NO881388L - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser.Info
- Publication number
- NO881388L NO881388L NO881388A NO881388A NO881388L NO 881388 L NO881388 L NO 881388L NO 881388 A NO881388 A NO 881388A NO 881388 A NO881388 A NO 881388A NO 881388 L NO881388 L NO 881388L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- alkyl
- phenylpiperidine
- meaning
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- -1 4-Phenylpiperidine compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- GXUMKNVWYXEBHC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical group C1CC1C1=NOC(C2(CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 GXUMKNVWYXEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJMFFSOZBGDBTE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-[1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical group C1CN(CCOCC)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C2CC2)=NO1 QJMFFSOZBGDBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSGWOZSKAFADSY-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole Chemical group C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 FSGWOZSKAFADSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- BTNNHDOOHOMCLX-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)methanimine Chemical group C=1C=CC=CC=1C1(C=NOC)CCN(C)CC1 BTNNHDOOHOMCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZJYRFYOYJFCMV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCC1(C=O)C1=CC=CC=C1 VZJYRFYOYJFCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- KHUPPYUUMRDAAX-UHFFFAOYSA-N pethidinic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KHUPPYUUMRDAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FDIJINBEVKPNEC-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1(CO)C1=CC=CC=C1 FDIJINBEVKPNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJUYVFAGFNDBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=C(F)C=CC=C1Cl IGJUYVFAGFNDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVCPKNHQRKCGJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1F UQVCPKNHQRKCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetonitrile Chemical compound COCC#N QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVSVNDQRYMELF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=NO1 MIVSVNDQRYMELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBFCFIDBMLMOF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-2-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1C(ON=1)=NC=1C1=CC=CC=C1F RYBFCFIDBMLMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRHIMREMYDICA-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC1=NOC(C2(CCN(C)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HVRHIMREMYDICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVOAFHBCHHXKB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methoxyphenyl)methyl]-5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=CC=CC=C1CC1=NOC(C2(CCN(C)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KUVOAFHBCHHXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZMMPXSRBEDMK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C2CC2)=NO1 VQZMMPXSRBEDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKQVEOLPDDXKN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-[1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(CCOCC)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C2CC2)=NO1 WAKQVEOLPDDXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDWCQVVTDDBGN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-[1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(CCOC)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C2CC2)=NO1 ABDWCQVVTDDBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMHLIUAJWINEI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-[1-(4-phenoxybutyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1OCCCCN(CC1)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C(ON=1)=NC=1C1CC1 VQMHLIUAJWINEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJNCYMQDOUSJR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-[1-(cyclopropylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C=2C=CC=CC=2)(C=2ON=C(N=2)C2CC2)CCN1CC1CC1 IFJNCYMQDOUSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHSABFKOOKBD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C)=NO1 NNOHSABFKOOKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBGHDHGUJBJBJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C)=NO1 FUBGHDHGUJBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUXXRZFTIFORQC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C2(CCNCC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LUXXRZFTIFORQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTDYNUAXXWTKCW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[1-(2-phenoxyethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC1=NOC(C2(CCN(CCOC=3C=CC=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 UTDYNUAXXWTKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUARTRAWZXFQA-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-(4-phenylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 RVUARTRAWZXFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical class C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVYJDMRUOHOLSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)-3-thiophen-2-yl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C=2SC=CC=2)=NO1 XVYJDMRUOHOLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVOZVTUDVDURAE-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-benzhydryloxyethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC1=NOC(C2(CCN(CCOC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DVOZVTUDVDURAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOOYTBMUKKIAST-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(CCOCC)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C)=NO1 SOOYTBMUKKIAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKUOSNUZYBCGSB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidin-4-yl]-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(CCOCC)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 HKUOSNUZYBCGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEWJAUWZNIJCB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(C=2C=CC=CC=2)(C=2ON=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 ZEEWJAUWZNIJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OEXWNUSXRCKEQM-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)ethanimidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(N)=NO OEXWNUSXRCKEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNKQCVYVFHGUTQ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methoxyethanimidamide Chemical compound COCC(N)=NO UNKQCVYVFHGUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCXRWMQIFDSFC-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxynaphthalene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=N/O)/N)=CC=CC2=C1 XCCXRWMQIFDSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMNPRXPUZINOM-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxythiophene-2-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CS1 NKMNPRXPUZINOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- HMMFZNBOQJOULD-UHFFFAOYSA-N o-(cyclopropylmethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1CC1 HMMFZNBOQJOULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser. De nye forbindelsene kan anvendes til behandling av smertetilstander.
