NO894189L - 4-AMINO-3-ACYLKINOLODE DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MACHINE ACID EXPRESSION. - Google Patents

Description

ForbindelserConnections

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte kinolinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av disse, mellomprodukter egnet for fremstillingen, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene og deres terapeutiske anvendelse. The present invention relates to new substituted quinoline derivatives, methods for their preparation, intermediate products suitable for their preparation, pharmaceutical preparations containing the compounds and their therapeutic use.

Substituerte kinolinderivater med aktivitet som nemmere av mavesyresekresjon er allerede kjent. Spesielt omtaler US 4343804 Substituted quinoline derivatives with activity as facilitators of gastric acid secretion are already known. In particular, US 4343804 mentions

og EP 259174-A serier av 4-fenylaminokinolinforbindelser, hvor fenylringen eventuelt er substituert med et utvalg av substituenter. and EP 259174-A series of 4-phenylaminoquinoline compounds, where the phenyl ring is optionally substituted with a selection of substituents.

Det har nå vist seg at en ny klasse av forbindelser som faller innenfor de to brede angivelser, nemlig 4-fenylamino-kinoliner, hvor fenylringen er substituert med en 4-hydroksygruppe, er spesielt potente nemmere av mavesyresekresjonen. It has now been shown that a new class of compounds falling within the two broad indications, namely 4-phenylamino-quinolines, where the phenyl ring is substituted with a 4-hydroxy group, are particularly potent facilitators of gastric acid secretion.

I henhold til et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med struktur (I): According to a first aspect, the present invention provides a compound of structure (I):

hvor where

R<1>er hydrogen, C^galkyl,C^galkoksy, Ci.galkoksyC^galkyl, R<1> is hydrogen, C₁₋alkyl, C₁₋galkoxy, C₁₋₋galkoxyC₋₋alkyl,

C3_6cykloalkyl, Ca-gCykloalkylCi-Cgalkyl, f enylCi-ealkyl, C3-6cycloalkyl, C3-gCicloalkylCi-Cgalkyl, phenylCi-ealkyl,

hvor fenylgruppen eventuelt er substituert; where the phenyl group is optionally substituted;

R<2>er hydrogen, C^alkyl, C^galkoksy, amino, C^galkyltio, R<2> is hydrogen, C₁₋alkyl, C₁₋galoxy, amino, C₁₋alkylthio,

halogen, cyano, hydroksy, C^galkanoyl eller trifluormetyl; m er 1 til 3; halogen, cyano, hydroxy, C 1-6 alkanoyl or trifluoromethyl; m is 1 to 3;

R<3>er hydrogen, C^galkyl, fenyl,C^galkoksy, C^galkyltio, R<3> is hydrogen, C₁₋alkyl, phenyl, C₁₋galoxy, C₋₋alkylthio,

C^galkanoyl, amino, C^ealkylamino, di-C^ealkylamino, C₁alkanoyl, amino, C₁₄alkylamino, di-C₁₄alkylamino,

halogen, trifluormetyl eller cyano; halogen, trifluoromethyl or cyano;

n er 1 eller 2; ogn is 1 or 2; and

R<4>0- er hydroksy eller en bioforløper for en hydroksygruppe, eller et salt derav. R<4>0- is hydroxy or a bioprecursor of a hydroxy group, or a salt thereof.

Hensiktsmessig, er R<1>hydrogen, Ci-galkyl, Cx-galkoksy, CVgalkoksyC^galkyl, C3_6cykloalkyl, Ca-gCykloalkylCi-galkyl, fenylC^galkyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert. Fortrinnsvis er R<1>hydrogen,C^galkyl eller C^galkoksy, helst utgjør R<1>C^galkyl, spesielt etyl, n-propyl eller i-propyl. Suitably, R<1> is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 galcoxy, C 1-6 galcoxy C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, phenylC 1-6 alkyl, where the phenyl group is optionally substituted. Preferably, R<1> is hydrogen, C₁₋alkyl or C₋₋galoxy, preferably R<1>C₋₋alkyl, especially ethyl, n-propyl or i-propyl.

Hensiktsmessig er m 1 til 3, fortrinnsvis er m 1 eller 2; helst er m 1. Suitably m is 1 to 3, preferably m is 1 or 2; preferably m is 1.

Hensiktsmessig, er R<2>hydrogen, C^galkyl, Ci-galkoksy, amino, C^galkyltio, halogen, cyano, hydroksy, Ci-galkanoyl eller trifluormetyl. Suitably, R<2> is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 galcoxy, amino, C 1-6 alkylthio, halogen, cyano, hydroxy, C 1-6 galkanoyl or trifluoromethyl.

Fortrinnsvis er R<2>hydrogen, C^galkyl eller C^galkoksy; helst er R<2>Ci-galkyl eller C^galkoksy, spesielt metyl eller metoksy. Preferably, R<2> is hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 methoxy; preferably R<2> is C 1-6 alkyl or C 1-6 methoxy, especially methyl or methoxy.

Fortrinnsvis befinner minst én R<2->gruppe seg i fenylringens 2-stilling (dvs. orto til den binding som knytter ringen til nitrogenatomet). Preferably, at least one R<2->group is located in the 2-position of the phenyl ring (ie ortho to the bond that connects the ring to the nitrogen atom).

Hensiktsmessig er n 1 eller 2, fortrinnsvis er n 1; R<3>befinner seg fortrinnsvis i kinolinringens 8-stilling. Suitably n is 1 or 2, preferably n is 1; R<3> is preferably in the 8-position of the quinoline ring.

Hensiktsmessig er R<3>hydrogen, Cx-galkyl, fenyl, C1- 6-alkoksy, Ci-galkyltio, C1_4alkanoyl, amino, Cx-galkylamino, diCx-galkylamino, halogen, trifluormetyl eller cyano. Conveniently, R<3> is hydrogen, C 1 -g alkyl, phenyl, C 1 - 6 -alkoxy, C 1 -g alkylthio, C 1 -4 alkanoyl, amino, C 1 -g alkylamino, diC x -g alkylamino, halogen, trifluoromethyl or cyano.

Fortrinnsvis er R<3>hydrogen, C^galkyl eller C^galkoksy, for eksempel metyl eller metoksy. Preferably, R<3> is hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 methoxy, for example methyl or methoxy.

Hensiktsmessig er R<4>0- en bioforløper for en hydroksygruppe, det vil si en gruppe som omdannes til en hydroksygruppe etter administrasjon til en pasient. Fortrinnsvis er R<4>0- for eksempel C^galkoksy, arylCi-galkoksy (for eksempel OCH2Ph), Ci.galkanoyloksy (for eksempel OCOCH3eller 0C0C(CH3)3), arylCVgalkanoyloksy (for eksempel OCOCH2Ph), arylsulfonyloksy (for eksempel toluensulfonyloksy) eller alkylsulfonyloksy (for eksempel metansulfonyloksy); helst er R<4>0- hydroksy. Conveniently, R<4>0- is a bioprecursor of a hydroxy group, that is, a group that is converted to a hydroxy group after administration to a patient. Preferably, R<4>O- is for example C₁galkoxy, arylC₁galkoxy (for example OCH2Ph), C₁₁alkanoyloxy (for example OCOCH3 or OCOC(CH3)3), arylCValkanoyloxy (for example OCOCH2Ph), arylsulphonyloxy (for example toluenesulphonyloxy) or alkylsulfonyloxy (eg methanesulfonyloxy); preferably R<4>O- is hydroxy.

C^galkylgrupper (enten for seg eller som del av en annen gruppe) kan være rette eller forgrenede. C 1-6 alkyl groups (either alone or as part of another group) can be straight or branched.

Fenyl C^alkylgrupper innbefatter for eksempel benzyl-, fenyletyl-, fenylpropyl- og fenylbutylgruppene, samt grupper hvori alkyldelen er forgrenet, f.eks. 1-metylbenzyl. Phenyl C 1 -alkyl groups include, for example, the benzyl, phenylethyl, phenylpropyl and phenylbutyl groups, as well as groups in which the alkyl part is branched, e.g. 1-methylbenzyl.

Substituerte fenylCi^alkyl Rx-grupper innbefatter for eksempel fenylgrupper substituert med 1 til 3 substituenter R<2>som tidligere beskrevet. Substituted phenylCi-alkyl Rx groups include, for example, phenyl groups substituted with 1 to 3 substituents R<2> as previously described.

Forbindelser med struktur (I) hvor én eller flere av R<1>Compounds with structure (I) where one or more of R<1>

til R<3>er en C3_6alkylgryppe (enten for seg eller som del av en annen gruppe, for eksempel en benzyl- eller fenetylgruppe), kan inneholde et asymmetrisk sentrum som følge av forekomsten av C3_6alkylgruppen. Slike forbindelser vil forekomme som to to R<3>is a C3_6 alkyl group (either by itself or as part of another group, for example a benzyl or phenethyl group), may contain an asymmetric center due to the presence of the C3_6 alkyl group. Such connections will occur as two

(eller flere) optiske isomerer (enantiomerer). Bade de rene enantiomerer, racemiske blandinger (50%av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse. Alle diastereomere former som er mulige (rene enantiomerer og blandinger derav) omfattes dessuten av oppfinnelsen . (or more) optical isomers (enantiomers). Both the pure enantiomers, racemic mixtures (50% of each enantiomer) and various mixtures of the two fall within the scope of the present invention. All diastereomeric forms that are possible (pure enantiomers and mixtures thereof) are also covered by the invention.

Forbindelser med struktur (I) kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med egnede organiske og uorganiske syrer, som i sin natur vil være kjent for fagmannen. For eksempel kan farmasøytisk akseptable salter dannes ved omsetning med saltsyre, svovelsyre eller fosforsyrer; alifatiske, aromatiske eller heterocykliske sulfonsyrer eller karboksylsyrer, som for eksempel sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre. Compounds of structure (I) can form pharmaceutically acceptable acid addition salts with suitable organic and inorganic acids, the nature of which will be known to those skilled in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts can be formed by reaction with hydrochloric, sulfuric or phosphoric acids; aliphatic, aromatic or heterocyclic sulphonic acids or carboxylic acids, such as citric acid, maleic acid or fumaric acid.

