NO862632L - Bicykliske forbindelser. - Google Patents
Bicykliske forbindelser.Info
- Publication number
- NO862632L NO862632L NO862632A NO862632A NO862632L NO 862632 L NO862632 L NO 862632L NO 862632 A NO862632 A NO 862632A NO 862632 A NO862632 A NO 862632A NO 862632 L NO862632 L NO 862632L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- aralkyl
- formula
- compound
- pyridazo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 191
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 149
- -1 aralkyl-alkyl Chemical group 0.000 claims description 138
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 111
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 claims description 94
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 11
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 11
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B hexapotassium hexasodium 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDUXDNVQXJZSPY-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxane-2,6-dione Chemical compound C=C1CCC(=O)OC1=O RDUXDNVQXJZSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSOMAHGRYAOADS-UHFFFAOYSA-N COP(=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound COP(=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LSOMAHGRYAOADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- QSVDSCBXEHUUEH-UHFFFAOYSA-N diethoxy(2-phenylethyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)CCC1=CC=CC=C1 QSVDSCBXEHUUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPXLNWCITFDTMZ-UHFFFAOYSA-N diethoxy(3-phenylpropyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)CCCC1=CC=CC=C1 JPXLNWCITFDTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKCQASMZNPBLKI-UHFFFAOYSA-N phosphorosooxymethane Chemical compound COP=O XKCQASMZNPBLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFZHODLXYNDBSM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 YFZHODLXYNDBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYIEDKLMHVISQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VDYIEDKLMHVISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- GIZSATGOSFHASL-UHFFFAOYSA-N diethoxy(4-phenylbutyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)CCCCC1=CC=CC=C1 GIZSATGOSFHASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUHONCDDCOYGR-UHFFFAOYSA-N diethoxy(5-phenylpentyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)CCCCCC1=CC=CC=C1 KJUHONCDDCOYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ZJZXSOKJEJFHCP-UHFFFAOYSA-M lithium;thiocyanate Chemical compound [Li+].[S-]C#N ZJZXSOKJEJFHCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNTVNJAFDYEXLD-UHFFFAOYSA-M lithium;thiocyanate;hydrate Chemical compound [Li+].O.[S-]C#N UNTVNJAFDYEXLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører pyridazo[1,2-a][1,2]diaze-pinderivater, en fremgangsmåte ved fremstilling derav og medikamenter som inneholder disse derivater.
Pyridazo[1,2-a][1,2]diazepinderivatene som fremstilles
ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel
hvor R<1>er hydroksy, alkyl, aralkyl, aralkoksyalkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl,
alkoksy eller aralkoksy; R<2>og R<3>betyr hver hydrogen,
alkyl eller aralkyl; R<4>og R<5>betyr hver hydrogen eller R<4>
og R<3>er tilsammen okso; og X betyr et oksygenatom eller gruppen -NR<6->hvori R<6>betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl
eller -{CH2)n- hvori n står for null, 1 eller 2,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I inneholder to asymmetriske karbonatomer, og når R<1>og OR<2>har forskjellige betydninger, et kiralt fosforatom. Foreliggende oppfinnelse omfatter ikke bare de optisk enhetlige former av disse forbindelser, men også de diastereoisomere racemater og blandinger av forskjellige diastereoisomere racemater.
Slik det brukes i denne beskrivelse, betyr uttrykket "alkyl" alene eller i kombinasjon en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 8, fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert. butyl, pentyl, heksyl etc). Uttrykket "aralkyl" betyr en alkylgruppe som definert ovenfor hvori et hydrogenatom er erstattet med fenylgruppen eller en fenylgruppe som inneholder en eller flere substituenter valgt fra halogen, alkyl, alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, iminoalkylamino etc, eksempler på aralkylgrupper er benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 4-klorbenzyl, 4-metoksybenzyl, 3-(4-klorfenyl)propyl, 3-(4-metoksyfenyl)propyl, 4-nitrofenetyl, 4-aminofenetyl, 4-(1-iminoetylamino)fenetyl osv.. Uttrykket "halogen" betyr her fluor, klor, brom eller jod. Eksempler på hydroksyalkylgrupper er hydroksymetyl, 2-hydroksy-etyl osv.. Aminoalkylgruppen kan f.eks. være aminometyl, 2-aminoetyl osv.. Metylaminometyl, 2-metylaminoetyl og 2-etylami-noetyl er eksempler på monoalkylaminoalkylgrupper og 2-dimetyl-aminoetyl, 2-dietylaminoetyl og 3-dimetylaminopropyl er eksempler på dialkylaminoalkylgrupper. Acylgruppen som foreligger i en acylaminoalkylgruppe kan f.eks. være avledet fra en mettet eller umettet alifatisk karboksylsyre, fra en cykloalifatisk karboksylsyre, fra en aromatisk karboksylsyre, fra en aralifatisk karbokylsyre eller fra en heterocyklisk karboksylsyre, idet eksempler på slike syrer er eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, cyklopropankarboksylsyre, cyklopentankarboksylsyre, benzosyre, p-klorbenzosyre, fenyleddiksyre, nikotinsyre osv.. Uttrykket "halogen-alkyl" betyr en alkylgruppe med en halogensub-stituent, og eksempler på halogen-alkyl-grupper er klormetyl, 2-kloretyl, 3-brompropyl osv.. Eksempler på karboksyalkylgrupper er karboksymetyl, 2-karboksyetyl osv.. Uttrykket "alkoksy", alene eller i kombinasjon som i alkoksykarbonyl, betyr en alkylgruppe som definert ovenfor, som er bundet gjennom et oksygenatom. Således er eksempler på alkoksygrupper metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy, penetyl-oksy, heksyloksy osv.. Eksempler på alkoksykarbonylamino-alkylgrupper er metoksykarbonylaminometyl, 2-etoksykarbonylamino-etyl, 3-etoksykarbonylaminopropyl osv.. Alkoksykarbonylalkyl-gruppen kan f.eks. være metoksykarbonylmetyl, 2-metoksykarbonyl-etyl, 3-etoksykarbonylpropyl osv.. Uttrykket "aralkoksy" betyr en aralkylgruppe som er definert ovenfor som er bundet gjennom et oksygenatom, idet eksempler på aralkoksygrupper er benzyloksy, 4-klorbenzyloksy, 2-fenyletoksy, 3-fenylpropoksy etc.
Forbindelsene med formel I som er sure danner farmasøytisk akseptable salter med baser. Eksempler på slike salter er alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter), jordalkali-metallsalter (f.eks. kalsium- og magensiumsalter), ammoniumsalter og salter med organiske aminer (f.eks. dicykloheksylaminsalter). Forbindelsene med formel I som er basiske danner farmasøytisk akseptable salter med syrer. Eksempler på slike salter er mineralsyresalter såsom hydrogenhalogenider (f.eks. hydrobromi-der, hydroklorider osv.), sulfater, fosfater, nitrater osv. og organiske syresalter såsom acetater, maleater, fumarater, tartrater, citrater, salicylater, metansulfonater, p-toluensulfo-nater o.1..
R<1>i formel I betyr fortrinnsvis hydroksy, alkyl, aralkyl eller alkoksy. R<2>betyr fortrinnsvis hydrogen. Fortrinnsvis betyr R<3>hydrogen. X er fortrinnsvis et oksygenatom eller gruppen -NH- eller -(CH2)n- hvor n står for null eller 1.
Fra det foregående vil det være klart at spesielt foretrukne forbindelser med formel I forut er slike hvori R<1>er hydroksy, alkyl, aralkyl eller alkoksy, R<2>er hydrogen, R<3>er hydrogen og X er et oksygenatom eller gruppen -NH- eller -(CH2)n- hvori n står for null eller 1.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I forut er: oktahydro-9(S)-fosfonometyl-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre,
oktahydro-9(S)-[[(hydroksy)metylfosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
oktahydro-9(S)-fosfono-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-dietoksyfosfinyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
oktahydro-9(S)-[[hydroksy(metoksy)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazol[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre.
oktahydro-9(S)-fosfonometyl-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)- [ [hydroksy(3-fenylpropyl)fosfinyl)]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-[[hydroksy(fenetyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-[[hydroksy(2-fenetyl)fosfinyl]metyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karbokylsyre og
9(S)-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Eksempler på andre interessante forbindelser med formel I er: Metyl 9(S)-dimetoksyfosfinylmetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-dimetoksyfosfinylmetyl-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl oktahydro-9(S)-fosfonometyl-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-[[(etoksy)metylfosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-dietoksyfosfinyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-dietoksyfosfinylmetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-[[etoksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
benzyl 9(S)-[[benzyloksy(fenetyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(2)-karboksylat,
tert.butyl 9(S)-(dibenzylfosfonoksy)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
tert.butyl 9(S)-[benzyloksy(fenetyl)fosfinyloksy]-oktahydro-6,10-dioksko-6H-pyridazo[l,2]diazepin-l(S)-karboksylat,
benzyl 9(S)-[(dibenzyloksyfosfinyl)amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[11,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og
9(S)-[dibenzyloksyfosfinyl)amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre.
