit sur l’antagonisme NMDA (memantine). Cependant, les inhibiteurs de la cholinestérase possèdent un grand nombre d’effets indésirables liés au mécanisme d’action tandis que l’efficacité réelle de la memantine est limitée. Par 5 conséquent, il est particulièrement intéressant de disposer de nouvelles thérapies ayant une plus grande efficacité et une meilleure tolérabilité.-2 pathologies with the highest prevalence, are based either on inhibition of cholinesterase (e.g. donepezil) or on NMDA antagonism (memantine). However, cholinesterase inhibitors have a large number of side effects related to the mechanism of action while the actual effectiveness of memantine is limited. Therefore, it is of particular interest to have new therapies having greater efficacy and better tolerability.
Les composés de cette invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés particulièrement intéressantes en se fixant sélectivement sur un sous-type réceptoriel du GABAa et en diminuant les effets du GABA.The compounds of this invention, besides being new, possess particularly interesting properties by selectively binding to a receptor subtype of GABAa and by reducing the effects of GABA.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :More specifically, the present invention relates to the compounds of formula (I):
(I) dans laquelle :(I) in which:
> R1 représente un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ;> R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-C4) alkyl group;
> R2 représente un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ;> R 2 represents a linear or branched (C1-C4) alkyl group;
•1 > R représente un groupement aryle ou hétéroaryle ;• 1> R represents an aryl or heteroaryl group;
leurs isomères de position, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs solvatés, leurs complexes et leurs adduits.their positional isomers, their enantiomers, their diastereomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, their solvates, their complexes and their adducts.
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-3 Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, malonique, succinique, glutamique, fumarique, maléique, phosphorique, citrique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulfonique, para-toluènesulfonique, camphorique, etc...-3 Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, acetic, trifluoroacetic, lactic, malonic, succinic, glutamic, fumaric, maleic, phosphoric, citric, oxalic, methanesulfonic, benzene sulfonic acids , para-toluenesulphonic, camphoric, etc ...
Par groupement aryle, on entend un groupement naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ; un groupement alkyle (Cj-Cé) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène; un groupement alkoxy (C|-C&) linéaire ou ramifié; un groupement alkylcarbonyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié; un groupement hydroxy; un groupement cyano ; un groupement nîtro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-Cô) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié.By aryl group is meant a naphthyl group, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from a halogen atom; a linear or branched alkyl group (Cj-C6) unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; a linear or branched (C 1 -C &) alkoxy group; a linear or branched (C1-C6) alkylcarbonyl group; a carboxy group; a linear or branched (C1-C6) alkoxycarbonyl group; a hydroxy group; a cyano group; a nitro group; an aminocarbonyl group which is unsubstituted or substituted by one or more linear or branched (C 1 -C 6) alkyl groups; or an amino group which is unsubstituted or substituted by one or two linear or branched (C1-C6) alkyl groups.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement bicyclique ou tricyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de l à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l’azote, l’oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ; un groupement alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ; un groupement alkoxy (Cj-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (C|-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy; un groupement alkoxycarbonyle (CpCô) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-Cô) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Cj-Cô) linéaire ou ramifié.By heteroaryl group is meant a bicyclic or tricyclic group in which at least one of the rings is aromatic, comprising from 1 to 3 heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally substituted by one or several groups, identical or different, chosen from a halogen atom; a linear or branched (C | -Ce) alkyl group unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; a linear or branched (Cj-C6) alkoxy group; a linear or branched (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group; a carboxy group; a linear or branched alkoxycarbonyl (CpC6) group; a hydroxy group; a cyano group; a nitro group; an aminocarbonyl group which is unsubstituted or substituted by one or more linear or branched (C 1 -C 6) alkyl groups; or an amino group which is unsubstituted or substituted by one or two linear or branched (Cj-C6) alkyl groups.
Dans les composés de formule (I), R1 représente préférentiellement un atome d'hydrogène.In the compounds of formula (I), R 1 preferably represents a hydrogen atom.
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-4De manière avantageuse, les composés de formule (I) sont les composés pour lesquels R2 représente un groupement méthyle.Advantageously, the compounds of formula (I) are the compounds for which R 2 represents a methyl group.
·>·>
Le groupement R représente préférentiellement le groupement hétéroaryle.The R group preferably represents the heteroaryl group.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R3 représente un groupement aromatique bicyclique comportant de l à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l’azote, l’oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ; un groupement alkyle (Cj-Cê) linéaire ou ramifié nonsubstitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ; un groupement alkoxy (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié.More particularly, the preferred compounds of formula (I) are the compounds for which R 3 represents a bicyclic aromatic group comprising from 1 to 3 heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from a halogen atom; a linear or branched (C 1 -C 6) alkyl group unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; a linear or branched (C1-C6) alkoxy group; a linear or branched (C1-C6) alkylcarbonyl group; carboxy; a linear or branched (C1-C6) alkoxycarbonyl group; a hydroxy group; a cyano group; a nitro group; an aminocarbonyl group which is unsubstituted or substituted by one or more linear or branched (Cj-Ce) alkyl groups; or an amino group which is unsubstituted or substituted by one or two linear or branched (C 1 -Ce) alkyl groups.
Les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R3 représente un groupement benzothiényl, benzofuranyl ou quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (Ci-Ci) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.The preferred compounds of formula (I) are the compounds for which R 3 represents a benzothienyl, benzofuranyl or quinolinyl group, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from a halogen atom or an alkyl group (Ci- Ci) linear or branched unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
'ï'ï
D’autres composés préférés de l’invention sont ceux pour lesquels R représente un groupement l-benzothiényl ou 6-quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.Other preferred compounds of the invention are those for which R represents an 1-benzothienyl or 6-quinolinyl group, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from a halogen atom or an alkyl group (C1 -C4) linear or branched unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
Une autre possibilité avantageuse consiste en ce que R3 représente un groupement l-benzothiényl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ouAnother advantageous possibility consists in that R 3 represents an 1-benzothienyl group, optionally substituted by one or more groups, identical or
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-5différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.-5different, chosen from a halogen atom or a linear or branched alkyl group (C1-C4) unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
Le groupement R représente un groupement l-benzothién-2-yl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.The R group represents a 1-benzothien-2-yl group, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from a halogen atom or a linear or branched unsubstituted or substituted (C1-C4) alkyl group by one or more halogen atoms.
Les substitutions préférées du groupement hétéroaryle sont l’atome d’halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l’iode et, plus particulièrement, le fluor ou le chlore ; le groupement trifluorométhyle ; ou le groupement méthyle.Preferred substitutions of the heteroaryl group are the halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine and, more particularly, fluorine or chlorine; the trifluoromethyl group; or the methyl group.
Les composés préférés de l’invention sont le :The preferred compounds of the invention are:
• 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/f-[l,3]oxazolo[4,5-/î][2,3] benzodiazépin-2-one ;• 5- (4-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 / f- [1,3] oxazolo [4,5- / î] [2,3] benzodiazepin-2-one;
• 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-1,9-dihydro-2/7-[ 1,3]oxazolo[4,5-A] [2,3]benzodiazépin-• 8-methyl-5- (6-quinolinyl) -1,9-dihydro-2 / 7- [1,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazepin-
2-one ;2-one;
• 5-(l -benzothién-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-27/-[ 1,3]oxazolo[4,5-A][2,3] benzodiazépin-2-one ;• 5- (1 -benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-27 / - [1,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazepin-2-one;
• 5-(5-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3] benzodiazépin-2-one ;• 5- (5-Chloro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-l, 9-dihydro-2 // - [l, 3] oxazolo [4,5- / i] [2,3] benzodiazepin-2-one;
• 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9-dihydro-2/f- [1,3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one ;• 5- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -8-methyl-1,9-dihydro-2 / f- [1,3] oxazolo [4,5- / i ] [2,3] benzodiazepin-2-one;
• 8-méthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2/f-[l,3]oxazolo [4,5-Zt][2,3]benzodiazépin-2-one ;• 8-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -l, 9-dihydro-2 / f- [1,3] oxazolo [4,5-Zt] [2,3 ] benzodiazepin-2-one;
• 5-(6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2A/-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3] benzodiazépin-2-one ;• 5- (6-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2A / - [l, 3] oxazolo [4,5- / i] [2,3] benzodiazepin -2-one;
• 5-(7-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3]oxazolo[4,5-/ï][2,3] benzodiazépin-2-one.• 5- (7-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 / 7- [1,3] oxazolo [4,5- / ï] [2,3] benzodiazepin-2-one.
