NO972896L - Medisinsk artikkel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en medisinsk artikkel, spesielt en artikkel så som et kateter for administrering av en væske til et menneske eller dyr.

Katetere, spesielt sentralvene-katetere anvendes i stor grad ved medisinsk behandling, og de kliniske anvendelsene omfatter sentralvenetrykk-overvåknig, medikament-administrering, væske-erstatning og total parenteral ernæring. Uheldigvis er slike katetere forbundet med en rekke komplikasjoner, innbefattet tidlig og sent begynnende infeksjoner fra tidspunktet for kateter-innsetting. Resulterende infeksjoner varierer fra lokalisert tromboflebitt til sepsis, en risiko ved intravenøs terapi som kompliserer en betydelig andel av venøs kanylering og kan være lokalisert ved injeksjonsstedet, eller systemisk i tilfellet av sepsis. Det finnes fire veier ved hvilke organismer kan få adgang til det intravaskulære segmentet av kateteret. Disse er ekstraluminal, intraluminal, ved hematogen spredning eller via forurensede infusater, idet de to første av disse er dominerende. Hovedkildene for organismer relatert til kateter-sepsis er hud-injeksjonsstedet og kateter-spissen.

Mange bakterie- og sopparter er relatert til kateter-sepsis. De mikroorganismer som mest vanlig er implisert ved sentralvene-kateter-relaterte infeksjoner er koagulase-negtive stafylokokker, spesielt Staphylococcus epidermis. Disse mikroorganismene er gram-positive hud-kommensaler som er funnet å være opportunistiske patogener i tilknytning til implanterte vaskulære anordninger. Gram-negative mikroorganismer, spesielt Pseudomonas aeruginosa er imidlertid også forbundet med et ikke ubetydelig antall tilfeller av sepsis som er et resultat av kateterisering av en pasient.

Det er derfor foreslått å belegge overflaten av et sentralvene-kateter med et antibakterielt middel. I henhold til EP-A-520 160 er det antibakterielle middel et benzalkonium-halogenid (fortrinnsvis benzalkoniumklorid). Andre kvaternære ammonium-forbindelser er også kjent å ha antibakteriell aktivitet. Benzalkonium-klorid er hydrofil og har in vitro aktivitet primært mot Gram-positive cocci (f.eks. Staphylococcus aureus) og i mindre grad, gram-negative bakterier og Candida albicans. Benzalkoniumklorid er et egnet antimikrobielt middel for innføring i et polymert sentralvene-kateter fordi det ikke anvendes rutinemessig for behandling av infeksjoner (det er imidlertid foreslått i WO A-95/30414 å innføre benzalkoniumklorid i en okular behandlings-oppløsning for oppbevaring av kontaktlinser. En sur eller nøytral aminosyre kan også anvendes i oppløsningen for å øke den antimikrobielle aktiviteten og en basisk aminosyre for å redusere irritamentet). Eventuell fremkomst av resistente organismer vil således sannsynligvis ikke gjøre terapeutisk anvendelse av kateteret vanskeligere for fremtiden. Benzalkonium-klorid har videre et bredt antimikrobielt spekter, kan opprettholde aktiviteten i kateteret in vitro i minst 7 dager og har ingen lokal eller systemisk toksisitet.

Det er imidlertid to ulemper med antibakterielle midler med benzalkonium-klorid og andre kvaternære ammonium-forbindelser. For det første er aktiviteten mot den gram-negative mikroorganismen Pseudomonas Aeruginosa begrenset, spesielt i konsentrasjoner som lett kan innføres i et sentralvene-kateter. For det andre skjer en vesentlig reduksjon av aktiviteten i nærvær av humant plasma. Det er observert at det skjer en seksten ganger reduksjon av aktiviteten i nærvær av en 25% oppløsning av humant plasma. Benzalkoniumklorid er derfor mindre effektivt in vivo enn in vitro.

Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en medisinsk artikkel som kan minske ulempene angitt ovenfor.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en medisinsk artikkel som for frigjøring omfatter et første terapeutisk godtagbart antibakterielt middel som omfatter en kvaternær ammonium-forbindelse forskjellig fra et kvaternært ammoniumsalt av en aminosyre eller annen amin-substituert organisk syre og et andre terapeutisk godtagbart antibakterielt middel som omfatter en aminosyre eller annen amin-substituert organisk syre eller et syreaddisjonssalt av aminosyren eller den andre amin-substituerte organiske syren.

