NO964009L - Fremgangsmåte for fremstilling av (1H-tetrazol-5-yl)tetra-zolo[1,5-aÅkinoliner og nafthyridiner - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av (1H-tetrazol-5-yl)tetra-zolo[1,5-aÅkinoliner og nafthyridinerInfo
- Publication number
- NO964009L NO964009L NO964009A NO964009A NO964009L NO 964009 L NO964009 L NO 964009L NO 964009 A NO964009 A NO 964009A NO 964009 A NO964009 A NO 964009A NO 964009 L NO964009 L NO 964009L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- azide
- nitrile
- alkali metal
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 15
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- LIRHINFDFZWXPL-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinoline Chemical compound C=1C=CC=C(N2N=NN=C22)C=1C=C2C=1N=NNN=1 LIRHINFDFZWXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- YUQDKWMEURJZAL-UHFFFAOYSA-N diethyl(dimethyl)azanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[N+](C)(C)CC YUQDKWMEURJZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTUFXYYOGZUOFG-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)azanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[N+](C)(C)C KTUFXYYOGZUOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEYWXOWEALDDOL-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[N+](CC)(CC)CC HEYWXOWEALDDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUBUUGVBEKEFGW-UHFFFAOYSA-N tetramethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[N+](C)(C)C SUBUUGVBEKEFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWVDTQLJALTWPC-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-4-(2h-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinoline Chemical compound C12=NN=NN2C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=C1C1=NN=NN1 WWVDTQLJALTWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLAZRPPUHJCXHY-UHFFFAOYSA-N triethyl(methyl)azanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[N+](C)(CC)CC VLAZRPPUHJCXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UGTRDMPALMEDBU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=C(C#N)C(Cl)=NC2=C1 UGTRDMPALMEDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=C1 SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQLLYQRRZEZSL-UHFFFAOYSA-N 3-chloroquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=O)C(Cl)=CC2=C1 VCQLLYQRRZEZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YTWOHSWDLJUCRK-UHFFFAOYSA-N thiolane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCC1.O=S1(=O)CCCC1 YTWOHSWDLJUCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser inneholdende to tetrazolringer med én av tetrazolringene kondensert i et trisyklisk ringsystem, og hvor den andre er en substituent på dette ringsys-temet. Lignende forbindelser beskrevet i US patentskrift 4 496 569, har kjent anvendelighet som antiallergiske midler.
I særdeleshet er de anvendbare ved behandling av tilstander hvori antigen-antistoffreaksjoner er ansvarlige for sykdom, f.eks. ytre astma, høyfeber, urticaris, eksem eller atopisk dermatitt og øvre respirasjonstilstander slik som allergisk rhinitt.
Det har hittil vært antatt at omdannelse ved azid-reaksjon av en nitrilsubstituent i et multippelt ringsystem til en tetrazol krevde nærvær av en syreaktivator slik som ammoniumklorid. I kinoliske eller naftyridiniske, bisykliske ringsystemer hvori den primære nummererte ring ytterligere omfatter en l-a-forlatende gruppe og også en nitrilsubstituent, gir omsetning med azid en trisyklisk, tetrazolkon-densert forbindelse hvor en tetrazolsubstitusjon erstatter nitrilet. Typisk anvendes alkali- eller tetraalkylazider som en vanlig kilde for azid. Alkali- og tetraalkylazider ble imidlertid ikke antatt å være en tilstrekkelig reaktiv form av azid til å omdanne en nitrilsubstituent i et multippelt ringsystem til den tilsvarende tetrazol.
