NO873145L - TRANSDERMAL DELIVERY OF PHARMACEUTICALS. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører topisk, nasal, vaginal og andre administreringsmåter for fysiologisk aktive midler såsom legemidler til mennesker og dyr. Den vedrører spesielt systemer for avlevering av legemidler over kroppsmembraner og tilveiebringer en forøket hastighet for passasje over slike membraner. The present invention relates to topical, nasal, vaginal and other administration methods for physiologically active agents such as pharmaceuticals for humans and animals. It particularly relates to systems for delivering drugs across body membranes and provides an increased rate of passage across such membranes.

Administrering av legemidler ved anvendelse av transdermale avleveringssystemer ervelkjent og dokumentert i både patent-litteraturen og den vitenskapelige litteraturen. The administration of drugs using transdermal delivery systems is well known and documented in both the patent literature and the scientific literature.

Administrering ved anvendelse av trasdermale avleveringssystemer har visse fordeler sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter for oral og systemisk administrering. Disse fremgangsmåtene innbefatter: (1) minimalisering av legemid-deleksponeringen ved at en betydelig reduksjon i dosering tillates; (2) tilveiebringelse av langvarig behandling i en enkelt dose, derved forbedres pasientens samarbeidsvilje; (3) farene og ubehaget ved intravenøs eller intramuskulær behandling unngås; (4) det gjøres mulig å anvende legemidler med kort biologisk halveringstid; (5) øyeblikkelig termin-ering er 1egemiddelti 1 før sel en ved enkel fjernelse av materialet som inneholder legemidlet; og (6) man unngår den mulige inaktivering av et legemiddel når det først passerer gjennom leveren etter oral administrering. Administration using transdermal delivery systems has certain advantages compared to conventional methods of oral and systemic administration. These methods include: (1) minimizing drug exposure by allowing a significant reduction in dosage; (2) providing prolonged treatment in a single dose, thereby improving patient compliance; (3) the dangers and discomforts of intravenous or intramuscular treatment are avoided; (4) it is made possible to use drugs with a short biological half-life; (5) immediate termination is 1self-remedied by simple removal of the material containing the drug; and (6) avoiding the possible inactivation of a drug once it passes through the liver after oral administration.

Eksempler på legemidler som har vært administrert trans-dermalt innbefatter skopolamin, nitroglyserin, klonidin, esteradiol, antibiotika (f.eks. erytromycin, linkomycin o.l.), ant isoppmidl er og solskjermer. Mange av disse legemidlene, f.eks. klonidin, skopolamin og nitroglyserin er av slik kjemisk struktur at de kan trenge gjennom huden og andre kroppsmembraner og tilveiebringe tilstrekkelig høye terapeutiske doser for de fleste formål. Når imidlertid høyere terapeutiske nivåer er påkrevet, eller når legemidlet i seg selv, f.eks. estradioldiacetat, ikke trenger gjennom eller ikke i tilstrekkelig grad kan trenge gjennom huden for å tilveiebringe det ønskedenivåret av legemiddelkonsetrasjon, blir detnødvendig å anvende adjuvanser som øker hastigheten for penetrering av legemidlet. Generelt er adjuvanser påkrevet for transdermale preparater av de fleste legemidler. Examples of drugs that have been administered transdermally include scopolamine, nitroglycerin, clonidine, estradiol, antibiotics (e.g. erythromycin, lincomycin etc.), anti-inflammatory agents and sunscreens. Many of these drugs, e.g. clonidine, scopolamine and nitroglycerin are of such chemical structure that they can penetrate the skin and other body membranes and provide sufficiently high therapeutic doses for most purposes. However, when higher therapeutic levels are required, or when the drug itself, e.g. estradiol diacetate, does not penetrate or cannot sufficiently penetrate the skin to provide the desired level of drug concentration, it becomes necessary to use adjuvants that increase the rate of penetration of the drug. In general, adjuvants are required for transdermal preparations of most drugs.

Forbindelser som har vært benyttet som adjuvanser innbefatter dimetylsulfoksyd og homologer derav, 1-alkyl-azacykloheptan-oner (azon), N ,N-dimetyl -m-toluidin, langkjede alifatiske alkaner, alkoholer, karboksylsyrer og ester og substiruerte (f.eks. med halogen) derivater derav, cykloheksylalkanoler, fenylalkanoler, blandinger av siloksaner med enten amider eller ureader i vater, C^-i dioler og eter og estere derav, blandinger av 03.4dioler med overf lateakt i ve midler, eukalyptol, urea, en blanding av 2-pyrrolidon og dimetyl-formamid, 1,3-dimetyl-2imidazolidinon, dicykloheksylmetyl-aminoksyd, blandinger av heksan og etyleglykolmonometyleter, en blanding av ricinoleylalkohol og en etoksylert delvis glyserin av en C^_12metter fettsyre, N-substituerte-di-isopropylaminer, og forbindelser av formelen Compounds that have been used as adjuvants include dimethylsulfoxide and homologues thereof, 1-alkyl-azacycloheptanones (azone), N,N-dimethyl-m-toluidine, long-chain aliphatic alkanes, alcohols, carboxylic acids and esters and substituted (e.g. with halogen) derivatives thereof, cyclohexylalkanols, phenylalkanols, mixtures of siloxanes with either amides or ureas in water, C^-i diols and ethers and esters thereof, mixtures of 03.4diols with surfactants, eucalyptol, urea, a mixture of 2-pyrrolidone and dimethyl-formamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dicyclohexylmethyl-amine oxide, mixtures of hexane and ethyl glycol monomethyl ether, a mixture of ricinoleyl alcohol and an ethoxylated partial glycerin of a C^_12 saturated fatty acid, N-substituted-di-isopropylamines, and compounds of the formula

hvori R<1>ogR2 er hydrogen, C^_ 25 alkyl,<C>2_25alkenyl, C±_ 2/} : alkylkarbonyl eller C2- 2^ 5 alkenylkarbonyl. wherein R<1> and R2 are hydrogen, C1-25 alkyl, C2-25 alkenyl, C2-25 alkylcarbonyl or C2-25 alkenylcarbonyl.

Selv om alle de ovenfor nevnte adjuvansene tjener til å fremme den transdermale absorpsjonen av legemidlene har de visse ulemper ved at (i) visse betraktes som toksiske (f.eks. dimetylsulfoksyd); (ii) noen irriterer huden (f.eks. over-flateaktive midler); (iii) noen har en fortynnende virkning på huden ved langvarig anvendelse (f.eks. oleinsyre); og (iv) noenendrer intaktheten av hudstrukturen, hvilket resulterer i en endring av diffunderbarheten av legemidlet (f.eks. azon). Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangmsåte for å øke hastigheten for passasje av legemidler over kroppsmembraner. Although all the above-mentioned adjuvants serve to promote the transdermal absorption of the drugs, they have certain disadvantages in that (i) some are considered toxic (eg, dimethyl sulfoxide); (ii) some irritate the skin (eg surfactants); (iii) some have a diluting effect on the skin with prolonged use (eg oleic acid); and (iv) some alter the integrity of the skin structure, resulting in a change in the diffusibility of the drug (eg, azone). It is therefore an object of the present invention to provide a method of increasing the rate of passage of drugs across body membranes.