Den medisinske artikkelen omfatter fortrinnsvis et stykke av plastmateriale. Den medisinske artikkelen har fortrinnsvis minst én passasje som er egnet for terapeutisk anvendelse ved administrering av fluider til et menneske eller et dyr, eller ved fjernelse av en kroppsvæske fra et menneske eller dyr. Den medisinske artikkelen kan derfor være en kanyle eller et kateter, spesielt et sentralvene-kateter, eller en anordning, spesielt hvis den er utformet i et plastmateriale, som ved bruk kan knyttes til kateteret eller kanylen, f.eks. en Luer-lås.

Plast-materialet er fortrinnsvis et terapeutisk godtagbart termoplastisk polyuretan. Eksempler på foretrukne terapeutisk godtagbare polyuretaner er polytetrametyleneterglykol-difenylmetan-diisocyanat- (MDI),

polytetrametyleneterglykol-toluen-diisocyanat- (TDI), poly-(1,4-oksybutylen)-glykol-difenylmetan-diisocyanat-, polypropylenglykol-toluen-diisocyanat-, polyetylen-adipat-difenylmetan-diisocyanat- og polyetylen-polypropylen-adipat-isoforon-isocyanat-polyuretaner og lignende, og blandinger derav. Et spesielt foretrukket, terapeutisk godtagbart polyuretan er PELLETHANE ® Series 2363 polyuretan som er et polyeter-polyuretan syntetisert fra metylen-bis-(p-fenyl-isocyanat)-polytetrametylen-glykoler og 1,4-butandiol og er kommersielt tilgjengelig fra Dow Chemical Company.

Et polyuretan- eller annet plast-stykke har fortrinnsvis et belegg som omfatter et hydrofilt lag som blir glatt når det kommer i kontakt med kroppsvæsker. Laget er fortrinnsvis en terapeutisk godtagbar homopolymer eller kopolymer av et N-vinyl-laktam, f.eks. N-vinylpyrrolidon, N-vinylbutyrolaktam, N-vinylkaprolaktam eller en blanding av to eller flere av homopolymerene eller kopolymerene. En foretrukket N-vinyl-laktam-polymer er en polyvinylpyrrolidon- (PVP) homopolymer med en gjennomsnittlig molekylvekt i området 1.000.000 til 1.200.000.

Laget dannes fortrinnsvis ved påføring av en oppløsning omfattende fra 1 til 10%, fortrinnsvis 2,5 til 5% etter vekt av N-vinyl-laktam-polymer eller -polymerer i et egnet organisk oppløsningsmiddel på plast-stykket. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis en blanding av metyletylketon, etyllaktat og trikloretylen. Plast-stykket kan bringes i kontakt med oppløsningen ved konvensjonelle metoder så som dypping eller spraying. Overskudd av belegg-løsningen fjernes, og det belagte plaststykket tørres i ovn ved forhøyet temperatur for å fjerne eventuelt gjenværende oppløsningsmiddel.

Det er forskjellige metoder for innføring av antibakterielle midler i plast-stykket. F.eks. kan ett eller begge de antibakterielle midlene blandes med en valgt monomer før polymerisering. Den resulterende polymer formes til den ønskede form enten under polymeriseringen eller etter. I et annet eksempel blir ett eller begge de antibakterielle midlene blandet med en valgt polymer før herding. I et ytterligere eksempel blir ett eller begge de antibakterielle midlene blandet med en valgt polymer og ekstrudert for å danne den valgte medisinske artikkel. Ved anvendelse av forskjellige polymer-blandinger inneholdende varierende mengder av antibakterielt middel, kan formede medisinske artikler, så som katetere, dannes ved samekstruderings-teknikker med en rekke lag inneholdende forskjellige antibakterielle midler eller forskjellige konsentrasjoner av antibakterielle midler. Generelt er slike eksempler ikke foretrukne, ettersom utsettelse av de antibakterielle midlene, spesielt benzalkonium-halogenider, for de nødvendige høye temperaturer og trykk, kan føre til nedbrytning av dem.