I henhold til et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) som består i According to another aspect, the present invention provides a method for producing a compound of structure (I) consisting of

(a) omsetning av en forbindelse med struktur (II) med en forbindelse med struktur (III) (a) reacting a compound of structure (II) with a compound of structure (III)

hvor R<1>, R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I), R<5>er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og X er en gruppe som er utskiftbar med et amin; where R<1>, R<2>, R<3>, n and m are as described for structure (I), R<5> is hydrogen or a protecting group and X is a group which is replaceable by an amine;

(b) reduksjon av en forbindelse med struktur (IV)(b) reduction of a compound of structure (IV)

hvor R<1>, R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I), R<5>er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og R<6>er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; (c) for forbindelser med struktur (I), hvor R<1>er forskjellig fra C^alkoksy, oksydasjon av en forbindelse med struktur (V) where R<1>, R<2>, R<3>, n and m are as described for structure (I), R<5> is hydrogen or a protecting group and R<6> is hydrogen or a nitrogen protecting group ; (c) for compounds of structure (I), where R<1> is different from C 1-4 alkoxy, oxidation of a compound of structure (V)

hvor R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I), R<1>' er where R<2>, R<3>, n and m are as described for structure (I), R<1>' is

en Ri-gruppe som er forskjellig fra C^.g<a>lkoksy, og R<5>ogR5 er som beskrevet for struktur (IV); hvoretter eventuelt 0 eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; a R 1 group different from C 1 -6 lkoxy, and R 5 and R 5 are as described for structure (IV); after which any protecting groups are optionally removed;

<0>en gruppe R<1>omdannes til en annen gruppe R<1>; <0>a group R<1> is transformed into another group R<1>;

° det dannes et salt.° a salt is formed.

Passende grupper X som kan erstattes av et amin, innbefatter for eksempel halogen-deler, aryl- eller alkylsulfonater, for eksempel toluen-p-sulfonat eller metansulfonat, alkyltio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoksy eller aryloksygrupper. Fortrinnsvis er X halogen, for eksempel klor eller brom, eller en aryloksy-del så som fenoksy. Suitable groups X which can be replaced by an amine include, for example, halogen moieties, aryl or alkylsulfonates, for example toluene-p-sulfonate or methanesulfonate, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxy or aryloxy groups. Preferably, X is halogen, for example chlorine or bromine, or an aryloxy moiety such as phenoxy.

Passende hydroksy-beskyttende grupper R<5>og nitrogen-beskyttende grupper R<6>, vil være kjent for fagmannen, se f.eks. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, 1981 (Wiley). Suitable hydroxy-protecting groups R<5> and nitrogen-protecting groups R<6> will be known to the person skilled in the art, see e.g. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, 1981 (Wiley).

Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) og forbindelser med struktur (III) utføres i et organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Egnede opp-løsningsmidler innbefatter for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller anisol. Fortrinnsvis foretas reaksjonen ved tilbakeløpstemperatur i dioksan som oppløsningsmiddel. The reaction between compounds with structure (II) and compounds with structure (III) is carried out in an organic solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. Suitable solvents include, for example, tetrahydrofuran, dioxane or anisole. The reaction is preferably carried out at reflux temperature in dioxane as solvent.

Reduksjonen av en forbindelse med struktur (IV) utføres for eksempel ved hydrogenering over en edelmetallkatalysator i et egnet oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig skjer reaksjonen over palladium-på-kull-katalysator i etanol som oppløsningsmiddel. The reduction of a compound with structure (IV) is carried out, for example, by hydrogenation over a noble metal catalyst in a suitable solvent. Conveniently, the reaction takes place over a palladium-on-charcoal catalyst in ethanol as solvent.

Forbindelser med struktur (IV) kan fremstilles fra de korresponderende forbindelser med struktur (VI): Compounds with structure (IV) can be prepared from the corresponding compounds with structure (VI):

hvorR1,R2,R3,R57R6/n og m er som tidligere beskrevet, for eksempel ved omsetning med fosforoksyklorid. where R1, R2, R3, R57R6/n and m are as previously described, for example by reaction with phosphorus oxychloride.

Oksydasjonen av en forbindelse med struktur (V) utføres iThe oxidation of a compound with structure (V) is carried out in

et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et oksydasjonsmiddel. Passende oksydasjonsmidler innbefatter for eksempel mangandioksyd eller kromtrioksyd. a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent. Suitable oxidizing agents include, for example, manganese dioxide or chromium trioxide.

Hensiktsmessige omdannelser av gruppene R<1>vil være kjent for fagmannen, og således kan for eksempel forbindelser med struktur (I) hvor R<1>er C2_6alkyl, C3_6cykloalkylC2_6alkyl eller eventuelt substituert fenylC2_6alkyl, fremstilles ved alkylering av de følgende forbindelser med struktur (IA): Appropriate transformations of the groups R<1> will be known to the person skilled in the art, and thus, for example, compounds of structure (I) where R<1> is C2_6alkyl, C3_6cycloalkylC2_6alkyl or optionally substituted phenylC2_6alkyl, can be prepared by alkylation of the following compounds of structure (IA ):

hvor R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I) og R<5>og R<6>er som beskrevet for struktur (IV). where R<2>, R<3>, n and m are as described for structure (I) and R<5> and R<6> are as described for structure (IV).

Alkyleringen av forbindelser med struktur (IA) utføres i nærvær av et alkyleringsmiddel i et egnet organisk oppløsnings-middel ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsnings-midlets kokepunkt, i nærvær av en sterk base. Egnede alkylerings-midler innbefatter for eksempel alkyl- eller aralkylhalogenider, så som metyl- eller benzyljodid, og dialkylsulfater, så som dimetyl- eller dietylsulfat. Egnede sterke baser innbefatter for eksempel natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller dimsylnatrium (natriumsaltet av dimetylsulfoksyd). Påfølgende fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper fører til de ønskede forbindelser med struktur (I). The alkylation of compounds with structure (IA) is carried out in the presence of an alkylating agent in a suitable organic solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, in the presence of a strong base. Suitable alkylating agents include, for example, alkyl or aralkyl halides, such as methyl or benzyl iodide, and dialkyl sulfates, such as dimethyl or diethyl sulfate. Suitable strong bases include, for example, sodium hydride, lithium diisopropylamide or dimsyl sodium (the sodium salt of dimethyl sulfoxide). Subsequent removal of any protective groups that may occur leads to the desired compounds with structure (I).

Mellomproduktene med struktur (II), (IV), (V) og (VI) kan fremstilles etter standardteknikk. The intermediates with structure (II), (IV), (V) and (VI) can be prepared according to standard techniques.

Mellomproduktene med struktur (III) er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles etter standardteknikk. The intermediates of structure (III) are commercially available, or they can be prepared by standard techniques.

Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, har en antisekretorisk virkning på hemmingen av det gastrointestinaleH+K+ATPase-enzym (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E., & Wallmark, B., 1981, Nature, _290, 159-161). Compounds of structure (I) and their pharmaceutically acceptable salts have an antisecretory effect on the inhibition of the gastrointestinal H+K+ATPase enzyme (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E., & Wallmark, B., 1981, Nature, _290, 159-161).

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse derfor forbindelser med struktur (I) Accordingly, according to a further aspect, the present invention provides compounds of structure (I)

og farmasøytisk akseptable salter derav, for terapeutisk anvendelse. Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter hemmer eksogen og endogen stimulert mave-syresekres jon og er egnet ved behandling av gastrointestinale sykdommer hos pattedyr, spesielt mennesket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel mave- og tolvfingertarmsår, aspirasjons-pneumoni og Zollinger-Ellison syndrom. and pharmaceutically acceptable salts thereof, for therapeutic use. The compounds of structure (I) and their pharmaceutically acceptable salts inhibit exogenously and endogenously stimulated gastric acid secretion and are useful in the treatment of gastrointestinal diseases in mammals, especially humans. Such diseases include, for example, gastric and duodenal ulcers, aspiration pneumonia and Zollinger-Ellison syndrome.

Forbindelsene med struktur (I) kan dessuten benyttes ved behandling av andre lidelser, hvor det er ønskelig med en antisekretorisk effekt, for eksempel i pasienter med gastritt, The compounds with structure (I) can also be used in the treatment of other disorders, where an antisecretory effect is desirable, for example in patients with gastritis,

en NSAID-indusert gastritt, akutt blødning i øvre del av tarmen, hos pasienter med kronisk og overdrevet alkoholforbruk og hos pasienter med GERD (gastro oesophageal reflux disease). an NSAID-induced gastritis, acute upper intestinal bleeding, in patients with chronic and excessive alcohol consumption and in patients with GERD (gastro oesophageal reflux disease).

Ved terapeutisk anvendelse administreres forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, i alminnelighet i form av et vanlig farmasøytisk preparat. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. For therapeutic use, the compounds according to the invention are generally administered in the form of a common pharmaceutical preparation. The present invention therefore also provides a pharmaceutical preparation comprising a compound of structure (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, som er virksomme ved oral tilførsel, kan tilberedes som væsker, for eksempel siruper, suspensjoner eller emulsjoner, samt som tabletter, kapsler og pastiller. The compounds of structure (I) and their pharmaceutically acceptable salts, which are effective by oral administration, can be prepared as liquids, for example syrups, suspensions or emulsions, as well as tablets, capsules and lozenges.