Det er et annet formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe legemiddel-holdige preparater som har en forket hastighet for passasje over kroppsmembraner. It is another object of the present invention to provide drug-containing preparations which have an increased rate of passage across body membranes.

Det et ytterligere formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe adjuvanser som, når de tilsettes til legemiddelpreparater, øker hastigheten for passasje av legemidlet over kroppsmembraner . It is a further object of the invention to provide adjuvants which, when added to drug preparations, increase the rate of passage of the drug across body membranes.

Det er nok et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe adjuvanser som er ikke-toksiske og som ikke utøver noen fysiologisk virkninger i kroppen, bortsett fra å øke hastigheten for passasje av legemidler over kroppsmembraner. It is another object of the present invention to provide adjuvants which are non-toxic and which do not exert any physiological effects in the body, apart from increasing the rate of passage of drugs across body membranes.

Det er nok et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe adjuvanser som har en minimal virkning på strukturen av huden etter langvarig anvendelse. It is another aim of the present invention to provide adjuvants which have a minimal effect on the structure of the skin after long-term use.

Andre formål vil fremgå av beskrivelsen som følger.Other purposes will be apparent from the description that follows.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at addisjon til et preparat inneholdende en effektiv mengde av et legemiddel og en lakton, eller et cyklsk ketaon av formelen (I) eller et cyklisk anhydrid eller en ester av formelen (II) hvori m og n er heltall som har en verdi fra 1 til 20, under den forutsetning at m + n er minst 11 og ikke større enn 25, p er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, q er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, som kan være rettkjedet eller forgrenet, vil øke hastigheten for passasje av legemidlene i nevnte preparater gjennom kroppsmembraner . According to the present invention, it has been found that addition to a preparation containing an effective amount of a drug and a lactone, or a cyclic ketone of the formula (I) or a cyclic anhydride or an ester of the formula (II) in which m and n are integers which has a value from 1 to 20, provided that m + n is at least 11 and not greater than 25, p is an integer that has a value of 0 or 1, q is an integer that has a value of 0 or 1, and R is hydrogen or an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, which may be straight-chain or branched, will increase the rate of passage of the drugs in said preparations through body membranes.

I det cykliske ketonet er m + n fortrinnsvis fra 11 til 15 og p er fortrinnsvis 0. Når R er alkyl kan den være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, amyl, heksyl o.l. I de cykliske anhydridene (formel II) er m + n fortrinnsvis fra 11 til 15, x er fortrinnsvis 0, y er fortrinnsvis 0 eller 1 og z er fortrinnsvis 1. I cykliske estere er m + n fortrinnsvis fra 11 til 15, x er fra 1 til 20, y er fortrinnsvis 1, og z er fortrinnsvis 1. Legemiddelpreparatet som inneholder en effektiv mengde av det ønskede aktive midlet inneholder fra ca. 0,1 til ca. 30 vekt-$ av det valgte laktonet, det cykliske ketonet, de cykliske anhydridene eller esterne. In the cyclic ketone, m + n is preferably from 11 to 15 and p is preferably 0. When R is alkyl, it can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, amyl, hexyl and the like. In the cyclic anhydrides (formula II), m + n is preferably from 11 to 15, x is preferably 0, y is preferably 0 or 1 and z is preferably 1. In cyclic esters m + n is preferably from 11 to 15, x is from 1 to 20, y is preferably 1, and z is preferably 1. The pharmaceutical preparation containing an effective amount of the desired active agent contains from approx. 0.1 to approx. 30% by weight of the selected lactone, cyclic ketone, cyclic anhydrides or esters.

Legemiddelpreparatet, som kan administreres topisk, nasalt, bukalt, auralt, rektalt, okulært, oralt, vaginalt, eller gjennom navlen, kan foreligge i form av oppløsninger, kremer, lotions, aerosoler, supposi tor i er eller geleer; eller inkorporert i puter, filmer eller bandasjer. The pharmaceutical preparation, which can be administered topically, nasally, buccally, aurally, rectally, ocularly, orally, vaginally, or through the navel, can be in the form of solutions, creams, lotions, aerosols, suppositories or gels; or incorporated into pads, films or dressings.

Oppfinnelsen vil klarere fremgå av eksemplene som følger sett i sammenheng med tegningene. Disse eksemplene og tegningene illustrerer foretrukne utførelser av oppfinnelsen og skal ikke betraktes som begrensende. The invention will appear more clearly from the examples that follow, seen in conjunction with the drawings. These examples and drawings illustrate preferred embodiments of the invention and should not be considered limiting.

Vurdereingen av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vedøkning av hastigheten for penetrering av legemidlet gjennom en kroppsmembran ble utført in vitro ved anvendelse av hudpreparater oppnådd fra homozygotisk Hr/Hr hårløsemus (KRS/J) stamme ved fremgangsmåten beskrevet av Chow, Kaka og Wang i J. Pharmaceut. Sei. 73 (12) 1794-1799 (1984) når det gjelder preparering, penetreringsundersøkelse og dataanalyse. The evaluation of the preparations according to the present invention by increasing the rate of penetration of the drug through a body membrane was carried out in vitro using skin preparations obtained from homozygous Hr/Hr hairless mice (KRS/J) strain by the method described by Chow, Kaka and Wang in J. Pharmaceut . Pollock. 73 (12) 1794-1799 (1984) in terms of preparation, penetration testing and data analysis.

Dyr mellom 2 og 4 måneder ble valgt. Hos alle de valgte dyrene var huden stort sett normal og fri for bitt, skrammer eller sår. Musene ble avlivet ved COg-inhalering og huden ble fjernet. Huden ble benyttet i full tykkelse for pene-treringsundersøkelsene. Animals between 2 and 4 months were selected. In all the selected animals, the skin was largely normal and free of bites, scratches or wounds. The mice were euthanized by COg inhalation and the skin was removed. The skin was used in full thickness for the penetration examinations.

Hudpreparatet ble montertmellom donor- og reseptorkammere av en Franz diffusjonscelle. Hornmlaget (stratum corneum - SC) ble eksponert mot de omgivende betingelsene og den dermale siden ble orientert mot en saltvann-fosfatbuffer, pH 7,4, for å simulere den fysiologiske pH-verdien på 7,3-7,4 på den dermale siden, i reseptorkammeret. The skin preparation was mounted between the donor and receptor chambers of a Franz diffusion cell. The stratum corneum (SC) was exposed to the ambient conditions and the dermal side was oriented towards a saline-phosphate buffer, pH 7.4, to simulate the physiological pH value of 7.3-7.4 on the dermal side , in the receptor chamber.

Oppløsningen i reseptorkammeret ble bragt I likevekt ved å sirkulere vann ved 32°C gjennom en mantel som omga kammeret, denne temperaturen ble valgt for å tilsvare temperaturen på SC, før påføringene av forsøksprøven. Blanding av opp-løsningen i reseptorkammeret ble oppnådd ved hjelp av magnetisk røring. The solution in the receptor chamber was brought to equilibrium by circulating water at 32°C through a jacket surrounding the chamber, this temperature being chosen to correspond to the temperature of the SC, prior to the applications of the test sample. Mixing of the solution in the receptor chamber was achieved by magnetic stirring.