Ytterligere eksempler på andre interessante forbindelser med formel I er: Tert.butyl 9 (S)-[benzyloksy(4-fenylbutyl)fosfinyloksy]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat,
9(S)-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyloksy]-oktahydro-6,lo-di okso- 6H-py r idazo [1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
benzyl 9(S)-[[benzyloksy(benzyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
benzyl 9(S)-[[benzyloksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
benzyl 9(S)-[[benzyloksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ,
9(S)-[[hydroksy(benzyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-[[hydroksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-[[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
metyl 9(S)-[(etoksy)(5-fenylpentyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-[(etoksy)(fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-[(etoksyl)(3-fenylpropyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-[(etoksy)(fenetyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
9(S)- [hydroksy(5-fenylpentyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre, 9 (S) - [hydroksy (-1- f enylbutyl) f osf inyl] -oktrahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-[hydroksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-[hydroksy(fenetyl)fosfinyl]oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
metyl 9(S)-[[etoksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
9(S)-[[hydroksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo [1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
metyl 9(S)-[[etoksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat,
metyl 9(S)-[(etoksy)(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
etyl 9(S)-[[(4-benzyloksybutyl)(etoksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
9(S)-[[(4-benzyloksybutyl)(hydroksy)fosfinyl]metyl]okta-
hydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre ,
9(S)-[[(4-hydroksybutyl)(hydroksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
9(S)-[[(4-aminobutyl)(etoksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karbokyslat,
9(S)-[[(4-aminobutyl)(hydroksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
tert.butyl oktahydro-9(S)-[[metoksy(4-nitrofenetyl)fosfi-nyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat,
oktahydro-9(S)-[[metoksy(4-nitrofenetyl)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
oktahydro-9(S)-[[hydroksy(4-nitrofenetyl)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
9(S)-[[(4-aminofenetyll)hydroksyfosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre,
9(S)-[[(4-aminofenetyl)metoksyfosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre og
oktahydro 9(S)-[[(hydroksy)[4-(1-iminoetylamino)fenetyl]fos-finyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Ifølge fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter ved at man
a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, R<4>og R<5>til sammen betyr okso og X betyr -(CHz)n- hvori n har den ovenfor angitte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori n har den ovenfor angitte betydning, R<30>betyr alkyl
eller aralkyl og Hal betyr et halogenatom,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R<10>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy
eller aralkoksy og R<20>betyr alkyl eller aralkyl,
eller
b) for fremstillingen av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksylkarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl og X betyr et oksygenatom eller gruppen -NR<6->hvori R<6>betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R4 , R<9>og R<30>har den forut angitte betydning og X<1>betyr et oksygenatom eller gruppen -NR<6->, hvori.. R6 har den
ovenfor angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvori R10 , R<20>og Hal har den ovenfor angitte betydning, eller c) for fremstillingen av en forbindelse med formelen I hvori R<2>betyr alkyl eller aralkyl, R" og R<3>til sammen betyr okso og X betyr -CH2-, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R<3>har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1>og R<20>har den ovenfor angitte betydning og R<7>
betyr alkyl, aralkyl eller trialkylsilyl,
eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, og R<4>og R<5>hver betyr et hydrogenatom, reduserer en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, og R<4>og R<3>til sammen betyr okso,
eller
e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr hydroksy, alkoksy eller aralkoksy, R<2>betyr hydrogen, alkyl
eller aralkyl og/eller R<3>betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl, med det forbehold at enten R<1>betyr hydroksy og/eller i det minste én av R<2>og<R3>betyr hydrogen, tilsvarende esterspalter en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr hydroksy, alkoksy eller
aralkoksy, R<2>betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl og/eller R<3>betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl, med det forbehold at enten R<1>betyr noe annet enn hydroksy og/eller minst én av R<2>og R<3>er forskjellig fra hydrogen,
eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>og<R3>hver betyr alkyl eller aralkyl og X betyr gruppen -NR<61->hvoriR<61>betyr alkyl eller aralkyl, alkylerer eller aralkylerer en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karb<0>ksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl og X betyr gruppen -NH-,
eller
g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkyl eller aralkyl, R<2>betyr alkyl eller aralkyl ogR<3>betyr alkyl eller aralkyl, tilsvarende forestrer en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkyl eller aralkyl, R<2>betyr alkyl eller aralkyl og R<3>betyr hydrogen,
eller
h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr hydroksy-alkyl og R<2>og R<3>begge betyr hydrogen eller
alkyl, begge katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr aryloksy-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr hydrogen eller alkyl,
eller
i) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr halogen-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, halogenerer en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr hydroksy-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl,
eller
j) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr amino-alkyl eller monoalkylamino-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, overfører hydroksy-alkylgruppen i en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr hydroksy-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl i en amino-alkyl eller monoalkylamino-alkylgruppe,
eller
k) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr amino-alkyl eller monoalkylamino-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, omsetter en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr halogen-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl med ammoniakk eller et monoalkylamin,
eller
1) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr acylamino-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, acylerer en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr amino-alkyl ogR2 og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl,
eller
m) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr karboksy-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl, oksyderer en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr hydroksy-alkyl og R<2>og R<3>betyr alkyl eller aralkyl,
og
n) om ønsket reduserer en nitrosubstituert fenylgruppe som foreligger i R<1>i en forbindelse med formel I til en amino-substituert fenylgruppe,
og/eller
o) om ønsket, overfører en amino-substituert fenylgruppe som foreligger i R<1>i en forbindelse med formel li en iminoalkylaminogruppe ved omsetning med et alkylcyanid i nærvær av et trialkylsilylhalogenid,
og/eller
p) om ønsket, separerer en blanding av erholdte diastereoisomere racemater i de diastereoisomere racemater eller optisk rene diastereoisomerer,
og/eller
q) om ønsket, oppløser et erholdt racemat i de optiske antipoder ,
og
r) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt salt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III ifølge utførelsesform a) av fremgangsmåten kan utføres i nærvær eller fravær av et inert organisk løsnings-middel. Når et inert organisk løsningsmiddel brukes, kan dette hensiktsmessig f.eks. være et hydrokarbon såsom benzen, toluen osv., et halogenert hydrokarbon såsom diklormetan, klorbenzen osv., et amid såsom dimetylformamid e.l.. Reaksjonen utføres gjerne ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I visse tilfeller kan det være fordelaktig å utføre reaksjonen under en inert gassatmosfære (f.eks. nitrogen, argon osv.). Hal i forbindelsen med formel II betyr fortrinnsvis et bromatom.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V ifølge utførelsesform b) av fremgangsmåten kan. utføres på en kjent måte i nærvær av en base og et inert organisk løsningsmiddel rundt romtemperatur. Når f.eks. en forbindelse med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom anvendes, kan reaksjonen hensiktsmessig utføres ved først å behandle denne forbindelse med et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel såsom en cyklisk eter (f.eks. tetrahydrofuran) og deretter tilsette forbindelsen med formel V, hensiktsmessig oppløst i det samme organiske løsningsmiddel. Igjen, f.eks. når en forbindelse med formel IV, hvori X<1>betyr gruppen -NR<6->brukes, kan reaksjonen gjerne utføres i nærvær av et tertiært amin såsom et tri(lavere alkyl)amin (f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin osv.), og i et inert organisk løsnings-middel såsom et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid osv.).
Omsetningen av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII ifølge utførelsesform c) av fremgangsmåten kan utføres i nærvær eller fravær av et inert organisk løsnings-middel. Når et løsningsmiddel brukes, kan dette hensiktsmessig være et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan, kloroform, klorbenzen osv.) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen, et xylen osv.). Reaksjonen utføres gjerne ved en temperatur mellom ca. 20°C og ca. 150°C. Reaksjonen utføres gjerne under en inert gassatmosfære såsom nitrogen, argon osv.. Når en forbindelse med formel VII, hvori R<7>betyr trialkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl) anvendes, kan denne forbindelse hensiktsmessig dannes in situ. I noen tilfeller, avhengig av reaksjons-betingelsene som anvendes, får man, når en forbindelse med formel VI hvori R<3>betyr hydrogen omsettes med en forbindelse med formel VII, hvori R<7>betyr alkyl eller aralkyl, en forbindelse med formel I, hvori R<3>betyr alkyl eller aralkyl.
Reduksjonen av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>betyr alkyl eller aralkyl, R<3>betyr alkyl eller aralkyl og R<4>og R<3>til sammen betyr okso ifølge utførelsesform d) av fremgangsmåæten utføres gjerne ved bruk av et borankompleks såsom et boran/tetrahydrofuran, boran/dimetylsulfid, boran/N,N-dietylanilin e.l. kompleks. Denne reduksjon utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel og ved romtemperatur eller en temperatur under romtemperatur, f.eks. ved å bruke et boran/tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran ved ca. 0°C til ca. 20°C.
Esterspaltningen av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr alkoksy eller aralkoksy, R<2>betyr alkyl eller aralkyl og/eller R<3>betyr alkyl eller aralkyl ifølge utførelsesform e) av fremgangsmåten kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder. F.eks. kan en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr alkoksy eller aralkoksy og R<2>betyr alkyl eller aralkyl overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr hydroksy og R<2>betyr hydrogen ved behandling med trimetylsilylbromid, hensiktsmessig rundt romtemperatur. Igjen kan f.eks. en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr alkoksy eller aralkoksy og R<2>betyr alkyl eller aralkyl, overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr alkoksy eller aralkoksy og R<2>betyr hydrogen ved behandling med litiumtiocyanat, hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, såsom et alifatisk keton (f.eks. aceton, 2-butanon osv.) og ved en høyere temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Overføringen av en forbindelse med formel I, hvori R<3>betyr alkyl eller aralkyl i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R<3>betyr hydrogen kan f.eks. utføres ved behandling med en base, eller hvor alkylgruppen er tert.butyl, ved behandling med syre. Passende baser som kan brukes er alkalimetallhydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv.) og ammoniumhydroksyd, og behandlingen kan utføres ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, med fordel ved rundt romtemperatur. Vannfri trifluoreddiksyre er en spesielt egnet syre for esterspaltning av en forbindelse med formel I, hvori R<3>betyr tert.butyl , idet behandlingen i dette tilfellet greit utføres ved rundt romtemperatur. En forbindelse med formel I, hvori R<3>betyr aralkyl, kan også overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R<3>betyr h/drogen ved hydrogenolyse på i og for seg kjent måte.
Alkyleringen eller aralkyleringen av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkokskykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R<2>betyr alkyl eller aralkyl, R<3>betyr alkyl eller aralkyl og X betyr gruppen -NH- ifølge utførelsesform f) av fremgangsmåten, kan utføres på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelsen med formel I omsettes med et tilsvarende alkylhalogenid (f.eks. metylbromid, etylklorid osv.) eller et tilsvarende aralkylhalogenid (f.eks. benzylbromid osv.) i nærvær av en base.
Forestringen ifølge utførelsesform g) av fremgangsmåten kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder. F.eks. kan forestringen utføres ved omsetning med en tilsvarende alkohol (f.eks. metanol, etanol, benzylalkohol osv.) i nærvær av en mineralsyre
(f.eks. saltsyre osv.) eller med et hensiktsmessig diazoalkan (f.eks. diazometan, fenyldiazometan osv.). En videre metode for dannelsen av en tert.butylester består i å utføre forestringen ved bruk av isobuten i nærvær av svovelsyre.
Den katalytiske hydrogenering ifølge utførelsesform h) av fremgangsmåten kan utføres på i og for seg kjent måte; f.eks. i nærvær av en edel metallkatalysator såsom en palladiumkatalysator i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. en alkanol såsom etanol osv.), hensiktsmessig på rundt romtemperatur og atmosfæretrykk.
Vanlige metoder kan brukes for halogeneringen ifølge utførelsesform i) av prosessen. F.eks. kan halogeneringen utføres ved behandling med et passende halogeneringsmiddel såsom et tionylhalogenid (f.eks. tionylklorid osv.), et fosforhalogenid (f.eks. fosfortriklorid, fosforpentaklorid osv.) e.l.. Alternativt kan halogeneringen utføres ved først å overføre forbindelsen med formel I, hvori R<1>betyr hydroksy-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aryl i det tilsvarende alkylsulfonat (f.eks. mesylat) eller arylsulfonat (f.eks. tosylat), og deretter omsette dette med et alkalimetallhalogenid (f.eks. natriumfluorid, natriumklorid, litiumklorid osv.) i aceton, eller med et pyridin-hydrogenhalogenid ved en temperatur mellom ca. 0°C og 100°C.
Overføringen av hydroksygruppen i en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr hydroksy-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl i en amino-alkyl- eller monoalkylamino-alkylgruppe ifølge utførelsesform j) av fremgangsmåten, kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder. F.eks. kan en slik forbindelse først overføres i det tilsvarende alkylsulfonat (f.eks. mesylat) eller arylsulfonat (f.eks. tosylat), som deretter omsettes med ammoniakk eller et tilsvarende monoalkylamin (f.eks. metylamin, etylamin osv.). Alternativt kan alkylsulfonatet eller arylsulfonatet omsettes med et alkalimetallazid (f.eks. natriumazid) på en kjent måte, f.eks. i et inert organisk løsningsmiddel såsom 2-butanon og ved en høyere temperatur (f.eks. reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur) og gi den tilsvarende azido-alkylforbindelse som så kan overføres i den ønskede amino-alkylforbindelse ved katalytisk hydrogenering på i og for seg kjent måte.
Omsetningen av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr halogen-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl med ammoniakk eller et monoalkylamin (f.eks. metylamin, etylamin osv.) ifølge utførelsesform k) av fremgangsmåten, kan utføres ifølge vanlige metoder; f. eks. i et inert organisk løsningsmiddel og i nærvær av et passende syrebindende middel.
Vanlige metoder kan anvendes for acyleringen av en forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr amino-alkyl og R<2>og R<3>hver betyr alkyl eller aralkyl ifølge utførelsesform 1) av fremgangsmåten. F.eks. kan acyleringen utføres ved å bruke et tilsvarende acylhalogenid (f.eks. et acylklorid såsom acetylklorid) i nærvær av et tilsvarende syrebindende middel.
Oksydasjonen ifølge utførelsesform m) av fremgangsmåten kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder; f.eks. ved behandling med et tilsvarende oksydasjonsmiddel såsom et alkalimetalldikro-mat (f.eks. kaliumdikromat osv.).