En flytende formulering vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, i et egnet flytende bæremiddel, for eksempel etanol, glycerol, ikke-vandige oppløsningsmidler, for eksempel polyetylenglykol eller oljer, eller vann tilsatt et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, aroma- eller farve-stoff . A liquid formulation will usually consist of a suspension or solution of the compound or of a pharmaceutically acceptable salt, in a suitable liquid carrier, for example ethanol, glycerol, non-aqueous solvents, for example polyethylene glycol or oils, or water with added suspending agent, preservative , aroma or coloring matter.

Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved å benytte ethvert hensiktsmessig farmasøytisk bæremiddel som vanligvis benyttes for fremstilling av faste formuleringer. Eksempler på slike bæremidler innbefatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose. A preparation in the form of a tablet can be prepared by using any suitable pharmaceutical carrier which is usually used for the preparation of solid formulations. Examples of such carriers include magnesium stearate, starch, lactose, sucrose and cellulose.

Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles ved å benytte vanlige kapsel-fremstillingsrutiner. For eksempel kan pellets som inneholder virkestoffet, fremstilles ved bruk av vanlige bæremidler og deretter fylles over på hårdgelatinkapsler. Alternativt kan en dispersjon eller suspensjon fremstilles ved A preparation in the form of a capsule can be prepared by using normal capsule preparation routines. For example, pellets containing the active ingredient can be produced using common carriers and then filled into hard gelatin capsules. Alternatively, a dispersion or suspension can be prepared by

å benytte vanlige hensiktsmessige farmasøytiske bæremidler, for eksempel vannholdige gummier, celluloser, silikater eller oljer, hvoretter dispersjonen eller suspensjonen fylles over på en myk gelatinkapsel. to use usual appropriate pharmaceutical carriers, for example aqueous gums, celluloses, silicates or oils, after which the dispersion or suspension is poured onto a soft gelatin capsule.

Typisk parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, i et sterilt vandig bæremiddel eller i en parenteralt akseptabel olje, som for eksempel polyetylenglykol, polyvinyl-pyrrolidon, lecitin, jordnøttolje eller sesamolje. Som et alternativ kan oppløsningen lyofiliseres og deretter rekonstitueres med et passende oppløsningsmiddel umiddelbart før bruk. Typically parenteral preparations consist of a solution or suspension of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt, in a sterile aqueous vehicle or in a parenterally acceptable oil, such as polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, lecithin, peanut oil or sesame oil. Alternatively, the solution can be lyophilized and then reconstituted with a suitable solvent immediately before use.

Et typisk suppositorium består av en forbindelse medA typical suppository consists of a compound with

formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er virksomt ved denne type administrasjon, sammen med et binde-og/eller glattemiddel, så som polymere glykoler, gelatiner eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske eller syntetiske vokstyper eller fett. formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is effective in this type of administration, together with a binding and/or smoothing agent, such as polymeric glycols, gelatins or cocoa butter or other low-melting vegetable or synthetic waxes or fats.

Fortrinnsvis fremstilles preparatene i enhetsdoseform, så som en tablett eller kapsel. Preferably, the preparations are produced in unit dose form, such as a tablet or capsule.

Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1 til 250 mg (og for parenteral administrasjon, fortrinnsvis fra 0,1 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base. Each dosage unit for oral administration preferably contains from 1 to 250 mg (and for parenteral administration, preferably from 0.1 to 25 mg) of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as free base.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å hemme mavesyresekresjon som består i at et pattedyr som har behov for dette, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en fremgangsmåte for behandling av sykdommer i mave eller tarm som skyldes forøket syresekresjon, som består i at dyr som har behov for dette, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. The present invention also provides a method for inhibiting gastric acid secretion which consists in a mammal in need of this being given an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a method for the treatment of diseases of the stomach or intestines caused by increased acid secretion, which consists in animals in need of this being given an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

De farmasøytisk akseptable forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, vil normalt bli gitt til en pasient for behandling av gastrointestinale sykdommer og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre. Det daglige doseringsregime for en voksen pasient kan for eksempel bestå i en oral dose på mellom 1 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 25 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base, hvorunder forbindelsen administreres 1 til 4 ganger per dag. Det vil være heniktsmessig at forbindelsene gis over et sammenhengende tidsrom, for eksempel en uke eller mer. The pharmaceutically acceptable compounds of the invention will normally be administered to a patient for the treatment of gastrointestinal diseases and other conditions caused or aggravated by stomach acid. The daily dosage regimen for an adult patient may for example consist of an oral dose of between 1 mg and 500 mg, preferably between 1 mg and 250 mg, or an intravenous, subcutaneous or intramuscular dose of between 0.1 mg and 100 mg, preferably between 0.1 mg and 25 mg of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as free base, wherein the compound is administered 1 to 4 times per day. It would be appropriate for the connections to be given over a continuous period of time, for example a week or more.

Forøvrig kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, gis sammen med andre virkestoffer, så som antacider (for eksempel magnesiumkarbonat eller -hydroksyd og aluminiumhydroksyd), ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (for eksempel indometacin, aspirin eller naproxen), steroider eller nitritt-konsumerende forbindelser (for eksempel ascorbinsyre eller aminosulfonsyre) eller andre medikamenter benyttet for å behandle mavesår (for eksempel pirenzepin), prostanoider, for eksempel 16,16-dimetyl-PGE2, eller histamin H2-antagonister (for eksempel cimetidin). Incidentally, the compounds according to the invention can be given together with other active substances, such as antacids (for example magnesium carbonate or -hydroxide and aluminum hydroxide), non-steroidal anti-inflammatory drugs (for example indomethacin, aspirin or naproxen), steroids or nitrite-consuming compounds ( for example ascorbic acid or aminosulphonic acid) or other drugs used to treat stomach ulcers (for example pirenzepine), prostanoids, for example 16,16-dimethyl-PGE2, or histamine H2 antagonists (for example cimetidine).

I de etterfølgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen nærmere, er temperaturer angitt i °C. In the following examples which illustrate the invention in more detail, temperatures are indicated in °C.

Eksempel 1Example 1

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksyfenylamino)- 8-metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxyphenylamino)-8-methoxyquinoline

3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2 g, 8 mmol), 4-aminofenol (1,24 g, 11 mmol) og 1,4-dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter faststoffet ble frafiltrert og omdannet til fri base. Omkrystallisasjon fra etanol og deretter fra metanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksyfenyl-amino )-8-metoksykinolin (1,6 g), smp. 270-272°. 3-Butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (2 g, 8 mmol), 4-aminophenol (1.24 g, 11 mmol) and 1,4-dioxane (50 mL) were refluxed for 2 h, after which the solid was filtered off and converted to free base. Recrystallization from ethanol and then from methanol gave 3-butyryl-4-(4-hydroxyphenyl-amino)-8-methoxyquinoline (1.6 g), m.p. 270-272°.

<C>20<H>20N2<O>3<C>20<H>20N2<O>3

Funnet: C, 71,22; H, 5,87; N, 8,26 Found: C, 71.22; H, 5.87; N, 8.26

Beregnet: C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33Calculated: C, 71.41; H, 5.99; N, 8.33

Eksempel 2Example 2

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline

3- butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (3,95 g, 15 mmol), 4-amino-3-metylfenol (2,46 g, 20 mmol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble gitt en kokt oppvarming til kokepunktet, hvorpå faststoffet ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Omdannelse til fri base og omkrystallisasjon fra etanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (1,79 g, 34%), smp. 252-253°. 3-butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (3.95 g, 15 mmol), 4-amino-3-methylphenol (2.46 g, 20 mmol) and 1,4-dioxane (15 mL) were given a boiled heating to the boiling point, whereupon the solid was filtered off and washed with ethyl acetate. Conversion to free base and recrystallization from ethanol gave 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline (1.79 g, 34%), m.p. 252-253°.

C21H22N2°3 • 0 / 15H20 C21H22N2°3 • 0 / 15H2O

Funnet: C, 71,41; H, 6,42; N, 7,90 Found: C, 71.41; H, 6.42; N, 7.90

Beregnet: C, 71,43; H, 6,37; N, 7,93Calculated: C, 71.43; H, 6.37; N, 7.93

Eksempel 3Example 3

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2, 6- dimetylfenylamino)-8- metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxyquinoline

4- amino-3,5-dimetylfenol (1,8 g, 1,3 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2,6 g, 10 mmol) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) i 2 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann og deretter tørket og inndampet til et gult faststoff, som etter omkrystallisasjon fra etanol og deretter fra metanol, førte til 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenylamino)-8-metoksykinolin som gule krystaller, smp. 247-248°. 4-amino-3,5-dimethylphenol (1.8 g, 1.3 mmol) and 3-butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (2.6 g, 10 mmol) were boiled together under reflux for 1.4 -dioxane (50 ml) for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue dissolved in dichloromethane, washed with water, sodium bicarbonate solution and brine and then dried and evaporated to a yellow solid, which after recrystallization from ethanol and then from methanol, gave 3-butyryl-4-(4-hydroxy -2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxyquinoline as yellow crystals, m.p. 247-248°.

<C>22<H>24N2<0>3<C>22<H>24N2<0>3

Funnet: C, 72,28; H, 6,62; N, 7,66 Found: C, 72.28; H, 6.62; N, 7.66

Beregnet: C, 72,50; H, 6,64; N, 7,69Calculated: C, 72.50; H, 6.64; N, 7.69

Eksempel 4Example 4

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 3- fluorfenylamino)- 8-metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-3-fluorophenylamino)-8-methoxyquinoline

2- fluor-4-amino-fenol (0,8 g, 6 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (1,5 g, 5,7 mmol) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) i 1 time. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann og deretter tørket og inndampet.Residuet ble omkrystallisert fra metanol-vann for å gi 3-butyryl-4-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl-amino) -8-metoksykinolin, smp. 266-268°. 2-Fluoro-4-amino-phenol (0.8 g, 6 mmol) and 3-butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (1.5 g, 5.7 mmol) were boiled together under reflux for 1.4 -dioxane (50 ml) for 1 hour. The solvent was evaporated and the residue dissolved in dichloromethane, washed with water, sodium bicarbonate solution and brine and then dried and evaporated. The residue was recrystallized from methanol-water to give 3-butyryl-4-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl) -amino)-8-methoxyquinoline, m.p. 266-268°.