Det er også mulig å påføre på plast-stykket, ett eller begge de antibakterielle midlene før påføring av laget, som et belegg, som blir smørende når det kommer i kontakt med kroppsvæsker. Slike eksempler er heller ikke foretrukket, ettersom tilstedeværelse av det antibakterielle midlet eller midlene kan ødelegge bindingen mellom plast-stykket og belegget som blir smørende når det kommer i kontakt med kroppsvæsker.

Det er defor foretrukket å impregnere det belagte plaststykket med de første

og andre antibakterielle midler. De antibakterielle midlene påføres fortrinnsvis ved å dyppe plaststykket eller i det minste en valgt del av det i en oppløsning av de første og andre bakterielle midlene, og fjerne kateteret fra oppløsningen og tørre kateteret. Oppløsningen er fortrinnsvis vandig. Oppløsningen inneholder typisk totalt fra 1 til 10 vekt% av de antibakterielle midlene, mer typisk fra 2 til 5 vekt%. Typisk er dyppingstiden fra 5 til 60 sekunder. Foretrukne verdier for disse parametrene avhenger av dimensjonene av stykket som skal belegges og av mengden av hvert antibakterielt middel som er ønsket å legge på plaststykket, idet det tas hensyn til at for et sentralvene-kateter kan, hvis vekten av antibakterielt middel pr. enhetslengde av kateteret er for liten, frigjøringshastigheten av det antibakterielle midlet in vivo være for lav til å være klinisk effektiv, men hvis vekten av antibakterielt middel pr. enhetslengde av kateteret er for høy kan frigjøringshastigheten av det antibakterielle midlet være så høy at skadelige medisinske virkninger så som mild hemolyse kan forekomme. Innen disse grenser er det tilstrekkelig fleksibilitet til at belegningstiden og konsentrasjonen av impregnerings-oppløsningen kan velges slik at det kan fremstilles et antimikrobielt kateter som kan frigjøre de antibakterielle midlene med en hastighet in vivo som ikke forårsaker hemolyse.

Alternativt kan de ferdige plast-stykkene impregneres først med et av de antibakterielle midlene og deretter med det andre. Det første antibakterielle midlet påføres typisk først. Etter impregnering med de antibakterielle midlene tørres plast- stykket fortrinnsvis i en fuktig atmosfære ved en temperatur opptil 70°C. Hvis den medisinske artikkelen er et kateter eller en kanyle, impregneres den fortrinnsvis med det første og andre antibakterielle midlet både på indre og ytre overflater. Det er spesielt viktig at impregneringsoppløsningen omfattende de første og andre antibakterielle midlene påføres til den lengde av kateteret som ved anvendelse innføres i en pasient (dvs. den distale enden) og til spissen.

Det første antibakterielle midlet kan være en kvaternær ammonium-forbindelse (annen enn et kvaternært salt av en aminosyre eller annen amin-substituert organisk syre) som er kjent for å ha antibakteriell aktivitet. Slike kvaternære ammoniumforbindelser omfatter cetyldimetyletyl-ammoniumhalogenider, spesielt cetyldimetyletyl-ammoniumbromid, og heksadecyltrimetyl-ammoniumhalogenider, spesielt heksadecyltrimetyl-ammoniumbromid, og benzetonium-halogenider, spesielt benzetoniumklorid. Et foretrukket første antibakterielt middel er imidlertid ett eller flere terapeutisk godtagbare usubstituerte benzalkonium-salter, fortrinnsvis med formel (I):

hvor n er et helt tall fra 8 til 18, og X er et terapeutisk godtagbart anion, fortrinnsvis et halogenid, mer foretrukket et klorid. Foretrukne benzalkoniumhalogenider med formel I omfatter tetradecyl-dimetylbenzylammoniumhalogenider, hekasdecyl-dimetylbenzylammonium-halogenider og oktadecyl-dimetylbenzyl-ammoniumhalogenider, spesielt klorider derav.

Om ønsket kan benzylgruppen i formel I alternativt inneholde én eller flere substituenter. F.eks. kan benzalkoniumsaltet være et alkyldimetyl-diklorbenzyl-ammoniumsalt, spesielt et alkyldimetyl-diklorbenzyl-ammonium-halogenid.