Petidin er godt kjent for sin sterke smertelindrende aktivitet, og er et mye anvendt legemiddel for behandling av smertetilstander forbundet med kirurgi, akutte smertetilstander, slik som gallestens- og nyrekolikk,og til smertelindring for oppgitte krefttilfeller.
Petidin har imidlertid også et høyt misbrukspotensial, samt forårsaker en serie av svært hyppige bivirkninger. Det er derfor av interesse å finne nye forbindelser som har peti-dins smertelindrende yteevne.
Det er nå funnet at medlemmer av en ny gruppe piperidinforbindelser analogt har en sterk smertelindrende aktivitet og videre har neuroleptisk aktivitet.
Følgelig er det et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe slike nye piperidinforbindelser.
4-Fenylpiperidinforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
hvor
R"1" er hydrogen, (C^_g-alkoxyaryl) alkyl, difenylmethoxy-C-L_g-alkyl, C1_g-alkyl, C4_1Q-cykloalkylalkyl, fenoxy-C1_g-alkyl, eller C-^_6-alkoxy-C^_g-alkyl; og
R' er C-L_g-alkyl, C-^^-cykloalkyl, C1_6-alkoxy-C^_g-alkyl, aryl-CQ_g-alkyl, som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogen og C^_j--alkoxy, thienyl eller C^_^cyklo-alkyl.
Oppfinnelsen vedrører således en fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelser ved at: a) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel II
hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
b) en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R^" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R"*" og R' har de ovenfor angitte betydninger, og for-bindelsen med formel VI omsettes med hydroxylamin eller et annet .amineringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
c) en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R"<*>" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en
forbindelse med formelen Nf^-O-R', hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
d) en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, imidlertid
under den forutsetning at R"<*>" ikke er hydrogen, omsettes med et dealkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R"'" er hydrogen, eller
e) en forbindelse med den generelle formel IX
hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I.
De farmasøytiske egenskaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme deres evne til å antagonisere det eddiksyre-induserte vridningssyndrom hos mus. Prinsipp: I mus induserer i.p. injeksjon av eddiksyre et vridningssyndrom som antagoniseres av analgetika (Siegmund et al., Proe. Soc. exp. Biol. 95, 729-731 (1957); Eckhardt et al., Proe. Soc. exp. Biol. 9j3, 186-188 (1958).
Testfremgangsmåte;
Eddiksyre (0,5%) injiseres i.p. (0,15 ml/10 g kropps-vekt) til 6 mus (NMRI, idet hver av de 6 veier 20-25 g) forbehandlet med fysiologisk saltoppløsning (kontroller), og til 6 mus forbehandlet med teststoff. I kontrollene induserer eddiksyre et syndrom som er kjennetegnet ved kontraksjon av buken, dreiing av kroppen og utstrekning av bakben. Saltopp-løsning og teststoffer administreres s.c. 30 minutter før eddiksyre. Antallet vridninger telles 5-15 minutter etter injeksjon av eddiksyre.
Aktiviteten uttrykkes som prosent beskyttelse =
Virkningen av aktive stoffer evalueres ved hjelp av en doseresponskurve, log-dose på abscissen og prosent beskyttelse på ordinaten. Styrken uttrykkes som den dose (ED,-q) i mg/kg som gir 50% beskyttelse mot vridninger.
Testresultater erholdt ved testing av noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen vil fremgå av tabellen nedenunder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan sammen med et vanlig adjuvans, en vanlig bærer eller fortynner, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav, bringes i form av farmasøytiske preparater og éndoser derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med disse, alt for oral bruk, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenteral (deriblant subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og éndoseformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike éndoseformer kan inneholde enhver passende effektiv smertelindrende mengde av den aktive bestanddel svarende til det daglige påtenkte doseringsområde som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg aktiv bestanddel eller, mer generelt 1 til 100 mg, pr. tablett er følgelig passende representative éndoseformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes til formulering av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, deriblant mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder i galenisk farmasi.
