NO920878L - Farmasoeytisk preparat inneholdende et gallium-(iii)-kompleks - Google Patents
Farmasoeytisk preparat inneholdende et gallium-(iii)-kompleks Download PDFInfo
- Publication number
- NO920878L NO920878L NO92920878A NO920878A NO920878L NO 920878 L NO920878 L NO 920878L NO 92920878 A NO92920878 A NO 92920878A NO 920878 A NO920878 A NO 920878A NO 920878 L NO920878 L NO 920878L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gallium
- complex
- preparation according
- filtered
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N gallium(3+) Chemical compound [Ga+3] CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Chemical class 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 229910021513 gallium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910005267 GaCl3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Inorganic materials [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002259 gallium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCBr OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 Ga(NO3)3 or GaCl3 Chemical class 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002258 gallium Chemical class 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- VDUIPQNXOQMTBF-UHFFFAOYSA-N n-ethylhydroxylamine Chemical compound CCNO VDUIPQNXOQMTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår galliumforbindelser som er lett absorberbare ved peroral administrasjon.
Salter av metaller fra 3. hovedgruppe har i en tid vært kjent for å ha antitumor-aktivitet. Relativt nylig har det vært vist at gallium reduserer serumkalsium hos pasienter med hyperkalsemi. Gallium bevirker sistnevnte effekt ved å hemme resorpsjon av kalsium fra benmateriale. Det øker også ben-styrken slik at det ville være egnet for behandling av for-styrrelser som har sammenheng med aksellerert tap av benvev og nedsatt styrke i benmaterialet (se f.eks. US-patent 4.704.277 og US-patent 4.529.593.
I praksis har det vært vanskelig å benytte galliumterapi ved hyperkalsemi. Det har vært angitt at nyretoksisiteten er dose-begrensende når gallium administreres som en i.v.-bolus. En 7 dagers kontinuerlig i.v.-infusjon av gallium oppviste ingen renal toksisitet ved behandling av cancer-assosiert hyperkalsemi, men selv om terapien er effektiv, er den tung-vint. For å forenkle administrasjonen ved galliumterapi både for cancerkjemoterapi og hyperkalsemi, og for å utvide bruks-området for galliumterapi til aktuelle benlidelser, er en peroral doseringform for gallium sterkt ønskelig.
Medikamentabsorpsjon fra den gastrointestinale trakt skjer ved pH 4,5-7. I dette pH-området hydrolyseres gallium(III)-akvaionet i stor grad til uløselige hydroksyder og absorberes meget dårlig. Daglige perorale doser på 400 mg GaCl^ til pasienter med lungekreft, ga gjennomsnittlige galliumkonsentrasjoner i serum på 371 ± 142 ug/ml. Gallium i et passende koordinasjonsmiljø er imidlertid stabilt overfor hydrolyse i vandig miljø ved biologisk relevante pH.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye hydroksamsyre-komplekser av gallium(III) som sammenlignet med gallium-salter, fører til høye serumnivåer av gallium ved peroral administrasjon. Strukturelt kan disse kompleksene gjengis med den følgende formel I:
hvor R1er C^-Cg-n-alkyl og R2er H eller e^-C^-alkyl eller R±og R2 sammen danner tetra- eller pentametylen.
(I denne tegning siktes det ikke til noen bestemt stereo-konfigurasjon)
Disse kompleksene ér ikke tidligere fremstillet i farmasøytisk akseptabel form. Forbindelsen med formel I hvor R er Cg-n-alkyl og R2 er CH3, har vært omtalt i US-patent 4.741.887 som et ekstrakt ved ekstraksjon av gallium fra vandige oppløsninger som også inneholder aluminium, jern og sink.
Som representative for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, kan følgende nevnes:
Kompleksene i henhold til oppfinnelsen og de nødvendige utgangsmaterialer, kan fremstilles analogt med kjente frem-gangsmåter, illustrert nedenfor. De gallium-holdige utgangs-materialene er enkle salter av gallium, så som Ga(N03)3eller GaCl3, eller suspensjoner av nylig utfelt Ga(OH)3<Hydroksam-syrene er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved omsetning av et passende hydroksylamin med en karboksylsyre-ester eller -klorid for å gi den fri hydroksamsyre eller saltet av denne. (Se B.Monzyk et al., J. Org. Chem. , 4_5, 4680
(1980) og Org. Syn. Coll. Vol. II (1943) John Wiley & Sons NY. s.67) .