Det andre antibakterielle midlet omfatter fortrinnsvis en basisk aminosyre eller et terapeutisk godtagbart addisjonssalt derav. Egnede basiske aminosyrer omfatter lysin, arginin, hydroksylysin, ornitin og histidin. Arginin og dets terapeutisk godtagbare addisjonssalter (f.eks. halogenider) er spesielt foretrukket.

Det andre antibakterielle midlet kan alternativt eller i tillegg omfatte en nøytral aminosyre eller et terapeutisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. Egnede nøytrale aminosyrer omfatter glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, prolin, hydroksyprolin, asparagin, glutamin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin og treonin.

Det andre antibakterielle midlet kan alternativt eller i tillegg omfatte en amin-substituert eddiksyre, vinsyre, oksalsyre eller sitronsyre, eller et terapeutisk godtagbart addisjonssalt derav. F.eks. kan det andre antibakterielle midlet omfatte et salt av etylendiamin-tetraeddiksyre (EDTA), spesielt dinatriumetylen-diamin-tetraeddiksyre.

Impregnerings-oppløsningen inneholdende det andre antibakterielle midlet har fortrinnsvis en pH-verdi i området 7,0 til 9,5, mer foretrukket fra 7,5 til 9,5. Om nødvendig kan et egnet buffer-middel settes til impregnerings-oppløsningen for å holde pH-verdien på ønsket nivå.

Det er funnet at det andre antibakterielle midlet øker effektiviteten in vitro til det første antibakterielle midlet både mot Gram-positive og Gram-negative mikro-organismer. Det er funnet at det andre antibakterielle midlet også øker effektiviteten til det første antibakterielle midlet mot Gram-negative mikro-organismer i nærvær av humant plasma. Det skjer således en synergistisk virkning mellom det første og det andre antibakterielle midlet, hvilket gjør medisinske artikler, spesielt sentralvene-katetere, ifølge oppfinnelsen spesielt effektive for klinisk anvendelse ved at de gir effektiv forebyggelse både mot Gram-positive og Gram-negative mikro-organismer.

Oppfinnelsen illustreres videre ved de følgende eksempler.

Eksempel 1

Ved forsøkene som skal beskrives nedenfor ble anvendt 18 kontroll-lengder, hver på 2 cm, av et kommersielt sentralvene-kateter fremstilt av polyuretan med et hydrofilt polyvinylpyrrolidon- (PVP) homopolymer-belegg og ytterligere 18 lengder, hver på 2 cm, av det samme sentralvene-kateter, men med belegget impregnert med et kommersielt benzalkoniumklorid-preparat med formelen:

hvor i 50 vekt% av benzalkoniumkloridet R var en C12H25-gruppe; i 30 vekt% en C14H29-gruppe, i 17 vekt% en C16H33-gruppe og i 3 vekt% en C18H37-gruppe.

I hvert forsøk ble tre lengder av kateteret vertikalt suspendert i næringsvæske inneholdende Pseudomonas aeruginosa (5 x 10<5>cfu/ml). Etter inkubering i 1 time ved 37°C ble kateterene fjernet og vasket åtte ganger i en fosfat-bufret saltoppløsning. Vaskingen fjernet eventuelle bakterier som ikke var festet til kateteret. Kateter-stykkene ble deretter igjen suspendert i en næringsvæske. I halvparten av eksemplene inneholdt væsken 0,5 vekt% L-arginin. I den andre halvparten var væsken fri for L-arginin. Etter inkubering i tre timer ved 37°C ble kateterene fjernet og vasket åtte ganger i en fosfat-bufret salt-oppløsning. Antallet organismer som var tilbake på kateter-overflaten ble bestemt ved å rulle hvert kateter-stykke tre ganger over overflaten av en CLED- (cystin-laktose-elektrolytt-underskudd) agar-plate. Etter inkubering i 24 timer ved 37°C ble antall kolonier tellet.

Fire sett forsøk ble utført med henholdsvis:

a) et kontroll-kateter i arginin-fri næringsvæske; b) et kontroll-kateter i arginin-inneholdende næringsvæske; c) et impregnert kateter i arginin-fri næringsvæske;

d) et impregnert kateter i arginin-inneholdende næringsvæske.