C2oH19FN203 . 0 , 02CH2C12C 2 o H 19 FN 2 O 3 . 0 , 0 2 CH 2 C 12

Funnet: C, 67,34; H, 5,25; N, 7,71 Found: C, 67.34; H, 5.25; N, 7.71

Beregnet: C, 67,53; H, 5,39; N, 7,87Calculated: C, 67.53; H, 5.39; N, 7.87

Eksempel 5Example 5

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 3- klor- 4- hydroksyfenylamino)- 8-metoksykinolin- hydroklorid Preparation of 3-butyryl-4-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxyquinoline hydrochloride

3- butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2,64 g, 10 mmol), 2-klor-4-aminofenol (1,58 g, 11 mmol) og 1,4-dioksan (20 ml) ble gitt en kort oppvarming til kokepunktet, og ble deretter avkjølt, hvorpå faststoffet ble frafiltrert. Omkrystallisasjon fra pyridin ga 3-butyryl-4-(3-klor-4-hydroksyfenylamino)-8-metoksykinolin-hydroklorid (1,40 g, 34%), smp. 267-269° 3-butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (2.64 g, 10 mmol), 2-chloro-4-aminophenol (1.58 g, 11 mmol) and 1,4-dioxane (20 mL) were given a briefly heated to the boiling point, and then cooled, after which the solid was filtered off. Recrystallization from pyridine gave 3-butyryl-4-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxyquinoline hydrochloride (1.40 g, 34%), m.p. 267-269°

(dekomp.).(decomp.).

C2oH19ClN203.HCl C 2 o H 19 ClN 2 O 3 .HCl

Funnet: C, 58,99; H, 5,03; N, 6,83; Cl"8,40 Found: C, 58.99; H, 5.03; N, 6.83; Cl" 8.40

Beregnet: C, 58,98; H, 4,95; N, 6,88; Cl"8,70Calculated: C, 58.98; H, 4.95; N, 6.88; Cl" 8.70

Eksempel 6Example 6

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-fluorkinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-fluoroquinoline

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-fluorfenylamino)akrylat A. Preparation of ethyl 2-butyryl-3-(2-fluorophenylamino)acrylate

2- fluoranilin (25 g, 0,23 mol) og etyl 2-butyryl-3-etoksy-akrylat (48 g, 0,23 mol) ble oppvarmet til 150° i 2 timer, deretter forynnet med petroleter og satt tilside over natten. Filtrering og vasking ga etyl 2-butyryl-3-(2-fluorfenylamino)-akrylat (37,5 g), smp. 60-62°. 2-fluoroaniline (25 g, 0.23 mol) and ethyl 2-butyryl-3-ethoxy acrylate (48 g, 0.23 mol) were heated to 150° for 2 h, then diluted with petroleum ether and set aside overnight . Filtration and washing gave ethyl 2-butyryl-3-(2-fluorophenylamino)-acrylate (37.5 g), m.p. 60-62°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-8-fluor-4(1H)-kinolonB. Preparation of 3-butyryl-8-fluoro-4(1H)-quinolone

Etyl 2-butyryl-3-(2-fluorfenylamino)akrylat (37 g,Ethyl 2-butyryl-3-(2-fluorophenylamino)acrylate (37 g,

0,13 mol) ble porsjonsvis tilsatt til kokende difenyleter (450 ml) og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter noe avkjøling ble blandingen fortynnet med petroleter (50 ml). Filtrering og vasking med petroleter ga 3-butyryl-8-fluor-4(1H)-kinolon (26,5 g),"smp. 176-178°. 0.13 mol) was added portionwise to boiling diphenyl ether (450 mL) and then refluxed for 1.5 hours. After some cooling, the mixture was diluted with petroleum ether (50 mL). Filtration and washing with petroleum ether gave 3-butyryl-8-fluoro-4(1H)-quinolone (26.5 g), mp 176-178°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-fluorkinolin C. Preparation of 3-butyryl-4-chloro-8-fluoroquinoline

3- butyryl-8-fluor-4(1H)-kinolon (2,7 g, 12 mmol) og fosforylklorid (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Overskudd av fosforylklorid ble inndampet i vakuum, og residuet ble helt over på is og nøytralisert med vandig ammoniakk. Filtrering og vasking med vann ga 3-butyryl-4-klor-8-fluorkinolin (1,75 g), smp. 57-60°. 3-butyryl-8-fluoro-4(1H)-quinolone (2.7 g, 12 mmol) and phosphoryl chloride (40 mL) were refluxed for 3 h. Excess phosphoryl chloride was evaporated in vacuo, and the residue was poured onto ice and neutralized with aqueous ammonia. Filtration and washing with water gave 3-butyryl-4-chloro-8-fluoroquinoline (1.75 g), m.p. 57-60°.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-fluorkinolin D. Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-fluoroquinoline

3-butyryl-4-kior-8-fluorkinolin (1,75 g, 7 mmol), 4-amino-3-metylfenol (1,3 g, 10 mmol) og 1,4-dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6,5 timer, hvoretter oppløsnings-midlet ble fordampet og produktet omdannet til den frie base. Omkrystallisasjon fra metanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-fluorkinolin (1,2 g), smp. 205-207°. 3-Butyryl-4-chloro-8-fluoroquinoline (1.75 g, 7 mmol), 4-amino-3-methylphenol (1.3 g, 10 mmol) and 1,4-dioxane (50 mL) were boiled under reflux for 6.5 hours, after which the solvent was evaporated and the product converted to the free base. Recrystallization from methanol gave 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-fluoroquinoline (1.2 g), m.p. 205-207°.

<C>20<H>19<FN>2O2<C>20<H>19<FN>2O2

Funnet: C, 70,75; H, 5,70; N, 8,21 Found: C, 70.75; H, 5.70; N, 8.21

Beregnet: C, 70,99; H, 5,66; N, 8,28Calculated: C, 70.99; H, 5.66; N, 8.28

Eksempel 7Example 7

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-acetylkinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-acetylquinoline

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-acetylfenylamino)-akrylat A. Preparation of ethyl 2-butyryl-3-(2-acetylphenylamino)-acrylate

En blanding av etyl 2-butyryl-3-etoksyakrylat (23,5 g, 0,11 mol) og 2'-aminoacetofenon (13,5 g, 0,1 mol) ble oppvarmet på et dampbad i 10 minutter.Krystallisasjon fra petroleter ga etyl 2-butyryl-3-(2-acetylfenylamino)akrylat som en blanding av E/Z-isomerer (14,9 g, 49%). A mixture of ethyl 2-butyryl-3-ethoxyacrylate (23.5 g, 0.11 mol) and 2'-aminoacetophenone (13.5 g, 0.1 mol) was heated on a steam bath for 10 minutes. Crystallization from petroleum ether gave ethyl 2-butyryl-3-(2-acetylphenylamino)acrylate as a mixture of E/Z isomers (14.9 g, 49%).

B. Fremstilling av 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-kinolonB. Preparation of 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-quinolone

Etyl 2-butyryl-3-(2-acetylfenylamino)akrylat (14,8 g,Ethyl 2-butyryl-3-(2-acetylphenylamino)acrylate (14.8 g,

48,8 mmol) ble tilsatt til kokende difenyleter (50 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen helt over i eter og faststoffet frafiltrert og vasket med eter for å oppnå 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-kinolon (8,8 g), forurenset med noe difenyleter. Dette materialet ble benyttet uten videre rensing. 48.8 mmol) was added to boiling diphenyl ether (50 mL) and refluxed for 3.5 h. After cooling, the solution was poured into ether and the solid filtered off and washed with ether to obtain 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-quinolone (8.8 g), contaminated with some diphenyl ether. This material was used without further purification.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-acetylkinolinC. Preparation of 3-butyryl-4-chloro-8-acetylquinoline

En oppløsning av 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-kinolon (8,4 g)A solution of 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-quinolone (8.4 g)

i fosforylklorid (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, deretter helt over på is og produktet ekstrahert over i eter. Tørking og inndampning ga rå 3-butyryl-4-klor-8-acetyl-kinolin som et mørkt faststoff, som ble benyttet uten videre rensing. in phosphoryl chloride (30 ml) was boiled under reflux for 1 hour, then poured onto ice and the product extracted into ether. Drying and evaporation gave crude 3-butyryl-4-chloro-8-acetyl-quinoline as a dark solid, which was used without further purification.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-acetylkinolin D. Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-acetylquinoline

En oppløsning av 3-butyryl-4-klor-8-acetylkinolin (2,0 g) og 4-amino-3-metylfenol (1,23 g, 10 mmol) i 1,4-dioksan (25 ml) ble gitt en kort oppvarming til kokepunktet, hvorpå dioksanet ble fordampet. Kromatografi (silika, 4-6% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra etylacetat ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-acetylkinolin (0,65 g), smp. 183-185°. A solution of 3-butyryl-4-chloro-8-acetylquinoline (2.0 g) and 4-amino-3-methylphenol (1.23 g, 10 mmol) in 1,4-dioxane (25 mL) was given a brief heating to the boiling point, whereupon the dioxane was evaporated. Chromatography (silica, 4-6% methanol in dichloromethane) and recrystallization from ethyl acetate gave 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-acetylquinoline (0.65 g), m.p. 183-185°.

