NO892564L - Nye typer korte renin-inhibitorer. - Google Patents
Nye typer korte renin-inhibitorer.Info
- Publication number
- NO892564L NO892564L NO89892564A NO892564A NO892564L NO 892564 L NO892564 L NO 892564L NO 89892564 A NO89892564 A NO 89892564A NO 892564 A NO892564 A NO 892564A NO 892564 L NO892564 L NO 892564L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cha
- carbon atoms
- production
- starting materials
- ala
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical group CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBLAOGBEJPHFHW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RBLAOGBEJPHFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- RWPNRIDPFQODSJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound CC(C)OC[C@H](N)C(O)=O RWPNRIDPFQODSJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PYUGLDKNALSSCS-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-phenylpentyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(Br)CCC1=CC=CC=C1 PYUGLDKNALSSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZZIDWVKLDWBF-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5,5,5-trifluoropentanoate Chemical group OC(=O)C(N)CCC(F)(F)F KTZZIDWVKLDWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYWYSRYMDGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 VZYWYSRYMDGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREBZBMFAFFYKV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CC1CCCCC1 FREBZBMFAFFYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTNKYWVTQFOKD-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 GRTNKYWVTQFOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZBKSYBUWANHI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=NC=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 SDZBKSYBUWANHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRXCDUFQVKJDR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-2-[(2,3-dichlorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound ClC1=C(CC(C(=O)O)CC2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C=CC=C1Cl PXRXCDUFQVKJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTLDYWAUDBIRU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethylphenyl)-2-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(CC=2C(=C(C)C=CC=2)C)C(O)=O)=C1C KKTLDYWAUDBIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVBESKEIIKZQM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NOVBESKEIIKZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQVRRMYFHYSGDC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 KQVRRMYFHYSGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUHEFFHRZPKDO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(O)=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 VAUHEFFHRZPKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOFLUAWSNDDKP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)-2-[(4-nitrophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DQOFLUAWSNDDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 3-cyano-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HYWIEQGSJZPUNG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-(cyclohexylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1CCCCC1CC(C(=O)O)CC1CCCCC1 HYWIEQGSJZPUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQHSKUQMUWHHT-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-yl-2-(thiophen-2-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CS1 VCQHSKUQMUWHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDJHOFUWZAZOJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(2-phenylethyl)butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 ZSDJHOFUWZAZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000732617 Homo sapiens Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- 241001562081 Ikeda Species 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100425747 Mus musculus Tnfrsf17 gene Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- CHZKQSFSRJPGPZ-UHFFFAOYSA-N dibenzylcarbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 CHZKQSFSRJPGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003422 vasoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Renin er et naturlig proteolytisk enzym, som blir frigitt i blodet fra nyrene. Dens eneste kjente funksjon er å spalte sirkulerende angiotensinogen til angiotensin I, som er et dekapeptid med den følgende struktur:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Denne blir i sin tur spaltet med angiotensin omdannende enzym (ACE), som resulterer i dannelsen av oktapeptidet angiotensin
II:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Dette peptidet er et av de mest aktive blodtrykk-økende midlene som er kjent. Dens biologiske aktivitet med hensyn til dette skyldes delvis en vasoregulerende effekt og delvis en aldosteronmediert anti-diuretisk og anti-saliuretisk effekt.
Anstrengelser for å regulere hypertensjon via reninangio-tensinsystemet har inntil det siste i hovedsak blitt rettet mot hemming av ACE. Selv om dette prinsippet har vist seg å være nyttig klinisk, har uspesifisiteten til ACE blitt betraktet som en årsak til forskjellige sideeffekter. Siden renin er meget spesifikk for angiotensinogen, kunne hemmere av dette enzymet vise seg å være fordelaktig i kampen mot forskjellige former av hypertensjon.
De tidligste anstrengelsene ved å lage renin-hemmere var i hovedsak rettet mot enkle substratanaloger. Ved variasjon i aminosyre-sekvensen hadde Haber et al suksess med å øke deres aktivitet. Videre effektivitet ble oppnådd ved å erstatte den spaltbare dipeptid-enheten i hemmerne med en ikke-spaltbar enhet slik som statin (Boger et al Nature, 303, 81 (1983) eller forskjellige isosteromere (Szelke et al Nature, 229, 555 (1982). Forbindelser av denne type viste seg å være meget aktive, men hadde kort holdbarhet med effekt. Dette ble forklart med den proteolytiske ustabiliteten til peptidene, og derfor har mye av det nyere arbeidet i dette området blitt rettet mot det å lage mindre hemmere med redusert antall potensielle spaltbare peptid-bindinger. For noen nyere publikasjoner med dette emnet se Matsuda et al, Chem. Lett. 1041 (1985), Plattner et al, 191. ACS-møte, New York, (1986), Hanson et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 132. 155 (1985) og Toda et al, Eur. J. Pharm. 129. 393 (1986). Nyere patent-søknader som vedrører kortere inhibitorer omfatter EP 186977 (Sankyo), EP 190891 (Kissei), EP 172346 (Abbott), EP 189203 (Abbott), EP 172347 (Abbott) og EP 181110 (Kissei).
Definisjoner
De følgende definisjonene anvendes både i beskrivelsen av oppfinnelsen og kravene dersom annet ikke er spesifisert. 1. Begrepet "aminosyre" omfatter aminosyrer av både naturlig og unaturlig opprinnelse. 2. Alle aminosyrene kan være enten L- eller D-konfigurasjon, men er fortrinnsvis på L-konfigurasjon hvis ikke annet er fastslått. 3. Alle asymmetriske sentre kan være av enten R eller S konfigurasjon hvis ikke annet er fastslått. 4. Referanse til karboksylsyrer og aminosyrer må betraktes som de korresponderende acylrestene dersom det ikke er tydelig fra innholdet at den omfatter den frie syren. 5. Begrepet "aryl" mener en karboksylisk eller heterocyklisk aromatisk ring og omfatter fenyl , tienyl, pyridyl og naftyl. Antallet karbonatomer gitt for aryl inkluderer ring-heteroatomene når de forekommer.
Forkortelser
Dba = dibenzyl-eddiksyre
Agl = allylglycin
Cha = cykloheksylalanin
Ala = alanin
Ape = 2-aminopentansyre (= Nva)
Dnma = di(1-naftylmetyl)eddiksyre His = histidin
Dtma = di(2-tienylmetyl)eddiksyre
Cpg = cyklopentylglycin
Cpra = cyklopropylalanin
Bnma = benzyl(1-naftylmetyl)eddiksyre
Cya = cyanoalanin
Dpa = difenyl-eddiksyre
Dpp = 3,3-difenylpropansyre
Dcma = di(cykloheksylmetyl)eddiksyre
Tal = 2-tienylalanin
Phg = fenylglycin
Val = valin
Dbc = dibenzylkarbaminsyre
Fape = 5,5,5-trifluor-2-aminopentansyre
Bcma = benzyl(cykloheksylmetyl)eddiksyre Dba(2,3,2',3'-Cl) = di(2,3-diklorbenzyl)eddiksyre Dba(2,3,2<*>,3'-Me) = Di(2,3-dimetylbenzyl)eddiksyre Dba(4,4'-0H) = di(4-hydroksybenzyl)eddiksyre Dba(4-0H) = benzyl(4-hydroksybenzyl)eddiksyre Dba(4,4'-OMe) = di(4-metoksybenzyl)eddiksyre Dba(4,4'-N02) = di(4-nitrobenzyl)eddiksyre Dba(4,4'-Cl) = di(4-klorbenzyl)eddiksyre Dpea = di(fenyletyl)eddiksyre
Leu = leucin
Gly = glycin
Bpma = benzyl(4-pyridylmetyl)eddiksyre
Ips = O-isopropylserin
[OH] = CH(0H)-CH2
[R] = CH2
Boe = t-butoksykarbonyl
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye typer av korte renin-hemmere, deres syntese, farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsene som aktive bestanddeler og anvendelse av forbindelsene som legemidler for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertefeil og andre kardiovaskulaere sykdommer.