Hvert sett av forsøk ble utført ved anvendelse av tre kateter-stykker og ble

gjentatt ytterligere to ganger.

Resultatene angitt i Tabell 1 ble oppnådd.

Resultatene viser at både benzalkoniumklorid alene (sammenlign forsøk b med forsøk a) og L-arginin alene (sammenlign forsøk c med forsøk a) har noe antibakteriell virkning overfor Pseudomonas aeruginosa, men at sammen har de to antibakterielle midlene vesentlig sterkere virkning (sammenlign forsøk d med de andre forsøkene).

pH i den arginin-frie næringsvæsken var 7,5 og i den arginin-inneholdende næringsvæsken 9,4.

Eksempel 2

Virkningen av L-arginin på den minimum hemmende konsentrasjon (MIC) av benzalkoniumklorid (BZC) mot Pseudomonas aeruginosa ble undersøkt ved anvendelse av standard mikrobiologiske metoder. MIC er den laveste konsentrasjon av et antibakterielt middel som er nødvendig for å hemme bakteriell vekst in vitro. Resultatene er som angitt i Tabell 2 nedenfor.

I Tabell 2 angis tilsetning til BZC som vektprosent av arginin i BZC-oppløsningen.

Resultatene i Tabell 2 viser at kombinasjonen av L-arginin og benzalkonium-klorid er spesielt effektiv mot Pseudomonas aeruginosa.

Eksempel 3

Virkningen av L-arginin på minimum hemmende konsentrasjon (MIC) til benzalkoniumklorid (BZC) mot Staphylococcus epidermidis ble undersøkt ved anvendelse av standard mikrobiologiske metoder. Resultatene er angitt i Tabell 3 nedenfor.

I Tabell 3 er tilsetningen til BZC angitt som vektprosent av arginin i arginin-oppløsningen.

Resultatene i Tabell 3 viser at L-arginin i kombinasjon med benzalkonium-klorid.er spesielt effektiv mot Staphylococcus epidermis, en utbredt Gram-positiv mikroorganisme.

Eksempel 4

Minimum hemmende konsentrasjon (MIC) og minimum baktericid konsentrasjon (MBC) av BZC og L-arginin-hydroklorid mot Pseudomonas aeruginosa ved standard dobling av væske-fortynnings mikrotiterplate-metode i fravær og nærvær av 25 volum% humant plasma. MBC er den laveste konsentrasjon av antibakterielt middel som dreper 99,9% av bakteriene som testes. I noen av forsøkene var det planktonisk vekst av bakteriene, og i andre forsøk ble bakteriene dyrket som en biofilm på et substrat i et gitt tidsrom ("adherens-perioden") før inkubering i nærvær av et valgt antibakterielt middel og i nærvær eller fravær av humant plasma.

Resultatene er angitt i Tabell 4 nedenfor. Det ble funnet at L-arginin-hydroklorid satte ned pH i dyrkningsvæsken fra 7,5 til ca. 7,1. I et sett forsøk ble kaliumhydroksyd tilsatt for å gjenopprette pH til 7,5.

Resultatene viser at MIC for BZC blir vesentlig øket ved tilstedeværelse av humant plasma og hvis Pseudomonas aeruginosa fås til å vokse som en biofilm.

MIC for L-arginin-hydroklorid blir imidlertid i det vesentlige upåvirket av disse to faktorene.

Det ble videre bemerket at økning av pH av L-arginin-hydroklorid-væske og derved dannelse av en blanding av L-arginin og L-arginin-hydroklorid, reduserte dens MIC. Blandinger av L-arginin og et terapeutisk godtagbart syreaddisjonssalt av L-arginin kan således være spesielt nyttig som det andre antibakterielle middel.