C22H22N203 . 0 , 2H20 C 22 H 22 N 2 O 3 . 0, 2H 2 O

Funnet: C, 72,19; H, 6,01; N, 7,59 Found: C, 72.19; H, 6.01; N, 7.59

Beregnet: C, 72,19; H, 6,17; N, 7,65Calculated: C, 72.19; H, 6.17; N, 7.65

Eksempel 8Example 8

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- acetoksy- 2- metylfenylamino)- 8-metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-acetoxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (1,75 g, 5 mmol) ble oppløst i en blanding av eddiksyreanhydrid (10 ml) og pyridin (10 ml) og omrørt i 18 timer ved romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet, produktet oppløst i diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat. Tørking, inndampning og omkrystallisasjon fra etylacetat/petroleter ga 3-butyryl-4-(4-acetoksy-2-metylfenylamino)-8-metoksy-kinolin (1,55 g, 79%), smp. 167-169°. 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline (1.75 g, 5 mmol) was dissolved in a mixture of acetic anhydride (10 mL) and pyridine (10 mL) and stirred for 18 h at room temperature, whereupon the solvent was evaporated, the product dissolved in dichloromethane and washed with aqueous sodium bicarbonate. Drying, evaporation and recrystallization from ethyl acetate/petroleum ether gave 3-butyryl-4-(4-acetoxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline (1.55 g, 79%), m.p. 167-169°.

C 23H 24N 20 4 C 23H 24N 20 4

Funnet: C, 70,23; H, 6,00; N, 7,10 Found: C, 70.23; H, 6.00; N, 7,10

Beregnet: C, 70,39; H, 6,16; N, 7,14Calculated: C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14

Eksempel 9Example 9

Etyl 8- metoksy- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- kinolin-3- karboksylat Ethyl 8- methoxy- 4-( 4- hydroxy- 2- methylphenylamino)- quinoline-3- carboxylate

Etyl 8-metoksy-4-klorkinolin-3-karboksylat (2,6 g,Ethyl 8-methoxy-4-chloroquinoline-3-carboxylate (2.6 g,

0,0098 mol) og 4-hydroksy-2-metylanilin (2,4 g, 0,0196 mol) i etanol (150 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform og ekstrahert med 2N saltsyre (3 x 100 ml). Etter at kloroformekstraktene var gjort basiske, utfeltes et faststoff som ble frafiltrert og tørket. Omkrystal-lisas jon fra dimetylformamid ga tittelforbindelsen. 0.0098 mol) and 4-hydroxy-2-methylaniline (2.4 g, 0.0196 mol) in ethanol (150 mL) were refluxed for 30 min. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and extracted with 2N hydrochloric acid (3 x 100 ml). After the chloroform extracts were made basic, a solid precipitated which was filtered off and dried. Recrystallization from dimethylformamide gave the title compound.

Utbytte = 2,52 g, smp. 277-279°.Yield = 2.52 g, m.p. 277-279°.

C20<H>20N2<O>4C20<H>20N2<O>4

Funnet: C, 68,12; H, 5,84; N, 8,09 Found: C, 68.12; H, 5.84; N, 8.09

Beregnet: C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95Calculated: C, 68.17; H, 5.72; N, 7.95

Eksempel 10Example 10

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- propanoyloksy- 2- metylfenylamino)-8- metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-propanoyloxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (2,0 g, 5,7 mmol) ble suspendert i pyridin (25 ml), tilsatt propionsyre-anhydrid (25 ml) og blandingen omrørt i 17 timer ved romtemperatur, hvorunder faststoffet langsomt oppløstes slik at det oppsto en klar oppløsning.Fordampning av pyridinet og omkrystallisasjon fra etylacetat/petroleter ga 3-butyryl-4-(4-propanoyloksy-2-metylfenylamino)-8-metoksy-kinolin (2,08 g, 90%), smp. 163-165°. 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline (2.0 g, 5.7 mmol) was suspended in pyridine (25 mL), added propionic anhydride (25 mL) and the mixture stirred for 17 hours at room temperature, during which the solid slowly dissolved to give a clear solution. Evaporation of the pyridine and recrystallization from ethyl acetate/petroleum ether gave 3-butyryl-4-(4-propanoyloxy-2-methylphenylamino)-8-methoxy-quinoline ( 2.08 g, 90%), m.p. 163-165°.

C24H26N204. 0, 25H20 C24H26N2O4. 0.25H2O

Funnet: C, 70,11; H, 6,43; N, 6,74 Found: C, 70.11; H, 6.43; N, 6.74

Beregnet: C, 70,14; H, 6,50; N, 6,82Calculated: C, 70.14; H, 6.50; N, 6.82

Eksempel 11Example 11

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- isobutyryloksy- 2- metylfenylamino)-8- metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-isobutyryloxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (2,0 g, 5,7 mmol) ble suspendert i pyridin (25 ml), tilsatt isobutyrylklorid (5 ml) og blandingen omrørt i 17 timer ved romtemperatur, hvorunder faststoffet raskt oppløstes slik at det oppsto en klar oppløsning. Pyridinet ble fordampet og residuet tatt opp i diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket og inndampet. Omkrystallisasjon fra isopropyleter ga 3-butyryl-4-(4-isobutyryloksy-2-metylfenyl-amino ) -8-metoksykinolin (0,87 g, 36%), smp. 123-125°. 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline (2.0 g, 5.7 mmol) was suspended in pyridine (25 mL), added isobutyryl chloride (5 mL) and the mixture stirred for 17 hours at room temperature, during which the solid quickly dissolved to form a clear solution. The pyridine was evaporated and the residue taken up in dichloromethane and washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and evaporated. Recrystallization from isopropyl ether gave 3-butyryl-4-(4-isobutyryloxy-2-methylphenyl-amino)-8-methoxyquinoline (0.87 g, 36%), m.p. 123-125°.

C25H28N204.0, 5H20 C25H28N2O4.0, 5H2O

Funnet: C, 69,83; H, 6,59; N, 6,41 Found: C, 69.83; H, 6.59; N, 6.41

Beregnet: C, 69,91; H, 6,80; N, 6,52Calcd: C, 69.91; H, 6.80; N, 6.52

Eksempel 12Example 12

Fremstilling av 3- isobutyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)-8- metoksykinolin Preparation of 3-isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline

En oppløsning av 3-isobutyryl-4-klor-8-metoksykinolinA solution of 3-isobutyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline

(1,32 g, 5 mmol) og 4-amino-3-metylfenol (0,62 g, 5 mmol) i dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, deretter avkjølt og faststoffet frafiltrert. Det ble tatt opp i (1.32 g, 5 mmol) and 4-amino-3-methylphenol (0.62 g, 5 mmol) in dioxane (50 mL) were refluxed for 1 h, then cooled and the solid filtered off. It was recorded in

en varm blanding av etanol og tributylamin og avkjølt, hvoretter faststoffet ble frafiltrert. Omkrystallisasjon fra etanol ga 3-isobutyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (0,97 g, 55%), smp. 243-245°. a hot mixture of ethanol and tributylamine and cooled, after which the solid was filtered off. Recrystallization from ethanol gave 3-isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline (0.97 g, 55%), m.p. 243-245°.

C21<H>22<N>2O3.0,15H2O C21<H>22<N>2O3.0.15H2O

Funnet: C, 71,49; H, 6,06; N, 7,95 Found: C, 71.49; H, 6.06; N, 7.95

Beregnet: C, 71,43; H, 6,36; N, 7,93Calculated: C, 71.43; H, 6.36; N, 7.93

Eksempel 13Example 13

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenylamino)-8- metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenylamino)-8-methoxyquinoline

A. Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-aminofenolA. Preparation of 2,6-dimethyl-4-aminophenol

Sulfanilsyre (43,3 g, 0,25 mol) og natriumkarbonatSulphanilic acid (43.3 g, 0.25 mol) and sodium carbonate

(13,25 g, 0,125 mol) ble oppløst i vann (250 ml) og avkjølt til 15°C. Natriumnitritt (18,63 g, 0,27 mol) i vann (100 ml) ble tilsatt i en porsjon og blandingen omgående tilsatt til konsentrert saltsyre (53 ml) og is (300 g) under omrøring. (13.25 g, 0.125 mol) was dissolved in water (250 mL) and cooled to 15°C. Sodium nitrite (18.63 g, 0.27 mol) in water (100 mL) was added in one portion and the mixture immediately added to concentrated hydrochloric acid (53 mL) and ice (300 g) with stirring.

Etter 30 minutter ble den resulterende suspensjon tilsatt til en iskald oppløsning av 2,6-dimetylfenol (30,54 g, 0,25 mol) og natriumhydroksyd (55 g) i vann (550 ml) under kraftig omrøring. Etter 2 timer ble temperaturen hevet til 50°og natriumditionitt (115 g, 0,66 mol) porsjonsvis tilsatt. Etter oppvarming til 75° forsvant den røde farven, og etter ytterligere 10 minutter ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur. Det resulterende hvite faststoff ble frafiltrert, vasket og tørket for å gi tittelforbindelsen (27,33 g), smp. 135-137°. After 30 minutes, the resulting suspension was added to an ice-cold solution of 2,6-dimethylphenol (30.54 g, 0.25 mol) and sodium hydroxide (55 g) in water (550 mL) with vigorous stirring. After 2 hours, the temperature was raised to 50° and sodium dithionite (115 g, 0.66 mol) was added portionwise. After heating to 75°, the red color disappeared, and after a further 10 minutes the solution was cooled to room temperature. The resulting white solid was filtered off, washed and dried to give the title compound (27.33 g), m.p. 135-137°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl-amino )-8-metoksykinolin B. Preparation of 3-butyryl-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl-amino)-8-methoxyquinoline

2,6-dimetyl-4-aminofenol (0,78 g, 5,69 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (1,0 g, 3,79 mmol) i dioksan (35 ml) 2,6-dimethyl-4-aminophenol (0.78 g, 5.69 mmol) and 3-butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (1.0 g, 3.79 mmol) in dioxane (35 mL)

ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med was refluxed under nitrogen for 2.5 hours. The solvent was evaporated and the residue treated with

mettet natriumbikarbonatoppløsning og kloroform. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med kloroform og vann, kokt i metanol og filtrert på nytt for å gi tittelforbindelsen (0,84 g), smp. 287-289°(dekomp.). saturated sodium bicarbonate solution and chloroform. The resulting solid was filtered off, washed with chloroform and water, boiled in methanol and filtered again to give the title compound (0.84 g), m.p. 287-289° (decomp.).