Således er det blitt funnet at forbindelser med den generelle formel
der
R<*>= H; lavere alkyl (1-3 karbonatomer)
R^ = rette eller forgrenede lavere alkyl eller alkenyl (1-6 karbonatomer), valgfritt substituert med lavere alkoksy, cyano, fluor, lavere tioalkyl; cykloalkyl (3-7 karbonatomer); aryl (6-10 karbonatomer);
cykloalkylalkyl (4-9 karbonatomer); arylalkyl (7—11 karbonatomer)
R<3>= rette eller forgrenede lavere alkyl (3-6 karbonatomer); cykloalkylalkyl (4-11 karbonatomer);
arylalkyl (7-11 karbonatomer)
R-* = H; rette eller forgrenede lavere alkyl (1-5 karbonatomer ) r<5>= rette eller forgrenede lavere alkyl (1-5 karbonatomer); cykloalkyl (3-7 karbonatomer); aryl (6-10 karbonatomer); arylalkyl (7-11 karbonatomer);
cykloalkylalkyl (4-8 karbonatomer)
q=0-2
o 0-2
p = 0-2
n - 0-2
X = CH; N
Z = 0; CH(R<8>); fravær
W = 0; CH(R<8>); fravær
r<6>= rette eller forgrenede lavere alkyl (1-6 karbonatomer); cykloalkyl (3-7 karbonatomer); aryl (6—10 karbonatomer) enten som slike eller substituert ved 1-3 substituenter utvalgt fra: halogen (f.eks. F,C1), lavere alkoksy (1-3 karbonatomer f.eks. metoksy), nitro, hydroksy, lavere alkyl (1-3 karbonatomer
f.eks. metyl), cyano
R<7>= som definert for R<6>
R<8>= lavere alkyl (1-3 karbonatomer);
viser renin-hemmende effekt; derimot er det unntatt fra rekkevidden av foreliggende patentsøknad en hvilken som helst forbindelse som er beskrevet i International Patent Appli-cation Nr. PCT/SE87/00633, publisert under No W0 88/05049, og særlig unntatt forbindelsen med formel
det vil si unntatt forbindelsen med formel I ovenfor der A = Dba (dvs. p=0, X = CH, n - o - 1, Z = W = fravær, R<6>- R<7>= f enyl ),R1=H,R<2>= propyl, R<3>= cykloheksylmetyl, R<4>= metyl, q = 2 og R<5>= -CH(CH3)2Jen"ten som sådan eller i form
av et fysiologisk aksepterbart salt og inkludert optiske isomere.
Forbindelsene med formel I kan bli benyttet alene eller i kombinasjon til behandling av hypertensjon, kongestiv hjertefeil eller andre kardiovaskulære sykdommer, bestående av en renin-hemmer ifølge formel I og en eller flere kardiovaskulære midler utvalgt fra gruppen som består av diuretika slik som amilorid, bumetanid, klortalidon, furosemid, gendroflumetiazid, hydroklortiazid og spironolaceton;
a-adrenerge blokkeringsmidler slik som prazosin;
p-adrenerge blokkeringsmidler slik som atenolol, betaxolol, metoprolol, pindolol, propanolol og timolol;
a- og g<->adrenerge blokkeringsmidler slik som labetalol;
CNS-midler slik som klonidin og metyldopa;
vasodilatorer slik som hydralazin, isosorbid-dinitrat, isosorbid-mononitrat og nitroglycerin;
ACE-hemmere slik som kaptopril, enalapril, lisinopril og ramipril; og
Ca-antagonister slik som amlodipin, diltiazem, felodipin, nifedipin, nitrendipin og verapamil.
Foretrukne forbindelser er
Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dnma-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dba-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH3
Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-cykloheksyl
Dba-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-fenyl
Dnma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH2-fenyl
Dba( 2,3,2',3'-Cl)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-cykloheksyl Dba(4,4'-OH)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2Dba(4-OH)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dba(4,4'-C1 )-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-cykloheksyl Dtma-Cpg-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dba-Cpg-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Bnma-Val-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dnma-Phg-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dnma-Agl-Leu-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dba-Ape-Cha-[OH]-Gly-[R]-S02-CH(CH3)2
Dnma-Agl-Cha-[OH]-Gly-[R]-S02-CH(CH3)2
Dba-Agl-Cha-[OH]-Val-[R]-S02-CH(CH3)2
Dnma-Ape-Cha-[0H]-Val-[R]-S02-CH(CH3)2
Bpma-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Dba-Cpra-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Bpma-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
Et videre mål med oppfinnelsen er fremstillingsmåten til forbindelsene i oppfinnelsen. Således blir syntesen av
i det vesentlige oppnådd ved først å samle delen som fra nå av blir referert til som isosteromer, etterfulgt av en eller to koblingsreaksjoner, valgtfritt etterfulgt eller inngrepet med noen ytterligere manipula-sjoner av isosteromer-delen, som således fører til strukturer med formel I. Således vedrører oppfinnelsen videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel I, og i den fremgangsmåten blir en isosteromer av formelen der R<3>,R<4>,R<5>og q er definert med formel I, koblet til passende aminosyrer ved standard peptidsyntese-teknikker, og i de tilfelle der reaksjonene resulterer i en blanding av diastereomere blir disse valgfritt separert ved standard kromatografiske eller gjenkrystalliseringsteknikker, og hvis ønskelig blir en optisk isomer isolert. Fortrinnsvis blir isosteromeren reagert ved N-terminalen med et aminosyrederivat med formel der R<1>, R<2>og A er definert med formel I og T er en akti-veringsgruppe som vanligvis blir anvendt i peptidsyntese og fortrinnsvis valgt fra -C(0)R<10>eller -C(0)OR<10>, der R<10>er en rett eller forgrenet lavere alkyl, N-benzotriazolyl, N—succinimidyl, nitrofenyl eller azido i et inert oppløs-ningsmiddel slik som metylenklorid, kloroform, etylacetat, toluen, dimetoksyetan, DMF eller THF ved en temperatur på -50 til 100°C til dannelsen av en forbindelse med formel I, enten direkte eller etter avbeskyttelse, eller med et aminosyrederivat med formel
der R<1>og R<2>er definert med formel I, R<8>er en beskyttelses-gruppe og T er definert over, i et inert oppløsningsmiddel slik som metylenklorid, kloroform, etylacetat, toluen, dimetoksyetan, DMF eller THF ved en temperatur på -50 til 100°C, deretter fjerning av beskyttelsesgruppen R<8>, og Introdusere en gruppe A-T der A er som definert med formel I og T er som definert over i et inert oppløsningsmiddel slik som metylenklorid, kloroform, etylacetat, toluen, dimetoksyetan, DMF eller THF ved en temperatur på -50 til 100" C, til dannelse av en forbindelse med formel I enten direkte eller etter avbeskyttelse.