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-6Les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que les solvatés, les complexes et les adduits des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.The addition salts with a pharmaceutically acceptable acid as well as the solvates, the complexes and the adducts of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) ;The invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting product;
(Π) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), sous forme libre ou salifiée, qui est ensuite soumis à une réaction de cyclisation en présence de Ι,Γ-carbonyldiimidazole pour conduire au composé de 10 formule (III) :(Π) in which R 1 and R 2 are as defined in formula (I), compound of formula (II), in free or salified form, which is then subjected to a cyclization reaction in the presence of Ι, Γ- carbonyldiimidazole to yield the compound of formula (III):
(ΠΙ) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est mis en réaction avec un agent réducteur pour conduire au composé de formule (IV) :(ΠΙ) in which R 1 and R 2 are as defined in formula (I), which is reacted with a reducing agent to yield the compound of formula (IV):
DUPLICATA (IV)DUPLICATE (IV)
dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l’action du composé de formule (V) :in which R 1 and R 2 are as defined in formula (I), which then undergoes the action of the compound of formula (V):
R3—CHO (V) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) :R 3 —CHO (V) in which R 3 is as defined in formula (I), to yield the compound of formula (VI):
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l’action d’un agent oxydant, suivie de la formation d’un sel, pour conduire au composé de formule (VII) :in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I), which is then subjected to the action of an oxidizing agent, followed by the formation of a salt, to result in the compound of formula (VII):
DUPLICATA (VU) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que CIO/, Cl', Br, HSO/, qui subit ensuite l’action de l’hydrazine pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de 5 séparation, que l’on transforme, si on le souhaite en ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s’ils existent, selon une technique classique de séparation.DUPLICATA (VU) in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I) and X represents a counterion such as CIO /, Cl ', Br, HSO /, which then undergoes the action hydrazine to yield the compound of formula (I), compound of formula (I) which can then be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and from which the isomers are optionally separated, if they exist, according to a conventional separation technique.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l’on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :An advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the starting product of the compound of formula (III) is used:
(ΠΙ) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis à une réaction de bromation pour conduire au composé de formule (VIII) :(ΠΙ) in which R 1 and R 2 are as defined in formula (I), which is subjected to a bromination reaction to yield the compound of formula (VIII):
(VIII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit une étape de protection du groupement carbonyle pour conduire au composé de(VIII) in which R 1 and R 2 are as defined above, which undergoes a stage of protection of the carbonyl group to lead to the compound of
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-9formule (IX) :-9 formula (IX):
(IX) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit ensuite l’action du composé de formule (X) :(IX) in which R 1 and R 2 are as defined above, which then undergoes the action of the compound of formula (X):
dans laquelle R est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (XI) :in which R is as defined in formula (1), to result in the compound of formula (XI):
(Xi)(Xi)
T dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite un réaction de cyclisation pour conduire au composé de formule (VII) :T in which R, R and R are as defined in formula (I), which then undergoes a cyclization reaction to yield the compound of formula (VII):
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- ιο-- ιο-
(VII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1) et X représente un contre-ion tel que CiOf, Cl', Br', HSOf, qui est ensuite soumis à l’action de l’hydrazine pour conduire composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l’on transforme, si on le souhaite en ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s’ils existent, selon une technique classique de séparation.(VII) in which R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (1) and X represents a counterion such as CiOf, Cl ', Br', HSOf, which is then subjected to the action hydrazine to yield compound of formula (I), compound of formula (I) which can then be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with an acid pharmaceutically acceptable and from which the isomers are optionally separated, if they exist, according to a conventional separation technique.
Les composés de formule (II), (V) et (X) sont commerciaux ou aisément accessibles à l’homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.The compounds of formula (II), (V) and (X) are commercial or easily accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions or those described in the literature.
Les composés de la présente invention sont sélectifs de la sous-unité aj du récepteur GABAa et diminuent les effets du neurotransmetteur GABA, qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des maladies psychiatriques et neurologiques caractérisées par des déficits cognitifs, telles que la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d’Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de ΓΧ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington. D’autres indications thérapeutiques possibles sont liées à différents états d’anxiété tels que l’anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique et les troubles bipolaires. Les composés de l’invention peuvent être utiles dans les traitement des séquelles d’un accident vasculaire cérébral et des séquelles d’un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.The compounds of the present invention are selective for the aj subunit of the GABAa receptor and decrease the effects of the neurotransmitter GABA, which makes them useful in the treatment or prevention of psychiatric and neurological diseases characterized by cognitive deficits, such as schizophrenia. , unipolar depression, Alzheimer's disease, vascular dementia, autism spectrum diseases, Down syndrome, fragile ΓΧ syndrome, Parkinson's disease, Huntington's disease. Other possible indications for treatment are related to various anxiety states such as generalized anxiety, panic with or without agoraphobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and bipolar disorder. The compounds of the invention may be useful in the treatment of the sequelae of stroke and the sequelae of brain, spinal or spinal cord injury.
Les composés seront utilisés de préférence dans le traitement ou la prévention de la DUPLICATAThe compounds will preferably be used in the treatment or prevention of DUPLICATE
- u maladie d’Alzheimer, la démence vasculaire telle qu'une démence des suites d'un accident vasculaire cérébral, la maladie d’Huntington et le syndrome de Down.- Alzheimer's disease, vascular dementia such as dementia following a stroke, Huntington's disease and Down's syndrome.
L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables.The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, there may be mentioned more particularly those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, simple or sugar-coated tablets, sublingual tablets, gelatin capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectables, and drinkable suspensions.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0, l et 1000 mg pour un traitement en l à 3 prises par 24 heures.The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be nasal, rectal, parenteral or oral. In general, the unit dosage ranges between 0.1 and 1000 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
Les exemples suivants illustrent l’invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (dont la RMN du proton : ls = large singulet ; s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; dd = doublet dédoublé ; m = multiplet).The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way. The structures of the compounds described were confirmed by the usual spectroscopic techniques (including proton NMR: ls = large singlet; s = singlet; d = doublet; t = triplet; dd = doubled doublet; m = multiplet).
Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention.The preparations described below lead to starting products used during the synthesis of the compounds of the invention.
Préparation 1 : 5-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3//)-onePreparation 1: 5- (2-hydroxypropyl) -l, 3-benzoxazol-2 (3 //) - one
Stade A : 5-(2-oxopropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-oneStage A: 5- (2-oxopropyl) -l, 3-benzoxazol-2 (3H) -one
A une solution de chlorhydrate de (3-amino-4-hydroxyphényl)acétone (préparé selon EP 101 223 ; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88 ; ou J. Org. Chem. 1951, 16, 221-224)To a solution of (3-amino-4-hydroxyphenyl) acetone hydrochloride (prepared according to EP 101 223; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88; or J. Org. Chem. 1951, 16, 221-224)
DUPLICATADUPLICATE
- 12(250 mmol) dans le tétrahydrofurane (509 mL), est ajouté le l,l’-carbonyldiimidazole (48,25 g ; 290 mmol) et le mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l’acétate d’éthyle (400 mL), la solution est lavée avec une solution aqueuse de HCl 5 % (2 x 200 mL) et avec de la saumure (2 x 200 mL), puis la phase organique est concentrée sous vide pour donner le produit du titre sous forme d’un solide.- 12 (250 mmol) in tetrahydrofuran (509 mL), the l, -carbononyldiimidazole (48.25 g; 290 mmol) is added and the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate (400 mL), the solution is washed with an aqueous 5% HCl solution (2 x 200 mL) and with brine (2 x 200 mL), then the organic phase. is concentrated in vacuo to give the title product as a solid.
Boiyit de^usjon : 115-116 °CBoiyit de ^ usjon: 115-116 ° C
Stade B : 5-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-oneStage B: 5- (2-hydroxypropyl) -l, 3-benzoxazol-2 (3H) -one
A une solution du produit du Stade précédent (180 mmol) dans l’acétate d’éthyle (352 mL) et l’eau (120 mL), est ajouté en plusieurs fois le borohydrure de sodium (2,1 g ; 550 mmol) pendant 20 minutes à 0-10 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu’à ce que la réaction soit complète. Le mélange est ensuite traité par une solution aqueuse de HCl 10 % jusqu’à pH = 2 et, après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite avec de l’acétate d’éthyle (3 x 90 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Le résidu solide est mis en suspension dans l’éther diisopropylique puis filtré pour donner le produit du titre sous forme d’un solide.To a solution of the product from the previous stage (180 mmol) in ethyl acetate (352 mL) and water (120 mL), sodium borohydride (2.1 g; 550 mmol) is added several times. for 20 minutes at 0-10 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete. The mixture is then treated with an aqueous solution of 10% HCl until pH = 2 and, after separation of the phases, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 x 90 mL). The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The solid residue is suspended in diisopropyl ether and then filtered to give the title product as a solid.
P.QÏ2ÿ^fy.slQUS 133-134 °CP.QÏ2ÿ ^ fy. s lQUS 133-134 ° C
Préparation 2 : 5-(l-éthyl-2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3i0_one Preparation 2: 5- (1-ethyl-2-hydroxypropyl) -l, 3-benzoxazol-2 (3i0 _one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 3-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-pentanone à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone.The title product is obtained according to the method described in Preparation 1, using as starting reagent 3- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -2-pentanone hydrochloride in place of 1- (3- hydrochloride). amino-4-hydroxyphenyl) acetone.
Pointjlejusion.: 107-109 °CPointjlejusion .: 107-109 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-13Prcparation 3 : 5-[l-(l-hydroxyéthyl)butyI]-l,3-bcnzoxazol-2(37/)-one-13 Preparation 3: 5- [1- (1-hydroxyethyl) butyI] -l, 3-bcnzoxazol-2 (37 /) - one
Le produit du titre est obtenu sous forme d’une huile selon le procédé décrit dans la Préparation l, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 2-amino4-[l-(l-hydroxyéthyl)butyl]phénoi à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-The title product is obtained in the form of an oil according to the process described in Preparation 1, using as starting reagent 2-amino4- [1- (1-hydroxyethyl) butyl] phenol hydrochloride in place of the hydrochloride. from l- (3-amino-
4-hydroxyphényl)acétone.4-hydroxyphenyl) acetone.
Préparation 4 : 5-(2-hydroxybutyl)-l,3-benzoxazol-2(3J7)-onePreparation 4: 5- (2-hydroxybutyl) -1, 3-benzoxazol-2 (3J7) -one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation l, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-butanone à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone.The title product is obtained according to the process described in Preparation 1, using as starting reagent 1- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -2-butanone hydrochloride in place of 1- (3- hydrochloride). amino-4-hydroxyphenyl) acetone.
PoinjjteJpsion.: 117-119 °CPoinjjteJpsion .: 117-119 ° C
EXEMPLE 1 : 8-méthyL5-(2-naphtyl)4,9-dihydro-2tf-[l,3]oxazolo|4,5~A|[2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 1: 8-methyL5- (2-naphthyl) 4,9-dihydro-2tf- [1,3] oxazolo | 4,5 ~ A | [2,3] benzodiazepin-2-one
Stade A : 7-mé(hyl-5-(2-naphtyi)-l, 5,7,8-têtrahydro-2W-isochroméno[6,7-d] [1.3] oxazol-2-oneStage A: 7-me (hyl-5- (2-naphthy) -l, 5,7,8-têtrahydro-2W-isochroméno [6,7-d] [1.3] oxazol-2-one
A une suspension du composé de la Préparation 1 (97,0 mmol) et du 2-naphtaldéhyde (94,3 mmol) dans l’acétate d’éthyle (180 mL), est ajoutée une solution anhydre de HCl 15 % dans l’acétate d’éthyle (90 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Une précipitation est observée et le produit attendu sous forme d’une poudre est collecté par filtration.To a suspension of the compound of Preparation 1 (97.0 mmol) and 2-naphthaldehyde (94.3 mmol) in ethyl acetate (180 mL) is added an anhydrous solution of 15% HCl in Ethyl acetate (90 mL). The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. Precipitation is observed and the expected product in the form of a powder is collected by filtration.
