NO884818L - Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av halogenerte proteasehemmere. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen, i videste forstand, vedrører enzyminhibitorer. Den vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremsilling av forbindelser med formel I som er nyttig når det gjelder forhindring eller behandling av sykdomstilstander forårsaket av virkningene av proteaser og andre enzymer på pattedyr-elastin eller andre proteiner. Foreliggende oppfinnelse vedrører dermed visse forbindelser som er nyttige til forhindring eller behandling av sykdomstilstander forårsaket av den nedbrytende virkningen av elastaser eller katepsin G, så som lungeemfysem (luftansamling i lungene), leddbetennelse og åreforkalkning. Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt nye mellomprodukter med formel II for en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I.

Elastin er den funksjonelle proteinkomponenten til elastiske fibervev, en komponent av bindevev. Elastisk vev er rikt på elastin og har en bestemt gummi 1ignende egenskap. Nakkebånd-ene (ligamentum nuchae) og stemmebåndene, vertebral ligamenta flava, aorta og lungearteriene til noen pattedyr er betraktet som elastisk vev. Elastiske bruskholdige vev, så som de som er tilstede i øre- og strupelokket, er en spesiell form for elastisk vev. Lunge, bronkie og hud inneholder også elastin, og er også betraktet som elastisk vev. Sandberg et al., New England Journal of Medicine, mars 5, 1981, 566-579.

Elastase er et elastinolytisk enzym som forårsaker degrader-ing og fragmentering av elastiske fibre ved dets katalytiske aktivitet mot elastin. Elastaser har opprinnelse fra et antall kilder og finnes i mikroorganismer, slangegift og et antall pattedyrceller og vev innbefattende bukspyttkjertelen, polymorfonukleære leukocyter og makrofager. I et normalt vir-kende pattedyr, er elastase nødvendig for omsetting av bindevev, skadede celler og fordøying av visse invaderte bakterier. Elastaseaktiviteten blir stimulert av Cathepsin G, som lik elastase også blir frigjort fra polymorfonukleære leukocyter. Boudier, et al., The Journal of Biological Chemistry, 256:10256-10248, (1981).

Naturlige proteaseinhibitorer er for eksempel a-l-proteasein hibitor (a-l-PI-alfa-l-antitrypsin) og a-l-antichymotrypsin. Mangel på a-l-antitrypsin resulterer i proteolyse (degrader-ing) av elastin, proteoglykaner, fibronektin, kollagen og basalmembran, som tilveiebringer og medfører bindevevssykdom-mer og betenning. Mangel på effektiv cx-l-Pl kan være forårsaket enten av en genetisk defekt, ved ukontrollert oksydering av a-l-antitrypsin, av naturlige oksydasjonsmidler, eller av kjemiske oksydasjonsmidler (f.eks. sigarett-røyk). Kombinasjon av mangel på a-l-Pl og oksydasjon øker byrden av betennelsen.

Proteindegraderingsproduktene til elastase er ofte biologisk aktive. For eksempel er C5a-komponenten til komplementet et potent kjemotaktisk middel for neutrofiler og kanskje også for metastatiske svulstceller. C5a-komponenten til komplementet blir produsert ved proteasevirkningen av elastase på C5-komponenten til komplementet. Frigjøring av C^ a fører til proteasefrigjøring, frigjøring av oksydasjonsmiddel, og biosyntese av produkter fra arachiodonsyrekaskade så som PGE2, LTB4. LTD4, diHETES, triHETES, etc. (Weiss, et al., Journal of Clinical Investigation, 73:1297-1303 (1984), Schalkwijk, et al., British Journal of Experimental Patholo-gy, 68:81-88, (1987), Kleesick, et al., Rheumatology International, 6:161-169 (1986), Campbell, E. J., American Review og Respiratory Diseases, 134:435-437 (1986)) så vel som oksydativ inaktivering av oc-l-PI. Elastinf ragmenter er kjemotaktiske, antigene og tilveiebringer ionefluks i glatte muskelceller, fibroblaster og mononukleære celler. Jacob, et al., Proceedings of The National Academy of Science USA, 84:995-999 (1987).