Ammoniumklorid ble således antatt å være nødvendig for å omdanne natriumazidet til det mer reaktive ammoniumazid eller hydrazosyre, som deretter lettere reagerer med nitrilet for å danne en tetrazol. Da både ammoniumazid og hydrazosyre imidlertid er toksiske og sjokksensitive, og hydrazosyre er ekstremt flyktig, er det ønskelig å unngå dannelse og/eller anvendelse av disse forbindelser i et synteseskjerna.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver en fremgangsmåte for syntese av en forbindelse av formelen:
hvori n er 0, 1 eller 2; R er C1.4-alkyl, C1.4-alkoksy, lavere halogen, metylmerkapto, metylsulfonyl, eller to R kan være kombinert som metylendioksy; B er enten nitrogen eller CH; forutsatt at når R er metylmerkapto eller metylsulfonyl, må n være 1; omfattende omsetning i et egnet løsningsmiddel av en nitril-substituert, bisyklisk forbindelse av formelen: hvori X er en egnet, forlatende gruppe slik som klor, fluor, brom, jod eller SC^R<1>, hvori: -Ci.g rettkjedet alkyl, -CF3, X<1>er H, -CH3,
Br eller Cl;
og nitrilet er substituert ved enten stillingen merket 3 eller 4;
med en egnet mengde av et egnet alkalimetallazid eller tetraalkylammoniumazid.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt her, betyr C^-alkyl ethvert mettet eller forgrenet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer. Innbefattet innen rammen for dette uttrykk er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl og lignende. Som anvendt, her betyr "C^-alkoksy" ethvert mettet, rettkjedet eller forgrenet radikal inneholdende oksygen og fra 1 til 4 karbonatomer, hvori radikalet er sentrert på oksy-genet. Innbefattet innen rammen for dette uttrykk er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, t-butoksy og lignende.
Som anvendt her, betyr "lavere halogen" fluor, klor eller brom.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forløper i henhold til den reaksjonen som er vist i reaksjonsskjerna A.
hvori n er 0, 1 eller 2, R er C^-alkyl, C1.4-alkoksy, lavere halogen, metylmerkapto, metylsulfonyl, eller hvor to R kan være kombinert som metylendioksy; B er enten nitrogen eller CH; og X er en egnet, forlatende gruppe slik som klor, fluor, brom eller S02R1, hvori: -C^g rettkjedet alkyl, -CF3, X<1>er H, -CH3,
Br eller Cl;
M er et lavere alkalimetallkation eller et tetraalkylammoniumazid; forutsatt at når R er metylmerkapto eller metylsulfonyl, må n være 1.
Utgangsmaterialet i reaksjonsskjerna A (formel I), et halocyanid, omfatter en nitrilsubstituent ved enten 3- eller 4-stillingen av den bisykliske ring. Nitrilsubstituenten ved 3- eller 4-stillingen av den bisykliske utgangsforbindelse (formel I) blir en tetrazolsubstituent ved 4- eller 5-stillingen av det kondenserte, trisykliske system (formel II) som angitt. R-substituenten kan være bundet til bare 5-, 6- eller 7-stillingen av formel I og fremkommer ved 6-, 7- eller 8-stillingen i formel II som angitt. Eksempelvis svarer 5-stillingen av formel I (bisyklisk forbindelse) til 6-stillingen av formel II (kondensert, trisyklisk system). På lignende måte svarer stillingene 6 og 7 til stillingene 7 og 8 av formel II. Når n er 0, inneholder stillingene 5, 6 og 7 et hydrogenatom. Når n er 1 eller 2 og R ikke er hverken metylmerkapto eller metylsulfonyl, kan R være til stede ved enhver av stillingene 5, 6 eller 7 eller kombinasjoner derav. R kan være metylmerkapto eller metylsulfonyl når n er 1. Når to R-grupper er kombinert for å danne metylendioksy, finner substitusjonen sted ved tilstøtende stillinger. Eksempelvis 5 og 6 eller 6 og 7.
Det nitrilsubstituerte, bisykliske utgangsmateriale omsettes med en egnet mengde av et egnet alkalimetall eller tetraalkylammoniumazid i et egnet løsningsmiddel under effek-tive tids- og temperaturbetingelser inntil dannelse av det ønskede sluttprodukt er fullført.