Funnet: C, 71,01; H, 6,49; N, 7,43 Found: C, 71.01; H, 6.49; N, 7.43

Beregnet: C, 71,00; H, 6,50; N, 7,50Calculated: C, 71.00; H, 6.50; N, 7.50

Eksempel 14Example 14

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 3, 5- difluorfenylamino)-8- metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-3,5-difluorophenylamino)-8-methoxyquinoline

A. Fremstilling av 2,6-difluor-4-aminofenol A. Preparation of 2,6-difluoro-4-aminophenol

2,6-difluor-4-nitrofenol (1,75 g, 10 mmol) og 10% palladium på kull-katalysator (0,3 g) i etanol (100 ml) ble ristet i en lukket beholder ved et begynnende hydrogentrykk på 3,5 bar. Etter at hydrogenopptaket var fullstendig, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til et faststoff, utgnidd med petroleter, filtrert, vasket og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,31 g), smp. ubestemmelig. 2,6-difluoro-4-nitrophenol (1.75 g, 10 mmol) and 10% palladium on carbon catalyst (0.3 g) in ethanol (100 mL) were shaken in a closed vessel at an initial hydrogen pressure of 3 .5 bar. After hydrogen uptake was complete, the catalyst was filtered off and the filtrate evaporated to a solid, triturated with petroleum ether, filtered, washed and dried to give the title compound (1.31 g), m.p. indeterminate.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(3,5-difluor-4-hydroksyfenyl-amino ) -8-metoksykinolin B. Preparation of 3-butyryl-4-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl-amino)-8-methoxyquinoline

2,6-difluor-4-aminofenol (1,49 g, 5,65 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (1,23 g, 8,48 mmol) i dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordmapet og produktet omdannet til den frie base, renset ved hurtigkromatografi (silika, metanol-ammoniakk/kloroform), utgnidd med metanol, filtrert, vasket og tørket for å gi tittelforbindelsen (0,58 g), smp. 274-275° 2,6-difluoro-4-aminophenol (1.49 g, 5.65 mmol) and 3-butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (1.23 g, 8.48 mmol) in dioxane (50 mL) were boiled under reflux under nitrogen for 2.5 hours. The solvent was evaporated and the product converted to the free base, purified by flash chromatography (silica, methanol-ammonia/chloroform), triturated with methanol, filtered, washed and dried to give the title compound (0.58 g), m.p. 274-275°

(dekomp.).(decomp.).

C20H28F2N203 . 0 , 15CHC13 C 20 H 28 F 2 N 2 O 3 . 0 , 15 CHCl 3

Funnet: C, 61,87; H, 4,67; N, 7,18 Found: C, 61.87; H, 4.67; N, 7.18

Beregnet: C, 62,01; H, 4,69; N, 7,18Calculated: C, 62.01; H, 4.69; N, 7.18

Eksempel 15Example 15

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 3, 4- dihydroksy- 2, 6- dimetylfenyl-amino )- 8- metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(3,4-dihydroxy-2,6-dimethylphenyl-amino)-8-methoxyquinoline

A. Fremstilling av cykloheksanon 4-amino-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-ketal A. Preparation of cyclohexanone 4-amino-3,5-dimethyl-1,2-phenylene ketal

Cykloheksanon 4-nitro-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-ketalCyclohexanone 4-nitro-3,5-dimethyl-1,2-phenylene ketal

(10,0 g) og 10% palladium på kull (1,0 g) i etanol (200 ml) ble ristet under hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm<2>) ved 45°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og inndampet, hvilket (10.0 g) and 10% palladium on charcoal (1.0 g) in ethanol (200 ml) were shaken under a hydrogen atmosphere (3.5 kg/cm<2>) at 45°C for 3 hours. The mixture was filtered through celite and evaporated, which

etterlot cykloheksanon 4-amino-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-ketal (8,0 g, 90%) som en brun olje. left cyclohexanone 4-amino-3,5-dimethyl-1,2-phenylene ketal (8.0 g, 90%) as a brown oil.

B. Fremstilling av cykloheksanon-ketalet av 3-butyryl-4-(3,4-dihydroksy-2,6-dimetylfenylamino)-8-metoksykinolin B. Preparation of the cyclohexanone ketal of 3-butyryl-4-(3,4-dihydroxy-2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxyquinoline

Cykloheksanon 4-amino-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-acetalCyclohexanone 4-amino-3,5-dimethyl-1,2-phenylene acetal

(3,1 g, 13 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2,75 g, 12 mmol) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i kloroform, vasket med 2M HCl, natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Inndampning og krystal-lisasjon fra eter ga 3-butyryl-4-(cykloheksanon-l-amino-2,6-dimetyl-3,4-fenylen-acetal)-8-metoksykinolin (2,2 g) som lysebrune krystaller. Kromatografi av moderluten ga ytterligere 1,0 g av tittelforbindelsen (totalt 3,2 g, 57%), smp. 151-153°. (3.1 g, 13 mmol) and 3-butyryl-4-chloro-8-methoxyquinoline (2.75 g, 12 mmol) were refluxed together in 1,4-dioxane (50 mL) for 1.5 h . The solvent was evaporated and the residue dissolved in chloroform, washed with 2M HCl, sodium bicarbonate solution and brine. Evaporation and crystallization from ether gave 3-butyryl-4-(cyclohexanone-1-amino-2,6-dimethyl-3,4-phenylene-acetal)-8-methoxyquinoline (2.2 g) as light brown crystals. Chromatography of the mother liquor gave an additional 1.0 g of the title compound (total 3.2 g, 57%), m.p. 151-153°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-(3,4-dihydroksy-2,6-dimetyl-fenylamino)-8-metoksykinolin C. Preparation of 3-butyryl-4-(3,4-dihydroxy-2,6-dimethyl-phenylamino)-8-methoxyquinoline

Produktet fra B (1,0 g) i 5M saltsyre (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter for å sikre at alt faststoff var gått i oppløsning. Blandingen ble avkjølt og forsiktig bragt til pH 7 ved tilsetning av natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Det gule faststoffet som oppsto ble frafiltrert, vasket med vann, diklormetan og eter og tørket i vakuum for å gi 3-butyryl-4-(3,4-dihydroksy-2,6-dimetylfenyl-amino) -8-metoksykinolin (0,75 g, 90%), smp. 288-290°C. The product from B (1.0 g) in 5M hydrochloric acid (50 mL) was refluxed for 10 minutes to ensure that all solids had dissolved. The mixture was cooled and carefully brought to pH 7 by addition of sodium hydrogen carbonate solution. The resulting yellow solid was filtered off, washed with water, dichloromethane and ether and dried in vacuo to give 3-butyryl-4-(3,4-dihydroxy-2,6-dimethylphenyl-amino)-8-methoxyquinoline (0, 75 g, 90%), m.p. 288-290°C.

C 22H 24N 20 4 C 22H 24N 20 4

Funnet: C, 69,32; H, 6,40; N, 7,21 Found: C, 69.32; H, 6.40; N, 7.21

Beregnet: C, 69,46; H, 6,36; N, 7,36Calcd: C, 69.46; H, 6.36; N, 7.36

Eksempel 16Example 16

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 6-hydroksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-6-hydroxyquinoline

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-metoksyfenylamino)-akrylat A. Preparation of ethyl 2-butyryl-3-(4-methoxyphenylamino)-acrylate

4-metoksyanilin (25 g) og etyl 2-butyryl-3-etoksyakrylat (57 g) ble sammen oppvarmet på en rotasjonsfordamper (bad- 4-Methoxyaniline (25 g) and ethyl 2-butyryl-3-ethoxyacrylate (57 g) were heated together on a rotary evaporator (bath

temperatur 100°) i 1 time for å gi etyl 2-butyryl-3-(4-rnetoksy-fenylamino)akrylat (78 g) som en orange olje. temperature 100°) for 1 hour to give ethyl 2-butyryl-3-(4-rnetoxy-phenylamino)acrylate (78 g) as an orange oil.

B. Fremstilling av 3-butyryl-6-metoksy-4(1H)-kinolonB. Preparation of 3-butyryl-6-methoxy-4(1H)-quinolone

Etyl 2-butyryl-3-(4-metoksyfenylamino)akrylat (78 g) ble dråpevis tilsatt til kokende difenyleter (600 ml) og tilbake-løpskokingen fortsatt i 45 minutter. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med petroleter og bunnfallet frafiltrert, vasket med petroleter og tørket for å gi 3-butyryl-6-metoksy-4(lH)-kinolon (24 g, 49%) som et lysebrunt faststoff, smp. 252-254°. Ethyl 2-butyryl-3-(4-methoxyphenylamino)acrylate (78 g) was added dropwise to boiling diphenyl ether (600 ml) and reflux continued for 45 minutes. After cooling, the mixture was diluted with petroleum ether and the precipitate filtered off, washed with petroleum ether and dried to give 3-butyryl-6-methoxy-4(1H)-quinolone (24 g, 49%) as a light brown solid, m.p. 252-254°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-6-metoksykinolin C. Preparation of 3-butyryl-4-chloro-6-methoxyquinoline

3-butyryl-6-metoksy-4(lH)-kinolon (20 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i fosforoksyklorid i 1 time. Blandingen ble avkjølt, helt over på is og forsiktig nøytralisert med ammoniakk-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte ekstraktene vasket med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (x 2) og saltvann. Den organiske oppløsning ble tørket, filtrert og inndampet for å gi 3-butyryl-4-klor-6-metoksykinolin (13,3 g, 62%) som en olje som krystalliserte fra eter/petroleter; smp. 73-75°. 3-Butyryl-6-methoxy-4(1H)-quinolone (20 g) was refluxed in phosphorus oxychloride for 1 hour. The mixture was cooled, poured onto ice and carefully neutralized with ammonia solution. The mixture was extracted with dichloromethane and the combined extracts washed with sodium bicarbonate solution (x 2) and brine. The organic solution was dried, filtered and evaporated to give 3-butyryl-4-chloro-6-methoxyquinoline (13.3 g, 62%) as an oil which crystallized from ether/petroleum ether; m.p. 73-75°.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-6-hydroksykinolin D. Preparation of 3-butyryl-4-chloro-6-hydroxyquinoline