Som nevnt gir kompleksene i henhold til oppfinnelsen, god peroral absorpsjon av gallium i forhold til kommersielt tilgjengelige preparater benyttet for behandling av cancer-relatert hyperkalsemi ved in vivo undersøkelser på rotter i henhold til beskrivelsen nedenfor.Forbindelsene er anvendelige for å øke kalsiuminnholdet i benvev og for å nedsette benresorpsjon når de administreres i en effektiv mengde.
De virksomme kompleksene i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan administreres i form av et farmasøytisk preparat formulert i henhold til velkjente prinsipper. Preparatene omfatter således virkestoffet, fortrinnsvis som en enhetsdose, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel. De virksomme kompleksene i henhold til oppfinnelsen, er fastslått å ha særlig virkning når de tas peroralt, og foretrukne preparater er derfor slike som er formulert i form av kapsler, tabletter, drasjeer eller andre faste tilberedninger, eller som en oppløsning eller suspensjon, for eksempel som en sirup for peroral administrasjon. Passende fortynnings- og bæremidler og andre komponenter, samt formuleringsmetoder, er i alminnelighet kjent.
Selv om de virksomme kompleksene i henhold til oppfinnelsen, er særlig egnet for peroral administrasjon, anses ikke oppfinnelsen som begrenset til behandlingsmetoder og preparater utelukkende for peroral administrasjon.
Preparater for injeksjon, suppositorier, former med forsinket frigjøring eller for implantasjon og lignende, kan formuleres på konvensjonell måte og kan gi fordeler ved bestemte behandlingsforløp eller ved kombinasjonsterapi.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten en fremgangsmåte for behandling av betydelig kalsiumtap fra benvev hos pasienter som har behov for slik behandling, og andre anvendelser som her er nevnt, som består i å administrere pasienten en effektiv dose av et aktivt kompleks med formel I. Fortrinnsvis er administrasjonsmåten peroral.
Doseringen kan hensiktsmessig ligge i området fra 0,1 til 100 mg/kg legemsvekt. Fortrinnsvis er doseringen tilstrekkelig til å opprettholde et nivå på 1 til 1,5 ug gallium per ml blod, og dosen kan hensiktsmessig ligge i området 0,5 til 1,5 g galliumforbindelse per dag. En slik dose kan administreres som en enkelt enhetsdose eller i en rekke mindre enhetsdoser. Andre virkestoffer kan administreres separat eller sammen med galliumkomplekset. Supplementær terapi kan dessuten inngå i løpet av behandlingen av en pasient.
Eksempel 1
Syntese av CH3 CON( OH) CH3
Til 5,27 g CH3NH0H.HC1 i 35 ml MeOH ble det ved 0°C under omrøring dråpevis tilsatt 22 mlEt3/N. Etter omrøring av suspensjonen i 0,5 timer, ble 5,78 gCH3COCl dråpevis tilsatt i løpet av 5-10 minutter under kraftig omrøring. Etter at suspensjonen hadde fått oppvarmes til romtemperatur, ble det utfelte Et3/N.HC1 frafiltrert og vasket med eter. Eter-vaskevæskene ble kombinert med filtratet som deretter ble inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper og omrørt med 150 ml Et20 i 10 minutter. Suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet for å etterlate 4,3 g gul olje. Den gule oljen ble destillert under oppsamling av alt lavere enn 90°C ved 50 pm Hg.
Syntese av [ CH3 CON( 0) CH3]3Ga
En klorid-fri suspensjon av nylig utfelt Ga(OH)3fra
20 ml 1,1M vandig GaCl3i 120 ml deionisert vann ble omrørt med 3,6 g CH3CON(OH)CH3 i 16 timer. Suspensjonen ble sentrifugert ved 10.000 rpm. x 30 minutter og supernatanten inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet ble omrørt med varm absolutt etanol og suspensjonen sentrifugert ved 15.000 rpm. x 40 minutter. Supernatanten ble avdekantert og volumet redusert på rotasjonsfordamper.
