OA12635A - Pharmaceutical formulation with masked taste and process for its preparation - Google Patents

Abstract

The invention relates to a pharmaceutical formulation in the form of a powder which is administered orally in an aqueous suspension, having a masked taste, and comprising at least one cellulose polymer, a methacrylic polymer and an active ingredient which is distributed in a homogeneous manner in a molecular state in an atomized matrix, in addition to an alkaline agent and an adsorbing agent, a method for the production thereof and a method for masking the taste of pharmaceutical products.

Description

012635 1012635 1

La présente invention a pour objet une formulation5 pharmaceutique se présentant sous la forme d'une poudre destinée à l’administration en suspension aqueuse par la voieorale, ayant le goût masqué, son procédé de préparation ainsiqu'une méthode de masquage du goût de produits pharmaceutiques. 10The present invention relates to a pharmaceutical formulation in the form of a powder for administration in an aqueous suspension by the oral route, having the masked taste, its method of preparation and a method of masking the taste of pharmaceutical products . 10

Il est bien connu que de nombreux produits pharmaceutiquesdestinés à être administrés par la voie orale ont un goûttrès désagréable et parfois une rémanence très grande. C'estnotamment le cas des produits antibiotiques désignés 15 communément sous le nom de macrolides ou macrolides-like,comme les kétolides, de céphalosporines ou de quinolones.It is well known that many pharmaceuticals intended for oral administration have a very unpleasant taste and sometimes very high persistence. This is particularly the case for antibiotic products commonly referred to as macrolides or macrolides-like, such as ketolides, cephalosporins or quinolones.

Ceci revêt bien entendu une importance particulière dans lecas où lesdits produits pharmaceutiques sont destinés à êtreadministrés aux enfants. 20This is of course of particular importance in the case where said pharmaceuticals are intended to be administered to children. 20

De multiples procédés de masquage de goût des produitspharmaceutiques ont été décrits dans la littérature. Le plussouvent, ces procédés consistent à recouvrir les microparticules des produits d'un film qui disparait après le 25 passage dans la bouche. On peut citer par exemple l'articlede Roy "Taste masking in oral pharmaceuticals",Multiple methods of taste masking of pharmaceutical products have been described in the literature. Most frequently, these methods consist in covering the microparticles of the products with a film which disappears after passing through the mouth. For example, Roy's article "Taste masking in oral pharmaceuticals",

Pharmaceutical Technology - April 1994 - p. 84 - 99 ou lademande de brevet WO 98/14179. Il existe également desprocédés dans lesquels les matières actives sont incluses 30 dans des matières permettant leur libération dans le corpsdans des conditions déterminées. De telles matrices sontdécrites par exemple par C. Brossard dans ActualitésPharmaceutiques - N° 388 - Juillet-Août 2000, ou dans lesdemandes de brevets WO 99/08660, WO 99/17742 ou EP 1027887. 35Pharmaceutical Technology - April 1994 - p. 84 - 99 or patent application WO 98/14179. There are also processes in which the active ingredients are included in materials allowing their release into the body under specified conditions. Such matrices are described for example by C. Brossard in Pharmaceutical News - No. 388 - July-August 2000, or in patent applications WO 99/08660, WO 99/17742 or EP 1027887.

Un problème à résoudre dans le cas d'une matrice est de faireen sorte que la biodisponibilité de la matière active inclusedans une matrice demeure acceptable, compte tenu que les 012635 2 composants (hors principe actif) de la matrice que l'on peutêtre amené à utiliser ne sont pas nécessairement favorables,pour diverses raisons qui leur sont propres. 5 L’invention a pour objet une formulation pharmaceutique augoût masqué et dont le masquage persiste lors del'administration de la formulation, notamment sous forme desuspension dans un véhicule aqueux, caractérisée en cequ'elle renferme au moins les éléments suivants : 10 a) - un polymère cellulosique soluble dans des solvants organiques mais pratiquement insoluble dans l'eau quelquesoit le pH ; - un polymère méthacrylique soluble en milieu acide et15 pratiquement insoluble à pH neutre ou alcalin et - un principe actif réparti de manière homogène et àl'état moléculaire dans le mélange, lequel se présente sousla forme d'une matrice atomisée ; b) un agent alcalin de nature organique, ou un sel alcalin,20 pharmaceutiquement acceptable ; c) un agent adsorbant.A problem to be solved in the case of a matrix is to ensure that the bioavailability of the active ingredient included in a matrix remains acceptable, given that the 012635 2 components (excluding active ingredient) of the matrix that can be brought to use are not necessarily favorable, for a variety of reasons. The subject of the invention is a masked, augured pharmaceutical formulation, the masking of which persists during the administration of the formulation, especially in the form of suspension in an aqueous vehicle, characterized in that it contains at least the following elements: a) - a cellulosic polymer soluble in organic solvents but substantially insoluble in water at any pH; a methacrylic polymer which is soluble in an acid medium and is practically insoluble at neutral or alkaline pH; and an active ingredient distributed homogeneously and in the molecular state in the mixture, which is in the form of an atomized matrix; b) an alkaline agent of an organic nature, or an alkaline salt, which is pharmaceutically acceptable; c) an adsorbent.