Poinj_deJusion_: 220-222 °CPoinj_deJusion_: 220-222 ° C
Stade B : Perchlorate de 7-méthyl-5-(2-naphtyl)-2-oxo-l\\,21A-isochromêno[6,7-d] [1.3] oxazol-6-iumStage B: 7-methyl-5- (2-naphthyl) -2-oxo-l \\, 21A-isochromêno [6,7-d] [1.3] oxazol-6-ium perchlorate
A une solution du produit du Stade précédent (67,5 mmol) dans l’acétone (490 mL), estA solution of the product from the previous step (67.5 mmol) in acetone (490 mL), is
DUPLICATADUPLICATE
- 14ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu’à ce que la réaction se termine, puis est versé dans de l’eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l’eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l’étape suivante.- 14 dropwise added Jones's reagent (88.63 mL; 236 mmol) at 0-10 ° C for 40 minutes. The mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete, then poured into ice water (2200 mL). The precipitate is filtered, washed with water (5 x 50 mL), dried and then reacted directly in the next step.
A une suspension en produit sec dans l’acétate d’éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l’acide perchlorîque 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit attendu.To a suspension of the dry product in refluxed ethyl acetate (460 mL) is added 70% perchloric acid (5.87 mL; 67.5 mmol). The reflux is maintained for an additional 60 minutes with vigorous stirring. After cooling to room temperature, the crystals obtained are filtered off and dried to give the expected product.
Point dejusion304-307 °CMelting point304-307 ° C
Stade C : 8-méthyl-5-(2-naphtyl)-1,9-dihydro-2U-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-oneStage C: 8-methyl-5- (2-naphthyl) -1,9-dihydro-2U- [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2-one
A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l’acétonitrile.To a solution of the product from the previous stage (51 mmol) in 2-propanol (468 mL) is added hydrated hydrazine (6.68 mL; 133 mmol) with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified under reflux in acetonitrile.
Point dejusion304-306 °CMelting point304-306 ° C
EXEMPLE 2 : 5-(l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-|l,3]oxazolo[4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-oncEXAMPLE 2: 5- (1-Benzofuran-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 // - | 1,3] oxazolo [4,5-A] [2,3] benzodiazepin-2 -so
Stade A : 6-bromo-5-(2-oxopropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-oneStage A: 6-bromo-5- (2-oxopropyl) -l, 3-benzoxazol-2 (3H) -one
A une solution du composé de la Préparation 1 (52 mmol) dans le méthanol (150 mL), est ajouté le 7V-bromosuccinimide (9,8 g ; 55 mmol) en petites portions à 0-10 °C. Le mélange est agité pendant une heure supplémentaire puis évaporé sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans l’acétate d’éthyle (250 mL), et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium 5 % (4 x 50 mL), séchée sur MgSÛ4 et évaporée sous vide pour donner le produit attendu sous forme d’une solide.To a solution of the compound of Preparation 1 (52 mmol) in methanol (150 mL) is added 7V-bromosuccinimide (9.8 g; 55 mmol) in small portions at 0-10 ° C. The mixture is stirred for an additional hour and then evaporated in vacuo. The residue obtained is dissolved in ethyl acetate (250 mL), and the organic phase is washed with 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution (4 x 50 mL), dried over MgSO4 and evaporated in vacuo to give the expected product in the form of a solid.
DUPLICATADUPLICATE
- 15PQinJ_deJusjonj 160-162 °C- 15PQinJ_deJusjonj 160-162 ° C
Stade B : 6-bromo-5-[(2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl)méthyl]-l,3-benzoxazol-2(3H)oneStage B: 6-bromo-5 - [(2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) methyl] -l, 3-benzoxazol-2 (3H) one
Un mélange du produit du Stade précédent (14,7 g; 54 mmol), d’éthylène glycol (13,6mL; 243 mmol), d’acide /«vra-toluène-sultonique (lg; 5 mmol) et de toluène (300 mL) est porté au reflux en utilisant un Dean-Stark pendant 6 heures. La solution est refroidie à température ambiante puis versée dans de l’acétate d’éthyle (300 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium 5 % (100 mL), de saumure (100 mL), puis séchée sur MgSCh et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d’éthyle) pour donner le produit du titre sous forme solide.A mixture of the product of the previous stage (14.7 g; 54 mmol), ethylene glycol (13.6 ml; 243 mmol), β-true-toluene-sultonic acid (1 g; 5 mmol) and toluene ( 300 mL) is refluxed using a Dean-Stark for 6 hours. The solution is cooled to room temperature then poured into ethyl acetate (300 mL). The organic phase is washed with an aqueous solution of 5% sodium hydrogencarbonate (100 mL), brine (100 mL), then dried over MgSCh and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate) to give the title product in solid form.
Point de Jus ion 117-119 °CJuice Point 117-119 ° C
Stade C : 6-(l-benzofuran-2-ylcarbonyl)-5-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)méthyl]1,3-benzoxazol-2(3ÎÏ)-oneStage C: 6- (1-Benzofuran-2-ylcarbonyl) -5 - [(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl] 1,3-benzoxazol-2 (3ÎÏ) -one
Une solution de n-butyllithium 2.5 M dans l’hexane (10,5 mL; 2.6mmol) est ajoutée goutte à goutte à une solution du produit du Stade précédent (3,1 g; 10mmol) dans le tétrahydrofurane (120 mL) à -78 °C. Le mélange réactionnel est ensuite porté à -35 °C, agité pendant 30 minutes, puis le N-méthoxy-?/-méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide (16,5 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est ensuite agité à -35 °C pendantA 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane (10.5 mL; 2.6mmol) is added dropwise to a solution of the product from the previous stage (3.1 g; 10mmol) in tetrahydrofuran (120 mL) at -78 ° C. The reaction mixture is then brought to -35 ° C., stirred for 30 minutes, then N-methoxy -? / - methyl-1-benzofuran-2-carboxamide (16.5 mmol) is added. The reaction mixture is then stirred at -35 ° C for
1,5 heures supplémentaires, puis est versé dans une solution saturée en chlorure d’ammonium (150 mL). Après ajout d’acétate d’éthyle (150 mL), la phase organique est lavée à la saumure (100 mL), séchée sur MgSCh et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : hexane/acétate d’éthyle) pour conduire au produit du titre.1.5 more hours, then poured into saturated ammonium chloride solution (150 mL). After adding ethyl acetate (150 mL), the organic phase is washed with brine (100 mL), dried over MgSCh and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: hexane / ethyl acetate) to yield the title product.
Point de Jus ion 213-215 °CJuice Point 213-215 ° C
DUPLICATADUPLICATE
- 16Stade D : Perchlorate de 5-(l-benzofuran-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-lW,2}3.isochronténo[6,7-à][l, 3]oxazol-6-ium- 16Stage D: 5- (1-Benzofuran-2-yl) -7-methyl-2-oxo-1W, 2} 3.isochronténo [6,7-à] [1,3] oxazol-6-ium perchlorate
A une suspension du produit du Stade précédent dans l’acétate d’éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l’acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit attendu.To a suspension of the product from the previous step in ethyl acetate at reflux (460 mL) is added 70% perchloric acid (5.87 mL; 67.5 mmol). The reflux is maintained for an additional 60 minutes with vigorous stirring. After cooling to room temperature, the crystals obtained are filtered off and dried to give the expected product.
Point dejusionj 318-320 °CMelting point: 318-320 ° C
Step E: 5-(l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-l, 9-dihydro-2V\-[ 1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3Jbenzodiazépin-2-oneStep E: 5- (1-Benzofuran-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2V \ - [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3Jbenzodiazepin-2-one
A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l’acétonitrîle.To a solution of the product from the previous stage (51 mmol) in 2-propanol (468 mL) is added hydrated hydrazine (6.68 mL; 133 mmol) with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified under reflux in acetonitrile.
Point dejusionj 290-292 °CMelting point: 290-292 ° C
EXEMPLE 3 : 5-(5-chloro-3-nicthyl-l-benzofuran-2-yl)-8-inéthyl-l,9-dihydro-2//[ 1,3]oxazolo[4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 3: 5- (5-Chloro-3-nicthyl-1-benzofuran-2-yl) -8-inethyl-1,9-dihydro-2 // [1,3] oxazolo [4,5-Λ] [ 2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 2 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 2 using the
5-chloro-A-méthoxy-A,3-diméthyl-l-benzofuran-2-carboxamide à la place du A-méthoxyA-méthyl'l~benzofuran-2-carboxamide.5-chloro-A-methoxy-A, 3-dimethyl-1-benzofuran-2-carboxamide in place of A-methoxyA-methyl'l ~ benzofuran-2-carboxamide.
Point dejusjon,: 297-298 °CPoint dejusjon: 297-298 ° C
DUPLICATADUPLICATE
- 17EXEMPLE 4 : 8-méthyl-5-(2-quinolinyl)-l,9-dihydro-2//-|l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3| benzodiazépin-2-one- 17EXAMPLE 4: 8-methyl-5- (2-quinolinyl) -1, 9-dihydro-2 // - | 1,3] oxazolo [4,5- / i] [2,3 | benzodiazepin-2-one
A une solution de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(2-quinolinyl)-l//,2//isochroméno[6,7-i/][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans l’Exemple 2 en utilisant le A/-méthoxy-7V-méthyl-2-quinolinecarboxamide à la place du /'/-mcthoxy-jV-méthyl-l-bcnzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude ( 1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol) pour donner le produit du titre.To a solution of 7-methyl-2-oxo-5- (2-quinolinyl) -1 //, 2 // isochroméno [6,7-i /] [1,3] oxazol-6-ium perchlorate (obtained according to Steps A to D described in Example 2 using A / -methoxy-7V-methyl-2-quinolinecarboxamide instead of / '/ - mcthoxy-jV-methyl-l-bcnzofuran-2-carboxamide) ( 51 mmol) in 2-propanol (468 mL), hydrated hydrazine (6.68 mL; 133 mmol) is added with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: dichloromethane / methanol) to give the title product.