Tilsetning av eter fullførte utfellingen. Faststoffet ble filtrert, vasket med aceton og tørket.
Analyse for C9H1QGaN306.1/2H20
Eksempel 2
Syntese av CH3 CON( OH) CH2CH3
En blanding av 5 g N-etylhydroksylamin.HCl og 5,4 g Na2C03 ble omrørt ved 0°C i 1 time. 4,02 g acetylklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring mens temperaturen ble holdt ved 0°C. Suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet til en olje som ble destillert ved 1 mm Hg 85°C.
Syntese av [ CH3 CON( 0) CH2 CH3J3Ga
Til en vandig suspensjon av kloridfri Ga(0H)3i 40 ml H20, fremstillet fra 1,6 g Ga(N03)3.<9H>2<0>, ble det tilsatt 1,18 g CH3CON(OH)CH2<CH>3. Suspensjonen ble omrørt over natten, filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i aceton og tilsatt eter for å utfelle et hvitt faststoff som ble frafiltrert, vasket og tørket.
Analyse for C12<H2>4N3<OgG>a.1/2H20
Eksempel 3
Syntese av Br( CH2)4 C( 0) NH( OCH2C6H5)
En suspensjon av 18,75 g NH2OCH2(CgH^).HCl i 200 ml CH2C12 ble avkjølt til 0°C i et is/NaCl-bad. 30,35 ml trietylamin ble tilsatt. En oppløsning av 5-bromvalerylklorid i 70 ml CH2C12ble dråpevis tilsatt mens temperaturen i den kalde suspensjon ble holdt mellom 0 og 5°C. Suspensjonen ble omrørt under avkjøling i 20 minutter, deretter fjernet fra badet og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 3 x 100 ml IN HCl, 3 x 100 ml mettet NaHC03og 3 x 100 ml mettet NaCl-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over MgS04og filtrert og oppløsningsmidlet fjernet for å gi 27,38 g av en grønngrå olje.
Syntese av CHrCH2 C( 0) N( OH) CH2CH2
Til 5 g Br(CH2)4<C>(0)NH(OCH2C6H5) ble det tilsatt 19,2 ml IM NaOH. Tofase-systemet ble omrørt i 30 minutter og deretter ekstrahert med 3 x 25 mlCH2C12. De organiske lagene ble kombinert og tørket over MgSO4 . filtert og oppløsningsmidlet fjernet, hvilket etterlot 3,23 g hvitt faststoff. Faststoffet ble blandet med 70 ml 95%EtOHog 0,323 g 10% Pd på kull. Blandingen ble hydrogenert i 1 time ved 3,45. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og oppløsningsmidlet fjernet, hvilket etterlot 1,70 g av et gulaktig, fettlignende faststoff.
Syntese av [ CH2CH2 C( Q) N( 0) CH2CH2]3Ga
Til en suspensjon av nylig utfelt Ga(0H)3fra 5,9 ml 1,1M GaCl3i 40 ml H20 ble det tilsatt en klar oppløsning av 1,5 g CH2CH2CON(OH)CH2CH2i 60 ml H20 og omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelvolumet ble redusert med 25% på rotasjonsfordamper og sentrifugert ved 15.000 rpm. i 40 minutter. H20 i den klare supernatanten ble fordampet, hvilket etterlot et gummiaktig residuum.Residuet ble oppløst i 50 ml H2<D og filtrert gjennom Celite, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Det gjenværende gule lakkaktige materialet ble omkrystallisert fra absolutt etanol/eter for å gi 100 mg orange faststoff.
Analyse for C15H24<N>3OgGa.1/2H20
Eksempel 4
Syntese av BrCH2( CH2)4 C( 0) NH( OCH2C6H5)
Til 4,43 g NH2OCH2(CgH^).HCl i 50 ml CH2Cl2ble det ved 0°C i et is/NaCl-bad tilsatt 7,17 ml trietylamin. Temperaturen ble holdt mellom 0-5°C mens en oppløsning av 3,58 ml 6-brom- heksanoylklorid i 15 ml CH2C12 ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt under avkjøling i 20 minutter, hvoretter isbadet ble fjernet og omrøringen fortsatt i 3 timer til ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 25 ml IN HCl-oppløsning og 3 x 25 ml mettet NaCl-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet til 6,56 g olje som størknet etter henstand i luft.