Comme indiqué plus haut, la formulation selon l'invention estdestinée à être mise en suspension dans l'eau puis, le cas 25 échéant, stockée en l'état pendant quelques jours, en pratique de 5 à 10 jours, pendant sa période d'absorption.As indicated above, the formulation according to the invention is intended to be suspended in water and, if appropriate, stored as it is for a few days, in practice from 5 to 10 days, during its period of time. absorption.

Il est important de noter que chacun des trois éléments de laformulation coopère avec les deux autres, mais que la 30 totalité des trois éléments est toutefois indispensable pourobtenir l'effet de masquage de goût recherché, lors del'absorption de la formulation selon l'invention.It is important to note that each of the three elements of the formulation co-operates with the other two, but that all of the three elements are nevertheless essential to obtain the desired taste-masking effect, when the formulation according to the invention is absorbed. .

De manière non limitative, les différents constituants de la 35 formulation selon l'invention, lesquels doivent être, bienévidemment, pharmaceutiquement acceptables, peuvent êtrechoisis comme suit : 012635Without limitation, the various constituents of the formulation according to the invention, which must, of course, be pharmaceutically acceptable, can be selected as follows: ## EQU1 ##

Le polymère cellulosique est notamment 1’éthylcellulose. Ildoit être soluble dans les solvants organiques mis en œuvredans le procédé selon l’invention et aussi insoluble dansl'eau que possible, quel que soit le pH. 5The cellulosic polymer is especially ethylcellulose. It must be soluble in the organic solvents used in the process according to the invention and as insoluble in water as possible, irrespective of the pH. 5

Le polymère méthâcrylique doit être soluble dans l’eau à pHacide (5 ou inférieur à 5) et aussi insoluble que possible àpH neutre et alcalin, et sa fonction est, dans un premiertemps, de faire en sorte que seule la proportion relativement 10 faible de principe actif qui se trouve à la surface des microparticules constituant la formulation, soit accessible àla dissolution après mise en suspension dans l'eau en vue del'absorption et, dans un second temps, d'assurer une bonnebiodisponibilité du principe actif après son ingestion. Il 15 est notamment choisi parmi les polymères connus sous l'appellation Eudragit E et disponibles auprès de la firmeRohm Pharma GmbH, lesquels sont des polymères cationiquesformés à partir de 2-diméthylaminoéthyl méthacrylate et de "méthacrylates neutres. 20 L'agent alcalin assure un pH alcalin à la formulation aprèsla mise en suspension de celle-ci dans l'eau en vue de.sonabsorption et fait en sorte que la majeure partie du principeactif dispersé dans la matrice, demeure inaccesible à la 25 dissolution après mise en suspension dans l'eau. Ce faisantil contribue à limiter le goût désagréable. Il est notammentchoisi dans le groupe constitué par la méglumine, la lysine,le citrate et le carbonate de sodium et de potassium. 30 L'agent adsorbant fait en sorte d'adsorber à sa surface lesquantités du principe actif libérées après la mise ensuspension de la formulation dans l’eau tout en permettant salibération dans l'estomac et donc assurant sa bonnebiodisponibilité. Ce faisant, il contribue également à 35 limiter le goût désagréable. Il est notamment choisi parmi letalc et le silicate de magnésium et d'aluminium, ce dernierétant plus particulièrement préféré, notamment dans unegranulométrie fine. t; 012635 4The methacrylic polymer should be soluble in water at pH 5 (or below 5) and as insoluble as possible at neutral and alkaline pH, and its function is, at first glance, to ensure that only the relatively low proportion of active ingredient which is on the surface of the microparticles constituting the formulation, is accessible to dissolution after suspension in water for absorption and, secondly, to ensure a good bioavailability of the active ingredient after ingestion. In particular, it is chosen from the polymers known under the name Eudragit E and available from the company Rohm Pharma GmbH, which are cationic polymers formed from 2-dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylates. The alkali is added to the formulation after suspending it in water for absorption and causes most of the matrix-dispersible reagent to remain unresolvable upon dissolution in the water. This makes it possible to limit the unpleasant taste.It is especiallychosen in the group formed by meglumine, lysine, citrate and sodium and potassium carbonate.The adsorbent agent makes sure to adsorb to its surface of the active ingredient released after the suspension of the formulation in water while allowing salibration in the stomach and thus ensuring its good bioavailability In doing so, it also helps to limit the unpleasant taste. It is especially chosen from letalc and magnesium aluminum silicate, the latter being more particularly preferred, especially in a fine granulometry. t; 012635 4

Le principe actif peut notamment être un antibiotique de .typemacrolide ou macrolide-like, c’est-à-dire l'érythromycine etses dérivés tels que par exemple la roxithromycine, latêlithromycine, 1'azithromycine, la clarithromycine, ou detype céphalosporine, pénicilline, tétracycline, ou quinolone,mais aussi tout autre type de substance administrée par voieorale et possédant un goût désagréable que l’on veuillemasquer, pour autant que sa solubilité dans le solvantorganique utilisé dans la préparation de la formulation soitsuffisante. L'invention a particulièrement pour objet une formulationtelle que définie précédemment, caractérisée en ce que leprincipe actif est un antibiotique de type macrolide oumacrolide-like tel que ceux mentionnés plus haut, et, plusparticulièrement, un kétolide tel que la têlithromycine. Cecomposé est décrit par exemple dans le brevet européenEP 0 680 967.The active ingredient may especially be a macrolide-like or macrolide-like antibiotic, ie erythromycin and its derivatives, such as, for example, roxithromycin, lathithromycin, azithromycin, clarithromycin, or cephalosporin, penicillin, tetracycline, or quinolone, but also any other type of substance administered by the oral route and having an unpleasant taste that is vemillemasquer, provided that its solubility in the organic solvent used in the preparation of the formulation is sufficient. The invention particularly relates to a formulation as defined above, characterized in that the active principle is a macrolide antibiotic or macrolide-like such as those mentioned above, and, more particularly, a ketolide such as telithromycin. This compound is described for example in European Patent EP 0 680 967.

Le polymère cellulosique est présent dans la matrice atomiséedans une proportion qui, de préférence, va de 30 % à 50 % enpoids et le polymère méthacrylique dans une proportion de 10 % à 25 % en poids.Le principe actif est présent dans lamatrice atomisée à hauteur de 50 % en poids, au maximum. L'invention a plus particulièrement pour objet uneformulation telle que définie précédemment, caractérisée ence que les proportions de polymères cellulosique etméthacrylique dans la matrice vont respectivement de 40 % à45 % et de 15 % à 20 % en poids, et en ce que celle duprincipe actif dans la matrice va jusqu'à 30 % en poids. 11 est admis que pour un produit tel que la têlithromycine,une concentration de 10 μΐ/ml est déjà inacceptable en raisonde son goût désagréable et de sa rémanence très grande.The cellulosic polymer is present in the atomized matrix in a proportion which preferably ranges from 30% to 50% by weight and the methacrylic polymer in a proportion of 10% to 25% by weight. The active ingredient is present in the atomized matrix at height. 50% by weight, maximum. The invention more particularly relates to a formulation as defined above, characterized in that the proportions of cellulosic and methacrylic polymers in the matrix range respectively from 40% to 45% and from 15% to 20% by weight, and in that that of the active ingredient in the matrix is up to 30% by weight. It is accepted that for a product such as telithromycin, a concentration of 10 μΐ / ml is already unacceptable because of its unpleasant taste and its very high persistence.

Ainsi, compte-tenu de la quantité importante de principeactif se trouvant à la surface des microparticules de la 012635 5 matrice, et qui, par conséquent, est accessible à la dissolution, soit une quantité très largement supérieure, aux10 μΐ/ral ci-dessus, il est surprenant qu'un masquage du goûtsoit déjà obtenu par simple "emprisonnement" dans la matrice.Thus, in view of the large amount of active ingredient found on the surface of the microparticles of the matrix, and which, therefore, is accessible to dissolution, an amount that is very much greater than the above 10 microns. It is surprising that a masking of taste has already been achieved by simply "imprisoning" the matrix.

La formulation selon l'invention peut en outre renfermer unou plusieurs autres éléments connus séparément de l'homme dumétier, en particulier un agent plastifiant hydrophobe et unagent anti-oxydant, pour ce qui concerne la matrice elle-même, ainsi qu'un ou plusieurs agents conservateurs, un ouplusieurs agents sucrants, un agent épaississant, ainsi qu'unou plusieurs agents aromatisants.The formulation according to the invention may also contain one or more other elements known separately from the man of the craft, in particular a hydrophobic plasticizing agent and an antioxidant, as regards the matrix itself, as well as one or more preservatives, one or more sweetening agents, a thickening agent, and one or more flavoring agents.

Les éléments ci-dessus peuvent notamment être choisis commesuit : L'agent plastifiant hydrophobe est par exemple, le dibutylsébacate ou le diéthylphtalate. L'agent anti-oxydant est, par exemple, 1'α-tocophérol, le BHTou 2, 6-di-tert-butyl-4-méthylphénol ou le BHA ou 2-tert-butyl-4-méthoxyphénol. L'agent conservateur est, par exemple, le méthyl ou le propylparahydroxybenzoate.The above elements may especially be chosen as follows: The hydrophobic plasticizing agent is, for example, dibutylsébacate or diethylphthalate. The antioxidant is, for example, α-tocopherol, BHT or 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol or BHA or 2-tert-butyl-4-methoxyphenol. The preservative is, for example, methyl or propylparahydroxybenzoate.

Le ou les agents sucrants sont choisis parmi ceux qui sontcommunément utilisés dans l'industrie pharmaceutique oualimentaire, par exemple, le maltitol, le saccharinate desodium ou le saccharose. L’agent épaississant est, par exemple, une gomme xanthane oule sel de sodium de carboxy methyl cellulose.The one or more sweetening agents are chosen from those which are commonly used in the pharmaceutical or food industry, for example, maltitol, saccharinate desodium or sucrose. The thickening agent is, for example, a xanthan gum or the sodium salt of carboxy methyl cellulose.

Le ou les agents aromatisants sont choisis parmi ceux quisont communément utilisés dans l'industrie pharmaceutique oualimentaire. 012635 6The flavoring agent (s) are chosen from those which are commonly used in the pharmaceutical or food industry. 012635 6

Il est connu qu'un composé tel que 1'éthylcellulose qui estinsoluble dans l'eau, quelque soit le pH, lorsqu'il estprésent, à l'intérieur d'une matrice, réduit labiodisponibilité du principe actif en entravant sa diffusion 5 vers les muqueuses où il est .absorbé.It is known that a compound such as ethylcellulose which is insoluble in water, whatever the pH, when present, within a matrix, reduces the bioavailability of the active ingredient by hindering its diffusion towards the mucous membranes where it is absorbed.

Il est également connu qu’un agent adsorbant tel que lesilicate de magnésium et d'aluminium réduit également labiodisponibilité d'un principe actif, en raison du fort effet 10 d'adsorption se manifestant à sa surface (voir par exempleHandbook of Pharmaceutical Excipients p. 269-273,7, 11 et 12(1994)). L'homme au métier ne devrait donc pas être incité à utiliser 15 de tels composés pour formuler un principe actif dans lesconditions de l'invention. L'effet bénéfique de masquage de goût obtenu au travers del'utilisation dans des formulations pharmaceutiques de tels 20 composés devrait donc en toute logique être affecté négativement par la biodisponibilité réduite du principeactif et l'on devrait donc s'attendre à ce que la formulationselon l'invention présente un effet retard en ce qui concernel'efficacité thérapeutique du principe actif. En fait, tel 25 n'est pas le cas et, de manière inattendue, la formulationdémontre au contraire une très bonne biodisponibilité in vivodu principe actif tout en présentant un masquage du mauvaisgoût dans des proportions tout à fait remarquables. 30 Ainsi, il a été trouvé dans des tests in vivo que la biodisponibilité peut aller de 60 à 100 % de ce qu'elle estdans le cas des comprimés traditionnels, voire être meilleuredans une proportion pouvant atteindre environ 30 %. 35 L'invention a·également pour objet un procédé de préparationd'une formulation pharmaceutique telle que définieprécédemment, caractérisé en ce que l'on mélange au sein d’unsolvant organique un polymère cellulosique et un polymère 012635 7 méthacrylique tels que définis plus haut, et, le cas échéant,un agent plastifiant et un agent anti-oxydant tels quedéfinis plus haut, ajoute ensuite le principe actif, puispasse la solution obtenue dans un atomiseur pour obtenir une 5 poudre se présentant sous la forme d'une matrice atomisée,mélange ladite poudre avec un agent alcalin et un agentadsorba’nt tels que définis plus haut, et, le cas échéant,avec un ou plusieurs éléments choisis dans le groupeconstitué par les agents conservateurs, les agents sucrants, 10 les agents épaississants et les agents aromatisants, tels quedéfinis plus haut et obtient la formulation attendue.It is also known that an adsorbent such as magnesium aluminum silicate also reduces the bioavailability of an active ingredient, because of the strong adsorption effect occurring on its surface (see, for example, the English edition of Pharmaceutical Excipients p. 269-273,7, 11 and 12 (1994)). The skilled person should therefore not be encouraged to use such compounds to formulate an active ingredient in the conditions of the invention. The beneficial taste-masking effect obtained through the use in pharmaceutical formulations of such compounds should therefore logically be negatively affected by the reduced bioavailability of the ingredient and therefore the formulation should be expected to be the invention has a delayed effect with regard to the therapeutic efficacy of the active ingredient. In fact, this is not the case and, unexpectedly, the formulation shows on the contrary a very good bioavailability in vivodu active principle while having a masking of the badgoût in proportions quite remarkable. Thus, it has been found in in vivo tests that the bioavailability can range from 60 to 100% of what it is in the case of traditional tablets, or even be better in a proportion of up to about 30%. The invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical formulation as defined above, characterized in that a cellulosic polymer and a methacrylic polymer as defined above are mixed in an organic solvent. and, if appropriate, a plasticizer and an antioxidant as defined above, then add the active ingredient, then pass the resulting solution into an atomizer to obtain a powder in the form of an atomized matrix, mixture said powder with an alkaline agent and an adsorbing agent as defined above, and, where appropriate, with one or more elements selected from the group consisting of preserving agents, sweetening agents, thickeners and flavoring agents, as defined above and obtains the expected wording.

Le solvant organique est choisi de telle manière qu’il soitun bon solvant à la fois du polymère cellulosique, du 15 polymère méthacrylique, du principe actif et, le cas échéant,des agents plastifiant et anti-oxydant. Ainsi, on peutnotamment utiliser des solvants tels que les hydrocarbureshalogènes, notamment le chlorure de méthylène, les alcools,'notamment l'éthanol et 1 'isopropanol et les cétones, 20 notamment l'acétone et la méthyl éthyl cétone. L'invention a encore pour objet un procédé de masquage dugoût d'un principe actif pharmaceutique destiné àl’administration en suspension aqueuse par voie orale, 25 caractérisé en ce que l'on emprisonne de manière homogèneledit principe actif à l'intérieur d'une matrice constituéed’au moins un polymère cellulosique et un polymèreméthacrylique tels que définis précédemment et y associe aumoins un agent alcalin et un agent adsorbant tels que définis 30 précédemment. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois lalimiter : 35 1/ Préparation d'une solution pour atomisationThe organic solvent is chosen so that it is a good solvent for both the cellulosic polymer, the methacrylic polymer, the active ingredient and, if desired, the plasticizer and antioxidant. Thus, it is possible to use solvents such as hydrocarbons, especially methylene chloride, alcohols, especially ethanol and isopropanol and ketones, in particular acetone and methyl ethyl ketone. The invention also relates to a method of masking the taste of a pharmaceutical active ingredient intended for administration in an aqueous suspension by the oral route, characterized in that the active principle is homogeneously trapped inside a matrix comprising at least one cellulosic polymer and a polymethacrylic polymer as defined above and associating therewith at least one alkaline agent and an adsorbent agent as defined above. The following example illustrates the invention without however limiting it: 1 / Preparation of a solution for atomization

On utilise au départ les ingrédients suivants : 012635 8The following ingredients are initially used: 012635 8

Composition g 1 lot (g) Télithromycine 30.0 1050.0 Eudragit E 100® 18.0 630.0 Ethylcellulose N10 44.0 1540 Dibutyl sebacate 7.50 262.5 a-tocophérol 0.50 17.5 Chlorure de méthylène q.s.p 1000 35000Composition g 1 lot (g) Telithromycin 30.0 1050.0 Eudragit E 100® 18.0 630.0 Ethylcellulose N10 44.0 1540 Dibutyl sebacate 7.50 262.5 α-tocopherol 0.50 17.5 Methylene chloride q.s.p 1000 35000

On opère comme suit :We operate as follows:

Dans 20 litres de chlorure de méthylène sous agitationmodérée, on ajoute le dibutyl sébacate, 1’ a-tocophérol,l’Eudragit E 100® et 1'éthylcellulose N10. On maintientl'agitation toute une nuit.In 20 liters of moderately stirred methylene chloride, dibutyl sebacate, α-tocopherol, Eudragit E 100® and ethylcellulose N10 are added. Stirring is maintained overnight.

Une heure avant le début de l'atomisation, on solubilise la'télithromycine dans la solution de polymères et complète aupoids désiré avec le chlorure de méthylène. 2/ Atomisation L’opération est réalisée dans un atomiseur, selon lesparamètres suivants :One hour before the beginning of the atomization, solithromycin is solubilized in the polymer solution and the desired weight is supplemented with the methylene chloride. 2 / Atomization The operation is carried out in an atomizer, according to the following parameters:

Température d'entrée : 85°CTempérature de sortie : 45-55°CBuse bifluide ou monôfluideInlet temperature: 85 ° C Output temperature: 45-55 ° CBuse bifluid or monofluid

La buse et la chambre de dessiccation sont placées entièrement sous azote. 3/ Séchage secondaire L’atomisât est étalé sur des plateaux et placé dans une étuvesous flux d'azote à température ambiante pendant 24 heures.The nozzle and the drying chamber are placed entirely under nitrogen. 3 / Secondary drying The atomisate is spread on trays and placed in an oven or stream of nitrogen at room temperature for 24 hours.

On obtient en définitive un atomisât à 30 % de principeactif. 012635 9 A/ Préparation du mélange finalFinally, a 30% atomisate of the active ingredient is obtained. 012635 9 A / Preparation of the final mixture

Composition G/flacon Soit pour 2000 flacons (g) Atomisât à 30 % de télithromycine 8,334 16668 Méglumine 0,400 800 Veegura (F) ® (1) 2,000 4000 Rhodigel ultra ® (2) 0,025 50 Maltitol P 90 (3) 13,526 27052 p.hydroxybenzoate deméthyle 0,100 200 p.hydroxybenzoate depropyle 0, 015 30 Saccharinate de sodium 0,300 600 · Arôme fraise (05) 0,300 600 (1) Silicate de magnésium et d'aluminium de granulométrie 5 fine. (2) Gomme xanthane. (3) P 90 désigne une granulométrie particulière du maltitol.Composition G / vial Either for 2000 vials (g) Atomisate at 30% telithromycin 8.334 16668 Meglumine 0.400 800 Veegura (F) ® (1) 2,000 4000 Rhodigel ultra ® (2) 0.025 50 Maltitol P 90 (3) 13.526 27052 p. demethyl hydroxybenzoate 0.100 200 p.propyl hydroxybenzoate 0.015 30 Sodium saccharinate 0.300 600 · Strawberry aroma (05) 0.300 600 (1) Magnesium silicate of fine particle size. (2) Xanthan gum. (3) P 90 denotes a particular particle size of maltitol.

On utilise un mélangeur dit "par retournement". 10 Avant d'introduire les produits dans le mélangeur, on les passe dans un tamis ayant une ouverture de maille de 850 pm.On réalise ensuite le mélange comme suit : - prémélange : tous les excipients ét seulement 1/3 du15 maltitol sont mélangés pendant 10 minutes à 20t/mn ; - mélange : on ajoute au prémélange le reste de maltitol et1'atomisât, puis mélange pendant 30 minutes à 20 t/mn.A so-called "inverting" mixer is used. Before introducing the products into the mixer, they are passed through a sieve having a mesh size of 850 μm. The mixing is then carried out as follows: premixing: all the excipients and only 1/3 of the maltitol are mixed during 10 minutes at 20 rpm; mixing: the rest of the maltitol and the atomisate are added to the premix and then mixed for 30 minutes at 20 rpm.

Le mélange final est ensuite réparti dans les flacons.The final mixture is then distributed in the flasks.

Il est à noter que les appellations Eudragit E, Veeguro F et 20 Rhodigel ultra sont des marques déposées.It should be noted that the appellations Eudragit E, Veeguro F and 20 Rhodigel ultra are registered trademarks.

Claims (14)

012635 10 REVENDICATIONS 1) Une formulation pharmaceutique au goût masqué et dont lemasquage persiste lors de l'administration de la formulation,notamment sous forme de suspension dans un véhicule aqueux,caractérisée en ce qu1 elle renferme au moins les élémentssuivants: a) - un polymère cellulosique soluble dans des solvantsorganiques mais pratiquement insoluble dans l’eau quelquesoit le pH ; - un polymère méthacrylique soluble en milieu acide etpratiquement insoluble à pH neutre ou alcalin et - un principe actif réparti de manière homogène et àl’état moléculaire dans le mélange, lequel se présente sousla forme d'une matrice atomisée ; b) un agent alcalin de nature organique ou un sel alcalin,pharmaceutiquement acceptable ; c) un agent adsorbant.1) A pharmaceutical formulation with a masked taste and the appearance of which persists during the administration of the formulation, especially in the form of a suspension in an aqueous vehicle, characterized in that it contains at least the following elements: a) - a polymer cellulosic soluble in organic solvents but practically insoluble in water whatever the pH; a methacrylic polymer which is soluble in an acidic and practically insoluble medium at neutral or alkaline pH and an active ingredient distributed homogeneously and in the molecular state in the mixture, which is in the form of an atomized matrix; b) an alkaline agent of organic nature or a pharmaceutically acceptable alkaline salt; c) an adsorbent. 2) Une formulation selon la revendication 1, caractérisée ence que le polymère cellulosique et le polymère méthacryliquesont respectivement 1 ' éthylcellulose et un polymère cationique formé à partir de 2-diméthylaminoéthyl méthacrylate et de méthacrylates neutres.2) A formulation according to claim 1, characterized in that the cellulosic polymer and the methacrylic polymer are respectively ethylcellulose and a cationic polymer formed from 2-dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylates. 3) Une formulation selon-la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent alcalin et l’agent adsorbantsont choisis respectivement dans le groupe constitué par laméglumine, la lysine, les citrates de sodium et de potassium,et les carbonates de sodium et de potassium, et dans legroupe constitué par le silicate de magnésium et d'aluminiumet le talc.3) A formulation according to claim 1 or 2, characterized in that the alkaline agent and the adsorbent are respectively selected from the group consisting of laméglumine, lysine, sodium and potassium citrates, and sodium carbonates and potassium, and in the group consisting of magnesium aluminum silicate and talc. 4) Une formulation selon la revendication 3, caractérisée ence que l'agent alcalin et l'agent adsorbant sontrespectivement la méglumine et le silicate de magnésium etd'aluminium. 012635 114) A formulation according to claim 3, characterized in that the alkaline agent and the adsorbent agent are respectively meglumine and magnesium silicate and aluminum. 012635 11 5) Une formulation selon l'une quelconque des revendications1 à 4, caractérisée en ce que le principe actif est unantibiotique de type macrolide ou macrolide-like, 5 céphalosporine, pénicilline, tétracycline ou quinolone.5) A formulation according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the active ingredient is a macrolide or macrolide-like unantibiotic, cephalosporin, penicillin, tetracycline or quinolone. 6) Une formulation selon la revendication 5, caractérisée ence que le principe actif est la télithromycine. 106) A formulation according to claim 5, characterized in that the active ingredient is telithromycin. 10 7) Une formulation selon l'une quelconque des revendications1 à 6, caractérisée en ce que : - le polymère cellulosique est présent dans la matriceatomisée dans une proportion allant de 30 % à 50 % en poids 15 et le polymère méthacrylique, dans une proportion allant de10 % à 25 % en poids, et - le principe actif est présent dans la matrice atomisée àhauteur de 50 % en poids, au maximum. 207) A formulation according to any one of claims 1 to 6, characterized in that: - the cellulosic polymer is present in the matriceatomized in a proportion ranging from 30% to 50% by weight and the methacrylic polymer, in a proportion ranging from from 10% to 25% by weight, and - the active ingredient is present in the atomized matrix at a height of at most 50% by weight. 20 8) Une formulation selon la revendication 7, caractérisée ence que les proportions de polymères cellulosique etméthacrylique dans la matrice vont respectivement de 40 % à45 % et de 15 % à 20 % en poids, et en ce que celle du 25 principe actif est de 30 % en poids, au maximum.8) A formulation according to claim 7, characterized in that the proportions of cellulosic and methacrylic polymers in the matrix are 40% to 45% and 15% to 20% by weight, respectively, and that of the active ingredient is 30%. % by weight, maximum. 9) Une formulation selon l'une quelconque des revendications1 à 8, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre au seinde la matrice, un agent plastifiant hydrophobe et / ou un 30 agent anti-oxydant.9) A formulation according to any one of claims 1 to 8, characterized in that it further contains in the seinde the matrix, a hydrophobic plasticizer and / or an antioxidant. 10) Une formulation selon l'une quelconque des revendications1 à 9, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un ouplusieurs éléments choisis parmi les agents conservateurs, 35 les agents sucrants, les agents épaississants et les agentsaromatisants.10) A formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it also contains one or more elements selected from preserving agents, sweetening agents, thickeners and flavoring agents. 11) Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique 12 telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à10, caractérisé en ce que l'on mélange au sein d’un solvantorganique un polymère cellulosique et un polymère méthacrylique, tels que définis à la revendication 1, et, lecas échéant, un agent plastifiant hydrophobe et un agentanti-oxydant, ajoute ensuite le principe actif, puis passe lasolution obtenue dans un atomiseur pour obtenir un produit seprésentant sous la forme d'une matrice atomisée, mélangeladite poudre avec un agent alcalin et un agent adsorbanttels que définis plus haut, et, le cas échéant, avec un ouplusieurs éléments choisis dans le groupe constitué par lesagents conservateurs, les agents sucrants, les agentsépaississants et les agents aromatisants et obtient laformulation attendue.11) Process for the preparation of a pharmaceutical formulation 12 as defined in any one of Claims 1 to 10, characterized in that an organic solvent is mixed with a cellulosic polymer and a methacrylic polymer, as defined in US Pat. claim 1, and optionally a hydrophobic plasticizing agent and an antioxidant, then add the active ingredient, then pass the resulting solution into an atomizer to obtain a product in the form of an atomized matrix, mixing said powder with a alkaline agent and an adsorbent agent as defined above, and, where appropriate, with one or more elements selected from the group consisting of preservatives, sweetening agents, thickening agents and flavoring agents and obtains the expected formulation. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce quele solvant organique utilisé est choisi dans le groupeconstitué par les hydrocarbures halogénés, les alcools et lescétones.12. Process according to claim 11, characterized in that the organic solvent used is selected from the group consisting of halogenated hydrocarbons, alcohols and ketones. 13) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce quele solvant est le chlorure de méthylène.13) Process according to claim 12, characterized in that the solvent is methylene chloride. 14) Procédé de masquage du goût d'un produit pharmaceutiquedestiné à l’administration en suspension aqueuse par voieorale, caractérisé en ce que l'on emprisonne de manièrehomogène ledit principe actif à l'intérieur d'une matriceconstituée d'au moins un polymère cellulosique et un polymèreméthacrylique tels que définis à la revendication 1 et yassocie au moins un agent alcalin tel que défini à larevendication 1 et un agent adsorbant.14) A method for masking the taste of a pharmaceutical product for administration in aqueous suspension by the oral route, characterized in that homogeneously trapping said active ingredient inside a matriceconstitué of at least one cellulosic polymer and a methacrylic polymer as defined in claim 1 and associates therewith at least one alkaline agent as defined in claim 1 and an adsorbent.