Reduksjonen av en nitro-substituert fenylgruppe til en amino-substituert fenylgruppe ifølge utførelsesform n) av fremgangsmåten, kan utføres på i og for seg kjent måte; f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en edelmetallkatalysa-tor, såsom en palladiumkatalysator (f.eks. palladium-på-karbon) i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. en alkanol såsom metanol, etanol osv.).
Overføringen av en amino-substituert fenylgruppe i en iminoalkylaminogruppe ifølge utførelsesform o) av fremgangsmåten utføres gjerne ved å bruke overskudd av alkylcyanid (f.eks. acetonitril, propionitril osv.), hvorved dette også tjener som løsningsmiddel. Det foretrukne trialkylsilylhalogenid er trimetylsilylbromid, selv om andre trialkylsilylhalogenider såsom trimetylsilylklorid osv. også kan brukes. Omsetningen utføres hensiktsmessig rundt romtemperatur.
Separasjonen av diastereoisomerblandinger i de diastereoisomere racemater eller optisk rene diastereoisomerer ifølge utførelsesform p) av prosessen, kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder; f.eks. ved kromatografi (f.eks. på kiselgel) ved bruk av et hensiktsmessig løsningsmiddelsystem (f.eks. etylacetat/n-heksan).
Oppløsningen av et racemat i de optiske antipoder ifølge utførelsesform q) av fremgangsmåten kan også utføres ifølge i og for seg kjente metoder; f.eks. ved behandling med en tilsvarende optisk aktiv syre eller en tilsvarende optisk aktiv base etter behov, skille de optisk aktive erholdte salter (f.eks. ved fraksjonert krystallisering), og om nødvendig, frigjøre de optisk enhetlige forbindelser fra disse salter ved vanlige metoder.
Overføringen av en forbindelse med formel I i et farmasøy-tisk akseptabelt salt ifølge utførelsesform r) av fremgangsmåten kan utføres på i og for seg kjent måte. F.eks. kan en forbindelse med formel I som er sur, overføres i et farmasøytisk akseptabelt salt ved behandling med en tilsvarende base, såsom et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv.), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. kalsiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd osv.), ammoniumhydroksyd eller et organisk amin (f.eks. dicykloheksylamin osv.), igjen f.eks. kan en forbindelse med formel I overføres i et farmasøytisk akseptabelt salt ved behandling med en syre såsom en mineralsyre (f.eks. en hydrohalogensyre såsom hydrogenbromid, saltsyre osv., svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre osv.) eller en organisk syre såsom eddiksyre, maleinsyre, furmarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicyl-syre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre osv..
Forbindelsene med formel II, hvori n står for null, som brukes som utgangsmateriale i utførelsesform a) av fremgangsmåten, er kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel II, hvori n står for 1 eller 2, som også brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform a) av fremgangsmåten, er nye forbindelser. De kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvori R<31>betyr alkyl og Bz betyr benzyl, med en forbindelse med den generelle formel
hvori Bz og Hal har den ovenfor angitte betydning, og n<1>
står for 1 eller 2,
fjerne benzyl- og benzyloksykarbonylgruppene fra den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvori R3 1 , Bz, Hal og n<1>har den ovenfor angitte betydning, og cyklisere den resulterende syre med den generelle formel
hvori R<31>, Hal og n<1>har den ovenfor angitte betydning,
og, hvor en forbindelse med formel II, hvori n står for 1 eller 2 og R<30>betyr aralkyl kreves, esterspalte den resulterende forbindelse med formel II, hvori n står for 1 eller 2 og R<30>betyr alkyl, og forestre den resulterende syre til den tilsvarende aralkylester.
Omsetningen av en forbindelse med formel VIII kan utføres på vanlig måte; f.eks. i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon såsom diklormetan) og i nærvær av en base (f.eks. et alkalimetallkarbonat såsom natriumkarbonat eller et alkalimetallbikarbonat såsom natriumbikarbonat), hensiktsmessig ved romtemperatur.
Fjerning av benzyl- og benzyloksykarbonylgruppene fra en forbindelse med formel X kan utføres ifølge generelt kjente metoder; f.eks. ved å bruke hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator (f.eks. palladium-på-karbon) eller, når R<30>har en annen betydning enn tert.butyl, ved å bruke hydrogenbromid i iseddik.
Cykliseringen av en syre med formel XI kan utføres på i og
for seg kjent måte. I en foretrukket fremgangsmåte utføres cykliseringen ved å overføre en syre med formel XI ved behandling på kjent måte med et tilsvarende halogeneringsmiddel såsom fosforpentahalogenid (f.eks. fosforpentaklorid osv.) eller et tionylhalogenid (f.eks. tionylklorid osv.) i det tilsvarende syrehalogenid (f.eks. syreklorid), som cykliseres spontant til forbindelsen med formel II, hvori n står for 1 eller 2 og R<30>
betyr alkyl.
Esterspaltningen av en forbindelse med formel II, hvori n
står for 1 eller 2 og R<30>betyr alkyl som gir den tilsvarende syre, dvs. en forbindelse tilsvarende formel II, men hvori R<30>betyr hydrogen, kan f.eks. utføres ved behandling med en base, eller når alkylgruppen er tert.butyl, ved behandling med syre. Egnede baser som kan brukes er alkalimetallhydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydriksyd osv.) og ammoniumhydroksyd, og behandlingen kan utføres ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, hensiktsmessig rundt romtemperatur. Vannfri trifluoreddiksyre er en spesielt egnet syre for esterspaltning av en forbindelse med formel II, hvori R<30>betyr tert.butyl, idet behandlingen i dette tilfellet lett utføres rundt romtemperatur.
Forestringen av den således oppnådde syre kan utføres ifølge
i og for seg kjente metoder; f.eks. ved omsetning med en tilsvarende alkohol (f.eks. benzylalkohol osv.) i nærvær av en mineralsyre (f.eks. saltsyre osv.), eller med et passende diazoalkan (f.eks. fenyldiazometan osv.).
Forbindelsene med formel II, hvori n står for 1 kan f.eks. også fremstilles ved å spalte av benzyloksykarbonylgruppen fra en forbindelse med formel VIII ovenfor, omsette den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvori R<31>har den ovenfor angitte betydning,
med ot-metylen-glutarsyreanhydrid, cyklisere den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvori R<31>har den ovenfor angitte betydning,
erstatte en tert.butylgruppe R<31>med en forskjellig alkylgruppe i den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvori R<31>har den ovenfor angitte betydning,
behandle forbindelsen med formel Via, hvori R<31>har annen betydning enn tert.butyl med hydrogenhalogenid, og hvor en forbindelse med formel II, hvori R<30>betyr tert.butyl eller
aralkyl kreves, esterspalte den resulterende forbindelse med formel II, hvori n står for 1 og R<30>betyr en annen alkyl enn tert.butyl, og forestrer den resulterende syre til den tilsvarende tert.butyl eller aralkylester.
Spaltningen av benzyloksykarbonylgruppen fra en forbindelse med formel VIII kan utføres ifølge kjente metoder, f.eks. ved å bruke hydrogen i nærvær av en katalysator såsom en edel-metallkatalysator (f.eks. palladium-på-karbon) og i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. en alkanol såsom metanol osv.).
Omsetningen av en således oppnådd forbindelse med formel XII med a-metylen-glutarsyreanhydrid til en forbindelse med formel XIII utføres lett i et inert organisk løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan osv.) eller en eter (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran osv.) ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved rundt romtemperatur.
Cykliseringen av en forbindelse med formel XIII kan utføres på i og for seg kjent måte. I en foretrukket fremgangsmåte utføres cykliseringen ved å overføre en forbindelse med formel XIII ved behandling på kjent måte med et tilsvarende halogeneringsmiddel såsom fosforpentahalogenid (f.eks. fosforpentaklorid osv.) eller et tionylhalogenid (f.eks. tionylklorid osv.) i det tilsvarende syrehalcgenid (f.eks. syreklorid) som spontant cykliserer til en forbindelse med formel Via.
Når<R31>i cykliseringsproduktet med formel Via betyr tert.butyl, erstattes denne av en annen alkylgruppe før behandlingen med hydrogenhalogenid. Denne utskiftning utføres ved behandling med varinfri trifluoreddiksyre som gir den fri syre, hvilken deretter forestres til en annen alkylester enn den tert.butylester.
En således oppnådd forbindelse, dvs. en forbindelse med formel Via, hvori R<31>ikke betyr tert.butyl, behandles så med hydrogenhalogenid og gir en forbindelse med formel II, hvori n står for 1 og R<30>har annen betydning enn tert.butyl. Hydrogenbromid er det foretrukne hydrogenhalogenid. Fortrinnsvis utføres behandlingen i et inert organisk løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan osv.) rundt romtemperatur.
Esterspaltingen av en forbindelse med formel II, hvori n står for 1 og R<30>har en annen betydning enn tert.butyl, kan utføres på kjent måte ved behandling med en base. Egnede baser er alkalimetallhydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv.) og ammoniumhydroksyd. Behandlingen utføres hensiktsmessig ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, med fordel rundt romtemperatur.
Overføringen av en resulterende syre i en tert.butylester kan utføres på i og for seg kjent måte; f.eks. ved omsetning med isobuten i nærvær av svovelsyre. Forestringen av en resulterende syre til en aralkylester kan utføres på analog måte med det som er beskrevet tidligere.
Forbindelsene med formel II, hvori n står for 1 eller 2 er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel III som brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform a) av fremgangsmåten, er kjente forbindelser .
Forbindelser med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom, som brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform b) av fremgangsmåten, er nye og er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom og R<30>betyr alkyl, kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VIII med en forbindelse med den generelle formel
hvori Bz har den ovenfor angitte betydning og R<8>betyr en
alkanoylgruppe (f.eks. acetyl),
ved å fjerne benzyl- og benzyloksykarbonylgruppene fra den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvori R8 , R<31>og Bz har den ovenfor angitte betydning, cyklisering av den resulterende syre med den generelle formel
hvor R<8>og R<31>har den ovenfor angitte betydning,
og avspaltning av alkanoylgruppen fra de således oppnådde forbindelser med den generelle formel
hvor R<8>og R<31>har den ovenfor angitte betydning,
eller, hvor en forbindelse med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom og R<4>og R<5>hver betyr hydrogen, kreves, reduksjon av den resulterende forbindelse med formel XVIII og deretter avspaltning av alkanoylgruppen.
Omsetningen av en forbindelse med formel VIII med en forbindelse med formel XV kan utføres på vanlig måte; f.eks. i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. et hydrokarbon såsom toluen) og i nærvær av en base (f.eks. et alkalimetallkarbonat såsom natriumkarbonat eller et alkalimetallbikarbonat såsom natriumbikarbonat), hensiktsmessig rundt romtemperatur.
Fjerningen av benzyl- og benzyloksykarbonylgruppene fra en forbindelse med formel XVI kan utføres på i og for seg kjent måte; f.eks. ved å bruke hydrogen i nærvær av en edel-metallkatalysator (f.eks. palladium-på-karbon) .
Cykliseringen av en syre med formel XVII kan utføres på i og for seg kjent måte. I en foretrukket fremgangsmåte utføres cykliseringen ved å overføre en syre med formel XVII ved behandling på kjent måte med et tilsvarende halogeneringsmiddel såsom et fosforpentahalogenid (f.eks. fosforpentaklorid osv.) eller et tionylhalogenid (f.eks. tionylklorid osv.) i det tilsvarende syrehalogenid (f.eks. syreklorid) som spontant cykliserer til forbindelsen med formel XVIII.
Spaltningen av alkanoylgruppen fra en forbindelse med formel XVIII kan utføres på vanlig måte; f.eks. ved behandling med en passende base såsom et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd osv.) i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. en alkanol såsom metanol, etanol osv.), hensiktsmessig rundt romtemperatur.
Når en forbindelse med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom og R<4>og R<5>hver betyr hydrogen ønskes, reduseres en forbindelse med formel XVIII, og alkanoylgruppen spaltes av fra det oppnådde produkt. Reduksjonen utføres gjerne ved å bruke et kompleks av boran såsom et boran/tetrahydrofuran, boran/dimetyl-sulfid, boran/N,N-dietylanilin e.l. kompleks. Denne reduksjonen utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel og ved romtemperatur eller en temperatur under romtemperatur; f.eks. ved å bruke et boran/tetrahydrofurankompleks i tetrahydrofuran ved ca. 0°C til ca. 20°C. Spaltningen av alkanoylgruppen utføres på den tidligere beskrevne måte.
Forbindelsene med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom og R<3>0 betyr aralkyl, kan f.eks. fremstilles ved å esterspalte en forbindelse med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom og R<30>betyr alkyl, og forestre den resulterende syre til den tilsvarende aralkylester.
Esteravspaltningen av en forbindelse med formel IV, hvori X<1>betyr et oksygenatom og R<30>betyr alklyl til den tilsvarende syre, dvs. en forbindelse med formel IV, hvori R<30>betyr hydrogen, kan f.eks. utføres ved behandling med en base, eller når alkylgruppen er tert.butyl, ved behandling med syre. Egnede baser som kan brukes, er alkalimetallhydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv.) og ammoniumhydroksyd, og behandlingen kan utføres ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen, med fordel rundt romtemperatur. Vannfri trifluoreddiksyre er en spesielt egnet syre for esterspaltningen av en forbindelse med formel IV, hvori R<30>betyr tert.butyl, idet behandlingen i dette tilfellet raskt utføres ved romtemperatur.
Forestringen av den således oppnådde syre kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder; f.eks. ved omsetning med en tilsvarende alkohol (f.eks. benzylalkohol osv.) i nærvær av en mineralsyre (f.eks. saltsyre osv.) eller med et egnet diazoalkan (f.eks. fenyldiazometan osv.).
Forbindelsene med formel IV, hvori X<1>betyr gruppen -NH-, som brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform b) av fremgangsmåten, er kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel IV, hvor X<1>betyr gruppen -NR<61->, hvor R<61>betyr alkyl eller aralkyl, som brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform b) er nye og danner også en del av foreliggende oppfinnelse. De kan f.eks. fremstilles ved tilsvarende alkylering eller aralkylering av en tilsvarende forbindelse med formel IV, hvor X<1>betyr gruppen -NH-. Alkyleringen eller aralkyleringen kan utføres på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelsen med formel IV, hvori X<1>betyr gruppen -NH- , omsettes med tilsvarende alkylhalogenid (f.eks. metylklorid, etylbromid osv.) eller et tilsvarende aralkylhalogenid (f.eks. benzylbromid osv.) i nærvær av en base.
Forbindelsene med formel V, som brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform b) av fremgangsmåten, er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på analog måte med kjente forbindelser.
Forbindelser med formel VI, som brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform c) av fremgangsmåten, er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på analog måte med kjente forbindelser. De, hvori R<3>betyr alkyl tilsvarer forbindelsene med formel Via som angitt ovenfor. Forbindelsene med formel VI, hvori R<3>betyr hydrogen, kan fremstilles fra forbindelsene med formel Via på i og for seg kjent måte ved behandling med en base, eller hvor R<31>i formel Via betyr tert.butyl, ved behandling med vannfri trifluoreddiksyre. Forbindelsene med formel VI, hvori R<3>betyr aralkyl kan fremstilles fra forbindelsene med formel VI, hvori R<3>betyr hydrogen ved forestring på i og for seg kjent måte; f.eks. ved å bruke en tilsvarende alkohol (f.eks. benzylalkohol osv.) i nærvær av en mineralsyre (f.eks. saltsyre osv.) eller ved å bruke et egnet diazoalkan (f.eks. fenyldiazometan osv.).
Forbindelsene med formel VII som også brukes som utgangsmaterialer i utførelsesform c) av fremgangsmåten, er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på en analog måte med de kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel I og deres forannevnte farmasøytisk akseptable salter er anvendelige som antihypertensive midler. De inhiberer angiotensinomdannelsesenzym (ACE) som står for omdan-nelsen av angiotensin I til angiotensin II, og er derfor anvende-lig ved reduksjon eller til lindring av angiotensinbetinget hypertensjon.
De foreliggende forbindelsers aktivitet ved inhibering av angiotensinomdannelsesenzym in vitro kan måles ved det følgende forsøk.
Fremgangsmåten bygger på metoden til Cushman and Cheung (Biochem. Pharmacol,. 20. 1637-1648) og medfører modifikasjonene som er innført av Hayakari et al (Anal. Biochem., 8_4. 361-369). Substratet (hippuryl-histidylleucine, 2 mM) inkuberes med angiotensinomdannelsesenzym i nærvær eller fravær av forskjellige konsentrasjoner forsøkssubstans i kaliumfosfatbuffer (pH 8,3; 100 mM) inneholdende natriumklorid (300 mM) i 24 min. ved 37°C (totalverdi 500 ul). (Hvis forsøkssubstansen er en ester, er det hensiktsmessig å spalte den ved hjelp av svineleveresterase før forsøket utføres). Reaksjonen avsluttes ved tilsetning av 3 ml kaliumfosfatbuffer (pH 8,3; 200 mM) ved 0°C. 2,4,6-triklor-s-triazin (3%) i 1,5 ml dioksan tilsettes, og blandingen røres inntil den gule kromofor er fullstendig utviklet. Prøvene sentrifugeres så for å fjerne all felling som er dannet. Den gule kromofor som er dannet ved omsetningen av 2,4,6-triklor-s-triazinet med fri hippursyre måles spektrofotometrisk ved 382 nm. ICso-verdier er definert som den konsentrasjon av forsøkssubstan-sen som ved 50% reduserer spaltningen av hippuryl-histidyl-leucin ved angiotensinomdannende enzym under de forannevnte betingelser.
De oppnådde resultater i det foregående forsøk ved bruk av
representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som forsøkssubstans er oppstilt i den følgende tabell:
Forbindelse A = Oktahydro-9(S)-fosfonometyl-10-okso-6H-pyridazo
[1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre
Forbindelse B = 9(S)-[[hydroksy(fenetyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyredinatriumsalt.
Forbindelse C = 9(S)-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyredikaliumsalt.
Forbindelse D = 9(S)-[[(hydroksy)[4-(1-iminoetylamino)fenetyl]-fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre.
Forbindelsene med formel I og deres forannevnte farmasøy-tiske akseptable salter kan brukes som medikamenter i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem i forbindelse med et fordragelig farmasøytisk bæremateriale. Dette bærematerialet kan være et organisk eller uorganisk bæremateriale som er egnet for enteral (f.eks. oral) eller parenteral administrering, idet eksempler på slike bærematerialer er vann, gelatin, gummi arabikum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegeta-bilske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv.. De farmasøy-tiske preparater kan formuleres i en fast form (f.eks. som tabletter, drageer, suppositorier eller kapsler) eller i en flytende form (f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjo-ner) . De farmasøytiske preparater kan underkastes standard farmasøytiske behandlinger såsom sterilisering og/eller kan inneholde hjelpestoffer såsom preserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for variasjon av det osmotiske trykk eller buffere. De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Forbindelsene med formel I og deres forannevnte farmasøy-tiske akseptable salter kan gis til voksne i en daglig dose fra ca. 0,1 mg til 100 mg, fortrinnsvis ca. 1 mg til 50 mg, pr. kilogram kroppsvekt. Den daglige dose kan gis som en enkelt dose eller i delte doser. Det vil være klart at det forannevnte doseringsområdet er gitt som eksempel bare, og kan varieres oppover eller nedover avhengig av slike faktorer som den spe-sielle forbindelse eller salt som gis, administreringsveien, indikasjonsgraden som behandles og pasientens tilstand som bestemmes av den behandlende lege.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse:
Eksempel 1
1 g metyl 9(S)-brommetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble opløst i 3 ml trimetylfosfitt og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Overskudd av trimetylfosfitt ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av metanol/etylacetat for elueringen. Man fikk 720 mg metyl 9(S)-dimetoksyfosfinylmetyl-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en lys gul olje.
NMR: 5(300 MHz, CDCla): 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 3,75 (9H, s og to t); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m) ; 1,65-1,95 (5H, m).
Metyl 9(S)-brommetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat som brukes som utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: En løsning av 10 g (0,0313 mol) 1-benzyloksykarbonyl-S-piperazinsyre tert.butylester i 100 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk over 5% palladium/karbon. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet. Den resulterende rå piperazinsyre tert.butylester ble tatt opp i 100 ml dioksan, og løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av 3,94 g (0,0313 mol) a-metylen-glutarsyreanhydrid i 100 ml dioksan. Blandingen ble rørt ved 20°C i 18 timer, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Resten ble fordelt mellom metyl tert.butyleter og mettet natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan, hvilket ga 8,34 g (85%) 3(S)-tert.butoksykarbonyl-heksahydro-a-metylen-5-okso-l-pyridazinpentansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 96°-99°C. 5,0 g (16 mmol) av denne syren ble tatt opp i 350 ml tetrahydrofuran, og løsningen ble avkjølt til 0°C. 3,75 g (18 mmol) fosforpentaklorid ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og ved 20°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og resten fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen ble fordampet, og resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av etylacetat/n- heksan for elueringen. Man fikk 3,7 g (79%) tert.butyl oktahydro-9-metyl-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 105-106°C (fra heksan).
10 g tert.butyl oktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo-[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble rørt med 40 ml trifluoreddiksyre ved 20°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet, og oljen man fikk ble behandlet med dietyleter og ga 7,6 g oktahydro-9 -me ty len- 6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-(S) - karboksylsyre i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 169-172° C.
7,6 g oktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre ble oppslemmet i 200 ml etylacetat, og suspensjonen ble rørt ved 0°C under tilsetning av 100 ml diazometan oppløst i eter. Etter 30 min. ble overskudd av diazometan ødelagt ved dråpevis tilsetning av eddiksyre. Blandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og ga 5,17 g metyloktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 73-75°C (fra n-heksan).
Hydrogenbromid ble ført inn i en omrørt løsning av 5 g metyloktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia-zepin-1 ( S ) -karboksylat i 125 ml diklormetan i løpet av 4 timer ved 20°C. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumbikar-bonatløsning, tørket og inndampet.. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av etylacetat/n-heksan for elueringen. Man fikk 5,03 g metyl 9(S)-brommetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-dazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 82-83°C (fra etylacetat/n-heksan).
Eksempel 2
700 mg metyl 9(S)-dimetoksyfosfinylmetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo [ 1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i 15 ml tørt tetrahydrofuran, og løsningen ble rørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære under dråpevis tilsetning over et tidsrom på 5 min. av 4 ml av en 0,5 molar løsning av boran i tetrahydrofuran. Røringen ble fortsatt i 30 min. ved 0°C og
ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 75 ml diklormetan og avkjølt, mens 40 ml 2N saltsyre ble forsiktig tilsatt. Røringen ble fortsatt i 30 ytterligere min., blandingen ble justert til pH 9 med natriumkarbonat, og fasene ble adskilt. Vannfasen ble vasket med diklormetan, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av metanol/etylacetat for elueringen. Man fikk 510 mg metyl 9(S)-dimetoksyfosfinylmetyl-oktahydro-10-okso-6-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en fargeløs olje.
Analyse for Ci 4 H2 3 N2 06 P :
Beregnet: C, 48,27; H, 7,23; N, 8,04%
Funnet: C, 48,47; H, 7,38; N, 7,89%
Eksempel 3
470 mg metyl 9(S)-dimetoksyfosfinylmetyl-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble behandlet med 2 ml trimetylsilylbromid ved romtemperatur i 17 timer. Etter inndampning ble resten tatt opp i aceton, og vann ble tilsatt. Inndampning ga 490 mg metyloktahydro-9(S)-fosfonometyl-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylathydrobromid i form av et vokslignende fast stoff.
Analyse for C12H21N2 OeP.HBr:
Beregnet: C, 35,93; H, 5,52; N, 6,98%
Funnet: C, 36,26; H, 5,30; N, 6,92%.
Eksempel 4
450 mg metyloktahydro-9(S)-fosfonometyl-10-okso-6H-pyri-dazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylathydrobromid ble tatt opp i 6 ml vann inneholdende 350 mg natriumhydroksyd, og blandingen fikk stå ved 20°C i 4 timer. Løsningen ble vasket med diklormetan, den vandige fase ble fortynnet med et tilsvarende volum metanol og satt på en kolonne av Amberlite CG 120 harpiks. Eluering med vandig metanol og inndampning av eluatet ga 360 mg oktahydro-9(S)-fosfonometyl-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia-
zepin-1(S)-karboksylsyrehydrobromid i form av et amorft pulver etter gnidning med dietyleter.
Analyse for Ci i Hi 9 N2 Oe P . HBr :
Beregnet: C, 34,13; H, 5,21; N, 7,24%
Funnet: C, 33,91; H, 5,14; N, 7,04%.
Eksempel 5
515 mg metyl 9(S)-brommetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i 1,5 ml dietoksy-metylfosfin og løsningen ble oppvarmet ved 120°C under en nitrogenatmosfære i 7 timer. Etter inndampning ble resten kromatografert på kiselgel ved bruk av etylacetat for eluering. Man fikk 480 mg metyl 9(S)-[(etoksy)metylfosfinyl]metyl] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en fargeløs gummi.
MS: m/e 360 (M<*>).
Eksempel 6
470 mg metyl 9(S)-[[(etoksy)metylfosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble rørt ved 20°C med 2 ml trimetylsilylbromid i 17 timer. Etter inndampning ble resten tatt opp i aceton, behandlet med vann og inndampet på nytt. Ressten ble tatt opp i 6 ml vann som inneholdt 350 mg natriumhydroksyd, og løsningen fikk stå ved 20°C i 3 timer og ble så vasket med diklormetan. Det vandige sjikt ble fortynnet med et tilsvarende volum metanol og satt på en kolonne av Amberlite CG 120 harpiks. Eluering med vandig metanol ga 250 mg oktahydro-9(S)-<[>[(hydroksy)metylfosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt lyofilisat.
Analyse for Ci 2 Hi 9 N2 Ob P :
Beregnet: C, 45,3; H, 6,0; N, 8,8%
Funnet: C, 45,4; H, 5,6; N, 8,55%.
Eksempel 7
2,5 g metyl 9(RS)-brom-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-dazo[1,2-a] [ 1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppvarmet under tilbakelølp med 15 ml trietylfosfitt i 12 timer. Inndampning etterfulgt av kromatografi på kiselgel ved bruk av metanol/etylacetat for eluering ga 1,4 g metyl 9(S)-dietoksyfosfinyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en lys gul olje.
NMR: 6 (300 MHz, CDC13): 5,4 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,3
(2H, m); 4,1 (2H, m); 3,75 (3H, s); 3,45 (1H, m); 3,25
(1H, m) ; 2,8 (1H, m) ; 2,45 (3H, m) ; 2,25 (1H, m) ; 1,9 (1H, m) ; 1,65 (2H, m); 1,3 (6H, m).
Eksempel 8
330 mg metyl 9(S)-dietoksyfosfinyul-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble behandlet med 2 ml trimetylsilylbromid og blandingen ble rørt ved 200 C i 17 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble tatt opp i aceton og behandlet med vann. Etter inndampning ble resten oppløst i 5 ml vann som inneholdt 200 mg natriumhydroksyd, og løsningen fikk stå ved 20oC i 4 timer. Etter vask med diklormetan ble den vandige fase satt på en kolonne av Amberlite CG 120 harpiks, som deretter ble eluert med vann. Eluatet ble inndampet og resten ble gnidd med dietyleter og ga 110 mg oktahydro-9(S)-fosfono-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre i form av et amorft pulver.
NMR: 5(400 MHz, CD3OD): 5,4 (1H, m); 4,55 (1H, m): 3,55 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,95 (1H, m): 2,4 (2H, m); 2,3 (2H, m); 1,95 (1H, m), 1,6-1,8 (2H,m m).
Eksempel 9
2,8 g metyl 9(S)-dietoksyfosfinyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i 40 ml etanol, og løsningen ble behandlet med en løsning av 305 mg natriumhydroksyd i 10 ml vann. Etter 30 min. ved 20°C ble løsningen inndampet. Resten ble tatt opp i saltvann, vasket med
dietyleter, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol/dietyleter/n-heksan og ga 1,4 g 9(S)-dietoksyfosfinyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt fast stoff som smeltet ved 187-189°C (spaltning) .
Analyse for C14H23N2O7P:
Beregnet: C, 46,41; H, 6,4; N, 7,73%
Funnet: C, 46,7; H, 6,42; N, 7,79%
Eksempel 10
700 mg metyl 9(S)-dimetoksyfosfinylmetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble
oppløst i 10 ml 2-butanon og 320 mg litiumtiocyanatmonohydrat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og deretter inndampet. Resten ble oppløst i 5 ml metanol, og 3,9 ml IN natriumhydroksydløsning ble tilsatt. Etter 5 min. ved 20°C
ble løsningen satt på en kolonne av Amberlite GC 120 harpiks. Eluering med vandig metanol ga 620 mg oktahydro-9(S)-[[hydroksy-(metoksky)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia-zepin-1 ( S ) -karboksylsyre i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 80°C (spaltning) (etter gnidning med dietyleter).
Analyse for Ci 2 Hi 9 N2 O7 P :
Beregnet: C, 43,12; H, 5,73; N, 8,38%
Funnet(vann-fritt): C, 43,31; H, 5,57; N, 8,20%
Eksempel 11
På analog måte som beskrevet i eksempel 1, ut fra 500 mg metyl 9(S)-brommetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 1 ml trietylfosfitt fikk man 300 mg metyl 9(S)-dietoksyfosfinylmetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat som ble isolert i form av en fargeløs gummi.
NMR: 5(CDC13, 300 MHz) 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,1 (4H, m) ; 3,8 (3H, s); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m) ; 2,25-2,55 (4H, m), 1,6-2,0 (5H, m); 1,3 (6H, m) .
Eksempel 12
På analog måte med det som er beskrevet i eksempel 8 utfra 300 mg metyl 9(S)-dietoksyfosfinylmetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat fikk man 250 mg oktahydro-9 (S)-fosfonometyl-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt lyofilisat.
NMR: 5(D20, 300 MHz) 5,35 (1H, m); 4,4 (1H, m); 3,3 (1H, m); 3,1 (2H, m); 2,45 (1H, m); 2,3 (2H, m); 2,15 (1H, m); 1,95 (2H, m); 1,75 (3H, m).
Eksempel 13
På analog måte som beskrevet i eksempel 5 fikk man ut fra 200 mg metyl 9(S)-brommetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 700 mg dietoksy-(3-fenylpropyl)fosfin 110 mg metyl 9(S)-[[etoksy(3-fenylpropyl)fos-finyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia-zepin-1 ( S ) -karboksylat i form av en fargeløs gummi.
MS: m/e E.I. 464 (M<+>).
Eksempel 14
100 mg metyl 9(S)-[etoksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]metyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i 1 ml metanol, og løsningen ble behandlet med 1 ml vann inneholdende 50 mg natriumhydroksyd. Løsningen fikk stå ved 20°C i 5 timer og ble så satt på en kolonne av Amberlite CG 120 harpiks. Eluering med vandig metanol og inndampning av eluatet ga en gummi som ble oppløst i 1 ml acetonitril. 0,5 ml trimetylsilylbromid ble satt til løsningen, som så ble rørt ved 20°C i 17 timer og inndampet. Resten ble oppløst i aceton og behandlet med vann. Inndampning ga 60 mg 9(S)-[[hydroksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-
diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et lyst gult skum.
NMR: 5(CD3OD,m 300 MHz) 7,2 (5H, m); 5,3 (1H, m); 4,45 (1H, m) ; 3,5 (1H, m) ; 3,1 (1H, m) ; 2,9 (1H, m) ; 2,7 (2H, t); 2,35 (2H,m m) ; 2,2 (2H, m) ; 1,85 (4H, m) ; 1,7 (5H, m) .
Eksempel 15
1,2 g benzyl 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i 25 ml diklormetan. 0,56 ml trietylamin ble tilsatt etterfulgt av en løsning av 0,79 g benzylfenetylfosfokloridat i 5 ml diklormetan. Blandingen ble rørt ved 20°C i 4 timer, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av etylacetat/n-heksan for elueringen. Man fikk 550 mg benzyl 9(S)-[[benzyloksy(fenetyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karboksylat i form av en lys gul gummi.
MS: m/e 576 (M+H)f .
Eksempel 16
250 mg benzyl 9(S)-[[benzyloksy(fenetyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo [1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karboksylat og 73 mg natriumhydrogenkarbonat ble oppløst i 100 ml 25% vandig etanol og blandingen ble hydrogenert over 10% palladium-på-karbon ved atmosfæretrykk i 17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Resten ble tatt opp i vann og fryse-tørket og ga 145 mg 9(S)-[ [hydroksy(fenetyl) f osf inyl ] amino] -oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre dinatriumsalt i form av et hvitt lyofilisat.
Analyse for Ci a H2 4 N3 Os PNa2 . 2H2 0:
Beregnet: C, 43,82; H, 6,12 , N, 8,51%
Funnet: C, 43,69; H, 5,9; N, 8,6%
Eksempel 17
30 mg 80% natriumhydrid ble satt til en omrørt løsning av 298 mg tert.butyl oktahydro-9(S)-hydroksy-6,10-diokso-6H-pyri-dazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i 4 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 min.. En løsning av 297 mg dibenzylklorfosfonat i 3 ml karbontetraklorid ble tilsatt, blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og løsnisngsmid-lene ble så fjernet ved fordampning. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av dietyleter/metanol (19:1) for elueringen, hvilket ga 95 mg tert.butyl 9(S)-(dibenzylfosfonoksy)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en lys gul gummi.
Analyse for C2 0 H3 5 N2 Oa P :
Beregnet: C, 60,2; H, 6,3; N, 5,0%
Funnet: C, 59,9; H, 6,2; N, 4,9%
Tert.butyl oktahydro-9(S)-hydroksy-6,10-diokso-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylatet som ble brukt som utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 9,6 g 1-benzyl 3-tert.butyl heksahydropyridazin-1,3(S)-dikarboksylat ble rørt ved 8-10° C med 50 ml toluen og 70 ml 10% vandig natriumbikarbonatløsning under tilsetning av en løsning i 45 ml toluen av syrekloridet dannet fra 89,1 g 2-acetoksy-4-benzyloksykarbonylsmørsyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og det organiske sjikt ble skilt fra. Kromatografi på Florisil ved bruk av toluen for elueringen ga 15,3 g 1-benzyl 3-tert.butyl 2 - [2(S)-acetoksy-4-(benzyloksykarbonyl)butyryi]-heksahydro-1,3(S)-pyridazindikarboksylat i form av en fargeløs gummi.
14,5 g 1-benzyl 3-tert.butyl 2-[2(S)-acetoksy-4-(benzyloksy-karbonyl) butyryl]-heksahydro-1,3(S)-pyridazindikarboksylat i 150 ml dimetylformamid ble hydrogenert over 0,5 g 10% palladium-på-karbon ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble så fjernet ved inndampning. Resten ble tatt opp i 150 ml diklormetan, og løsningen ble avkjølt og rørt under en langsom nitrogenstrøm
under tilsetning av 2,97 g tionylklorid. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så vasket med 10% vandig kaliumbikar-bonatløsning og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesi-umsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av dietyleter/etylacetat (1:1) for elueringen. Man fikk 5,7 g tert.butyl 9(S)-acetoksy-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av et hvitt fast stoff
med smeltepunkt 80-81°C (fra dietyleter/n-heksan).
En løsning av 0,68 g tert.butyl 9(S)-acetoksy-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i 5 ml etanol ble behandlet med 10 ml 0,4N vandig natriumhydroksyd-løsning ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, resten ble fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske fase ble skilt fra og inndampet, hvilket ga 0,52 g tert.butyl oktahydro-9(S)-hydroksy-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 137-138°C (fra dietyleter).
Analyse for C29H37N2O7P:
Beregnet: C, 56,4; H, 7,4; N, 9,4%
Funnet: C, 56,2; H, 7,5, N, 9,35%.
Eksempel 18
0,15 g 80% natriumhydrid ble satt til en omrørt løsning av 1,49 g tert.butyl oktahydro-9(S)-hydroksy-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i 20 ml tetrahydrofuran og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 min.. En løsning av 1,47 g benzylfenetylfosfokloridat i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og løsningsmidlene ble så fjernet ved fordampning. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av dietyleter/metanol (19:1) for elueringen. Man fikk 1,44 g tert.butyl 9(S)-[benzyloksy(fenetyl) fosfinyloksy] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazépin-1(S)-karboksylat i form av en fargeløs gummi.
Analyse for C29H37N2O7P:
Beregnet: C, 62,6; H, 6,7; N, 5,0%
Funnet: C, 62,7; H, 6,7; N, 5,1%.
Eksempel 19
0,1 g trietylamin og 0,35 g dibenzylklorfosfonat i 3,6 ml karbontetraklorid ble satt til en omrørt løsning, avkjølt til 0° C, av 0,32 g benzyl 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo-[1, 2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i 5 ml diklormetan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, og løsningsmid-lene ble så fjernet ved fordampning. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av etylacetat/n-heksan (2:1) for elueringen. Man fikk 0,25 g benzyl 9(S)-[(dibenzyloksyfosfinyl)amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karboksylat i form av en fargeløs gummi.
NMR: 5H(CDC13 , 300 MHz): 1,3-1,9 (6H, m); 2,0 (1H, m); 2,34 (1H, bred); 2,41 (1H, m); 2,88 (1H, bred); 2,98 (1H, m); 3,13 (1H, m); 4,03 (1H, m); 4,71 (1H, m); 5,0-5,1 (5H, m); 5,14 (1H, d); 5,20 (1H, d); 7,2-7,5 (13H, m).
Eksempel 20
En løsning av 1,88 g benzyl 9(S)-[(dibenzyloksyfosfinyl)-amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)~karboksylat i 20 ml metanol ble behandlet med 4,9 ml IN vandig natriumhydroksydløsning ved romtemperatur i 16 timer. Løsningen ble fortynnet med 50 ml vann, og volumet ble så redusert til 20 ml. pH ble justert til 3,5 og løsningen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske løsningen ble inndampet, og resten ble kromatografert på kiselgel og ga 1,42 g 9(S)-[(dibenzyloksy-fosfinyl)amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et lyofilisat (fra benzen).
Analyse for C2 4 H3 0 N3 06 P :
Beregnet: C, 59,2; H, 6,2; N, 8,6%
Funnet (vannfritt): C, 58,95; H , 5,9; N, 8,3%
Eksempel 21
På analog måte som beskrevet i eksempel 18 får man ut fra
1,1 g tert.butyl oktahydro-9(S)-hydroksy-6,10-diokso-6H-pyridazo-[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 1,21 g benzyl 4-fenylbutylfosfokloridat 0,90 g tert.butyl 9(S)-[benzyloksy(4-fenylbutyl-)fosfinyloksy]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia-zepin-1 ( S ) -karbosylat i form av en fargeløs gummi.
MS: m/e 584 (M<*>).
Eksempel 22
En løsning av 0,4 g tert.butyl 9 (S)-[benzyloksy(4-fenylbu-tyl) Lfosfinyloksy]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat i 40 ml isopropanol ble hydrogenert over 10% palladium-på-karbon ved atmosfæretrykk i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Den resulterende gummi ble oppløst i 10 ml trifluoreddiksyre, løsningen fikk stå ved 20°C i 1 time og ble så inndampet og ga 0,24 g 9(S)-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyloksy]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)~ karboksylsyre i form av en fargeløs gummi.
MS: m/e 439 (M + H)+ .
Eksempel 23
På analog måte som beskrevet i eksempel 15 fikk man ut fra 0,8 g benzyl 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 0,49 g benzylbenzylfosfoklo-ridat 0,127 g benzyl 9(S)-[[benzyloksy(benzyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en fargeløs gummi.
MS: m/e 561 (M<+>).
Eksempel 24
På analog måte som beskrevet i eksempel 15 fikk man ut fra 1,15 g benzyl 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a]-
[1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 0,73 g benzyl 3-fenylpropylfos-fokloridat 0,31 g benzyl 9 ( S)-[[benzyloksy(3-fenylpropyl)fosfi-nyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en fargeløs gummi.
MS: m/e 589 (M* ).
Ek semp el 25
På analog måte som i eksempel 15, fikk man ut fra 1,13 g benzyl 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diaze-pin-1(S)-karboksylat og 0,83 g benzyl 4-fenylbutylfosfokloridat 0,33 g benzyl 9(S)-[[benzyloksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat i form av en fargeløs gummi.
MS: m/e 603 (M<+>).
Eksempel 26
På analog måte som beskrevet i eksempel 16 fikk man ut fra 260 mg benzyl 9(S)-[[benzyloksy(benzyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 190 mg 9(S)-[[hydroksy(benzyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre-dinatriumsalt i form av et hvitt lyofilisat.
MS: m/e 426 (M+H)+ .
Eksempel 27
På analog måte som beskrevet i eksempel 16 fikk man ut fra 290 mg benzyl 9(S)-[[benzyloksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 230 mg 9(S)-[[hydroksy(3-fenylpropyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre dinatriumsalt i form av et hvitt lyofilisat.
Analyse for Ci 9 H2 e N3 05 P Na2 . 2 . 2 H20:
Beregnet C, 46,29; H, 6,21; N, 8,52; P 6,28; H20, 8,04% Funnet: C, 46,15; H, 6,40; N, 8,20; P 6,30; H20, 8,00%.
Eksempel 28
På analog måte som beskrevet i eksempel 16 fikk man ut fra 280 mg benzyl 9(S)-[[benzyloksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 200 mg 9(S)-[[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-dinatriumsalt i form av et hvitt lyofilisat.
Analyse for C2 o H2 a N3 Os P Na2 . 2 .1 H2 0 :
Beregnet: C, 47,54; H, 6,42; N, 8,32; H20 7,48%
Funnet: C, 47,40; H, 6,30; N, 8,10; H20 7,55%.
Eksempel 29
3 g metyl 9(RS)-brom-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 8,1 g dietyl 5-fenylpentyl-fosfonitt ble oppvarmet sammen ved 150°C i 12 timer. Fordampning etterfulgt av kromatografi på kiselgel ved bruk av metanol/etylacetat for elueringen ga 1,3 g metyl 9(S)-[(etoksy)(5-fenylpen-tyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diaze-pin-1(S)-karboksylat i form av en fargeløls gummi.
MS: m/e 479 (M+H)+ .
Eksempel 30
På analog måte som beskrevet i eksempel 29 fikk man ut fra
1 g metyl 9(RS)-brom-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 3 g dietyl 4-fenylbutylfosfo-nitt 350 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi.
NMR: 5(CDC13, 300 MHz); 7,20 (SH, m); 5,39 (1H, dd, J = 3, 7Hz); 4,56 (1H, m); 4,08 (2H, m); 3,74 (3H, s); 3,45 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,80 (1H, m); 2,63 (2H, t, J = 7Hz); 2,44 (2H, m); 2,25 (3H, m); 1,90-1,55 (8H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Eksempel 31
På analog måte som beskrevet i eksempel 29 fikk man ut fra
1 g metyl 9(RS)-brom-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 2,25 g dietyl 3-fenylpropyl-fosfonitt 220 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(3-fenylpropyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi.
NMR: 5(CDC13, 400 MHz): 7,24 (5H, m); 5,40 (1H, dd, J = 3, 7Hz); 4,60 (1H, m); 4,17 - 3,99 (2H, m); 3,76 (3H, s); 3,44 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,86 (1H, m); 2,72 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,24 (3H, m); 2,10 (1H, m); 1,91 (3H, m); 2,70 (2H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5Hz) .
E ksempel 32
På analog måte som beskrevet i eksempel 29 fikk man ut fra
1 g metyl 9(RS)-brom-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 2,6 g dietyl 2-fenetylfosfonitt 410 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(fenetyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbokskylat i form av en gummi.
MS: m/e 436 (M<+>).
Eksempel 33
1,2 g metyl 9(S)-[(etoksy)(5-fenylpentyl)fosfinyl]-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble behandlet med en løsning av 1 g natriumhydroksyd i 15 ml vann og blandingen ble rørt ved 20°C i 24 timer. Blandingen ble plassert på en sulfonsyreionebytterharpiks og eluert med 50% metanol/vann. Eluatet ble inndampet og resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av kloroform/metanol/eddiksyre/vann (120:-14:3:2) for elueringen. Produktet ble oppløst i 20 ml acetonitril og løsningen ble behandlet med 5 ml trimetylsilylbromid. Løsningen ble rørt ved 20°C i 17 timer og så inndampet. Resten ble oppløst i 30 ml aceton og 20 ml vann ble tilsatt. Etter 2 timer ble blandingen inndampet, og resten ble behandlet med dietyleter, hvilket ga 520 mg 9(S)-[hydroksy(5-fenylpentyl)-fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-
karboksylsyre i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 218-220° C (fra metanol) .
Analyse for C2 1 H2 9 N2 06 P :
Beregnet: C, 57,79; H, 6,70; N, 6,42%
Funnet: C, 57,85; H, 6,68; N, 6,52%
Eksempel 34
På analog måte som beskrevet i eksempel 6 fikk man ut fra 300 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 150 mg 9(S)-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt lyofilisat.
NMR: 5(CD3OD, 300 MHz): 7,20 (5H, m); 5,30 (1H, m); 4,45 (1H, m); 3,48 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,82 (1H, m); 2,61 (2H, m); 2,30 (4H, m) ; 2 , 10 - 1,50 (9H, m) .
E ksempel 35
På analog måte som beskrevet i eksempel 6 fikk man ut fra 210 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(3-fenylpropyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat 80 mg 9(S)-[hydroksy(3-fenyllpropyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [ 1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et amorft hvitt fast stoff.
Analyse for C19H23N2O6P:
Beregnet: C, 55,88; , 6,17; N, 6,86%
Funnet: C, 55,66; H, 6,00; N, 6,69%.
Eksempel 36
På analog måte som beskrevet i eksempel 33 fikk man ut fra 340 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(fenetyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 100 mg 9(S)-[hydroksy(fenetyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et brunfarget lyofilisat.
NMR: 5(CD3OD, 300 MHz): 3,24 (5H, m); 5,32 (1H, m); 4,46 (1H, m); 3,50 (1H, m); 3,15 (1H, m) ; 2,90 (3H, m ); 2,50 - 2,15 (6H, m); 1,90 (1H, m); 1,65 (2H, m).
Eksempel 37
På analog måte som beskrevet i eksempel 5, fikk man ut fra
1 g metyl 9(S)-brommetyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 2 g dietyl 2-fenetylfosfonitt 630 mg metyl 9(S)-[[etoksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en lys gul gummi.