En kjent mengde av et radioisotop-merket legemiddel, fortynnet med ikke-radioaktivt (kaldt) legemiddel, med eller uten adjuvansen, ble påfært ved påsmøring på SC overfalten av den monterte huden. Porsjoner av saltvann-fosfatbuffere inneholdende eventuelt radioisotopt merket legemiddel som var penetrert gjennom huden inn i reseptorkammeret ble fjernet fra sidearmen av reseptorkammeret, og et volum av fersk saltvann-forsfatbuffer tilsvarende volumet av den fjernede porsjonen ble tilsatt til reseptorkammeret. Porsjoner ble fjernet hvert 30. minutt i løpet av de første 2 timene, hver time i løpet av de neste 10 timene, den samlede tiden for undersøkelsen var følgelig opp til 12 timer. Mengden av legemiddel som hadde passert gjennom huden ble målt ved hjelp av væskescintillasjonstelling av den fjernede porsjonen i "Aquasol-2". A known amount of a radioisotope-labeled drug, diluted with non-radioactive (cold) drug, with or without the adjuvant, was applied by smear to the SC overlying the mounted skin. Portions of saline-phosphate buffer containing any radioisotope-labeled drug that had penetrated through the skin into the receptor chamber were removed from the side arm of the receptor chamber, and a volume of fresh saline-phosphate buffer corresponding to the volume of the removed portion was added to the receptor chamber. Portions were removed every 30 minutes during the first 2 hours, every hour during the next 10 hours, the total time of the study was therefore up to 12 hours. The amount of drug that had passed through the skin was measured by liquid scintillation counting of the removed portion in "Aquasol-2".

Tegningen illustrerer penetreringsprofilen for legemidlene. Disse profilene ble konstruert ved å plotte mengden av legemidlet som hadde trengt gjennom huden som funksjon av tiden. Profiler for kontrollprøver (ingen adjuvans tilsatt) og for undersøkte prøver (inneholdende en adjuvans) ble avsatt i den samme figuren for sammenligningsformål. Numrene i figurene tilsvarer numrene av eksemplene som de illustrerer resultatene fra. The drawing illustrates the penetration profile of the drugs. These profiles were constructed by plotting the amount of drug that had penetrated the skin as a function of time. Profiles for control samples (no adjuvant added) and for investigated samples (containing an adjuvant) were plotted in the same figure for comparison purposes. The numbers in the figures correspond to the numbers of the examples from which they illustrate the results.

Permeab i 1 i t e t spar ame t r ene som er vist i tabellene ble beregnet ved fremgangsmåten ifølge Chow, Kaka og Wang som beskrevet på side 1795 i deres nevnte artikkel. The permeab i 1 i t e t spar ame ts shown in the tables were calculated by the method of Chow, Kaka and Wang as described on page 1795 of their aforementioned article.

Eksempel 1Example 1

Til en propylenglykoloppløsning inneholdende 4,74 x IO-<2>mg/ml av tritiert triaminolonacetonid ble det tilsatt 2% vekt/volum av adjuvansen. De undersøkte adjuvansene var 3-metylcyklopentadekanon (I), cyklopentadekanon (II), cykloundekanon (III) og cyklodedekanon (IV). Hvert av disse cykliske ketonene er kommersielt tilgjengelig. Preparatene ble undersøkt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor, og penetrasjonsprofilen for H^-triamcinolonacetonid ble forøket ved hjelp av hver av disse adjuvansene som vist i figur 1, hvor hver prøve representerer et gjennomsnitt av antallet forsøk, N, utført med hver adjuvans. To a propylene glycol solution containing 4.74 x 10 mg/ml of tritiated triaminolone acetonide was added 2% weight/volume of the adjuvant. The investigated adjuvants were 3-methylcyclopentadecanone (I), cyclopentadecanone (II), cycloundecanone (III) and cyclodedecanone (IV). Each of these cyclic ketones is commercially available. The preparations were examined by the method described above, and the penetration profile for H 2 -triamcinolone acetonide was increased by each of these adjuvants as shown in Figure 1, where each sample represents an average of the number of trials, N, performed with each adjuvant.

Basert på dataene presentert i figur 1 ble den samlede mengden av tritiert triamcinolonacetonid og hastighetene for penetrering (fluks) beregnet fra den lineære delen av kurven som vist i tabell 1. Based on the data presented in Figure 1, the total amount of tritiated triamcinolone acetonide and the rates of penetration (flux) were calculated from the linear part of the curve as shown in Table 1.

Eksempel 2 Example 2

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den eneste adjuvansen som ble undersøkt var cyklopentadekanon ved konsentrasjoer på 0,5, 1, 2, 3, 5 og 10$ vekt/volum. Fra 0,2 til 0,9 ml metanol ble tilsatt til til 2,7 ml av oppløs-ningen for å bevirke oppløsning av ketonet i propylen-glyklokol ved høyere kosnentrasjoner. Nærværet av metanol endret ikke i betydelig grad permeabiliteten for huden, som demonstrert ved profilen oppnådd med kontrollprøven inneholdende metanol. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 2, og det fremgår lett at den minimale effektive konsentrasjonen av adjuvansen var 2%. The procedure of Example 1 was repeated except that the only adjuvant tested was cyclopentadecanone at concentrations of 0.5, 1, 2, 3, 5 and 10% w/v. From 0.2 to 0.9 ml of methanol was added to 2.7 ml of the solution to effect dissolution of the ketone in propylene glycol at higher concentrations. The presence of methanol did not significantly alter skin permeability, as demonstrated by the profile obtained with the control sample containing methanol. The penetration profiles are shown in figure 2, and it is easily seen that the minimum effective concentration of the adjuvant was 2%.

Basert på dataene presentert i figur 2 er flukshastighetene beregnet fra den lineære delen av kurven angitt i tabell 2. Based on the data presented in Figure 2, the flux rates calculated from the linear part of the curve are given in Table 2.

Eksempel 3 Example 3

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble gjentatt, bortsett fra at 3-metyl-cyklopentadekanon ble benyttet som adjuvans og 0,1 tyll 0,3 ml etanol ble tilsatt til oppløsningen for full-stendig å oppløse adjuvansen. Denne mengden etanol endret ikke i betydelig grad permeabiliteten for huden som demonstrert ved profilene for kontrollprøvenemed og uten etanol. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 3 og det fremgår lett at den minimalt effektive konsentrasjonen for adjuvansen er 2#. The procedure of Example 2 was repeated, except that 3-methyl-cyclopentadecanone was used as an adjuvant and 0.1 to 0.3 ml of ethanol was added to the solution to completely dissolve the adjuvant. This amount of ethanol did not significantly change skin permeability as demonstrated by the profiles of the control samples with and without ethanol. The penetration profiles are shown in Figure 3 and it is easily seen that the minimally effective concentration for the adjuvant is 2#.

Basert på dataene presentert i figur 3 er flukshastighetene beregnet fra de lineære delene av kurvene angitt i tabell 3. Based on the data presented in Figure 3, the flux rates are calculated from the linear parts of the curves given in Table 3.

Eksempel 4 Example 4

Fremgangsmåten fraa eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at legemidlet var 8-metoksy-pforalen (MOP) med en konsentrasjon på 46 mg/ml anvendt som H^-MOP oppløst i propylenglykol, og de undersøkte adjuvansene var 3-metylcyklopentadekanon (I) The procedure from Example 1 was repeated, except that the drug was 8-methoxy-pforalen (MOP) at a concentration of 46 mg/ml used as H^-MOP dissolved in propylene glycol, and the adjuvants examined were 3-methylcyclopentadecanone (I)

(0,4$ vekt/volum) og cykloundekanon (III) { 2% vekt/volum). Penetrasjonsprofilene er gjengitt i figur 4. (0.4$ w/v) and cycloundecanone (III) { 2% w/v). The penetration profiles are shown in Figure 4.

Basert pådataene presentert i figur 4 er flukshastighetene, beregnet fra de lineære delene av kurvene, gjengitt i tabell 4. Based on the data presented in Figure 4, the flux rates, calculated from the linear parts of the curves, are reproduced in Table 4.

Eksempel 5 Example 5

Fremgangsmåten fr eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at tritiert klonidin, fortynnet 1000 ganger med kald klonidin ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykol inneholdende 37,4 mg/ml klonidin og 256 (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofi lene er vist i figur 5. Basert på profilen var fluksen for preparater inneholdende adjuvansen 10,1 mg/cm<2>/t eller ekvivalent med 1,83 x 10^ dpm/cm<2>/t av det respektive radioisotopmerkede legemidlet. The procedure of Example 1 was repeated, except that tritiated clonidine, diluted 1000 times with cold clonidine was used. The experiments were carried out with a propylene glycol containing 37.4 mg/ml clonidine and 256 (w/v) cyclopentadecanone. The penetration profiles are shown in Figure 5. Based on the profile, the flux for preparations containing the adjuvant was 10.1 mg/cm<2>/h or equivalent to 1.83 x 10^ dpm/cm<2>/h of the respective radioisotope-labeled drug .

Eksempel 6Example 6

Fremgangsmåten fr eksempel 5 ble gjentatt, bortsett fra at ^ C-diazepam, fortynnet 100 ganger med kald diazepam ble benytet. Forsøkene ble utført med en propylenglykolopp-løsning inneholdende 1,91 mg/ml diazepam og 2% (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 6. The procedure of Example 5 was repeated, except that ^C-diazepam, diluted 100 times with cold diazepam was used. The experiments were carried out with a propylene glycol solution containing 1.91 mg/ml diazepam and 2% (w/v) cyclopentadecanone. The penetration profiles are shown in figure 6.

Eksempel 7Example 7

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at -1-4 C-diazepam fortynnet 1000 ganger med kald diazepam ble benyttet. Propylenglykoloppløsningen Inneholdt 18,9 mg/ml diazepam og 2% (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofilene er vist i figur 7. The procedure from Example 6 was repeated, except that -1-4 C-diazepam diluted 1000 times with cold diazepam was used. The propylene glycol solution contained 18.9 mg/ml diazepam and 2% (w/v) cyclopentadecanone. The penetration profiles are shown in Figure 7.

Eksempel 8Example 8

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at<14>C-estradiol fortynnet 100 ganger med kald estradiol, ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykol opp-løsning inneholdende 1,06 mg/ml estradiol og 2% (vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrasjonsprofilene er gjengitt i figur 8. The procedure from Example 6 was repeated, except that <14>C-estradiol diluted 100 times with cold estradiol was used. The experiments were carried out with a propylene glycol solution containing 1.06 mg/ml estradiol and 2% (weight/volume) cyclopentadecanone. The penetration profiles are shown in Figure 8.

Eksempel 9Example 9

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at tritiert propanolol fortynnet 100 ganger med kald propanolol ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykolopp-løsning inneholdende 9,7 x IO"<3>mg/ml propanolol og 2% The procedure from Example 6 was repeated, except that tritiated propanolol diluted 100 times with cold propanolol was used. The experiments were carried out with a propylene glycol solution containing 9.7 x 10 mg/ml propanolol and 2%

(vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetrajsonsprofilene er vist i figur 9. (w/v) cyclopentadecanone. The penetration zone profiles are shown in Figure 9.

Eksempel 10Example 10

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt, bortsett fra at tritiert verapramil fortynnet 100 ganger med kald verapramil ble benyttet. Forsøkene ble utført med en propylenglykolopp-løsning inneholdende 1,54 x IO-<2>mg/ml verapramil og 2% The procedure from Example 6 was repeated, except that tritiated verapramil diluted 100 times with cold verapramil was used. The experiments were carried out with a propylene glycol solution containing 1.54 x 10 mg/ml verapramil and 2%

(vekt/volum) cyklopentadekanon. Penetraj sonsprof ilene er vist i figur 10. (w/v) cyclopentadecanone. The penetration profiles are shown in figure 10.

Resultatene fra forsøkene beskrevet i eksemplene 1 til 10 viser tklart at de cykliske ketonene av formelen beskrevet ovenfor øker hastigheten for transdermal passasje av en lang rekke legemidler. Disse legemidlene innbefatter steroider (estradiol og tr i ameinolonacetat), antihypertens iver The results of the experiments described in Examples 1 to 10 clearly show that the cyclic ketones of the formula described above increase the rate of transdermal passage of a wide variety of drugs. These drugs include steroids (estradiol and triaminolone acetate), antihypertensive drugs

(klonidin og verapramil), sedativer (diazepam) og anti-arytmimidler (propanolol). Andre typer legemidler hvis hastighet for transdermal passasje ville ha blitt øket innbefatter, men er ikke begrenset til, antibiotika, anti-soppmidler, CNS undertrykkelsesmidler og solfiltere. (clonidine and verapramil), sedatives (diazepam) and anti-arrhythmics (propanolol). Other types of drugs whose rate of transdermal passage would have been increased include, but are not limited to, antibiotics, anti-fungals, CNS depressants, and sunscreens.

Eksemplene 1 til 13 har vist oppløsninger inneholdende preparater som er egnede ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse. Eksemplene 14 til 18 illustrerer andre typer preparater som også er egnede. I disse eksemplene er mengden angitt i vektprosent. Examples 1 to 13 have shown solutions containing preparations which are suitable for carrying out the present invention. Examples 14 to 18 illustrate other types of preparations which are also suitable. In these examples, the amount is given as a percentage by weight.

Undersøkerlser ble utført for å demonstrere at:Studies were conducted to demonstrate that:

(1) de cykliske ketonene inneholdende mer enn 10 karbonatomer har uventede, ønskelige egenskaper som ikke finnes i de ketonene som har eet lavere karboninnhold; (2) andre makrocykl i ske forbindelser, såsom cyklopentadekanolid (som har har et oksygen i den makrocykliske ringen) og civeton (som har en dobbeltbinding i den makrocykliske ringen) har egenskaper som øker hudabsorps j onen av legemidler gjennom huden; og (3) nasalabsorpsjon av legemidler, spesielt terapeutiske proteiner og peptider, kan forøkes ved addi-sjonen av slike makrocykliske forbindelser. Disse under-søkelsene er beskrevet i eksemplene 11 til 13. (1) the cyclic ketones containing more than 10 carbon atoms have unexpected, desirable properties not found in the ketones having a lower carbon content; (2) other macrocyclic compounds, such as cyclopentadecanolide (which has an oxygen in the macrocyclic ring) and civetone (which has a double bond in the macrocyclic ring) have properties that increase skin absorption of drugs through the skin; and (3) nasal absorption of drugs, especially therapeutic proteins and peptides, can be increased by the addition of such macrocyclic compounds. These investigations are described in examples 11 to 13.