Eksempel 5

Benzalkoniumklorid- (BZC) impregnerte lengder og ikke-impregnerte lengder av kateter ble laget. BZC hadde samme sammensetning som i Eksempel 1. Katetrene hadde samme lengde og sammensetning som de som ble anvendt i Eksempel 1. 100 ml BHI- (hjerne-hjerte-infusjon) væske eller 75 ml BHI og 25 ml humant plasma ble inokulert med en overnatt-kultur av en test-stamme av Pseudomonas aeruginosa for å etablere en endelig konsentrasjon på 1 x 10<6>organismer/ml, idet antall organismer ble valgt slik at mellom 200 og 300 cfu ble festet til kontroll-katetrene i løpet av inkuberingsperioden. Tre lengder BZC-impregnerte katetere ble deretter innført i væske-kulturen. En identisk beholder ble laget, hvor BZC-katetrene ble erstattet med tre kontroll CVC. Begge beholderene ble aerobt inkubert ved 37°C med rysting ved 200 opm i 2 timer eller 24 timer for at mikroorganismene skulle feste seg til kateter-overflaten. Etter inkuberingen ble katetrene fjernet fra væsken og vasket ved langsom vending 40 ganger i hver av åtte aliquoter av 10 ml steril PBS (pH 7,2) (fosfat-bufret saltvann), for å fjerne løst festede organismer, men ikke de som koloniserte kateteret. En rulle-plate kateter-kultur-teknikk som beskrevet i Eksempel 1 ble anvendt for å gjøre en semi-kvantitativ bedømmelse av antall levedyktige organismer som dannet kolonier på den ytre kateter-overflate. Hvert kateter ble rullet over overflaten av en CLED-agar-plate tre ganger. Etter 24 timers inkubering ved 37°C i luft ble antall koloni-dannende enheter (cfu) tellet.

Sett av forsøk ble utført i nærvær og fravær av L-arginin-hydroklorid. Forsøkene med L-arginin-hydroklorid ble utført ved 0,5 MIC og 0,1 MIC konsentrasjoner. I noen forsøk ble KOH tilsatt til væsken for å gjenopprette pH-verdien til 7,5. I andre forsøk var det ingen KOH-tilsetning. I to sett forsøk hvor L-arginin-hydroklorid ved 0,5 MIC konsentrasjon ble anvendt, ble væsken supplert med humant plasma i 25 volum% konsentrasjon.

Resultatene er angitt i Tabell 5, 6 og 7 nedenfor. Tabell 5 angir bakterie-adherens til katetere etter en 2 timers koloniseringsperiode og ytterligere fire timers utsettelse for BHI-væske alene eller BHI-væske supplert med L-arginin-hydroklorid. Tabell angir bakterie-adherens til katetere etter en 24 timers koloniseringsperiode og ytterligere 4 timers utsettelse for BHI-væske alene eller BHI-væske supplert med L-arginin-hydroklorid. Tabell 7 angir bakterie-adherens til katetere etter en 24 timers koloniseringsperiode og ytterligere 24 timers utsettelse for BHI-væske alene, BHI-væske supplert med humant plasma (en 25 volum% løsning), BHI-væske supplert med L-arginin-hydroklorid og BHI-væske supplert med både humant plasma (en 25 volum% løsning) og L-arginin-hydroklorid.

Tabellene 5 til 7 viser at BZC ved et gitt impregneringsnivå ikke er spesielt effektivtalene mot Pseudomonas aeruginosa. Da L-arginin-hydrogenklorid ble anvendt i 0,1 MIC konsentrasjon sammen med det BZC-impregnerte kateteret var det liten fordelaktig virkning i fravær av humant plasma. Da imidlertid L-arginin ble tilsatt i 0,5 MIC konsentrasjon var det en klar økning av antibakteriell aktivitet både i fravær og nærvær av humant plasma. Ved korte inkuberingsperioder i fravær av humant plasma ble størst reduksjon i bakteriell kolonisering fremkalt av arginin-hydroklorid alene. Ved inkuberingsperioder på 24 timer med ytterligere utsettelse 24 timer for argininhydroklorid, ble kombinasjon av dette midlet med BZC funnet å være mer effektiv enn arginin-hydroklorid alene. Resultatene i humant plasma er spesielt gode og indikerer klart synergi mellom de to antibakterielle midlene.

