NO873945L - Substituerte kinoksaliner. - Google Patents
Substituerte kinoksaliner.Info
- Publication number
- NO873945L NO873945L NO873945A NO873945A NO873945L NO 873945 L NO873945 L NO 873945L NO 873945 A NO873945 A NO 873945A NO 873945 A NO873945 A NO 873945A NO 873945 L NO873945 L NO 873945L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- indolo
- lower alkyl
- quinoxaline
- iodine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical class N1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21 NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- GCPRBJCAJXSLFG-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromoindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical class C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 GCPRBJCAJXSLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- BOPKXNNSPIBTKR-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 BOPKXNNSPIBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- LCKIWLDOHFUYDV-UHFFFAOYSA-N 6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical class C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4NC3=NC2=C1 LCKIWLDOHFUYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- IMTJKSASESQALZ-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)C)N3)C3=NC2=C1 IMTJKSASESQALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- FPLSGFJELWCFTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 FPLSGFJELWCFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJHHJFAUMZLYRE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 LJHHJFAUMZLYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDYPOSTBQMLKE-UHFFFAOYSA-N 2-(7,9-dichloroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2N(CCN(C)C)C3=NC4=CC=CC=C4N=C3C2=C1 IJDYPOSTBQMLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLURJWBOXAXBIR-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)acetonitrile Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2CC#N XLURJWBOXAXBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 5-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDUWMXJTLKWJGL-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=C(Cl)C=C(C=3)Cl)N3)C3=NC2=C1 YDUWMXJTLKWJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- MPBRIXMSWIZWQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(9-methylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(C)C=C4C3=NC2=C1 MPBRIXMSWIZWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SAEMKKTVBSCOFX-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=NC2=CC=CC=C21 SAEMKKTVBSCOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSGOPYONANXAX-UHFFFAOYSA-N 1-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2C(=O)C MKSGOPYONANXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICDAKOKYPOJPN-UHFFFAOYSA-N 1-n,4-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC=C(C)C=C1N RICDAKOKYPOJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIAHNRWCBYVXCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,9-trichloroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)Cl)N3CC#N)C3=NC2=C1 YIAHNRWCBYVXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJHZYPWLNSFOT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichloroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=CC=C2C2=C1N=C1C=C(Cl)C(Cl)=CC1=N2 NPJHZYPWLNSFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJOQTOVHKIEIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=CC=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 MKJOQTOVHKIEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZXFXUHGCXHGB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropyl)isoindole-1,3-dione;7h-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical compound N1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCN1C2=NC3=CC=CC=C3N=C2C2=CC=CC=C21 HBZXFXUHGCXHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFZNDDKJOYTBC-UHFFFAOYSA-N 2-(7,9-dichloroindolo[2,3-b]quinoxalin-5-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(C)C)C3=NC4=C(Cl)C=C(Cl)C=C4C3=NC2=C1 GSFZNDDKJOYTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQUUOYXHJSKOL-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)ethanamine Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2CCN PYQUUOYXHJSKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBXZDGANFMQOF-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromoindolo[2,3-b]quinoxalin-5-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(C)C)C3=NC4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 XNBXZDGANFMQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCDOTUUXBYEPN-UHFFFAOYSA-N 2-(9-chloro-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 LWCDOTUUXBYEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHZSOCUYIEBFK-UHFFFAOYSA-N 2-(9-fluoroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(F)C=C4C3=NC2=C1 QTHZSOCUYIEBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPCGJCAQYNHEN-UHFFFAOYSA-N 2-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 ASPCGJCAQYNHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFBQGAOONYSEM-UHFFFAOYSA-N 2-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CC#N)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 DLFBQGAOONYSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNBIYLDDMJRCC-UHFFFAOYSA-N 2-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 GDNBIYLDDMJRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYPZBOBAISUFL-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCNC1=CC=CC=C1N YMYPZBOBAISUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglycolic acid Chemical compound OC(=O)COP(O)(O)=O ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSXRGRLZKVHLW-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)P(O)(O)=O PWSXRGRLZKVHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUQUQGDGYJKQE-UHFFFAOYSA-N 3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCCN)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 FGUQUQGDGYJKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJZZYYAWHQFJT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethyl]morpholine Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C=2N=C3C=C(C)C(C)=CC3=NC=2N1CCN1CCOCC1 GAJZZYYAWHQFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSUWPSOFQDDNY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-6-nitrosocyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical class O=NC1(C)C=CC=CC1N ZTSUWPSOFQDDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWHWUNRWBYDAI-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2,3-dimethyl-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound N1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 NAWHWUNRWBYDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKYKUVXLRPWNLL-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-methyl-6h-indolo[2,3-b]quinoxaline Chemical class C1=C(Br)C=C2C3=NC4=CC(C)=CC=C4N=C3NC2=C1 XKYKUVXLRPWNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLOAFHZTHDLHB-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)Cl)N3)C3=NC2=C1 PSLOAFHZTHDLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241001136003 Human T-lymphotropic virus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXGOTKHNSYEDRC-HCWSKCQFSA-N O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(OI)N1C(=O)NC(=O)C=C1 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(OI)N1C(=O)NC(=O)C=C1 QXGOTKHNSYEDRC-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MKRZFAUZBYXFCC-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethyl-2-nitrosoaniline Chemical compound CNC1=CC=C(C)C=C1N=O MKRZFAUZBYXFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDCTEHAJRYQGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(9-methylindolo[2,3-b]quinoxalin-5-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(C)C)C3=NC4=CC=C(C)C=C4C3=NC2=C1 SZDCTEHAJRYQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXPKWZTMGBJDI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C(C)C)C(C)C)C4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 ALXPKWZTMGBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical class C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTFHKOYORZAXSV-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O JTFHKOYORZAXSV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte indolokinoksaliner med generell formel I
hvori R-L representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe;
X er en gruppe -(C<H>2)n-R2 hvori R2representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NHg, NHR4 eller NR5R5hvori R4er R5og R5uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
De nye substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse har høy antiviralaktivitet og flere av forbindelsene utviser en høy anti-cancer aktivitet.
En egnet gruppe med forbindelser er forbindelser hvori X er
-(C<H>2)n-R2 hvori R2er -N(CH3)2og n er 1.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter ved fremstilling av de nye indolokinoksaliner.
Forbindelsene kan fremstilles ved omsetning av 6H-indolo-
(2,3-b)-kinoksaliner i 6-stilling med en reaktiv forbindelse som innholder gruppen -CHR3X. Egnede løsningsmidler i denne sammenheng er f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og dimetylacetamid. Alkylering i 6-stilling fremmes av lav temperatur under omsetningen. Mindre mengder av 5-alkylerte 5H-indolo(2,3-b)kinoksaliner dannes som biprodukt i nevnte alkylering. Tidligere har etanolen vært anvendt som løs-ningsmiddel i denne type alkylering [F.Knotz, Sei. Pharm, 39, 20 (1979), F.Knotz, W.Wendelin, Sei. Pharm.,43, 249
(1975)]. Dette er uhensiktsmessig da løsningsmidlet av denne typen og ved nevnte temperatur gir et relativt ufordelaktig isomerforhold. De 5-alkylerte substanser har en betraktelig lavere aktivitet.
De 5-alkylerte produkter kan som de ualkylerte utgangsmaterialer, hvis foreliggende, fjernes ved kromatografi f.eks. på silikagel med en egnet eluent, f.eks. metylenklorid/metanol. Utgangsmaterialer kan fremstilles ved kondensasjon av isatiner med o-fenyldiaminer. Hvis det anvendes usymmetriske o-fenyldiaminer for dette, hvilket er nødvendig for f.eks. å fremstille 1-, 2-, 3- eller 4-monosubstituerte utgangsmaterialer, erholdes generelt isomerblandinger som kan være van-skelige å separere. Disse vanskeligheter kan unngås ved å fremstille 6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner ved kondensasjon av oksindoler med 2-nitrosotoluidiner, som vist nedenfor. R kan være hydrogen eller en nitrogenholdig basisk alkylgruppe.
Med aminoalkylgrupper som substituent kan de aktive forbindelser fremstilles i ett trinn.
En annen måte å unngå ulempene er å anvende N-alkylerte o-fenyldiaminer hvor 5-alkylerte 5H-indolo(2,3-b)-kinoksaliner fremstilles. Deretter kan substituentene i 5-stilling fjernes ved koking med hydrogenbromid oppløst i eddiksyre De 5-alkylerte 5H-indolo-(2,3-b)kinoksallner kan termalt omleires til 6-alkylerte 6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner. R kan være en aminoalkylgruppe. Slik finnes en alternativ frem-gangsmåte ved fremstilling av de aktive forbindelser ved denne omleiringsreaksjon.
Anionene til indolokinoksaliner alkyleres lett med kloro-acetonitril hvorved det fremstilles 6-cyanometylindolo-kinoksaliner som ved en egnet reaksjon kan omdannes til 6-(2-aminoetyl)indolokinoksaliner. Forbindelser av denne typen kan også fremstilles som vist nedenfor.
Basene kan lett omdannes til fysiologisk akseptable addi- sjonsforbindelser så som hydroklorid, oksal, tartrat og halogen addukter fortrinnsvis addukter med jodin, jodin-monoklorid eller jodinmonobromid.
En meget interessant gruppe forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er adduktene mellom fosfonalkansyre, så som fosfono-maursyre, fosfono-eddiksyre, fosfono-propion-syre, fosfono-glykolsyre og fosfono-smørsyre og deres o-acetyl derivater, og indolokinoksalinene med formelen I. De sistnevnte addukter er interessante da forbindelsene som sådanne har antiviral aktivitet og griper inn på forskjellige måter i livssyklene til DNA virus. Det er kjent at fosfono-eddiksyre og fosfono-maursyre er aktive mot herpesvirus, se: [Applied Microbiology, Volume 26, No. 3, September 1973, Shipkowitz et al, "Suppres-sion of Herpes Simplex Virus Infection by Phosphonoacetic Acid", p. 264-267] [Biochemistry, Volume 15, No. 2, 1976,
S Leinbach et al, "Mechanism of Phosphonoacetate Inhibition of Herpesvirus-Induced DNA Polymerase", p. 426-430] [Antiviral Research, I (1981), A Larsson and B Oberg, "Selective Inhibition of Herpesvirus DNA Synthesis by Foscarnet, p. 55-62} \j.gen. Virol., 45, (1979), Bo Sundquist and Bo Oberg "Phosphonoformate Inhibits Reverse Transeriptase", p. 273-28l3
Istedet for å anvende isolerte addukter av indolokinoksaliner med syrer kan det naturligvis anvendes direkte frems-stilte blandinger av indolokinoksaliner og syrene.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har høy anti-cancer aktivitet hvilket kan sees fra de følgende for-søk som viser antitumoreffektene for substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Indolokinoksaliner uten nitrogenholdige basiske grupper i 6-stilling har vært beskrevet i litteraturen, cf. Katagiri, K. et al., in Shionogi Kenkyosho Nempo 16 (1966) pp. 52-57. I nevnte artikkel beskrives en 6-acetylindolokinoksalin. Dog viser indolokinoksalinene uten nitrogeninnholdige basiske grupper i 6-stilling ingen effekt mot virus og/eller cancer og den viste hemning av fager var ubetydelig.
Knotz (se ovenfor) har vist at indolokinoksaliner har effekt mot visse bakterier hvilken effekt dog er klart lavere enn effekten som vises av preparatene som anvendes i dag. Knotz har ikke beskrevet studier av effektene til de beskrevede indolokinoksaliner verken mot virus eller mot tumorer. Dette tatt i betraktning er effektene som utvises av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse meget uventet.
I det følgende forsøk ble det anvendt to substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse, nemlig B196= 9-brom-6(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b )kinoksalin. HC1
B219= det 2,3-dimetylderivater til ovenfornevnte forbindelser .
Forsøkssystem med cancer- celler.
Burkitt lymfeceller ble erholdt fra professor Georg Klein, Karolinska Institutet. HeHrl-celler inneholder Epstein-Barr virus antigen på overflaten av cellene, mens Raj i celler inneholder det samme antigen i kjernen. Cellene ble dyrket i RPMI 1640 medium i nærvær av 15$ av føtal kalveserium 2mM glutamin, 200 mg/l penicillin og 200 mg/l av streptomycin.
L 1210 celler (museleukemi) ble valgt fra Dr. Miklos Degré, Rikshospitalet, Oslo. Disse celler ble dyrket i RPMI 1640 medium med 10% hesteserium.
Resultater
Resultatene av de utførte forsøk er oppført grafisk i de vedlagte figurer 1, 2 og 3 hvori figur 1 viser veksten av to stammer av Burkitt lymphoma celler i nærvær av jododeoksy-uridin (IDU)
fig. 2 viser effekten av B196 mot HeHrl-celler.
fig. 3 viser effekten av B196 mot Raji-celler.
Fig. 1 viser at HeHrl-celler er sensitive overfor jodode-oksyuridin (en velkjent antiherpes forbindelse), mens Raji-celler ikke er det. Figurene 2 og 3 viser at begge disse celletyper drepes raskt i nærvær av indolokinoksalinderiva-tet (B196). Også osteogeniske sarkomaceller og kjempe tumor-celler (stamme T4) ble hemmet i 90% av deres vekst etter 6 dagers forsøk med 1 mg/l.
Forsøk med mus har også vært utført. LD50intraperitonealt er i størrelsesorden 1000 mg/kg og ca. 100 mg/kg intrave-nøst. 20 mus ble inokulert intraperitonealt med 5 mill. ascites tumor museceller. 80 mg/kg av B219 ble administrert daglig i 10 dager. 2 mus døde 22 dager etter behandling, 8 overlevde hele forsøksperioden (3 mnd.). Alle kontroller var da døde. I to forsøk med ascites lumphoma celler i mus ble det oppnådd en overlevelsestid på 50,9 dager i det første forsøk og 45,6 dager i det andre. Overlevelsestiden for kontrollene var henholdsvis 16,2 og 16,1 dager.
Ved forsøk utført ved National Cancer Institute (USA) ble det oppnådd en statistisk bekreftet effekt med mus L1210.
Substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser også en høy antiviral effekt. I forsøk som ble utført ved National Cancer Institute ble det vist en sterk effekt mot HTLV-3 virus i vevkulturer med så lave konsentrasjoner som 1 mg/l. Som det fremgår av de følgende forsøk har også indokinoksaliner en høy antiviral effekt mot herpes simpleks virus både av type 1 og 2.
Forsøksmetoder mot virus.
Virusstammene ble erholdt fra National Bacteriological Laboratory, Stockholm. Herpes Simpleks type 1 og 2 ble inn-ført intracerebralt i mus. For museeksperimenter ble det anvendt hannmus 2-3 uker gamle. Intracerebral-infeksjon ble utført ved å innføre sprøyten 3 mm over øyet_i en dybde på omtrent 3 mm. 0,03 mm virus suspensjon ble injisert over et øye og substansen over det andre. Kontrollgrupper fikk på den ene siden injeksjon med fysiologisk saltoppløsning og på den annen side virus-suspensjon.
Vevkultureksperimenter ble utført med human amnion AV3-celler. Cellene ble dyrket i glassrør (12 x 100 mm)_i Eagles medium som innholdt Earles saltoppløsning og 10$ av kalveserium. Rør med et fullvokst homogent lag av celler ble infisert med virus (0,15 mm) og viruset fikk absorberes til celler i 1 time ved 37°C. Rørene ble behandlet med substans-oppløsning i medium 24 timer og 0 timer før infeksjon. Mediumholdig forsøkssubstans ble byttet ut annenhver dag i løpet av forsøket. I hvert forsøk ble det undersøkt en serie med konsentrasjoner av forsøkssubstansen samtidig slik at ca. 50% reduksjon i cytopatogenisk effekt kunne bestemmes (ED50).
Resultater av viruseksperimentene.
For alle de undersøkte syntetiserte forbindelser lå ED50mellom 0,5 og 2 mm/l i vevkultureksperimentet.
Resultatene av viruseksperimentene som ble utført er også grafisk i vedlagte fig. 4 og 5 hvori fig. 4 viser effekten av dialyse på de antivirale egenskaper til B196,
fig. 5 viser inaktivering av HSVl-virus etter inkubering med to forskjellige konsentrasjoner av B196 over tid.
I eksperimentene vist på fig. 4 ble forskjellige konsentrasjoner av B196 blandet med herpes simpleks virus 1 og inje-sert intracerebralt i mus umiddelbart ved eller etter dialyse, ved 4°C over natten. Ingen overlevende ble ned-tegnet i kontrollgrupper.
Fig. 4 viser en dramatisk forbedring av overlevelsesraten hvis viruset ble blandet med B196 før injeksjon. Overlevelsesraten øker fra 0-100$. Selv om virus-substansblandingen utsettes for dialyse før Injeksjon er effekten nesten like utpreget. Dette antyder sannsynligvis en direkte interaksjon
mellom substansen og viruspartikkelen (fig. 4).
Denne anskuelse underbygges av eksperimenter hvori virus og substans har vært inkubert sammen og injisert i mus etter forskjellige tidsrom.
I eksperimentene vist på fig. 5 ble to konsentrasjoner B196 (75 og 150 ug/ml) inkubert i forskjellige tidsrom ved 4°C med herpes simpleks virus type 1 og smittsomheten av bland-ingene ble bestemt ved intracerebralinjeksjon i mus. Kontrollvirus ble inkubert ved 4°C i samme tidsrom. Ingen overlevende ble registrert i disse grupper.
Fig. 5 viser klart at viruset inaktiveres langsomt i nærvær av substansen.
Noen resultater med andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen er oppført i tabell 1.
Oppfinnelsen er beskrevet ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler:
Eksempel 1.
2. 3- dimetyl- 9- brom- 6H- indolo( 2, 3- bIkinoksalin.
En blanding av 22,6 g 5-bromisatin (0,1 mmol), 15,0 g 4,5-dimetyl-o-fenylendiamin (0.11 mmol) og 400 ml eddiksyre kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble produktet sugefUtrert, vasket med etanol og tørket. Utbytte 29 g, 89%. Rekrystallisering fra pyridin gir spissformete krystaller med smeltepunkt ved 319-322°C-
PÅ tilsvarende måte er også den følgende forbindelses mellomledd fremstilt:
Eksempel 2
2- metvl- 9- klor- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksaliner.
En blanding av 1,68 g 5-klorindol (0,01 mmol) og 1,50 g 2-nitroso-N-metyl-p-toluidin (0,01 mmol), 10 ml eddiksyre ble koktTinder tilbakeløpskjøling i 1 time. Til slutt ble hydrogenbromid blandet i, og blandingen ble kokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble den helt i vann. Den tørre reaksjonsprodukt ble rekrystallisert fra eddiksyre. Utbytte 2,0 g 75$, mp 340-343°C.
Eksempel 3.
2- metyl- 9- brom- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksaliner.
En blanding av 2,26 g 5-bromisatin (0,01 mmol) og 1,36 g 2-amino-N-metyl-p-toluidin (0,01 mmol) i 15 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 min. Til slutt ble hydrogenbromid blandet i og blandingen ble kokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble den helt i vann. Det tørre reaksjonsproduktet ble rekrystallisert fra eddiksyre. Utbytte 2,3 g, 74$, mp 347-350'C.
Eksempel 4.
9- metyl- 6-( N. N- dimetylaminoetyl)- 6H- indolo( 2, 3- b)-kinoksalin.
5,38 g natriumhydrid (0,22 mol) tilsettes til en oppløsning av 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HCl (0,11 mol) i 400 ml dimetylformamid ved 30°C under nitrogen og røres godt. Etter ca. 5 minutter tilsettes 23,3 g 9-metyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol) porsjonsvis. Blandingen røres ved 30°C inntil en klar oppløsning erholdes. Etter 24 timer ved
30°C destilleres oppløsningsmidlet av i vakuum ved romtemperatur og resten renses ved vasking med vann. Det rå produkt tørkes og oppløses i metylacetat. Når kjølt ned til -30°C erholdes oransjegule krystaller. Utbytte 21,1 g, -70$, smp. 118-120°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-dimetyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 138-140°C
7,9-diklor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 187-189°C.
Eksempel 5.
9- klor- 6-( N. N- dlmetvlaminoetvl)- 6H- indolo( 2, 3- b)-
kinoksalin- HCl
5,38 g natriumhydrid (0,22 mol) tilsettes til 600 ml tørt dimetylsulfoksyd, hvori 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HC1 (0,11 mol) er blitt oppløst ved 30°C under nitrogen og en kraftig omrøring. Etter ca. 5 minutter tilsettes 5,43 g 9-diklor-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol). Blandingen røres ved 40°C inntil en klar oppløsnlning erholdes. Til slutt utføres oppvarming ved 40°C i 3 timer. Oppløsnings-midlet destilleres av i vakuum ved romtemperatur og resten oppløses i 2 $'s kokende saltsyre. Når avkjølt bunnfeller hydrokloridet.
På tilsvarende måte fremstilles hydrokloridet av de følgende forbindelser som hører hjemme under den generelle formel:
Eksempel 6.
2. 3- dimetyl- 9- brom- 6-( N, N- dimetylaminoetvl)- 6H- indolo-( 2. 3- b) kinoksalin
Til en suspensjon av 5,38 g natriumhydrid (0,22 mol)i 600 ml tørt dimetylsulfoksyd holdt ved 35°C tillsettes 32,6 g 2,3-dimetyl-9-brom-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol) under nitrogen og under god røring. 30 minutter etter fullendt tilsetning tilsettes 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HCl (0,11 mol) ved 35°C.
Blandingen røres ved 35°C i 4 timer og deretter destilleres oppløsningsmidlet fra i vakuum ved romtemperatur. Resten oppløses etter utbløting med vann i metylacetat og avkjøles langsomt til -30°C, hvorved basen krystalliserer ut. Utbytte 22 g, 55$, smp. 146-147oC.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-dimetyl-9-brom-6-(N,N-diisopropylaminoetyl)-6H-indolo-(2,3-b)kinoksalin, smp. 121-123°C
9-fluor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 101-102°C
2,3-dimetyl-9-brom-6-(morfolinoetyl)-6H-indolo(2,3-b )kinoksalin, smp.208-210°C.
Eksempel 7.
7, 9- diklor- 6-( N. N- dimetvlaminoetyl)- 6H- indolo( 2. 3- b)-kinoksalin- HCl
2,64 g natriumhydrid (0,11 mol tilsettes til 300 ml tørt dimetylsulfoksyd, hvori 7,95 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HC1 (0,055 mol) var blitt oppløst ved 30°C under nitrogen og under god røring. Etter ca. 5 minutter tilsettes 14,4 g 7,9-diklor-6H-indolo-(2,3-b)kinoksalin (0,05 mol). Blandingen røres ved 50°C inntil en klar oppløsing erholdes. Til slutt utføres oppvarmning ved 60°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet destilleres fra i vakuum ved romtemperatur og resten oppløses i metanol etter utbløting med vann. Blandingen av den rå base utsettes deretter for kromatografi på silikagel med metanol som elueringsmiddel, og følgende erholdes i den oppgitte rekkefølge; en liten mengde ikke-omsatt 7,9-diklor-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, 7,9-diklor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin og endelig 7,9-diklor-5-(N,N-dimetylaminoetyl)-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin (22$). Den tørkete 6-susbtituerte base oppløses i aceton og hydrokloridet bunnfelles ved innføring av hydrogenklorid. Utbytte 7g, 39$, smp. 254-257°C.
Eksempel 8.
9- metyl- 6-( N. N- dimetylaminoetyl- 6H- indolo( 2. 3- b Kinoksalin-HCl
5,06 g natrium (0,22 mmol) oppløses i 550 ml tørt etanol, 15,9 g N,N-dimetylamino-21-kloretan-HCl (0,11 mol) tilsettes
fulgt av 23,3 g 9-metyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol). Blandingen kokes 4 timer, avkjøles og filtreres. Filtratet konsentreres til slutt i 2$'ig varm saltsyre. Hydrokloridet erholdes som gule krystaller under langsom avkjøling. Utbytte 21 g, 62$, smp. 240-242°C.
Eksempel 9.
9- klor- 6-( N. N- dimetvlaminoetvl)- 6H- lndolo( 2. 3- b) kinoksalln-HC1
5,06 g natrium (0,22 mol) oppløses i 300 ml 2-metoksyetanol, 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HCl (0,11 mol) tilsettes fulgt av 25,4 g 9-klor-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol). Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 100°C, avkjøles og filtreres. Filtratet konsentreres og helles i vann. Den erholdte rå base filtreres fra og vaskes med vann og underkastes kromatografi på silikagel med metanol som elueringsmiddel. Den rensete base oppløses etter tørking i aceton. Hydrokloridet felles ut ved langsom dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre under røring. Utbytte 23,2 g, 66$, smp. 243-246°C.
Eksempel 10.
9- metyl- 6-( N, N- dimetylaminoetyl)- 6H- indolo( 2, 3- b)- kinoksalin- ICl
3,04 g 9-metyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,01 mol) oppløses i 50 ml metanol. 1,62 g jodklorid (0,01 mol) tilsettes og blandingen kokes 15
minutter. Etter kjøling sugefUtreres de dannete krystaller, 4,1 g; 87$, smp. 101-103°C.
På tilsvarende måte fremstilles den følgende forbindelse: 2,3-dimetyl-6(N,N-dimetylaminoetyl)6H-indolo(2,3-b)kinoksalin-ICl, smp. 183-185°C.
Eksempel 11.
9- metvl- 5-( N. N- dimetyIaminoetvl)- 5H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin 1,79 g (N,N-dimetylaminoetyl)-o-fenylendiamin (0,01 mol) og 1,61 g 5-metylisatin (0,01 mol) kokes 30 minutter i 25 ml
eddiksyre. Reaksjonsoppløsningen konsentreres under redusert trykk og gjøres deretter alkalisk med 5$'ig natriumhydrok-sydoppløsning. Den utfelte base vaskes, tørkes og omkrystal-liseres fra metanol/vann. Utbytte 2,2g; 76$, smp. 150-152°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 9-brom-5-(N,N-dimetylaminoeytl)-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 152-154°C
7,9-diklor-5-(N,N-dimetylaminoetyl)L-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 180-182°c.
Eksempel 12.
9- metyl- 6-( N. N- dimetylamlnoetyl)- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin 3,04 g 9-metyl-5-(N,N-dimetylaminoetyl)-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,01 mol) oppvarmes til 250°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen oppløses i metanol og underkastes
kromatografi på silikagel med metanol som elueringsmiddel, hvorved de følgende komponenter erholdes i den angitte rekkefølge: 9-metylindolo(2,3-b)kilnoksalin og
9-metyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, og endelig en liten mengde ikke-omsatt utgangsmateriale. Utbytte 6-substituert forbindelse l.lg; 36$, smp. 118-120°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-dimetyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 138-140oC.
7,9-diklor-6-(N,N-dilmetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 187-189°C.
Eksempel 13.
6- cyanometyl- 6H- indolo( 2. 3- b) klnoksalln
Indolokinoksalin (10,95 g) oppløses i tørt dimetylsulfoksyd (150 ml) under nitrogen og natriumhydrid (1,3 g) tilsettes under god røring ved 35°C. Etter fullendt hydrogengassgenerering (ca. 30 minutter) ble kloracetonitril (4,0 g) tilsatt dråpevis under omrøring ved 20°C. Etter 1 dag ved denne temperatur tilsettes vann (20 ml) og krystaller dannet av rent 6-cyanometylindolokinoksalin (8,9 g) sugefUtreres og vaskes med metanol fulgt av vann. Modervæsken helles i en stor mengde vann og det dannete presipitat tørkes og renses ved kromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol som elueringsmiddel. På denne måte erholdes ytterligere 3,0 g 6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin. Således er det totale utbytte 11,9 g 92$, smp. 231-232°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-diklor-6-cyanometyl-6H-Indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 258-260°C.
2,3-dimetyl-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 244-246oC.
2,3,9-triklor-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 296-298°C.
2,3-dimetyl-9-klor-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 286-288°C.
Eksempel 14.
6-( 2- aminoetyl)- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksalin . HC1 6-cyanometyl-6H-lndolo(2,3-b)kinoksalin (2,58 g) oppvarmes under tilbakeløpskjøling med litiumaluminiumhydrid (0,60 g) i tetrahydrofuran (40 ml) 1 6 timer og deretter tildryppes vann (2 ml) forsiktig dertil. Etter røring i 1 time fjernes fast materiale ved separasjon og resten konsentreres. Resten oppløses i tørr eter og basen utfelles som hydroklorid ved tilsetning av hydrogenklorid, l,40g, 47$, smp. 280-282°C.
Eksempel 15
6-( 3- ftalimidopropvl)- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin Indolokinoksalin oppløses i tørt dimetylsulfoksyd (180 ml) under nitrogen og natriumhydrid (1,3 g) tilsettes under god røring ved 35°C. Etter fullendt hydrogengassgenerering (ca. 30 minutter) tilsettes 3-klorpropylftalimid (11,20 g) i porsjoner og ved 20°C. Etter 1 dag ved denne temperatur helles reakjsonsblandingen i vann. Etter filtrereing, tørking utføres omkrystallisasjon fra acetonitril 15,10 g, 74$,smp. 212-214°C.
Eksempel 16.
6-( 3- aminopropyl)- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin . HC1 6-83-ftalimidopropyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (4,06 g) oppvarmes under tilbakeløpskjøling (4 timer i etanol (200 ml), hvori hydrazin (0,5 ml) er blitt oppløst. Etter varm filtrering konsentreres filtratet og oppløses i tørr eter og deretter tilsettes hydrogenklorid. Presipitatet som er dannet suges fra og tørkes, 3,12 g, 57$, smp. 288-291°C.
Eksempel 17.
6-( N, N- dimetylaminoetyl)- 2 . 3- dimetyl- 6H- lndolo( 2. 3- b) klnok-salin- fosfonoacetat
6-(N,N-dimetylaminoetyl)-2,3-dimetyl-6H-lndolo(2,3-b)kinoksalin (318 g, 0,001 mol) oppløses 1 dioksan-eter (10 ml) og en oppløsning av fosfonoeddiksyre (140 mg, 0,001 mol) i dioksan-eter (810 ml) tilsettes. Etter 2 timer ved 25°C sugefUtreres det dannete addukt. Utbytte 412 mg (90$).
Eksempel 18.
6-( N. N- dimetvlaminoetvl)- 2. 3- dimetvl- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin- f osf onof ormat
6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo-(2,3-b)kinoksalin . HC1 (354,5 mg, 0,001 mol) oppløses i vann (50 ml), hvori eddiksyre (2,0 g) og natriumacetat (82,3 g) er blitt oppløst. Til denne oppløsning tilsettes trinatriumfosfono-formatheksahydrat (300,1 mg, 0,001 mol) vann (15 ml). Den slik erholdte oppløsning anvendes deretter direkte for antivirale studier.
Claims (1)
1. Substituerte indolokinoksaliner med det generelle formel I
hvori R^ representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe;
X er en gruppe -(CH2)n-Pv2 hvori R2 representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NH2 , NHR4 eller NR5 R5 hvori R4 er R5 og Rfc uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3 representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
2. Substituerte indolokinoksaliner i henhold til krav 1, karakterisert ved at X er
-(C <H>2 )n-R2 hvori R2 er -N(CH3 )2 og n er 1.
3. Substituerte indolokinoksaliner i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at det er 9-brom-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner, 2,3-dimetyl-9-brom-6-(dimetylaminoetyl)-6H-indolo-(2,3-b )kinoksalin, 2,3-dimetyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl-6H-indolo(2,3-b)-kinoksaliner 2-metyl-9-klor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner, eller
karakterisert veda) å omsette et substituert kinoksalin med den generelle formel IT
hvor i Ri er definert ovenfor med en reaktiv forbindelse som innholder gruppen -CHR3 X, hvori R3 og X er som definerte ovenfor og vist ønsket å omdanne forbindelsene erholdt i korrosponderende fysiologisk akseptable addisjonsprodukter med syrer/halogenaddukter, eller
b) omleire et substituert kinoksalin med den generelle
formel III
hvori R-L, R3 og X er som definert ovenfor ved oppvarming og hvis ønsket å omdanne produktet erholdt i korrosponderende fysiologisk akseptable addisjonsprodukter med syrer/ halogenaddukter.
8. Et middel som har effekt mot cancer, karakterisert ved at det som aktivt middel innholder et substituert indolokinoksaliner med den generelle formel I
hvori Ri representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe;
X er en gruppe -(CH.2)n-R2 hvori R2 representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NEtø» NHR4 eller NR5 R5 hvori R4 er R5 og R5 uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3 representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
9. Et antiviralt middel karakterisert ved at det som aktivt komponent innholder et substituert indolokinoksalin med den generelle formel I
hvori Ri representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe;
X er en gruppe -(CH2 )n- <R> 2 hvori R2 representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NEtø, NHR4 eller NR5 R5 hvori R4 er R5 og R5 uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3 representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
10. Et antiviralt middel i henhold til krav 9 som aktivt mot DNA-virus karakterisert ved at den omfatter et addukt eller en blanding av et indolokinoksaliner med formel I og en fosfonoalkansyre.
11. Et antiviralt middel i henhold til krav 10, karakterisert ved at fosfonoalkansyren er fosfonomaursyre.
12. Et antiviralt middel i henhold til krav 10, karakterisert ved at fosfonoalkansyren er fosfonoeddiksyre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8600260A SE8600260D0 (sv) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Substituerade indolokinoxaliner |
PCT/SE1987/000019 WO1987004436A1 (en) | 1986-01-21 | 1987-01-19 | Substituted indoloquinoxalines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO873945L true NO873945L (no) | 1987-09-21 |
NO873945D0 NO873945D0 (no) | 1987-09-21 |
Family
ID=20363170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO873945A NO873945D0 (no) | 1986-01-21 | 1987-09-21 | Substituerte kinoksaliner. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4990510A (no) |
EP (1) | EP0238459B1 (no) |
JP (1) | JPH07107066B2 (no) |
KR (1) | KR880700801A (no) |
AP (1) | AP27A (no) |
AT (1) | ATE74920T1 (no) |
AU (1) | AU606047B2 (no) |
CA (1) | CA1303613C (no) |
DE (1) | DE3778190D1 (no) |
DK (1) | DK492587D0 (no) |
ES (1) | ES2037105T3 (no) |
FI (1) | FI883373A0 (no) |
HU (1) | HU201937B (no) |
IL (1) | IL81209A (no) |
NO (1) | NO873945D0 (no) |
OA (1) | OA08744A (no) |
RU (1) | RU1776259C (no) |
SE (1) | SE8600260D0 (no) |
WO (1) | WO1987004436A1 (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8600261D0 (sv) * | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Lundblad Leif | Indolokinoxaliner med substituenter i 6-position som innehaller cykliska grupper |
US5597921A (en) * | 1993-04-22 | 1997-01-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolo[2,3-b]quinoxaline derivatives |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
SE504289C2 (sv) * | 1994-06-23 | 1996-12-23 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-2,3b-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för inhibering av enzymet HIV-integras |
SE504862C2 (sv) * | 1994-12-27 | 1997-05-20 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-§2,3b¤-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för skydd av DNA i initieringsfasen och/eller promotionsfasen av karcinogenes och för förhindrande av oxidativ stress i patienter med sjukdomar relaterade till fria radikaler |
US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US6465466B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-10-15 | Leif J. I. Lundblad | Uses of indolo-2 [2,3b] -quinoxalines |
US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
SE9704723D0 (sv) * | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Leif J I Lundblad | Ligands |