Syntese av Ci H2CH2 C( 0) N( OH) CH2CH2CiH2
En oppløsning av 18,7 ml IM NaOH og 5,1 g BrCH2(CH2)4CH2NHOCH2-CgH5 ble blandet sammen og oppvarmet til 80°C. Etter 10 minutter utfeltes et hvitt bunnfall fra den svakt blakkede oppløsningen. Dette ble omrørt ved 80°C i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 20 ml CH2C12. De organiske lagene ble tørket over MgS04og filtrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet, hvilket etterlot 3,42 g gul olje. Oljen ble oppløst i 50 ml MeOH. 0,342 g 10% Pd/C ble tilsatt og blandingen redusert i en Parr-reaktor under 3,45 bar H2i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og oppløsningsmidlet fordampet, hvilket etterlot 1,91 g gul olje, som størknet etter henstand i luft. Faststoffet ble sublimert i etKugelrohr-apparat ved 50 pm Hg 60°C for å gi 1,15 g.
Syntese av ( Ci H2( CH2)3 C( 0) N( 0) C1 H2)3Ga
En klorid-fri suspensjon av nylig utfelt Ga(OH)3fra
1,8 ml 1,1M vandig GaCl3 i 20 ml H20 ble omrørt med en filtrert oppløsning av 0,5 g CH2(CH2)3C(0)N(OH)CH2 i 20 ml H20. Suspensjonen ble omrørt i 3 timer, deretter oppvarmet til 50°C i 1,5 timer og tilslutt omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Den blakkede oppløsning ble sentrifugert ved 15.000 rpm. i 15 minutter og supernatanten befridd for H20. 450 mg hvitt faststoff ble oppsamlet.
Analyse for C18<H>30<N>3<Og>Ga
Eksempel 5
Syntese av [ CH3( CH2)2 CON( 0) H]3Ga
Til fritt hydroksylamin i metanol, utviklet fra 20 g hydroksylamin-hydroklorid og 24,11 gKOHsom i Eksempel 6 nedenfor, ble det tilsatt 16,47 g etylbutyrat. Det faste KCl som oppsto, ble frafiltrert og vasket med metanol. Etter flere timer ble mer utfelt KCl frafiltrert og filtratet inndampet til et fuktig krystallinsk faststoff. Dette ble omkrystallisert fra varm 8:1 aceton/etanol, vasket med etylacetat og tørket for å gi 8,9 g CH3(CH2)2<C>ON(OK)H.
Til 2 g CH3(:'H2)2CON(OK)H i 50 ml metanol ble det tilsatt 1,97 g Ga(N03)3.9H20 i 50 ml metanol. Fast KN03 ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet. Residuet ble utgnidd med 10:1 metylenklorid/metanol for å felle ut KN03som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvilket etterlot en rosa olje. Oljen ble omrørt i etylacetat for å gi 1,34 g hvitt faststoff.
Analyse for C12H24N30gGa
Eksempel 6
Syntese av ( CH3( CH2)4 C0N( 0) H)3Ga
To blandinger av 8,4 g hydroksylamin-hydroklorid i 60 ml metanol og 10,2 g KOH i 30 ml metanol ble oppvarmet til koking for å oppnå fullstendig oppløsning. Til den avkjølte (40°C) oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid ble det under inn-ledning av N2og omrøring tilsatt varm metanolisk oppløsning av KOH, hvorunder det oppsto et bunnfall av KCl. Etter avkjøling ble blandingen omrørt i 5 minutter og det hvite faststoff frafiltrert. Det oppsto mer KCl i filtratet og dette ble fjernet ved filtrering. Volumet av filtratet ble redusert til 100 ml ved inndampning og holdt ved -20°C i 16 timer. Det hvite gummiaktige krystallinske faststoff som oppsto, ble omkrystallisert fra 100 ml varm absolutt etanol. I alt 3 fraksjoner førte til 3,7 g CH3(CH2)4CON(OK)H.