I. Syntese av isosteromere
Delene
fra nå av referert til som isosteromerene blir fremstilt i henhold til følgende metoder
Trinn 1
Metode A
der en organometall-inneholdende reagens 2 angriper en aminoaldehyd i i en beskyttet form for å gi forbindelse 3
(Z = 0 eller S)
der et passende karboksylsyreder ivat 4. og en alifatisk aldehyd 5. reagerer i en aldol-reaksjon og produserer etter en Curtius rearrangering av den frigitte karboksylsyren, en oksazolidinon 6 som kan bli spaltet i alkalisk hydrolyse for å gi den ønskede aminoalkohol 3a (Z = 0, S)
Trinn 2
Omdanning av Z = 0 til Z = S og av Z = S til Z = SO eller SO2• Oksygenet blir introdusert som en eter eller ester. Ved noen trinn i syntesen gir spalting av henholdsvis eterne og reduksjon av esterne alkohol 7
Oksygenet i 7 blir erstattet med svovel ved først å omdanne den primære alkoholen til en givende gruppe, og således er 8 dannet. Svovelet blir deretter introdusert ved å behandle 8 med et tiolat. Den resulterende tioeter 9 kan bli oksydert til sulfoksid 1.0 eller sulfon 11 før eller etter koblingen med syrene.
Visse forhåndsregler må bli tatt når 8 blir syntetisert:
I disse hydroksyisosteromerene må den sekundære hydroksy-gruppen bli beskyttet, f.eks. i form av et oksazolidinon 8a.
Etter de nødvendige omdanningene kan deretter oksazolidinon-ringen bli spaltet for å gi den frie aminoalkohol 12.
II. Kobling av isosteromerene til aminosyrene og N-terminal-gruppene
Dette blir gjort ved å anvende standard peptid- og amid-synteseteknikker slik som kobling av isosteromerene med hydroksybenzotriazol og hydroksysuccinimid-estere av de passende syrene enten i to adskilte trinn eller 1 et trinn
III. Separasjon av diastereomere
I de tilfellene der reaksjonene resulterer i en blanding av diastereomere kan disse bli separert ved standard kromatografiske eller gjenkrystalliseringsteknikker.
IV. Fremstilling av utgangsmaterlale
a, a-disubstituerte syrer definert ved A blir fremstilt ved standard alkylering av maloninesterderivater, etterfulgt av hydrolyse og dekarboksylering. I det tilfelle der de to oc-substituentene er forskjellige kan de resulterende forbindelser bli anvendt som rasemater. Dpa er kommersielt til-gjengelig, Dmca blir oppnådd ved katalytisk hydrogenering av Dba og Dpea blir oppnådd ved hydrolyse av det korresponderende nitril fremstilt fra 3-brom-l,5-difenylpentan.
Aminosyrene som blir anvendt er enten kommersielt til-gjengelige eller fremstilt i henhold til publiserte metoder.
Symbolene som blir anvendt i formlene ovenfor i paragraf I-IV beholder sin mening hvis de nylig er definert, og forøvrig refereres det til det følgende:
Z =0; S(0)n
Mt = et metall
R = lavere alkyl
r<9>= ^beskyttende gruppe
R<3>= som beskrevet over
R<4>= som beskrevet over
R<10>= O-beskyttende gruppe hvis Z = 0 ogR<5>hvis Z = S(0)nY = karboksylgruppe eller ekvivalent
R<5>= som beskrevet over
V = H2; =0
L = en givende gruppe
med eller uten enhver aminosyrerest knyttet til nitrogen.
A = som beskrevet over
T = en aktiverende gruppe
Et videre mål med oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsene i oppfinnelsen. Således kan de bli formulert for anvendelse i reduksjon av blodtrykket i sammensetninger slik som tabletter, kapsler, eliksirer for oral eller rektal administrasjon eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral- eller nasal-administrasjon. Cirka 0,001 til 500 mg av en forbindelse blir så blandet sammen med en fysiologisk aksepterbar oppløsning, bærer, eksipient, bindemiddel, bevaringsmiddel, stabilisator, aroma etc. i en enhetsdoseringsform som er påkrevet i akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv forbindelse i disse fremstillingene er slik at en hensiktsmessig dosering innenfor det angitte område er oppnådd. Variasjoner og endringer som er åpenbare innenfor fagområdet har til hensikt å være innenfor rekkeviddden av oppfinnelsen.
Et videre mål med oppfinnelsen er anvendelsen av forbindelsene som legemidler for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertefeil eller andre kardiovaskulære sykdommer. Således vil for eksempel administrering av en sammensetning som inneholder en av forbindelsene i oppfinnelsen som aktiv ingrediens til en pasient som lider av hypertensjon, føre til at en reduksjon i blodtrykket blir oppnådd. Substansen blir fortrinnsvis administrert oralt, men parenterale, rektale og nasale veier kan også bli anvendt. Doseringen er fortrinnsvis 0,001 til 500 mg av aktiv bestanddel og blir fortrinnsvis administrert 1-3 ganger pr. dag.
De følgende eksemplene illustrerer prinsippene i oppfinnelsen i mere detaljer.
Eksempel 1
Fremstilling av:
Dba-Agl-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02-CH(CH3)2
a) Fremstilling av
Mellomproduktet II ble fremstilt ifølge N. Cohen et al., J.
Org. Chem. 41, 3505 (1976) og mellomprodukt III ble fremstilt ifølge J. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985).
En omrørt blanding av 1,4 g (0,057 mol) av pulverformig magnesium i 14 ml av vannfri THF ble tilsatt et iodkrystall og noen få dråper av en oppløsning med 9,9 g (0,048 mol) av II i 20 ml av tørr THF. Blandingen ble satt til tilbake-kjøling og etter at reaksjonen hadde startet ble resten av oppløsningen med II tilsatt ved en slik hastighet at tilbake-kjøling ble opprettholdt. Etter at tilsetningen var full-stendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i tilbakekjøling for ytterligere en time, deretter avkjølt til 0-5°C hvoretter en oppløsning med 4,9 g (0,019 mol) av III i 35 ml av tørr THF ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter helt opp i en 30 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og 30 ml vann. 120 ml eter ble tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig. Det vandige lag ble ekstrahert med 2x40 ml eter. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og eteren ble inndampet. Råproduktet ble kromatografert på silicagel og eluert med petroleum eter/etylacetat 5:1. Utbytte: 3,4 g (46$) av I og 0,65 g ( 9%) av diastereo-meriformen Ib.
b) Fremstilling av
En oppløsning av 1,5 g (3,9 mmol) av I i 15 ml av dimetylformamid ble tilsatt 0,24 g (10 mmol) av natriumhydrid (55& dispersjon i mineralolje). Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og deretter helt over i 7 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og 7 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 3x30 ml av metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi 1,1 g (91%) av IV som ble anvendt uten videre rensing i det neste trinnet.
c) Fremstilling av
En oppløsning med 1,1 g av IV I 6 ml 4 M HC1 og 6 ml dioksan
ble oppvarmet på et 90<*>C vannbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og deretter kromatografert på silicagel med etylacetat.
Utbytte: 0,50 g (56%) av V. Alternativt kan IV bli behandlet med 2 ekv. trimetylsilyliodid i metylenklorid i 30 min. Den organiske fasen blir deretter vasket med Na2S203(aq), vann og tørket (MgSO,}) og gir produktet.
d) Fremstilling av
En oppløsning med 0,50 g (1,9 mmol) av V og 0,23 g (2,2 mmol) trietylamin i 5 ml metylenklorid ble avkjølt til 0°C. Metansulfonylklorid, 0,24 g (2,1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og reaksjonen ble målt med TLC. En 5 ml porsjon av petroleumeter (40-60°) ble tilsatt og trietylammoniumklorid ble filtrert av. Oppløs-ningen ble inndampet til å gi 0,75 g (100%) av VI som ble anvendt direkte i neste trinn. e) Fremstilling av
En oppløsning av 0,75 g (1,9 mmol) av VI i 5 ml av tørr THF
ble tilsatt en suspensjon av natriumisopropyltiolat-generert fra 0,18 g (2,3 mmol) isopropyltiol og 0,11 g (2,5 mmol) natriumhydrid (55% dispersjon i mineralolje) - i 5 ml tørr THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble målt med TLC. Deretter ble 15 ml metylenklorid og 5 ml vann tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt. De to lagene ble separert og den vandige ble ekstrahert med 5 ml av metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og deretter inndampet til å gi 0,62 g (100%) av VII som ble anvendt direkte i neste trinn.
f) Fremstilling av
En oppløsning med 0,50 g (1,6 mmol) VII og 1,0 g 55% meta-klorperbenzosyre (3,2 mmol) i 20 ml metylenklorid ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter vasket med 50 ml IM NaOH, deretter med vann og til slutt tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble lynkromatografert på silicagel med petroleumeter-etylacetat 1/1.
Utbytte: 0,43 g (78%).
g) Fremstilling av
En suspensjon med 0,43 g (1,2 mmol) VIII og 0,28 g (5,0 mmol)
kaliumhydroksid i 10 ml etanol ble omrørt og oppvarmet til 100°C over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med metylenklorid tre ganger. De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet begynte å krystal-lisere og ble anvendt slik i det etterfølgende trinn.
Utbytte: 0,34 g (86%).
h) Fremstilling av
En isavkjølt blanding med 0,29 g (1,4 mmol) Boc-Agl-OH og
0,37 g (2,7 mmol) hydroksybenzotriazol i 6 ml metylenklorid ble tilsatt 0,66 g (1,6 mmol)
N-cykloheksy1-N'- ( 2-mo r f ol ine tyl )karbodi imid-meto-p-toluen-sulfonat (CME-CDI). Etter 20 min. ble isbadet fjernet og blandingen ble deretter omrørt i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping. Resten ble oppløst i 5 ml tørr dimetylformamid og avkjølt til 0°C, hvoretter en oppløsning 0,34 g (1,1 mmol) IX ble tilsatt og pH justert til 8 ved tilsetning av N-metylmorfolin. Isbadet ble fjernet etter 30 min. og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natten. Den ble deretter helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske fasen ble vasket to ganger med 0,5 M HC1, en gang med mettet NaHC03(aq) og to ganger med vann. Tørking og fordamping ga råproduktet som krystaller, som ble anvendt uten videre rensing i det neste trinnet. Utbytte: 0,41 g (75%).
i) Fremstilling av
Hydroksybenzotriazol-esteren av dibenzyleddiksyre ble fremstilt (ved den samme metoden som beskrevet i tidligere trinn) fra 0,21 g (0,87 mmol) av Dba, 0,24 g (1,7 mmol) av hydroksybenzotriazol og 0,42 g (0,99 mmol) av CME-CDI i 10 ml metylenklorid. Forbindelse X, 0,41 g (0,79 mmol), ble oppløst i en blanding med 1,8 ml metylenklorid og 0,60 ml trifluor-eddiksyre. Etter 1,5 time ble blandingen inndampet og gjenoppløst i 5 ml med tørr dimetylformamid og tilsatt oppløsningen med hydroksybenzotriazol-esteren i 5 ml tørr dimetylformamid ved 0°C. pH ble justert til 8 ved tilsetning av N-metylmorfolin og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Den samme arbeidsprosedyren ble anvendt som i tidligere trinn, og råproduktet ble renset i lynkromatografi ved å anvende petroleumeter/etylacetat (1/1).
Utbytte 0,31 g (61%)-
Eksemplene 2- 46 (se tabellene 1 og 2)
Fremstillingen av disse forbindelsene ble gjennomført på en lignende måte som beskrevet ovenfor i eksempel 1.
Eksempel 47
Oppløsning til injeksjon
En oppløsning blir fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Den aktive bestanddelen blir oppløst i etanol/polyetylen-glycolblandingen. Vann blir tilsatt til sluttvolum, hvoretter oppløsningen blir filtrert gjennom et sterilt 0,2 pm filter og aseptisk fylt inn i sterile ampuller (5 ml).
Eksempel 48
Oppløsning til injeksjon
En oppløsning blir fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Den aktive bestanddelen, natriumklorid og konserveringsmidler blir oppløst i hoveddelen av vann, hvoretter volumet blir justert til 1.000 ml. Oppløsningen blir filtrert gjennom et sterilt 0,2 pm filter og aseptisk fylt inn i sterile ampuller (5 ml).
Eksempel 49
Oppløsning til nasal administrasjon
En oppløsning blir fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Den aktive bestanddelen og konserveringsmidlene ble oppløst i glycerol og hoveddelen av vannet. Volumet blir deretter justert til 1.000 ml og oppløsningen blir fylt inn i sterile polyetylen-beholdere.
Eksempel 50
Tabletter til oral administrasjon
1.000 tabletter blir fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Den aktive bestanddel og laktose blir blandet med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon. Blandingen blir tørket og malt for å danne granuler. Avicel og deretter magnesium-stearat blir blandet til. Blandingen blir deretter trykket i en tablettmaskin som gir 1.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg av aktiv bestanddel.
Eksempel 51
Gelatinkapsler til oral administrasjon
Gelatinkapsler blir fylt med en blanding av de følgende
Biologiske data
Aktivitetene til forbindelsene fra oppfinnelsen som renin-hemmere ble bestemt in vitro ved å anvende en human renin/- angiotensinogen reaksjon. Analysen er basert på metoden til Ikeda et al (J. Clin. Endocrinal Metab. 54»423 (1982)), og bygger på en radioimmunometrisk bestemmelse av mengden angiotensin I frigitt fra angiotensinogen ved renin i et humant plasma-forråd.
Forbindelsene fra oppfinnelsen ble oppløst i 0,1 M eddiksyre (10 mikroliter) og deretter satt til humant plasma (200 mikroliter) inneholdende EDTA og 0,6 M citratbuffer (20 mikroliter). Etter inkubering i 60 min. ved 37°C, ble 125 I—merket angiotensin I inneholdende 0,5 mg/ml pepstatin A tilsatt. Antistoff-dekkede sfærer ble tilsatt og den resulterende blandingen ble inkubert i 3 timer ved romtemperatur. 2 ml destillert vann ble tilsatt, hvoretter væsken ble fjernet med et sugeapparat. Radioaktiviteten til sfærene ble deretter bestemt ved å anvende en gamma-scintillasjons-teknikk.
Aktivitetene til forbindelsene som således var oppnådd (se tabell 1) er gitt som middelverdier av minst fire eksperi-menter og uttrykt somPIC50»det vil si den negative logaritmen til den molare konsentrasjonen som er nødvendig for å oppnå 50% hemming.
Tabell 2
NMR data for forbindelsene til arbeidseksemplene
Eksempel nr. 1
<1>H-NMR (CDCI3): 0,8-1,8 (m,24H)-derav 1,25 (d,3H), 1,38 (d,3H), 1,40 (d,3H); 2,19 (m,lH); 2,15-2,35 (m,2H); 2,4-3,1 (m,8H); 3,50 (m,lH); 3,62 (m,lH); 3,78 (bs.lH); 4,29 (bq.lH); 4,78 (d,lH); 4,88 (d,lH); 5,30 (m,lH); 5,70 (bd,lH); 5,85 (bd.lH); 7,1-7,4 (m,10H).
Eksempel nr. 2
1-H-NMR ( CDCI3 ) :
0,50-1,80 (m,32H)-derav 1,08 (d,3H), 1,24 (to overlappende d,6H); 2,00 (m.lH); 2,59 (dd.lH); 2,85 (m,2H); 3,08 (m,lH); 3,31-3,60 (m,5H); 3,70 (bd.lH); 4,15 (m,lH); 5,62 (bd,lH); 5,87 (bd.lH); 7,20-7,55 (m,8H); 7,62 (d,lH); 7,69 (d,lH); 7,75 (d.lH); 7,80 (d,1H); 7,85 (d,lH); 7,91 (d,lH).
Eksempel nr. 3
1-H-NMR (CDCI3):
0,7-1,8 (m,25H)-derav 0,72 (fordreid t,3H), 1,15 (d,3H); 2,28 (m.lH); 2,70-2,95 (m,8H)-derav 2,90 (s,3H); 3,021 (dd.lH); 3,12 (dd.lH); 3,52 (m.lH); 3,60 (m,2H); 4,16 (m,lH); 5,75 (bd,lH); 5,98 (bd.lH); 7,10-7,35 (m.lOH).
Eksempel nr. 4
<1>H-NMR (CDCI3):
0,7-1,75 (m,24H)-derav 1,05 (d,3H), 1,07 (d,3H), 1,09 (d,3H); 1,83 (m,lH); 2,05 (m,2H); 2,25 (m,lH); 2,64 (dd,lH); 2,72 (m,2H); 2,92 (dd.lH); 3,08 (m,lH); 3,3-3,62 (m,7H); 4,15 (q.lH); 4,48 (d,1H); 4,67 (d.lH); 5,1 (m,lH); 5,42 (d.lH); 5,7 (d,lH); 7,3-7,57 (m,8H); 7,74 (m,3H); 7,85 (m,3H).
Eksempel nr. 5
<1->H-NMR (CDCI3): 0,8-1,8 (m,24H)-derav 1,16 (d,3H); 2,04 (bd,2H); 2,1-2,4 (m,5H); 2,7-3,1 (m,8H); 3,5-3,65 (m,2H); 3,83 (d,lH); 4,32 (q,lH); 4,78 (d,lH); 4,87 (d,lH); 5,29 (m.lH); 6,00 (t,2H); 7,1-7,4 (m,10H).
Eksempel nr. 6
^H-NMR (CDCI3):
0,68-1,80 (m,25H)-derav 0,70 (fordreid t,3H), 1,15 (d,3H); 2,23 (m.lH); 2,70-3,06 (m,6H); 3,12 (dd.lH); 3,47 (m,lH); 3,58 (m,lH); 3,70 (bd.lH), 4,20 (m.lH); 5,79 (bd.lH); 5,85 (d.lH); 7,10-7,35 (m,10H); 7,58 (t,2H); 7,68 (t,1H); 7,90 (d,2H).
Eksempel nr. 7
<i>H-NMR (CDCI3):
0,75-1,75 (m,18H)-derav 1,00 (d,3H); 1,85 (m,2H); 2,08 (m,lH); 2,77 (dd.lH); 3,10 (m,lH); 3,32-3,50 (m,7H); 3,56 (dd.lH); 4,00 (to AB-d,2H); 4,35 (q.lH); 4,48 (d,1H); 4,66 (d,lH); 5,30 (m,lH); 5,48 (d,lH); 5,60 (d,lH); 7,25-7,48 (m,13H); 7,70-7,87 (m,6H).
Eksempel nr. 9
<i>H-NMR (CDCI3):
0,71-2,19 (m,36H)-derav 0,73 (fordreid t,3H); 1,11 (d,3H); 2,74-2,88 (m,3H); 3,00-3,17 (m,6H); 3,39 (m.lH); 3,64 (m.lH); 4,26 (m.lH); 5,72 (bd,lH); 6,00 (bd.lH); 7,07-7,22 (m,4H); 7,32-7,35 (to overlappende d,2H ).
Eksempel nr. 10
1-H-NMR (CDCI3):
0,80-1,98 (m,28H)-derav 1,11 (d,3H); 2,08-2,28 (m,15H)-derav 2,14 (s,3H), 2,16 (s,3H), 2,26 (s,2H), 2,27 (s,3H); 2,57 (m.lH); 2,69-3,08 (m,7H); 3,43 (m,lH); 3,58 (m,lH); 4,30 (q,lH); 4,75 (dd.lH); 4,87 (dd,lH); 5,27-5,38 (m,2H); 5,70-5,76 (to overlappende d,2H); 6,95-7,05 (m,6H).
Eksempel nr. 11
^H-NMR (DMS0-d6):
0,70-1,90 (m,31H)-derav 0,78 (t,3H), 1,12 (d,3H), 1,28 (to overlappende d,6H); 2,25 (m,lH); 2,55 (m,2H); 2,68 (m,lH); 2,83 (m,3H); 3,10 (dd.lH); 3,23 (sept,1H); 3,51 (m.lH); 3,81 (m,lH); 4,16 (m,lH); 4,70 (d,lH); 6,64 (d,2H); 6,71 (d,2H); 6,92 (d,2H); 7,03 (d,2H); 7,18 (d,lH); 7,83 (d,lH); 9,10 (s.lH); 9,16 (s,lH).
Eksempel nr. 12
-^H-NMR (CDCI3): 0,7-1,8 (m, 24H )-derav 1,15 (d,3H), 1,38 (dd,6H); 2,27 (m.lH); 2,43 (m,lH); 2,7-3,2 (m.lOH); 3,39 (bs.lH); 3,50 (m,lH); 4,42 (m,lH); 5,82 (bd.lH); 6,43 (bs.lH); 6,72 (bs,lH); 7,1-7,4 (m,HH); 7,44 (s , 1H).
Eksempel nr. 13
^H-NMR (CDCI3): Blanding av to diastereomere hvorav en gir opphav til to rotamere 0,65-1,65 (m,2x31H); 2,25 (m.lH); 2,35 (m,lH); 2,45 (m, mindre rotamer); 2,63-3,16 (m,2x8H); 3,45-3,62 (m,2x2H); 3,68 (m, mindre rotamer); 3,38 (m, mindre rotamer); 4,07-4,24 (m,2x2H); 5,30 (d, mindre rotamer); 5,80 (d.lH); 5,96-6,08 (m,3H); 6,35 (d,mindre rotamer); 6,71 (d,2H); 6,75 (d,2H); 6,96 (d,2H); 7,03 (d,2H); 7,10-7,32 (m,2x4H).
Eksempel nr. 14
<1->H-NMR (CDCI3): 0,7-2,2 (m , 33H )-derav 0,74 (t, 3H ) , 1,16 (d,3H); 2,33 (m.lH); 2,6-3,1 (m,8H); 3,55-3,65 (m,2H); 3,75 (s+m,4H); 3,77 (s,3H); 5,90 (bd.lH); 6,08 (bs.lH); 6,77 (d,2H); 6,82 (d,2H); 7,04 (d,2H); 7,13 (d,2H).
Eksempel nr. 15
<1->H-NMR (CDCI3):
0,75-1,75 (m,18H)-derav 1,10 (d,3H); 2,10 (m,lH); 2,28 (m,2H); 2,55-3,00 (m,7H); 3,48 (m,lH); 3,62 (m,lH); 3,71-3,80 (m,7H)-derav 3,75 (to s,6H); 4,20-4,30 (m,3H)-derav 4,25 (s,2H); 4,82 (dd.lH); 4,89 (dd,lH); 5,28 (m,lH); 5,72 (bd.lH); 5,95 (bd.lH); 6,80 (dd,4H); 7,05 (d,2H); 7,11 (d,2H); 7,40 (m,5H).
Eksempel nr. 16
1-H-NMR (CDCI3):
0,64-1,75 (m,25H)-derav 0,68 (fordreid t,3H), 1,05 (d,3H); 2,25 (m.lH); 2,65-2,78 (m,5H); 3,06 (dd.lH); 3,16 (dd.lH); 3,35 (bs,lH); 3,56 (m,2H); 4,18-4,30 (m,3H)-derav 4,25 (s,2H); 5,80 (d,lH); 6,00 (d,lH); 7,28-7,45 (m,9H)-derav 7,31 (d,2H), 7,36 (d,2H); 8,10-8,17 (to overlappende d,4H).
Eksempel nr. 17
<1>H-NMR (CDCI3): 0,8-1,8 (m,24H)-derav 1,13 (d,3H); 1,95 (bd,2H); 2,1-2,4 (m,5H); 2,7-2,9 (m,5H); 2,96 (dd.lH); 3,10 (dd.lH); 3,18 (dd.lH); 3,49 (d,lH); 3,59 (m,lH); 3,64 (m,lH); 4,30 (q.lH); 4,85 (dd.lH); 4,88 (d,lH); 5,30 (m,lH); 5,82 (d,lH); 6,08 (d,lH); 7,33 (d,2H); 7,38 (d,2H), 8,14 (d,2H); 8.16 (d,2H).
Eksempel nr. 18
<1>H-NMR (CDCI3):
0,70-2,30 (m,36H)-derav 0,76 (fordreid t,3H), 1,14 (d,3H); 2,65 (m.lH); 2,70-3,15 (m,8H); 3,45 (m.lH); 3,65 (m.lH); 3,83 (bs,lH); 4,24 (m.lH); 5,46 (d,lH); 6,01 (d,1H); 7,08 (d,2H); 7.17 (d,2H); 7,21 (d,2H); 7,26 (d,2H).
Eksempel nr. 19
<1>H-NMR (CDCI3):
0,75-1,80 (m,32H)-derav 1,18 (d,3H), 1,39 (to overlappende dubletter,6H); 2,40 (m,lH); 2,80 (m,2H); 3,05-3,14 (m,4H); 3,21 (m,2H); 3,44 (bd.lH); 3,64 (m.lH); 3,70 (m.lH); 4,17 (m,lH); 5,95 (m,2H); 6,80-7,20 (m,6H)-derav 7,12 (d,1H); 7,15 (d.lH).
Eksempel nr. 20
<i>H-NMR (CDCI3):
0,65-1,80 (m,33H)-derav 1,18 (d,3H); 1,39 (to overlappende d,6H); 2,05 (m.lH); 2,34 (m,lH); 2,73-3,15 (m,7H); 3,63 (m,2H); 3,75 (d,lH); 4,15 (m.lH); 5,98 (bd.lH); 6,01 (bd,lH); 7,10-7,35 (m,10H).
Eksempel nr. 21
<i>H-NMR (CDCI3): 0,80 (m,lH); 0,92 (m,lH); 1,05-1,82 (m,22H)-derav 1,14 (d,3H), 1,35 (dd,6H); 2,39 (m,lH); 2,48 (m,2H); 2,77 (dd.lH); 3,02 (dd.lH); 3,08 (m,lH); 3,13 (m.lH); 3,65 (m.lH); 3,82 (m.lH); 4,48 (Q,1H); 4,94 (s, 1H); 4,98 (m,2H); 5,64 (m,lH); 6,22 (m,2H); 7,20-7,38 (m,10H).
Eksempel nr. 22
1-H-NMR (CDCI3):
0,70-2,05 (m,36H);-derav 0,95 (t,3H), 1,18 (d,3H), 1,36 (d,6H); 2,17 (m,lH); 2,35-2,70 (m,4H); 2,78 (dd.lH); 3,05 (m,2H); 3,65 (bd.lH); 3,70 (bd.lH); 3,90 (m,lH); 4,56 (m.lH); 6,32 (d,lH); 6,65 (d,lH); 7,05 (m,10H).
Eksempel nr. 23 (blanding av to diastereomere)
1-H-NMR (CDCI3): 0,38 (d); 0,47 (d); 0,51 (d); 0,58 (d); 0,8-1,9 (m)-derav 1,08 (d), 1,14 (d), 1,31 (d), 1,32 (d), 1,33 (d), 1,34 (d); 2,0 (m); 2,29 (m); 2,61 (dd); 2,75 (dd); 2,85-3,85 (m); 4,03 (dd); 4,15 (dd); 5,78 (d), 5,80 (d), 5,85 (d); 5,98 (d); 7,15-7,55 (m); 7,65-7,95 (m).
Eksempel nr. 24
<1>H-NMR (CDCI3): 0,79-0,90 (m,2H); 1,07-1,61 (m,22H); 2,12 (m,lH); 2,66-3,12 (m,10H); 3,33 (M.1H); 3,52 (m,lH); 3,65 (m.lH); 4,57 (dd.lH); 5,52 (d,lH); 5,94 (d,lH); 6,38 (d.lH); 6,81 (t,lH); 7,05 (d,1H); 7,12-7,30 (m,10H).
Eksempel nr. 25
ifi-NMR (CDCI3): 0,76-1,84 (m,57H)-derav 1,14 (d,3H), 1,35 (d,6H); 2,36-2,50 (m,2H); 2,59 (m,lH); 2,80 (dd.lH); 3,05-3,15 (m,2H); 3,72 (m.lH); 3,87 (m,lH); 4,50 (q,lH); 6,79 (d.lH); 6,87 (d,lH).
Eksempel nr. 26
<i>H-NMR (CDCI3): 0,7-1,8 (m,24H)-derav 0,94 (d,3H), 1,22 (d,3H), 1,26 (d,3H); 2,08 (m.lH); 2,55 (dd.lH); 2,72 (dd.lH); 2,89 (m,lH); 3,07 (bs.lH); 3,11 (m.lH); 3,29 (dd.lH); 3,33 (dd,lH); 3,41 (dd.lH), 3,50 (m.lH); 3,58 (dd,1H); 3,67 (m,lH); 5,34 (d,lH); 6,12 (d,lH); 6,40 (d,lH); 6,84 (d,2H); 7,0-7,9 (m,17H).
Eksempel nr. 27
<1>H-NMR (CDCI3): 0,67-1,70 (m,27H)-derav 0,70 (t,3H), 0,88 (d,3H), 0,89 (d,3H), 1,14 (d,3H), 1,38 (d,3H); 1,39 (d,3H); 2,23 (m.lH); 2,70-3,10 (m,8H); 3,41 (m,lH); 3,62 (m,lH); 3,79 (m.lH); 4,21 (m,lH); 5,72 (d.lH); 5,86 (d,lH); 7,12-7,30 (m.lOH).
Eksempel nr. 28
<1>H-NMR (CDCI3): 0,86 (d,3H); 0,88 (d,3H); 1,09 (d,3H); 1,26 (d,3H); 1,28 (d,3H); 1,30-1,52 (m,5H); 1,88 (m,lH); 2,00-2,08 (m,2H); 2,60 (dd.lH); 2,84-2,94 (m,2H); 3,04 (m.lH); 3,34-3,49 (m,5H); 3,52-3,59 (m,2H); 4,16 (q.lH); 4,50 (dd.lH); 4,67 (dd.lH); 5,13 (m,lH); 5,50 (d,lH); 5,73 (d,lH); 7,32-7,49 (m,8H); 7,71-7,87 (m,6H).
Eksempel nr. 29
^H-NMR (CDCI3): 0,70-1,75 (m,28H)-derav 0,73 (t,3H ) , 1,37 (d,3H), 1,38 (d,3H); 1,83-2,00 (m,2H); 2,70 (m.lH); 2,78-3,13 (m,8H); 3,47 (m,lH); 3,68 (m.lH); 4,10 (q.lH); 5,55 (d,lH); 5,87 (d,lH); 7,12-7,32 (m,10H).
Eksempel nr. 30
1-H-NMR (CDCI3): 0,73-1,70 (m, 22H )-derav 1,35 (d,6H); 1,76-1,95 (m,2H); 2,03 (m.lH); 2,70 (m,lH); 2,82-2,92 (m,2H); 3,03-3,08 (m,2H); 3,32-3,47 (m,4H); 3,58-3,68 (m,2H); 3,97 (q,lH); 4,39 (dd.lH); 4,63 (dd.lH); 5,02 (m,lH); 5,11 (d,lH); 5,68 (d.lH); 7,30-7,53 (m,8H); 7,68-7,94 (m,6H).
Eksempel nr. 36 Forbindelsen består av to epimere
1-H-NMR (CDCI3):
-0,21- -0,15 (m,2xlH); -0,11- -0,02 (m,2xlH); 0,09-0,18 (m,2xlH), 0,24-0,29 (m,2x2H); 0,80-1,75 (m,2x27H)-derav 1,14 (to overlappende d,2x3H), 1,39 (fire overlappende d,2x6H); 2,20 (m.lH); 2,26 (m,lH); 2,70-2,88 (m,2x4H); 2,90-3,12 (m,2x4H); 3,42 (m.lH); 3,53 (m,lH); 3,60-3,67 (m,2xlH); 4,26-4,35 (m,2xlH); 5,72 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,17 (d.lH); 6,22 (d,lH); 7,09-7,33 (m,2x7H); 8,42 (bredde s,2xlH); 8,51 (bredde s,2xlH).
Eksempel nr. 37
-^H-NMR (CDCI3):
0,70-1,85 (m,30H) derav 0,87 (d,4H), 0,99 (d,3H), 1,13 (d,3H), 1,30 (dd,6H); 2,31 (m,lH); 2,48 (dd.lH); 2,71 (q,lH); 2,91-3,11 (m,4H); 3,23-3,37 (m,3H); 3,38-3,46 (m,2H); 3,50 (m,lH); 3,58-3,71 (m,2H); 4,13 (m,lH); 5,65 (d,lH); 5,96 (d,lH); 7,29-7,52 (m,8H); 7,67 (d,lH); 7,70 (d,1H); 7,75 (d.lH); 7,80 (d,lH); 7,87 (m,lH); 7,93 (m,lH).
Eksempel nr. 42
<1->H-NMR (CDCI3): -0,22 (m,lH); -0,09 (m,lH); 0,08 (m.lH); 0,21 (m,lH); 0,23 (m,lH); 0,8-1,3 (m,26H)-derav 1,14 (d,3H), 1,39 (t,6H); 2,20 (m,lH); 2,7-3,1 (m,8H), 3,40 (m.lH); 3,50 (bs.lH); 3,88 (bd.lH); 4,29 (bq.lH); 5,68 (bd.lH); 5,98 (bd,lH); 7,1-7,4 (m,10H).
Eksempel nr. 45
<1->H-NMR ( CDCI3 ):
0,5-1,9 (m,30H)-derav 0,79 (t,3H), 1,17 (d,3H), 1,38 (to overlappende d,6H); 2,35 (m.lH); 2,8 (m,2H); 2,95-3,3 (m,6H); 3,55-3,95 (m,3H); 4,3 (m,lH); 6,08 (dd,2H); 6,79-7,17 (m,6H)-derav 6,82 (d.lH), 6,84-6,95 (m,3H), 7,10-7,16 (t,2H).
Claims (23)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, med generell formel:
der
R-*- = H; lavere alkyl (1-3 karbonatomer)
R <2> = rette eller forgrenede lavere alkyl eller alkenyl (1-6 karbonatomer), valgfritt substituert med lavere alkoksy, cyano, fluor, lavere tioalkyl; cykloalkyl (3-7 karbonatomer); aryl (6-10 karbonatomer); cykloalkylalkyl (4-9 karbonatomer); arylalkyl (7—11 karbonatomer)
R <3> = rette eller forgrenede lavere alkyl (3-6 karbon
atomer); cykloalkylalkyl (4-11 karbonatomer); arylalkyl (7-11 karbonatomer)
R <4> = H; rette eller forgrenede lavere alkyl (1-5 karbon
atomer )
R^ = rette eller forgrenede lavere alkyl (1-5 karbonatomer); cykloalkyl (3-7 karbonatomer); aryl (6-10 karbonatomer); arylalkyl (7-11 karbonatomer);
cykloalkylalkyl (4-8 karbonatomer)
q = 0-2
o = 0-2
p = 0-2
n 0-2
X = CH; N
Z 0; CH(R <8> ); fravær
W - 0; CH(R <8> ); fravær
R^ = rette eller forgrenede lavere alkyl (1-6 karbonatomer); cykloalkyl (3-7 karbonatomer); aryl (6-10 karbonatomer) enten som slike eller substituert ved 1—3 substituenter utvalgt fra: halogen (f.eks. F,C1), lavere alkoksy (1-3 karbonatomer f.eks. metoksy), nitro, hydroksy, lavere alkyl (1-3 karbonatomer f.eks. metyl), cyano
R <7> = som definert for R <6>
R <8> = lavere alkyl (1-3 karbonatomer);
derimot unntatt forbindelsen med formel I over der A = Dba (dvs. p = 0, X = CH, n = o = l, Z=W = fravær, R6 = R7 = f enyl),R<1> = H,R<2> = propyl, R <3> = cykloheksylmetyl, R <4> = metyl, q = 2 og R <5> = -CH(CH3 )2 <;>
enten slik eller i form av et fysiologisk akseptabelt salt og inkludert optiske isomere,
karakterisert ved at den omfatter en isoster med formelen
der q,R<3> , R <4> og R^ er definert som ovenfor, kobles til egnede aminosyrer ved standard peptidsyntese-teknikker, og i de tilfellene der reaksjonene resulterer i en blanding av diastereomere separeres disse ved standard kromatografiske eller rekrystalliseringsteknikker, og hvis ønskelig, dannes et fysiologisk aksepterbart salt og/eller isoleres en optisk isomer.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Agl-Cha- [OH] -Ala- [R] -S02-CH( CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dnma-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH3 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Agl-Cha- [OH]-Ala-[R]-S02-cykloheksyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -fenyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dnma-Agl-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH2 -fenyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
8.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba(2,3,2' ,3'-Cl)-Ape-Cha-[OH]-Ala-[R]-S02 -cykloheksyl, kara terisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba(4,4'-0H)-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
10.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba(4-0H)-Ape-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2>karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
11.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba(4 ,4 ' - Cl )- Ape-Cha -[OH]- Ala -[R] -S02-cykloheksyl , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
12.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dtma-Cpg-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
13.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Cpg-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
14 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Bnma-Val-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
15.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dnma-Phg-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
16.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dnma-Agl-Leu-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
17.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Ape-Cha-[0H]-Gly-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
18.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dnma-Agl-Cha-[0H]-Gly-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
19.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Agl-Cha-[OH]-Val-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
20.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dnma-Ape-Cha-[0H]-Val-[R]-S02 -CH(CH3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
21.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Bpma-Cpra-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
22.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Dba-Cpra-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(C <H>3 )2 , karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
23.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Bpma-Agl-Cha-[0H]-Ala-[R]-S02 -CH(CH3 )2, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8802428A SE8802428D0 (sv) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892564D0 NO892564D0 (no) | 1989-06-21 |
| NO892564L true NO892564L (no) | 1989-12-29 |
Family
ID=20372758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89892564A NO892564L (no) | 1988-06-28 | 1989-06-21 | Nye typer korte renin-inhibitorer. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353211A1 (no) |
| JP (1) | JPH0285245A (no) |
| KR (1) | KR900000383A (no) |
| CN (1) | CN1039028A (no) |
| AU (1) | AU3671189A (no) |
| DD (1) | DD284027A5 (no) |
| DK (1) | DK300989A (no) |
| FI (1) | FI893118A (no) |
| HU (1) | HUT51291A (no) |
| NO (1) | NO892564L (no) |
| PT (1) | PT90992A (no) |
| SE (1) | SE8802428D0 (no) |
| YU (1) | YU132789A (no) |
| ZA (1) | ZA894544B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7032391A (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Astra Aktiebolag | New amides |
| US5314920A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-24 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5317039A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-31 | G. D. Searle & Co. | Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| KR20010088472A (ko) * | 2001-07-19 | 2001-09-28 | 이강섭 | 석재, 철, 콘크리트, 목재, 플라스틱 등 기존의 모든물건의 바탕에 자연적으로 대리석 무늬를 형성하는 공법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| EP0258289A4 (en) * | 1986-01-16 | 1991-01-02 | Joseph Dellaria | Peptide analogs |
| JPH02500025A (ja) * | 1986-09-30 | 1990-01-11 | ジ・アップジョン・カンパニー | 新規なｃ末端基を有するレニン抑制ペプチド |
| SE8605573D0 (sv) * | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Haessle Ab | Novel compounds |
-
1988
- 1988-06-28 SE SE8802428A patent/SE8802428D0/xx unknown
-
1989
- 1989-06-14 ZA ZA894544A patent/ZA894544B/xx unknown
- 1989-06-19 DK DK300989A patent/DK300989A/da unknown
- 1989-06-20 EP EP89850205A patent/EP0353211A1/en not_active Withdrawn
- 1989-06-21 NO NO89892564A patent/NO892564L/no unknown
- 1989-06-22 AU AU36711/89A patent/AU3671189A/en not_active Abandoned
- 1989-06-27 JP JP1162851A patent/JPH0285245A/ja active Pending
- 1989-06-27 PT PT90992A patent/PT90992A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-06-27 KR KR1019890008878A patent/KR900000383A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-27 HU HU893239A patent/HUT51291A/hu unknown
- 1989-06-27 FI FI893118A patent/FI893118A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-06-27 DD DD89330012A patent/DD284027A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 YU YU132789A patent/YU132789A/sh unknown
- 1989-06-28 CN CN89104514A patent/CN1039028A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900000383A (ko) | 1990-01-30 |
| DK300989A (da) | 1989-12-29 |
| AU3671189A (en) | 1990-01-04 |
| JPH0285245A (ja) | 1990-03-26 |
| HUT51291A (en) | 1990-04-28 |
| DK300989D0 (da) | 1989-06-19 |
| DD284027A5 (de) | 1990-10-31 |
| PT90992A (pt) | 1989-12-29 |
| ZA894544B (en) | 1990-07-25 |
| EP0353211A1 (en) | 1990-01-31 |
| SE8802428D0 (sv) | 1988-06-28 |
| CN1039028A (zh) | 1990-01-24 |
| YU132789A (sh) | 1992-09-07 |
| FI893118A0 (fi) | 1989-06-27 |
| FI893118A (fi) | 1989-12-29 |
| NO892564D0 (no) | 1989-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3789371T2 (de) | Aryloxy- und Arylacyloxymethyl-Ketone als Thiolprotease-Hemmungsstoffe. | |
| JPH08259593A (ja) | カルボキシアルキル ペプチド誘導体 | |
| CZ38094A3 (en) | Novel isosteric peptides | |
| SK63194A3 (en) | Peptide derivatives | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| JPS5890536A (ja) | レニン抑制ペプチド類 | |
| NZ260675A (en) | Phosphinyloxymethyl ketones containing 1-3 amino acids as enzyme inhibitors; medicaments | |
| NO167744B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av renininhiberendepeptider. | |
| JPH03386B2 (no) | ||
| EP0374098A2 (de) | Retrovirale Proteasehemmer | |
| PT93797A (pt) | Processo para a preparacao de derivados dipeptidicos com accao inibidora de enzimas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1997038705A1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors | |
| IE45517B1 (en) | Dipepide derivatives | |
| FR2577925A1 (fr) | Aminoalcanoylureido amino et imino acides et esters a substituant ester, a proprietes therapeutiques | |
| FR2585708A1 (fr) | Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la resine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| NO892564L (no) | Nye typer korte renin-inhibitorer. | |
| EP0159156A1 (en) | Hydroxy substituted ureido amino and imino acids | |
| SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPH0386870A (ja) | レニン阻害剤としてのアミノ―置換された複素還式化合物 | |
| AU600549B2 (en) | Novel compounds | |
| EP0587767A1 (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| EP0099709A2 (en) | Amide derivatives | |
| FR2487341A1 (fr) | Tripeptides inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine | |
| KR890000769B1 (ko) | 프롤린 유도체의 제법 |