3-butyryl-4-klor-6-metoksykinolin (7,9 g) ble omrørt i3-butyryl-4-chloro-6-methoxyquinoline (7.9 g) was stirred in

tørr diklormetan (150 ml) under nitrogen og via en sprøyte tilsatt bortribromid (8,5 ml).Blandingen ble omrørt over natten og deretter forsiktig tilsatt til et stort volum is. Blandingen ble bragt til pH 14 med natriumhydroksydoppløsning, vasket med diklormetan, nøytralisert med saltsyre og ekstrahert flere ganger med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet for å gi 3-butyryl-4-klor-6-hydroksykinolin som et gult pulver (1,5 g, dry dichloromethane (150 mL) under nitrogen and via a syringe added boron tribromide (8.5 mL). The mixture was stirred overnight and then carefully added to a large volume of ice. The mixture was brought to pH 14 with sodium hydroxide solution, washed with dichloromethane, neutralized with hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. The combined extracts were washed with brine, dried, filtered and evaporated to give 3-butyryl-4-chloro-6-hydroxyquinoline as a yellow powder (1.5 g,

20%), smp. 157-160°. 20%), m.p. 157-160°.

E. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksykinolin E. Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-6-hydroxyquinoline

3- butyryl-4-klor-6-hydroksykinolin (4,0 g) og 4-amino-m-kresol (2,0 g) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (60 ml) i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble oppløst i kloroform og vasket suksessivt med 2M HC1, natriumhydrogenkarbonatoppløsning (x 2) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket, filtrert og inndampet til en brun olje. En del av det faste materialet som syntes uoppløselig i kloroform, ble kombinert med oljen og blandingen kromatografert (silikagel, 2-4% metanol i kloroform) for å gi 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksykinolin (1,3 g, 24%), som orange krystaller, smp. 242-244°. 3-butyryl-4-chloro-6-hydroxyquinoline (4.0 g) and 4-amino-m-cresol (2.0 g) were boiled together under reflux in 1,4-dioxane (60 ml) for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in chloroform and washed successively with 2M HCl, sodium bicarbonate solution (x 2) and brine. The organic solution was dried, filtered and evaporated to a brown oil. A portion of the solid material which appeared insoluble in chloroform was combined with the oil and the mixture chromatographed (silica gel, 2-4% methanol in chloroform) to give 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-6 -hydroxyquinoline (1.3 g, 24%), as orange crystals, m.p. 242-244°.

C2oH2ON2O3.0,3<H>2O C2oH2ON2O3.0.3<H>2O

Funnet: C, 70,26; H, 5,89; N, 8,21 Found: C, 70.26; H, 5.89; N, 8.21

Beregnet: C, 7 0,28; H, 6,07; N, 8,24Calculated: C, 7 0.28; H, 6.07; N, 8.24

Eksempel 17Example 17

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 6-hydroksy- 8- metoksykinolin Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-6-hydroxy-8-methoxyquinoline

A. Fremstilling av 4-amino-3-metoksyfenolA. Preparation of 4-amino-3-methoxyphenol

Sulfanilsyre (43,3 g) og vannfri natriumkarbonat (13,25 g) ble oppløst i vann (250 ml) og avkjølt til 15°C. Natriumnitritt (18,5 g) i vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen omgående helt over i en blanding av is (300 ml) og saltsyre (54 ml) og omrørt ved 0°i 20 minutter. Suspensjonen ble deretter tilsatt til en avkjølt oppløsning av 3-metoksyfenol (31 g) og natriumhydroksyd (55 g) i vann (300 ml). Den resulterende dyprøde oppløsning ble omrørt i 1 time og deretter oppvarmet til 70°. Natriumditionitt ble porsjonvis tilsatt inntil farven forsvant etter avkjøling. Det oppsto krystaller av 4-amino-3-metoksyfenol (23 g, 66%) som ble filtrert, vasket med vann og tørket, smp. 168-170°. Sulfanilic acid (43.3 g) and anhydrous sodium carbonate (13.25 g) were dissolved in water (250 ml) and cooled to 15°C. Sodium nitrite (18.5 g) in water (100 ml) was added and the mixture immediately poured into a mixture of ice (300 ml) and hydrochloric acid (54 ml) and stirred at 0° for 20 minutes. The suspension was then added to a cooled solution of 3-methoxyphenol (31 g) and sodium hydroxide (55 g) in water (300 ml). The resulting deep red solution was stirred for 1 hour and then heated to 70°. Sodium dithionite was added in portions until the color disappeared after cooling. Crystals of 4-amino-3-methoxyphenol (23 g, 66%) formed which were filtered, washed with water and dried, m.p. 168-170°.

B. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenylamino)akrylat B. Preparation of ethyl 2-butyryl-3-(4-hydroxy-2-methoxy-phenylamino)acrylate

4- amino-3-metoksyfenol (21 g) og etyl 2-butyryl-3-etoksy-akrylat (36 g) ble sammen oppvarmet til 90-110° i 30 minutter 4-amino-3-methoxyphenol (21 g) and ethyl 2-butyryl-3-ethoxy acrylate (36 g) were heated together to 90-110° for 30 minutes

for å gi etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylamino)akrylat (46,1 g, 77%) som et brunt faststoff, smp. 140-142°. to give ethyl 2-butyryl-3-(4-hydroxy-2-methoxyphenylamino)acrylate (46.1 g, 77%) as a brown solid, m.p. 140-142°.

C. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksy-2-metoksy-fenylamino)akrylat C. Preparation of ethyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloxy-2-methoxy-phenylamino)acrylate

Etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylamino)akrylat (34,5 g) og pyridin (100 ml) ble omrørt i diklormetan (500 ml) ved 0-5°. Benzoylklorid (20 ml) i diklormetan (100 ml) ble dråpevis tilsatt (lavere enn 10°) og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur.Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann, 2M HCl (x 2) og natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (x 2). Det organiske lag ble tørket, filtrert og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand for å gi etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksy-2-metoksyfenylamino))akrylat (24 g, 52%) , smp. 85-87°D. Fremstilling av 3-butyryl-6-benzoyloksy-8-metoksy-4(1H)-kinolon Ethyl 2-butyryl-3-(4-hydroxy-2-methoxyphenylamino)acrylate (34.5 g) and pyridine (100 mL) were stirred in dichloromethane (500 mL) at 0-5°. Benzoyl chloride (20 mL) in dichloromethane (100 mL) was added dropwise (less than 10°) and the mixture stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was washed successively with water, 2M HCl (x 2) and sodium bicarbonate solution (x 2). The organic layer was dried, filtered and evaporated to an oil which crystallized on standing to give ethyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloxy-2-methoxyphenylamino))acrylate (24 g, 52%), m.p. 85-87°D. Preparation of 3-butyryl-6-benzoyloxy-8-methoxy-4(1H)-quinolone

Etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksy-2-metoksyfenylamino)akrylat (22 g) ble porsjonsvis tilsatt til kokende difenyleter og kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Etter at den var blitt kald, ble blandingen kromatografert (silikagel, 2% metanol i diklormetan) for å gi 3-butyryl-6-benzoyloksy-8-metoksy-4(1H)-kinolon som et lysebrunt faststoff (18,1 g, 92%), smp. 102-104°. Ethyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloxy-2-methoxyphenylamino)acrylate (22 g) was added portionwise to boiling diphenyl ether and refluxed for 45 minutes. After cooling, the mixture was chromatographed (silica gel, 2% methanol in dichloromethane) to give 3-butyryl-6-benzoyloxy-8-methoxy-4(1H)-quinolone as a light brown solid (18.1 g, 92%), m.p. 102-104°.

E. Fremstilling av 3-butyryl-6-benzoyloksy-4-klor-8-metoksy-kinolin E. Preparation of 3-butyryl-6-benzoyloxy-4-chloro-8-methoxy-quinoline

3-butyryl-6-benzoyloksy-8-metoksy-4(lH)-kinolon (18,0 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i fosforoksyklorid (100 ml) i 40 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan og helt over i en kraftig omrørt blanding av is og natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og inndampet for å gi 3-butyryl-6-benzyloksy-4-klor-8-metoksy-kinolin som en brun olje (25 g). 3-Butyryl-6-benzoyloxy-8-methoxy-4(1H)-quinolone (18.0 g) was refluxed in phosphorus oxychloride (100 mL) for 40 minutes. The solvent was evaporated and the residue dissolved in dichloromethane and poured into a vigorously stirred mixture of ice and sodium bicarbonate solution. The organic phase was washed with sodium bicarbonate solution, dried, filtered and evaporated to give 3-butyryl-6-benzyloxy-4-chloro-8-methoxy-quinoline as a brown oil (25 g).

F. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksy-8-metoksykinolin F. Preparation of 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-6-hydroxy-8-methoxyquinoline

3-butyryl-4-klor-6-benzoyloksy-8-metoksykinolin (6,0 g) og 4-amino-m-kresol (2,0 g) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (100 ml) i 2 timer.Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppvarmet i 10% metanolisk kaliumhydroksyd i 10 minutter på dampbad. Oppløsningen ble nøytralisert med 5M HC1 og ekstrahert flere ganger med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksy-8-metoksykinolin (4,0 g, 70%), smp. 251-253°. 3-Butyryl-4-chloro-6-benzoyloxy-8-methoxyquinoline (6.0 g) and 4-amino-m-cresol (2.0 g) were boiled together under reflux in 1,4-dioxane (100 ml) for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue heated in 10% methanolic potassium hydroxide for 10 minutes on a steam bath. The solution was neutralized with 5M HCl and extracted several times with dichloromethane. The combined extracts were dried and evaporated to give 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-6-hydroxy-8-methoxyquinoline (4.0 g, 70%), m.p. 251-253°.