NMR: 5(CDC13, 300 MHz); 7,26 (5H, m); 5,42 (1H, dd, J = 3 7Hz); 4,60 (1H, m); 4,05 (2H, m); 3,73 (2H, s); 3,40 (1H, m); 3,18 (1H, m); 2,90 (3H, m); 2,35 (4H, m); 2,05 (2H, m); 1,87 (2H, m); 1,65 (3H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Eksempel 38
På analog måte som beskrevet i eksempel 6 fikk man ut fra 630 mg metyl 9(S)-[[etoksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 430 mg 9(S)- [[hydroksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt lyofilisat.
Analyse for Ci 9 H2 5 N2 Oe P . 0 . 5H2 0 :
Beregnet: C, 54,67, H, 6,27; N, 6,71; H20 2,16%
Funnet: C, 54,55; H, 6,12; N, 6,40; H20 1,98%.
Eksempel 39
På analog måte som beskrevet i eksempel 2, fikk man ut fra 1,34 g metyl 9(S)-[[etoksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 350 mg metyl 9(S)-[[etoksy(fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av et en fargeløs olje.
MS: m/e 436 (M<+>).
Eksempel 40
På analog måte som beskrevet i eksempel 6, fikk man ut fra 330 mg metyl 9(S)-[[etoksy(2-fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 240 mg 9(S)-[[hydroksy(2-fenetyl)fosfinyl]metyl]oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et lys gult lyofilisat fra eddiksyre.
NMR: 5(CD3OD, 300 MHz): 7,20 (5H, m); 4,95 (1H, m): 3,28 (1H, m); 3,48 (1H, m); 3,10 (2H, m); 2,87 (2H, m); 2,65 (1H, m); 2,34 (2H, m) ; 1,95 (4H, m) ; 1,70 (4H, m) ; 1,40 (2H, m) .
Eksempel 41
På analog måte som beskrevet i eksempel 2, fikk man ut fra 2,5 g metyl 9(S)-[(etoksy)(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 820 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en lys gul viskøs olje.
MS: m/e 450 (m<+>).
Eksempel 42
På analog måte som beskrevet i eksempel 6, fikk man ut fra 670 mg metyl 9(S)-[(etoksy)(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 270 mg 9(S)-[(hydroksy)(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyredikaliumsalt i form av et hvitt lyofilisat.
NMR: 5(CD3OD, 400 MHz): 7,15 (5H, m); 4,70 (1H, m); 3,70 (1H, m); 3,60 (1H, m); 3,00 (2H, m); 2,60 (3H, m); 2,38 (1H, m); 1,97 (2H, m) ; 1,82 (2H, m) ; 1,60 (8H, m) ; 1,26 (1H, m) .
Eksempel 43
En blanding av 1,2 g 9-metylen-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre og 4,3 g dietyl 4-benzyloksybutylfosfonitt i 25 ml xylen ble oppvarmet ved 110°C under nitrogen i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av 5% metanol i etylacetat for eluering. Man fikk 2,0 g etyl 9(S)-[[(4-benzylok-sybutyl) (etoksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-dazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en viskøs ol je.
MS: m/e 523 (M+H)* .
9-metylen-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]dia-zepin-1(S)-karboksylsyre som ble brukt som utgangsmaterialet, ble fremstilt som følger: 10 g tert.butyloktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat, fremstilt som beskrevet i eksempel 48, ble rørt med 40 ml trifluoreddiksyre ved 20°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet og den erholdte olje behandlet med dietyleter, hvilket ga 7,6 g 9-metylen-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-(S)-karboksylsyre i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 169°-172°C.
Eksempel 44
På analog måte som beskrevet i eksempel 6, fikk man ut fra 700 mg etyl 9(S)-[[(4-benzyloksybuty1)(etoksy)fosfiny1]-oktak-hydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazein-1(S)-karboksylat 400 mg 9(S)-[[(4-benzylloksybutyl)(hydroksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av en fargeløs gummi.
NMR: 5(CD3OD, 300 MHz): 7,28 (5H, m); 5,32 (1H, dd, J = 3, 7Hz); 4,49 (2H, s); 4,47 (1H, m); 3,50 (3H, m); 3,12 (1H, m); 2,92 (1H, m); 2,35 (2H, m); 2,20 (2H, m); 1,90 (2H, m); 1,70 (9H, m).
Eksempel 45
275 mg 9(S)-[[(4-benzyloksybutyl)(hydroksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) - karboksylsyre ble oppløst i 30 ml etanol inneholdende 3 ml eddiksyre, og løsningen ble hydrogenert over 10% palladium-på-karbon i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og
filtratet ble inndampet. Resten ble tatt opp i vann og pH ble justert til 7 med kaliumbikarbonat. Inndampning og behandling med aceton ga 190 mg 9(S)-[[(4-hydroksybutyl)(hydroksy)fosfinyl]-metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyredikaliumsalt i form av et hvitt hygroskopisk fast stoff.
NMR: 5(Dz0, 300 MHz); 5,00 (1H, m); 4,35 (1H, m); 3,58 (3H, m); 3,08 (2H, m); 2,45 (1H, m); 2,22 (3H, m); 2,07 (2H, m); 1,93 (2H, m); 1,74-1,40 (7H, m).
E ksempel 46
350 mg etyl 9(S)-[[(4-benzyloksyubuty1)(etoksy)fosfinyl]-metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i en blanding av 20 ml etanol og 2 ml eddiksyre og løsningen ble hydrogenert over 10% palladium-på-karbon i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Resten ble tatt opp i 5 ml diklormetan og rørt ved 20°C, mens 0,18 ml trietylamin og deretter en løsning av 0,075 ml metansulfonylklorid i 4 ml diklormetan ble tilsatt. Man fortsatte å røre i 2 timer, og blandingen ble så vasket i rekkefølge med 2N saltsyre, natriumbikarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt magensiumsulfat og inndampet. Resten ble tatt opp i 20 ml 2-butanon og 60 mg natriumazid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer og så inndampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble inndampet, og resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av 10% metanol i etylacetat for elueringen, hvorved man fikk 130 mg etyl 9(S)- [ [ (4-azidobutyl) (etoksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi. Denne gummi ble tatt opp i 15 ml etanol, og løsningen ble hydrogenert over 10% palladium-på-karbon i 3 timer. Filtrering og inndampning av filtratet ga 120 mg etyl 9(S)-[[(4-aminobutyl)(etoksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi.
MS: m/e 431 (M<+>).
Eksempel 47
På analog måte som beskrevet i eksempel 6, fikk man ut fra 120 mg etyl 9(S)-[[(4-aminobutyl)(etoksy)fosfinyl]metyl]-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat 55 mg 9(S)-[[(4-aminobutyl)(hydroksy)fosfinyl]metyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av en lys gul gummi.
Analyse for Ci 5 H2 e N3 Oe P . 1 .12O:
Beregnet: C, 45,59; H, 7,19; N, 10,63; H20 5,01%
Funnet: C, 45,72; H, 6,87; N, 10,54; H20 5,12%.
Eksempel 48
En løsning av 2,8 g 1-[2-(metoksyfosfinyl)etyl]-4-nitroben-zen og 3,6 g tert.butyloktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i 80 ml toluen ble behandlet under nitrogen med 2,49 g N,0-bis(trimetylsilyl)acet-amid. Etter oppvarming ved 60°C i 65 timer ble løsningen fortynnet med 100 ml diklormetan, vasket med vann og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av 10% metanol i etylacetat for elueringen, og man fikk således 1,0 g tert.butyl-oktahydro-9(S)-[[metoksy(4-nitrofenetyl)fosifnyl]metyl]6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av et lysegult skum.
NMR: 5(CDC13, 300MHz): 8,16 (2H, d, J = 8Hz); 7,40 (2H, dd, J = 3, 8Hz); 5,30 (1H, m); 4,60 (1H, m); 3,72 (1,5H, d, J = 9Hz); 3,68 (1,5H, d, J = 9Hz); 3,49 (1H, m); 3,05 (4H, m); 2,50 - 1,65 (11H, m); 1,48 (9H, s).
Tert.butyloktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat som brukes som utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En løsning av 10 g (0,0313 mol) 1-benzyloksykarbonyl-S-piperazinacid-tert.butylester i 100 ml metanol ble hydrogeneret ved romtemperatur og atmosfæretrykk over 5% palladium/karbon. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Den resulterende rå piperazinsyre-tert.butylester ble tatt opp i 100 ml dioksan, og løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av 3,94 g (0,0313 mol) a-metylen-glutarsyreanhydrid i 100 ml dioksan. Blandingen ble rørt ved 20°C i 18 timer, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Resten ble fordelt mellom metyl-tert.butyleter og mettet natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan, hvilket ga 8,34 g (85%) 3(S)-tert.butoksykarbonyl-heksahydro-a-metylen-5-okso-l-pyridazinpentansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 96-99°C. 5,0 g (16 mmol) av denne syren ble tatt opp i 350 ml tetrahydrofuran, og løsningen ble avkjølt til 0°C. 3,75 g (18 mmol) fosforpentaklorid ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time over 20°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og resten ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen ble inndammpet, og resten ble kromatografert på kiselgel ved bruk av etylacetat/n-heksan for elueringen. Man fikk 3,7 g (79%) tert.butyloktahydro-9-metylen-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 105°-106°C (fra heksan).
1-[2-(metoksyfosfinyl)etyl]-4-nitrobenzen som er nevnt i første avsnitt i det første avsnitt i dette eksempel ble fremstilt som følger: 0,665 g krystallinsk underfosforsyrling ble behandlet under nitrogen med 1,73 g trimetylortoformiat, og blandingen ble rørt ved 20°C i 2 timer. Den resulterende løsning av rått metylhypofosfitt ble tilsatt dråpevis ved 0° C til en løsning av 1 g 4-nitrostyren og 0,43 g diisopropyletylamin i 5 ml metanol. Etter 65 timer ved 20°C ble den samme mengde metylhypofosfitt igjen tilsatt, og blandingen ble rørt ved 20°C i ytterligere 24 timer. Blandingen ble fortynnet med 30 ml vann, og pH ble justert til 7 med vandig natriumbikarbonatløsning. Etter ekstraksjon med diklormetan og kromatografi på kiselgel ved bruk av 10% metanol i etylacetat til eluering, fikk man 0,5 g 1-[2-(metoksyfosfinyl)-etyl]-4-nitrobenzen i form av en gul væske.
Eksempel 49
0,48 g tert.butyloktahydro-9(S)-[[metoksy(4-nitrofenetyl)-fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat ble rørt i 2 ml trifluoreddiksyre ved 20°C i 1 time. Blandingen ble inndampet, og resten ble fordelt mellom natriumbi-karbonatløsning og diklormetan. Den vandige fase ble surgjort med 2N saltsyre, og deretter ekstrahert med diklormetan. Inndampning av ekstraktet ga 0,29 g oktahydro-9(S)-[[metoksy(4-nitrofenetyl)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridao[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt skum.
NMR: 5(CD3OD, 300 MHz): 8,19 (2H, dd, J = 8Hz); 7,53 (2H, dd, J = 3, 8Hz); 5,36 (1H, m); 4,51 (1H, m); 3,73 (1,5H, d, J= 9Hz); 3,69 (1,5H, d, J = 9Hz); 3,50 (1H, m); 3,05 (4H, m); 2,5 - 1,6 (11H, m) .
Eksempel 50
En løsning av 0,1 g oktahydro-9(S)-[[metoksy(4-nitrofenetyl)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i 1 ml acetonitril ble behandlet under nitrogen med 1 ml trimetylsilylbromid. Løsningen ble rørt ved 20°C i 30 min. og så inndampet. Resten ble oppløst i vandig aceton, og løsningen ble rørt i 30 min. og deretter inndampet. Resten ble behandlet med dietyleter og ga 0,075 g oktahydro-9(S)-[[hydroksy(4-nitrofenetyl)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyri-dazo-[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et amorft fast stoff.
