NO875494L - WATER SOLUBLE POLYVINYL LACTIC MEDICINAL COMPLEXES. - Google Patents
WATER SOLUBLE POLYVINYL LACTIC MEDICINAL COMPLEXES. Download PDFInfo
- Publication number
- NO875494L NO875494L NO875494A NO875494A NO875494L NO 875494 L NO875494 L NO 875494L NO 875494 A NO875494 A NO 875494A NO 875494 A NO875494 A NO 875494A NO 875494 L NO875494 L NO 875494L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- complex
- poly
- drug
- vinyl
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 66
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 20
- -1 poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 97
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 52
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 claims description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 28
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 4
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FECNOIODIVNEKI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O FECNOIODIVNEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Chemical class 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører vannoppløselige komplekser av normalt vannuoppløselige legemidler slik som klortiazid, aminobenzosyre, surosemid og blandinger derav hvor det kompleksdannende middel er et polyvinyllaktam slik som polyvinylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon-halogenkompleks eller blandinger derav. The present invention relates to water-soluble complexes of normally water-insoluble drugs such as chlorothiazide, aminobenzoic acid, surosemide and mixtures thereof where the complexing agent is a polyvinyl lactam such as polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-halogen complex or mixtures thereof.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av disse kompleksene, hvilket innebærer oppløsning av de reaktive komponentene i et vandig inert oppløsningsmiddel, idet det kompleksdannende middelet og legemiddelet kombineres i et vektforhold fra ca. 1:1 til ca. 10:1 under omrøring i en periode på minst 5 min. ved en temperatur over 3°C og under kokepunktet for den vandige oppløsningsmiddeloppløsningen under et trykk på opptil ca. 3,5 Kp/cm<2>manometertrykk. The invention also relates to the preparation of these complexes, which involves dissolving the reactive components in an aqueous inert solvent, the complexing agent and the drug being combined in a weight ratio of approx. 1:1 to approx. 10:1 with stirring for a period of at least 5 min. at a temperature above 3°C and below the boiling point of the aqueous solvent solution under a pressure of up to approx. 3.5 Kp/cm<2>manometer pressure.
Klortiazid (6-klor-7-sulfamyl-1,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksyd) er et kjent antihypertensivt og diuretisk legemiddel som også anvendes for behandling av kongestivt hjertesvikt hos dyr. Furosemid (4-klor-N-furfuryl-5-sulfamoylantranil-syre) er også et velkjent diuretisk middel. Administrasjon av disse forbindelsene i oppløsning kompliseres imidlertid av deres vannuoppløselighet. Vannoppløseligheten til klortiazid er bare 0,5 g pr. liter ved pH 6, og selv om dette legemiddelet er oppløselig i vandige alkaliske oppløsninger, så dekomponeres det hurtig ved henstand. Chlorothiazide (6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide) is a known antihypertensive and diuretic drug that is also used for the treatment of congestive heart failure in animals. Furosemide (4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilic acid) is also a well-known diuretic. However, administration of these compounds in solution is complicated by their water insolubility. The water solubility of chlorothiazide is only 0.5 g per liter at pH 6, and although this medicinal product is soluble in aqueous alkaline solutions, it decomposes quickly on standing.
Meta-, orto- og para-aminobenzosyrene er også velkjente, vannuoppløselige forbindelser og anvendes som fargestoff-mellomprodukter, farmasøytika, vitaminaddukter og nærings-middelstoffer for veterinærbruk. The meta-, ortho- and para-aminobenzoic acids are also well-known, water-insoluble compounds and are used as dye intermediates, pharmaceuticals, vitamin adducts and nutritional substances for veterinary use.
P.g.a. deres anvendelser på farmasøytiske områder er det vik-tig at intet oppløsningsmiddel som har toksiske eller andre skadelige bivirkninger, benyttes for oppløseliggjøring av disse forbindelsene i medisinske anvendelser. Følgelig er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en sterkt vannoppløselig form av aminobenzosyre, klortiazid og furosemid uten noen uheldige bivirkninger. Et annet formål er å tilveiebringe en klortiazidforbindelse i en vann-oppløselig form som har forsterkede diuretiske egenskaper. Because of. their applications in pharmaceutical areas, it is important that no solvent which has toxic or other harmful side effects is used for solubilizing these compounds in medical applications. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a highly water-soluble form of aminobenzoic acid, chlorothiazide and furosemide without any adverse side effects. Another object is to provide a chlorothiazide compound in a water-soluble form which has enhanced diuretic properties.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt mono- og multi-kompleksdannede vannoppløselige produkter av de ovenfor nevnte legemidler, hvilke er oppnådd fra reaksjonen mellom et polyvinyllaktam slik som polyvinylpyrrolidon eller et polyvinylpyrrolidon-halogen-kompleks og det valgte legemiddelet eller en blanding av legemidler. Disse produktene er vir-kelige komplekser inneholdende gjentagende enheter av kompleksdannet legemiddel- og vinylpyrrolidon-gruppedeler. According to the present invention, mono- and multi-complexed water-soluble products of the above-mentioned drugs are provided, which are obtained from the reaction between a polyvinyl lactam such as polyvinylpyrrolidone or a polyvinylpyrrolidone-halogen complex and the selected drug or a mixture of drugs. These products are real complexes containing repeating units of complexed drug and vinylpyrrolidone group moieties.
Det kompleksdannede produkt ifølge oppfinnelsen kan også inneholde ikke-kompleksdannede vinyllaktam-gruppesteder med den generelle formel: The complexed product according to the invention can also contain non-complexed vinyl lactam group sites with the general formula:
hvor n har en verdi fra 1 til 3. where n has a value from 1 to 3.
I tilfellet for aminobenzosyre kompleksdannet med poly(N-vinyl-2-laktam)-halogen-kompleks, fortrinnsvis et poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-halogen-kompleks, inneholder produktet gjentagende enheter med følgende strukturer som innbefatter In the case of aminobenzoic acid complexed with poly(N-vinyl-2-lactam) halogen complex, preferably a poly(N-vinyl-2-pyrrolidone ) halogen complex, the product contains repeating units with the following structures which include
hyd r ogenb i nd i ng: hyd r ogenb i nd i ng:
hvor n er et helt tall med en verdi fra 1 til 3, og halogen er iod, klor eller brom, idet lod er foretrukket. where n is an integer with a value from 1 to 3, and halogen is iodine, chlorine or bromine, lead being preferred.
Det skal imidlertid forstås at hydrogenbinding bare forklarer en av de mulige strukturene som kan tillegges komplekset. F.eks. kan hydrofob binding samt binding ved hjelp av for-skjellige former for Van der Waals krefter være til stede enten i større eller mindre grad i komplekset. However, it should be understood that hydrogen bonding only explains one of the possible structures that can be attributed to the complex. E.g. hydrophobic binding as well as binding by means of different forms of Van der Waals forces can be present either to a greater or lesser extent in the complex.
Således er det høyst sannsynlig at bindingen mellom polymeren og legemidler slik som klortiazid og furosemid finner sted gjennom hydrofob binding hvorved de aromatiske gruppedelene til legemiddelforbindelsene og hydrokarbonkjeden til poly-(vinylpyrrolidon) er ansvarlige for det kompleksdannende sam-virke. Den hydrofobe bindingskraften vil bringe legemiddel-molekylene og polymerkjeden i nær kontakt, hvorved dispergeringskreftene med kort rekkevidde blir operative og bidrar til kompleksets stabilisering. Mens kompleksdannelse gjennom hydrogenbinding mellom karbonylgruppen i laktamringen og protonet som er til stede i donorene i de respektive imino-legemidlene ikke kan utelukkes fullstendig, er sann-synligheten for en slik effekt liten under betingelsene for reaksjonen og den innledende dannelse av et salt. Når imidlertid saltet først er ødelagt, blir hydrogenbinding mer mulig. Thus, it is highly likely that the bond between the polymer and drugs such as chlorothiazide and furosemide takes place through hydrophobic bonding whereby the aromatic group parts of the drug compounds and the hydrocarbon chain of poly(vinylpyrrolidone) are responsible for the complex-forming interaction. The hydrophobic binding force will bring the drug molecules and the polymer chain into close contact, whereby the short-range dispersion forces become operative and contribute to the stabilization of the complex. While complex formation through hydrogen bonding between the carbonyl group in the lactam ring and the proton present in the donors in the respective imino drugs cannot be completely ruled out, the likelihood of such an effect is small under the conditions of the reaction and the initial formation of a salt. However, once the salt is destroyed, hydrogen bonding becomes more possible.
Foreliggende oppfinnelses omfang skal ikke anses som begren-set av teoretiske betraktninger m.h.t. typen av den komplekse binding fordi det vil forstås at forbindelsens evne til å bli kompleksdannet og oppløseliggjort av et poly(vinyllaktam) i stor grad avhenger av forbindelsens kjemiske, fysikalske og morfologiske egenskaper, hydrofil-hydrofob-forholdet for dens strukturelle elementer, typen av og den relative stilling til dens substituenter, voluminøsiteten til molekylet generelt og substituentene spesielt. Små forskjeller i noen av de ovennevnte faktorer kan i betydelig grad endre den oppløselig-gjørende evne. Mens den kompleksdannende evne til forbindelsen med et poly(vinyllaktam) slik som poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) til en viss grad kan forutsies, på grunnlag av den kjemiske karakteren til dens subst i tuenter, så kan dens opp-løselighet ikke forutsies på grunnlag av strukturelle lik-heter alene. I stedet må en kombinasjon av ovennevnte faktorer som samvirker mellom forbindelsen som skal kompleksdannes og polymeren, tas i betraktning. Således må hver forbindelse vurderes og testes individuelt for bestemmelse av dens oppløselighet. For å illustrere dette representeres en forbindelse som har oppløselighetsparametrer lik både klortiazid og furosemid, inkludert god oppløselighet i alkali-hydroksyder, med klorzoksazon, dvs. The scope of the present invention shall not be considered to be limited by theoretical considerations regarding the type of the complex bond because it will be understood that the ability of the compound to be complexed and solubilized by a poly(vinyl lactam) largely depends on the chemical, physical and morphological properties of the compound, the hydrophilic-hydrophobic ratio of its structural elements, the type of and the relative position of its substituents, the bulkiness of the molecule in general and the substituents in particular. Small differences in some of the above-mentioned factors can significantly change the solubilizing ability. While the complexing ability of the compound with a poly(vinyl lactam) such as poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) can be predicted to some extent, on the basis of the chemical nature of its substrate, its solubility cannot predicted on the basis of structural similarities alone. Instead, a combination of the above factors interacting between the compound to be complexed and the polymer must be considered. Thus, each compound must be evaluated and tested individually to determine its solubility. To illustrate this, a compound that has solubility parameters similar to both chlorothiazide and furosemide, including good solubility in alkali hydroxides, is represented with chlorzoxazone, i.e.
Denne forbindelsen har en hydroksylsubstituent av fenolisk type, som kompleksdannes lett med poly(vinylpyrrolidon). Ikke desto mindre ble det funnet at ko-bunnfallet av denne forbindelsen med poly(vinylpyrrolidon) var uoppløselig i vann, mens ko-bunnfallene av klortiazid og furosemid viste god vannoppløselighet. This compound has a hydroxyl substituent of the phenolic type, which complexes easily with poly(vinylpyrrolidone). Nevertheless, the co-precipitate of this compound with poly(vinylpyrrolidone) was found to be insoluble in water, while the co-precipitates of chlorothiazide and furosemide showed good water solubility.
De kompieksdannede enhetene i polymeren kan forekomme i blokk-, vilkårlig eller alternerende fordeling. I ethvert tilfelle inneholder produktene i foreliggende oppfinnelse fra minst 8 til ca. 30 vekt-#, fortrinnsvis minst 12 vekt-% kompleksdannede enheter, og vanligvis kan minst 90$ av legemiddelkomponenten være kompleksdannet med laktamet. For foreliggende oppfinnelses formål er kompleksdannelse til-strekkelig til å bibeholde egenskaper= som er forbundet med legemiddel. The complex-formed units in the polymer can occur in block, random or alternating distribution. In any case, the products of the present invention contain from at least 8 to approx. 30% by weight, preferably at least 12% by weight of complexed units, and usually at least 90% of the drug component may be complexed with the lactam. For the purposes of the present invention, complexation is sufficient to retain properties associated with the drug.
Som angitt ovenfor kan en blanding av legemidler Innbefattes i foreliggende komplekser. En slik blanding Innbefatter klortiazid forsterket med furosemid i et forhold fra 1:99 til 99:1, fortrinnsvis mellom ca. 45:55 og ca. 60:40. Den kompleksdannende tilstand til produktene I foreliggende oppfinnelse har blitt fastslått gjennom forsøk som viser at ved gradvis fortynning fra 2% til 0,0156 i vann, så ble intet fritt legemiddel utfelt fra den vandige oppløsningen. Hadde legemiddelet ikke blitt kompleksdannet, så ville det ha blitt utfelt av oppløsning i dette fortynningsområdet. En kompleks-vannoppløselighet på minst 15% er ønsket, og vann-oppløsel ighet så høy som 25$ og mer har blitt oppnådd. I tilfellet for o-, m- og p-aminobenzosyre eller blandinger derav eller klortiazid, har en 50-gangers økning i vann-oppløsel ighet blitt oppnådd. At materialet forblir i opp-løsning ved høy fortynning, betydelig over oppløselighets-grensen for det ikke-kompleksdannede legemiddelet, er virke-lig uventet. F.eks. har bare 0,3% vannoppløselighet ved romtemperatur for aminobenzosyre og bare 0,05% vannoppløselighet ved romtemperatur for klortiazid, blitt observert. As indicated above, a mixture of drugs can be included in the present complexes. Such a mixture includes chlorothiazide enhanced with furosemide in a ratio of from 1:99 to 99:1, preferably between approx. 45:55 and approx. 60:40. The complex-forming state of the products in the present invention has been established through experiments which show that upon gradual dilution from 2% to 0.0156 in water, no free drug was precipitated from the aqueous solution. Had the drug not been complexed, it would have precipitated out of solution in this dilution range. A complex water solubility of at least 15% is desired, and water solubility as high as 25% and more has been achieved. In the case of o-, m- and p-aminobenzoic acid or mixtures thereof or chlorothiazide, a 50-fold increase in water solubility has been achieved. That the material remains in solution at high dilution, significantly above the solubility limit for the non-complexed drug, is truly unexpected. E.g. only 0.3% water solubility at room temperature for aminobenzoic acid and only 0.05% water solubility at room temperature for chlorothiazide have been observed.
Mens kompleksene i foreliggende oppfinnelse er stabile under normale betingelser, så utsettes de for in vivo hydrolytiske krefter og andre fysikalsk-kjemiske effekter som leder til langsom dissosierlng. Derfor kan disse kompleksene virke som systemer med langsom frigjøring egnet for langvarig av-levering av legemiddeldelen i komplekset i medisinske anvendelser og veterinæranvendelser. While the complexes in the present invention are stable under normal conditions, they are exposed to in vivo hydrolytic forces and other physico-chemical effects which lead to slow dissociation. Therefore, these complexes can act as slow release systems suitable for long-term delivery of the drug part of the complex in medical and veterinary applications.
De foretrukne kompleksdannende midler i foreliggende oppfinnelse er poly(N-viny-2-pyrrolidon)- og poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-halogen-komplekset hvor halogenet mest foretrukket er lod eller brom. Følgelig kan de foretrukne pro duktene i foreliggende oppfinnelse inneholde halogen-kompleksdannede og/eller ukompleksdannede N-vinyl-2-pyrrolidonenheter oppnådd fra poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) med en K-verdi mellom 12 og 30; skjønt polymerer fra en oligomer til K-90 også kan anvendes i visse tilfeller. Polymerer av K-100 eller mer kan p.g.a. deres høye oppløsningsviskositet begrense mengden av legemiddel som de kan bringe i oppløsning i kompleksdannet form. The preferred complexing agents in the present invention are the poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) and poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) halogen complex, where the halogen is most preferably lead or bromine. Accordingly, the preferred products in the present invention may contain halogen-complexed and/or uncomplexed N-vinyl-2-pyrrolidone units obtained from poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) with a K value between 12 and 30; although polymers from an oligomer to K-90 can also be used in certain cases. Polymers of K-100 or more can, due to their high solution viscosity limit the amount of drug that they can dissolve in complexed form.
Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-halogen-kompleksreaktanten i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i US søknad serial nr. 849.918, inngitt 9. april 1986 og betegnet fremgangsmåte for fremstilling av et polyvinylpyrrolidon-halogen-kompleks; skjønt andre hensikts-messige prosesser for fremstilling av poly(vinyllaktam)-halogen-kompleksene er kjent og kan benyttes for å tilveiebringe den kompleksdannede polymere reaktanten som kompleksdannende middel I foreliggende oppfinnelse. Molforholdet for halogen til poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) i komplekset er generelt mellom ca. 1:3 og a. 1:15, fortrinnsvis 1:8-12 slik at polymeren inneholder et betydelig antall ikke-kompleksdannede steder på hvilke ytterligere kompleksdannelse med legemiddel kan inntreffe. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-halogenkompleks-reaktanten i foreliggende oppfinnelse kan ha en antalls-midlere molekylvekt mellom ca. 5.000 og ca. 150.000, idet mellom 15.000 og 50.000 er foretrukket. The poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)-halogen complex reactant in the present invention can be prepared according to the method described in US application serial no. 849,918, filed on April 9, 1986 and entitled method for producing a polyvinylpyrrolidone-halogen complex; although other suitable processes for producing the poly(vinyl lactam)-halogen complexes are known and can be used to provide the complexed polymeric reactant as a complexing agent in the present invention. The molar ratio of halogen to poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) in the complex is generally between approx. 1:3 and a. 1:15, preferably 1:8-12 so that the polymer contains a significant number of non-complexed sites at which further complexation with drug can occur. The poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) halogen complex reactant in the present invention can have a number-average molecular weight between approx. 5,000 and approx. 150,000, with between 15,000 and 50,000 being preferred.
Generelt fremstilles kompleksene i foreliggende oppfinnelse ved en relativt enkel og direkte fremgangsmåte som innebærer oppløsning av det valgte legemiddelet eller legemidlene og det valgte kompleksdannende middelet i et inert oppløsnings-middel slik som en vandig alkoholisk eller alkalimetall-hydroksyd-oppløsning for dannelse av en oppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-%, fortrinnsvis mellom ca. 8 og ca. 15 vekt-% av hver reaktant. Det anbefales at oppløsninger av legemiddelet og det kompleksdannende middel fremstilles separat, og deretter kombineres i det ønskede vektforhold for laktam til legemiddel. Et vektforhold fra ca. 1:1 til ca. 10:1 har f.eks. blitt funnet egnet. In general, the complexes in the present invention are prepared by a relatively simple and direct method which involves dissolving the selected drug or drugs and the selected complexing agent in an inert solvent such as an aqueous alcoholic or alkali metal hydroxide solution to form a solution containing between approx. 5 and approx. 25% by weight, preferably between approx. 8 and approx. 15% by weight of each reactant. It is recommended that solutions of the drug and the complexing agent are prepared separately, and then combined in the desired weight ratio of lactam to drug. A weight ratio from approx. 1:1 to approx. 10:1 has e.g. been found suitable.
Den resulterende oppløsning inneholdende legemiddel og kompleksdannende komponent blandes grundig i løpet av en tidsperiode fra ca. 5 min. til ca. 3 timer ved en temperatur over 3°C og under kokepunktet for oppløsningsmiddelet under atmosfæretrykk opp til et trykk på ca. 3,5 Kp/cm<2>manometertrykk. The resulting solution containing drug and complexing component is thoroughly mixed over a period of time from approx. 5 min. to approx. 3 hours at a temperature above 3°C and below the boiling point of the solvent under atmospheric pressure up to a pressure of approx. 3.5 Kp/cm<2>manometer pressure.
Etter at reaksjonen er fullført til den ønskede grad av kompleksdannelse, fjernes oppløsningsmiddel, og produktet utvinnes. After the reaction is complete to the desired degree of complexation, solvent is removed and the product is recovered.
Mer spesielt kan aminobenzosyrekomplekser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved separat oppløsning av aminobenzosyren og det vinyllaktam-kompleksdannende middel i en C1-C5alkohol-oppløsning, fortrinnsvis en etanoloppløsning. Vinyllaktam-reaktanten kan defineres ved formelen: More particularly, aminobenzoic acid complexes according to the invention can be prepared by separately dissolving the aminobenzoic acid and the vinyl lactam complexing agent in a C1-C5 alcohol solution, preferably an ethanol solution. The vinyl lactam reactant can be defined by the formula:
hvor n har en vedi fra 1 til 3, og m har en verdi fra 5 til 3.500, eller halogenkomplekset av denne laktamforbindelsen, fortrinnsvis lod- eller bromkomplekset av laktamforbindelsen. where n has a value from 1 to 3, and m has a value from 5 to 3,500, or the halogen complex of this lactam compound, preferably the iodine or bromine complex of the lactam compound.
Oppløsningene kombineres deretter fortrinnsvis i et vektforhold for kompleksdannende middel til syre mellom ca. 4-7:1, og blandes grundig ved en temperatur fortrinnsvis mellom ca. 4 og ca. 100°C, mest foretrukket fra 10 til ca. 40°C. Blandingen omrøres under dissse betingelsene i en periode fra ca. 10 til ca. 30 min. The solutions are then preferably combined in a weight ratio of complexing agent to acid between approx. 4-7:1, and mix thoroughly at a temperature preferably between approx. 4 and approx. 100°C, most preferably from 10 to approx. 40°C. The mixture is stirred under these conditions for a period from approx. 10 to approx. 30 min.
Etter fullføring av reaksjonen blir den resulterende blanding omfattende en flytende alkoholfase og en fast multi-kompleksdannet produktfase behandlet for å fjerne oppløsningsmiddel ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell metode, slik som rotasjonsfordampning eller frysetørking. Inndamping ut-føres i vakuum, f.eks. under et trykk fra ca. 2 til ca. 40 mm HJg, fortrinnsvis ikke over 20 mm Hg. De gjenværende faste stoffer utvinnes og tørkes ved en temperatur mellom ca. 45 og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og ca. 65°C i et tidsrom på 1-24 timer. After completion of the reaction, the resulting mixture comprising a liquid alcohol phase and a solid multi-complexed product phase is treated to remove solvent by any conventional method, such as rotary evaporation or freeze drying. Evaporation is carried out in a vacuum, e.g. under a pressure of approx. 2 to approx. 40 mm HJg, preferably not over 20 mm Hg. The remaining solids are extracted and dried at a temperature between approx. 45 and approx. 100°C, preferably between approx. 50 and approx. 65°C for a period of 1-24 hours.
Det tørkede produktet fra fremgangsmåten kan lett oppløses i vann, og vannoppløseligheten til aminovenzosyren i denne multi-kompleksdannede form er øket fra ca. 0,3 til i det minste 25% ved romtemperatur. The dried product from the process can be easily dissolved in water, and the water solubility of the aminobenzoic acid in this multi-complexed form is increased from approx. 0.3 to at least 25% at room temperature.
Klortiazid-kompleksene i foreliggende oppfinnelse fremstilles likeledes ved f.eks. separat oppløsning av klortiazid eller en klortiazid-furosemid 50/50-blanding, og det ovenfor be-skrevne kompleksdannende middel i en vandig alkalimetall-hydroksydoppløsning, f.eks. en 1,8-5% natriumhydroksyd- eller kaliumhydroksydoppløsning, for oppnåelse av oppløsninger som fortrinnsvis inneholder 8-15 vekt-% konsentrasjon av de respektive reaktanter. The chlorothiazide complexes in the present invention are likewise prepared by e.g. separate solution of chlorothiazide or a chlorothiazide-furosemide 50/50 mixture, and the above-described complexing agent in an aqueous alkali metal hydroxide solution, e.g. a 1.8-5% sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, to obtain solutions which preferably contain 8-15% by weight concentration of the respective reactants.
Dise oppløsningene kombineres deretter for oppnåelse av et vektforhold for kompleksdannende middel til total legemiddel-reaktant mellom ca. 4:1 og ca. 7:1. Den resulterende opp-løsning blir ved en pH-verdi mellom ca. 7,5 og 10, fortrinnsvis mellom 8 og 9, grundig blandet ved en temperatur fortrinnsvis mellom ca. 4 og ca. 100°C, mest foretrukket mellom ca. 10 og ca. 40°C. I en periode fra ca. 10 til ca. 30 min. for dannelse av alkalimetallsaltet av legemiddeldelen eller -delene når blandinger anvendes som legemiddelkomponent. These solutions are then combined to achieve a weight ratio of complexing agent to total drug reactant between approx. 4:1 and approx. 7:1. The resulting solution is at a pH value between approx. 7.5 and 10, preferably between 8 and 9, thoroughly mixed at a temperature preferably between approx. 4 and approx. 100°C, most preferably between approx. 10 and approx. 40°C. In a period from approx. 10 to approx. 30 min. for the formation of the alkali metal salt of the drug part or parts when mixtures are used as a drug component.