Elastase er også viktig for kontroll av serpiner. Serpiner er serinproteaseinhibitorer som kontrollerer utløsing av betennelseskaskader så som koagulasjon, kininfrigjøring, fibrinolyse og komplementaktivering. Medlemmer av denne klassen av potente kontrollbiokjemiske forbindelser innbefat ter a-l-antitrypsin, a-l-antichymotrypsin, antitrombin III, Cl inhibitor, a-2-antiplasmin, Heparin kofaktor II, PC inhibitor, PA inhibitor og angiotensinogen. Viktigheten av disse stoffene i betennelsessykdomstilstander, kardiovas-kulære og immunologiske sykdomstilstander, er velkjente for fagmannen. Elastase Inaktiverer disse proteinene og/eller forårsaker at disse blir spaltet i andre aktive stoffer. Carrell, Journal of Clinical Investigation, 78:1427-1431

(1986). For eksempel blir angiotensinogen (inaktivt) omdannet direkte til angiotensin II (aktivt) av elastase, og hopper dermed over angiotensinomdannende enzym blodtrykkskontroll-system. Denne oppfinnelsen vedrører spesielt til klassen av proteaser kjent som serin protease.

Omfattende elastindegradering ved elastase har vært forbundet med lungeemfysem, voksen åndedrettslidelsessyndrom, kronisk obstruktiv lungesykdom, leddbetennelse, åreforkalkning, visse hudsykdommer og visse betennelsesprosesser som medfører lokalisert proteinnedbrytning. Werb, et al., Journal og Investigative Dermatology, 79:154S-159S, (1982); Rinaldo, et al., New England Journal of Medicine, 306:900-909, (1982). Ved inhibering av elastase er det derfor mulig å mediere, eliminere eller behandle mange forskjellige sykdomstilstander .

Et antall elastaseinhibitorer er kjente. Peptidklormetylketoner har vist seg å være irreversible elastaseinhibitorer_ Når in vivo anvendelse av peptidklormetylketoner blir betraktet, må man anta vanskeligheter. Disse forbindelsene er elektro-file og kan reagere med gode in vivo nukleofiler så som tiolgruppene til glutation og forskjellige proteiner. I løpet av langvarig behandling av disse inhibitorer, kan en slik ikke-spesifikk alkylering føre til innføringen av nye antigene determinanter og dermed en immunrespons og/eller virke på lignende måte som kjente nitrogensenneper (mustards, osv. ).

Peptider som inneholder aza-aminosyreresider, (azapeptider) er en annen klasse inhibitorer. Effektiviteten av aza-peptider som elastaseinhibitorer avhenger av acyleringshastigheten, som i de fleste tilfeller er momentan, og også av deasyler-ingshastigheten. Disse forbindelsene som er nyttige verktøy ved studering av in vitro egenskapene til elastase, er enda uegnede for anvendelse in vivo.

I motsetning til aza-peptider eller peptidklorometylketon-er, er forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kjemisk stabile, oralt aktive inhibitorer av elastase og katepsin G. De kan bli formulert eller administrert som enkelte aktive bestanddeler eller i kombinasjon med, for eksempel, cyklo-oksygenaseinhibitorer, 1ipoksygenaseinhibitorer, antioksyda-sjonsmidler o.l. for å tilveiebringe effektiv behandling av elastase/katepsin G/oksydasjonsrelaterte sykdommer som definert av fagmannen.

Enzyminhibitorer med formel I og deres fordeler er beskrevet i US-patent nr. 4.469.885, inngitt til Mueller et al., 4. september 1984 og US-patent nr. 4.501.895, inngitt til Mueller et al., 26. februar 1985. Tidligere har fremstillingen av disse halogenerte proteaseinhibitorer innbefattet mange syntetiske trinn på grunn av at de mest foretrukne utgangsstoffene ikke var kommersielt tilgjengelige i større mengder og var dyre. Fremstillingen krevde i tillegg to kromatografiske rensingstrinn. Kromatografi er dyrt når den blir utført i stor skala. Videre kan fremstilling av proteaseinhibitorene med formel I, via for eksempel aromatiske diazomellomprodukter, være farlig i stor skala, forårsaket av evnen til eksplosjonsartet nedbrytning. Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer regiospesifikk syntese av benzoyleddiksyreestere med formel II som lett kan bli omdannet til elastaseinhibitorer med formel Ia (ensub-gruppe av formel I). Regiospesifikk (regioselektiv) innbefatter kondensering av en alkylkarboksylsyreester med en substituert aryldikarboksylsyremono eller diester oppstår ved en mindre hindret posisjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter for anvendelse til fremstilling av proteaseinhibitorer som er emnet i US-patent 4.469.885, nevnte proteaseinhibitorer har følgende formel:

hvori R^er:

(a) hydrogen; eller

(b) alkyl med 1 til 6 karbonatomer, inklusivt; hvori R2er:

(a) -Cl, -Br eller I; eller

(b) trifluormetyl

hvori R3er:

(a) -C(0)R4; (b) -CH(OH)R4;

(c) -CH2R4; eller

(d) -CH=CHR4;

hvori R4er alkyl med 13 til 25 karbonatomer og likeledes deres forgrenede kjedeisomerer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt nye mellomprodukter for anvendelse til fremstilling av en subgruppe av proteaseinhibitorer med formel I, hvori nevnte subgruppe har følgende formel:

hvori Ri, R2 , R3og R4er som definert for formel I.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter spesielt nye mel-lomproduktforbindelser som er nyttige for fremstilling av proteaseinhibitorer med formel Ia, nevnte nye mellomprodukt-forbindelser har følgende formel:

hvori Ri er:

(a) rett eller forgrenet kjede lavere alkyl med 1-6

karbonatomer; eller

(b) H;

hvori Rfc er:

(a) rett eller forgrenet kjede høyere alkyl med 13-25 karbonatomer; eller (b) rett eller forgrenet kjede alkenyl med 13-25

karbonatomer;

hvori R5er:

(a) rett eller forgrenet kjede laverealkyl med 1-6

karbonatomer; eller

(b) benzyl;

hvori Ry er:

(a) rett eller forgrenet kjede laverealkyl med 1-6

karbonatomer; eller

(b) hydrogen; og

hvori R2er:

(a) -Gl, -Br eller I; eller

(b) -CF3.

Som beskrevet i US-patent nr. 4.469.885 og 4.501.895, er enzyminhibitorene med formel I og deres fremstillingsmåte kjent. Foreliggende oppfinnelse beskriver en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av noen av enzyminhibitorene med formel I, spesielt inhibitorer som er innbefattet i formel Ia.

En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å redusere antall trinn som er nødvendig for å fremstille enzyminhibitorer med formel Ia.

En annen hensikt med oppfinnelsen er å forsterke det lave utbyttet av proteaseinhibitorer tilveiebragt i løpet av fremstillingen derav. En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av enzyminhibitorer med formel Ia som ikke krever kromatografiske rensningstrinn.

En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en lett fremstilling av enzyminhibitorer med formel Ia som anvender rene, kommersielt tilgjengelige reagenser og som lett kan bli realisert i stor skala.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av en subgruppe av halogenert proteaseinhibitorer ifølge US-patent 4.469.885, nevnte subgruppe av inhibitorer er representert ved formel Ia. Denne oppfinnelsen vedrører spesielt mellomproduktene i fremgangsmåten som er representert ved formel II. Denne fremgangsmåten er presen-tert i skjema A, hvori , R2, R5, Rfc og R7er definert som for formel II.

Fremgangsmåten anvender lett tilgjengelige utgangsstoffer, haloxylener, hvori det med halo- innbefatter mono- klor, jod eller trifluormetyl bundet direkte til den aromatiske ringen. Haloxylen blir oksydert til dets korresponderende dikarboksyhalobenzen av oksygen og Co(II) acetat MI^O løst opp i iseddiksyre i nærvær av HBr. Foretrukne dikarbok- syhalobenzenspecies er 1,4-dikarboksy-2-halqbenzen XI og 1,3-dikarboksy-4-halobenzen.

For å illustrere (skjema A), kan 1,4-dikarboksy-2-halobenzen (XI) bli omdannet direkte til en diester (XIII) ved omsetting med en lavere alkylalkohol (R-^OH). Ved lavere alkyl menes rett eller forgrenet kjedealkyl med 1-6 karbonaqtomer. Alternativt kan halodikarboksylsyre (XI) opprinnelig bli omdannet til halodiacylklorid (XII), så som ved omsetting med oksalylklorid. På følgende omsetting av XII med en lavere alkylalkohol vil altså ha fremstilt halodiester (XIII). Ved å variere R^i laverealkylalkohol, kan den nødvendige mangfol-digheten til R-L i det krevde mellomproduktet XVI bli tilveiebragt.

Monosyremonoester (XIV) kan bli tilveiebragt enten ved hydrolyse av en av de to estergruppene til XIII, eller ved tilbakestrømming av disyre (XI) i nærvær av konsentrert svovelsyre (H2SO4) ved anvendelse av den korresponderende lavere alkylalkoholen (R^OH) som oppløsningsmiddel. Sur hydrolyse foregår fortrinnsvis på estergruppen som er orto i forhold til halogruppen definert ovenfor. Syrekatalysert fremstilling foregår fortrinnsvis ved den uhindrede karbok-sylsyren, og som fremstiller en halobenzenmonoestermonokar-boksylsyre (XIV). Alkalisk hydrolyse av XIII, så som ved hjelp av vannholdig kaliumhydroksyd, KOH, (ikke vist), fremstiller blandinger av monokarboksylsyre hvori halogruppen enten er orto eller meta med hensyn på den hydrolyserte ester (karboksylsyre). Selektiv krystallisering tilveiebringer orto og meta isomerer; de uønskede isomerer kan bli resirkulert.

Mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel II, eller mer spesifikt ved forbindelse XVI i skjema A, ble fremstilt ved kondensering av enten halodiester (XIII) eller halomonoestermonokarboksyl-syren (XIV) med enolatanionet til en ester (XV) i nærvær av en moderat sterk ikke-nukleofil eller sterisk hindret base, fortrinnsvis produktet tilveiebragt fra^behandling av diisopropylamin med n-butyllitium (LDA), i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF). Med en ikke-nukleofil eller sterisk hindret base menes en base så som natriumhydrid, kaliumhydrid, LDA, litiumcykloheksyliso-propylamin, kaliumheksametyldisilazid o.l., som kan deproto-nere en ester. Eksempler på slike estere er t-butyl ok-tadekanoat, fremstilt i henhold til fremgangsmåten i J. Am.

Chem. Soc.,

81, 3444 (1959). Foretrukne estere

CH-COOR5; hvori

Rf, enten er rett eller forgrenet kjede høyerealkyl med fra omtrent., 13 til omtrent 25 karbonatomer, eller er rett eller forgrenet kjede høyerealkenyl med fra omtrent 13 til omtrent 25 karbonatomer; hvori R7er rett eller forgrenet kjede lavere alkyl fra omtrent 1 til omtrent 6 karbonatomer eller hydrogen; og hvori R5er rett eller forgrenet kjede lavere alkyl med 1-6 karbonatomer eller benzyl. I estrene nevnt ovenfor, er R5fortrinnsvis en sterisk hindret gruppe, mest foretrukket t-butyl. Når R5er en sterisk hindret gruppe, blir selvkondensasjon forhindret, og regiospesifisiteten til kondensasjonen med den usymmetriske aromatiske diester eller monosyremonoester øker.

Hydrolyse av p<->keto-ester (XVI) og påfølgende dekarboksyler-ing blir oppnådd i et enkelt trinn ved CF3COOH som fremstiller en av seriene av forbindelser (XVII) krevd i US-patent 4.469.885. Alkalisk hydrolyse av denne haloesterserien av forbindelser (XVII) fremstiller halokarboksylsyreserier (XVIII). Den videre selektive omsettingen av ketogruppen, fortrinnsvis med NaBH4eller annet reduksjonsmiddel, fremstiller hydroksylserieforbindelsene (XIX).

Ved variering av utgangshalodikarboksylsyre fra 1,4-dikarbok-sy-2-halobenzen med formel XI til 1,3-dikarboksy-4-haloben-zen, oppnår man også det korresponderende regiospesifiserende kondensasjonsproduktet, hvori kondensasjonen oppstår på de sterisk uhindrede karboksylspesies, dvs., karboksylspesies som ikke har noen halosubstituent orto i forhold til den.

Ved å variere R-^, R2 , R5, R6og R7som beskrevet ovenfor, kan de nødvendige variasjonene bli tilveiebragt for å fremstille mellomproduktene som er krevet i forhold til oppfinnelsen.

Følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen og skal ikke være begrensende av rammen av oppfinnelsen, da mange modifikasjoner i materialer og metoder vil være innlysende fra beskrivelsen for fagmannen.

Eksempel 1 2-klor-1,4-benzendikarboksylsyre

Kobolt(II)acetat ' AE20 (12,5 g) ble løst opp under omrøring i 250 ml lseddiksyre etterfulgt av tilsetning av 13,5 g 48$ hydrogenbromid i eddiksyre. Når en mørk purpur/blå farve vedvarte, ble 35,25 g 2-klor-p-xylen tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i omtrent 6 timer med kontinuerlig tilsetting av oksygengass i en slik hastighet at leveringsrøret med sintret glass ikke ble blokkert ved passering av gass. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur (R.T. ) og deretter filtrert. Krystaller av produktet ble vasket tre ganger med vann (H20) og latt tørke i luft. Produktet (33,7 g) etter tørking blekarakteriserti dets forbindingsanalyse, sm.p. omtrent 313°C.

Analyse for C8H5C104(M.W. = 200.577):

Eksempel 2 dimetyl 2-klor-l,4-benzendikarboksylat

Til 15,3 g av produktet fra eksempel 1 suspendert i 150 ml metanol^, ble 1 ml konsentrert svovelsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i to dager, avkjølt til R.T. og vannfri natr iumkarbonat (K^CC^) ble tilsatt med omrøring. Metanoloppløsningen ble filtrert og omtrent 50 ml vann ble tilsatt. Det krystallinske produktet (14,8 g) som ble dannet, ble filtrert og tørket. Smelte-punktet til det krystallinske produktet var omtrent 56°-60°C.

Analyse for C10Hg04Cl (M.W. = 228.629):

Beregnet: C, 52,53; H, 3,97; Cl, 15,51

Funnet: C, 52,49; H, 3,84; Cl, 15,38.

Eksempel 3

2-klor-l,4-benzendikarbonyldIklorid

Til 2,0 g av produktet fra eksempel 1 suspendert i 125 ml benzen, ble 0,54 ml oksalylklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet overnatt og 0,7 ml oksalylklorid ble i tillegg tilsatt med kontinuerlig tilbakestrømming. Etter 8 timer, ble 1,0 ml oksalylklorid i tillegg tilsatt. Etter tilbakestrømming i 18 timer til, ble oppløsningsmidlet fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper. Benzen (50 ml) ble deretter tilsatt og fordampingen ble gjentatt for å tilveiebringe produktet som en lysegul olje.

Eksempel 4

Blanding bestående av:

2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre, 1-mety lester, monokaliumsalt (A) 2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre , 4-metylester, monokaliumsalt (B)

Til 0,5 g av produktet fra eksempel 2 løst opp i 10 ml toluen ble 0,85 ekvivalent IN KOH tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og deretter varmet til omtrent 60°C. Etter to timer ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur og presipitatet ble filtrert, vasket to ganger med toluen og tørket ved 50°C ved 1,5 mm i to timer. Produktet ble identifisert ved dets PMR-spektrum, sm.p. omtrent 262°C.

Eksempel 5

Blanding bestående av: 1-metyl-2-klor-l,4-benzendikarboksylat (A) 4-metyl-2-klor-l,4-bensendikaroksylat (B)

Surgjøring av produktet fra eksempel 4 med 10% saltsyre tilveiebringer tittelsyrene.

Eksempel 6

1,1-dimetyletyloktadekanoat

Produktet ifølge dette eksemplet ble fremstilt ved på fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 81, 3444 (1959 ) , sm.p. , 35°C.

Analyse for C22<H>44<0>2(M.W. = 340,49):

Beregnet: C, 77,59; H, 13,02

Funnet: C, 77,98; H, 13,22.

Eksempel 7

bis(1-metyletyl) 2-klor-l, 4-benzendikarboksylat

Til 2,0 g av produktet i eksempel 1 suspendert i 25 ml isopropylalkohol, ble 0,3 ml kons. H2SO4tilsatt, og reaksjQnsblandingen ble varmet ved tilbakestrømming i omtrent 18 timer. Kons. H2SO4(5 dråper) beregnet tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten behandlet med 50 ml mettet natriumbikarbonatopp-løsning og 50 ml etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet under nitrogen. Oppløsning i pentan etterfulgt av fjerning av oppløsningsmidlet tilveiebragte produktet ovenfor.

Analyse for C14<H>17<0>4C1 (M.W. = 284,73):

Beregnet: C, 59,05; H,6,02; Cl, 12,45

Funnet: C, 59,30; H, 5,87; Cl, 12,33.

Eksempel 8

Blanding bestående av:

2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre, l-(1,1-dimetyletyl )ester (A) 2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre, 4-(1,1-dimetyletylJester (B)

Natriumbikarbonatekstrakter fra eksempel 7 ble surgjort med 10$ saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet på en roterende fordamper. Resten ble løst opp i heksan og plassert i et kjøleskap. Når resten var avkjølt, ble det hvite faste stoffet filtrert og kromatografert på silisiumoksydgel eluerende med 20$ etylacetat/heksan/l$ eddiksyre. Det faste stoffet som ble tilveiebragt ble omkrystallisert fra etyleter/heksan, filtrert og tørket ved romtemperatur under vakuum.

Analyse for C11<H>11<0>4C1(M.W. = 242,66):

Beregnet: C, 54,45; H, 4,57; Cl, 14,61.

Funnet: C, 54,05; H, 4,41; Cl, 14,47.

Eksempel 9

1,1-dimetyletyl 3-klor-a-heksadecyl-4-(1-metyletoksykarbonyl)-P-oksobenzenpropanoat

Produktet fra eksempel 6 (1,99 g) i 10 ml tetrahydrofuran (THF) ble dråpevis tilsatt under argon til en avkjølt

(omtrent -75°C) oppløsning bestående av di isopropylamino-litium (fra n-butyllitium og diisopropylamin) ved omrøring. Etter omrøring i tre timer, ble temperaturen hevet til omtrent -20°C og deretter avkjølt til omtrent -55°C. Deretter ble 1,66 g av produktet fra eksempel 7 løst opp i 10 ml THF og dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur med konstant omrøring i omtrent 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5 ml vann og 5 ml 10$ saltsyre. Det organiske laget ble separert og tørket (Na2S04). Resten etter fjerning av oppløsningsmid-let ble kromatografert på silisiumoksydgel eluerende med 2$ og 5$ etylacetat/heksan for å tilveiebringe en klar olje som kan bli et fast stoff, sm.p. omtrent 44"C.

Analyse for C33<H>53<O>5CI (M.W. = 565,23):

Beregnet: C, 70,12; H, 9,45; Cl, 6,27.

Funnet: C, 70,13; H, 9,28; Cl, 6,17.

Eksempel 10

1-metyletyl 2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzoat

335 mg av produktet fra eksempel 9 ble løst opp i 10 ml metylenklorid og 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og tilsatt 20 ml vann. Det orgnaiske laget ble separert og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper og tilveiebragte 270 mg av tittelproduktet. Eksempel 11 2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzosyre

Produktet fra eksempel 10 (270 mg) ble suspendert i 10 ml isopropylalkohol og oppvarmet. 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. 200 mg 111 iumhydroksydmonohydrat i 3 ml vann ble tilsatt etterfulgt av 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 20 timer og 20 ml 10$ saltsyre ble tilsatt. De organiske oppløsningsmidlene ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper, og resten ble ekstrahert med to 50 ml deler etyleter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet under en nitrogengasstrøm. Produktet er et hvitt faststoff identisk med produktet beskrevet i eksempel 15 i US-patent nr. 4.469.885.

Eksempel 12

2-klor-4-(1-hydroksyoktadecyl)benzosyre

Til 159 mg av produktet fra eksempel 11 suspendert i 10 ml etylalkohol ved 0"C ble 13 mg natriumborhydrid tilsatt. 10 ml etylalkohol ble 1 tillegg tilsatt, og reaksjonen ble omrørt overnatt mens den ble oppvarmet til romtemperatur. 40 mg natriumborhydrid ble i tillegg tilsatt og etter omtrent 20 timer ble 50 ml etanol og 100 mg natr iumborhydr id tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 20 timer hvorpå 25 ml vann ble tilsatt, etterfult av 20 ml 10$ saltsyre. Det organiske oppløsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper, og den vannholdige resten ble ekstrahert med to 50 ml deler etyleter. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper, og tilveiebragte et hvitt faststoff (150 mg), Omkrystallisasjon av det fast stoffet fra metanol/heksan tilveiebragte 139 mg av produktet som er identisk med det som er beskrevet i eksempel 14 i US-patent nr. 4.469.885.

Eksempel 13

1,1-dimetyletyl 3-klor-a-heksadecyl-4-(1-metoksykarbonyl)-g-oksobenzenpropanoat

Ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ved anvendelse av produktet 1 eksempel 2 og produktet i eksempel 6, ble forbindelsen ovenfor tilveiebragt. M.P. omtrent 43-46°C.

Analyse for C31<H>4g05Cl (M.W. = 537,18):

Beregnet: C, 69,31; H, 9,19; Cl, 6,60.

Funnet: C, 69,04; H, 9,05; Cl, 6,86.

Eksempel 14

Metyl 2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzoat

Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 10, ble 400 mg av produktet fra eksempel 13 behandlet med 10 ml trifluoreddiksyre i metylenklorid og tilveiebragte 320 mg av tittelforbindelsen som beskrevet og krevet i US-patent nr. 4.469.885. Produktet ble anvendt i eksempel 15.

Eksempel 15

2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzosyre

Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 11, ble 320 mg av produktet i eksempel 14 behandlet med 200 mg 1 itiumhydrok-sydmonohydrat og tilveiebragte produktet i eksempel 11, tittelforbindelsen.

Eksempel 16

1,1-dimetyletyl 3-klor-a-heksadecyl-4-karboksy^-oksobenzenpropanoat

Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 9 og anvendelse av isopropylcykloheksylamin, n-butyl1 itium, ble 1,44 g av produktet fra eksempel 18 og 2,02 g av produktet fra eksempel 6, tittelforbindelsen, tilveiebragt.

Analyse for C30<H>47<O>5CI (M.W. = 523.133):

Beregnet: C, 68,87; H, 9,06; Cl, 6,79

Funnet: C, 68,55; H, 9,01; Cl, 6,86

Eksempel 17

2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzosyre

475 mg av produktet fra eksempel 16 ble behandlet ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen som er identisk med produktet fra eksempel 11. Eksempel 18 2-klor-l,4-benzendikarbokylsyre, 4-(1-metyletyl)ester

Produktet fra eksempel 1 (20,85 g), ble oppvarmet ved tilbakestrømming med 100 ml isopropylalkohol og 1,0 ml konsentrert svovelsyre i 20 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 200 ml mettet natriumkarbonatoppløsning og 150 ml vann. Den ble dereter ekstrahert to ganger med 250 ml deler eter. Etter surgjøring med 10$ saltsyre, ble den vannholdige fasen ekstrahert tre ganger med 250 ml deler eter. Eterekstraktene ble kombinert og oppløsningsmidlet ble fjernet med nitrogen og tilveiebragte hvite krystaller. Omkrystallisasjon av en del av krystallene fra heksan ga tittelforbindelsen, sm.p. 110-114°C.

Analyse for<C>11H1104C1 (M.W. = 242,66):

Beregnet: C, 54,45; H, 4,57; Cl, 14,61. Funnet: C, 54,61; H,4,53; Cl, 14,73.

Eksempel 19

bis(1,1-dimetyletyl) 2-klor-l,4-benzendikarboksylat

Til 24,7 g av produktet fra eksempel 1 løst opp i 400 ml tetrahydrofuran, ble 31,2 g oksalylklorid tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved tilbakestrømmende temperatur i omtrent 20 timer. 30 ml oksalylklorid ble i tillegg tilsatt, og tilbakestrømmingen ble fortsatt i 24 timer til. Oppløsnin-gen avkjølt og omrørt ved romtemperatur i omtrent fire dager. Etter tilsetting av 15 ml oksalylklorid, ble oppløsningsmid-lene fjernet ved redusert trykk på en roterende fordamper. 200 ml benzen ble satt til resten og oppløsningsmidlet ble fjernet ved roterende fordamping. Tilsetting av benzen og fjerning av denne ble igjen gjentatt for å tilveiebringe produktet i eksempel 3 - et diacyldiklorid. Diacyldikloridet ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran (THF) etterfulgt av tilsetting av 100 ml t-butylalkohol. Oppløsnignen ble avkjølt i et isbad til omtrent 0°-5°C og 10 ml pyridin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen, som nå inneholdt pyridinhydroklorid, ble omrørt ved romtemperatur (R.T.) i omtrent 18 t og deretter tilbakestrømmet i 4 dager. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt ved romtemperatur, filtrert, og oppløsningsmidlene ble fjernet ved roterende fordamping. Den resulterende oljen ble oppløst i eter, filtrert og ekstrahert sekvensielt med to 50 ml deler IN HC1 (saltsyre), 50 ml 10$ natr iumkarbonat. Etter tørking over magnesiumsulfat (MgSO^, ble oppløsnings-midlet fjernet under en strøm av nitrogengass (N2). Den resulterende oljen ble kromatografert på si 1isiumoksydgel. Eluering med etylacetat , (20$) i heksan tilveiebragte tittelproduktet.

Eksempel 20

bis(1-metyletyl) 2-klor-l,4-benzendikarboksylat

I 50 ml isopropylalkohol ble 2,36 g av produktet ifølge eksepel 3 og 1,38 g pyridin løst opp. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur (R.T.) i omtrent 56 t og deretter satt til omtrent 300 ml vann. Den resulterende blandingen ble vasket sekvensielt med tre 100 ml deler 0,5 deler saltsyre, en gang med 100 ml 5$ natr iumkarbonatoppløsning, og en gang med 100 ml vann. Den organiske fasen ble separert og tørket (MgSO^. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og tilveiebragte 2,5 g av en lys gul olje Identisk med produktet I eksempel 7.

Claims (6)

1. En forbindelse, karakterisert ved at den innbefatter formelen:

hvori R^ er: (a) rett eller forgrenet kjede laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller (b) H; hvori Rfc er: (a) rett eller forgrenet kjedet høyerealkyl med 13-15 karbonatomer; eller (b) rett eller forgrenet kjede høyerealkenyl med 13-25 karbonatomer; hvori R5 er: (a) rett eller forgrenet kjedet alkyl med 1-6 karbonatomer; eller (b) benzyl; hvori R7 er: (a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller (b) H; hvori R2 er: (a) -Cl, -Br eller -I; eller (b) -CF3

2 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den Innbefatter formelen:

hvori Ri er: (a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller (b) H; hvori Rfc er: (a) rett eller forgrenet kjedet høyerealkyl med 13-25 karbonatomer; eller (b) rett eller forgrenet kjedet høyerealkenyl med 13-25 karbonatomer; hvori R5 er: (a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller (b) benzyl; hvori R7 er: (a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller (b) H; hvori R2 er: (a) -Cl, -Br eller -I; eller (b) -CF3

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter formelen:

4 . Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter formelen:

5 . Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter formelen:

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man' fremstiller denne som spesifisert.