NMR: 5(CD3OD, 400 MHz) 8,19 (2H, d, J = 8Hz); 7,52 (2H, d, J = 8Hz); 5,35 (1H, m); 4,50 (1H, m); 3,52 (1H, m); 3,15 (1H, m); 2,98 (3H, m); 2,40 (2H, m ); 2,24 (2H, m) 2,07 (2H, m); 1,90 (2H, m) ; 1,70 (3H, m) .
Eksempel 51
0,12 g oktahyddro-9(S)-[[hydroksy(4-nitrofenetyl)fosfinyl]-metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre i 50 ml metanol ble hydrogenert over 10% palladium-på-karbon i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og
filtratet ble inndampet. Etter behandling av resten med dietyleter fikk man 0,1 g 9(S)-[[(4-aminofenetyl)hydroksyfosfinyl]metyl] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) - karboksylsyre i form av et amorft fast stoff.
NMR: 5(D20, 300 MHz): 7,43 (2H, d, J = 8Hz); 7,36 (2H, d, J = 8Hz); 5,23 (1H, m); 4,40 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,08 (2H, m); 2,90 (2H, m); 2,26 (4H, m); 1,91 (4H, m); 1,70 (2H, m); 1,58 (1H, m) .
Eksempel 52
På analog måte med det som er beskrevet i eksempel 51, fikk man ut fra 0,125 g oktahydro-9(S)-[[metoksy(4-nitrofenetyl)fosfi-nyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) - karboksylsyre 0,112 g 9(S)-[[(4-aminofenetyl)metoksyfosfinyl]metyl] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) - karboksylsyre i form av en gummi.
MS: m/e 437 (M« ).
Eksempel 53
0,11 g 9(S)-[[(4-aminofenetyl)metoksyfosfinyl]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre ble oppløst i 3 m 1 acetonitril, og 3 ml trimetylsilylbromid ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved 20° C i 90 timer. Inndampning og behandling av resten med vandig aceton etterfulgt av ny inndampning ga etter preparativ høytrykksvæske-kromatografi 0,025 g oktahydro 9(S)-[[(hydroksy)[4-(1-imi-noetylamino)fenetyl]fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et amorft fast stoff.
NMR: 6(CD3OD, 300MHz); 7,4 5 (2H, d, J = 8Hz); 7,26 (2H, d, J =
8 Hz); 5,35 (1H, m); 4,50 (1H, m); 3,49 (1H, m); 3,15 (1H, m); 2,97 (3H, m); 2,39 (3H, s); 2,38 (2H, m); 2,24 (2H, m); 2,05 (2H, m); 1,89 (2H, m ); 1,70 (3H, m).
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse:
Claims (14)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den
generelle formel
hvor R <1> betyr hydroksy, alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl,
alkoksy eller aralkoksy; R <2> og R <3> hver betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl; R" og R <5> hver betyr hydrogen eller R <4> og R <5> betyr tilsammen okso; og X betyr et oksygenatom eller gruppen -NR <6-> hvori R <6> betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl eller -(CH2 )n - hvori n står for null, 1 eller 2,
og farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at man
a) for fremstilling av en forbindelse med formel I-~hvori RJ betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl , alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl,
alkoksy eller aralkoksy, R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl,
R <4> og R <5> tilsammen betyr okso og X betyr -(CføU- hvori n har den ovenfor angitte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor n har den ovenfor angitte betydning, R <30> betyr alkyl eller aralkyl og Hal betyr et halogenatom,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R <10> betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy og R <20> betyr alkyl eller aralkyl,
eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R <1> betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, acylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl,
alkoksy eller aralkoksy, R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, og X betyr et oksygenatom eller gruppen -NR <6-> , hvori R <6> betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R4 , R <9> og R <30> har den ovenfor angitte betydning og X <1> betyr et oksygenatom eller gruppen -NR <6-> , hvori R <6> har den ovenfor angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvori R <10> , R <20> og Hal har den ovenfor angitte betydning, eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R <2> betyr alkyl eller aralkyl, R <4> og R <5> til sammen betyr okso og X
betyr -CH2 -, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R <3> har den ovenfor angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvori R <1> og R <20> har den ovenfor angitte betydning, og R <7> betyr alkyl, aralkyl eller trialkylsilyl,
eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R <1> betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl og R <4> og R <5> hver betyr et hydrogenatom, reduserer en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, amino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, ålkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, nylamino-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy,
R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, og R" og R <5> til sammen betyr okso,
eller
e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R <1> betyr hydroksy, alkoksy eller aralkoksy, R <2> betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl og/eller R <3> betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl, med det forbehold at enten betyr R <1> hydroksy og/eller minst en av R <2> og R <3> betyr hydrogen, tilsvarende esterspalter en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr hydroksy, alkoksy eller aralkoksy,
R <2> betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl og/eller R <3> betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl, med det forbehold at enten har R <1> en annen betydning enn hydroksy og/eller minst en av R <2> og R <3> har en annen betydning enn hydrogen,
eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R <1> betyr aLkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl,
alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, og X betyr gruppen -NR <61-> hvori R <61> betyr alkyl eller aralkyl, alkylerer eller aralkylerer en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkoksy eller aralkoksy, R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, og X betyr gruppen -NH-,
eller
g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-,
alkyl, acylamino-alkyl, monoalkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl, alkoksykarbonylamino-alkyl, halogen-alkyl, karboksy-alkyl, alkoksykarbonyl-alkyl, alkyl eller aralkyl, R <2> betyr alkyl eller aralkyl og R <3> betyr alkyl eller aralkyl, tilsvarende forestrer en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr alkyl, aralkyl, aralkoksy-alkyl, hydroksy-alkyl, amino-alkyl, acylamino-alkyl,
alkyl eller aralkyl, R <2> betyr alkyl eller aralkyl og R <3> betyr hydrogen,
eller
h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr hydroksy-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr hydrogen eller alkyl, katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr aryloksyalkyl og R <2> og R <3> hver betyr hydrogen eller alkyl, eller
i) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr halogenalkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, halogenerer en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr hydroksy-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl,
eller
j) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr amino-alkyl eller monoalkylamino-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, overfører hydroksy-alkylgruppen i en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr hydroksy-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl i en amino-alkyl eller monoalkylamino-alkylgruppe,
eller
k) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr amino-alkyl eller monoalkylamino-alkyl og R <2> og R3 hver betyr alkyl eller aralkyl, omsetter en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr halogen-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, med ammoniakk eller monoalkylamin,
e lier
1) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr acylamino-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, acylerer en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr amino-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl,
eller
m) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr karboksy-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl, oksyderer en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr hydroksy-alkyl og R <2> og R <3> hver betyr alkyl eller aralkyl,
og
n) om ønsket, reduserer en nitrosubstituert fenylgruppe som foreligger i R <1> i en forbindelse med formel I til en aminosubstituert fenylgruppe,
og/eller
o) om ønsket, overfører en aminosubstituert fenylgruppe som foreligger i R <1> i en forbindelse med formel I i en iminoalkylaminogruppe ved omsetning med et alkylcyanid i nærvær av et trialkylsilylhalogenid,
og/eller
p) om ønsket, skiller en blanding av diastereoisomere racemater som er fremstilt i diastereoisomere racemater eller optisk rene diastereoisomerer,
og/eller
q) om ønsket, opplø ser et erholdt racemat i de optiske antipoder ,
og
r) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter fremstilles ifølge utførelsesformene a), b) , d) , e), f), g) , h) , i), j), k) , 1), m) ,
p) , q) og/eller r) .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R <1> betyr hydroksy, alkyl, aralkyl eller alkoksy, R <2> betyr hydrogen, R <3> hydrogen og X betyr et oksygenatom eller gruppen -NH- eller -(CH2 )n -, hvori n står for null eller 1,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av oktahydro-9 (S)-fosfonometyl-10-okso-6H-pyridazo [1,2-a] [l,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av oktahydro-9 (S)-[[(hydroksy)metylfosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av oktahydro-9 (S)-fosfono-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 9(S)-dietoksyfosfinyl-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]di-azepin-1 (S)-karboksylsyre,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av oktahydro-9 (S)-[[hydroksy(metoksy)fosfinyl]metyl]-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av oktahydro-9 (S)-fosfonometyl-6,10-diokso-6H-pyridazo [1,2-a] [l,2]diaze-pin-1(S)-karboksylsyre,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 9(S)-[[hydroksy(3-fenylpropyl)fosfinyl)]metyl]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 9(S)- [[hydroksy(fenetyl)fosfinyl]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyri-dazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9(S)-[[hydroksy(2-fenetyl)fosfinyl]metyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9(S)-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo-[1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
14. Forbindelser
karakterisert ved den generelle formel
hvor R <30> betyr alkyl eller aralkyl, Hal betyr et halogenatom og n <1> står for 1 eller 2,
eller
hvor R <4> og R <5> hver betyr hydrogen eller R <4> og R <3> tilsammen betyr okso; R <30> betyr alkyl eller aralkyl; og X <2> betyr et oksygenatom eller gruppen -NR <61-> , hvori R <61> betyr alkyl eller aralkyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858516604A GB8516604D0 (en) | 1985-07-01 | 1985-07-01 | Pyridazodiazepine derivatives |
| GB868609501A GB8609501D0 (en) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Material handling systems |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862632D0 NO862632D0 (no) | 1986-06-30 |
| NO862632L true NO862632L (no) | 1987-01-02 |
Family
ID=26289445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862632A NO862632L (no) | 1985-07-01 | 1986-06-30 | Bicykliske forbindelser. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO862632L (no) |
-
1986
- 1986-06-30 NO NO862632A patent/NO862632L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO862632D0 (no) | 1986-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4658024A (en) | Pyrazolo [1,2-a][1,2]-diazepines useful as antihypertensives | |
| Attwood et al. | The design and synthesis of the angiotensin converting enzyme inhibitor cilazapril and related bicyclic compounds | |
| EP0320118B1 (en) | Peptides with collagenase inhibiting activity | |
| EP0022219B1 (en) | 5-oxo- and 5-thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO161914B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazo(1,2-a)(1,2)kondenserte ringsystemer. | |
| EP0769015B1 (en) | Phosphonic acid compounds, their production and use | |
| EP0097050B1 (en) | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| CA1219862A (en) | Thiazine and thiazepine containing compounds | |
| US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
| US5190938A (en) | Derivatives of 2-hydroxythiophene and -furan fused with a nitrogen-containing ring and their application in therapy | |
| US4808713A (en) | Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines | |
| NZ199003A (en) | Phosphinylalkanoyl-substituted proline derivatives | |
| WO2004087720A1 (en) | Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1) | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| EA017187B1 (ru) | Конденсированные производные тиазола в качестве ингибиторов киназ | |
| AU2008292910A1 (en) | Compounds for inhibiting Wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods | |
| Woster et al. | Synthesis and biological evaluation of S-adenosyl-1, 12-diamino-3-thio-9-azadodecane, a multisubstrate adduct inhibitor of spermine synthase | |
| JP2022539152A (ja) | Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
| NO970372L (no) | Aroyloksy- og aroyltiopropanolamin-derivater anvendelige som <beta>-3-adrenoreseptor-agonister og antagonister for <beta>-1-og-<beta>-2-adrenoreseptorer og farmasöytiske blandinger derav | |
| US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| NO862632L (no) | Bicykliske forbindelser. | |
| US4743687A (en) | Pyridazo (1,2-a) (1,2) diazepine derivatives | |
| WO2004048393A2 (en) | NOVEL INHIBITORS OF β-LACTAMASE | |
| US4665087A (en) | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives | |
| KR900006752B1 (ko) | 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 |