Etter fullføring av reaksjonen eller kompleksdannelse til ønsket grad blir den resulterene væskeformige blanding om fattende alkalimetallsalt-gruppedelene i komplekset og vandig alkalimetallhydroksyd-oppløsningsmiddel behandlet for å fjerne oppløsningsmiddel ved hjelp av en hvilket som helst konvensjonell metode slik som rotasjonsfordampning eller frysetørking. Inndampning utføres i vakuum, f.eks. under et trykk fra ca. 2 til ca. 40 mm Hg, fortrinnsvis ikke over 25 mm Hg. Væsken med det kompleksdannede saltet utvinnes og tørkes ved en temperatur mellom ca. 45 og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og ca. 65°C, i vakuum, i et tidsrom på 1-24 timer for dannelse av et fast saltkompleks. After completion of the reaction or complexation to the desired extent, the resulting liquid mixture containing the alkali metal salt group moieties of the complex and aqueous alkali metal hydroxide solvent is treated to remove solvent by any conventional method such as rotary evaporation or freeze drying. Evaporation is carried out in a vacuum, e.g. under a pressure of approx. 2 to approx. 40 mm Hg, preferably not over 25 mm Hg. The liquid with the complexed salt is extracted and dried at a temperature between approx. 45 and approx. 100°C, preferably between approx. 50 and approx. 65°C, in vacuum, for a period of 1-24 hours to form a solid salt complex.
Det tørkede komplekset blandes deretter med vann, og pH-verdien justeres til mellom ca. 3,5 og ca. 7, fortrinnsvis til mellom ca. 5 og ca. 6,3 med en mineralsyre, fortrinnsvis HC1 i en 1,8-5% vandig oppløsning, for å omdanne det kompleksdannede alkalimetallsaltet av sulfamylgruppen til et sulfamylradikal og metallkarboksylatgruppen til et karboksyl-radikal for dermed å danne det kompleksdannede produkt ifølge oppf innelsen. The dried complex is then mixed with water, and the pH value is adjusted to between approx. 3.5 and approx. 7, preferably to between approx. 5 and approx. 6.3 with a mineral acid, preferably HC1 in a 1.8-5% aqueous solution, to convert the complexed alkali metal salt of the sulfamyl group into a sulfamyl radical and the metal carboxylate group into a carboxyl radical to thereby form the complexed product according to the invention.
Det resulterende klortiazid eller klortiazid og furosemid i denne kompleksdannede form er stabilt og viser seg å ha en vannoppløselighet som er øket frra ca. 0,05% til minst 15% eller mer ved romtemperatur. The resulting chlorothiazide or chlorothiazide and furosemide in this complexed form is stable and is found to have a water solubility that is increased from approx. 0.05% to at least 15% or more at room temperature.
Etter således å ha beskrevet foreliggende oppfinnelse generelt, vises det nå til følgende eksempler som illustrerer foretrukne utførelser av oppfinnelsen. Having thus described the present invention in general, reference is now made to the following examples which illustrate preferred embodiments of the invention.
Eksempel 1Example 1
Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), K-30 (12,5 g g) ble oppløst i 112,5 g av en 2% vandig natriumhydroksydoppløsning og helt i en dråpetrakt. Klortiazid (1,25 g) oppløst i 11,25 g 2% vandig natriumhydroksydoppløsning og 1,25 g furosemid i 11,25 g 2% vandig hydroksydoppløsning ble helt i separate dråpe trakter. Oppløsningene fra hver dråpetrakt ble gradvis tilsatt til en 500 ml glasskolbe i løpet av 15 min. og i løpet av denne tid ble de grundig blandet ved romtemperatur ved atmosfæriske betingelser. Innholdet i kolben ble deretter utsatt for rotasjonsfordampning under 21 mm Hg vakuum ved 80°C for å fjerne vannet. Det tørkede materialet som er natr iumsal tet av komplekset, ble malt i en morter til en partikkelfinhet som passerte en 100 mesh sikt. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidone), K-30 (12.5 g g) was dissolved in 112.5 g of a 2% aqueous sodium hydroxide solution and poured into a dropping funnel. Chlorothiazide (1.25 g) dissolved in 11.25 g of 2% aqueous sodium hydroxide solution and 1.25 g of furosemide in 11.25 g of 2% aqueous hydroxide solution were poured into separate drop funnels. The solutions from each drop funnel were gradually added to a 500 ml glass flask over the course of 15 min. and during this time they were thoroughly mixed at room temperature under atmospheric conditions. The contents of the flask were then subjected to rotary evaporation under 21 mm Hg vacuum at 80°C to remove the water. The dried material which is the sodium salt of the complex was ground in a mortar to a particle fineness passing a 100 mesh sieve.
I et glass med skrulokk ble 2 g av ovennevnte saltkompleks agitert på en horisontal rysteanordning ved romtemperatur med 20 g destillert vann, tilsvarende en 1,6% oppløning av klortiazidet og furosemidet. Etter ca. 0,5 timer ble det oppnådd en klar oppløsning, og pH-verdien ble justert til 5,5 med en liten mengde konsentrert saltsyreoppløsning. Det kompleksdannede klortiazid og furosemid forble i oppløsning ved den sure pH-verdien. In a glass with a screw lid, 2 g of the above-mentioned salt complex were agitated on a horizontal shaker at room temperature with 20 g of distilled water, corresponding to a 1.6% concentration of the chlorothiazide and furosemide. After approx. After 0.5 hours a clear solution was obtained and the pH was adjusted to 5.5 with a small amount of concentrated hydrochloric acid solution. The complexed chlorothiazide and furosemide remained in solution at the acidic pH.
Ytterligere 2 g av saltkomplekset ble tilsatt til den klare oppløsningen hvorved konsentrasjonen av klortiazid og furosemid steg til 3,2%. pH-verdien ble igjen justert til 6 uten tilsynekomst av uklarhet. Trinnet med ytterligere tilsetnin-ger på 2 g med justering av pH-verdien til den sure siden ble gjentatt 5 ganger inntil et totale på 14 g av polymer-klortiazid-furosemid-komplekset var oppnådd, tilsvarende en 10,5% oppløsning av klortiazid og furosemid i vann. Etter justering av pH-verdien til 6,2 forble oppløsningen klar, og dens klarhet minsket ikke ved henstand i 7 dager. A further 2 g of the salt complex was added to the clear solution, increasing the concentration of chlorothiazide and furosemide to 3.2%. The pH was again adjusted to 6 with no appearance of turbidity. The step of further additions of 2 g with adjustment of the pH value to the acidic side was repeated 5 times until a total of 14 g of the polymer-chlorothiazide-furosemide complex had been obtained, corresponding to a 10.5% solution of chlorothiazide and furosemide in water. After adjusting the pH to 6.2, the solution remained clear, and its clarity did not decrease upon standing for 7 days.
Som en kontroll ble 1 g klortiazid i 90 g destillert vann innført i et glass med skrulokk, og pH-verdien justert til 6 med en bufferoppløsning. Vann ble tilsatt for å bringe konsentrasjonen av klortiazid til 1%, og blandingen ble rystet ved romtemperatur i 24 timer, hvoretter oppløseligheten av klortiazid ble funnet å være 0,05%. As a control, 1 g of chlorothiazide in 90 g of distilled water was introduced into a glass with a screw cap, and the pH value was adjusted to 6 with a buffer solution. Water was added to bring the concentration of chlorothiazide to 1% and the mixture was shaken at room temperature for 24 hours, after which the solubility of chlorothiazide was found to be 0.05%.
Oppløselighetstesten for klortiazid ble gjentatt med unntagelse for at furosemid ble benyttet i stedet. Vannoppløse-ligheten for furosemid ble funnet å være 0,06%. The solubility test for chlorothiazide was repeated with the exception that furosemide was used instead. The water solubility of furosemide was found to be 0.06%.
Eksempel 2Example 2
Eksempel 1 ble gjentatt, og 3,5 g av det tørre, kompleksdannede produkt ble oppløst i 5,0 g destillert vann. Den resulterende oppløsning ble justert til en pH-verdi på 6,2 med konsentrert saltsyre. Denne vandige oppløsning inneholdende 10,5% klortiazid og furosemid, forble klar, og dens klarhet minsket ikke etter henstand i 1 uke. Example 1 was repeated, and 3.5 g of the dry, complexed product was dissolved in 5.0 g of distilled water. The resulting solution was adjusted to a pH of 6.2 with concentrated hydrochloric acid. This aqueous solution containing 10.5% chlorothiazide and furosemide remained clear, and its clarity did not decrease after standing for 1 week.
Eksempler 1 og 2 skal angi foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner og modifikasjoner av forsøket ovenfor og kompleksdannede produkter vil imidlertid fremgå fra den ovenfor angitte beskrivelse. F.eks. kan andre alkalimetallhydroksyd-oppløsningsmidler samt andre poly(N-vinylpyrrolidoner) med høyere eller lavere molekylvekt eller andre molforhold for polymer til legemiddelforbindelser benyttes for å tilveiebringe de tilsvarende komplekser hvor vannoppløseligheten av klortiazid og furosemid er betydelig forøket. Examples 1 and 2 shall indicate preferred embodiments of the present invention, but many variations and modifications of the above experiment and complex products will however be apparent from the above description. E.g. other alkali metal hydroxide solvents as well as other poly(N-vinyl pyrrolidones) with higher or lower molecular weight or other molar ratios of polymer to drug compounds can be used to provide the corresponding complexes where the water solubility of chlorothiazide and furosemide is significantly increased.
Eksempel 3Example 3
SammenligningseksempelComparative example
Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-30 (12,5 g) ble oppløst i 112,5 g 0,2% vandig natriumhydroksydoppløsning. Klorzoksazon (2,5 g) ble oppløst i 22,5 g 2% natriumhydroksydoppløsning. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) K-30 (12.5 g) was dissolved in 112.5 g of 0.2% aqueous sodium hydroxide solution. Chlorzoxazone (2.5 g) was dissolved in 22.5 g of 2% sodium hydroxide solution.
Oppløsningene ble blandet og ko-utfelt ved bruk av metoden i The solutions were mixed and co-precipitated using method i
eksempel 1. 2 g av det resulterende faste stoffet ble anbragt i et glass med skrulokk, og 20 g destillert vann ble example 1. 2 g of the resulting solid was placed in a screw cap glass, and 20 g of distilled water was
tilsatt. Etter rysting i 1 time ble oppløsningen surgjort til pH 5,5 med konsentrert saltsyre. Det faste stoffet ble utfelt av oppløsningen, og forble uoppløselig selv når det ble fortynnet ytterligere ved tilsetning av ytterligere 20 g destillert vann og rystet natten over. added. After shaking for 1 hour, the solution was acidified to pH 5.5 with concentrated hydrochloric acid. The solid precipitated from the solution remained insoluble even when further diluted by the addition of an additional 20 g of distilled water and shaken overnight.
Eksempel 4Example 4
Klortiazid (5 g) ble oppløst i 45 g av en 2% vandig oppløs-ning av natriumhydroksyd, og oppløsningen ble tilsatt til en dråpetakt. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), K-30 (20 g) ble separat oppløst i 180 g av en vandig 2% natriumhydroksyd-oppløsning og helt i en separat dråpetrakt. 50 g av klor-tiazidoppløsningen og 200 g av polyvinylpyrrolidon-oppløsningen ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 15 min til en 500 ml kolbe, og den resulterende oppløsning ble rystet i 15 min ved romtemperatur. pH-verdien til reaksjonsblandingen var ca. 8.5, og komplekset ble dannet med natriumsaltet av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) og klortiazid. Chlorothiazide (5 g) was dissolved in 45 g of a 2% aqueous solution of sodium hydroxide, and the solution was added dropwise. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidone), K-30 (20 g) was separately dissolved in 180 g of an aqueous 2% sodium hydroxide solution and poured into a separate dropping funnel. 50 g of the chlorothiazide solution and 200 g of the polyvinylpyrrolidone solution were added dropwise over a period of 15 min to a 500 ml flask, and the resulting solution was shaken for 15 min at room temperature. The pH value of the reaction mixture was approx. 8.5, and the complex was formed with the sodium salt of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) and chlorothiazide.
Det væskeformige reaksjonsmediet ble deretter fordampet under ca. 20 mm Hg for å fjerne oppløsningsmiddelet, og det resulterende faste stoffet ble tørket under et lignende vakuum ved 60°C natten over. The liquid reaction medium was then evaporated under approx. 20 mm Hg to remove the solvent and the resulting solid was dried under a similar vacuum at 60°C overnight.
I et glass med skrulokk ble 20 g av ovennevnte saltkompleks agitert på en horisontal rysteanordning ved romtemperatur med 20 g destillert vann, tilsvarende 2,2% av komplekset. Etter ca. 1/2 time ble en klar oppløsning oppnådd, og pH-verdien ble justert til 5,5 med konsentrert saltsyreoppløsning. Polymer-klortiazid-komplekset forble i oppløsning ved den sure pH-verdien. In a glass with a screw lid, 20 g of the above-mentioned salt complex was agitated on a horizontal shaker at room temperature with 20 g of distilled water, corresponding to 2.2% of the complex. After approx. 1/2 hour a clear solution was obtained and the pH was adjusted to 5.5 with concentrated hydrochloric acid solution. The polymer-chlorothiazide complex remained in solution at the acidic pH.
Ytterligere 2 g av saltkomplekset ble tilsatt til den klare oppløsningen, og hevet således konsentrasjonen av klortiazid til 4,3%. pH-verdien ble igjen justert til ca. 6 uten til synekomst av uklarhet. Trinnet med ytterligere 2 g til-setninger med justering av pH-verdien til den sure siden ble gjentatt 8 ganger inntil et totale på 20 g av polymer-klortiazid-komplekset var oppnådd, tilsvarende en 16,2% opp-løsning av klortiazid ivann. A further 2 g of the salt complex was added to the clear solution, thus raising the concentration of chlorothiazide to 4.3%. The pH value was again adjusted to approx. 6 without any appearance of ambiguity. The step of additional 2 g additions with adjustment of the pH value to the acidic side was repeated 8 times until a total of 20 g of the polymer-chlorothiazide complex was obtained, corresponding to a 16.2% solution of chlorothiazide in water.
Som en kontroll ble klortiazid (1 g) anbragt i et glass med skrulokk hvor det ble blandet med 90 g destillert vann. pH-verdien ble justert med en buffer-oppløsning til 6, og destillert vann ble tilsatt for å bringe oppløsningen til 1% konsentrasjon. Den resulterende blanding ble agitert på en horisontal rysteanordning ved romtemperatur i 24 timer. Etter denne perioden ble det funnet at vannoppløseligheten til det faste klortiazidet som var tilbake i den vandige opp-løsningen, var 0,05%. As a control, chlorothiazide (1 g) was placed in a glass with a screw cap where it was mixed with 90 g of distilled water. The pH was adjusted with a buffer solution to 6, and distilled water was added to bring the solution to 1% concentration. The resulting mixture was agitated on a horizontal shaker at room temperature for 24 hours. After this period, the water solubility of the solid chlorothiazide remaining in the aqueous solution was found to be 0.05%.
Eksempel 5Example 5
Klortiazid (5 g) og poly(vinylpyrrolidon) K-15 (20 g), respektivt, ble oppløst i 2% vandig natriumhydroksyd for dannelse av 10% oppløsninger. Disse oppløsningene ble blandet, og blandingen ble tørket som beskrevet i eksempel 1. Produktet var natriumsaltet av poly(vinylpyrrolidon)-klortiazid-komplekset. Chlorothiazide (5 g) and poly(vinylpyrrolidone) K-15 (20 g), respectively, were dissolved in 2% aqueous sodium hydroxide to form 10% solutions. These solutions were mixed, and the mixture was dried as described in Example 1. The product was the sodium salt of the poly(vinylpyrrolidone)-chlorothiazide complex.
Det faste natriumsaltkomplekset (20 g) ble anbragt i et glass med skrulokk hvori det ble agitert på en horisontal rysteanordning med 18,0 g destillert vann i 1/2 time. pH-verdien ble deretter justert til 6,5 med en konsentrert vandig salt-syreoppløsning for å omdanne det kompleksdannede saltet til det kompleksdannede produktet ifølge prosessen, og agitering ble fortsatt i 2 timer. Ved slutten av denne perioden ble det oppnådd en klar oppløsning som hadde en pH-verdi på 6,5, og vannoppløseligheten til klortiazidet i komplekset ble funnet å være 6,2%. The solid sodium salt complex (20 g) was placed in a glass with a screw cap in which it was agitated on a horizontal shaker with 18.0 g of distilled water for 1/2 hour. The pH was then adjusted to 6.5 with a concentrated aqueous salt-acid solution to convert the complexed salt to the complexed product of the process, and agitation was continued for 2 hours. At the end of this period, a clear solution having a pH of 6.5 was obtained, and the water solubility of the chlorothiazide in the complex was found to be 6.2%.
Eksempel 6Example 6
Eksempel 1 ble gjentatt med unntagelse for at dimetylformamid ble benyttet i stedet for 2% natriumhydroksydoppløsningen. 1 g av det resulterende bunnfall inneholdende 0,2 g klortiazid ble tilsatt til 99 g destillert vann. Etter rysting i 24 timer ved romtemperatur hadde intet av klortiazidet blitt oppløst i vannet. Example 1 was repeated with the exception that dimethylformamide was used instead of the 2% sodium hydroxide solution. 1 g of the resulting precipitate containing 0.2 g of chlorothiazide was added to 99 g of distilled water. After shaking for 24 hours at room temperature, none of the chlorothiazide had dissolved in the water.
Eksemplene 1-2 og 4-6 angir en foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner og modifikasjoner av de ovenfor angitte forsøk og kompleksdannede produkter vil være åpenbare ut fra det ovenstående. F. eks. kan andre alkalimetallhydroksyd-oppløsningsmidler benyttes, og andre poly(N-vinylpyrrolidoner) eller poly(N-vinylkaprolaktamer) med høyere eller lavere molekylvekt eller andre molforhold for polymer til klortiazid benyttes i stedet for dannelse av komplekser hvor klortiazidet viser betydelig forøket vann-oppløsel ighet . Examples 1-2 and 4-6 indicate a preferred embodiment of the present invention, but many variations and modifications of the above stated experiments and complexed products will be obvious from the above. For example other alkali metal hydroxide solvents can be used, and other poly(N-vinyl pyrrolidones) or poly(N-vinylcaprolactams) with higher or lower molecular weight or other molar ratios of polymer to chlorothiazide are used instead of forming complexes where the chlorothiazide shows significantly increased water solubility .
Eksempel 7Example 7
A. Fremstilling av poly( N- vinyl- 2- pyrrolidon)- lodkompleksA. Preparation of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) solder complex
En 35% poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) i vandig oppløsning ble fremstilt. En separat etanoloppløsning av lod og hydroiodsyre, i et molforhold på 4:1, ble femstilt separat. I en 5 liters 4 halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en til-bakeløpskjøler og et termometer, ble det innført 2.214,0 g av det vandige polymeroppløsningen. Oppløsningen ble oppvarmet til 85°C hvorved 789,0 g 20% lod i etanol og 68,6 g 56% hydroiodsyre ble tilsatt i løpet av en 2 minutters periode. Den resulterende blanding ble omrørt ved 85°C i 90 minutter for dannelse av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-iodkomplekset. Kolben ble deretter utstyrt med en Liebig-kjøler og destil lert for å fjerne etanol-vann-azeotropen ved en temperatur økende fra 85 til 90°C. I løpet av destillasjonen ble destillert vann tilsatt for derved å holde det faste kompleksdannede produktet i reaksjonsblandingen ved ca. 24%. A 35% poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) in aqueous solution was prepared. A separate ethanol solution of lead and hydroiodic acid, in a molar ratio of 4:1, was quintupled separately. Into a 5 liter 4-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a thermometer, 2,214.0 g of the aqueous polymer solution was introduced. The solution was heated to 85°C whereupon 789.0 g of 20% lead in ethanol and 68.6 g of 56% hydroiodic acid were added over a 2 minute period. The resulting mixture was stirred at 85°C for 90 minutes to form the poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)-iodo complex. The flask was then fitted with a Liebig condenser and distilled to remove the ethanol-water azeotrope at a temperature increasing from 85 to 90°C. During the distillation, distilled water was added to thereby keep the solid complexed product in the reaction mixture at approx. 24%.
Etter 90 min. ble destillanden avkjølt under 40°C, og kjøle-ren ble festet til en vakuumkilde gjennom 3 aceton-tørris-feller. Gjenværende azeotrop ble deretter fjernet ved 38-39°C under 55 mm/Hg trykk. Den gjenværende poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-iod-kompleksdannede oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, og deionisert vann (1800 g) ble tilsatt. Opp-løsningen ble tilført til en spraytørker fra en inndelt dråpetrakt, idet spraytørkeren ble operert ved et lufttrykk på 5,4 kg/cm<2>, luftinnløpstemperatur mellom 270 og 280°C, luftutløpstemperatur mellom 102 og 125°C og tilførsels-hastighet på 15 mils pr. min. Det tilgjengelige iod i det spraytørkede, kompleksdannede produkt var 11,89%. After 90 min. the distillate was cooled below 40°C, and the condenser was attached to a vacuum source through 3 acetone-dry ice traps. The remaining azeotrope was then removed at 38-39°C under 55 mm/Hg pressure. The remaining poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)-iodine complexed solution was cooled to room temperature and deionized water (1800 g) was added. The solution was supplied to a spray dryer from a divided drop funnel, the spray dryer being operated at an air pressure of 5.4 kg/cm<2>, air inlet temperature between 270 and 280°C, air outlet temperature between 102 and 125°C and supply rate of 15 miles per my. The available iodine in the spray-dried, complexed product was 11.89%.
B. Fremstilling av poly( N- vinyl- 2- pyrrolldon)- iod- p- aminobenzosyre- dobbeltkompleks B. Preparation of poly(N-vinyl-2-pyrroldone)-iodo-p-aminobenzoic acid double complex
100 g p-aminobenzossyre ble oppløst i 100 g etanol, og 100 g poly(2-vinyl-2-pyrrolidon)-iodkompleks fra del A ble separat oppløst i 100 g etanol. Disse oppløsningene ble innført i separate dråpetrakter hvorfra 100g p-aminobenzosyreoppløsning og 400 g av iodkompleksoppløsningen ble innført dråpevis i løpet av en tidsperioe på 20 min. i en 100 ml kolbe og blandet i et tidrom på ca. 15 min. ved romtemperatur. Kolben ble deretter anbragt i en rotasjonsfordamper og etanol-oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum (ca. 20 mm Hg). Den gjenværende faste multi-kompleksdannede forbindelse ble deretter tørket i en vakuumovn i vakuum ved 40°C i 6 timer. Det multi-kompleksdannede produkt inneholdt 20 vekt-% p-aminobenzosyre. 100 g of p-aminobenzoic acid was dissolved in 100 g of ethanol, and 100 g of poly(2-vinyl-2-pyrrolidone)-iodo complex from Part A was separately dissolved in 100 g of ethanol. These solutions were introduced into separate drop funnels from which 100 g of p-aminobenzoic acid solution and 400 g of the iodine complex solution were introduced drop by drop over a period of 20 minutes. in a 100 ml flask and mixed for a period of approx. 15 min. at room temperature. The flask was then placed in a rotary evaporator and the ethanol solvent was removed in vacuo (about 20 mm Hg). The remaining solid multi-complexed compound was then dried in a vacuum oven under vacuum at 40°C for 6 hours. The multi-complexed product contained 20% by weight of p-aminobenzoic acid.
Eksempel 8Example 8
VannoppløselIghet for dobbeltkompleksetWater solubility of the double complex
65 g av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-iod-p-aminobenzosyre-dobbeltkomplekset ble anbragt i et glass med skrulokk og agitert med 35 destillert vann i en horisontal rysteanordning ved romtemperatur i 1 time hvoretter en viskøs oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer, og i løpet av denne tiden forsvant bobler som ble innblandet under rysteoperasjonen. Det ble notert at alle de faste stoffene gikk i oppløsning, og at oppløsningen inneholdt 13 g p-aminobenzosyre, tilsvarende en 27,1% opp-løselighet av para-aminobenzosyredelen. 65 g of the poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)-iodo-p-aminobenzoic acid double complex was placed in a glass with a screw cap and agitated with distilled water in a horizontal shaker at room temperature for 1 hour, after which a viscous solution was obtained. The solution was left at room temperature for a further 5 hours, during which time bubbles that were mixed in during the shaking operation disappeared. It was noted that all the solids dissolved, and that the solution contained 13 g of p-aminobenzoic acid, corresponding to a 27.1% solubility of the para-aminobenzoic acid part.
Som en kontroll ble det funnet at oppløseligheten for ikke-kompleksdannet p-aminobenzosyre i vann var 0,3%. As a control, the solubility of uncomplexed p-aminobenzoic acid in water was found to be 0.3%.
Eksempel 9Example 9
Fremstilling av pol, y( N- vinyl- 2- pyrrolidon )- iod- o- aminobenzosyre- dobbeltkompleks Preparation of pol,y(N-vinyl-2-pyrrolidone)-iodo-o-aminobenzoic acid double complex
Fremgangsmåten i eksempel 7 deler A og B ble gjentatt med unntagelse for at o-aminobenzosyre ble benyttet i stedet for p-aminobenzosyre. The procedure in example 7 parts A and B was repeated with the exception that o-aminobenzoic acid was used instead of p-aminobenzoic acid.
Det dobbelte kompleksdannede produkt utvunnet etter tørking i vakuumovnen ble utsatt for oppløselighetstesten beskrevet i eksempel 7. Mengden av o-aminobenzosyre oppløst i form av dobbeltkomplekset var 13 g tilsvarende 27,11 oppløselighet i vann. The double complexed product recovered after drying in the vacuum oven was subjected to the solubility test described in example 7. The amount of o-aminobenzoic acid dissolved in the form of the double complex was 13 g corresponding to 27.11 solubility in water.
Som en kontroll ble oppløseligheten av den ikke-kompleksdannede o-aminobenzosyren i vann testet og funnet å være 0,5%. As a control, the solubility of the uncomplexed o-aminobenzoic acid in water was tested and found to be 0.5%.
Som ovenfor er eksemplene 7-9 angitt som foretrukne utførel-ser av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner og modifikasjoner av de ovenfor angitte forsøk og kompleksdannede produkter vil imidlertid være åpenbare fra ovenstående beskrivelse. F.eks. kan andre alkoholoppløsninger benyttes for omsetning av forbindelsene samt andre poly(N-vinylpyrrolidon)-halogenkomplekser slik som brom- eller klorkomplekset for oppnåelse av multikomplekser hvorved aminobenzosyren viser betydelig forøket vannoppløselighet. As above, examples 7-9 are indicated as preferred embodiments of the present invention, but many variations and modifications of the above-mentioned experiments and complexed products will however be obvious from the above description. E.g. other alcohol solutions can be used for reacting the compounds as well as other poly(N-vinylpyrrolidone) halogen complexes such as the bromine or chlorine complex to obtain multicomplexes whereby the aminobenzoic acid shows significantly increased water solubility.
Eksempel 10Example 10
SammenligningseksempelComparative example
Fremgangsmåten i eksempel 7 ble gjentatt med unntagelse for at p-dimetylaminobenzosyre ble benyttet i stedet for p-aminobenzosyre . The procedure in example 7 was repeated with the exception that p-dimethylaminobenzoic acid was used instead of p-aminobenzoic acid.
Adduktet utvunnet etter tørking ble underkastet opp-løsel ighetstesten beskrevet i eksempel 8 ved oppløsning av 2 g addukt i 20 g destillert vann. Materialet oppløste seg imidlertid ikke selv etter at det ble ytterligere fortynnet ved tilsetning av ytterligere 20 g destillert vann. The adduct recovered after drying was subjected to the solubility test described in example 8 by dissolving 2 g of adduct in 20 g of distilled water. However, the material did not dissolve even after it was further diluted by the addition of an additional 20 g of distilled water.
Eksempel 11Example 11
Para-aminobenzosyre og poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-30 ble separat oppløst i etanol for oppnåelse av 10% oppløsninger. En 200 g oppløsning inneholdende 20 g av aminobenzosyren og 1000 g av poly(vinylpyrrolidon)oppløsningen ble deretter til-ført dråpevis til en 2000 ml glasskolbe i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 min., hvoretter kolben ble anbragt i en rotasjonsfordamper, og etanol ble fjernet i vakuum. Den gjenværende kompleksdannede produkt av fast p- aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) ble utvunnet og tørket i vakuum ved 60°C natten over. 20 g av det tørkede kompleksdannede produkt ble anbragt i et glass med skrulokk, og 10 g destillert vann ble tilsatt der-til. Blandingen ble plassert i en horisontal rysteanordning og ble agitert i 6 timer ved romtemperatur. Ved slutten av denne perioden var det faste komplekset fullstendig oppløst, og vannoppløseligheten for aminobenzosyren i komplekset ble funnet å være 25%. Para-aminobenzoic acid and poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) K-30 were separately dissolved in ethanol to obtain 10% solutions. A 200 g solution containing 20 g of the aminobenzoic acid and 1000 g of the poly(vinylpyrrolidone) solution was then added dropwise to a 2000 ml glass flask over the course of 10 minutes. The mixture was stirred for an additional 10 min., after which the flask was placed in a rotary evaporator and ethanol was removed in vacuo. The remaining complexed product of solid p-aminobenzoic acid/poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) was recovered and dried in vacuo at 60°C overnight. 20 g of the dried complexed product was placed in a glass with a screw cap, and 10 g of distilled water was added thereto. The mixture was placed in a horizontal shaker and was agitated for 6 hours at room temperature. At the end of this period, the solid complex was completely dissolved, and the water solubility of the aminobenzoic acid in the complex was found to be 25%.
Eksempel 12Example 12
Forsøket i eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse for at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-12 ble erstattet i stedet for K-30, og molforholdet for poly(vinylpyrrolidon) til p-aminobenzosyre ble holdt ved 4:1. Den resulterende tørkede, faste kompleksdannede forbindelsen (21,6 g) ble anbragt i et glass med skrulokk sammen med 9 g destillert vann og omrørt i 24 timer ved romtemperatur til dannelse av en klar viskøs opp-løsning. Vannoppløseligheten for p-aminobenzosyren i det p-aminobenzosyre/polyvinylpyrrolidon-kompleksdannede produkt i dette forsøket ble funnet å være 32,5%. The experiment in Example 11 was repeated with the exception that poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) K-12 was substituted for K-30, and the molar ratio of poly(vinylpyrrolidone) to p-aminobenzoic acid was kept at 4:1. The resulting dried, solid complexed compound (21.6 g) was placed in a screw cap glass with 9 g of distilled water and stirred for 24 hours at room temperature to form a clear viscous solution. The water solubility of the p-aminobenzoic acid in the p-aminobenzoic acid/polyvinylpyrrolidone complexed product in this experiment was found to be 32.5%.
Eksempel 13Example 13
For sammenligning ble p-aminobenzosyre (1 g) anbragt i et glass med skrulokk sammen med 99 g destillert vann, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Etter denne forlengede blandetid inneholdt den vandige fasen nesten den opprinnelige mengde fast aminobenzosyre. Vannoppløselig-heten for aminobenzosyren ble funnet å være 0,5%. For comparison, p-aminobenzoic acid (1 g) was placed in a glass with a screw cap together with 99 g of distilled water, and the mixture was stirred for 24 hours at room temperature. After this extended mixing time, the aqueous phase contained almost the original amount of solid aminobenzoic acid. The water solubility of the aminobenzoic acid was found to be 0.5%.
Eksempel 14Example 14
Forsøket i eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse for at N-aminobenzosyre ble benyttet 1 stedet for p-aminobenzosyre, og K-15 poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) ble benyttet i stedet for K-30 poly(N-vinyl-2-pyrrolidon). Etter gjentagelse av opp-løselighetstesten beskrevet i eksempel 1 ble vannoppløselig-heten av m-aminobenzosyren i det resulterende m-aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-kompleks funnet å være 6,3%. The experiment in example 11 was repeated with the exception that N-aminobenzoic acid was used instead of p-aminobenzoic acid, and K-15 poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) was used instead of K-30 poly(N-vinyl- 2-pyrrolidone). After repeating the solubility test described in Example 1, the water solubility of the m-aminobenzoic acid in the resulting m-aminobenzoic acid/poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) complex was found to be 6.3%.
Eksempel 15Example 15
Som kontroll for eksempel 14 ble 1 g m-aminobenzosyre anbragt i et glass med skrulokk sammen med 99 g destillert vann og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Ved slutten av denne perioden var nesten all opprinnelig fast m-aminobenzosyre tilbake, og vannoppløseligheten for denne forbindelsen ble funnet å være 0,5%. As a control for example 14, 1 g of m-aminobenzoic acid was placed in a glass with a screw cap together with 99 g of distilled water and stirred for 24 hours at room temperature. By the end of this period, almost all of the original solid m-aminobenzoic acid had returned, and the water solubility of this compound was found to be 0.5%.
Eksempel 16Example 16
Forsøket i eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse for at o-aminobenzosyre ble benyttet i stedet for p-aminobenzosyre. 20 g av det resulterende amorfe, faste kompleks av o-aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) ble deretter anbragt i et glass med skrulokk hvor det ble blandet med 10 g destillert vann ved romtemperatur og omrørt i 6 timer. Ved slutten av denne perioden ble det oppnådd en klar oppløsning, og vannoppløseligheten for o-aminobenzosyre i komplekset ble funnet å være 25,0%. The experiment in example 11 was repeated with the exception that o-aminobenzoic acid was used instead of p-aminobenzoic acid. 20 g of the resulting amorphous solid complex of o-aminobenzoic acid/poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) was then placed in a screw cap glass where it was mixed with 10 g of distilled water at room temperature and stirred for 6 hours. At the end of this period a clear solution was obtained and the water solubility of o-aminobenzoic acid in the complex was found to be 25.0%.
Eksempel 17Example 17
Kompleksdannelsesreaksjonen angitt i eksempel 16 ble gjentatt med unntagelse for at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-12 ble benyttet istedenfor poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-30, og molforholdet for polymer til o-aminobenzosyre ble holdt ved 4:1. Det resulterende o-aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-kompleksprodukt ble utvunnet, og etter tørking ble 21,6 g av det faste komplekset anbragt i et glass med skrulokk hvor det ble omrørt med 9 g destillert vann ved romtemperatur i 24 timer. Etter denne perioden ble det oppnådd en klar oppløs-ning, og vannoppløseligheten for o-aminobenzosyren i komplekset ble funnet å være 32,5%. The complexation reaction indicated in Example 16 was repeated with the exception that poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) K-12 was used instead of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) K-30, and the molar ratio of polymer to o-aminobenzoic acid was held at 4:1. The resulting o-aminobenzoic acid/poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) complex product was recovered, and after drying, 21.6 g of the solid complex was placed in a screw-capped beaker where it was stirred with 9 g of distilled water at room temperature for 24 hours. After this period, a clear solution was obtained, and the water solubility of the o-aminobenzoic acid in the complex was found to be 32.5%.
Eksempel 18Example 18
Som kontroll for eksempler 16 og 17 ble. o-aminobenzosyre (1 g) anbragt i et glass med skrulokk hvor den ble omrørt sammen med 99 g destillert vann ved romtemperatur i 245 timer. Etter denne perioden var nesten all opprinnelig o-aminobenzosyre-faststoff fremdeles tilbake, og vannopløseligheten for o-aminobenzosyre ble funnet å være 0,3%. As a control for examples 16 and 17 was. o-aminobenzoic acid (1 g) placed in a glass with a screw lid where it was stirred together with 99 g of distilled water at room temperature for 245 hours. After this period, almost all of the original o-aminobenzoic acid solid still remained, and the water solubility of o-aminobenzoic acid was found to be 0.3%.
Eksempler 11, 12, 14, 16 og 17 er angitt som foretrukne ut-førelser av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner av forsøkene ovenfor og kompleksdannede produkter vil imidlertid klart fremgå fra den ovenfor angitte beskrivelse. F.eks. kan andre alkoholoppløsninger benyttes samt andre poly(N-vinylpyrrolidoner ) eller poly(N-vinylkaprolaktamer ) med høyere eller lavere molekylvekt benyttes i stedet for dannelse av komplekser hvorved aminobenzosyren viser betydelig forøket vannoppløselighet. Examples 11, 12, 14, 16 and 17 are indicated as preferred embodiments of the present invention, but many variations of the above experiments and complexed products will however be clear from the above description. E.g. other alcohol solutions can be used as well as other poly(N-vinyl pyrrolidones) or poly(N-vinylcaprolactams) with a higher or lower molecular weight can be used instead of forming complexes whereby the aminobenzoic acid shows significantly increased water solubility.
Eksempel 19Example 19
For sammenligning ble 100 g av en 10% etanolisk oppløsning av p-dimetylaminobenzosyre og 500 g av etanolisk poly(vinylpyrrolidon) inneholdende 50 g polymer, tilsatt dråpevis til en 1000 ml kolbe i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 min., deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum på en rotasjonfordamper, og det faste adduktet ble utvunnet og tørket i vakuum ved 60°C natten over. 2 g av adduktet ble anbragt i et glass med skrulokk, og 20 g destillert vann ble tilsatt. Kolben ble anbragt i en horisontal rysteanordning og ble agitert i 24 timer ved romtemperatur. Etter denne perioden forble aduktet uoppløst, hvilket indike-rer at et oppløselig kompleks ikke ble dannet. For comparison, 100 g of a 10% ethanolic solution of p-dimethylaminobenzoic acid and 500 g of ethanolic poly(vinylpyrrolidone) containing 50 g of polymer were added dropwise to a 1000 ml flask over 10 min. The mixture was stirred for an additional 10 min., then the solvent was removed in vacuo on a rotary evaporator, and the solid adduct was recovered and dried in vacuo at 60°C overnight. 2 g of the adduct was placed in a glass with a screw cap, and 20 g of distilled water was added. The flask was placed in a horizontal shaker and was agitated for 24 hours at room temperature. After this period, the adduct remained undissolved, indicating that a soluble complex was not formed.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85897686A | 1986-05-02 | 1986-05-02 | |
| US06/858,978 US4684698A (en) | 1986-05-02 | 1986-05-02 | Water soluble multicomplex of chlorothiazide, furosemide and poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) |
| US06/858,778 US4758674A (en) | 1986-05-02 | 1986-05-02 | Water soluble multicomplex of a poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)-halogen complex and aminobenzoic acid |
| US06/858,635 US4713238A (en) | 1986-05-02 | 1986-05-02 | Water soluble complex of a poly (vinyl lactam) and chlorothiazide and process for producing same |
| PCT/US1987/000763 WO1987006464A1 (en) | 1986-05-02 | 1987-04-06 | Water soluble polyvinyl lactam-drug complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875494L true NO875494L (en) | 1987-12-30 |
| NO875494D0 NO875494D0 (en) | 1987-12-30 |
Family
ID=27536458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875494A NO875494D0 (en) | 1986-05-02 | 1987-12-30 | WATER SOLUBLE POLYVINYL LACTIC MEDICINAL COMPLEXES. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK694387A (en) |
| NO (1) | NO875494D0 (en) |
-
1987
- 1987-12-30 DK DK694387A patent/DK694387A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 NO NO875494A patent/NO875494D0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO875494D0 (en) | 1987-12-30 |
| DK694387D0 (en) | 1987-12-30 |
| DK694387A (en) | 1988-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102110120B1 (en) | Novel esterified cellulose ethers of low viscosity | |
| KR102110119B1 (en) | Novel esterified cellulose ethers of low viscosity and high molecular weight | |
| JP3352693B2 (en) | Pyrrolidone group-containing polyesters and polyamides | |
| US4769236A (en) | Medicaments with a high degree of solubility and method for their production | |
| US20180127516A1 (en) | Novel esterified cellulose ethers of very high molecular weight | |
| US9617351B2 (en) | Esterified cellulose ethers of very low viscosity | |
| Pitha et al. | Preparation and properties of poly‐9‐vinyladenine | |
| WO1987006595A1 (en) | WATER SOLUBLE COMPLEX OF A POLY(VINYLPYRROLIDONE) COPOLYMER AND alpha-METHYL-(2-METHYLPROPYL)BENZENE ACETIC ACID | |
| US4900775A (en) | Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone | |
| NL8003883A (en) | METHOD FOR CROSSLINKING CELLULOSE SULPHATE ESTERS WITH TETRAVALENT METAL IONS, AS CROSS-CROSSED PRODUCTS, COMPOSITIONS OF THE MENTIONED ESTERS AND METAL IONS, AND WATERY COMPOSITIONS CONTAINING SUCH ARTICLES SUCH AS THE NON-CONTAINED PRODUCTS. | |
| US4853439A (en) | Water-soluble complexes of water-insoluble organic compounds | |
| NO875494L (en) | WATER SOLUBLE POLYVINYL LACTIC MEDICINAL COMPLEXES. | |
| EP0259982B1 (en) | Solid iodophor composition | |
| US4713238A (en) | Water soluble complex of a poly (vinyl lactam) and chlorothiazide and process for producing same | |
| US4684698A (en) | Water soluble multicomplex of chlorothiazide, furosemide and poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) | |
| ES2317270T3 (en) | PROCESS TO PRODUCE SUCCINIL CASEINA IRON COMPLEXES AND CASEINE IRON-ASPARTATE IRON AND ITS USE IN PHARMACEUTICAL BLENDS. | |
| JPH03109333A (en) | Preparation of compound drugs | |
| WO1992021656A1 (en) | Water-soluble biologically active ammonium salts | |
| CA1281651C (en) | Water soluble polyvinyl lactam-drug complexes | |
| NO875166L (en) | WATER-COMPLEX COMPLEX OF A POLY (VINYLPYRROLIDON) COPOLY MORE AND ALFA-METHYL- (2-METHYLPROPYL) BENZENEDIC ACID. | |
| CN108929265A (en) | A kind of the eutectic product and method for crystallising of Pyrazinamide and 1,3,5- benzenetricarboxylic acid | |
| US4851543A (en) | Water soluble multicomplex of aminobenzoic acid | |
| US4758674A (en) | Water soluble multicomplex of a poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)-halogen complex and aminobenzoic acid | |
| US4666992A (en) | Water soluble complex of a poly(vinylpyrrolidone) copolymer and D-threo-(1,1'-dihydroxy-1-p-nitrophenylisopropyl) dichloroacetamide | |
| NO881413L (en) | WATER SOLUBLE COMPLEX OF A POLY (VINYLPYRROLIDON) COPOLYMER AND D-TREO- (1,1'-DIHYDROXY-1-P-NITROPHENYLISOPROPYL) DICHLORACETAMIDE. |