Som anvendt her, betyr "egnet alkalimetallazid" ethvert uorganisk azid omfattende azidanionet N3~ og et alkalimetallkation med lavere atomvekt. Eksempelvis kan nevnes litiumazid, natriumazid og kaliumazid. Det foretrukne alkalimetall azid er natriumazid. Som anvendt her, betyr "egnet tetraalkylammoniumazid" et organisk azid av formelen " (R4N)* N3"", hvori R kan være rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl på Ci-Cja. Som eksempler kan nevnes tetrametylammonium-azid, tetraetylammoniumazid, trimetyletylammoniumazid, dimetyldietylammoniumazid og tetrabutylammoniumazid.
Som anvendt her, kan en "egnet mengde" av et egnet alkalimetallazid variere fra ca. 2,0 til ca. 5,0 molarekvival-enter i forhold til den nitrilsubstituerte, bisykliske utgangsforbindelse. Den foretrukne mengde er ca. 2,1 molar-ekvivalenter.
Som anvendt her, betyr "egnet løsningsmiddel" en solvatiserende forbindelse egnet for solvatisering av nitril-og azidreaktantene på en måte som letter dannelsen av en tetrazol. Eksempelvis kan dipolare, aprotiske løsningsmidler anvendes. Som eksempler kan nevnes dimetylformamid og dimetylsulfoksid. Det foretrukne dipolare, aprotiske løsningsmiddel er dimetylformamid. Ytterligere løsningsmidler som kan anvendes, er dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, tetrametylensulfon (sulfolan) og lignende.
Som anvendt her, betyr "effektiv tid og temperatur" en reaksjonstid og temperatur som er regulert på en slik måte at dannelsen av reaksjonsproduktet lettes. En effektiv tid er en periode som er tilstrekkelig for produktdannelse. Den kan være avhengig av temperaturen. En effektiv temperatur er en hvor reaktantene har tilstrekkelig energi til å reagere innen en rimelig tid, men ikke for energisk til å forårsake uønskede bireaksjoner, eller en hvor reaksjonsproduktet nedbrytes. Eksempelvis er en effektiv reaksjonstid generelt ca. 1 til ca. 48 timer, fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 24 timer og helst fra ca. 4 til ca. 8 timer. En effektiv temperatur er generelt mellom ca. 20 °C til ca. 150 °C, fortrinnsvis fra ca. 90 °C til ca. 125 °C og helst fra ca. 105 °C til ca. 120 °C.
Fra et egnet, substituert acetanilid kan det frem-stilles et utgangsmateriale som er 2-klorsubstituert, hvor B er CH, og nitrilet er bundet til 3-stillingen i formel I (2-klor-3-cyanokinolin). Acetanilidet kan oppvarmes med fosforylklorid og dimetylformamid for å gi det tilsvarende 2-klor-3-kinolinkarboksaldehyd. Fremgangsmåten er diskutert i detalj av Meth-Cohn et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1981, 1520, som herved er inkorporert ved referanse. Klorkinolinkarboksal-dehydet omsettes deretter med hydroksylaminhydroklorid, maur-syre og natriumformiat under oppvarming for å gi det tilsvarende 3-cyano-2(lH)-kinolin. Dette oppvarmes deretter med et overskudd av fosforylklorid for å gi det ønskede 2-klor-3-cyanokinolin.
Alternativt er det mulig å oppnå det ønskede 2-klor-3-cyanokinolin direkte fra et egnet acetanilid. Acetanilidet oppvarmes med dimetylformamid og fosforoksyklorid, og etter at den første reaksjonen er fullført, tilsettes hydroksylamin (hydroklorid) til reaksjonsblandingen, og det tidligere an-gitte produkt isoleres. Syklisering til et kinolin finner således sted, og et cyanosubstituert produkt erholdes.
Selv om alle hovedreaktantene er de samme, avviker den sistnevnte prosedyre for fremstilling av cyanoforbindelsen fra den førstnevnte ved at reaksjonen ikke utføres trinnvis med isolering av noen type av produkt etter hvert trinn av prosedyren. Med denne forskjell i prosedyre er den virkelige serie av reaktantprodukter involvert i de to prosedyrer, ikke identisk. Med acetanilid som utgangsmateriale gir således reaksjonen med dimetylformamid og fosforylklorid virkelig, i oppløsning, det sykliserte kinolin med en 3-iminium [-CH=N<+>=]-substituent. Dette iminium (salt) kan virkelig anvendes som sådant i oppløsning uten å ty til en vandig opparbeidelse og isolering hvori iminiumet forandres til det tilsvarende (kinolin ) -3-karboksaldehyd . I den trinnvise prosedyre omsettes karboksaldehydet med hydroksylamin for å gi oksimet som deretter dehydratiseres til nitrilet, men under forløpet av denne reaksjon i kinolinprosedyren som her tas i betraktning, hydro-lyseres 2-klorsubstituenten til et keton, og et ytterligere separat trinn er nødvendig for å komme tilbake til 2-klor-substitusjon. I entrinnsprosedyren kan derimot iminiumsaltet betraktes som en aldehydekvivalent, og dette reagerer direkte med hydroksylamin for å gi oksimet. Da et overskudd av de-hydratiseringsmiddel er til stede (fosforylklorid), dehydratiseres imidlertid oksimet umiddelbart til nitrilet uten å påvirke 2-kloratomet. Selv om prosedyren er beskrevet ovenfor for en aldehydekvivalent (iminiumsalt), er det mulig å utføre den samme fremgangsmåte også på aldehyder. Omsetning av et aldehyd med fosforoksyklorid og hydroksylamin gir således også et nitril direkte.
Metoden angitt ovenfor, kan generaliseres til å til-veiebringe en fremgangsmåte for den generelle omdannelse av et aldehyd eller en aldehydekvivalent (slik som et iminiumsalt) til det tilsvarende nitril ved omsetning med hydroksylamin og fosforylklorid. Den her beskrevne fremgangsmåte kan ytterligere generaliseres til å innbefatte det umiddelbart forut-gående trinn for dannelse av et aldehyd eller en aldehydekvivalent som erholdt i syntesen av iminiummellomproduktene anvendt i foreliggende søknad, eller aldehyder som erholdt fra en aromatisk forbindelse ved en Vilsmeier-type reaksjon.
Eksempel 1
2-klor-3-cyanokinolin (1,89 g, 0,01 mol) og natrium-
azid (1,37 g, 0,021 mol) ble blandet sammen ved romtemperatur (15 °C til 30 °C) i 20-25 ml dimetylformamid i en 100 ml rundkolbe utstyrt med en rører, en kjøler og et termometer. Topprommet på kolben ble spylt med nitrogen til en blek skrub-ber gjennom reaksjonen. Blandingen ble gradvis oppvarmet til en på forhånd innstilt temperatur på mellom 90 °C og 125 °C inntil alt av mono-tetrazolmellomproduktet forsvant (bekreftet ved HPLC). Dette tar typisk 2 til 24 timer. Så snart reaksjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur (15 °C til 30 °C), og en 1 ml aliquot av 0,01 N NaN02ble tilsatt. I et godt ventilert avtrekksskap ble blandingen surgjort til pH=2 med fortynnet HC1 for å omdanne ethvert uomsatt azid til N0X- og N2-avløpsgasser. Det resulterende, faste materiale ble filtrert og vasket med 25 ml vann. Utbyttene varierte typisk med 90-99% med en renhet på 98-100% (ved vektbestemmelse).
Eksempel 2
2-klor-3-cyanokinolin (30,1 g, 0,159 mol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumazid (21,75 g, 0,335 mol,
1,05 azidekvivalent) i 100 ml dimetylformamid i en 250 ml 3-halset rundkolbe utstyrt med en rører, en kjøler og et termometer. Blandingen ble oppvarmet til og holdt ved 115 °C i 4,5 timer. Reaksjonsforløpet ble målt ved væskekromatografi periodevis, hvor aliquoten fortynnet med likt volum vann, har en pH på 10 til 10,5 gjennom reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført, ble blandingen avkjølt til 90 °C, og halvparten av løsningsmidlet ble destillert fra under vakuum. Blandingen ble ytterligere avkjølt til romtemperatur (15 °C til 30 °C), og 200 ml vann og 20 ml 1 N NaN02-løsning ble tilsatt. Natrium-saltet av tetrazolen ble forsiktig nøytralisert med 25 ml kon-sentrert saltsyre. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og den våte kake ble vasket med 300 ml vann. Den våte kake ble tørket under dannelse av (lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]kinolin.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for syntese av en forbindelse av formelen:
hvori n er 0, 1 eller 2; R er C1 .4 -alkyl, C1 .4 -alkoksy, lavere halogen, metylmerkapto, metylsulfonyl, eller to R kan være kombinert som metylendioksy; B er enten nitrogen eller CH; forutsatt at når R er metylmerkapto eller metylsulfonyl, må n være 1;
omfattende omsetning i et egnet løsningsmiddel av en nitril-substituert, bisyklisk forbindelse av formelen:
hvori X er en egnet, forlatende gruppe slik som klor, fluor, brom eller SOj R <1> , hvori
-Ci .e rettkjedet alkyl, -CF3 , X <1> er H,
-CH3 , Br eller Cl;
og nitrilet er substituert enten ved stillingen merket 3 eller 4,
med en egnet mengde av et egnet alkalimetall eller tetraalkylammoniumazid .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den syntetiserte forbindelse er:
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori det egnede løs-ningsmiddel er et dipolart, aprotisk løsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori det dipolare, aprotiske lø sningsmiddel er valgt fra gruppen bestående hovedsakelig av dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon og tetrametylensulfon.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori den syntetiserte forbindelse er 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]kinolin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori den syntetiserte forbindelse er 7,8-dimetyl-4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]kinolin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori alkalimetallazidet er valgt fra gruppen bestående hovedsakelig av litiumazid, natriumazid og kaliumazid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvori alkalimetallazidet er natriumazid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori tetraalkylam-moniumazidet er valgt fra gruppen bestående av tetrametylam-moniumazid, tetraetylammoniumazid, trimetyletylammoniumazid, trietylmetylammoniumazid, dimetyldietylammoniumazid og tetrabutylammoniumazid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21828094A | 1994-03-25 | 1994-03-25 | |
| PCT/US1995/001967 WO1995026348A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-02-16 | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO [1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964009D0 NO964009D0 (no) | 1996-09-24 |
| NO964009L true NO964009L (no) | 1996-11-22 |
Family
ID=22814477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO964009A NO964009L (no) | 1994-03-25 | 1996-09-24 | Fremgangsmåte for fremstilling av (1H-tetrazol-5-yl)tetra-zolo[1,5-aÅkinoliner og nafthyridiner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0751945B1 (no) |
| JP (1) | JPH09510968A (no) |
| KR (1) | KR970702278A (no) |
| CN (1) | CN1043644C (no) |
| AT (1) | ATE167863T1 (no) |
| AU (1) | AU686761B2 (no) |
| CA (1) | CA2184694A1 (no) |
| DE (1) | DE69503229T2 (no) |
| DK (1) | DK0751945T3 (no) |
| ES (1) | ES2120185T3 (no) |
| FI (1) | FI963808A (no) |
| GR (1) | GR3027563T3 (no) |
| HU (1) | HUP9774612A2 (no) |
| IL (1) | IL113075A0 (no) |
| NO (1) | NO964009L (no) |
| NZ (1) | NZ281496A (no) |
| WO (1) | WO1995026348A1 (no) |
| ZA (1) | ZA952287B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08325248A (ja) * | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
| GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| EP1668009A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-06-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Hcv inhibitors and methods of using them |
| WO2005121138A2 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3764681A (en) * | 1970-07-08 | 1973-10-09 | Lilly Co Eli | Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents |
| US4496569A (en) * | 1983-03-25 | 1985-01-29 | The Dow Chemical Company | Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof |
| US4581455A (en) * | 1984-10-10 | 1986-04-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tetrazolothienopyridines |
-
1995
- 1995-02-16 DK DK95910282T patent/DK0751945T3/da active
- 1995-02-16 CA CA002184694A patent/CA2184694A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-16 CN CN95192231A patent/CN1043644C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-16 AT AT95910282T patent/ATE167863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-16 ES ES95910282T patent/ES2120185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-16 DE DE69503229T patent/DE69503229T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-16 KR KR1019960705348A patent/KR970702278A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-16 AU AU18454/95A patent/AU686761B2/en not_active Ceased
- 1995-02-16 HU HU9602614A patent/HUP9774612A2/hu unknown
- 1995-02-16 EP EP95910282A patent/EP0751945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-16 JP JP7525156A patent/JPH09510968A/ja active Pending
- 1995-02-16 WO PCT/US1995/001967 patent/WO1995026348A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-16 NZ NZ281496A patent/NZ281496A/en unknown
- 1995-03-20 ZA ZA952287A patent/ZA952287B/xx unknown
- 1995-03-22 IL IL11307595A patent/IL113075A0/xx unknown
-
1996
- 1996-09-24 FI FI963808A patent/FI963808A/fi unknown
- 1996-09-24 NO NO964009A patent/NO964009L/no unknown
-
1998
- 1998-08-04 GR GR980401747T patent/GR3027563T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO964009D0 (no) | 1996-09-24 |
| CA2184694A1 (en) | 1995-10-05 |
| ATE167863T1 (de) | 1998-07-15 |
| WO1995026348A1 (en) | 1995-10-05 |
| DE69503229T2 (de) | 1998-12-24 |
| AU686761B2 (en) | 1998-02-12 |
| GR3027563T3 (en) | 1998-11-30 |
| KR970702278A (ko) | 1997-05-13 |
| ES2120185T3 (es) | 1998-10-16 |
| JPH09510968A (ja) | 1997-11-04 |
| EP0751945B1 (en) | 1998-07-01 |
| HUP9774612A2 (en) | 1997-01-28 |
| FI963808A0 (fi) | 1996-09-24 |
| EP0751945A1 (en) | 1997-01-08 |
| HU9602614D0 (en) | 1996-11-28 |
| NZ281496A (en) | 1998-02-26 |
| CN1043644C (zh) | 1999-06-16 |
| DK0751945T3 (da) | 1999-04-12 |
| IL113075A0 (en) | 1995-06-29 |
| DE69503229D1 (de) | 1998-08-06 |
| AU1845495A (en) | 1995-10-17 |
| FI963808A (fi) | 1996-09-24 |
| ZA952287B (en) | 1996-01-09 |
| CN1144527A (zh) | 1997-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8071767B2 (en) | Process for preparation of 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one hydrochloride | |
| JP2012520332A (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミドおよびそれの合成中間体を調製するための方法 | |
| AU2022202936B2 (en) | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
| SK280466B6 (sk) | 5,6-disubstituované-3-pyridylmetylamóniumhalogenid | |
| KR20080090400A (ko) | 5-아미노-3Ｈ-티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-2-온의 제조 방법 | |
| NO964009L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av (1H-tetrazol-5-yl)tetra-zolo[1,5-aÅkinoliner og nafthyridiner | |
| EP0041359B1 (en) | Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation | |
| US4474953A (en) | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones | |
| PL119712B1 (en) | Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina | |
| DK152674B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| JPS6191184A (ja) | ２−アニリノ−５−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体 | |
| NO862050L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo (2,1-b) tiazoler. | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| CN113372344B (zh) | 一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法 | |
| CN109988172B (zh) | 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法 | |
| KR102688084B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 | |
| NO160140B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivater. | |
| CN115677696A (zh) | 一种苯并萘啶衍生物的制备方法 | |
| JPS6388169A (ja) | 新規５−アルキルスルホニル−及び５−アルケニルスルホニル−２，４，６−トリハロピリミジン及びその製造方法 | |
| KR790001654B1 (ko) | S-트리아졸로[3, 4-b] 벤조티아졸류의 제조방법 | |
| JP2997494B2 (ja) | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の新規製造法 | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| US5079360A (en) | Processes for preparing bicyclic compounds and intermediates thereof | |
| CN113999200A (zh) | 一种硫代二氮杂螺类化合物的合成方法、其中间体及其合成方法 |