Vanlige eksipienser er slike farmasøytiske akseptable organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral applikasjon, og som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxylert ricinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettesyremonoglycerider og -diglycerider, penta-erythritol-fettsyreestere, hydroxymethylcellulose og poly-vinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og om ønsket blandes med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
For parenteral applikasjon er injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroxylert ricinusolje, særlig egnet.
Ampuller er passende éndoseformer.
Tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller en carbohydratbærer eller -binder eller lignende, idet bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse, er særlig egnet for oral applikasjon. En syrup, eliksir eller lignende kan anvendes i tilfeller hvor en søtet bærer kan anvendes.
Generelt dispenseres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i enhetsform omfattende 1 - 100 mg i en farma-søytisk akseptabel bærer pr. éndose.
Doseringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 1 - 100 mg/dag, fortrinnsvis 10 - 30 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et legemiddel.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:
På grunn av den sterke smertelindrende aktivitet er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen svært anvendbare ved behandlingen av smertetilstander, når de administreres i en effektiv mengde for lindring av slike smertetilstander. Den viktige smertelindrende aktivitet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter høy aktivitet i behandlingen av smertetilstander forbundet med kirurgi, akutt smerte, slik som gallestens- og nyrekolikk, og kreftforbundet smerte. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyre-kropp, deriblant et menneske, som trenger smertelindring, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt derav (slik som hydrobromidet, hydrokloridet eller sul-fatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller kon-vensjonelle måte, f.eks. inndamping til tørrhet av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis side om side med, på samme tid som eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (deriblant subkutan) vei, en effektiv smertelindrende mengde, og i alle tilfeller i en mengde som er effektiv når det gjelder å lindre smertetilstander. Egnede doseområder er 1 - 100 mg daglig, spesielt 10 - 30 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige adminstrasjonsmåte, administrasjonsform, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og preferansen og erfaringen til behand-lende lege eller veterinær.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet nærmere med henvisning til de følgende eksempler:
Eksempel 1
a. Methoxyacetamidoxim
2,3 g natrium i 33 ml tørr methanol ble blandet med 6,55 g hydroxylaminhydroklorid i 66 ml tørr methanol. Blandingen ble filtrert og 7,8 g methoxyacetonitril ble dråpevis tilsatt til filtratet. Blandingen ble hensatt i 48 timer. Blandingen ble så avkjølt til 4°C. Filtrering og inndamping
av filtratet ga 8,7 g av tittelforbindelsen.
De følgende forbindelser ble syntetisert fra de passende nitriler på en analog måte:
2-thienylcarboxamidoxim
benzamidoxim
acetamidoxim
propionamidoxim
isopropylcarboxamidoxim
cyklopropylcarboxamidoxim
2-(2-methoxyfenyl)-acetamidoxim
1- nafthylcarboxamidoxim
2- klor-6-fluorbenzamidoxim
2-fluorbenzamidoxim
b. l- Methyl- 4- fenylpiperidin- 4- carboxylsyre- imidazolid
Til en omrørt suspensjon av 1,9 g (8,7 mmol) 1-methyl-4-fenyl-piperidin-4-carboxylsyre i tetrahydrofuran (THF) under koking med tilbakeløpskjøling ble det tilsatt 3,0 g (18 mmol) carbonyldiimidazol. Etter 30 minutter med koking under til-bakeløpsk jøling ble det observert en klar oppløsning som inne-holdt tittelforbindelsen.