Til 0,9 ml 1,1M vandig GaCl3i 80 ml vann ble det ved 80°C under omrøring tilsatt 0,5 g (CH3(CH2)4C0N(0K)H i 10 ml vann. Volumet av oppløsningen ble redusert til 50 ml ved inndampning, hvorved det oppsto en klebrig substans. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 16 timer, 40 ml 50/50 metanol/vann ble tilsatt til blandingen som så ble oppvarmet for å oppnå fullstendig oppløsning. 0,25 g hvitt faststoff ble oppsamlet etter 3 dager.
Analyse for C18H36N3OgGa.H20
Eksempel 7
Syntese av ( CH3( CH2)£ CON( 0) H)3Ga
Til en omrørt suspensjon av 1 g CH3(CH2)gC0N(0K)H i
120 ml vann ble det tilsatt 2 ml 1,1M vandig GaCl3. Etter ca. 3 timer ble pH justert til 6. Et hvitt bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det hvite faststoffet ble omkrystallisert ved forsiktig tilsetning av vann til en metanolisk oppløsning av det hvite faststoff for å gi 550 mg hvitt faststoff.
Analyse for C24<H>48<N>3<0gG>a.H20
I henhold til oppfinnelsen ble forbindelser undersøkt for oral absorpsjon i rotter.SpragueDawley hannrotter med en vekt på 150-225 g ble anskaffet fraHarlanSprague Dawley Inc.
(Indianapolis, IN,U.S.A.).Gallium-standardoppløsningen er fra Aldrich Chemical Co (Milwaukee, WI, U.S.A.). Metofane er et produkt fra Pitman-Moore (Mundelein, IL, U.S.A.) og de øvrige kjemikalier er kommersielt tilgjengelige. Gallium-test-forbindelser ble oppløst 18 megaohm vann (Millipore, Bedford, MA, U.S.A.) eller suspendert i 0,5% karboksymetylcellulose i 5% etanol dersom forbindelsen ikke var oppløselig i vann. Suspensjonene ble ultralydbehandlet ved romtemperatur i ca. 5 minutter.
For administrasjon til mave og tarm, ble rottene anestetisert med metofane og et snitt på 2-3 cm ble foretatt for å blottlegge maven og en del av tynntarmen. Underbinding ble lagt umiddelbart nedenfor pylorus og en annen underbinding ble lagt 1 cm nedenfor for å sikre mot lekkasje. For oral administrasjon med sonde, ble det benyttet dyre-foringsnåler nr. 18 med kull-spiss (Popper & Sons. Inc. New Hyde Park, NJ, U.S.A.). For injeksjoner i mavesekken ble nåler ført inn i midten av pylorusdelen, som har en ugjennomsiktig tykk muskel-vegg, og intestinale injeksjoner ble foretatt ca. 0,5 cm nedenfor den andre underbinding med nålen pekende nedover og bort fra mavesekken.
Sutureringen ble foretatt med 3-4 sting med 3-0 kirurgisk silketråd (Ethicon Inc.Somerville,NJ, U.S.A.). Halevenen ble benyttet for intravenøse injeksjoner. Med unntak av perorale administrasjoner med sonde, ble alle injeksjoner foretatt med nåler nr. 30 for å redusere muligheten for lekkasje. Dosen var 0,067 mmol/kg. Ca. 300 ul blod ble uttatt 0,17, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 timer etter administrasjon av testforbindelsen. Blodet ble anbragt i 1 ml Eppendorf rør som på forhånd var dekket med
50 ul heparin (1000 U/ml) og lufttørket slik at det ikke fant sted noen fortynning av blodet.Plasmaet ble uttatt etter at blodet var sentrifugert i 2 minutter i en Fischer mikro-sentrifuge, Model 235B, og galliuminnholdet i dette målt med et flammeløst atomabsorpsjonsspektrometer (Varian). Standard- kurven var lineær for galliumkonsentrasjoner på 5-100 ng/ml. Arealet under konsentrasjon versus tid-kurven (AUC) i 0-4 timer ble bestemt.
Fire timer under kurve
0, 067 mmol/ kg
En oppløsning av galliumnitrat i citratbuffer ble gitt som kontroll for å vise den intestinale absorpsjon av et kommersielt preparat.
4-timers AUC-verdiene tydet på god absorpsjon av gallium fra tarmen ved peroral administrasjon og at passende formulering av galliumforbindelser vil gi en egnet doserings-form av gallium for cancerbehandling, hyperkalsemi i forbindelse med malignitet og andre sykdommerkarakterisertved stort av tap av benvev og bensvekkelse.