PQijtiffejusion,: 304-306 °CPQijtiffejusion ,: 304-306 ° C
EXEMPLE 5 : 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-lt9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo[4,5-/f][2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 5: 8-methyl-5- (6-quinolinyl) -l t 9-dihydro-2 // - [l, 3] oxazolo [4,5- / f] [2,3] benzodiazepin-2-one
A une suspension de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(6-quinolinyl)-\H,2Hisochroméno[6,7-J][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans l’Exemple 2 en utilisant le JV-méthoxy-7V-méthyl-6-quinolinecarboxamide à la place du ALméthoxy-N-méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange diméthylformamide/méthanol.Has a suspension of 7-methyl-2-oxo-5- (6-quinolinyl) - \ H, 2Hisochroméno [6,7-J] [l, 3] oxazol-6-ium perchlorate (obtained according to Steps A to D described in Example 2 using JV-methoxy-7V-methyl-6-quinolinecarboxamide in place of ALmethoxy-N-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) in 2-propanol (468 mL) is added hydrated hydrazine (6.68 mL; 133 mmol) with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified by crystallization from a dimethylformamide / methanol mixture.
EQinjjteJusion_: 302-304 °C Anqlysejppcp^qscppjgyedePMN'H^OOMHz^DMSflJ^ffenppni).' 12,05 (Is, 1H) ; 8,95EQinjjteJusion_: 302-304 ° C Anqlysejppcp ^ qscppjgyedePMN'H ^ OOMHz ^ DMSflJ ^ ffenppni). ' 12.05 (Is, 1H); 8.95
DUPLICATADUPLICATE
- 18EXEMPLE 6 : 5-(l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2Zf-[13]oxazolo[4,5-/i] [23] benzodiazépin-2-one- 18EXAMPLE 6: 5- (1-Benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2Zf- [13] oxazolo [4,5- / i] [23] benzodiazepin-2-one
A une solution de 5-(l-benzothîén-2-yl)-7-méthyl-l,5,7,8-tétrahydro-2//-isochroméno [6,7-i/][l3]oxazol’2-one (67,5 mmol), obtenu selon le Stade A décrit dans l’Exemple l en utilisant le 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, dans l’acétone (490 mL), est ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu’à ce que la réaction se termine, puis est versé dans de l’eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l’eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l’étape suivante. A une suspension en produit sec dans l’acétate d’éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l’acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, le produit brut est isolé puis mis en suspension dans le 2-propanol (434 mL) et l’hydrazine hydratée (6,17 mL; 127 mmol) est ensuite ajoutée sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est mis au reflux dans l’acétonitrile pendant 30 minutes. Après isolation et séchage, le produit du titre est obtenu. Point dejusjony 338-340 °CTo a solution of 5- (1-Benzothien-2-yl) -7-methyl-1, 5,7,8-tetrahydro-2 // - isochroméno [6,7-i /] [13] oxazol'2- one (67.5 mmol), obtained according to Stage A described in Example 1 using 1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde, in acetone (490 mL), is added dropwise. Drop Jones's reagent (88.63 mL; 236 mmol) at 0-10 ° C for 40 minutes. The mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete, then poured into ice water (2200 mL). The precipitate is filtered, washed with water (5 x 50 mL), dried and then reacted directly in the next step. To a suspension of dry product in ethyl acetate at reflux (460 mL) is added 70% perchloric acid (5.87 mL; 67.5 mmol). The reflux is maintained for an additional 60 minutes with vigorous stirring. After cooling to room temperature, the crude product is isolated and then suspended in 2-propanol (434 mL) and hydrated hydrazine (6.17 mL; 127 mmol) is then added with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is refluxed in acetonitrile for 30 minutes. After isolation and drying, the title product is obtained. Dejusjony point 338-340 ° C
Analyse jpeçtroscgpique_de_RMH_!_H_C500_MHzLDMSO^Ô_e_nppni)_: 12,10 (Is, IH) ; 7,99 (m, IH) ; 7,86 (m, IH) ; 7,69 (s, IH) ; 7,53 (s, IH) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,28 (s, IH) ; 3,61 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,86 (d, IH, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H).Jpeçtroscgpique_de_RMH_ analysis ! _H_C500_MHz L DMSO ^ Ô_e_nppni) _: 12.10 (Is, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.86 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.28 (s, 1H); 3.61 (d, 1H, J = 12.3Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.2Hz); 2.08 (s, 3H).
EXEMPLE 7 : 5-(3-chloro-4-fiuoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H[ 13] oxazolo|4,5-//] [2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 7: 5- (3-Chloro-4-fiuoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2H [13] oxazolo | 4,5 - //] [2,3 ] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3-chloro-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point dejus ion 295-297 °C3-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. Dejus ion 295-297 ° C
DUPLICATADUPLICATE
- 19EXEMPLE 8 : 5-(3-chloro-6-nuoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-27/[lr3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one- 19EXAMPLE 8: 5- (3-Chloro-6-nuoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-27 / [l r 3] oxazolo [4,5- / i] [2,3] benzodiazepin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-chloro-6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2oxo-l//,2//-isochroméno[6,7-i/)[l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l’Exemple 1 en utilisant le 3-chloro-6-fluoro-l-benzothîophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange diméthylformamide/méthanol.To a suspension of 5- (3-Chloro-6-fluoro-1-benzothien-2-yl) -7-methyl-2oxo-1 //, 2 // - isochromeno [6,7-i /) [ 1,3] oxazol-6-ium (obtained according to Steps A and B described in Example 1 using 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde) ( 51 mmol) in 2-propanol (468 mL) is added hydrated hydrazine (6.68 mL; 133 mmol) with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified by crystallization from a dimethylformamide / methanol mixture.
Poiridejusion: 276-278 aCPoiridejusion: 276-278 a C
EXEMPLE 9 : 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9dihydro-2//-| l,3|oxazolo[4,5-//]|2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 9: 5- [3-Chloro-4- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -8-methyl-1,9dihydro-2 // - | 1,3 | oxazolo [4,5 - //] | 2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du3-chloro-4- (trifluoromethyl) -l-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of
2- naphtaldéhyde.2- naphthaldehyde.
Point_dejù_sjon_: 322-323 °C AnalysesppcppscppiqyedeRM^^HCSOüMHz^DMSO^dyjipppf : 12,02 (Is, IH) ; 8,52 (d, IH, J = 8,1 Hz) ; 7,99 (d, IH, J = 7,5 Hz) ; 7,72 (I, IH, J = 7,9 Hz) ; 7,31 (s, IH) ; 7,30 (s, IH) ; 3,77 (d, IH, J = 12,5 Hz) ; 2,85 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,13 (s, 3H).Point_dejù_sjon_: 322-323 ° C AnalyzesppcppscppiqyedeRM ^^ HCSOüMHz ^ DMSO ^ dyjipppf: 12.02 (Is, 1H); 8.52 (d, 1H, J = 8.1Hz); 7.99 (d, 1H, J = 7.5Hz); 7.72 (1, 1H, J = 7.9Hz); 7.31 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 3.77 (d, 1H, J = 12.5Hz); 2.85 (d, 1H, J = 12.3Hz); 2.13 (s, 3H).
EXEMPLE 10 : 8-méthyl-5-(3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-l,9-dihydro-277-[l,3]oxazolo [4,5-/i][23]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 10: 8-methyl-5- (3-methyl-1-benzothien-2-yl) -l, 9-dihydro-277- [1,3] oxazolo [4,5- / i] [23] benzodiazepin- 2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3- méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Poinjd_ejii_siony 301-303 °C3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. Poinjd_ejii_siony 301-303 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-20EXEMPLE 11 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-4-(triiluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9dihydro-277-[l,3]oxazolo|4,5-//][2,3|benzodiazépin-2-one-20EXAMPLE 11: 8-methyl-5- [3-methyl-4- (triiluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -l, 9dihydro-277- [1,3] oxazolo | 4,5 - //] [2,3 | benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3-méthyl-4-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du3-methyl-4- (trifluoromethyl) -l-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of
2- naphtaldéhyde.2- naphthaldehyde.
PQ'njdeJÎLsjQnj 313-315 °CPQ'njdeJÎLsjQnj 313-315 ° C
EXEMPLE 12 :8-méthyI-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9dihydro-2Z/-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 12: 8-methyl-5- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -l, 9dihydro-2Z / - [1,3] oxazolo [4,5- / i] [2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3- méthyl-5-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du3- methyl-5- (trifluoromethyl) -l-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of
2- naphtaldéhyde.2- naphthaldehyde.
Poinidejusiony 301-303 °CPoinidejusiony 301-303 ° C
EXEMPLE 13 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-l-benzothiéii-2-yl]-l,9dihydro-2//-[l,3|oxazolo|4,5-//]|2,3)benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 13: 8-methyl-5- [3-methyl-6- (trifluoromethyl) -l-benzothieii-2-yl] -l, 9dihydro-2 // - [1,3 | oxazolo | 4,5 - // ] | 2,3) benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3- méthyl-6-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du3- methyl-6- (trifluoromethyl) -l-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of
2- naphtaldéhyde.2- naphthaldehyde.
Foin_t_dejii_sjon_: 303-305 °CHay_t_dejii_sjon_: 303-305 ° C
EXEMPLE 14 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9dihydro-2//-[l,3]oxazolo[4,5-//]|2,3|benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 14: 8-methyl-5- [3-methyl-7- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -l, 9dihydro-2 // - [1,3] oxazolo [4,5 - // ] | 2,3 | benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3- méthyl-7-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du3- methyl-7- (trifluoromethyl) -l-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of
2-naphtaldéhyde.2-naphthaldehyde.