SE516067C2 (sv) * | 2000-02-18 | 2001-11-12 | Lundblad Leif J I | Användning av en förening för framställning av ett läkemedel |
US6333327B2 (en) * | 2000-02-18 | 2001-12-25 | Leif J. I. Lundblad | Method for the treatment of Multiple Sclerosis |
GB0022922D0 (en) * | 2000-09-19 | 2000-11-01 | Chapman Robert E | Compounds for use in medicine |
SE529777C2 (sv) * | 2006-01-23 | 2007-11-20 | Vironova Ab | Nya föreningar och användning därav |
DE602008001795D1 (de) | 2008-04-30 | 2010-08-26 | Univ Duisburg Essen | IndolÄ2,3-bÜ-, IndenÄ1,2-bÜ- und IndenÄ2,1-bÜpyridoÄ2,3-fÜ Quinoxalin-3-Carboxylsäuren und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antivirus- und Antitumormittel |
EP2489354A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-22 | Vironova AB | Pharmaceutical formulation of B220 for topical treatment of herpes |
CN105061432B (zh) * | 2015-07-16 | 2017-09-29 | 河北大学 | 6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用 |
WO2022002897A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Vironova Medical Ab | 6h-indolo[2,3-b]quinoxaline derivatives useful in therapy |
WO2022002898A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Vironova Medical Ab | 6h-indolo(2,3-b)quinoxaline derivatives useful in therapy in particular in a virus infection |
-
1986
- 1986-01-21 SE SE8600260A patent/SE8600260D0/xx unknown
-
1987
- 1987-01-08 IL IL81209A patent/IL81209A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-09 AP APAP/P/1987/000055A patent/AP27A/en active
- 1987-01-19 AT AT87850012T patent/ATE74920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 DE DE8787850012T patent/DE3778190D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 US US07/102,147 patent/US4990510A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 HU HU847A patent/HU201937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 ES ES198787850012T patent/ES2037105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 WO PCT/SE1987/000019 patent/WO1987004436A1/en active Application Filing
- 1987-01-19 AU AU68995/87A patent/AU606047B2/en not_active Ceased
- 1987-01-19 EP EP87850012A patent/EP0238459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 JP JP62500757A patent/JPH07107066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-20 CA CA000527660A patent/CA1303613C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-18 DK DK492587A patent/DK492587D0/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-21 KR KR870700852A patent/KR880700801A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-09-21 NO NO873945A patent/NO873945D0/no unknown
-
1988
- 1988-07-15 FI FI883373A patent/FI883373A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-19 RU SU884356314A patent/RU1776259C/ru active
- 1988-07-21 OA OA59390A patent/OA08744A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880700801A (ko) | 1988-04-12 |
AP27A (en) | 1988-12-02 |
HUT47937A (en) | 1989-04-28 |
DE3778190D1 (de) | 1992-05-21 |
SE8600260D0 (sv) | 1986-01-21 |
DK492587A (da) | 1987-09-18 |
OA08744A (en) | 1989-03-31 |
JPH07107066B2 (ja) | 1995-11-15 |
IL81209A (en) | 1991-04-15 |
AU6899587A (en) | 1987-08-14 |
EP0238459B1 (en) | 1992-04-15 |
JPS63502588A (ja) | 1988-09-29 |
CA1303613C (en) | 1992-06-16 |
HU201937B (en) | 1991-01-28 |
ATE74920T1 (de) | 1992-05-15 |
EP0238459A1 (en) | 1987-09-23 |
IL81209A0 (en) | 1987-08-31 |
FI883373A (fi) | 1988-07-15 |
ES2037105T3 (es) | 1993-06-16 |
AP8700055A0 (en) | 1986-11-01 |
US4990510A (en) | 1991-02-05 |
NO873945D0 (no) | 1987-09-21 |
FI883373A0 (fi) | 1988-07-15 |
WO1987004436A1 (en) | 1987-07-30 |
RU1776259C (ru) | 1992-11-15 |
AU606047B2 (en) | 1991-01-31 |
DK492587D0 (da) | 1987-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO873945L (no) | Substituerte kinoksaliner. | |
USRE42152E1 (en) | Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity | |
AU734871B2 (en) | New guanidine derivatives, methods of preparing them, and their use as drugs | |
CA1257272A (en) | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
HU201773B (en) | Process for producing rebeccamycin analogs and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
AU653024B2 (en) | Substituted diaminophthalimides and analogues | |
JPS6225670B2 (no) | ||
EP0031128A1 (en) | (E)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof | |
US5491144A (en) | Substituted diaminophthalimides and analogues | |
AU663729B2 (en) | 6((2-hydroxyethyl)aminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H- indeno-(1,2-C)isoquinoline and their use as antineoplastic agents | |
CA1131631A (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations | |
FI61886C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i tumoerterapi anvaendbara 1-alkylkarbamoyl-5-fluoruraciler | |
US4439619A (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives | |
EP0231159B1 (en) | Indoloquinoxalines with substituents in 6-position containing cyclic groups | |
JPS6051190A (ja) | トリアゾロ−ピリミジン誘導体、その製法ならびにそれを含有する強心剤 | |
CA1204770A (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
JPS6289668A (ja) | ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 | |
IE43095B1 (en) | Novel anthelmintic therapy | |
JPS63238079A (ja) | キノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤 | |
JPH04108791A (ja) | チエノ〔3,2―a〕インドリジン誘導体 |