Eksempel AExample A

En tablett for oral administrasjon fremstilles ved å kombinere A tablet for oral administration is prepared by combining

til en 9 mm tablett. to a 9 mm tablet.

Eksempel BExample B

En injeksjonsvæske for parenteral administrasjon fremstilles fra følgende An injection solution for parenteral administration is prepared from the following

Forbindelsen med struktur (I) oppløses i sitronsyren og pH justeres langsomt til pH 3,2 med natriumhydroksydoppløsningen. Oppløsningen bringes deretter opp til 100 ml med vann, sterilfUtreres og forsegles på ampuller og glass av passende størrelse. The compound with structure (I) is dissolved in the citric acid and the pH is slowly adjusted to pH 3.2 with the sodium hydroxide solution. The solution is then brought up to 100 ml with water, sterilized and sealed in ampoules and glasses of suitable size.

Biologiske dataBiological data

H+K+ ATPase- aktivitetH+K+ ATPase activity

Virkningene av en enkelt høy konsentrasjon (100M) av en forbindelse med struktur (I) påK<+>stimulert ATPase-aktivitet i lyofiliserte gastriske vesikler ble bestemt. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også undersøkt i en serie konsentrasjoner for å bestemme IC50-verdier. The effects of a single high concentration (100M) of a compound of structure (I) on K<+>stimulated ATPase activity in lyophilized gastric vesicles were determined. Preferred compounds of structure (I) were also screened at a series of concentrations to determine IC 50 values.

(i) Fremstilling av lyofiliserte gastriske vesikler ( H/ K- ATPase) (i) Preparation of lyophilized gastric vesicles (H/K-ATPase)

Lyofiliserte gastriske vesikler ble fremstillet fra fundic mucosa fra svin etter fremgangsmåten til Keeling et al., (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985). Lyophilized gastric vesicles were prepared from porcine fundic mucosa by the method of Keeling et al., (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).

(ii) K+- stimulert ATPase- aktivitet(ii) K+-stimulated ATPase activity

K<+->stimulert ATPase-aktivitet ble bestemt ved 37°C iK<+->stimulated ATPase activity was determined at 37°C i

nærvær av følgende: 10 mMPipes/Tris-buffer pH 7,0, 2 mM MgS04,presence of the following: 10 mMPipes/Tris buffer pH 7.0, 2 mM MgSO4,

1 mM KC1, 2 mM Na2ATP og 3-6 g protein/ml lyofiliserte gastriske vesikler. Etter inkubering i 30 minutter, ble uorganisk fosfat, hydrolysert fra ATP, bestemt etter fremgangsmåten til Yoda & Hokin (Biochem.Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970). 1 mM KCl, 2 mM Na2ATP and 3-6 g protein/ml lyophilized gastric vesicles. After incubation for 30 minutes, inorganic phosphate, hydrolyzed from ATP, was determined according to the method of Yoda & Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).

Forbindelser med struktur (I) ble oppløst i dimetylsulfoksyd som opp til den høyeste konsentrasjon, ikke hadde noen effekt på K<+->stimulert ATPase-aktivitet. Compounds of structure (I) were dissolved in dimethylsulfoxide which, up to the highest concentration, had no effect on K<+->stimulated ATPase activity.

Virkningen av den høyeste konsentrasjon av hver forbindelse med struktur (I) på gjenvinningen av en standardmengde av uorganisk fosfat, ble også bestemt. The effect of the highest concentration of each compound of structure (I) on the recovery of a standard amount of inorganic phosphate was also determined.

De oppnådde resultater er som følger: The results obtained are as follows:

Claims (12)

1. Forbindelse med struktur (I): 1. Connection with structure (I): hvor R<1> er hydrogen, C^alkyl, Cx _6 alkoksy, Ci -galkoksyCi -galkyl, C3 _6 cykloalkyl, Ca-gC ykloalkylCi- galkyl, fenylC^ galkyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert; R <2> er hydrogen, C^galkyl, C^ galkoksy, amino Ci -galkyltio, halogen, cyano, hydroksy, C^ galkanoyl eller trifluormetyl; m er 1 til 3; R <3> er hydrogen, C^ galkyl, fenyl, C^ galkoksy, Ci -galkyltio, C^ galkanoyl, amino, Ci- galkylamino, di-Ci- galkylamino, halogen, trifluormetyl eller cyano; n er 1 eller 2; og R <4> 0- er hydroksy eller en bioforløper av en hydroksygruppe, eller et salt derav.where R<1> is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy, C 1 -galoxyC 1 -g alkyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 1 -C 6 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, phenylC 6 -C 6 cycloalkyl, where the phenyl group is optionally substituted; R <2> is hydrogen, C 1 -g alkyl, C 1 -gal oxy, amino C 1 -g alkylthio, halogen, cyano, hydroxy, C 1 -galkanoyl or trifluoromethyl; m is 1 to 3; R <3> is hydrogen, C 1 -g alkyl, phenyl, C 1 -gal oxy, C 1 -g alkylthio, C 1 -galkanoyl, amino, C 1 -C 8 alkylamino, di-C 1 -C 8 alkylamino, halogen, trifluoromethyl or cyano; n is 1 or 2; and R <4> 0- is hydroxy or a bioprecursor of a hydroxy group, or a salt thereof. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor m er 1.2. Compound according to claim 1, where m is 1. 3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R <2> er en C^ galkylgruppe i fenylringens 2-stilling.3. Compound according to claim 2, where R <2> is a C 1 -g alkyl group in the 2-position of the phenyl ring. 4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor n er 1 og R <3> er en C^ galkoksygruppe.4. Compound according to claim 3, where n is 1 and R<3> is a C 1 gal oxy group. 5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor gruppen R <3> er i 8-stillingen.5. Compound according to claim 4, where the group R <3> is in the 8-position. 6. Forbindelse ifølge krav 1, som er 3-butyryl-4-(4-hydroksyfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-3-fluorfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(3-klor-4-hydroksyfenylamino)-8-metoksykinolin-hydroklorid, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-fluorkinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-acetylkinolin, 3-butyryl-4-(4-acetoksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin.6. Compound according to claim 1, which is 3-butyryl-4-(4-hydroxyphenylamino)-8-methoxyquinoline, 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline, 3-butyryl-4 -(4-hydroxy-2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxyquinoline, 3-butyryl-4-(4-hydroxy-3-fluorophenylamino)-8-methoxyquinoline, 3-butyryl-4-(3-chloro-4- hydroxyphenylamino)-8-methoxyquinoline hydrochloride, 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-fluoroquinoline, 3-butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-acetylquinoline, 3 -butyryl-4-(4-acetoxy-2-methylphenylamino)-8-methoxyquinoline. 7. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge krav 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.7. Pharmaceutical preparation comprising a compound according to claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Forbindelse ifølge krav 1-6, for terapeutisk anvendelse.8. Compound according to claims 1-6, for therapeutic use. 9. Forbindelse ifølge krav 1-6, for bruk ved hemming av mavesyresekresjon.9. Compound according to claims 1-6, for use in inhibiting gastric acid secretion. 10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med struktur (II) 10. Method for producing a compound according to claim 1, characterized by (a) turnover of a compound with structure (II) med en forbindelse med struktur (III) with a compound of structure (III) hvor R1,R 2, R3, n og m er som beskrevet for struktur (I), R5 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og X er en gruppe som er utskiftbar med et amin;(b) reduksjon av en forbindelse med struktur (IV) wherein R 1 , R 2 , R 3 , n and m are as described for structure (I), R 5 is hydrogen or a protecting group and X is a group replaceable by an amine; (b) reduction of a compound of structure (IV) hvor R1,R 2, R3, n og m er som beskrevet for struktur (I),R 5 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og R <6> er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; (c) for forbindelser med struktur (I), hvor R <1> er forskjellig fra C^ galkoksy, oksydasjon av en forbindelse med struktur (V) where R 1 , R 2 , R 3 , n and m are as described for structure (I), R 5 is hydrogen or a protecting group and R < 6 > is hydrogen or a nitrogen protecting group; (c) for compounds of structure (I), where R <1> is different from C₁ galcoxy, oxidation of a compound of structure (V) hvor R <2> , R <3> , n og m er som beskrevet for struktur (I), R <1> ' er en R!-gruppe som er forskjellig fra C^ galkoksy, og R <5> og R <6> er som beskrevet for struktur (IV ); hvoretter eventuelt ° eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; ° en gruppe R <1> omdannes til en annen gruppe R <1> ; ° det fremstilles et salt.where R <2> , R <3> , n and m are as described for structure (I), R <1> ' is an R! group different from C 1 gal oxy, and R < 5 > and R < 6> is as described for structure (IV ); after which, if applicable ° any protective groups are removed; ° a group R <1> is converted into another group R <1> ; ° a salt is produced. 11. Forbindelse med struktur (IV) 11. Connection with structure (IV) hvor R <1> , R2, R <3> , n og m er som beskrevet for struktur (I), R <5> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe ogR<6> er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe.where R<1> , R2, R<3> , n and m are as described for structure (I), R<5> is hydrogen or a protecting group and R<6> is hydrogen or a nitrogen-protecting group. 12. Forbindelse med struktur (V) 12. Connection with structure (V) hvor R <2> , R <3> , n og m er som beskrevet for struktur (I), R <1> ' er en Rx-gruppe som er forskjellig fra Ci- galkoksy ogR 5 ogR 6 er som beskrevet for struktur (IV).where R <2> , R <3> , n and m are as described for structure (I), R <1>' is an Rx group which is different from Ci-galcoxy and R 5 and R 6 are as described for structure ( IV).