Mekanismen til den antibakterielle aktiviteten til BZC og annen kvaternær ammonium på en mikrobe-celle er sammensatt og er blitt tilskrevet inaktivering av energi som produserer oksydative enzymer, f.eks. glukose-, succinat- og pyruvat-systemer, denaturering av essensielle celle-proteiner og sprengning av celle-membranen. BZC er antatt å virke på overflaten av bakteriecellen. Fordi bakteriene selv er dråpeformet, virker de også ved å adsorbere BZC. Adsorpsjon på cellen blir fulgt av gjennomtrengning inn i celleveggen, hvilket fører til sprengning av denne. Mekanismen hvorved BZC griper inn i mikrobiell kolonisering av et sentralvene-kateter består i at den utøver sin virkning direkte på organismene nær polymer-overflaten, og muligens også begrenser feste-prosessen og derved reduserer koloniseringen heller enn å lekke ut og redusere antallet. Til tross for aktiviteten til BZC mot Pseudomonas aeruginosa generelt, ble dette midlet ikke funnet selv å være effektivt til å gi beskyttelse av kateteret fra kolonisering av denne mikroorganismen. En kombinasjon av faktorer kan bidra til den reduserte virkningen av BZC. Ikke desto mindre er meget av den komparative resistensen til Gram-negative, stavformede bakterier så som Pseudomonas aeruginosa mot antibakterielle midler så som BZC, sannsynligvis en konsekvens av den komplekse naturen til permeabilitets-barrieren hos den ytre membranen som er unik for denne gruppen organismer.

BZC er kjent å være mest effektivt mot mikroorganismer ved nøytral eller litt alkalisk pH og blir omtrent inaktivt under pH 3,5. Resultatene oppnådd ved heving av pH bekrefter denne kunnskap. En liten økning på bare 0,48 pH-enheter var tilstrekkelig til i betydelig grad å øke den antibakterielle virkningen til BZC og en kombinasjon av sistnevnte med arginin-hydroklorid ga en større effekt når det gjelder å redusere antallet av Pseudomonas aeruginosa som var festet til katetrene ved forhøyet pH.

Resultatene oppnådd med humant plasma antyder at aktiviteten til BZC blir redusert i nærvær av protein. I motsetning til dette ble ingen reduksjonseffekt sett for humant plasma på virkningene av arginin-hydroklorid. På grunn av den amfotere kjemiske naturen til aminosyrer, antas de ikke å bli deaktivert av proteiner. Videre indikerer resultatene oppnådd med humant plasma at BZC-impregnerte katetere ikke mister noen antimikrobiell aktivitet og indikerer derfor at arginin-hydroklorid på grunn av sin amfotere natur på en eller annen måte griper inn i bindingen av BZC til serumprotein mens det allikevel selv kan opprettholde og uttrykke antibakteriell effekt. Ettersom alle basiske og nøytrale aminosyrer har basiske og sure grupper, kan L-arginin-hydroklorid erstattes av andre basiske aminosyrer (eller syreaddisjonssalter derav) eller en nøytral aminosyre. Det er også klart fra Eksempel 1 at L-arginin selv, fremfor et syreaddisjonssalt derav, er effektivt ved foreliggende oppfinnelse.

En metode for fremstilling av et kateter ifølge oppfinnelsen er beskrevet i Eksempel 6 nedenfor.

Eksempel 6

Et trippel lumen, 14 gauge, rørformet stykke, 20 cm i lengde, av Dow Pellethane 2363 polyuretan blir gitt et polyvinylpyrrolidon- (PVP) belegg over i det vesentlige hele lengden ved neddypping i en oppløsning av PVP inneholdende 2,8 vekt% fast stoff. (Oppløsningsmidlet omfatter en blanding av metyletylketon, trikloretylen og etyllaktat.) Polyuretan-stykket blir holdt neddyppet i belegnings-oppløsningen i 60 sekunder ved 25°C og et trykk på 1 bar. Det resulterende belagte stykket tørres i en ovn i 1 time ved en temperatur på 55°C.

Det resulterende belagte kateter blir deretter dyppet i en fortynnet, vandig oppløsning av STEPAN BTC 50 USP (varemerke) (tilgjengelig fra Stepan Company, Northfield, Illinois 60093, USA) antimikrobielt middel inneholdende 3 vekt% aktive bestanddeler til hvilken er satt 2 vekt% L-arginin-hydroklorid. Oppløsningen blir bufret til pH 7,5. De aktive bestanddelene i benzalkoniumklorid har alle formelen:

hvor R er en høyere alkylgruppe. I 50 vekt% av de aktive bestanddelene var R en Ci2H25-gruppe; i 30% en C14H29-gruppe; i 17% en C16H33-gruppe og i 3% en C18H37-gruppe. Kateteret blir holdt neddyppet i 30 sekunder ved 25°C og 1 bar. Det resulterende benzalkoniumklorid/L-arginin-hydroklorid-impregnerte kateteret tørres i 1 time ved en temperatur på 55°C og et trykk på 1 bar. Det resulterende kateter ble funnet å ha tatt opp 194 mikrogram benzalkoniumklorid/cm kateter.

Det impregnerte kateter blir deretter sterilisert i et kammer i fire timer i en fuktig atmosfære av en steriliserende gassblanding bestående av 75 volum% etylenoksyd og 25 volum% karbondioksyd ved en temperatur på 50°C og et trykk på 85 kPa. (Fuktigheten er til stede i atmosfæren i bare tre timer og et kvarter av den fire timers steriliseringsperioden.)

Claims (12)

1. Medisinsk artikkel, karakterisert ved at den omfatter et første terapeutisk godtagbart antibakterielt middel omfattende en kvaternær ammonium-forbindelse forskjellig fra et kvaternært ammoniumsalt av en aminosyre eller annen amin-substituert organisk syre og et andre terapeutisk godtagbart antibakterielt middel omfattende en aminosyre eller annen amin-substituert organisk syre eller et syreaddisjonssalt av aminosyren eller den andre amin-substituerte organiske syren, som kan frigjøres.

2. Medisinsk artikkel ifølge krav 1, karakterisert ved at det første antibakterielle midlet omfatter minst ett terapeutisk godtagbart benzalkoniumsalt.

3. Medisinsk artikkel ifølge krav 2, karakterisert ved at benzalkoniumsaltet har formelen:

hvor n er et helt tall fra 8 til 18, og X er et terapeutisk godtagbart anion.

4. Medisinsk artikkel ifølge krav 3, karakterisert ved at X er klorid.

5. Medisinsk artikkel ifølge krav 2, karakterisert ved at benzalkoniumsaltet er et alkyldimetyl-diklorbenzyl-ammoniumsalt.

6. Medisinsk artikkel ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det andre antibakterielle midlet omfatter én eller begge arginin, og et terapeutisk godtagbart addisjonssalt derav.

7. Medisinsk artikkel ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det andre antibakterielle midlet omfatter (a) en basisk aminosyre valgt fra én eller flere av lysin, hydroksylysin, ornitin og histidin og terapeutisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, (b) en nøytral aminosyre valgt fra én eller flere av glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, prolin, hydroksyprolin, asparagin, glutamin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin og treonin, og terapeutisk godtagbare syreaddisjonssalter derav; (c) en amin-substituert eddiksyre, vinsyre, oksalsyre eller sitronsyre, eller et terapeutisk godtagbart addisjonssalt derav; eller (d) dinatrium-etylendiamin-tetraeddiksyre.

8. Medisinsk artikkel ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter et plast-materiale og har minst én passasje gjennom dette for terapeutisk administrering av væsker til et menneske eller dyr eller for uttrekking av kroppsvæske.

9. Medisinsk artikkel ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den er en Luer lås, en kanyle eller et kateter.

10. Medisinsk artikkel ifølge krav 9, karakterisert ved at kateteret er et sentralvene-kateter og har et belegg omfattende et hydrofilt lag som blir smørende når det kommer i kontakt med kroppsvæsker.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk artikkel ifølge krav 10, karakterisert ved at kateteret eller i det minst en valgt del av det, neddyppes i en vandig oppløsning av de første og andre antibakterielle midlene, kateteret fjernes fra oppløsningen og kateteret tørres.

12. Anvendelse av en aminosyre eller et terapeutisk godtagbart syreaddisjonssalt derav for fremstilling av et antibakterielt preparat ved blanding av aminosyren eller saltet derav', med et første antibakterielt middel omfattende en kvaternær ammonium-forbindelse (forskjellig fra et kvaternært ammoniumsalt av en aminosyre eller annen amin-substituert organisk syre), og det første antibakterielle midlet impregneres på et kateter.