c. l-Methyl-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin- hydroklorid ( Forbindelse 1)
Til den tidligere nevnte oppløsning ble det ved værelsetemperatur tilsatt 1,5 g (20 mmol) acetamidoxim hvoretter reak-sjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring til reflukstemperatur i 1 1/2 time. THF ble avdampet under vakuum, hvoretter resten ble behandlet med 30 ml reflukserende toluen i 9 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum og den oljeaktige rest ble fordelt mellom diethylether og vann. Den organiske fase ble så tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som dens frie base. Hydrokloridet ble utfelt fra en isopropanoloppløsning med Hel i diethylether,
sm.p. 260 - 263°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en analog måte fra de passende amidoximer: l-methyl-4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 228 - 232°C. (Forbindelse 2)
l'methyl-4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-, sm.p. 102,9 - 103,1°C. (Forbindelse 3)
l-methyl-4-(3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 189 - 191°C. (Forbindelse 4)
l-methyl-4-(3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 209 - 210°C. (Forbindelse 5)
l-methyl-4-(3-(2-methoxyfenyl)methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 181 - 183°C. (Forbindelse 6)
l-methyl-4-(3-(1-nafthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 184- 185°C (Forbindelse 7)
l-methyl-4-(3-(2-klor-6-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 177 - 178°C. (Forbindelse 8)
1-methyl-(3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 183 - 184°C. (Forbindelse 9)
Eksempel 2
a. l- Methyl- 4- fenylpiperidin- 4- carboxaldehyd
2,7 g (10 mmol) ethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin-4-carboxylat ble oppløst i 30 ml tørr toluen. Den omrørte opp-løsning ble avkjølt til -63°C under en atmosfære av N2, hvoretter en oppløsning av 20 ml 1 M diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) ble tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt ved -70°C
i 1 1/2 time, hvoretter 5 ml methanol ble tilsatt for å øde-legge overskudd av DIBAH. Ved omgivelsestemperatur ble 50 ml vann tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom en pute av filterhjelp. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk en oljeaktig rest. Behandling med ether ga utfelling av biproduktet 4-hydroxymethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin som lyse krystaller. Filtrering etterfulgt av inndamping av filtratet etterlot tittelforbindelsen som en olje, som ble bearbeidet uten ytterligere rensing.
b. 4- Methoxyiminomethyl- l- methyl- 4- fenylpiperidin- oxalat
(Forbindelse 10)
En blanding av 0,2 (1 mmol) l-methyl-4-fenylpiperidin-4-carboxaldehyd, 0,15 g (1,8 mmol) O-methylhydroxylaminhydro-klorid og 0,5 ml triethylamin ble oppløst i methanol. Løs-ningen ble hensatt ved værelsetemperatur i 24 timer og deretter inndampet, hvorved man fikk en oljeaktig rest som ble fordelt mellom 50 ml methylenklorid og 50 ml vann. Den organiske fase ble tørket over Na2S04og inndampet. Resten ble så på nytt oppløst i 20 ml diethylether og tilført en ethanolisk oppløsning av oxalsyre hvorved tittelforbindelsen falt ut som hvite krystaller. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og vasket med diethylether, sm.p. 149 - 150°C.
På en lignende måte ble det fremstilt: 4-cyklopropylmethoxyiminomethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin-fra O-cycklopropylmethylhydroxylamin-hydroklorid, isolert som en olje. (Forbindelse 11)
Eksempel 3
4-( 3- Methyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)- 4- fenylpiperidin
(Forbindelse 12)
Til en oppløsning av 2,1 g (8,2 mmol) l-methyl-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin i 50 ml tørr toluen ble det tilsatt 1,3 ml (12 mmol) 1-klorethyl-klor-formiat. Etter omrøring i 10 minutter ved værelsetemperatur ble oppløsningen oppvarmet til 80°C i 2 1/2 time, deretter avkjølt til 0°C hvor ikke-omsatt utgangsmateriale ble fra-filtrert som dets hydroklorid. Etter inndamping av filtratet ble resten oppløst i 40 ml methanol og oppvarmet til reflukstemperatur i 3 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Resten ble så delt mellom 50 ml diethylether og 100 ml vann. Vannfasen ble fraskilt og pH ble re-gulert til 9 med.I^CO^, hvorved tittelf orbindelsen falt ut som en olje som krystalliserte etter henstand, sm.p. 114 - 117°C.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt ved å gå ut fra deres 1-methyl-derivater: 4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin,
sm.p. 108 - 109°C. (Forbindelse 13)
4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 111,3 - 111,6°C. (Forbindelse 14)
4-(3-(1-nafthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 185 - 186°C. (Forbindelse 15)
Eksempel 4
4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(4-fenoxybutyl)-4-fenylpiperidin- oxalat ( Forbindelse 16)
En blanding av 0,54 g (2 mmol) 4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin, 0,5 g (4,3 mmol) J^CO^og 0,66 g (2,9 mmol) 4-fenoxymethylbromid ble oppvarmet under omrøring til reflukstemperatur i 25 ml 99,9% ethanol i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved å avdampe under vakuum, hvoretter resten ble fordelt mellom 50 ml diethylether og 50 ml vann. Den organiske fase ble tørket over Na2SO^hvoretter tittelforbindelsen ble utfelt fra oppløsningen med 0,25 g oxalsyre oppløst i 5 ml ethanol. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og vasket med ether, sm.p. 181 - 182°C.