Paint dejiision : 292-294 °CPaint dejiision: 292-294 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-2l EXEMPLE 15 : 5-(3-éthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-|l,3|oxazolo [4,5-/i][2,3|benzodiazépin-2-one-2l EXAMPLE 15: 5- (3-Ethyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 // - | 1,3 | oxazolo [4,5- / i] [ 2,3 | benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3-éthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.3-ethyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
Point_dejii_sion_: 293-295 °CPoint_dejii_sion_: 293-295 ° C
EXEMPLE 16 : 5-(3-éthvl-4-fluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-1.9-dihvdro-2//-H31 oxazolo[4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 16: 5- (3-ethvl-4-fluoro-1-benzothien-2-vl) -8-methvl-1.9-dihvdro-2 // - H31 oxazolo [4,5 - //] [2,3] benzodiazepin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-éthyl-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2oxo-177,277-isochroméno[6,7-iZ][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l’Exemple 1 en utilisant le 3-éthyl-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétonitrîle) pour donner le produit du titre.Has a suspension of 5- (3-Ethyl-4-fluoro-1-benzothien-2-yl) -7-methyl-2oxo-177,277-isochroméno [6,7-iZ] [1,3] oxazol-6 perchlorate -ium (obtained according to Steps A and B described in Example 1 using 3-ethyl-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde) (51 mmol) in 2- propanol (468 mL) is added hydrated hydrazine (6.68 mL; 133 mmol) with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: dichloromethane / acetonitrile) to give the title product.
Point dejusiony 297-299 °CDeflection point 297-299 ° C
EXEMPLE 17: 5-(3-éthvl-4.7-difluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvI-L9-dihvdro-21/- [l,3]oxazolo[4,5-/f][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 17: 5- (3-ethvl-4.7-difluoro-1-benzothien-2-vl) -8-methvi-L9-dihvdro-21 / - [l, 3] oxazolo [4,5- / f] [2 , 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 8 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 8 using the
3-éthyl-4,7-difluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6-fluoro-lbenzothiophène-2-carbaldéhyde.3-ethyl-4,7-difluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 3-chloro-6-fluoro-lbenzothiophene-2-carbaldehyde.
Point dejusion270-272 °CMelting point 270-272 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-22EXEMPLE 18 :8-méthyl-5-(3-propy!-l-benzothién-2-yl)-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-/i][2,3|benzodiazépin-2-one-22EXAMPLE 18: 8-methyl-5- (3-propy! -L-benzothien-2-yl) -l, 9-dihydro-2 // - [1,3] oxazolo [4,5- / i] [ 2,3 | benzodiazepin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-propyl-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxol/7,2//-isochroméno[6,7-i/][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l’Exemple 1 en utilisant le 3-propyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place duHas a suspension of 5- (3-Propyl-1-benzothien-2-yl) -7-methyl-2-oxol / 7,2 // - isochromeno [6,7-i /] [1,3] perchlorate oxazol-6-ium (obtained according to Steps A and B described in Example 1 using 3-propyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of
2- naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d’éthyle) pour donner le produit du titre.2-naphthaldehyde) (51 mmol) in 2-propanol (468 mL) is added hydrated hydrazine (6.68 mL; 133 mmol) with vigorous stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The crystals obtained are then filtered and then stirred in hot water (1900 mL) for 30 minutes. After filtration and drying, the solid is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate) to give the title product.
PoinjjleJûsjonj 307-308 °CPoinjjleJûsjonj 307-308 ° C
EXEMPLE 19 : 5-(3-butyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-//] [2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 19: 5- (3-Butyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 // - [1,3] oxazolo [4,5 - //] [2, 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 18 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 18 using the
3- butyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-propyl-l-benzothiophène-2carbaldéhyde.3-butyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 3-propyl-1-benzothiophene-2carbaldehyde.
PQÎnJdejusionj 278-280 °CPQÎnJdejusionj 278-280 ° C
EXEMPLE 20 : 8-méthvl-5-13-(trifluorométhvB-l-benzothién-2-vll-1.9-dihvdro-2H[ 1,3]oxazolo|4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 20: 8-methvl-5-13- (trifluoromethvB-1-benzothien-2-vll-1.9-dihvdro-2H [1,3] oxazolo | 4,5-Λ] [2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
3-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PobUdejusionp 260-262 °C3- (trifluoromethyl) -1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. PobUdejusionp 260-262 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-23EXEMPLE 21 : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3]oxazolo [4,5-/i|[2,3|benzodiazépin-2-one-23EXAMPLE 21: 5- (4-Fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 / 7- [1,3] oxazolo [4,5- / i | [2 , 3 | benzodiazepin-2-one
Stade A : Perchlorate de 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-l}:{,2\-{isochroméno]6,7-d][1,3]oxazol-6-iumStage A: 5- (4-Fluoro-1-benzothien-2-yl) -7-methyl-2-oxo-1} perchlorate : {, 2 \ - {isochroméno] 6,7-d] [1,3 ] oxazol-6-ium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l’Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, ou selon le procédé décrit dans les Stades A à D de l’Exemple 2 en utilisant le 4-fluoro-Améthoxy-/V-méthyl-l -benzothiophène-2-carboxamide à la place de la A-méthoxy-Améthy 1-1 -benzofuran-2-carboxamide.The expected product is obtained according to the method described in Steps A and B of Example 1 using 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde, or according to the method described in Steps A to D of Example 2 using 4-fluoro-Amethoxy- / V-methyl-1 -benzothiophene-2-carboxamide in place of A-methoxy-Amethy 1-1 -benzofuran-2-carboxamide.
PQlnJÂeJusiony 278-280 °CPQlnJÂeJusiony 278-280 ° C
Stade B : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l, 9-dihydro-2H-[l,3Joxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-oneStage B: 5- (4-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2H- [1,3Joxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2 -one
Le produit attendu est obtenu à partir du composé du Stade précédent selon le procédé décrit dans le Stade C de l’Exemple 1.The expected product is obtained from the compound of the preceding Stage according to the process described in Stage C of Example 1.
PoiptdeJusionj 394-396 °CPoiptdeJusionj 394-396 ° C
Analyse jpec/roycppjguedeRMÎf[HfSJMMHz,. DMSO,_ôjenppm)_ : 12,06 (Is, IH) ; 7,86 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) ; 7,74 (s, IH) ; 7,45 (m, IH) ; 7,45 (s, IH) ; 7,28 (s, IH) ; 7,21 (dd, IH, J1 = 8,1 Hz, J2 = 10,4 Hz) ; 3,62 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,85 (d, IH, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H).Analysis jpec / roycppjguedeRMÎf [HfSJMMHz ,. DMSO, jenppm): 12.06 (Is, 1H); 7.86 (d, 1H, J = 8.1Hz); 7.74 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H, J1 = 8.1Hz, J2 = 10.4Hz); 3.62 (d, 1H, J = 12.3Hz); 2.85 (d, 1H, J = 12.2Hz); 2.08 (s, 3H).
EXEMPLE 22 : 5-(4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7- [l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3jbenzodiazépin-2-oneEXAMPLE 22: 5- (4-Fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 / 7- [1,3] oxazolo [4,5- / i ] [2,3jbenzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
Point_deftision_: 321-323 °CPoint_deftision_: 321-323 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-24EXEMPLE 23 : 9-éthyl-5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-27/-[l,3] oxazolo[4,5-/1] [2,3] benzodiiizépin-2-one-24EXAMPLE 23: 9-ethyl-5- (4-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-27 / - [1,3] oxazolo [4,5- / 1 ] [2,3] benzodiiizepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 2 à la place du composé de la Préparation 1.4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde and the compound of Preparation 2 in place of the compound of Preparation 1.
Point_deju_sion_: 291-292 °CPoint_deju_sion_: 291-292 ° C
EXEMPLE 24 :5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyI-9-propyl-l,9-dihydro-2H| l,3]oxazolo[4,5-/z][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 24: 5- (4-Fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-9-propyl-1,9-dihydro-2H | 1,3] oxazolo [4,5- / z] [2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l’Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1, suivi du procédé décrit dans l’Exemple 18.The title product is obtained according to the process described in Steps A and B of Example 1 using 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde and the compound of Preparation 3 to in place of the compound of Preparation 1, followed by the method described in Example 18.
Poinjdejiisionj 299-300 °CPoinjdejiisionj 299-300 ° C
EXEMPLE 25 : 5-(4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-9-propyl-l,9dihydro-277-[l,3]oxazolo|4,5-/z][2,3)benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 25: 5- (4-Fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-9-propyl-1,9dihydro-277- [1,3] oxazolo | 4,5- / z ] [2,3) benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1.4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde and the compound of Preparation 3 in place of the compound of Preparation 1.
PoinjdeJusjon.· 269-271 °CPoinjdeJusjon. 269-271 ° C
EXEMPLE 26 : 5-(4-fluoro-7-iodo-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2Z/-[l,3] oxazolo[4,5-/z][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 26: 5- (4-Fluoro-7-iodo-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2Z / - [1,3] oxazolo [4,5- / z] [2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-fluoro-7-iodo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQinj_d_eJu_sjony 324-326 °C4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. PQinj_d_eJu_sjony 324-326 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-25EXEMPLE 27 : 5-(4-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-mcthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one-25EXAMPLE 27: 5- (4-Chloro-1-benzothien-2-yl) -8-mcthyl-1,9-dihydro-2 // - [1,3] oxazolo [4,5- / i] [2 , 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 6 using the
4-chloro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.4-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2carbaldehyde.
Point dejusionj 333-335 °CMelting point: 333-335 ° C
EXEMPLE 28 : 5-(4-chloro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-277- [1,3]oxazolo[4,5-/z] [2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 28: 5- (4-Chloro-3-methyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-277- [1,3] oxazolo [4,5- / z] [ 2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-chloro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQinjdeJusionj 305-307 °C4-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. PQinjdeJusionj 305-307 ° C
EXEMPLE 29 : 5-(4-bronio-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-//] [2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 29: 5- (4-bronio-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 // - [1,3] oxazolo [4,5 - //] [2, 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-bromo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.4-bromo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
PQinjdeJtisjonj 336-338 °CPQinjdeJtisjonj 336-338 ° C
EXEMPLE 30 : 5-(4-iodo-l-benzothién-2-yl)-8“niéthyl-l,9-dihydro-2J7-|l,3]oxazolo |4,5-/z| |2,3|benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 30: 5- (4-iodo-1-benzothien-2-yl) -8 “niethyl-1,9-dihydro-2J7- | 1,3] oxazolo | 4,5- / z | | 2,3 | benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-iodo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.4-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
PQinJÂ^jB5jons326-328 °CPQinJÂ ^ jB5jons326-328 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-26EXEMPLE 31 : 8-méthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2/f[13] oxazolo[4,5-/i | [23] benzodiazépin-2-one-26EXAMPLE 31: 8-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -l, 9-dihydro-2 / f [13] oxazolo [4,5- / i | [23] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.4- (trifluoromethyl) -1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
Pointjlefusion.: 343-345 °C Analysej^_ec/ro_s_cppjgye_d_e_RMN_l_H_(50f_MHz^J)MSO^5y_nppyfy 12,12 (Is, IH) ; 8,38 (d, IH, J =8,1 Hz) ; 7,80 (d. IH, J = 7,4 Hz) ; 7,70 (s, IH) ; 7,61 (t, IH, J = 7,8 Hz) ; 7,45 (s, IH) ; 7,29 (s, IH) ; 3,64 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,88 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,09 (s, 3H).Pointjlefusion .: 343-345 ° C Analyzej ^ _ec / ro_s_cppjgye_d_e_RMN_ l _H_ (50f_MHz ^ J) MSO ^ 5y_nppyfy 12.12 (Is, IH); 8.38 (d, 1H, J = 8.1Hz); 7.80 (d. 1H, J = 7.4Hz); 7.70 (s, 1H); 7.61 (t, 1H, J = 7.8Hz); 7.45 (s, 1H); 7.29 (s, 1H); 3.64 (d, 1H, J = 12.3Hz); 2.88 (d, 1H, J = 12.3Hz); 2.09 (s, 3H).
EXEMPLE 32 : 5-(5-chloro-l-benzothicn-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2Z/-[13]oxazolo [4,5-Λ[ [23[benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 32: 5- (5-Chloro-1-benzothicn-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2Z / - [13] oxazolo [4,5-Λ [[23 [benzodiazepin-2- one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 6 using the
5- chloro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.5-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2carbaldehyde.
PQinJ_d_eJusJony 322-324 °C Anqlysespec/rqscppjqyedyRMlf^HCSOOMHz^IlMSO^fynppnf: 12,11 (Is, IH) ; 8,03 (d, IH, J = 8,7 Hz) ; 7,95 (d, IH, J =2,1 Hz) ; 7,68 (s, IH) ; 7,52 (s, IH) ; 7,44 (dd, IH, Jl=2,l Hz, J2=8,5 Hz); 7,38 (s, IH) ; 3,62 (d, IH. J = 12,5 Hz); 2,86 (d, IH, J =12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H).PQinJ_d_eJusJony 322-324 ° C Anqlysespec / rqscppjqyedyRMlf ^ HCSOOMHz ^ IlMSO ^ fynppnf: 12.11 (Is, IH); 8.03 (d, 1H, J = 8.7Hz); 7.95 (d, 1H, J = 2.1Hz); 7.68 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H, J1 = 2.1Hz, J2 = 8.5Hz); 7.38 (s, 1H); 3.62 (d, 1H. J = 12.5Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.2Hz); 2.08 (s, 3H).
EXEMPLE 33 : 5-(5-chloro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//[13[oxazolo|4,5-A][23]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 33: 5- (5-Chloro-3-methyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 // [13 [oxazolo | 4,5-A] [23] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 6 using the
5-chloro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2carbaldéhyde.5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2carbaldehyde.
Point dejusion,: 310-312 °CMelting point: 310-312 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-27EXEMPLE 34 : 5-(5-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2W- [1.3] oxazolo[4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-one-27EXAMPLE 34: 5- (5-Fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2W- [1.3] oxazolo [4,5 - //] [2 , 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans ['Exemple 6 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 6 using the
5-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2carbaldehyde.
PQÎntjieJusJony 291-292 °CPQÎntjieJusJony 291-292 ° C
EXEMPLE 35 : 8-méthyl-5-[5-(trifluorométliy!)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-27/- [1.3] oxazolo [ 4,5-// ] [2,3] benzod iazépin-2-oneEXAMPLE 35: 8-methyl-5- [5- (trifluoromethyl!) - 1-benzothien-2-yl] -l, 9-dihydro-27 / - [1.3] oxazolo [4,5 - //] [2, 3] benzod iazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
5- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Pgintdejusionj 282-284 °C5- (trifluoromethyl) -1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. Pgintdejusionj 282-284 ° C
EXEMPLE 36 : 5-(6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 36: 5- (6-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 // - [1,3] oxazolo [4,5 - //] [2, 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 6 using the
6- fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.6- fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2carbaldehyde.
PQinJdeJusiony 345-347 °CPQinJdeJusiony 345-347 ° C
EXEMPLE 37:5-(6-fluoro-3-niéthvl-l-benzothicn-2-vl)-8-niéthvl-1.9-dihvdro-2//- [1.3] oxazolo[4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 37: 5- (6-fluoro-3-niethvl-l-benzothicn-2-vl) -8-niethvl-1.9-dihvdro-2 // - [1.3] oxazolo [4,5 - //] [2, 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
6-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.6-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
PoinjdeJusionj 286-288 °CPoinjdeJusionj 286-288 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-28EXEMPLE 38 : 8-méthyl-5-[6-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-ylJ-l,9-dihydro-2H- [1.3] oxazolo[4,5-//| [2,3]benzodiazépin-2-one-28EXAMPLE 38: 8-methyl-5- [6- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-ylJ-1,9-dihydro-2H- [1.3] oxazolo [4,5 - // | [2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 6 using the
6- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.6- (trifluoromethyl) -1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 1-benzothiophene-2carbaldehyde.
329-331 °C329-331 ° C
EXEMPLE 39 : 2-(8-méthyl-2-oxo-l,9-dihydro-2//-[l,3|oxazolo[4,5-//| [2,3] benzodiazépin-5-yl)-l-benzothiophène-6-carbonitrileEXAMPLE 39: 2- (8-methyl-2-oxo-1,9-dihydro-2 // - [1,3 | oxazolo [4,5 - // | [2,3] benzodiazepin-5-yl) - l-benzothiophene-6-carbonitrile
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 6 using the
2-formyl-l-benzofuran-6-carbonitrile à la place du l-benzothiophène-2-carbaldéhyde. FoinJjleJusjgnj 388-390 °C2-formyl-1-benzofuran-6-carbonitrile in place of 1-benzothiophene-2-carbaldehyde. HayJjleJusjgnj 388-390 ° C
EXEMPLE 40:5-(7-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-niéthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3|oxazolo [4,5-/i ] [2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 40: 5- (7-Fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-niethyl-1,9-dihydro-2 / 7- [1,3 | oxazolo [4,5- / i] [2, 3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
7- fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.7-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
PQinJdtej&SiQtL: 324-326 °C AnqlysespeçlroscppjqijedeRMNjHjJiOOMHz^DMSI^ÔenppmJ: 12,09 (bs, IH) ; 7,73 (m, IH) ; 7,70 (s. IH) ; 7,63 (d, IH, J = 3,7 Hz) ; 7,42 (m, IH) ; 7,29 (m, IH) ; 7,27 (s, IH) : 3,62 (d, IH, J = 12,5 Hz) ; 2,86 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,08 (s, 3H).PQinJdtej & SiQtL: 324-326 ° C AnqlysespeçlroscppjqijedeRMNjHjJiOOMHz ^ DMSI ^ ÔenppmJ: 12.09 (bs, IH); 7.73 (m, 1H); 7.70 (s. 1H); 7.63 (d, 1H, J = 3.7Hz); 7.42 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.27 (s, 1H): 3.62 (d, 1H, J = 12.5Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.3Hz); 2.08 (s, 3H).
EXEMPLE 41 : 5-(7-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H- [1.3] oxazolo[4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 41: 5- (7-Fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2H- [1.3] oxazolo [4,5-A] [2,3 ] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
7-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQmjyteJusion,: 307-309 °C7-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. PQmjyteJusion ,: 307-309 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-29EXEMPLE 42 :5-(7-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[13]oxazolo [4,5-//] |2,3] benzodiazépin-2-one-29EXAMPLE 42: 5- (7-Chloro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2H- [13] oxazolo [4,5 - //] | 2,3] benzodiazepin -2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple l en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
7-chloro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.7-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
PQinj_deJu_siony 333-335 °CPQinj_deJu_siony 333-335 ° C
EXEMPLE 43 : 5-(7-chloro-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/Z[ 1,3] oxazolo [4,5-// ] [2,3] benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 43: 5- (7-Chloro-4-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-2 / Z [1,3] oxazolo [4,5 - //] [2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQinJjtejusionj 364-366 °CThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using 7-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. PQinJjtejusionj 364-366 ° C
EXEMPLE 44 :5-(7-chloro-4-fluoro-3-méthyl-l-bcnzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9dihydro-2i/-[l,3]oxazolo[4,5-//||2,3]benz.odiazépin-2-oneEXAMPLE 44: 5- (7-Chloro-4-fluoro-3-methyl-1-bcnzothien-2-yl) -8-methyl-1, 9dihydro-2i / - [1,3] oxazolo [4,5- / /||2.3 4.3benz.odiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 8 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carba!déhyde à la place du 3-chloro-6fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde.The title product is obtained according to the process described in Example 8 using 7-chloro-4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carba! Dehyde in place of 3-chloro-6fluoro-1 -benzothiophene-2-carbaldehyde.
PQintdeJusionj 319-320 °CPQintdeJusionj 319-320 ° C
EXEMPLE 45 :5-(7-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-bcnzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9dihydro-27/-[l,3]oxazolo[4,5-//||2,3)benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 45: 5- (7-chloro-4- (trifluoromethyl) -l-bcnzothien-2-yl] -8-methyl-1,9dihydro-27 / - [1,3] oxazolo [4,5 - // | | 2,3) benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
7-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du7-chloro-4- (trifluoromethyl) -l-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of
2-naphtaldéhyde.2-naphthaldehyde.
Point de Jus ion 340-342 °CJuice Point 340-342 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-30EXEMPLE 46:5-(7-bromo-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dÎhydro-2H|l,3|oxazolo[4,5-//][2,3|benzodiazépin-2-one-30EXAMPLE 46: 5- (7-Bromo-4-fluoro-1-benzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dIhydro-2H | 1,3 | oxazolo [4,5 - //] [ 2,3 | benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 7-bromo-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQintdeJusiony 345-347 °CThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using 7-bromo-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde. PQintdeJusiony 345-347 ° C
EXEMPLE 47 : 8-méthyl-5-[7-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2jf/| l,3|oxazolo[4,5-/i|{2,3]bcnzodiazépin-2-oncEXAMPLE 47: 8-Methyl-5- [7- (trifluoromethyl) -1-benzothien-2-yl] -l, 9-dihydro-2jf / | 1,3 | oxazolo [4,5- / i | {2,3] bcnzodiazepin-2-onc
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 7-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.The title product is obtained according to the process described in Example 1 using 7- (trifluoromethyl) -1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde.
Point dejusionj 336-338 °CMelting point: 336-338 ° C
EXEMPLE 48 :8-méthyl-5-(l-méthylnaphthoj2,l-/>]thien-2-yl)-l,9-dihydro-2Z/-[13] oxazolo|4,5~/j| |2,3]benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 48: 8-methyl-5- (1-methylnaphthoj2, l - />] thien-2-yl) -l, 9-dihydro-2Z / - [13] oxazolo | 4,5 ~ / j | | 2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 8 en utilisant le l-méthylnaphtho[2,l-A]thiophene-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6-fluoro-lbenzothiophène-2-carbaldéhyde.The title product is obtained according to the process described in Example 8 using 1-methylnaphtho [2, 1-A] thiophene-2-carbaldehyde in place of 3-chloro-6-fluoro-lbenzothiophene-2-carbaldehyde.
PoijltdeJusionj 318-320 aCPoijltdeJusionj 318-320 a C
EXEMPLE 49 :8-éthyl-5-(4-fluoro-l-benzothÎén-2-yl)-l,5-dihydro-2J7-[l,3]oxazolo [4,5-/1112,3| benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 49: 8-Ethyl-5- (4-fluoro-1-benzothen-2-yl) -l, 5-dihydro-2J7- [1,3] oxazolo [4,5- / 1112.3 | benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde and the compound of Preparation 4 in place of the compound of Preparation 1.
PQintdeJusionj 295-297 °CPQintdeJusionj 295-297 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-3I EXEMPLE 50 :8-éthyl-5-[4-(trifIuorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,5-dihy(Iro-27/|l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one-3I EXAMPLE 50: 8-ethyl-5- [4- (trifluoromethyl) -l-benzothien-2-yl] -l, 5-dihy (Iro-27 / | l, 3] oxazolo [4,5- / i ] [2,3] benzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple l en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
4- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le 5 composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.4- (trifluoromethyl) -1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde and the compound of Preparation 4 in place of the compound of Preparation 1.
Pointdejusion301-303 °CMelting point301-303 ° C
EXEMPLE 51 : 8-éthyl-5-[4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl]-l,5-dihydro-2/7ll,3joxazolo[4,5-//][2,3]bcnzodiazépin-2-oneEXAMPLE 51: 8-ethyl-5- [4-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl] -l, 5-dihydro-2 / 7ll, 3joxazolo [4,5 - //] [2,3 ] bcnzodiazepin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 10 4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.The title product is obtained according to the process described in Example 1 using 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde and the compound of Preparation 4 in. place of the compound of Preparation 1.
Point dejusionj 289-291 aCDejusion point 289-291 a C
EXEMPLE 52 : 5-(5-fluoro-l-bcnzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-27/-|l,3]oxazolo |4,5-A][2,31benzodiazépin-2-oneEXAMPLE 52: 5- (5-Fluoro-1-bcnzothien-2-yl) -8-methyl-1,9-dihydro-27 / - | 1,3] oxazolo | 4,5-A] [2,31benzodiazepin- 2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant leThe title product is obtained according to the process described in Example 1 using the
5- fluoro-1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.5- fluoro-1 -benzothiophene-2-carbaldehyde in place of 2-naphthaldehyde.
PQinJ_d_eJiisionj 291-293 °CPQinJ_d_eJiisionj 291-293 ° C
DUPLICATADUPLICATE
-32ETUDE PHARMACOLOGIQUE-32 PHARMACOLOGICAL STUDY
EXEMPLE A : Etude de l’activité réceptorielle GABAaEXAMPLE A: Study of GABAa receptor activity
Les composés sont testés sur des cellules HEK-293 (Human Embryonic Kidney) exprimant de manière stable la sous-unité a? du récepteur humain GABAa ainsi que les sous-unités 5 beta2 (courte) et gamma2 (longue). Les cellules sont maintenues en présence d’une sélection de trois antibiotiques - néomycine, zéocine et puromycine - dans un milieu de Dulbecco (DMEM) contenant 10 % (v/v) de sérum fœtal bovin. La veille de l’expérience, les cellules sont placées dans des plaques 96 puits (densité de 50000 cellules/puits).The compounds are tested on HEK-293 (Human Embryonic Kidney) cells stably expressing the α? Subunit. human GABAa receptor as well as beta2 (short) and gamma2 (long) subunits. The cells are maintained in the presence of a selection of three antibiotics - neomycin, zeocin and puromycin - in Dulbecco's medium (DMEM) containing 10% (v / v) fetal bovine serum. The day before the experiment, the cells are placed in 96-well plates (density of 50,000 cells / well).
Ensuite, les cellules sont préincubées pendant 40 minutes avec les composés à tester et traitées avec du GABA. Le potentiel membranaire est contrôlé grâce à un marqueur FMP bleu (Molecular Devices) en suivant les instructions du fabriquant. Les réponses sont enregistrées pendant 120 secondes sur un lecteur de plaques FlexStation3 (Molecular Devices, USA). Les valeurs d’ICso des composés testés sont déterminées par ajustement de courbe obtenu par régression non-linéaire en utilisant le logiciel SoftMax Pro (MolecularThen the cells are preincubated for 40 minutes with the test compounds and treated with GABA. The membrane potential is checked using a blue FMP marker (Molecular Devices) following the manufacturer's instructions. Responses are recorded for 120 seconds on a FlexStation3 plate reader (Molecular Devices, USA). The ICso values of the compounds tested are determined by curve fitting obtained by non-linear regression using the SoftMax Pro software (Molecular
Devices, USA).Devices, USA).
Par conséquent, les composés de l’invention démontrent une excellente affinité et sont sélectifs pour le récepteur alpha5.Therefore, the compounds of the invention demonstrate excellent affinity and are selective for the alpha5 receptor.
EXEMPLE B: Test de reconnaissance de nouveaux objets chez la sourisEXAMPLE B: Test for the recognition of new objects in mice
DUPLICATADUPLICATE
-33Ce test mesure la mémoire de travail non-spatiale chez le rongeur. Il est basé sur la tendance naturelle de l'animal à passer plus de temps à explorer un nouvel objet plutôt qu'un objet familier. La volonté d'explorer un nouvel objet démontre une utilisation de la mémoire d’apprentissage et de reconnaissance.-33 This test measures non-spatial working memory in rodents. It is based on the animal's natural tendency to spend more time exploring a new object rather than a familiar one. The willingness to explore a new object demonstrates a use of learning and recognition memory.
Au jour 0 (phase de familiarisation), des souris males NMRI sont placées pendantOn day 0 (familiarization phase), male NMRI mice are placed for
2,5 minutes dans une boite noire en PVC (32x45x27 cm) sans objet. Le premier jour, les souris sont libres d'explorer deux objets identiques pendant 3 minutes (phase d'acquisition). Le deuxième jour, un des objets est remplacé par un nouveau et la durée d'exploration est chronométrée pour chaque objet sur une période de 4 minutes (phase de rétention). Le 10 pré-traitement par les composés de l'invention est réalisée par voie i.p. le jour de la phase d'acquisition. La durée d'exploration est mesurée par le logiciel TSE System (TSE System GmbH, Bad Homburg, Allemagne).2.5 minutes in a black PVC box (32x45x27 cm) without object. On the first day, the mice are free to explore two identical objects for 3 minutes (acquisition phase). On the second day, one of the objects is replaced by a new one and the exploration time is timed for each object over a period of 4 minutes (retention phase). The pretreatment with the compounds of the invention is carried out i.p. the day of the acquisition phase. The exploration time is measured by the TSE System software (TSE System GmbH, Bad Homburg, Germany).
Résultats :Results:
Index de discrimination (N-F)/(N+F)Discrimination index (N-F) / (N + F)
0.4|0.4 |
0.20.2
0.00.0
-0.2-0.2
VEH 0.01 0.03 0.1VEH 0.01 0.03 0.1
Exemple 21 m9/k9’ Φ· ’60'Example 21 m 9 / k 9 'Φ' 60 '
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 2i dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).Pro-cognitive effect of the compound of Example 2i in the object recognition model in mice after i.p. (approx. at peak concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 20-22/groupe) ; test de Dunnett après ANOVA (*:p<0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001). Index de discrimination :Mean values ± S.E.M. (n = 20-22 / group); Dunnett's test after ANOVA (*: p <0.05, **: p <0.01, ***: p <0.001). Discrimination index:
θ! = Durée d'exploration nouvel objet (s) - Durée d'exploration objet familier (s)θ! = New object exploration time (s) - Familiar object exploration time (s)
Durée d'exploration nouvel objet (s) + Durée d'exploration objet familier (s)New object exploration time (s) + Familiar object exploration time (s)
DUPLICATADUPLICATE
-34Index de discrimination (N-F)/(N+F) 0.3ί -34 Discrimination index (NF) / (N + F) 0.3 ί
Exemple 31Example 31
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 31 dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).Pro-cognitive effect of the compound of Example 31 in the object recognition model in mice after i.p. (approx. at peak concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 12/groupc) ; test de Dunnett après ANOVA (·*: p < 0,01).Mean values ± S.E.M. (n = 12 / groupc); Dunnett's test after ANOVA (· *: p <0.01).
Index de discrimination (N-F)/(N+F)Discrimination index (N-F) / (N + F)
0.3η aaa0.3η aaa
VEH _1________3_______10 mg/kg i.p. -30’ VEH _1________3_______10 mg / kg ip -30 '
Exemple 36Example 36
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 36 dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).Pro-cognitive effect of the compound of Example 36 in the object recognition model in mice after i.p. (approx. at peak concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 12/groupe) ; test de Dunnett après ANOVA (***: p < 0,001).Mean values ± S.E.M. (n = 12 / group); Dunnett's test after ANOVA (***: p <0.001).
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent un effet pro-cognitif dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris. En particulier, le composé de 5 l'Exemple 21 présente un effet pro-cognitif significatif aux doses de 0,01, 0,03 etThe results indicate that the compounds of the invention demonstrate a pro-cognitive effect in the object recognition model in mice. In particular, the compound of Example 21 exhibited a significant pro-cognitive effect at doses of 0.01, 0.03 and
0,1 mg/kg, i.p. De plus, le composé de l'Exemple 31 présente un effet pro-cognitif0.1 mg / kg, i.p. In addition, the compound of Example 31 exhibits a pro-cognitive effect.
DUPLICATADUPLICATE
-35significatif aux doses de l mg/kg, i.p. et le composé de l'Exemple 36 présente un effet procognitif significatif aux doses de 10 mg/kg, i.p.-35significant at doses of 1 mg / kg, i.p. and the compound of Example 36 exhibits a significant procognitive effect at doses of 10 mg / kg, i.p.
EXEMPLE C: Test du labyrinthe radial chez le ratEXAMPLE C: Radial Labyrinth Test in Rats
Ce test est largement utilisé pour évaluer la mémoire de travail et référentielle chez le rongeur. L'appareillage consiste en une petite plate-forme centrale octogonale d'où rayonnent huit corridors différents espacés de manière équidistante. Au bout de chaque corridor, se trouve de la nourriture qui n'est pas visible depuis la plate-forme centrale. Lors de l'expérience, tous les corridors contiennent une récompense et l'animal doit visiter chacun des corridors une seule fois. Chaque visite supplémentaire est considérée comme une erreur.This test is widely used to assess working and referential memory in rodents. The switchgear consists of a small central octagonal platform from which radiate eight different corridors spaced equidistantly. At the end of each corridor, there is food that is not visible from the central platform. During the experiment, all the corridors contain a reward and the animal must visit each of the corridors only once. Each additional visit is considered an error.
Le premier jour de l'expérience, les rats sont privés de nourriture pendant 24 heures. L'apprentissage démarre le jour suivant. Les rats sont placés sur la plate-forme centrale du labyrinthe dans lequel les huit corridors sont garnis de nourriture. Les animaux sont libres de manger la nourriture des huit corridors. Si un rat n'a pas consommé la totalité de la nourriture au bout de 20 minutes, il est retiré du labyrinthe.On the first day of the experiment, the rats are deprived of food for 24 hours. Learning starts the next day. The rats are placed on the central platform of the labyrinth in which the eight corridors are lined with food. The animals are free to eat the food of the eight corridors. If a rat has not consumed all of the food after 20 minutes, it is removed from the maze.
Les expériences se poursuivent une fois par jour jusqu'à ce que les animaux atteignent l'objectif fixé, celui d'obtenir un nombre total d'erreurs (TE) - c'est-à-dire toute visite supplémentaire d'un corridor - inférieur à 3. Ces animaux seront inclus pour la suite de l'étude. Le dernier jour, les rats sélectionnés sont traités p.o. par la kétamine (10 mg/kg i.p.) co-administrée soit avec un véhicule, soit avec un composé de l'invention. Les tests débutent 120 minutes après administration. Chacun dure au maximum 5 minutes.The experiments are continued once a day until the animals reach the goal of obtaining a total number of errors (TE) - that is, any additional visit to a corridor - less than 3. These animals will be included for the rest of the study. On the last day, the selected rats are treated p.o. with ketamine (10 mg / kg i.p.) co-administered either with a vehicle or with a compound of the invention. The tests start 120 minutes after administration. Each lasts a maximum of 5 minutes.
DUPLICATADUPLICATE
-36Résultats :-36Results:
Nombre d'erreursNumber of errors
kétamine 10 mg/kg i.p. m9^g p.o.ketamine 10 mg / kg ip m 9 ^ g po
Réduction du déficit de mémoire de travail induit par la kétamine par le composé de l’Exemple 21 chez le rat après administration p.o.Reduction of the working memory deficit induced by ketamine by the compound of Example 21 in the rat after p.o. administration
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 9-10) ; test de Mann-Whitney U (## p < 0.01, contrôle vs. contrôle traité par véhicule); test de Dunn après ANOVA Kruskal-Wallis (** p<0.0l, p<0.001 vs.Mean values ± S.E.M. (n = 9-10); Mann-Whitney U test (## p <0.01, control vs. vehicle treated control); Dunn's test after ANOVA Kruskal-Wallis (** p <0.0l, p <0.001 vs.
contrôle traité par kétamine).control treated with ketamine).
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent une amélioration significative de la mémoire des animaux testés. En particulier, le composé de l’Exemple 21 inverse significativement le déficit de mémoire référentielle induit par la kétamine de 10 manière dose-dépendante (de 0,3 à 3 mg/kg p.o.).The results indicate that the compounds of the invention demonstrate a significant improvement in the memory of the animals tested. In particular, the compound of Example 21 significantly reverses the referential memory deficit induced by ketamine in a dose-dependent manner (0.3 to 3 mg / kg p.o.).
EXEMPLE D; Occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM) chez la sourisEXAMPLE D; Middle Cerebral Artery Occlusion (MCA) in Mice
Une ischémie cérébrale focale permanente est produite par électrocoagulation de l'ACM gauche (selon la méthode de Welsh FA et al., J. Neurochem. 1987, 49, 846-851). Des souris NMRI males sont anesthésiées avec le 2,2,2-tribromoéthanol (500 mg/kg i.p., 15 20 ml/kg). Une incision est pratiquée dans la région temporo-pariétale gauche de la tête entre l'orbite et l'oreille. Le muscle temporal est ensuite incisé puis replié pour laisser apparaître le crâne. Un petit trou de trépan est percé dans la partie latérale extérieure du crâne juste au niveau de l'ACM pour ensuite occlure le tronc de l'ACM par électrocoagulation.Permanent focal cerebral ischemia is produced by electrocoagulation of the left MCA (according to the method of Welsh FA et al., J. Neurochem. 1987, 49, 846-851). Male NMRI mice are anesthetized with 2,2,2-tribromoethanol (500 mg / kg i.p., 20 ml / kg). An incision is made in the left temporoparietal region of the head between the orbit and the ear. The temporalis muscle is then incised and then folded back to reveal the skull. A small trephine hole is drilled in the outer lateral part of the skull just at the level of the MCA and then occludes the trunk of the MCA by electrocoagulation.
DUPLICATADUPLICATE
-37Les composés de l’invention sont administrés par voie i.p. 30 minutes après l'occlusion de l'ACM. Deux jours plus tard, les animaux sont profondément anesthésiés avec du pentobarbital sodique (60 mg/kg i.p,, 10 ml/kg) perfusé à travers le cœur avec une solution de chlorure de 2,3,5-triphenyltetrazolium 4 %. Les animaux sont enfin décapités, les 5 cerveaux retirés et placés pendant au moins 24 heures dans une solution saline contenant % de formaline. La mesure de la surface nécrosée est déterminée au moyen d'un système d'analyse d'image (DigiCell pour Windows 4.0).The compounds of the invention are administered i.p. 30 minutes after ACM occlusion. Two days later, the animals are deeply anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg i.p ,, 10 ml / kg) infused through the heart with a solution of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride 4%. The animals are finally decapitated, the 5 brains removed and placed for at least 24 hours in a saline solution containing% formalin. The necrosis area measurement is determined using an image analysis system (DigiCell for Windows 4.0).
Résultats :Results:
0,4 % MC0.4% MC
Exemple 21Example 21
Effets neuroprotecteurs du composé de l’Exemple 21 dans le modèle d'occlusion 10 permanente de l'ACM chez la souris après administration i.p.Neuroprotective effects of the compound of Example 21 in the permanent occlusion model of ACM in mice after i.p.
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 6-8/groupe) ; test de Dunn après ANOVA (** p<0.01, *** p < 0.001 V5. contrôle) ; MC : 0.4 % méthyl-cellulose.Mean values ± S.E.M. (n = 6-8 / group); Dunn's test after ANOVA (** p <0.01, *** p <0.001 V5. control); MC: 0.4% methyl cellulose.
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent un effet neuroprotecteur significatif. En particulier, le composé de l’Exemple 21 inhibe significativement les dommages cérébraux pour des doses de 1, 3 et 10 mg/kg i.p. dans le modèle d'occlusion de l'ACM chez la souris.The results indicate that the compounds of the invention demonstrate a significant neuroprotective effect. In particular, the compound of Example 21 significantly inhibits brain damage for doses of 1, 3 and 10 mg / kg i.p. in the ACM occlusion model in mice.
DUPLICATADUPLICATE
-38EXEMPLE E : Composition pharmaceutique-38EXAMPLE E: Pharmaceutical composition
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 5-(4-fluorol -benzothién-2-yI)-8-méthyl-1,9-dihydro-2//-[ l ,3]oxazoio[4,5-/ï][2,3]benzodiazépin-2-one (Exemple 21 )10 gPreparation formula for 1000 tablets containing 10 mg of 5- (4-fluorol -benzothien-2-yI) -8-methyl-1,9-dihydro-2 // - [l, 3] oxazoio [4,5- / ï] [2,3] benzodiazepin-2-one (Example 21) 10 g
Hydroxypropylcellulose......................................................................................................2gHydroxypropylcellulose ................................................. .................................................. ... 2g
Amidon de blé...................................................................................................................10gWheat starch............................................... .................................................. .................. 10g
Lactose100 gLactose100 g
Stéarate de magnésium........................................................................................................3gMagnesium stearate ............................................... .................................................. ....... 3g
Talc......................................................................................................................................3gTalc................................................. .................................................. ................................... 3g
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| Publication Number | Publication Date |
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