NO875121L - DRUG RING FORM. - Google Patents
DRUG RING FORM. Download PDFInfo
- Publication number
- NO875121L NO875121L NO875121A NO875121A NO875121L NO 875121 L NO875121 L NO 875121L NO 875121 A NO875121 A NO 875121A NO 875121 A NO875121 A NO 875121A NO 875121 L NO875121 L NO 875121L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- urapidil
- acid
- pellets
- fumaric acid
- form according
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 42
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 claims description 47
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SBBHYXXLIJEXFU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylamino]-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 SBBHYXXLIJEXFU-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 5
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- -1 aliphatic dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Abstract
Retard-pellett-«edlka»enterlng8form, som foruten det aktive stoff Inneholder en farmakologisk akseptabel dikarbokajlsyre, og son er utstyrt med et mageayrerealstent overtrekk.Retard pellet «edlka» enterlng8form, which in addition to the active substance Contains a pharmacologically acceptable dicarboxylic acid, and son is equipped with a gastric realstent coating.
Description
Oppfinnelsen vedrører en retardpellet medikamenteringsform som inneholder urapidil og en farmakologisk akseptabel alifatisk dikarboksylsyre. The invention relates to a slow release pellet medication form containing urapidil and a pharmacologically acceptable aliphatic dicarboxylic acid.
Det aktive stoff 6-((3-(4-(o-metoksyfenyl)-1-piperazinyl)-propyl)amino)-1,3-dimetyluracil (INN: urapidil) er et kjent aktivt middel til terapi av høyt blodtrykk. Pka-verdien til urapidil utgjør 7,10. The active substance 6-((3-(4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-propyl)amino)-1,3-dimethyluracil (INN: urapidil) is a known active agent for the therapy of high blood pressure. The pka value of urapidil is 7.10.
Urapidil utviser en interindividuell sterk varierende farmakokinetikk og en forholdsvis kort eliminerings-halveringstid på 2,7 timer. Det medfører derfor store galeniske vanskeligheter å frembringe en tilberedelsesform for den kroniske orale terapi som sikrer en vedvarende virksom blodspeil, men unngår blodspeiltopper som fører til uønskede bivirkninger f.eks. ortostase. Urapidil exhibits highly variable inter-individual pharmacokinetics and a relatively short elimination half-life of 2.7 hours. It therefore entails great galenic difficulties to produce a form of preparation for the chronic oral therapy that ensures a persistently effective blood level, but avoids blood level peaks that lead to unwanted side effects, e.g. orthostasis.
Da hypertonien ofte ikke bereder pasienten besvær som ville minne ham på det regelmessige inntak av medikamentet er det ønskelig ut fra hensyn til pasienten å finne en urapidil medikamenteringsform som muliggjør å innta den samlede dagsdosis på en gang. Urapidil blir ofte som det er vanlig ved antihypertonika administrert sammen med diuretikum. For ikke å forstyrre pasientens nattero ved den forhøyede diurese administreres diuretikumet vanligvis kun om morgenen. Hvis det forelå en administreringsform for urapidil med hvilken hele dagsdosisen kunne administreres om morgenen kunne denne inntas sammen med diuretikumet eller også som en fast kombinasjon med diuretikumet. Pasienten måtte da kun innta sitt antihypertoniske medikament en gang daglig om morgenen. Dette forenklede inntak ville styrke pasientbekvemmeligheten betraktelig. As the hypertension often does not cause the patient difficulties that would remind him of the regular intake of the medication, it is desirable, out of consideration for the patient, to find a rapid medication form that makes it possible to take the total daily dose in one go. As is common with antihypertensives, Urapidil is often administered together with a diuretic. In order not to disturb the patient's sleep due to the increased diuresis, the diuretic is usually administered only in the morning. If there was an administration form for urapidil with which the entire daily dose could be administered in the morning, this could be taken together with the diuretic or also as a fixed combination with the diuretic. The patient then only had to take his antihypertensive medication once a day in the morning. This simplified intake would improve patient comfort considerably.