Eksempel 11Example 11

Sammenligning av forskjellige cykliske ketoner for forøkning av den perkutane absorpsjonen av legemidler gjennom hårløs musehud Comparison of different cyclic ketones for enhancing the percutaneous absorption of drugs through hairless mouse skin

I denne undersøkelsen ble seks forskjellige cykliske ketoner benyttet for sammenlignende undersøkelser av den perkutane absorpsjonen av tritierte hydrokorti soner gjennom hårlø musehud. Disse innbefattet cyklononanon (C9), cyklodekanon (CIO), cykloundekanon (Cll), cyklododekanon (C12), cyklotridekanon (C13) og cyklopentadekanon (C15). Fremstillingen, penetrasjonsundersøkelsen og dataanalysen ved forsøket fulgte fremgangsmåten angitt i eksempel 1. For hver forbindelse ble fem hudprøver benyttet for perkutan absorpsjonsundersøkelse. Konsentrasjonen av forbedringsmidlene som ble benyttet i donorkammeret var 2%. Varigheten av forsøket var 10 timer når stasjonær tilstand for penetrering av legemidler var oppnådd i minst flere timer. Figur 11 viser penetrasjons-profiler for hydrokortison fra perkutan absorpsjon forbedret ved hjelp av forskjellige cykliske ketoner gjennom hårløs musehud. Rekkefølgen for potensen av den forbedrede absorp-sjonsegenskepen for forskjellige cykliske ketoner er følgende: cyklopentadekanon > cyklotridekanon > cyklododekanon > cyklododekanon > cyklononanon > cykloundekanon > cyklodekanon (i avtagende rekkefølge). Stigningskoeffisi-entene for penetraj sonsprof ilene, som representerer permeeringshastigheten ved stasjonær tilstand for legemidler, ble beregnet og er vist i tabell 5. Forbedringsfaktoren for forskjellige cykliske ketoner ble beregnet bsert på kontrollgruppen som 100. Det forekom en svak reduksjon i permea-sjonshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud når cyklodekanon og cykloundekanon ble benyttet som respektive forbedringsmidler. Med andre ord inhiberer både cyklodekanon og cykloundekanon i svak grad den perkutane absorpsjonen av hydrokortison gjennom hårløs musehud. Det var en svak effekt i den perkutane absorpsjonen av hydrokortison gjennom hårløs musehud når cyklononanon ble benyttet. Det var en økning på 230$ i permeeringshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud når cyklododekanon ble benyttet i under-søkelsen. Imidlertid var det en økning på 524& og en økning på 590$ i perkutan absorpsjon av hydrokortison gjennom hårløs musehud når hhv. cyklotridekanon og cyklopentadekanon ble benyttet forbedringsmidler. I tillegg ble cyklopentadekanolid, en makrocyklisk forbindelse som har et oksygenatom i den makrocykliske ringen, benyttet i den samme under-søkelsen for sammenligningsformål. Det var en 17-gangers økning i den perkutane permeeringshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud. In this investigation, six different cyclic ketones were used for comparative investigations of the percutaneous absorption of tritiated hydrocortisones through hairless mouse skin. These included cyclononanone (C9), cyclodecanone (CIO), cycloundecanone (C11), cyclododecanone (C12), cyclotridecanone (C13) and cyclopentadecanone (C15). The preparation, the penetration study and the data analysis in the experiment followed the procedure indicated in example 1. For each compound, five skin samples were used for percutaneous absorption study. The concentration of the enhancers used in the donor chamber was 2%. The duration of the experiment was 10 hours when steady state for drug penetration had been achieved for at least several hours. Figure 11 shows penetration profiles for hydrocortisone from percutaneous absorption enhanced by various cyclic ketones through hairless mouse skin. The order of the potency of the improved absorption property for various cyclic ketones is as follows: cyclopentadecanone > cyclotridecanone > cyclododecanone > cyclododecanone > cyclononanone > cycloundecanone > cyclodecanone (in decreasing order). The slope coefficients for the penetration profiles, which represent the steady-state permeation rate for drugs, were calculated and are shown in Table 5. The enhancement factor for various cyclic ketones was calculated based on the control group as 100. There was a slight decrease in the permeation rate for hydrocortisone through hairless mouse skin when cyclodecanone and cycloundecanone were used as respective enhancers. In other words, both cyclodecanone and cycloundecanone weakly inhibit the percutaneous absorption of hydrocortisone through hairless mouse skin. There was a slight effect on the percutaneous absorption of hydrocortisone through hairless mouse skin when cyclononanone was used. There was a 230% increase in the permeation rate of hydrocortisone through hairless mouse skin when cyclododecanone was used in the study. However, there was an increase of 524& and an increase of 590$ in percutaneous absorption of hydrocortisone through hairless mouse skin when, respectively. cyclotridecanone and cyclopentadecanone were used as improvers. In addition, cyclopentadecanolide, a macrocyclic compound having an oxygen atom in the macrocyclic ring, was used in the same study for comparison purposes. There was a 17-fold increase in the percutaneous permeation rate of hydrocortisone through hairless mouse skin.

Fra denne undersøkelsen ble det klart demonstrert at (1) de cykliske ketonene som inneholder mer enn 11 karbonatomer har uventede, ønskelige egeskaper som ikke vises av de ketonene som har et lavere karboninnhold, (2) jo høyere karbonantallet i den makrocykliske ringen er, jo høyere er den forbedrede permeeringshastigheten for hydrokortison gjennom hårløs musehud og (3) cyklopentadekanolid er overlegent de cykliske ketonene som ble undersøkt i dette forsøket. From this investigation it was clearly demonstrated that (1) the cyclic ketones containing more than 11 carbon atoms have unexpected, desirable properties not exhibited by those ketones having a lower carbon content, (2) the higher the number of carbons in the macrocyclic ring, the higher is the enhanced permeation rate of hydrocortisone through hairless mouse skin and (3) cyclopentadecanolide is superior to the cyclic ketones examined in this experiment.

1. Konsentrasjonen av kjemikaliet som ble benyttet i donorkammeret var 2%. 2. Permeeringshastigheter ble beregnet fra stigningen av permeeringsprofilen. 3. Forbedringsfaktoren ble beregnet basert på kontrollgruppen (uten kjemikalier) som 100. 1. The concentration of the chemical used in the donor chamber was 2%. 2. Permeation rates were calculated from the slope of the permeation profile. 3. The improvement factor was calculated based on the control group (without chemicals) as 100.

Eksempel 12Example 12

Andre makricykliske forbindelser enn cykliske ketonerMacrocyclic compounds other than cyclic ketones

A. Civeton, 9-cykloheptadecen-l-on.A. Civeton, 9-cycloheptadecen-1-one.

Prøvepreparering, permeeringsundersøkelse og dataanalyse ble utført ved fremgangsmåten angitt I eksempel 1. Forbedringsmidlet som ble benyttet i denne undersøkelsen er civeton ved et nivå på 2% i oppløsningen i donorkammeret av diffusjons-cellen. Sample preparation, permeation investigation and data analysis were carried out by the method indicated in Example 1. The enhancer used in this investigation is civetone at a level of 2% in the solution in the donor chamber of the diffusion cell.

Figur 12 viser permeeringsprofilen for tritiert triamcinolonacetonid gjennom hårløs musehud med og uten civeton. Permeeringshastigheten I stasjonær tilstand, beregnet frastigningen av permeringsprofilen, var 8,36 x IO-<3>pg/cm x cm/t med civeton; mens den var bare 1,10 x 10~<3>jig/cm x cm/t uten civeton. Det var en økning på 760% I den perkutane permeeringshastigheten for triamcinolonacetonid når civeton ble benyttet som forbedringsmiddel ved et nivå på 2%. Figure 12 shows the permeation profile for tritiated triamcinolone acetonide through hairless mouse skin with and without civeton. The steady-state permeation rate, calculated from the slope of the permeation profile, was 8.36 x 10-<3>pg/cm x cm/h with civeton; while it was only 1.10 x 10~<3>jig/cm x cm/h without civeton. There was a 760% increase in the percutaneous permeation rate of triamcinolone acetonide when civeton was used as an enhancer at a level of 2%.

B. CyklopentadekanolidB. Cyclopentadecanolide

Prøvepreparering, permeeringsundersøkelse og dataanalyse ble utført ved å anvende de samme fremgangsmåtene som i del A, ovenfor, bortsett fra at cyklopentadekanolid ble besnyttet Istedet for civeton. Sample preparation, permeation testing, and data analysis were performed using the same procedures as in Part A, above, except that cyclopentadecanolide was spiked instead of civetone.

Figur 13 viser permeeringsprofi lene for tritiert triamcinolonacetonid med cyklopentadekanolid. Uten tilsats av cyklopentadekanolid ble intet penetrert legemiddel detektert i reseptorkammeret. Når imidlertid cyklopentadekanolid ble benyttet ved et nivå på 2% penetrerte legemidlet, triamcinolonacetonid gjennom hårløs musehud. Fra permeeringsprofilen ble 4 permeer ingsparametre , dvs. f or sinkelsestid, permea-bi 1 i tetskoef f i sient for membranen (Kp), diffusjonskonstant inne i membranen (D) og fordelignskoeffisient mellom membran og bærer (Km) analysert og er angitt i tabell 6. Figure 13 shows the permeation profiles for tritiated triamcinolone acetonide with cyclopentadecanolide. Without the addition of cyclopentadecanolide, no penetrated drug was detected in the receptor chamber. However, when cyclopentadecanolide was used at a level of 2%, the drug triamcinolone acetonide penetrated through hairless mouse skin. From the permeation profile, 4 permeation parameters, i.e. delay time, permea-bi 1 i tet coef f i cient for the membrane (Kp), diffusion constant inside the membrane (D) and distribution coefficient between membrane and carrier (Km) were analyzed and are indicated in table 6 .

Eksempel 13 Example 13

Nasal absorpsjon av insulin i hunderNasal absorption of insulin in dogs

A. Cyklopentadekanolid (eller oksacykloheksadekan-2-on) A. Cyclopentadecanolide (or oxacyclohexadecan-2-one)

Formålet med denne undersøkelsen var å demonstrere at nasal absorpsjon av terapeutiske proteiner og peptider, karbo-hydrater, nukleinsyrer, lipopropteiner, mukopropetiner og andre makromolekyler i levende dyr eller mennesker kan oppnås ved tilsats av forbedringsmidler, såsom cyklopentadekanolid. The purpose of this investigation was to demonstrate that nasal absorption of therapeutic proteins and peptides, carbohydrates, nucleic acids, lipopropteins, mucopropetins and other macromolecules in living animals or humans can be achieved by the addition of enhancers, such as cyclopentadecanolide.

Beagle-hunder med vekt 10 til 12 kg ble benyttet i denne undersøkelsen. Sammensetningen av nesesprayen besto av freon, insulin og cyklopentadekanolid forpakket i en nese-sprayinnretning med utmålingsenhet som er kommersielt tilgjengelig. Før tilføring av nesespray til hundene ble hundene bedøvet med Nembutal (eller pentabarbitol) ved en dose på 40-50 mg/kg. Femten minutter før tilføres ble blodprøver tatt. Deretter ble nesespray av insulin tilført ved hjelp av applikatoren. Blodprøver ble Igjen tatt etter 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 og 180 minutter. Både blodglukose bestemt ved hjelp av YSI glukoseanalysator og seruminsul in-ni våer bestemt ved radioimmunoanalyse ble undersøkt. Begge fremgangsmåtene var vanlig praktisert i laboratoriet. Beagle dogs weighing 10 to 12 kg were used in this study. The composition of the nasal spray consisted of freon, insulin and cyclopentadecanolide packaged in a commercially available nasal spray device with metering unit. Before administering the nasal spray to the dogs, the dogs were anesthetized with Nembutal (or pentabarbitol) at a dose of 40-50 mg/kg. Fifteen minutes before administration, blood samples were taken. Then a nasal spray of insulin was administered using the applicator. Blood samples were again taken after 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 and 180 minutes. Both blood glucose determined using a YSI glucose analyzer and serum insulin determined by radioimmunoassay were examined. Both procedures were commonly practiced in the laboratory.

Tabell 7 viser blodglukose og seruminsulin-nivåene i hunder som fikk insulinnesespray inneholdende cyklopentadekanolid. Det fremgår tydelig at når nesespray av insulin med cyklopentadekanolid ble tilført (sprayet) i nesehulen hos hundene økte seruminsulin-ni våene brått til 71,2 jiU/ml i 10 minutter og holdt seg ved dette nivået i ca. 30 minutter, avtok deretter gradvis og flatet ut i løpet av 3 timer. På den annen side avtok blodglukosenivåer fra 83,6 mg/dl ved minutt 0 til 51,5 mg/dl etter 30 minutter etter som seruminsulin-nlvåene øket fra 2,7 pU/ml ved minutt 0 til 67,1 jjU/ml etter 30 minutter. Deretter holdt blodglukosenivåene seg tilnærmet konstante i ca. 80 minutter. Når endelig seruminsulinet avtok etter 120 minutter til 7,9 pU/ml ved 180 minutter steg blodglukosenivåene fra 45,8 mg/dl til 72,7 mg/dl i løpet av den samme tidsperioden. Table 7 shows the blood glucose and serum insulin levels in dogs that received insulin nasal spray containing cyclopentadecanolide. It is clear that when a nasal spray of insulin with cyclopentadecanolide was added (sprayed) into the nasal cavity of the dogs, the serum insulin levels rose sharply to 71.2 jiU/ml in 10 minutes and remained at this level for approx. 30 minutes, then gradually decreased and leveled off over 3 hours. On the other hand, blood glucose levels decreased from 83.6 mg/dl at minute 0 to 51.5 mg/dl at 30 minutes after which serum insulin levels increased from 2.7 pU/ml at minute 0 to 67.1 jjU/ml after 30 minutes. Thereafter, the blood glucose levels remained approximately constant for approx. 80 minutes. Finally, when serum insulin decreased after 120 minutes to 7.9 pU/ml at 180 minutes, blood glucose levels rose from 45.8 mg/dl to 72.7 mg/dl during the same time period.

Figur 14 viser tidsforløpet for både blodglukose- og seruminsulin-nivåer i hunder før og etter mottagelse av nesespray av insulin inneholdende cyklopentadekanolid.Disse mønstrene tilsvarte mønstrene for de som mottok insulin subkutant. Figure 14 shows the time course of both blood glucose and serum insulin levels in dogs before and after receiving a nasal spray of insulin containing cyclopentadecanolide. These patterns corresponded to the patterns for those who received insulin subcutaneously.

1. Tre hunder ble benyttet i undersøkelsen 1. Three dogs were used in the study

2. Dataene ble uttrykt som middelverdi ± S.E.M.2. The data were expressed as mean ± S.E.M.

3. Dosen av insulin benyttet i hver hund var3. The dose of insulin used in each dog was

1 U/kg kroppsvekt1 U/kg body weight

4. Konsentrasjonen av cyklopentadekanolid i freon-oppløsningen var 1%. 4. The concentration of cyclopentadecanolide in the freon solution was 1%.

Kontrollforsøk Innbefattet følgende:Control tests included the following:

(1) Placebo uten insulin men inneholdende forbedringsmiddel, (2) fosfatbufferoppløsning, og (3) insulin selv. Når disse kontrollpreparatene ble spryet i nesehulen hos hunder ble det ikke funnet noen endringer i blodglukosenivå og seruminsulin. (1) Placebo without insulin but containing enhancer, (2) phosphate buffer solution, and (3) insulin itself. When these control preparations were sprayed into the nasal cavity of dogs, no changes were found in blood glucose levels and serum insulin.

B. 3-metylcyklopentadekanonB. 3-Methylcyclopentadecanone

I en separat undersøkelse ble 3-metylcyklopentadekanon (muson) benyttet istedet for cyklopentadekanolid som forbedringsmiddel for nasal absorpsjon av insulin. Sammensetningen av nesesprayen var den samme som i det foregående eksemplet, bortsett fra det benyttede forbedringsmidlet. Prosedyrene og fremgangsmåtene for utførelse av forsøket var de samme som i det foregående eksemplet. Blodprøver ble analysert med henblikk på blodglukose- og seruminsulin-nivåer ved gitte tidsintervaller. To hunder ble benyttet i denne undersøkelsen. De gjennomsnittlige verdiene for blodglukose og seruminsulin er vist i tabell 8. Tidsforløpet for endringene av blodglukose- og seruminsulin-nivåer er vist I figur 15. Fra denne undersøkelsen kan det fastslås at virkningen av 3-metylcyklopentadekanon på neseabsorpsjonen av insulin i hunder var tilsvarende den for cyklopentadekanolid anvendt i nesespraypreparatet. In a separate study, 3-methylcyclopentadecanone (muson) was used instead of cyclopentadecanolide as an enhancer for nasal absorption of insulin. The composition of the nasal spray was the same as in the previous example, except for the enhancer used. The procedures and methods for carrying out the experiment were the same as in the previous example. Blood samples were analyzed for blood glucose and serum insulin levels at given time intervals. Two dogs were used in this investigation. The mean values for blood glucose and serum insulin are shown in Table 8. The time course of the changes in blood glucose and serum insulin levels is shown in Figure 15. From this investigation it can be determined that the effect of 3-methylcyclopentadecanone on the nasal absorption of insulin in dogs was similar to the for cyclopentadecanolide used in the nasal spray preparation.

1. To hunder ble benyttet i denne undersøkelsen 1. Two dogs were used in this investigation

2. Data ble uttrykt som middelverdi ± S.E.M.2. Data were expressed as mean ± S.E.M.

3. Dosen av insulin benyttet i hver hund var3. The dose of insulin used in each dog was

1 U/kg kroppsvekt1 U/kg body weight

4. Konsentrasjonen av 3-metyklcyklopentadekanon i freon-oppløsning var 1%. 4. The concentration of 3-methylcyclopentadecanone in Freon solution was 1%.

Eksemplene 1 til 13 har vist oppløsninger inneholdende preparater som er egnede ved utførelsen av oppfinnelsen. Spesielt illustrerer eksempel 13 anvendelsen av makrocykliske forbindelser i nesespray av insulinpreparater for behandling av diabetes. Utførelsen av foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til insulin alene, men er egnet for mange terapeutiske proteiner og peptider. For å nevne noen få andre kan det angis interferon for forkjølelse, kreft og virus-infeksjoner, lymfokiner for kreft og immunitetssykdommer, veksthormoner for dvergvekst, luteniserende hormon - fri-givende hormon (LHRH) analoger for fødselskontroll, enkefalin for lettelse av smerte osv. Eksemplene 14 til 18 illustrerer andre typer preparater som også er egnede. I disse eksemplene er mengdene angitt i vektprosent. Examples 1 to 13 have shown solutions containing preparations which are suitable for carrying out the invention. In particular, Example 13 illustrates the use of macrocyclic compounds in nasal sprays of insulin preparations for the treatment of diabetes. The embodiment of the present invention is not limited to insulin alone, but is suitable for many therapeutic proteins and peptides. To name a few others, interferon for colds, cancer and viral infections, lymphokines for cancer and immune disorders, growth hormones for dwarfism, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues for birth control, enkephalin for pain relief, etc. Examples 14 to 18 illustrate other types of preparations which are also suitable. In these examples, the amounts are stated in weight percent.

Eksempel 14Example 14

Det følgende lotionpreparatet inneholdende fra ca. 0,001 til 1 vekt-% estradiol kan fremstilles: The following lotion preparation containing from approx. 0.001 to 1% by weight estradiol can be prepared:

Eksempel 15 Example 15

Følgende krempreparat inneholdende klotrimazol, et anti-soppmiddel, kan fremstilles: The following cream preparation containing clotrimazole, an anti-fungal agent, can be prepared:

Eksempel 16 Example 16

Følgende suppositorie inneholdende et antiseptisk middel, benzetoniumklorid, kan fremstilles: The following suppository containing an antiseptic, benzethonium chloride, can be prepared:

Eksempel 17 Example 17

Følgende film inneholdende prokainhydroklorid kan fremstilles : The following film containing procaine hydrochloride can be produced:

Eksempel 18 Example 18

Vaginal absorpsjon av fluorogestonacetat for synkronisering av eggløsning i sauer. Vaginal absorption of fluorogestone acetate for synchronization of ovulation in sheep.

Formålet med denne undersøkelsen var å demonstrere at vaginal absorpsjon av terapeutiske midler kan oppnås til ønskede terapeutiske nivåer ved addisjon av permeeringsforbedringsmidler, såsom cyklopentadekanolid. Polymer-svamper femstilt av polyuretan e.l. impregneres med 80% fuorogestonacetat og 20% cyklopentadekanolid. Svampen innføres i vagina på søyer i opptil 12 dager. Blodprøver ble tatt, og nivåene av f luorogestonacetat ble bestemt ved radioimmunoanalyse. Tabell 9 viser blodnivåene av fluorogestonacetat i søyer under tidsforløpet av behandlingen. Den siste fasen av behandlingen er den avgjørende indikatoren for synkronisering av eggløsning hos søyer. Resultatene indikerte klart at ved den siste fasen av behandlingen (på dager 6, 9 og 12) var blodnivåene i de søyene som hadde fått svamper inneholdende permeeringsforbedringsmidler, såsom cyklopentadekanolid, høyere enn de uten permeeringsforbedringsmidler. The purpose of this investigation was to demonstrate that vaginal absorption of therapeutic agents can be achieved to desired therapeutic levels by the addition of permeation enhancers, such as cyclopentadecanolide. Polymer sponges made of polyurethane etc. is impregnated with 80% fuorogestone acetate and 20% cyclopentadecanolide. The fungus is introduced into the vagina of ewes for up to 12 days. Blood samples were taken, and the levels of fluorogestone acetate were determined by radioimmunoassay. Table 9 shows the blood levels of fluorogestone acetate in ewes during the course of treatment. The last phase of the treatment is the decisive indicator for synchronization of ovulation in ewes. The results clearly indicated that at the final phase of treatment (on days 6, 9 and 12) the blood levels in the ewes that had received sponges containing permeation enhancers, such as cyclopentadecanolide, were higher than those without permeation enhancers.

Claims (30)

1. Fremgangsmåte for økning av absorpsjonshastigheten for et fysiologisk aktivt middel gjennom dyre- og menneskehud og kroppsmembraner, karakterisert ved at den innbefatter påføring på huden eller kroppsmembraner hos et dyr eller et menneske et preparat som Inneholder en effektiv mengde av det aktive midlet og fra ca. O.ltil ca. 30 vekt-% av et lakton eller et cykllsk keton av formelen (I), eller et cykllsk anhydrid eller en ester av formelen (II): 1. Method for increasing the absorption rate of a physiologically active agent through animal and human skin and body membranes, characterized in that it includes applying to the skin or body membranes of an animal or a human a preparation that contains an effective amount of the active agent and from approx. O.ltil approx. 30% by weight of a lactone or a cyclic ketone of the formula (I), or a cyclic anhydride or an ester of the formula (II): hvori m og n er heltall som har en verdi fra 1 til 20, under den forutsetning at m + n er minst 11 og ikke større enn 25, p er et helt tall som har en verdi fra 0 eller 1, q er et helt tall som har en verdi fra 0 eller 1, og R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, og x er et helt tall som har en verdi fra 0 eller 1 til 20, y er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og z er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1.where m and n are integers having a value from 1 to 20, under the condition that m + n is at least 11 and not greater than 25, p is an integer having a value from 0 or 1, q is an integer which has a value from 0 or 1, and R is hydrogen or an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, and x is an integer having a value from 0 or 1 to 20, y is an integer having a value of 0 or 1, and z is an integer that has a value of 0 or 1. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at q er 0.2. Method according to claim 1, characterized in that q is 0. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at p er 0.3. Method according to claim 2, characterized in that p is 0. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at m + n er et helt tall som har en verdi fra 11 til 15.4. Method according to claim 3, characterized in that m + n is an integer that has a value from 11 to 15. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R er hydrogen.5. Method according to claim 4, characterized in that R is hydrogen. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved m + n er 11.6. Method according to claim 5, characterized by m + n is 11. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at m + n er 14.7. Method according to claim 5, characterized in that m + n is 14. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at m + n er 14 og R er metyl.8. Process according to claim 4, characterized in that m + n is 14 and R is methyl. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at p er 1, m er 7 og n er 7.9. Method according to claim 2, characterized in that p is 1, m is 7 and n is 7. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at q er 1, p er 0 og ra + n er 15.10. Method according to claim 1, characterized in that q is 1, p is 0 and ra + n is 15. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at m+ni formel II er 11, x er 2, y er 1 og z er 1.11. Method according to claim 1, characterized in that m+ni formula II is 11, x is 2, y is 1 and z is 1. 12. Fremgangsmåte Ifølge krav 7, karakterisert ved at konsentrasjonen av det cykliske ketonet er minst ca. 0, 2%.12. Method According to claim 7, characterized in that the concentration of the cyclic ketone is at least approx. 0.2%. 13. Preparat for administrering av et fysiologisk aktivt middel gjennom hud eller en kroppsmembran hos et dyr eller menneske, karakterisert ved at det inneholder er effektiv mengde av det aktive midlet og fra ca. 0,1 til ca.13. Preparation for administering a physiologically active agent through the skin or a body membrane in an animal or human, characterized in that it contains an effective amount of the active agent and from approx. 0.1 to approx. 30 vekt-% av et lakton eller en cykllsk keton av formelen(I), eller et cykllsk anydrid eller en ester av formelen (II) 30% by weight of a lactone or a cyclic ketone of the formula (I), or a cyclic anhydride or an ester of the formula (II) hvori m og n er heltall som har en verdi fra 1 til 20, under den forutsetning at m + n er minst 11 og ikke større enn 25, p er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, q er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og R er hydrogen eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, i formel II er x et helt tall som har en verdi på 0 eller 1 til 20, y er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1, og z er et helt tall som har en verdi på 0 eller 1.where m and n are integers having a value from 1 to 20, provided that m + n is at least 11 and not greater than 25, p is an integer having a value of 0 or 1, q is an integer which has a value of 0 or 1, and R is hydrogen or an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, in formula II x is an integer having a value of 0 or 1 to 20, y is an integer having a value of 0 or 1, and z is an integer that has a value of 0 or 1. 14. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det foreligger i form av en oppløsning.14. Preparation according to claim 10, characterized in that it is in the form of a solution. 15. Preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at q er 0.15. Preparation according to claim 14, characterized in that q is 0. 16. Preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at p er 0.16. Preparation according to claim 14, characterized in that p is 0. 17. Preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at m + n er et helt tall som har en verdi fra 11 til 15.17. Preparation according to claim 16, characterized in that m + n is an integer having a value from 11 to 15. 18. Preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at R er hydrogen.18. Preparation according to claim 17, characterized in that R is hydrogen. 19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at m + n er 11.19. Preparation according to claim 18, characterized in that m + n is 11. 20. Preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at m + n er 14.20. Preparation according to claim 16, characterized in that m + n is 14. 21. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at m + n er 14 og R er metyl.21. Preparation according to claim 15, characterized in that m + n is 14 and R is methyl. 22. Preparat ifølge krav 20, karakterisert ved at konsentrasjonen av det cykliske ketonet er minst ca. 2%.22. Preparation according to claim 20, characterized in that the concentration of the cyclic ketone is at least approx. 2%. 23. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at p er 1, m er 7 og n er 7.23. Preparation according to claim 15, characterized in that p is 1, m is 7 and n is 7. 24. Preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at p er 0, q er 1 og m + n er 15.24. Preparation according to claim 14, characterized in that p is 0, q is 1 and m + n is 15. 25. Preparat ifølge krav 24, karakterisert ved at konsentrasjonen av det makrocykliske laktonet er minst ca.25. Preparation according to claim 24, characterized in that the concentration of the macrocyclic lactone is at least approx. 0,5%.0.5%. 26. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det er impregenert i form av en svamp.26. Preparation according to claim 10, characterized in that it is impregnated in the form of a sponge. 27. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at konsentrasjonen av det makrocykliske laktonet er minst ca.27. Preparation according to claim 6, characterized in that the concentration of the macrocyclic lactone is at least approx. 0,1%.0.1%. 28. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det foreligger i form av en aerosolspray.28. Preparation according to claim 10, characterized in that it is in the form of an aerosol spray. 29. Preparat ifølge krav 28, karakterisert ved at konsentrasjonen av det makrocykliske laktonet er minst ca.29. Preparation according to claim 28, characterized in that the concentration of the macrocyclic lactone is at least approx. 0,1%.0.1%.