Claims (12)
1. Farmasøytisk preparat for galliumadministrasjon, som omfatter et gallium(III)kompleks med formel I
hvor R1 er C^-Cg-n-alkyl og R2 er H eller C^-C^-alkyl eller R1 og R2 sammen danner tetra- eller pentametylen,
i en farmasøytisk akseptabel form, i blanding eller sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor komplekset er
3. Preparat ifølge krav 1, hvor komplekset er
4. Preparat ifølge krav 1, hvor komplekset er
5. Preparat ifølge krav 1, hvor komplekset er
6. Preparat ifølge krav 1, hvor komplekset er
7. Preparat ifølge krav 1, hvor komplekset er
8. Preparat ifølge krav 1, hvor komplekset er
9. Preparat ifølge krav 1, i en form egnet for peroral administrasjon.
10. Preparat ifølge krav 1-9, i enhetsdoseform.
11. Gallium(III)kompleks med formel I
hvor R1 er C^-Cg-n-alkyl og R2 er H eller C^-C^-alkyl eller R^^ og R2 sammen danner tetra- eller pentametylen, i farmasøytisk akseptabel form.
12. Gallium(III)kompleks med formel I
hvor R1 er C1 -Cg-n-alkyl og R2 er H eller C^-C^-alkyl eller R1 og R2 sammen danner tetra- eller pentametylen, forutsatt når R2 ikke er CH3 , at R1 er Cg-n-alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/665,233 US5196412A (en) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Gallium compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920878D0 NO920878D0 (no) | 1992-03-05 |
| NO920878L true NO920878L (no) | 1992-09-07 |
Family
ID=24669278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO92920878A NO920878L (no) | 1991-03-06 | 1992-03-05 | Farmasoeytisk preparat inneholdende et gallium-(iii)-kompleks |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5196412A (no) |
| EP (1) | EP0502709A1 (no) |
| JP (1) | JPH04352789A (no) |
| KR (1) | KR920017669A (no) |
| AU (1) | AU653202B2 (no) |
| CA (1) | CA2061653A1 (no) |
| FI (1) | FI920993A (no) |
| HU (2) | HUT60746A (no) |
| IE (1) | IE920703A1 (no) |
| IL (1) | IL101020A0 (no) |
| NO (1) | NO920878L (no) |
| NZ (1) | NZ241767A (no) |
| ZA (1) | ZA921524B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258376A (en) * | 1989-11-22 | 1993-11-02 | Bernstein Lawrence R | Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones |
| KR927003520A (ko) * | 1990-12-03 | 1992-12-18 | 죤 에드워드 베리만 | 펩티딜(peptidyl) 유도체 |
| US5763480A (en) * | 1994-02-14 | 1998-06-09 | The Jewish Hospital Of St. Louis | Inhibitors of cell-medicated disorders |
| WO2004026267A2 (en) * | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Genta Inc. | Tri(alkylcarboxylato) gallium (iii) products and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2535311T3 (es) | 2004-12-29 | 2015-05-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulaciones farmacéuticas de sales de galio |
| AU2006312117A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Genta Incorporated | Pharmaceutical gallium compositions and methods |
| US9364502B2 (en) * | 2006-06-28 | 2016-06-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Gallium nitrate formulations |
| EP2574345A1 (en) | 2007-06-12 | 2013-04-03 | AC Immune S.A. | Humanized antibodies to amyloid beta |
| US9539233B2 (en) | 2009-05-04 | 2017-01-10 | Aridis Pharmaceuticals Inc. | Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases |
| US20120245135A1 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Genta Incorporated | Gallium Complexes, Pharmaceutical Compositions And Methods Of Use |
| US9205108B2 (en) | 2012-08-13 | 2015-12-08 | Jan M. Troup | Treatment of traumatic brain injury by using gallium compounds to reduce oxidative stress levels |
| WO2015113733A1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Merck Patent Gmbh | Preparation of semiconductor films |
| EP3539138B1 (en) | 2016-11-11 | 2021-05-19 | Curium US LLC | Processes for generating germanium-68 with reduced volatiles |
| US10507218B2 (en) | 2018-02-22 | 2019-12-17 | Lipidrisk, Llc | Treatment of cardiovascular disease by using gallium compounds to bind calcified lesions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0109564B1 (en) * | 1982-10-22 | 1988-04-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | The use of gallium salts for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of disorders of calcium homeostasis |
| US4704277A (en) * | 1985-04-30 | 1987-11-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of treating bone disorders |
| US4741887A (en) * | 1986-12-04 | 1988-05-03 | Monsanto Company | Gallium complexes and solvent extraction of gallium |
| ATE98631T1 (de) * | 1988-01-20 | 1994-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von komplexverbindungen. |
-
1991
- 1991-03-06 US US07/665,233 patent/US5196412A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-20 IL IL101020A patent/IL101020A0/xx unknown
- 1992-02-21 CA CA002061653A patent/CA2061653A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-27 NZ NZ241767A patent/NZ241767A/en unknown
- 1992-02-28 ZA ZA921524A patent/ZA921524B/xx unknown
- 1992-03-03 AU AU11420/92A patent/AU653202B2/en not_active Ceased
- 1992-03-04 EP EP92301851A patent/EP0502709A1/en not_active Withdrawn
- 1992-03-05 IE IE070392A patent/IE920703A1/en unknown
- 1992-03-05 HU HU9200746A patent/HUT60746A/hu unknown
- 1992-03-05 NO NO92920878A patent/NO920878L/no unknown
- 1992-03-06 FI FI920993A patent/FI920993A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-03-06 JP JP4049364A patent/JPH04352789A/ja active Pending
- 1992-03-06 KR KR1019920003719A patent/KR920017669A/ko not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-07-18 HU HU94P/P00013P patent/HU210069A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL101020A0 (en) | 1992-11-15 |
| AU1142092A (en) | 1992-09-10 |
| IE920703A1 (en) | 1992-09-09 |
| HU9200746D0 (en) | 1992-10-28 |
| NZ241767A (en) | 1994-09-27 |
| HUT60746A (en) | 1992-10-28 |
| JPH04352789A (ja) | 1992-12-07 |
| KR920017669A (ko) | 1992-10-21 |
| EP0502709A1 (en) | 1992-09-09 |
| NO920878D0 (no) | 1992-03-05 |
| US5196412A (en) | 1993-03-23 |
| CA2061653A1 (en) | 1992-09-07 |
| FI920993A (fi) | 1992-09-07 |
| HU210069A9 (en) | 1995-02-28 |
| AU653202B2 (en) | 1994-09-22 |
| ZA921524B (en) | 1992-11-25 |
| FI920993A0 (fi) | 1992-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO920878L (no) | Farmasoeytisk preparat inneholdende et gallium-(iii)-kompleks | |
| US4834983A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US5998397A (en) | Gallium complexes of 3-Hydroxy-4-pyrones to treat or prevent bone disease | |
| EP0138420B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing 1-hydroxypyrid-2-one derivatives | |
| EP0145228B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP3697210B2 (ja) | 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法 | |
| US5177068A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH05208909A (ja) | 臓器移植における拒絶反応治療用医薬 | |
| DK160986B (da) | Ferrikomplekser, deres anvendelse samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| EP0525938A1 (en) | Gallium compounds | |
| HU202867B (en) | Process for producing new 4-thiadiazolidine-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0069380B1 (en) | 11-deoxoglycyrrhetinic acid hydrogen maleate, process for its production, and its use as a medicine | |
| NO172939B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av estramustin | |
| US4180588A (en) | Immunosuppressant | |
| US4578404A (en) | Pharmaceutical composition for treating nephritis and method for treating nephritis | |
| US5475028A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex | |
| US5489609A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex compound | |
| JPH07504153A (ja) | ３−ヒドロキシ−４−ピロンのガリウム錯体の医薬組成物 | |
| KR860001862B1 (ko) | 디알카노일옥시벤질리덴 디알카노에이트의 제조방법 | |
| EP0946163A2 (en) | Salts of acetaminophen | |
| WO1995006473A2 (en) | Medical use of polysulfonic acid compound | |
| JPH024593B2 (no) | ||
| JPH0717506B2 (ja) | 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤 |