NO884818L - Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av halogenerte proteasehemmere. - Google Patents
Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av halogenerte proteasehemmere.Info
- Publication number
- NO884818L NO884818L NO88884818A NO884818A NO884818L NO 884818 L NO884818 L NO 884818L NO 88884818 A NO88884818 A NO 88884818A NO 884818 A NO884818 A NO 884818A NO 884818 L NO884818 L NO 884818L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- product
- formula
- carbon atoms
- acid
- branched chain
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title description 10
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 17
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 8
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 8
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 7
- ZPXGNBIFHQKREO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroterephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 ZPXGNBIFHQKREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 XVI Chemical class 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 4
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical class ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPCBUYXUSHDOCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-octadecanoylbenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 PPCBUYXUSHDOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 2
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- DWZNRRCGOHAXGU-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl 2-chlorobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC(C)C)C(Cl)=C1 DWZNRRCGOHAXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NVVOIJGOEFSXRM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C NVVOIJGOEFSXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNRNQGTVRTDPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 KZNRNQGTVRTDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCYJNHKNPPDAT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-hydroxyoctadecyl)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 SYCYJNHKNPPDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWKCNFISMTCSM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]octadecanoyl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 KSWKCNFISMTCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWAXXJAPIGEGZ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzene-1,4-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 MSWAXXJAPIGEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003541 chymotrypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- FUFFCPIFRICMFH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-chlorobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1 FUFFCPIFRICMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CZKZFRCRBMODBQ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-chlorobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(Cl)=C1 CZKZFRCRBMODBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003246 elastolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-] JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTAPNOLUCXKCTN-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound [Li].CC(C)NC1CCCCC1 HTAPNOLUCXKCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RDKOJYLCEGDWKL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-octadecanoylbenzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1 RDKOJYLCEGDWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- HLPGMTXXLGGTNN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloro-4-octadecanoylbenzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC(C)C)C(Cl)=C1 HLPGMTXXLGGTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
- C07C69/72—Acetoacetic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oppfinnelsen, i videste forstand, vedrører enzyminhibitorer. Den vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremsilling av forbindelser med formel I som er nyttig når det gjelder forhindring eller behandling av sykdomstilstander forårsaket av virkningene av proteaser og andre enzymer på pattedyr-elastin eller andre proteiner. Foreliggende oppfinnelse vedrører dermed visse forbindelser som er nyttige til forhindring eller behandling av sykdomstilstander forårsaket av den nedbrytende virkningen av elastaser eller katepsin G, så som lungeemfysem (luftansamling i lungene), leddbetennelse og åreforkalkning. Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt nye mellomprodukter med formel II for en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I.
Elastin er den funksjonelle proteinkomponenten til elastiske fibervev, en komponent av bindevev. Elastisk vev er rikt på elastin og har en bestemt gummi 1ignende egenskap. Nakkebånd-ene (ligamentum nuchae) og stemmebåndene, vertebral ligamenta flava, aorta og lungearteriene til noen pattedyr er betraktet som elastisk vev. Elastiske bruskholdige vev, så som de som er tilstede i øre- og strupelokket, er en spesiell form for elastisk vev. Lunge, bronkie og hud inneholder også elastin, og er også betraktet som elastisk vev. Sandberg et al., New England Journal of Medicine, mars 5, 1981, 566-579.
Elastase er et elastinolytisk enzym som forårsaker degrader-ing og fragmentering av elastiske fibre ved dets katalytiske aktivitet mot elastin. Elastaser har opprinnelse fra et antall kilder og finnes i mikroorganismer, slangegift og et antall pattedyrceller og vev innbefattende bukspyttkjertelen, polymorfonukleære leukocyter og makrofager. I et normalt vir-kende pattedyr, er elastase nødvendig for omsetting av bindevev, skadede celler og fordøying av visse invaderte bakterier. Elastaseaktiviteten blir stimulert av Cathepsin G, som lik elastase også blir frigjort fra polymorfonukleære leukocyter. Boudier, et al., The Journal of Biological Chemistry, 256:10256-10248, (1981).
Naturlige proteaseinhibitorer er for eksempel a-l-proteasein hibitor (a-l-PI-alfa-l-antitrypsin) og a-l-antichymotrypsin. Mangel på a-l-antitrypsin resulterer i proteolyse (degrader-ing) av elastin, proteoglykaner, fibronektin, kollagen og basalmembran, som tilveiebringer og medfører bindevevssykdom-mer og betenning. Mangel på effektiv cx-l-Pl kan være forårsaket enten av en genetisk defekt, ved ukontrollert oksydering av a-l-antitrypsin, av naturlige oksydasjonsmidler, eller av kjemiske oksydasjonsmidler (f.eks. sigarett-røyk). Kombinasjon av mangel på a-l-Pl og oksydasjon øker byrden av betennelsen.
Proteindegraderingsproduktene til elastase er ofte biologisk aktive. For eksempel er C5a-komponenten til komplementet et potent kjemotaktisk middel for neutrofiler og kanskje også for metastatiske svulstceller. C5a-komponenten til komplementet blir produsert ved proteasevirkningen av elastase på C5-komponenten til komplementet. Frigjøring av C^ a fører til proteasefrigjøring, frigjøring av oksydasjonsmiddel, og biosyntese av produkter fra arachiodonsyrekaskade så som PGE2, LTB4. LTD4, diHETES, triHETES, etc. (Weiss, et al., Journal of Clinical Investigation, 73:1297-1303 (1984), Schalkwijk, et al., British Journal of Experimental Patholo-gy, 68:81-88, (1987), Kleesick, et al., Rheumatology International, 6:161-169 (1986), Campbell, E. J., American Review og Respiratory Diseases, 134:435-437 (1986)) så vel som oksydativ inaktivering av oc-l-PI. Elastinf ragmenter er kjemotaktiske, antigene og tilveiebringer ionefluks i glatte muskelceller, fibroblaster og mononukleære celler. Jacob, et al., Proceedings of The National Academy of Science USA, 84:995-999 (1987).
Elastase er også viktig for kontroll av serpiner. Serpiner er serinproteaseinhibitorer som kontrollerer utløsing av betennelseskaskader så som koagulasjon, kininfrigjøring, fibrinolyse og komplementaktivering. Medlemmer av denne klassen av potente kontrollbiokjemiske forbindelser innbefat ter a-l-antitrypsin, a-l-antichymotrypsin, antitrombin III, Cl inhibitor, a-2-antiplasmin, Heparin kofaktor II, PC inhibitor, PA inhibitor og angiotensinogen. Viktigheten av disse stoffene i betennelsessykdomstilstander, kardiovas-kulære og immunologiske sykdomstilstander, er velkjente for fagmannen. Elastase Inaktiverer disse proteinene og/eller forårsaker at disse blir spaltet i andre aktive stoffer. Carrell, Journal of Clinical Investigation, 78:1427-1431
(1986). For eksempel blir angiotensinogen (inaktivt) omdannet direkte til angiotensin II (aktivt) av elastase, og hopper dermed over angiotensinomdannende enzym blodtrykkskontroll-system. Denne oppfinnelsen vedrører spesielt til klassen av proteaser kjent som serin protease.
Omfattende elastindegradering ved elastase har vært forbundet med lungeemfysem, voksen åndedrettslidelsessyndrom, kronisk obstruktiv lungesykdom, leddbetennelse, åreforkalkning, visse hudsykdommer og visse betennelsesprosesser som medfører lokalisert proteinnedbrytning. Werb, et al., Journal og Investigative Dermatology, 79:154S-159S, (1982); Rinaldo, et al., New England Journal of Medicine, 306:900-909, (1982). Ved inhibering av elastase er det derfor mulig å mediere, eliminere eller behandle mange forskjellige sykdomstilstander .
Et antall elastaseinhibitorer er kjente. Peptidklormetylketoner har vist seg å være irreversible elastaseinhibitorer_ Når in vivo anvendelse av peptidklormetylketoner blir betraktet, må man anta vanskeligheter. Disse forbindelsene er elektro-file og kan reagere med gode in vivo nukleofiler så som tiolgruppene til glutation og forskjellige proteiner. I løpet av langvarig behandling av disse inhibitorer, kan en slik ikke-spesifikk alkylering føre til innføringen av nye antigene determinanter og dermed en immunrespons og/eller virke på lignende måte som kjente nitrogensenneper (mustards, osv. ).
Peptider som inneholder aza-aminosyreresider, (azapeptider) er en annen klasse inhibitorer. Effektiviteten av aza-peptider som elastaseinhibitorer avhenger av acyleringshastigheten, som i de fleste tilfeller er momentan, og også av deasyler-ingshastigheten. Disse forbindelsene som er nyttige verktøy ved studering av in vitro egenskapene til elastase, er enda uegnede for anvendelse in vivo.
I motsetning til aza-peptider eller peptidklorometylketon-er, er forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kjemisk stabile, oralt aktive inhibitorer av elastase og katepsin G. De kan bli formulert eller administrert som enkelte aktive bestanddeler eller i kombinasjon med, for eksempel, cyklo-oksygenaseinhibitorer, 1ipoksygenaseinhibitorer, antioksyda-sjonsmidler o.l. for å tilveiebringe effektiv behandling av elastase/katepsin G/oksydasjonsrelaterte sykdommer som definert av fagmannen.
Enzyminhibitorer med formel I og deres fordeler er beskrevet i US-patent nr. 4.469.885, inngitt til Mueller et al., 4. september 1984 og US-patent nr. 4.501.895, inngitt til Mueller et al., 26. februar 1985. Tidligere har fremstillingen av disse halogenerte proteaseinhibitorer innbefattet mange syntetiske trinn på grunn av at de mest foretrukne utgangsstoffene ikke var kommersielt tilgjengelige i større mengder og var dyre. Fremstillingen krevde i tillegg to kromatografiske rensingstrinn. Kromatografi er dyrt når den blir utført i stor skala. Videre kan fremstilling av proteaseinhibitorene med formel I, via for eksempel aromatiske diazomellomprodukter, være farlig i stor skala, forårsaket av evnen til eksplosjonsartet nedbrytning. Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer regiospesifikk syntese av benzoyleddiksyreestere med formel II som lett kan bli omdannet til elastaseinhibitorer med formel Ia (ensub-gruppe av formel I). Regiospesifikk (regioselektiv) innbefatter kondensering av en alkylkarboksylsyreester med en substituert aryldikarboksylsyremono eller diester oppstår ved en mindre hindret posisjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter for anvendelse til fremstilling av proteaseinhibitorer som er emnet i US-patent 4.469.885, nevnte proteaseinhibitorer har følgende formel:
hvori R^er:
(a) hydrogen; eller
(b) alkyl med 1 til 6 karbonatomer, inklusivt;
hvori R2er:
(a) -Cl, -Br eller I; eller
(b) trifluormetyl
hvori R3er:
(a) -C(0)R4; (b) -CH(OH)R4;
(c) -CH2R4; eller
(d) -CH=CHR4;
hvori R4er alkyl med 13 til 25 karbonatomer og likeledes deres forgrenede kjedeisomerer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt nye mellomprodukter for anvendelse til fremstilling av en subgruppe av proteaseinhibitorer med formel I, hvori nevnte subgruppe har følgende formel:
hvori Ri, R2 , R3og R4er som definert for formel I.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter spesielt nye mel-lomproduktforbindelser som er nyttige for fremstilling av proteaseinhibitorer med formel Ia, nevnte nye mellomprodukt-forbindelser har følgende formel:
hvori Ri er:
(a) rett eller forgrenet kjede lavere alkyl med 1-6
karbonatomer; eller
(b) H;
hvori Rfc er:
(a) rett eller forgrenet kjede høyere alkyl med 13-25 karbonatomer; eller (b) rett eller forgrenet kjede alkenyl med 13-25
karbonatomer;
hvori R5er:
(a) rett eller forgrenet kjede laverealkyl med 1-6
karbonatomer; eller
(b) benzyl;
hvori Ry er:
(a) rett eller forgrenet kjede laverealkyl med 1-6
karbonatomer; eller
(b) hydrogen; og
hvori R2er:
(a) -Gl, -Br eller I; eller
(b) -CF3.
Som beskrevet i US-patent nr. 4.469.885 og 4.501.895, er enzyminhibitorene med formel I og deres fremstillingsmåte kjent. Foreliggende oppfinnelse beskriver en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av noen av enzyminhibitorene med formel I, spesielt inhibitorer som er innbefattet i formel Ia.
En hensikt med foreliggende oppfinnelse er å redusere antall trinn som er nødvendig for å fremstille enzyminhibitorer med formel Ia.
En annen hensikt med oppfinnelsen er å forsterke det lave utbyttet av proteaseinhibitorer tilveiebragt i løpet av fremstillingen derav. En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av enzyminhibitorer med formel Ia som ikke krever kromatografiske rensningstrinn.
En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en lett fremstilling av enzyminhibitorer med formel Ia som anvender rene, kommersielt tilgjengelige reagenser og som lett kan bli realisert i stor skala.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av en subgruppe av halogenert proteaseinhibitorer ifølge US-patent 4.469.885, nevnte subgruppe av inhibitorer er representert ved formel Ia. Denne oppfinnelsen vedrører spesielt mellomproduktene i fremgangsmåten som er representert ved formel II. Denne fremgangsmåten er presen-tert i skjema A, hvori , R2, R5, Rfc og R7er definert som for formel II.
Fremgangsmåten anvender lett tilgjengelige utgangsstoffer, haloxylener, hvori det med halo- innbefatter mono- klor, jod eller trifluormetyl bundet direkte til den aromatiske ringen. Haloxylen blir oksydert til dets korresponderende dikarboksyhalobenzen av oksygen og Co(II) acetat MI^O løst opp i iseddiksyre i nærvær av HBr. Foretrukne dikarbok- syhalobenzenspecies er 1,4-dikarboksy-2-halqbenzen XI og 1,3-dikarboksy-4-halobenzen.
For å illustrere (skjema A), kan 1,4-dikarboksy-2-halobenzen (XI) bli omdannet direkte til en diester (XIII) ved omsetting med en lavere alkylalkohol (R-^OH). Ved lavere alkyl menes rett eller forgrenet kjedealkyl med 1-6 karbonaqtomer. Alternativt kan halodikarboksylsyre (XI) opprinnelig bli omdannet til halodiacylklorid (XII), så som ved omsetting med oksalylklorid. På følgende omsetting av XII med en lavere alkylalkohol vil altså ha fremstilt halodiester (XIII). Ved å variere R^i laverealkylalkohol, kan den nødvendige mangfol-digheten til R-L i det krevde mellomproduktet XVI bli tilveiebragt.
Monosyremonoester (XIV) kan bli tilveiebragt enten ved hydrolyse av en av de to estergruppene til XIII, eller ved tilbakestrømming av disyre (XI) i nærvær av konsentrert svovelsyre (H2SO4) ved anvendelse av den korresponderende lavere alkylalkoholen (R^OH) som oppløsningsmiddel. Sur hydrolyse foregår fortrinnsvis på estergruppen som er orto i forhold til halogruppen definert ovenfor. Syrekatalysert fremstilling foregår fortrinnsvis ved den uhindrede karbok-sylsyren, og som fremstiller en halobenzenmonoestermonokar-boksylsyre (XIV). Alkalisk hydrolyse av XIII, så som ved hjelp av vannholdig kaliumhydroksyd, KOH, (ikke vist), fremstiller blandinger av monokarboksylsyre hvori halogruppen enten er orto eller meta med hensyn på den hydrolyserte ester (karboksylsyre). Selektiv krystallisering tilveiebringer orto og meta isomerer; de uønskede isomerer kan bli resirkulert.
Mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel II, eller mer spesifikt ved forbindelse XVI i skjema A, ble fremstilt ved kondensering av enten halodiester (XIII) eller halomonoestermonokarboksyl-syren (XIV) med enolatanionet til en ester (XV) i nærvær av en moderat sterk ikke-nukleofil eller sterisk hindret base, fortrinnsvis produktet tilveiebragt fra^behandling av diisopropylamin med n-butyllitium (LDA), i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran (THF). Med en ikke-nukleofil eller sterisk hindret base menes en base så som natriumhydrid, kaliumhydrid, LDA, litiumcykloheksyliso-propylamin, kaliumheksametyldisilazid o.l., som kan deproto-nere en ester. Eksempler på slike estere er t-butyl ok-tadekanoat, fremstilt i henhold til fremgangsmåten i J. Am.
Chem. Soc.,
81, 3444 (1959). Foretrukne estere
CH-COOR5; hvori
Rf, enten er rett eller forgrenet kjede høyerealkyl med fra omtrent., 13 til omtrent 25 karbonatomer, eller er rett eller forgrenet kjede høyerealkenyl med fra omtrent 13 til omtrent 25 karbonatomer; hvori R7er rett eller forgrenet kjede lavere alkyl fra omtrent 1 til omtrent 6 karbonatomer eller hydrogen; og hvori R5er rett eller forgrenet kjede lavere alkyl med 1-6 karbonatomer eller benzyl. I estrene nevnt ovenfor, er R5fortrinnsvis en sterisk hindret gruppe, mest foretrukket t-butyl. Når R5er en sterisk hindret gruppe, blir selvkondensasjon forhindret, og regiospesifisiteten til kondensasjonen med den usymmetriske aromatiske diester eller monosyremonoester øker.
Hydrolyse av p<->keto-ester (XVI) og påfølgende dekarboksyler-ing blir oppnådd i et enkelt trinn ved CF3COOH som fremstiller en av seriene av forbindelser (XVII) krevd i US-patent 4.469.885. Alkalisk hydrolyse av denne haloesterserien av forbindelser (XVII) fremstiller halokarboksylsyreserier (XVIII). Den videre selektive omsettingen av ketogruppen, fortrinnsvis med NaBH4eller annet reduksjonsmiddel, fremstiller hydroksylserieforbindelsene (XIX).
Ved variering av utgangshalodikarboksylsyre fra 1,4-dikarbok-sy-2-halobenzen med formel XI til 1,3-dikarboksy-4-haloben-zen, oppnår man også det korresponderende regiospesifiserende kondensasjonsproduktet, hvori kondensasjonen oppstår på de sterisk uhindrede karboksylspesies, dvs., karboksylspesies som ikke har noen halosubstituent orto i forhold til den.
Ved å variere R-^, R2 , R5, R6og R7som beskrevet ovenfor, kan de nødvendige variasjonene bli tilveiebragt for å fremstille mellomproduktene som er krevet i forhold til oppfinnelsen.
Følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen og skal ikke være begrensende av rammen av oppfinnelsen, da mange modifikasjoner i materialer og metoder vil være innlysende fra beskrivelsen for fagmannen.
Eksempel 1 2-klor-1,4-benzendikarboksylsyre
Kobolt(II)acetat ' AE20 (12,5 g) ble løst opp under omrøring i 250 ml lseddiksyre etterfulgt av tilsetning av 13,5 g 48$ hydrogenbromid i eddiksyre. Når en mørk purpur/blå farve vedvarte, ble 35,25 g 2-klor-p-xylen tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i omtrent 6 timer med kontinuerlig tilsetting av oksygengass i en slik hastighet at leveringsrøret med sintret glass ikke ble blokkert ved passering av gass. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur (R.T. ) og deretter filtrert. Krystaller av produktet ble vasket tre ganger med vann (H20) og latt tørke i luft. Produktet (33,7 g) etter tørking blekarakteriserti dets forbindingsanalyse, sm.p. omtrent 313°C.
Analyse for C8H5C104(M.W. = 200.577):
Eksempel 2 dimetyl 2-klor-l,4-benzendikarboksylat
Til 15,3 g av produktet fra eksempel 1 suspendert i 150 ml metanol^, ble 1 ml konsentrert svovelsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i to dager, avkjølt til R.T. og vannfri natr iumkarbonat (K^CC^) ble tilsatt med omrøring. Metanoloppløsningen ble filtrert og omtrent 50 ml vann ble tilsatt. Det krystallinske produktet (14,8 g) som ble dannet, ble filtrert og tørket. Smelte-punktet til det krystallinske produktet var omtrent 56°-60°C.
Analyse for C10Hg04Cl (M.W. = 228.629):
Beregnet: C, 52,53; H, 3,97; Cl, 15,51
Funnet: C, 52,49; H, 3,84; Cl, 15,38.
Eksempel 3
2-klor-l,4-benzendikarbonyldIklorid
Til 2,0 g av produktet fra eksempel 1 suspendert i 125 ml benzen, ble 0,54 ml oksalylklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet overnatt og 0,7 ml oksalylklorid ble i tillegg tilsatt med kontinuerlig tilbakestrømming. Etter 8 timer, ble 1,0 ml oksalylklorid i tillegg tilsatt. Etter tilbakestrømming i 18 timer til, ble oppløsningsmidlet fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper. Benzen (50 ml) ble deretter tilsatt og fordampingen ble gjentatt for å tilveiebringe produktet som en lysegul olje.
Eksempel 4
Blanding bestående av:
2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre, 1-mety lester, monokaliumsalt (A)
2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre , 4-metylester, monokaliumsalt (B)
Til 0,5 g av produktet fra eksempel 2 løst opp i 10 ml toluen ble 0,85 ekvivalent IN KOH tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og deretter varmet til omtrent 60°C. Etter to timer ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur og presipitatet ble filtrert, vasket to ganger med toluen og tørket ved 50°C ved 1,5 mm i to timer. Produktet ble identifisert ved dets PMR-spektrum, sm.p. omtrent 262°C.
Eksempel 5
Blanding bestående av: 1-metyl-2-klor-l,4-benzendikarboksylat (A) 4-metyl-2-klor-l,4-bensendikaroksylat (B)
Surgjøring av produktet fra eksempel 4 med 10% saltsyre tilveiebringer tittelsyrene.
Eksempel 6
1,1-dimetyletyloktadekanoat
Produktet ifølge dette eksemplet ble fremstilt ved på fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 81, 3444 (1959 ) , sm.p. , 35°C.
Analyse for C22<H>44<0>2(M.W. = 340,49):
Beregnet: C, 77,59; H, 13,02
Funnet: C, 77,98; H, 13,22.
Eksempel 7
bis(1-metyletyl) 2-klor-l, 4-benzendikarboksylat
Til 2,0 g av produktet i eksempel 1 suspendert i 25 ml isopropylalkohol, ble 0,3 ml kons. H2SO4tilsatt, og reaksjQnsblandingen ble varmet ved tilbakestrømming i omtrent 18 timer. Kons. H2SO4(5 dråper) beregnet tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten behandlet med 50 ml mettet natriumbikarbonatopp-løsning og 50 ml etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet under nitrogen. Oppløsning i pentan etterfulgt av fjerning av oppløsningsmidlet tilveiebragte produktet ovenfor.
Analyse for C14<H>17<0>4C1 (M.W. = 284,73):
Beregnet: C, 59,05; H,6,02; Cl, 12,45
Funnet: C, 59,30; H, 5,87; Cl, 12,33.
Eksempel 8
Blanding bestående av:
2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre, l-(1,1-dimetyletyl )ester (A)
2-klor-l,4-benzendikarboksylsyre, 4-(1,1-dimetyletylJester (B)
Natriumbikarbonatekstrakter fra eksempel 7 ble surgjort med 10$ saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet på en roterende fordamper. Resten ble løst opp i heksan og plassert i et kjøleskap. Når resten var avkjølt, ble det hvite faste stoffet filtrert og kromatografert på silisiumoksydgel eluerende med 20$ etylacetat/heksan/l$ eddiksyre. Det faste stoffet som ble tilveiebragt ble omkrystallisert fra etyleter/heksan, filtrert og tørket ved romtemperatur under vakuum.
Analyse for C11<H>11<0>4C1(M.W. = 242,66):
Beregnet: C, 54,45; H, 4,57; Cl, 14,61.
Funnet: C, 54,05; H, 4,41; Cl, 14,47.
Eksempel 9
1,1-dimetyletyl 3-klor-a-heksadecyl-4-(1-metyletoksykarbonyl)-P-oksobenzenpropanoat
Produktet fra eksempel 6 (1,99 g) i 10 ml tetrahydrofuran (THF) ble dråpevis tilsatt under argon til en avkjølt
(omtrent -75°C) oppløsning bestående av di isopropylamino-litium (fra n-butyllitium og diisopropylamin) ved omrøring. Etter omrøring i tre timer, ble temperaturen hevet til omtrent -20°C og deretter avkjølt til omtrent -55°C. Deretter ble 1,66 g av produktet fra eksempel 7 løst opp i 10 ml THF og dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur med konstant omrøring i omtrent 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5 ml vann og 5 ml 10$ saltsyre. Det organiske laget ble separert og tørket (Na2S04). Resten etter fjerning av oppløsningsmid-let ble kromatografert på silisiumoksydgel eluerende med 2$ og 5$ etylacetat/heksan for å tilveiebringe en klar olje som kan bli et fast stoff, sm.p. omtrent 44"C.
Analyse for C33<H>53<O>5CI (M.W. = 565,23):
Beregnet: C, 70,12; H, 9,45; Cl, 6,27.
Funnet: C, 70,13; H, 9,28; Cl, 6,17.
Eksempel 10
1-metyletyl 2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzoat
335 mg av produktet fra eksempel 9 ble løst opp i 10 ml metylenklorid og 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og tilsatt 20 ml vann. Det orgnaiske laget ble separert og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper og tilveiebragte 270 mg av tittelproduktet. Eksempel 11 2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzosyre
Produktet fra eksempel 10 (270 mg) ble suspendert i 10 ml isopropylalkohol og oppvarmet. 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. 200 mg 111 iumhydroksydmonohydrat i 3 ml vann ble tilsatt etterfulgt av 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 20 timer og 20 ml 10$ saltsyre ble tilsatt. De organiske oppløsningsmidlene ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper, og resten ble ekstrahert med to 50 ml deler etyleter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet under en nitrogengasstrøm. Produktet er et hvitt faststoff identisk med produktet beskrevet i eksempel 15 i US-patent nr. 4.469.885.
Eksempel 12
2-klor-4-(1-hydroksyoktadecyl)benzosyre
Til 159 mg av produktet fra eksempel 11 suspendert i 10 ml etylalkohol ved 0"C ble 13 mg natriumborhydrid tilsatt. 10 ml etylalkohol ble 1 tillegg tilsatt, og reaksjonen ble omrørt overnatt mens den ble oppvarmet til romtemperatur. 40 mg natriumborhydrid ble i tillegg tilsatt og etter omtrent 20 timer ble 50 ml etanol og 100 mg natr iumborhydr id tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 20 timer hvorpå 25 ml vann ble tilsatt, etterfult av 20 ml 10$ saltsyre. Det organiske oppløsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper, og den vannholdige resten ble ekstrahert med to 50 ml deler etyleter. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en roterende fordamper, og tilveiebragte et hvitt faststoff (150 mg), Omkrystallisasjon av det fast stoffet fra metanol/heksan tilveiebragte 139 mg av produktet som er identisk med det som er beskrevet i eksempel 14 i US-patent nr. 4.469.885.
Eksempel 13
1,1-dimetyletyl 3-klor-a-heksadecyl-4-(1-metoksykarbonyl)-g-oksobenzenpropanoat
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ved anvendelse av produktet 1 eksempel 2 og produktet i eksempel 6, ble forbindelsen ovenfor tilveiebragt. M.P. omtrent 43-46°C.
Analyse for C31<H>4g05Cl (M.W. = 537,18):
Beregnet: C, 69,31; H, 9,19; Cl, 6,60.
Funnet: C, 69,04; H, 9,05; Cl, 6,86.
Eksempel 14
Metyl 2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzoat
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 10, ble 400 mg av produktet fra eksempel 13 behandlet med 10 ml trifluoreddiksyre i metylenklorid og tilveiebragte 320 mg av tittelforbindelsen som beskrevet og krevet i US-patent nr. 4.469.885. Produktet ble anvendt i eksempel 15.
Eksempel 15
2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzosyre
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 11, ble 320 mg av produktet i eksempel 14 behandlet med 200 mg 1 itiumhydrok-sydmonohydrat og tilveiebragte produktet i eksempel 11, tittelforbindelsen.
Eksempel 16
1,1-dimetyletyl 3-klor-a-heksadecyl-4-karboksy^-oksobenzenpropanoat
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 9 og anvendelse av isopropylcykloheksylamin, n-butyl1 itium, ble 1,44 g av produktet fra eksempel 18 og 2,02 g av produktet fra eksempel 6, tittelforbindelsen, tilveiebragt.