Fra DE-C3-2336218 er det kjent en oral depotmedikamenter-ingsform ved hvilken medikamentet foreligger i form av sfæroide partikler, som er overtrukket med en dialysemembran, som består av en uoppløselig celluloseeter og en organisk forbindelse som utviser frie karboksylgrupper. I henhold til det i DE-C3-2336218 beskrevede prinsipp lykkes det å fremstille retardpreparater som inneholder urapidil, hvilke frisetter det aktive stoff in vitro i det vesentlig pH uavhengig over et langt tidsrom. Med urapidil handels-produkter som er fremstilt i henhold til det dette skrift lærer lar det seg oppnå in vivo terapiriktige blodspeil-forløp ved administrering to ganger daglig. Søkerens forsøk viser at det i henhold til læren fra nevnte skrift er mulig å fremstille urapidil retardpreparater som in vitro har en frisettelsesprofil som synes å gjøre dem egnet for administrering en gang daglig. Dog viser humankinetisk undersøkelser at biotilgjengeligheten til slike retardformer synker til uakseptable små verdier. Også andre forsøk som søker har gjennomført med andre vanlige retarderingsfrem-gangsmåter (Lehmann, Dreher, Pharm.Ind. 31, 319-322 und 409-412 (1969)) viser at det ikke er mulig å fremstille urapidilpreparater som ved administrering en gang daglig gir en in vivo akseptabel biotilgjengelighet. From DE-C3-2336218 an oral depot medication form is known in which the medication is in the form of spheroidal particles, which are coated with a dialysis membrane, which consists of an insoluble cellulose ether and an organic compound exhibiting free carboxyl groups. According to the principle described in DE-C3-2336218, it is possible to produce slow-release preparations containing urapidil, which release the active substance in vitro essentially independent of pH over a long period of time. With urapidil commercial products which are manufactured in accordance with what this document teaches, it is possible to achieve in vivo therapeutically correct blood levels when administered twice daily. The applicant's experiments show that, according to the teachings of the said document, it is possible to produce urapidil retard preparations which in vitro have a release profile which seems to make them suitable for administration once a day. However, human kinetic studies show that the bioavailability of such retarded forms drops to unacceptably small values. Also other experiments which the applicant has carried out with other common retardation methods (Lehmann, Dreher, Pharm.Ind. 31, 319-322 und 409-412 (1969)) show that it is not possible to prepare urapidil preparations which, when administered once a day gives an in vivo acceptable bioavailability.
Fra DE-A1-2831164 er det kjent å synke frisetting av et basisk aktivt stoff fra et retardpreparat som er utstyrt med en porøs semipermeabel diffusjonshylle gjennom nærværet av sure stoffer, som er overtrukket med uoppløselige filmdan-nende substanser, og å gjøre frisettelsen pH-uavhengig. Fra dette skrift fremgår det ikke at det kunne være mulig å frembringe preparater for administrering av et aktivt stoff en gang daglig. From DE-A1-2831164 it is known to decrease the release of a basic active substance from a retard preparation which is equipped with a porous semipermeable diffusion shelf through the presence of acidic substances, which are coated with insoluble film-forming substances, and to make the release pH- independent. From this document it does not appear that it would be possible to produce preparations for the administration of an active substance once a day.
Fra den allerede nevnte DE-C3-2336218 er det kjent pellets som inneholder urapidil og fumarsyre i molforhold 1:1,11 (eksempel 1), og disse pellets er overtrukket med en dialysemembran. From the already mentioned DE-C3-2336218, pellets are known which contain urapidil and fumaric acid in a molar ratio of 1:1.11 (example 1), and these pellets are coated with a dialysis membrane.
I EP-A1-0032562 beskrives en retardform som er spesielt tilpasset aktivstoffet dipyridamol. Da dipyridamol i praksis er vannuoppløselig ved en pH verdi over 4 kan det kun løses i den øvre mage-tarmkanal og dermed resorberes. Denne uoppløselighet ved høyere pH verdi utjevnes ved den i og for seg kjente tilsetning av syrer som f.eks. vinsyre. Det aktive stoff og syren omgis med en membran, som forhindrer en rask nøytralisering av syren og som er spesielt tilpasset frisettingskarakteristika til dipyridamol. Læren fra dette skriftet er ikke overførbart til retardformer for urapidil, da urapidil også har tilstrekkelig løselighet ved de høyere pH verdier i tarmene. Det foreligger følgelig ingen henvisninger til et preparat som kan administreres en gang daglig. EP-A1-0032562 describes a retarded form which is specially adapted to the active substance dipyridamole. As dipyridamole is practically water-insoluble at a pH value above 4, it can only be dissolved in the upper gastrointestinal tract and thus resorbed. This insolubility at a higher pH value is balanced by the per se well-known addition of acids such as e.g. tartaric acid. The active substance and the acid are surrounded by a membrane, which prevents a rapid neutralization of the acid and which is specially adapted to the release characteristics of dipyridamole. The teaching from this publication is not transferable to slow release forms of urapidil, as urapidil also has sufficient solubility at the higher pH values in the intestines. Consequently, there are no references to a preparation that can be administered once a day.
Foreliggende oppfinnelse hadde som oppgave å frembringe preparat for aktivstoffet urapidil som var teknisk lett fremstillbart, med hvilken det også ved administrering en gang daglig oppnås en akseptabel biotilgjengelighet for aktivstoffet. The present invention had the task of producing a preparation for the active substance urapidil which was technically easy to produce, with which an acceptable bioavailability of the active substance is also achieved when administered once a day.
Overraskende ble det nå fastslått at denne oppgave kan løses ved at urapidil innarbeides i pellets sammen med farmakologisk akseptable alifatiske dikarboksylsyrer i et molforhold mellom 0,05 og 0,7 og at pelletene overtrekkes med et magesyreresistent overtrekk. Surprisingly, it was now determined that this task can be solved by incorporating urapidil into pellets together with pharmacologically acceptable aliphatic dicarboxylic acids in a molar ratio between 0.05 and 0.7 and that the pellets are coated with a stomach acid-resistant coating.
Gjenstand for oppfinnelsen er derved en retardpelletmedikamenteringsform som inneholder urapidil og en farmakologisk akseptabel alifatisk dikarboksylsyre, som er kjennetegnet ved at molforholdet urapidil til dikarboksylsyre ligger mellom 0,05 og 0,7 og at pelletene er overtrukket med et magesyreresistent overtrekk. The object of the invention is therefore a retarded pellet medication form containing urapidil and a pharmacologically acceptable aliphatic dicarboxylic acid, which is characterized by the molar ratio of urapidil to dicarboxylic acid being between 0.05 and 0.7 and that the pellets are coated with a stomach acid-resistant coating.
Dikarboksylsyrene burde ikke være for sterkt vann-uoppløselige og ikke for sterkt vannoppløselige. Foretrukket er dikarboksylsyrer med et oppløselighet på 0,004 til 5 g, fortrinnsvis 0,05 til 3 g pr. 100 ml vann ved 20°C. The dicarboxylic acids should not be too strongly water-insoluble and not too strongly water-soluble. Preferred are dicarboxylic acids with a solubility of 0.004 to 5 g, preferably 0.05 to 3 g per 100 ml of water at 20°C.
Som dikarboksylsyrer kommer særlig fumarsyre og C6-C12-dikarboksylsyrer i betraktning. Under C6-C12-dikarboksylsyrer forstås alifatiske dikarboksylsyrer med seks til tolv karbonatomer. C6-C12-dikarboksylsyrene er fortrinnsvis mettet. De er videre fortrinnsvis uforgrenet. dikarboksylsyrer er særlig foretrukket. Særlig foretrukket er foruten fumarsyre suberinsyre (C8) og sebasinsyre (C10). Innenfor rammen til foreliggende oppfinnelse er det også mulig å anvende blandinger av de syrer som kommer i betraktning. As dicarboxylic acids, especially fumaric acid and C6-C12 dicarboxylic acids come into consideration. C6-C12 dicarboxylic acids are understood to mean aliphatic dicarboxylic acids with six to twelve carbon atoms. The C6-C12 dicarboxylic acids are preferably saturated. They are also preferably unbranched. dicarboxylic acids are particularly preferred. In addition to fumaric acid, suberic acid (C8) and sebacic acid (C10) are particularly preferred. Within the framework of the present invention, it is also possible to use mixtures of the acids that come into consideration.
Molforholdet mellom urapidil og karboksylsyren innstilles på en verdi mellom 0,05 og 0,07. Fortrinnsvis ligger verdien for molforholdet mellom 0,1 og 0,5. Ved anvendelse av fumarsyre som dikarboksylsyren har det vist seg å være gunstig med et molforhold på 0,1 til 0,2. The molar ratio between urapidil and the carboxylic acid is set to a value between 0.05 and 0.07. Preferably, the value for the mole ratio is between 0.1 and 0.5. When using fumaric acid as the dicarboxylic acid, a molar ratio of 0.1 to 0.2 has been found to be beneficial.
I stedet for urapidil kan det i henhold til oppfinnelsen også anvendes salter av urapidil med dikarboksylsyrene. Ved bestemmelsen av molforholdet mellom urapidil og dikarboksylsyrene må syreandelen til urapidilsaltet også tas i betraktning. Som et eksempel oppnås i henhold til foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av 1 mol urapidilsalt og i tillegg 2 mol fri syre et molforhold på 1 : (1 +2) = 0,33. Fortrinnsvis anvendes urapidil fumarat med overskudd av fumarsyre. Instead of urapidil, according to the invention, salts of urapidil with the dicarboxylic acids can also be used. When determining the molar ratio between urapidil and the dicarboxylic acids, the acid proportion of the urapidil salt must also be taken into account. As an example, according to the present invention, by using 1 mol of urapidil salt and additionally 2 mol of free acid, a molar ratio of 1: (1 +2) = 0.33 is obtained. Preferably, urapidil fumarate is used with an excess of fumaric acid.
Som magesaftrestistente lakk kommer vanlige stoffer som anvendes ved fremstilling av magesaftresistente overtrekk i betraktning. Særlig egnet for formålene til foreliggende oppfinnelse er de lakker som løser seg i et pH område fra 7,0 til 7,5. Her skal det nevnes de polymere lakksubstanser på akrylat- eller metakrylatbasis, særlig det anioniske polymerisat av metakrylsyre og metakrylsyreestere som er kommersielt tilgjengelig under navnet Eudragi Common substances used in the production of gastric juice-resistant covers come into consideration as gastric juice-resistant varnishes. Particularly suitable for the purposes of the present invention are the varnishes which dissolve in a pH range from 7.0 to 7.5. Mention must be made here of the polymeric varnish substances on an acrylate or methacrylate basis, in particular the anionic polymerizate of methacrylic acid and methacrylic acid esters which are commercially available under the name Eudragi
En annen gjenstand er retardpelletmedikamenteringsformer i henhold til oppfinnelsen ved hvilke de anvendte dikarboksylsyrer i vann på 20°C utviser en oppløselighet på 0,04 til 5 g fortrinnsvis 0,05 til 3 g pr. 100 ml vann. Another subject is retard pellet medication forms according to the invention in which the dicarboxylic acids used in water at 20°C exhibit a solubility of 0.04 to 5 g, preferably 0.05 to 3 g per 100 ml of water.
En annen gjenstand er retardpelletmedikamenteringsformer i henhold til oppfinnelsen ved hvilke dikarboksylsyrene er valgt fra gruppen bestående av fumarsyre og mettede C6-C12-dikarboksylsyrer, særlig CX, ( å) -C6-C1 2-dikarboksylsyrer. Another object is retard pellet medication forms according to the invention in which the dicarboxylic acids are selected from the group consisting of fumaric acid and saturated C6-C12-dicarboxylic acids, especially CX, (å)-C6-C1 2-dicarboxylic acids.
En annen gjenstand er retardpelletmedikamenteringsformer i henhold til oppfinnelsen ved hvilke urapidil foreligger som urapidil fumarat og det som dikarboksylsyre anvendes fumarsyre hvorved molforholdet av urapidil på den ene side til fumarsyre og på den andre side til fumarsyreanion ligger mellom 0,1 og 0,2, fortrinnsvis ved 0,15. Another subject is retarded pellet medication forms according to the invention in which urapidil is present as urapidil fumarate and fumaric acid is used as the dicarboxylic acid whereby the molar ratio of urapidil on the one hand to fumaric acid and on the other to fumaric acid anion is between 0.1 and 0.2, preferably at 0.15.
En annen gjenstand er retardpelletmedikamenteringsformer i henhold til oppfinnelsen ved hvilke det magesaftresistente overtrekk løser seg ved en pH verdi på 7,0 til 7,5. Another subject is retard pellet medication forms according to the invention in which the gastric juice-resistant coating dissolves at a pH value of 7.0 to 7.5.
En annen gjenstand er retardpelletmedikamenteringsformer i henhold til oppfinnelsen ved hvilke det som magesaftresistente overtrekk anvendes polymere lakksubstanser på akrylat-eller metakrylatbasis. Another subject is retarded pellet medication forms according to the invention in which polymeric lacquer substances on an acrylate or methacrylate basis are used as gastric juice-resistant coatings.
En annen gjenstand er retardpelletmedikamenteringsformer i henhold til oppfinnelsen ved hvilke det som polymer lakksubstans anvendes et anionisk polymerisat av metakrylsyre og metakrylsyreestere (Eudragi t&n. Another subject is retarded pellet medication forms according to the invention in which an anionic polymerizate of methacrylic acid and methacrylic acid esters (Eudragi t&n.
Fremstillingen av pelletene skjer på i og for seg kjent måte. Urapidil og/eller et salt av urapidil med den påtenkte dikarboksylsyre blandes i en blandeanordning med de vanlige hjelpestoffer som f.eks. mikrokrystallin cellulose og et vinylpyrrolidon-vinylacetat-kopolymerisat og ekstruderes deretter. De ekstruderte partikler avrundes til pellets med ønsket kornstørrelse og tørkes. The production of the pellets takes place in a manner known per se. Urapidil and/or a salt of urapidil with the intended dicarboxylic acid are mixed in a mixing device with the usual excipients such as e.g. microcrystalline cellulose and a vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer and then extruded. The extruded particles are rounded into pellets of the desired grain size and dried.
Påføring av den magesaftresistente lakk skjer på i og for seg vanlig måte. Mengde med magesaftresistent overtrekk utgjør ca. 8 til 30% av vekten til pelletkjernen avhengig av den gjennomsnittlige diameter til pelletene. For fagmann er det en kjent sak å senke den relative mengde av lakk ved pellets med større diameter. Overtrekket kan foruten den magesaftresistente lakk inneholde hjelpestoffer som er vanlige for slike overtrekk, som f.eks. mykgjøringsstoffer (f.eks. triacetin, ftalater, sitronsyreestere) og stoffer for nedsettelse av klebetilbøyeligheten (f.eks. talkum, magnesiumstearat). Belegningen foretas fortrinnsvis i en virvelskikt sprøytegranulator. Application of the gastric juice-resistant lacquer takes place in the usual way. Amount of gastric juice-resistant coating amounts to approx. 8 to 30% of the weight of the pellet core depending on the average diameter of the pellets. For a person skilled in the art, it is a well-known matter to lower the relative amount of varnish in the case of pellets with a larger diameter. In addition to the enteric-resistant lacquer, the cover may contain auxiliaries that are common for such covers, such as e.g. plasticizers (e.g. triacetin, phthalates, citric acid esters) and substances for reducing the tendency to stick (e.g. talc, magnesium stearate). The coating is preferably carried out in a fluidized bed spray granulator.
En annen gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte ved fremstilling av retardpelletmedikamenteringsformer som inneholder urapidil og en farmakologisk akseptabel alifatisk dikarboksylsyre, som er kjennetegnet ved at man innarbeider urapidil og dikarboksylsyre i et molforhold på 0,05 til 0,7 i pellets og påfører pelletene et magesaftresistent overtrekk. Another object of the invention is a method for the production of retarded pellet medication forms containing urapidil and a pharmacologically acceptable aliphatic dicarboxylic acid, which is characterized by incorporating urapidil and dicarboxylic acid in a molar ratio of 0.05 to 0.7 in pellets and applying a gastric juice-resistant coating to the pellets cover.
En foretrukket gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at man ekstruderer urapidil eller urapidilfumarat og fumarsyre i et molforhold på urapidil til samlet fumarsyre på 0,1 til 0,2 sammen med hjelpestoffer og avrunder disse til pellets med en korn-størrelse på 0,9 til 1,4 mm og belegger pelletene med en oppløsning av et anionisk polymerisat av metakrylsyre og metakrylsyreester. A preferred object of the invention is a method which is characterized by extruding urapidil or urapidil fumarate and fumaric acid in a molar ratio of urapidil to total fumaric acid of 0.1 to 0.2 together with excipients and rounding these into pellets with a grain size of 0.9 to 1.4 mm and coats the pellets with a solution of an anionic polymer of methacrylic acid and methacrylic acid ester.
De følgende fremstillingseksempler skal tjene en tydelig-gjøring av oppfinnelsen. The following manufacturing examples shall serve to clarify the invention.
FREMSTILLINGSEKSEMPLERMANUFACTURING EXAMPLES
1. For en daglig engangsdosering er det anordnet 120 mg urapidil i formen i henhold til oppfinnelsen. De i det følgende oppførte mengder er beregnet til fylling av 25.000 kapsler. Urapidilfumarat, fumarsyre, Avicel® RC 581 fuktes med vanndig Kollidon®-oppløsning i en blandeanordning. Den fuktige blanding ekstruderes og avrundes i en sferoniseringsanordning til pellets med kornstørrelse på 0,9 til 1,4 mm. Etter tørking av pelletene belegges disse med en oppløsning av 1. For a single daily dosage, 120 mg of urapidil is arranged in the form according to the invention. The quantities listed below are calculated for filling 25,000 capsules. Urapidil fumarate, fumaric acid, Avicel® RC 581 is moistened with aqueous Kollidon® solution in a mixing device. The moist mixture is extruded and rounded in a spheronizing device into pellets with a grain size of 0.9 to 1.4 mm. After drying the pellets are coated with a solution of
i en virvelskiktspraygranulator. Man erholder ca. 15 kg av pelletene i henhold til oppfinnelsen. in a fluidized bed spray granulator. You receive approx. 15 kg of the pellets according to the invention.
Molforholdet urapidil til samlet mengde med fumarsyre utgjør i formuleringen i henhold til oppfinnelsen som er oppført ovenfor 0,148. The molar ratio of urapidil to the total amount of fumaric acid in the formulation according to the invention listed above is 0.148.
1 g pellets inneholder ca. 200 mg urapidil. For en engangsdosering fylles 600 mg pellets i en kapsel med 1 g of pellets contains approx. 200 mg urapidil. For a single dose, 600 mg pellets are filled in a capsule with
størrelse 00. size 00.
Bearbeidelsen skjer som oppført i fremstillingseksempel 1. The processing takes place as listed in production example 1.
Man erholder ca. 10 kg pellets i henhold til oppfinnelsen som er tilstrekkelig for 35.000 kapselfyllinger. Molforholdet urapidil til samlet mengde sebacinsyre utgjør 0,68. 1 g pellets inneholder 420 mg urapidil. For en engangsdosering fylles 285 mg pellets i en kapsel med størrelse 1. You receive approx. 10 kg of pellets according to the invention, which is sufficient for 35,000 capsule fillings. The molar ratio of urapidil to the total amount of sebacic acid is 0.68. 1 g of pellets contains 420 mg urapidil. For a single dose, 285 mg pellets are filled in a size 1 capsule.
Bearbeidelsen skjer som i fremstillingseksempel 1. The processing takes place as in manufacturing example 1.
Man erholder ca. 11 kg pellets i henhold til oppfinnelsen som er tilstrekkelig for 34.000 kapselfyllinger. Molforholdet urapidil til samlet mengde suberinsyre utgjør 0,45. 1 g pellets inneholder 324 mg urapidil. For en engangsdosering fylles 308 mg pellets i en kapsel med størrelse 1. You receive approx. 11 kg of pellets according to the invention, which is sufficient for 34,000 capsule fillings. The molar ratio of urapidil to the total amount of suberic acid is 0.45. 1 g of pellets contains 324 mg of urapidil. For a single dose, 308 mg pellets are filled in a size 1 capsule.
Den slik fremstilte tilberedelse frisetter som forventet praktisk talt ikke in vitro (USP XXI Paddle-Modell, 100 omdreininger pr. minutt) det aktive stoff i et pH område på 1,0 til 6,0. Ved en pH verdi på 7,4 frisettes det aktive stoff i denne modell i løpet av 3 timer fullstendig. As expected, the preparation produced in this way practically does not release in vitro (USP XXI Paddle-Modell, 100 revolutions per minute) the active substance in a pH range of 1.0 to 6.0. At a pH value of 7.4, the active substance in this model is completely released within 3 hours.
På figur 1 er det oppført urapidil serumspeilsforløpene (mg/l) for en tilberedelse i henhold til oppfinnelsen i henhold til fremstillingseksempel 1 (kurve B) og for den kommersielt tilgjengelige urapidil retardtilberedelse (kurve A). 6 (kurve A) henholdsvis 12 (kurve B) forsøkskandidater fikk oralt administrert 60 mg urapidil ved tidspunkt 0. Som det vil fremgå fra kurvene ligger restblodspeilet 24 timer etter inntak for tilberedelsen i henhold til oppfinnelsen nesten fem ganger høyere enn for handelsproduktet og dermed fremdeles på nesten ideell måte i det terapeutiske området. Denne overraskende oppførsel til preparatet i henhold til oppfinnelsen er ikke forutsigbart fra den in vitro be-traktede frisettingsprofil. Særlig overraskende synes det også å være at det til tross for at frisettingen som kan betraktes in vitro utviser sterk pH avhengighet in vivo kun opptrer små interindividuelle variasjoner av serumspeilene. Figure 1 shows the urapidil serum mirror curves (mg/l) for a preparation according to the invention according to production example 1 (curve B) and for the commercially available urapidil retard preparation (curve A). 6 (curve A) and 12 (curve B) experimental candidates were orally administered 60 mg urapidil at time 0. As will be seen from the curves, the residual blood level 24 hours after ingestion for the preparation according to the invention is almost five times higher than for the commercial product and thus still almost ideally in the therapeutic area. This surprising behavior of the preparation according to the invention is not predictable from the release profile considered in vitro. It also seems particularly surprising that, despite the fact that the release which can be considered in vitro exhibits a strong pH dependence in vivo, only small inter-individual variations of the serum levels occur.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH489486 | 1986-12-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875121D0 NO875121D0 (en) | 1987-12-08 |
| NO875121L true NO875121L (en) | 1988-06-10 |
Family
ID=4284381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875121A NO875121L (en) | 1986-12-09 | 1987-12-08 | DRUG RING FORM. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275444A1 (en) |
| JP (1) | JPS63162623A (en) |
| KR (1) | KR880007066A (en) |
| CN (1) | CN87107534A (en) |
| AU (1) | AU8222787A (en) |
| DK (1) | DK639787A (en) |
| FI (1) | FI875372A (en) |
| HU (1) | HUT45896A (en) |
| IL (1) | IL84599A0 (en) |
| NO (1) | NO875121L (en) |
| PT (1) | PT86323B (en) |
| ZA (1) | ZA879211B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1232161B (en) * | 1989-07-31 | 1992-01-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | USE OF SEBACIC ACID AND ITS DERIVATIVES IN ENTERAL AND PARENTAERAL FEEDING AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS |
| US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2336218C3 (en) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Oral dosage form |
| DE3000979A1 (en) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | NEW DIPYRIDAMOL RETARD FORMS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
-
1987
- 1987-11-25 IL IL84599A patent/IL84599A0/en unknown
- 1987-12-04 DK DK639787A patent/DK639787A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-12-07 FI FI875372A patent/FI875372A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-12-07 HU HU875468A patent/HUT45896A/en unknown
- 1987-12-07 EP EP87118052A patent/EP0275444A1/en not_active Withdrawn
- 1987-12-08 AU AU82227/87A patent/AU8222787A/en not_active Abandoned
- 1987-12-08 NO NO875121A patent/NO875121L/en unknown
- 1987-12-08 ZA ZA879211A patent/ZA879211B/en unknown
- 1987-12-09 KR KR1019870013999A patent/KR880007066A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-12-09 PT PT86323A patent/PT86323B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 JP JP62309791A patent/JPS63162623A/en active Pending
- 1987-12-29 CN CN198787107534A patent/CN87107534A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO875121D0 (en) | 1987-12-08 |
| EP0275444A1 (en) | 1988-07-27 |
| KR880007066A (en) | 1988-08-26 |
| CN87107534A (en) | 1988-07-13 |
| PT86323A (en) | 1988-01-01 |
| AU8222787A (en) | 1988-06-09 |
| DK639787A (en) | 1988-06-10 |
| IL84599A0 (en) | 1988-04-29 |
| HUT45896A (en) | 1988-09-28 |
| DK639787D0 (en) | 1987-12-04 |
| FI875372A0 (en) | 1987-12-07 |
| FI875372A (en) | 1988-06-10 |
| ZA879211B (en) | 1988-06-09 |
| PT86323B (en) | 1990-11-07 |
| JPS63162623A (en) | 1988-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4832957A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| CA1339072C (en) | Pharmaceutical formulation as well as a process for its preparation | |
| KR0140492B1 (en) | Opioid formulations having extended controlled release | |
| AU770777B2 (en) | Multilayered tablet for administration of a fixed combination of tramadol and diclofenac | |
| EP0717986B1 (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan | |
| US4900755A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| ES2606463T3 (en) | Combination of levodopa / carbidopa immediate release and controlled release dosage forms | |
| US4983400A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| GB2025227A (en) | Pharmaceutical preparations in retard form | |
| JP2003503341A (en) | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least one timely pulse | |
| EP2726064B1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| WO1998027967A1 (en) | Release-controlled coated tablets | |
| US20160128943A1 (en) | Controlled release caffeine dosage forms | |
| RU2015107517A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF MEMANTINE | |
| CZ20024216A3 (en) | Compositions containing quinolone antibiotics with sustained action and process of their preparation | |
| TW200800155A (en) | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same | |
| CS396391A3 (en) | Theophyline-containing retarded preparation | |
| WO1997033574A1 (en) | Sustained-release metal valproate tablets | |
| JP2005533774A (en) | Divalproexodium release retardant | |
| US4968506A (en) | Pharmaceutical dosage with core of N-acetyl cystein | |
| JP2885858B2 (en) | Controlled release system of active substance and method for producing the same | |
| JP2665858B2 (en) | Long-acting oxybutynin hydrochloride preparation | |
| JP2002540153A (en) | Granules high in L-carnitine or alkanoyl L-carnitine | |
| NO875121L (en) | DRUG RING FORM. | |
| RU2411035C2 (en) | Modified release 6-methyl-2-ethyl-hydroxypyridine succinate dosage form |