På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt ved å gå ut fra de passende halogenider og 1-usubstituerte fenylpiperidiner: 4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(2-ethoxyethyl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 188 - 198°C. (Forbindelse 17)
4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 187 - 188°C. (Forbindelse 18)
l-cyklopropylmethyl-4-(3-cycklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 242 - 243°C.
(Forbindelse 19)
1-(2-ethoxyethyl)-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 190 - 193°C. (Forbindelse 20)
1-(2-ethoxyethyl)-4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 170 - 175°C. (Forbindelse 21)
1-(2-fenoxyethyl)-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 184 - 187°C. (Forbindelse 22)
1-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 120 - 150°C. (Forbindelse 23)
1-(2-(difenylmethoxy)ethyl)-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 201 - 202°C. (Forbindelse 24)
Claims (8)
1. 4-Fenylpiperidin-forbindelse, karakterisert ved at den har formelen I
hvor
R <1> er hydrogen, (C1 _6~ alkoxyaryl)alkyl, difenylmethoxy-C-^g-alkyl, C1 _g-alkyl, C4 _10~ cykloalkylalkyl, fenoxy-C1 _g-alkyl, eller C-^ g-alkoxy-C-^ g-alkyl; og R' er C1 _6~ alkyl, C3 _7~ cykloalkyl, C1 _6 -alkoxy-C1 _6~ alkyl, aryl-CQ _g-alkyl, som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer og C1 _5~ alkoxy, thienyl eller C4 _^ -cykloalkylalkyl.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved ata) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
b) en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R^" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R"*" og R <1> har de ovenfor angitte betydninger, og for-bindelsen med formel VI omsettes med hydroxylamin eller et annet amineringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
c) en forbindelse med den generelle formel VII hvor
R <1> har den ovenfor nevnte angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen Nt^-O-R', hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
d) en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, imidlertid under den forutsetning at R" <*> " ikke er hydrogen, omsettes med et dealkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R" <*> " er hydrogen, eller
e) en forbindelse med den generelle formel IX
hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I.
3. Forbindelse ifølge krav krav 1, karakterisert ved at den er l-methyl-4-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin.
5. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 4-methoxyiminomethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin.
6. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 4-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(2-ethoxyethyl)-4-fenylpiperidin.
7. Farmasøytisk preparat egnet for anvendelse ved behandling av smertetilstander,
karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv når det gjelder å lindre slike smertetilstander, sammen med en farma-søytisk akseptabel bærer eller fortynner.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det er i form av en oral doseenhetsform inneholdende 1 - 100 mg av den aktive forbindelse .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK162087A DK162087D0 (da) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881388D0 NO881388D0 (no) | 1988-03-29 |
NO881388L true NO881388L (no) | 1988-10-03 |
Family
ID=8106610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO881388A NO881388L (no) | 1987-03-31 | 1988-03-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4845095A (no) |
EP (1) | EP0285032A1 (no) |
JP (1) | JPS63258456A (no) |
KR (1) | KR880011098A (no) |
AU (1) | AU1379488A (no) |
DK (1) | DK162087D0 (no) |
FI (1) | FI881410A (no) |
IL (1) | IL85612A0 (no) |
NO (1) | NO881388L (no) |
PH (1) | PH24620A (no) |
PT (1) | PT87031B (no) |
ZA (1) | ZA881799B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU685212B2 (en) * | 1994-01-13 | 1998-01-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists |
US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
TW200403058A (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
US7202259B2 (en) * | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
GB0510142D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
US11976050B1 (en) | 2023-10-11 | 2024-05-07 | King Faisal University | N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4016170A (en) * | 1975-07-28 | 1977-04-05 | Sandoz, Inc. | Oxadiazolyl benzamides |
-
1987
- 1987-03-31 DK DK162087A patent/DK162087D0/da not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-03-02 IL IL85612A patent/IL85612A0/xx unknown
- 1988-03-14 ZA ZA881799A patent/ZA881799B/xx unknown
- 1988-03-15 PH PH36639A patent/PH24620A/en unknown
- 1988-03-21 PT PT87031A patent/PT87031B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 US US07/172,197 patent/US4845095A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 FI FI881410A patent/FI881410A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-25 EP EP88104864A patent/EP0285032A1/en not_active Withdrawn
- 1988-03-28 AU AU13794/88A patent/AU1379488A/en not_active Abandoned
- 1988-03-28 KR KR1019880003338A patent/KR880011098A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-29 NO NO881388A patent/NO881388L/no unknown
- 1988-03-30 JP JP63074909A patent/JPS63258456A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880011098A (ko) | 1988-10-26 |
FI881410A (fi) | 1988-10-01 |
IL85612A0 (en) | 1988-08-31 |
NO881388D0 (no) | 1988-03-29 |
AU1379488A (en) | 1988-09-29 |
PT87031A (pt) | 1988-04-01 |
PH24620A (en) | 1990-08-17 |
DK162087D0 (da) | 1987-03-31 |
ZA881799B (en) | 1988-09-05 |
EP0285032A1 (en) | 1988-10-05 |
JPS63258456A (ja) | 1988-10-25 |
FI881410A0 (fi) | 1988-03-24 |
US4845095A (en) | 1989-07-04 |
PT87031B (pt) | 1992-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69229674T2 (de) | 5-ht4 rezeptor antagonisten | |
EP0296560B1 (en) | 1,4-Substituted piperidines as acetylcholinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease | |
JP2001508798A (ja) | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての3,3−二置換ピペリジン類 | |
SK286917B6 (sk) | 4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie | |
JP2007508359A (ja) | N−[ヘテロアリル(ピペリジン−2−イル)メチル]ベンズアミドの誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用 | |
JP2002532427A (ja) | ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのn−ウレイドアルキルピペリジン | |
CN103068800B (zh) | 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物 | |
JP2002541104A (ja) | ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤 | |
CN1037840C (zh) | 二苯甲基哌嗪衍生物的制备方法 | |
NO174342B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer | |
CA2123216A1 (en) | Novel n-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives | |
MXPA05009290A (es) | Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno que tienen estirilo 2,6-disustituido. | |
NO881388L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser. | |
EP0398326B1 (en) | Serotonin antagonist | |
US4251655A (en) | Substituted N-iminomethylpiperidines | |
CA2675450A1 (en) | Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders | |
WO1994029298A1 (en) | 8-amino-7-chloro-1,4-benzodioxan-5-carboxylic acid, -1-butyl-4-piperidinyl ester as a 5-ht4-receptor antagonist | |
JP2650847B2 (ja) | 心臓保護活性を有する薬理組成物 | |
US3481935A (en) | 1-substituted-aminoloweralkyl-4-substituted-phenyl-piperidines | |
NO300843B1 (no) | Aryliden-l-azacykloalkaner og arylalkyl-l-azacykloalkaner, salter av disse, og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
DE69327077T2 (de) | Carbamoylpyrrolidon-Derivate zur Behandlung von Depressionen und cerebrovasculären Störungen | |
IL103138A (en) | History of traumatic acid process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
NO811212L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner. | |
AU668102C (en) | 5-HT4 receptor antagonists | |
US6365604B1 (en) | Antipsychotic substituted piperidine derivatives |