Analyse for C30<H>47<O>5CI (M.W. = 523.133):
Beregnet: C, 68,87; H, 9,06; Cl, 6,79
Funnet: C, 68,55; H, 9,01; Cl, 6,86
Eksempel 17
2-klor-4-(1-oksooktadecyl)benzosyre
475 mg av produktet fra eksempel 16 ble behandlet ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen som er identisk med produktet fra eksempel 11. Eksempel 18 2-klor-l,4-benzendikarbokylsyre, 4-(1-metyletyl)ester
Produktet fra eksempel 1 (20,85 g), ble oppvarmet ved tilbakestrømming med 100 ml isopropylalkohol og 1,0 ml konsentrert svovelsyre i 20 timer. Oppløsningen ble fortynnet med 200 ml mettet natriumkarbonatoppløsning og 150 ml vann. Den ble dereter ekstrahert to ganger med 250 ml deler eter. Etter surgjøring med 10$ saltsyre, ble den vannholdige fasen ekstrahert tre ganger med 250 ml deler eter. Eterekstraktene ble kombinert og oppløsningsmidlet ble fjernet med nitrogen og tilveiebragte hvite krystaller. Omkrystallisasjon av en del av krystallene fra heksan ga tittelforbindelsen, sm.p. 110-114°C.
Analyse for<C>11H1104C1 (M.W. = 242,66):
Beregnet: C, 54,45; H, 4,57; Cl, 14,61. Funnet: C, 54,61; H,4,53; Cl, 14,73.
Eksempel 19
bis(1,1-dimetyletyl) 2-klor-l,4-benzendikarboksylat
Til 24,7 g av produktet fra eksempel 1 løst opp i 400 ml tetrahydrofuran, ble 31,2 g oksalylklorid tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved tilbakestrømmende temperatur i omtrent 20 timer. 30 ml oksalylklorid ble i tillegg tilsatt, og tilbakestrømmingen ble fortsatt i 24 timer til. Oppløsnin-gen avkjølt og omrørt ved romtemperatur i omtrent fire dager. Etter tilsetting av 15 ml oksalylklorid, ble oppløsningsmid-lene fjernet ved redusert trykk på en roterende fordamper. 200 ml benzen ble satt til resten og oppløsningsmidlet ble fjernet ved roterende fordamping. Tilsetting av benzen og fjerning av denne ble igjen gjentatt for å tilveiebringe produktet i eksempel 3 - et diacyldiklorid. Diacyldikloridet ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran (THF) etterfulgt av tilsetting av 100 ml t-butylalkohol. Oppløsnignen ble avkjølt i et isbad til omtrent 0°-5°C og 10 ml pyridin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen, som nå inneholdt pyridinhydroklorid, ble omrørt ved romtemperatur (R.T.) i omtrent 18 t og deretter tilbakestrømmet i 4 dager. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt ved romtemperatur, filtrert, og oppløsningsmidlene ble fjernet ved roterende fordamping. Den resulterende oljen ble oppløst i eter, filtrert og ekstrahert sekvensielt med to 50 ml deler IN HC1 (saltsyre), 50 ml 10$ natr iumkarbonat. Etter tørking over magnesiumsulfat (MgSO^, ble oppløsnings-midlet fjernet under en strøm av nitrogengass (N2). Den resulterende oljen ble kromatografert på si 1isiumoksydgel. Eluering med etylacetat , (20$) i heksan tilveiebragte tittelproduktet.
Eksempel 20
bis(1-metyletyl) 2-klor-l,4-benzendikarboksylat
I 50 ml isopropylalkohol ble 2,36 g av produktet ifølge eksepel 3 og 1,38 g pyridin løst opp. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur (R.T.) i omtrent 56 t og deretter satt til omtrent 300 ml vann. Den resulterende blandingen ble vasket sekvensielt med tre 100 ml deler 0,5 deler saltsyre, en gang med 100 ml 5$ natr iumkarbonatoppløsning, og en gang med 100 ml vann. Den organiske fasen ble separert og tørket (MgSO^. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og tilveiebragte 2,5 g av en lys gul olje Identisk med produktet I eksempel 7.
Claims (6)
1.
En forbindelse, karakterisert ved at den innbefatter formelen:
hvori R^ er:
(a) rett eller forgrenet kjede laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller
(b) H;
hvori Rfc er:
(a) rett eller forgrenet kjedet høyerealkyl med 13-15 karbonatomer; eller
(b) rett eller forgrenet kjede høyerealkenyl med
13-25 karbonatomer;
hvori R5 er:
(a) rett eller forgrenet kjedet alkyl med 1-6 karbonatomer; eller
(b) benzyl;
hvori R7 er:
(a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller
(b) H;
hvori R2 er:
(a) -Cl, -Br eller -I; eller
(b) -CF3
2 .
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den Innbefatter formelen:
hvori Ri er:
(a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller
(b) H;
hvori Rfc er:
(a) rett eller forgrenet kjedet høyerealkyl med 13-25 karbonatomer; eller
(b) rett eller forgrenet kjedet høyerealkenyl med
13-25 karbonatomer;
hvori R5 er:
(a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller
(b) benzyl;
hvori R7 er:
(a) rett eller forgrenet kjedet laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller
(b) H;
hvori R2 er:
(a) -Cl, -Br eller -I; eller
(b) -CF3
3.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter formelen:
4 .
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter formelen:
5 .
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter formelen:
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man' fremstiller denne som spesifisert.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/114,186 US4803294A (en) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Process and intermediates for the preparation of halogenated protease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO884818D0 NO884818D0 (no) | 1988-10-28 |
NO884818L true NO884818L (no) | 1989-05-02 |
Family
ID=22353816
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO88884818A NO884818L (no) | 1987-10-29 | 1988-10-28 | Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av halogenerte proteasehemmere. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4803294A (no) |
EP (1) | EP0314126A3 (no) |
JP (1) | JPH01149754A (no) |
KR (1) | KR890006562A (no) |
AU (1) | AU2437488A (no) |
DK (1) | DK602288A (no) |
FI (1) | FI884958A (no) |
IL (1) | IL88183A0 (no) |
NO (1) | NO884818L (no) |
NZ (1) | NZ226749A (no) |
PT (1) | PT88870B (no) |
ZA (1) | ZA888113B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7632494B2 (en) * | 1999-09-24 | 2009-12-15 | Proteon Therapeutics, Inc. | Methods for enlarging the diameter of a biological conduit in a human subject |
US7063838B1 (en) | 1999-09-24 | 2006-06-20 | Proteon Therapeutics Llc | Methods for treating an artery or vein in a human subject |
PT1923068E (pt) * | 1999-09-24 | 2011-07-29 | Proteon Therapeutics Inc | Sistema e métodos para a abertura de condutas biológicas obstruídas |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4499295A (en) * | 1983-05-09 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Protease inhibitors |
US4501895A (en) * | 1983-05-09 | 1985-02-26 | G.D. Searle & Co. | [Halo-4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-phenyl]octadecan-ols and -ones |
US4469885A (en) * | 1983-05-09 | 1984-09-04 | G. D. Searle & Co. | Halogenated protease inhibitors |
-
1987
- 1987-10-29 US US07/114,186 patent/US4803294A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-27 AU AU24374/88A patent/AU2437488A/en not_active Withdrawn
- 1988-10-27 KR KR1019880014026A patent/KR890006562A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-27 EP EP88117897A patent/EP0314126A3/en not_active Ceased
- 1988-10-27 FI FI884958A patent/FI884958A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 PT PT88870A patent/PT88870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 NZ NZ226749A patent/NZ226749A/xx unknown
- 1988-10-27 IL IL88183A patent/IL88183A0/xx unknown
- 1988-10-28 ZA ZA888113A patent/ZA888113B/xx unknown
- 1988-10-28 DK DK602288A patent/DK602288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 JP JP63271108A patent/JPH01149754A/ja active Pending
- 1988-10-28 NO NO88884818A patent/NO884818L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ226749A (en) | 1989-10-27 |
EP0314126A2 (en) | 1989-05-03 |
NO884818D0 (no) | 1988-10-28 |
IL88183A0 (en) | 1989-06-30 |
DK602288D0 (da) | 1988-10-28 |
ZA888113B (en) | 1989-12-27 |
EP0314126A3 (en) | 1990-01-31 |
AU2437488A (en) | 1989-05-04 |
DK602288A (da) | 1989-04-30 |
FI884958A0 (fi) | 1988-10-27 |
PT88870B (pt) | 1993-01-29 |
US4803294A (en) | 1989-02-07 |
FI884958A (fi) | 1989-04-30 |
KR890006562A (ko) | 1989-06-14 |
JPH01149754A (ja) | 1989-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0481578B2 (no) | ||
EP0148752B1 (en) | Protease inhibitors | |
KR20080059681A (ko) | 신규한 만델산 유도체 및 트롬빈 억제제로서 이들의 용도 | |
CA2312431C (en) | New compounds | |
NO175714B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske estere | |
EP1140820B1 (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
US4469885A (en) | Halogenated protease inhibitors | |
FR2468571A1 (fr) | 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy)-a,a,a-trichloracetophenone, procede pour sa preparation et son application a la fabrication de medicament connu | |
NO884818L (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av halogenerte proteasehemmere. | |
US3707549A (en) | Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof | |
US3732292A (en) | Indenyl compounds | |
US7129233B2 (en) | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
US4584397A (en) | Protease inhibitors | |
US4501895A (en) | [Halo-4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-phenyl]octadecan-ols and -ones | |
KR20040029091A (ko) | 신규한 만델산 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의 용도 | |
Sobotka et al. | p-Hydroxyphenoxy aliphatic acids | |
EP0156100B1 (en) | 3-substituted hydroxypentanedioic acids, -hemiesters or -anhydrides | |
US3433837A (en) | Method of producing adamantane-2-one | |
US4692552A (en) | Protease inhibitors | |
JPS62178543A (ja) | 光学活性なα−(4−ヒドロキシフエノキシ)プロピオン酸エステルの製法 | |
Kudo et al. | Carboxylation of cesium 2-naphthoate in the alkali metal molten salts of carbonate and formate with CO2 under high pressure | |
JPH05271184A (ja) | ビタミンa酸の製造方法 | |
Buckle et al. | An improved synthesis of substituted benzoyl acetates | |
JP2005504057A (ja) | 新規マンデル酸誘導体とトロンビン阻害剤としてのその使用 | |
US4956490A (en) | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |