NO855373L - Fremstilling av dibenz(b,c)-oksepin- og dibenz(b,c)-tiepin-derivater. - Google Patents
Fremstilling av dibenz(b,c)-oksepin- og dibenz(b,c)-tiepin-derivater.Info
- Publication number
- NO855373L NO855373L NO855373A NO855373A NO855373L NO 855373 L NO855373 L NO 855373L NO 855373 A NO855373 A NO 855373A NO 855373 A NO855373 A NO 855373A NO 855373 L NO855373 L NO 855373L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxepin
- dihydrodibenz
- sup
- general formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- -1 nitro, hydroxy, cyano, carbamyl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- IVHAXCDBVWNOJF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 IVHAXCDBVWNOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEEMHGODPIRLAM-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 FEEMHGODPIRLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BJJXMYXMMQTZCL-UHFFFAOYSA-N 11-(1-aminoethyl)-9-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(C(N)C)(O)C2=CC=CC=C21 BJJXMYXMMQTZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOAWMXHGPDJQIR-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 WOAWMXHGPDJQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACYFWWLCJDGKPV-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(F)C=C21 ACYFWWLCJDGKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003556 thioamides Chemical group 0.000 description 3
- CUWJWLVZWXASKD-UHFFFAOYSA-N 11-(1-aminoethyl)-2-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(C(N)C)(O)C2=CC=CC=C21 CUWJWLVZWXASKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHNPFBZKTVKRF-UHFFFAOYSA-N 11-(1-aminoethyl)-8-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(C(N)C)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 IQHNPFBZKTVKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVRIJTZLELFTGU-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 HVRIJTZLELFTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNYXTGALHIZGTG-UHFFFAOYSA-N 11-(ethylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCC)(O)C2=CC=CC=C21 UNYXTGALHIZGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLZSWGYNVRWAG-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-7,8,11-triol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(O)C(O)=C21 SWLZSWGYNVRWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXHSALMACSOSGK-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-9-(trifluoromethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 GXHSALMACSOSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIJHCFSXVJWPX-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-2-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(O)(CN(C)C)C2=CC(SC)=CC=C21 YIIJHCFSXVJWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWZBMWLBCWXNT-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 PFWZBMWLBCWXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJVOKWJNZQQNDW-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(C#N)C=C21 AJVOKWJNZQQNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDAUQDRRVOKUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,9-dichloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC(Cl)=CC=C21 QDAUQDRRVOKUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTDZMWATFVQSEE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 PTDZMWATFVQSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCPGTZCDEGRQIH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 SCPGTZCDEGRQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKGXKOKUNXLRG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(Cl)C=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 RJKGXKOKUNXLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUSHFLBKQQILNV-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 YUSHFLBKQQILNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEUXUYWHTPCCDS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 FEUXUYWHTPCCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZMTKDUWDFERO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 PXZMTKDUWDFERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHVQSPZIHUOTDU-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound S1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 KHVQSPZIHUOTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUUJWQIUVVNLFC-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC(Cl)=CC=C21 VUUJWQIUVVNLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZFPEJRJJZKMKF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C(C)C1=CC=CC=2OCC3=C(C(C=21)O)C=CC=C3 CZFPEJRJJZKMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XSRDMTQBWFDBMU-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC(Cl)=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 XSRDMTQBWFDBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLNFPJJOSLGLI-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC(Cl)=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 AHLNFPJJOSLGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFMPSLPGWYYLID-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC(Cl)=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 DFMPSLPGWYYLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLZOGDRSJPIJS-UHFFFAOYSA-N 11-(1-aminoethyl)-2-fluoro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(F)C=C2C(C(N)C)(O)C2=CC=CC=C21 VMLZOGDRSJPIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSZKWLCTFVMDV-UHFFFAOYSA-N 11-(1-aminoethyl)-9-fluoro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(F)C=C2C(C(N)C)(O)C2=CC=CC=C21 XTSZKWLCTFVMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUWSCFBEAQZUOJ-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-4-carbonitrile Chemical compound C1OC2=C(C#N)C=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 BUWSCFBEAQZUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHIDJBYXDDOV-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-7-carbonitrile Chemical compound O1CC2=C(C#N)C=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 FFBHIDJBYXDDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXKMKDROEIWALN-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=C(C#N)C=C21 NXKMKDROEIWALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZSUNHJGBZYTC-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-2-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 BIZSUNHJGBZYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPKTTUZZQJHDP-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-4-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(Cl)C=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 DEPKTTUZZQJHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZIYFJCVLQMUED-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-7-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=C(Cl)C=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 GZIYFJCVLQMUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGEESQEXFIKL-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-8-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 MGYGEESQEXFIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVMIXXMLHNBMO-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-9-chloro-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound S1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 RXVMIXXMLHNBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWFQXZXCDQSTL-UHFFFAOYSA-N 11-(aminomethyl)-9-chloro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN)(O)C2=CC=CC=C21 GNWFQXZXCDQSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBRUDVNTGOBRD-UHFFFAOYSA-N 11-(diethylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(CC)CC)(O)C2=CC=CC=C21 SZBRUDVNTGOBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVHYTWNBXKJPD-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-2-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(SC)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 NHVHYTWNBXKJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPORRIACWTTSJ-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-2-methylsulfinyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(S(C)=O)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 PRPORRIACWTTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGFMHJXHQUQHI-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-4-(trifluoromethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 CRGFMHJXHQUQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMLRBYRORBLXCB-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-4-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(SC)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 JMLRBYRORBLXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTXNUPLWCLVSJ-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-4-methylsulfinyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(S(C)=O)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 MSTXNUPLWCLVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOFOMMTUHTTJR-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-4-methylsulfonyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound CNCC1(O)C2=CC=CC=C2COC2=C1C=CC=C2S(C)(=O)=O VZOFOMMTUHTTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAPDBRNCNWUZAS-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 UAPDBRNCNWUZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUUJRILNEQPZAZ-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-2,4,11-triol Chemical compound C1OC2=C(O)C=C(O)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 FUUJRILNEQPZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVWWJYHEVSVRC-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8,9,11-triol Chemical compound O1CC2=CC(O)=C(O)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 PBVWWJYHEVSVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCLNRRPSDYLCD-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-8-(trifluoromethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C21 WDCLNRRPSDYLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRYLTZWLORUMD-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-8-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(SC)C=C21 CMRYLTZWLORUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLYJPBLEJGPQO-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-8-methylsulfinyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(S(C)=O)C=C21 OLLYJPBLEJGPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRADREOWNXKIEB-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-9-methylsulfinyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(S(C)=O)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 LRADREOWNXKIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBLFWCONYPXMT-UHFFFAOYSA-N 11-(methylaminomethyl)-9-methylsulfonyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 SYBLFWCONYPXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVCBDWJKMHOOJ-UHFFFAOYSA-N 11-(morpholin-4-ylmethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2COC2=CC=CC=C2C1(O)CN1CCOCC1 FUVCBDWJKMHOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKSGOWGYKPSBQ-UHFFFAOYSA-N 11-(piperidin-1-ylmethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2COC2=CC=CC=C2C1(O)CN1CCCCC1 LYKSGOWGYKPSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIANXZUKWHCBRL-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-2-methoxy-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(O)(CNCCO)C2=CC(OC)=CC=C21 JIANXZUKWHCBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFALNYGULEDSX-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-2-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(O)(CNCCO)C2=CC(SC)=CC=C21 VMFALNYGULEDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTWPUMBPNXBPQ-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-2-methylsulfinyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(O)(CNCCO)C2=CC(S(=O)C)=CC=C21 XYTWPUMBPNXBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCANTLIPWQWXFL-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-4-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=C1C(SC)=CC=C2 CCANTLIPWQWXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTHMUSJEMRRKP-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-8-(trifluoromethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C21 JGTHMUSJEMRRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PALVFKDMYAJBPW-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-8-methoxy-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(OC)C=C12 PALVFKDMYAJBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSRVWFRCLXWQD-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-8-methyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(C)C=C12 JDSRVWFRCLXWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKRAVCVJMTRKE-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-8-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(SC)C=C12 AZKRAVCVJMTRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKEVZWKSXUEYQN-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-8-nitro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C21 UKEVZWKSXUEYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUSMGPYVNIGK-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-9-(methylamino)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CNCCO)C2=CC(NC)=CC=C21 YJLUSMGPYVNIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMZYGORQABIOH-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-9-methoxy-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CNCCO)C2=CC(OC)=CC=C21 SLMZYGORQABIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNIVNFBZDUFCEG-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-9-methyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CNCCO)C2=CC(C)=CC=C21 GNIVNFBZDUFCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHHHDJNEMGZMO-UHFFFAOYSA-N 11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-9-nitro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 FVHHHDJNEMGZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRZNCATGXKFRK-UHFFFAOYSA-N 11-[(cyclopropylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2COC2=CC=CC=C2C1(O)CNC1CC1 ITRZNCATGXKFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGNRRRMWLGTLY-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-2-carbonitrile Chemical compound C1OC2=CC=C(C#N)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 ICGNRRRMWLGTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKLCBPCWRJPQO-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1OC2=CC=C(C(N)=O)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 XOKLCBPCWRJPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQUQDVWTDDEEM-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=C(C#N)C=C21 PAQUQDVWTDDEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUANSUQZVAAHL-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-9-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC=C(C#N)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 CIUANSUQZVAAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDAYAUBPUOUCM-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-2-(trifluoromethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 WUDAYAUBPUOUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWLIALKRAWJDE-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-2-fluoro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(F)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 MAWLIALKRAWJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJAWVKWYCPOEDA-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-2-methoxy-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(O)(CN(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 QJAWVKWYCPOEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWSIFVUXLJGNN-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-2-methyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(C)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 GSWSIFVUXLJGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLXLOFGBUVKLEL-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-2-methylsulfinyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(S(C)=O)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 CLXLOFGBUVKLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPXZFRKMMGSNEX-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-2-methylsulfonyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 QPXZFRKMMGSNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVTYJOAAOXAOC-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-3-methyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC(C)=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 AVVTYJOAAOXAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXPMSXAAILGJV-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxy-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=C1C(OC)=CC=C2 GMXPMSXAAILGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYIQYMYVYAHDT-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-4-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=C1C(SC)=CC=C2 MGYIQYMYVYAHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGBNVXOEJFKJV-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepine-9,11-diol Chemical compound O1CC2=CC=C(O)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 GJGBNVXOEJFKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCQXAPNTQFCOF-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-8-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=C(SC)C=C12 AOCQXAPNTQFCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLPKFFAJHZJEJ-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-9-(methylamino)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CN(C)C)C2=CC(NC)=CC=C21 TYLPKFFAJHZJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMJUWCIAOLHSH-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-9-fluoro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(F)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 NTMJUWCIAOLHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTYJKGHTCWBAW-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-9-methylsulfanyl-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CN(C)C)C2=CC(SC)=CC=C21 ORTYJKGHTCWBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZYNGBFDLNKTK-UHFFFAOYSA-N 11-[(dimethylamino)methyl]-9-nitro-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 BMZYNGBFDLNKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBCEAFSLLDDKS-UHFFFAOYSA-N 11-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(CCO)CCO)(O)C2=CC=CC=C21 ZGBCEAFSLLDDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBJFKMADUMSPB-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-4-carbonitrile Chemical compound C1OC2=C(C#N)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 OOBJFKMADUMSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKIVHAJOGWXKQ-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(C#N)C=C21 YHKIVHAJOGWXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXIJSWXZBTIOU-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-9-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC=C(C#N)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 BBXIJSWXZBTIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPWRGLHOSHHIEX-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepine-4-carbonitrile Chemical compound C1OC2=C(C#N)C=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 MPWRGLHOSHHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPEXHYLXMOCGCM-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepine-7-carbonitrile Chemical compound O1CC2=C(C#N)C=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 OPEXHYLXMOCGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNOSUCMOOWSX-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepine-9-carbonitrile Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC(C#N)=CC=C21 SVNNOSUCMOOWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIYJQKWLCODAL-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-11-carbaldehyde Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(C=O)C2=CC=CC=C21 ARIYJQKWLCODAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWZKOVQZUCHPM-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-n,n,2-trimethyl-6h-benzo[c][1]benzoxepine-11-carboxamide Chemical compound C1OC2=CC=C(C)C=C2C(C(=O)N(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 DVWZKOVQZUCHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUNWLPMHNAHKGP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 JUNWLPMHNAHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHXIRLKYYMQVTG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 CHXIRLKYYMQVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJWWRYYYLXUON-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(OC)C=C(OC)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 ZVJWWRYYYLXUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRKIPZYUDMVKB-UHFFFAOYSA-N 2,9-dichloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CNC)(O)C2=CC(Cl)=CC=C21 OYRKIPZYUDMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSOISOSYLUQKI-UHFFFAOYSA-N 2,9-dichloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CNCCO)(O)C2=CC(Cl)=CC=C21 RMSOISOSYLUQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKJXRITDBWLDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Br)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 NCKJXRITDBWLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAUMCRMIAWWBE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-(diethylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN(CC)CC)(O)C2=CC=CC=C21 UYAUMCRMIAWWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLCPUFMVVXOML-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-(dimethylamino)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(N(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 DZLCPUFMVVXOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJBEGDGHQNGQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-(ethylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CNCC)(O)C2=CC=CC=C21 LCJBEGDGHQNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNVVUWYACOSGR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 LMNVVUWYACOSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNNCZJDGTHRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 LSNNNCZJDGTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPISOXYKMBURHE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)C2=CC=CC=C21 KPISOXYKMBURHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIEKJODBXIQASX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(F)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 SIEKJODBXIQASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDXECHZMVPHS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(F)C=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 HTJDXECHZMVPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFZUYPGGZICHI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(OC)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 KKFZUYPGGZICHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUAYPOUJXACON-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=C(C)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 GDUAYPOUJXACON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HWOQYYHOGILQAU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC(Cl)=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 HWOQYYHOGILQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZMBJNVUSUTPH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC(Cl)=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 NFZMBJNVUSUTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXBQQFYDXXNGW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=C(Cl)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 KUXBQQFYDXXNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEZZPGRBWGTKPP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(Cl)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 BEZZPGRBWGTKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYBQOOREVIGIKR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=C(Cl)C=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 YYBQOOREVIGIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUAMUGQNBVYPLI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(F)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 DUAMUGQNBVYPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZWPFDDYXXNEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=C(F)C=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC=C21 LYZWPFDDYXXNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZMPHNRHBONLC-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(OC)C(OC)=C21 YLZMPHNRHBONLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTXQPCJEIPNWGS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=C(Cl)C=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 FTXQPCJEIPNWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUGMKBXFSRFJGU-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC(F)=C21 LUGMKBXFSRFJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWWILGDLGCWIPZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=CC(F)=C21 JWWILGDLGCWIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTPRRWNZLVGNOI-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C21 UTPRRWNZLVGNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOENQGPJGFIXOG-UHFFFAOYSA-N 8-amino-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(N)C=C21 YOENQGPJGFIXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIDEWNHPUCNQS-UHFFFAOYSA-N 8-amino-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(N)C=C12 VSIDEWNHPUCNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMHRXWILAPKQY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=C(N)C=C21 PYMHRXWILAPKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJJVDJSQWOGGS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 OGJJVDJSQWOGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTVTWOFMCCFCW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 VXTVTWOFMCCFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCJXGDISVPVTE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 GXCJXGDISVPVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDJDJPHPQRUIX-UHFFFAOYSA-N 9-(methylamino)-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(NC)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 UXDJDJPHPQRUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMYJABTMTUJDR-UHFFFAOYSA-N 9-amino-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(N)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 JYMYJABTMTUJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGBRRFNSYXRGQN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CNCCO)C2=CC(N)=CC=C21 GGBRRFNSYXRGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIALHXROBCXJKX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(N)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 AIALHXROBCXJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAWIEDAEGWARM-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 LZAWIEDAEGWARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMMFJGCMAHNRMZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC(Cl)=CC=C21 NMMFJGCMAHNRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRGSLCABXAGFD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[(dimethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical compound S1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=CC=C21 BHRGSLCABXAGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSRJAZHNAAUCD-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(F)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 KFSRJAZHNAAUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDSVQHRHSVVBLQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC(F)=CC=C21 NDSVQHRHSVVBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZQKZOTIKGLLB-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ol Chemical compound O1CC2=CC=C(C)C=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 LPZQKZOTIKGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUQNBEYXTDNXED-UHFFFAOYSA-N methyl 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-10-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CN)C2=C1C=CC=C2C(=O)OC NUQNBEYXTDNXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWDSXMYOVGOQP-UHFFFAOYSA-N methyl 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-4-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(CN)(O)C2=C1C(C(=O)OC)=CC=C2 LLWDSXMYOVGOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBKIPLRGBDVMU-UHFFFAOYSA-N methyl 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-7-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN)(O)C2=C1C(C(=O)OC)=CC=C2 USBKIPLRGBDVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONWDZYGLMEJBF-UHFFFAOYSA-N methyl 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN)(O)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 YONWDZYGLMEJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYQGCNJZRKBOH-UHFFFAOYSA-N methyl 11-(aminomethyl)-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-9-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CN)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 MKYQGCNJZRKBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZFONPTQNLLLB-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-4-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=C1C(C(=O)OC)=CC=C2 WCZFONPTQNLLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKILEJZDAKQWCU-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-7-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=C1C(C(=O)OC)=CC=C2 MKILEJZDAKQWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPVONIDWWCHIN-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 IZPVONIDWWCHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCCWHPSIFSCRD-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepine-9-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(O)(CN(C)C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 SPCCWHPSIFSCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQSXGBRTNBKTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-10-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 FKQSXGBRTNBKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDOZKYOFXHESFY-UHFFFAOYSA-N methyl 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-4-carboxylate Chemical compound C1OC2=C(C(=O)OC)C=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC=C21 QDOZKYOFXHESFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCHBORHVRDNNJN-UHFFFAOYSA-N methyl 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-7-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=CC(C(=O)OC)=C21 LCHBORHVRDNNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRGPPHFXPOFNA-UHFFFAOYSA-N methyl 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 ILRGPPHFXPOFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGSQYQGVUQHJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-hydroxy-11-(methylaminomethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepine-9-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC)(O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 FYGSQYQGVUQHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCLVJNULKHNMV-UHFFFAOYSA-N methyl 11-hydroxy-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepine-4-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=C1C(C(=O)OC)=CC=C2 GTCLVJNULKHNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXMMKXACVHFJL-UHFFFAOYSA-N methyl 11-hydroxy-11-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-6h-benzo[c][1]benzoxepine-8-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNCCO)(O)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 WSXMMKXACVHFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DNBXZXYPSMIENV-UHFFFAOYSA-N n-[(11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CNC(=O)C)(O)C2=CC=CC=C21 DNBXZXYPSMIENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUUDYHOKZFXIP-UHFFFAOYSA-N n-[11-[(dimethylamino)methyl]-11-hydroxy-6h-benzo[c][1]benzoxepin-8-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(CN(C)C)(O)C2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C21 LJUUDYHOKZFXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler fremgangsmåte for fremstilling av nye dibenz-(b,e)-oksipin og dibenz-(b,e)-tie-pinderivater med farmasøytiske egenskaper.
Det er velkjent at urinveislidelser foreksempel å ikke være
i stand til å kontrollere urinering, er et stort problem for mange mennesker. Dette problemet kan løses på forskjellige måter. En måte er å bruke kirurgiske metoder som i enkelte tilfeller kan forsvares og gir gode resultater. For de fleste mennesker som lider av lettere former for urinveislidelser er imidlertid kirurgiske metoder ingen realistisk løsning. En annen måte som benyttes av denne kategori mennesker for å løse dette problem er å anvende legemidler som påvirker urinblæren eller uretra. Lege-midlene som har blitt brukt til nå har imidlertid ikke vært tilstrekkelig effektive. Videre har disse legemidler uønskede side-effekter.
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe nye forbindelser av den generelle formel I som definert neden-for, fortrinnsvis også med liten grad av toksisitet.
Et annet mål er å fremskaffe slike typer av forbindelser
som kan brukes ved forstyrrelser som er mottagelige for behandling med midler somøker muligheten for å kontrollere urinering.
Et tredje mål for oppfinnelsen er å fremskaffe fremgangsmåter for fremstilling av den nye forbindelse med den generelle formel I.
Et annet mål for oppfinnelsen er å angi en metode for behandling av personer som lider av forstyrrelser som er mottagelige for behandling med midler som øker muligheten for å kontrollere urinering og som består av steget å tilføre forbindelsen til personene hvor forbindelsen har den generelle formel I og hvor forbindelsen tilføres i en effektiv mengde.
Enda et ytterligere mål for oppfinnelsen er å fremskaffe blandinger som inneholder som aktiv forbindelse en eller flere av forbindelsen med generell formel I fortrinnsvis sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og om ønsket andre farmakologisk aktive midler.
Andre mål for oppfinnelsen vil bli anskueliggjort for fag-mannen og enda ytterligere mål vil være tydelig av det nedenforstående.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres av følgende generelle formel (I):
hvor X er 0 eller S,
12 3 4
R , R , R og R er like eller forskjellige og er
hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsul finyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, trifluorometyl, trifluorometyltio, lavere dialkylsulfonamido, nitro, hydroksy, cyano, karbamyl, amino, N-lavere alkylamino, N,N-dilavere alkylamino og lavere acyl; og når på hosliggende karbonatomer i posisjon 2 og 3 og/eller 8 og 9 to av substituentene R<1>og R<2>
3 4
eller R og R tatt sammen kan danne en metylendioksygruppe;
R^ og R^ er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, aralkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere aminoalkyl, lavere alkylaminoalkyl, lavere dialkylaminoalkyl, lavere alkoksyalkyl og sammen med nitrogenatomet kan R og R^ danne en 5- eller 6-ring så som pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin og N-lavere alkyl eller N-hydroksy lavere alkyl substituerte ringer så som N-alkylpiperazin eller N-hydroksyalkylpiperazin eller lignende,
R^ er H eller lavere alkyl.
Den generelle formel I innebefatter enantiomere og racemiske former. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og som inneholder saltdannende basiske nitro-genatomer kan også være i form av addisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer hvor saltene slik dannet er slike som hydroklorider, hydro-bromider, fosfater, nitrater, sulfater, hydrogenoksalater, oksalater, succinater, tartrater, metansulfonater og etan-disulfonater.
I beskrivelsen betyr uttrykket"lavere" at den angitte gruppe inneholder 1 til og med 4 karbonatomer. Således innebefatter lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy og lavere cykloalkyl foreksempel: metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sekundært butyl, iso-butyl tertiært butyl, vinyl, iso-propenyl, 1-propenyl, allyl, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, isobutoksy, sekundært butoksy, tertiært butoksy, cyklopropyl og cyklobutyl.
12 3 4
Med hensyn til substituentene R , R , R og R er det foretrukket at disse substituenter er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluorometyl, cyano og karbamyl. Hvis valgt fra halogenatomer er det foretrukket
12 3 4
at R , R , R og R er valgt fra gruppen bestående av fluoro, kloro eller bromo. Spesielt foretrukkede
12 3 4
grupper R , R , R og R er metyl, metoksy, kloro,
fluro, bromo, trifluorometyl og cyano.
Gruppene R<5>og R<6>blir fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl og hydroksyetyl.
7
Gruppen R er fortrinnsvis hydrogen.
Følgende forbindelser er foretrukket: 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6, 11-dihydrodibenz(b,elokse-pin-ll-ol
9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
2,9-dikloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol
9-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol
8-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
4-kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- kloro-ll-dimetylaminometyl-6,1l-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
9-cyano-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodebenz(b,e)oksepin-ll-ol
8-cyano-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-
(b,e)oksepin-ll-ol
9-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
7,8-dihydroksy-11-metylaminometyl,6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
2-kloro-ll-(1-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-ll-(1-amino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
Om ønsket kan ovenfor nevnte forbindelser også være i form av salter med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske syrer.
Forbindelsene med generell formel I kan fremstilles ved konvensjonelle metoder og spesielt ifølge metodene 1-8.
Metode 1
En forbindelsen med generell formel II
hvor X, R"*", R2, R R4 og R7 er som tidligere definert reageres med et amin med generell formel HNR^R^ hvor R^ og R^ er som tidligere definert for
å danne en forbindelse med generell formel I. (Metode 1 ovenfor er illustrert i Eksempel 1).
Metode 2
En forbindelse med generell formel III
hvor X, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R7 er som tidlig-
ere definert hydrolyseres eller reduseres til en forbindelse med generell formel I hvor R^ er hydrogen eller metyl (Metode 2 ovenfor er ytterligere i Eksempelene 2 og 3) .
Metode 3
En forbindelse med generell formel IV
12 3 4
hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert
5 6 5 behandles med et reaktivt amin LiCH_NR R hvor R
eller R g er lavere alkyl eller danne^r et mettet ring-system for å danne en forbindelse med generell formel I hvor R 7 er hydrogen. (Metode 3 ovenfor er ytterligere illustrert i Eksempel 4).
Metode 4
En forbindelse med generell formel V
hvor X, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er som tidlig-
ere definert og Q er oksygen eller svovel reduseres til en forbindelse med generell formel I hvor R 7 er hydrogen.
(Metode 4 ovenfor er ytterligere illustrert i Eksempel 5).
Metode 5
En forbindelse med generell formel VI
12 3 4
hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert og R er hydrogen eller trimetylsilyl, reduseres til en forbindelse med generell formel I hvor R^, R^ og R7 er hydrogen. (Metode 5 ovenfor er ytterligere illustrert i eksempel 6).
Metode 6
12 3
En forbindelse med generell formel I hvor R , R , R
4 5 6
eller R er alkyltio, ingen av substituentene R , R
er hydrogen og R 7er som tidligere definert oksyderes selektivt til alkylsulfinylgruppe eller alkylsulfonylgruppe som illustrert i Eksempel 7.
Metode 7
En forbindelse med generell formel VII
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R7 er som tidlig-
ere definert og hvor Q er oksygen eller svovel og R g er det samme som R 6 bortsett fra at R 8 ikke innebefatter mer enn tre karbonatomer, reduseres til en forbindelse med generell formel I. (Metode 7 ovenfor er ytterligere illustrert i Eksempel 8).
Metode 8
En forbindelse med generell formel VIII
1 2 3 4 7
hvor X, R , R , R , R og R er som tidligere definert, amineres reduktivt med et amin HNR~*R^ hvor R"* og R^ er som tidligere beskrevet for å danne en forbindelse med generell formel I. (Metode 8 ovenfor er illustrert i Eksempel 10).
Følgende beskrivelse har til hensikt å gi en mer detaljert illustrasjon av metodene 1-8 som tilsvarer fremgangsmåtene a-h.
a. Fremgangsmåte ifølge metode 1 særpreget ved å reagere en forbindelse med generell formel II med et amin HNR~<*>R^ for å danne produktet med generell formel I.
Reaksjonen kan utføres ved å blande reagensene eller reagensene kan oppløses eller suspenderes i et inert løsnings-middel så som en alkohol foreksempel etanol, vann, dimetyl-sulfoksyd, acetonitril etc. Blandinger av mer enn et løs-ningsmiddel kan anvendes.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 20-150<0>(- fore trukket mellom 40 og 130^C. Reaksjonen kan om nødvendig utføres under trykk.
Det resulterende produkt kan isoleres via konvensjonelle prosedyrer.
Utgangsmaterialet av formel II kan fremstilles fra forbindelsene med generell formel IV ved metodene beskrevet i referanse (1). De grove spiroepoksyder II reageres fortrinnsvis direkte med aminer.
b. Fremgangsmåte ifølge metode 2 særpreget ved å transfor-mere forbindelsene av generell formel III til forbindelser
6 7
av generell formel I hvor R og R er hydrogen eller lavere alkyl ved hydrolyse eller reduksjon.
Alkalisk hydrolyse av forbindelser av generell formel III utføres fortrinnsvis ved temperaturer i området fra 30^C til 120°C foretrukket mellom 70°C og 110°C og fortrinnsvis i nærvær av inerte organiske løsningsmidler som er lett blandbare med vann, spesielt lavere alkoholer foreksempel etanol.
Reduksjon av forbindelser av formel II utføres fortrinnsvis ved temperaturer i området fra O^C til 70^C i nærvær av inerte organiske løsningsmidler spesielt eter eller THF (tetrahydrofuran). Blandt forskjellige kjente reduserings-midler foretrekkes 1itiumaluminiumhydrid.
Utgangsmaterialene III kan fremstilles ved metoden beskrevet i referanse (2) eller ved cyklisering av forbindelser av formel I hvor minst en av R^ eller R^ er hydrogen med reaktive derivater av karbonsyre foreksempel fosgen, 1,1'-dikarbonyldiimidazol.
c. En fremgangsmåte ifølge metode 3 særpreget ved å reagere et reaktivt derivat av N-metylsubstituert tertiært amin med en forbindelse av generell formel IV. Reaksjonen kan utføres i overskudd av det samme amin eller i et inert løsningsmiddel ved -70^C eller lavere.
Det reaktive derivat av aminer kan væreLiCH_NR^R^
5 6
hvor R og R er lavere alkylgrupper eller danner et mettet ring-system.
De reaktive derivater kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet i referanse (3) eller danne
(n-<C>4Hg)3SnCH2NR<5>R<6>beskrevet i referanse (4).
Utgangsaminene CH^NR^R^ er kjente forbindelser. Forbindelser med generell formel IV er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved konvensjonelle metoder som beskrevet i referanse (5). d. Fremgangsmåte ifølge metode 4 særpreget ved å redusere tertiære aminer V (Q=0) eller tertiære tioamider (Q=S) med et reduksjonsmiddel til forbindelser av generell formel I hvor R 7 er hydrogen. Amidet V kan reduseres til en forbindelse med generell formel I ved å bruke konvensjonelle reduksjonsmidler innebefattende Li Al, BF^-THF, NaBH^-CoC^ etc. Tioamider kan også reduseres med hydrogen og Raney-nikkel.
Fremgangsmåten kan utføres i et inert organisk løsnings-middel kompatibelt med reduksjonsmiddelet.
Fremgangsmåten kan utføres ved temperaturer mellom 20^C
og 100°C.
Utgangsmaterialene av generell formel V kan fremstilles ved å bruke metoder beskrevet i referanse (6).
e. En fremgangsmåte ifølge metode 5 særpreget ved reduksjon av et nitril VI med et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I. Nitrilet VI kan reduseres ved å bruke konvensjonelle reduksjonsmidler så som LiAlH^
BH^-THF, NaBH4-Co etc. eller ved katalytisk hydrogene-r ing.
Fremgangsmåten kan utføres i et inert løsningsmiddel kompatibelt med reduksjonsmiddelet så som hydrokarboner, etere, alkoholer, karboksylsyrer. Blandinger mellom mer enn et løsningsmiddel kan også anvendes.
Fremgangsmåten kan utføres ved temperaturer mellom 20^C
og 100°C.
Utgangsmaterialene VI kan fremstilles ved å bruke generelle metoder som beskrevet i referanse (7).
f. En fremgangsmåte ifølge metode 6, særpreget ved å oksy-1 2
dere en forbindelse av generell formel I hvor R , R ,
R 3 eller R 4 er en alkyltiogruppe, ingen av substituentene R~* eller R^ er hydrogen og R7 er som beskrevet tidligere, selektivt til en forbindelse med generell formel
12 3 4
I hvor R , R , R eller R er alkylsulfinyl eller alkylsulfonylgrupper.
Fremgangsmåten utføres ved å bruke kjente metoder som beskrevet i referansene (8) og (9).
Fremgangsmåten kan utføres ved en temperatur mellom O^C
og 50^C fortrinnsvis mellom 10^C og 35^C.
Fremgangsmåten kan utføres i et inert løsningsmiddel kompatibelt med oksydasjonsmiddelet så som en karboksylsyre foreksempel trifluoroeddiksyre, en alkohol foreksempel metanol eller vann. Blandinger av en eller flere løsningsmidler
kan anvendes .
g. En fremgangsmåte ifølge metode 7 særpreget ved å redusere forbindelser av generell formel VII med et reduksjonsmiddel til forbindelser av generell formel I. Amider VII kan reduseres av konvensjonelle reduksjonsmidler innebe-
LiAlH4, BF3-THF, NaBH4-COCl2, etc.Tioamider kan
også reduseres med hydrogen og Raney-nikkel.
Fremgangsmåten kan utføres i et inert organisk løsnings-middel kompatibelt med reduksjonsmiddelet.
Fremgangsmåten kan utføres ved romtemperatur, vanligvis temperaturer på 20<">C til lOO^C er anvendelige.
Utgangsmaterialer av generell formel VII kan fremstilles ved å N-acylere forbindelsene I hvor R =H med et reaktivt derivat av karboksylsyren R QCIIH.
h. En fremgangsmåte ifølge metode 8 særpreget ved å redusere en forbindelse av generell formel VIII i nærvær av ammoniakk, primære eller sekundære aminer, HN R^R^.
Fremgangsmåten med reduktiv alkylering av amin består i addisjonen av et amin til en karbonylforbindelse og reduksjon av addisjonsforbindelsen eller dets dehydrerte produkt
Reaksjonen kan fremskaffes konvensjonelt enten i høy eller lavtrykksapparatur. Raney-nikkel, platina eller palladium-katalysatorer kan benyttes.
Fremgangsmåten kan utføres i et inert organisk løsnings-middel så som alkohol foreksempel etanol.
Fremgangsmåten kan utføres ved trykk på 1 til 120 atmosfærer og ved temperaturer mellom 20 og 80^C.
Utgangsmaterialene VIII kan fremstilles ved å bruke metoder beskrevet i referansene (11,12).
De racemiske forbindelser av generell formel I kan oppløses ved å bruke kjente metoder så som forskjellige oppløsende syrer ved krystalliserings-oppløsende syresalt av forbindelser av generell formel I i enhver av de passende konven sjonelle inerte organiske løsningsmidler og fortrinnsvis ved temperaturer fra kokepunktet til oppløsningsmiddelene eller blandingene av oppløsningsmidler til -20^C.
Alle av de ovenfor nevnte fremgangsmåter a-h kan valgfritt utføres i nærvær av en katalysator kjent for å være anvend-elig ved disse prosesser.
De foretrukkede løsningsmidler er etanol, 1-propanol, 2-propanol og aceton. Vann og blandinger av løsningsmidler kan også anvendes.
Det er også mulig på kjent måte per se å fremstille forbindelser av generell formel I ovenfor fra andre forbindelser innenfor definisjonen av nevnte generelle formel.
Som eksempler på slike transformasjoner kan følgende nevnes: Fri hydroksylgrupper er foreksempel erholdt ved fjerning av acylgrupper fra karboksylestere eller ved fjerning av lavere alkylgrupper fra lavere alkoksygrupper. Fri aminogrupper blir foreksempel erholdt ved fjerning av acylgrupper fra karboksamider eller ved reduksjon av nitro-grupper. På den annen side kan fri hydroksygrupper esteri-fiseres og eterifi seres, primære og sekundære aminer acyl-ert til amider og amider kan reduseres til korresponderende aminer.
I syntetiserende forbindelser med generell formel I må ved enhver av de ovenfor nevnte metoder hver gruppe av start-materialene som omhandles være kompatibel med metoden under behandling eller om nødvendig være beskyttet i løpet av et eller flere reaksjonstrinn og så konverteres til den ønskede gruppe. Passende eksempler på grupper som kan beskytt-es er hydroksy- og primære og sekundære aminogrupper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er genereltkarakterisertved den tidligere nevnte farmakologiske aktivitet som gjør dem anvendelige ved behandling av visse fysiologiske ab- normaliteter. Effektive mengder av de farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilføres legemet på enhver av mange forskjellige måter foreksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile opp-løsninger, suspensjoner og ved pellet-implantering. Blandt veier for parenteral tilførsel er intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraparetonial, intraartikulær og intra-dermal. Andre tilførselsveier er vaginalt, rektalt og topisk som foreksempel i form av salter, suppositorier og pulvere.
Farmasøytiske formuleringer fremstilles vanligvis fra en på forhånd bestemt mengde av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Slike formuleringer kan være i form av pulver, sirup, suppositorier, salver, oppløsninger, piller, kapsler, pelleter eller tabletter, suspensjoner, emulsjoner, oljeoppløsninger etc. med eller uten, men fortrinnsvis med enhver av en stor mengde farmasøytisk akseptable bærestoff eller tilsetningsstoff. Når den foreligger i blanding med et farmasøytisk tilsetningsstoff eller bærestoff består den aktive bestanddel vanligvis av fra ca. 0,01 til ca. 0,75 vekt-% vanligvis fra ca. 0,05 til ca. 15 vekt-% av blandingen. Bærestoff så som stivelse, sukker, talkum, vanlig brukte syntetiske og naturlige gummier, vann og lignende kan brukes i slike formuleringer. Bindestoff så som polyvinylpyrrolidon og smørestoff så som natrium-stearat kan brukes for å danne tabletter. Nedbrytbare midler så som natriumkarbonat kan også innebefattes i tabl-ettene.
Selv om relativt små mengder av de aktive materialer ifølge oppfinnelsen, selv så lite som 5,0 mg, kan brukes i tilfeller hvor de tilføres pasienter med relativt liten kroppsvekt, er enhetsdoseringer fortrinnsvis 5 mg eller mer og fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg eller høyere, selvfølg-elig avhengig av pasienten under behandling og det spesi-elle resultatet som ønskes noe som vil være klart for fag-mannen. Større områder synes å være 1 til 1000 mg per en-
hetsdosering.
De foreliggende forbindelser kan tilføres i en mengde på 1 til 1000 mg hvor foretrukkede områder er 5 til 250 mg per dag og pasient oppdelt i 1 til 4 eller flere doser over en passende tidsperiode avhengig av pasienten og pasient-typen under behandling.
Følgende eksempler er ment som illustrasjon men ikke for å begrense bredden av oppfinnelsen selv om forbindelsene som
er angitt er av spesiell interesse for de angitte formål. Disse forbindelser har blitt angitt av understrekede tall i eksemplene hvor fremstillingen er beskrevet og hvor deres systematiske navn er angitt. Forbindelsene blir senere
refererert til av en tallkode a:b hvor "a" betyr eksempel-nummer hvori fremstillingen av forbindelsen under behandling er beskrevet og "b" refererer seg til rekkefølgen av forbindelser fremstilt i henhold til dette eksempel. Således betyr forbindelse 1:2 andre forbindelse fremstilt i henhold til eksempel 1.
Strukturene til forbindelsene angitt i eksempelene 1-9 er
fastslått ved NMR og elementæranalyse. NMR dataene er funnet ved å bruke et 60 MHz instrument (Perkin-Elmer R 12)
Smeltepunkt er bestemt .med et Mettler FP-5 apparat og opt-isk rotasjon ble målt med Perkin-Elmer 241 polarimeter.
Eksempel 1
Spiro(2-kloro-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll,2'-oksiran)
(2,24 g, 0,01 mol) varmes med 0,2 ml vann og metylamin (15 ml) i et trykk-kammer ved llO^C over natten. Etter av-kjøling evaporeres overskudd av aminet. Residiet helles opp i 100 ml vann og ekstraheres med eter. Eterlaget ekstraheres med 0,5 M saltsyre og vann. Det vandige lag vaskes med eter gjort alkalisk med 2M natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterlaget vaskes med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Det ønskede produkt isoleres som hydroklorid og rekrystalliseres fra etanoleter. 2-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol , hydroklorid. Smp. 226°C (1).
I hovedsak på samme måte erholdes de følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmaterialer: 2. ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, smp. 157^C 3. ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 152^C 4. 11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 200°C 5. ll-etylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 181^C 6. ll-dietylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 208^C 7. 11-(2-hydroksoyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 155^C 8. ll-cyklopropylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 173^C 9. 11-bis(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol, smp. 121^C 10. 11-piperidinometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol , smp. 108°C 11. ll-morfolinometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol , smp. 120°c 12. ll-/l-(3-hydroksypiperidyl)metyl/-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 191^C 13. 2-metyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 196^C 14. 2-metoksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 205^C 15. 2-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 221^C 16. 2-brorno-ll-metylaminometyl-6, 11-dihydrodibenz (b, e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 226^C 17. 2-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 221^C 18. 4-metoksy-ll-metylamino-metyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 219^C 19. 2-metyltio-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 198^C 20. 2-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 223^C 21. 2-metyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 237^C 22. 2-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 205^C 23. 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 246<<>~<>>C 24. 2-bromo-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 238^C 25. 2-fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 249^C 26. 4-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 220^C 27. 4-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 230^C 28. 9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 255^C 29. 2-trifluorometyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 205^C 30. 2-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 31. 2-metylsulfinyl-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 32. 3-metyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 204^C 33. 2-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, 3 4. 2-karbamyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 189 C 35. 8-kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b, e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 222^C 36. 8-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 184,5^C 3 7. 2-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 212^C 38. 8-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminoetyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 173^C 39. 2,9-dikloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 257^C 40. 2,9-dikloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 247^C 41. 2,9-dikloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 224^C 42. 2-metoksy-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 144 C 43. 2-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 176^C 4 4. 2-bromo-ll-(2-hydroksyetyllaminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 197 C 45. 2-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-11-ol, smp. 179^C 46. 2-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro-di ben z(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 4 7. 2-metylsulfinyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 48. 2-kloro-ll-dietylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 227^C 49. 2-kloro-ll-etylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 231<®>q 50. 2-kloro-ll-(N-metyl-N-(2-metylamino)etyl)aminoetyl-6,-11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid,
smp. 220^C
51. ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 182^C 52. 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-tiepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 255<">C 53. 2,4-dikloro-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 221^C 54. 2,4-dikloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) -oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 243^C 55. 2,4-dikloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 179 C 56. 4-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-tiepin-ll-ol 57. 8-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e) - tiepin-ll-ol 58. 9-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - tiepin-ll-ol 59. 4-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - tiepin-11-60. 8-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - tiepin-ll-ol 61. 9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) - tiepin-ll-ol 62. 4-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)tiepin-ll-ol 63. 8-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)ammometyl-6,ll-dihydrodi-ben z(b,e)tiepin-ll-ol 64. 9-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)tiepin-ll-ol 65. 8-kloro-l1-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol 66. 9-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol 67. 8-fluoro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e) - oksepin-ll-ol 68. 8-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodi-
benz(b,e)okseping-ll-ol
6 9. 3-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 70. 4-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibnz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 95°C 71. 7-kloro-ll-mety1aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol 72. 10-kloro-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b,e ) - oksepin-ll-ol 73. 3-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 74. 7-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 75. 10-kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol 76. 3-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e)oksepin-ll-ol 77. 4-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 92^C 78. 7-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 79. 9-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 193^C 80. 10-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol 81. 7-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 82. 8-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 176^C 83. 9-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 180^C 84. 1O-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 85. 7-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 86. 7-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 8 7. 9-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-
oksepin-ll-ol
88. 9-fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 89. 9-fluoro-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e) oksepin-ll-ol 90. 4-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 201^C 91. 4-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 92. 4-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol 93. 4-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 94. 7-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 95. 8-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 96. 9-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 9 7. 9-hydroksy-11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 98. 8-metoksy-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 99. 8-metoksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
100. 8-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)
-oksepin-ll-ol
101. 8-metoksy-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b, e)oksepin-ll-ol
102. 9-metoksy-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-o-
103. 9-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrobenz(b,e)-oksepin-ll-ol
104. 9-metoksy-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
105. 8-nitro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -
oksepin-ll-ol
106. 8-nitro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b,e)-
oksepin-ll-ol
10 7. 8-nitro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
108. 9-ni tro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b , e ) -
oksepin-ll-ol
109. 9-nitro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
110. 9-nitro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b, e)oksepin-ll-ol
111. 8-amino-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
112. 8-amino-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
113. 8-amino-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
114. 9-amino-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
115. 9-amino-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
116. 9-amino-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
117. 9-metylamino-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
118. 9-metylamino-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
119. 9-metylamino-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b , e ) oksepin-ll-ol
120. 8-formamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b,e)
-oksepin-1l-ol
121. 9-formamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b, e)
-oksepin-ll-ol
122. 8-acetamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b,e)
-oksepin-1l-ol
123. 9-acetamido-ll-dimetylaminometyl-6mll-dihydrobenz(b,e)
-oksepin-ll-ol
124. 8-metansulfonamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
125. 9-metansulfonamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydro-
benz(b,e)oksepin-1l-ol
126. 9-mety1-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
12 7. 9-metyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) -
oksepin-ll-ol
128. 9-metyl-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
129. 8-metyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
130. 4-metoksykarbonyl-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
131. 7-metoksykarbonyl-l1-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
132. 8-metoksykarbonyl-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
13 3. 9-metoksykarbonyl-11-aminometyl- 6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
134. 10-metoksykarbonyl-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
135. 4-metoksykarbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
136. 7-metoksykarbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
13 7. 8-metoksykarbony1-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
138. 9-metoksy-karbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
139. 10-metoksykarbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
140. 4-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
141. 7-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
14 2. 8-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
143. 9-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
144. 10-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydro-
dibenz(b,e)oksepin-ll-ol
145. 4-metoksykarbonyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e) oksepin-ll-ol
146. 7-metoksykarbonyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
14 7. 8-metoksykarbonyl-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b, e)oksepin-ll-ol
148. 8-metoksykarbonyl-l1-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hy dr od ibenz (b, e)oksepin-l-ol
149. 10-metoksykarbonyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hy dr od ibenz (b,e) oksepin-ll-ol
150. 4-cyano-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
151. 7-cyano-ll-aminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
152. 8-cyano-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
153. 9-cyano-ll-aminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-11, ol
154. 4-cyano-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
155. 7-cyano-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -
oksepin-ll-ol
156. 8-cyano-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) -
oksepin-ll-ol
15 7. 9-cyano-l1-metylammométyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -
oksepin-ll-ol
158. 8-cyano-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) -
oksepin-ll-ol
15 9. 9-cyano-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b , e ) -
oksepin-ll-ol
160. 4-cyano-11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -
oksepin-ll-ol
161. 7-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
162. 8-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibnz(b,e)-oksepin-ll-ol
163. 9-cyano-ll-dimetylaminornetyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) -
oksepin-ll-ol
164. 4-cyano-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
165. 7-cyano-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
166. 8-cyano-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
16 7. 9-cyano-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
168. 4-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
169. 8-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
170. 9-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
171. 4-trifluorometyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
172. 8-trifluorometyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hy dr od i benz (b,e)oksepin-ll-ol
173. 9-trifluorornetyl-ll - (2-hydroksyetyl ) aminometyl-6, li-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
174. 2,4-dihydroksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
175. 2,4-dimetoksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
176. 7,8-dihydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
177. 7,8-dimetoksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
178. 8,9-dihydroksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
179. 8,9-dimetoksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
180. 4-metyltio-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
181. 8-metyltio-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol
18 2. 9-metyltio-ll-metylaminometyl-6,ll,-dihydrodibenz(b,e)
-oksepin-ll-ol
183. 4-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
184. 8-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
185. 9-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
186. 4-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e) oksepin-ll-ol
187. 8-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
188. 9-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro-dl benz (b,e) oksepin-ll-ol
Eksempel 2
En oppløsning av spiro(6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-11,5' -oksazolidon) (2,67 g, 0,01 mol) i 20 ml vannfritt THF (tetrahydrofuran) tilsettes til en omrørt oppløsning av 1 itiumaluminiumhydrid (1,5 g) i 15 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og avkjøles. Ødeleggelse av 1 itiumaluminiumhydrid i overskudd gjøres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml vann fulgt av 2,3 ml 15% vandig natriumhydroksydoppløs-ning og påfølgende tilsetning av 4,5 ml vann. Omrøring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering ga en klar oppløsning. THF fjernes under redusert trykk og residiet oppløses i eter og opparbeides som i eksempel 1. Produktet 11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, rekrystalliseres fra etanol:eter, smp. 152^C (samme forbindelse som 1:2).
På i hovedsak samme måte oppnås de følgende forbindelser fra de korresponderende utgangsmaterial er: 2. 2-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 3. 4-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)okse-
pin-ll-ol
4 . 8-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 5. 9-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 6 . 2-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol 7. 4-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 8. 8-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 9. 9-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 10. 2-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro-di benz (b,e)oksepin-ll-ol 11. 4-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 12. 8-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 13. 9-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro-di benz (b,e)oksepin-ll-ol 14. 2-fluoro-ll-(l-amino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 15. 8-fluoro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 16. 9-fluoro-ll-(l-amino)etyl-6,ll-dihydrodivenz(b,e)-oksepin-ll-ol 17. 2-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e) -oksepin-ll-ol 18. 8-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) -oksepin-ll-ol 19. 9-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-di hydrodiben z(b,e) -oksepin-ll-ol 20. 2-fluoro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-ll-ol 21. 8-fluoro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,ll-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-ll-ol 22. 9-fluoro-ll-(1-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro
-dibenz(b,e)oksepin-ll-ol
Eksempel 3
En oppløsning av spiro(2-metoksy-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-11,5'-N-met yl-oksazolidon (3,25 g, 0,01 mol), 95% w/w etanol (200 ml) og 5 g kaliumhydroksyd kokes under til-bakeløp i 30 timer. Oppløsningsmiddelet fordampes under redusert trykk og residiet oppløses i en blanding av eter og vann og opparbeides som i eksempel 1. Produktet 2-rnetoksy-ll-metylarninimetyl-6, ll-dihydrodibenz(b, e) oksepin-ll-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter (samme forbindelse som 1:13). Smp. 205^C.
Eksempel 4
Sec. butyllitium (1,3 M oppløsning i heksan) (0,77 ml 0,01 mol) tilsettes dråpevis under nitrogen ved -78^C til en omrørt blanding på 8 ml trimetylamin og kalium t-butoksyd (1,12 g 0,01 mol). Blandingen omrøres ved 0^C i 1 time og avkjøles til -78°C. Deretter tilsettes 35 ml 0,3 M oppløsning av litiumbromid i eter dråpevis. Blandingen om-røres 1 time ved 0^C og avkjøles til - 78®C og 6,11 dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-one (1,68 g, 0,008 mol) i 10 ml eter tilsettes ved -78^C. Reaksjonsblandingen oppbevares ved romtemperatur over natten og helles over isvann sur-gjort til pH 3 og ekstraheres 2 ganger med eter. Det vandige lag gjøres alkalisk med 2 M natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Det ønskede produkt 11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid isoleres og rekrystalliseres fra etanolreter. Smp. 200^C (samme forbindelse som 1:3).
Eksempel 5
En oppløsning av N,N-dimetyl-2-metyl-ll-hydroksy-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-11-karboksamid (2,85 g, 0,01 mol) i 20 ml vannfrittT THF tilsettes til en omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid (1,5 g) i 15 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og avkjøles.
Ødeleggelse av litiumaluminiumhydrid i overskudd fullføres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml vann fulgt av 2,3 ml 15% vandig natriumhydroksyd oppløsning og påfølg-ende tilsetning av 4,5 ml vann. Omrøring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering gir en klar oppløsning. THF fjernes under redusert trykk og residiet oppløses i eter og opparbeides som i eksempel 1. Produktet ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-1l-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter. Smp. 237^C (samme forbindelse som 1:20).
Eksempel 6
En blanding av 6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-11-one (2,10 g, 0,01 mol), sinkiodid (5 mg) og trimetylsilylcyanid (0,012-0,02 mol) varmes ved 60^C under nitrogenatmosfære til reaksjonen er fullstendig. Trimetylcyanid i overskudd fjernes under redusert trykk og residiet oppløses i 15 ml vannfritt THF. Oppløsningen tilsettes dråpevis til en om-rørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1 g) i 15 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles.
Ødeleggelse av litiumaluminiumhydrid i overskudd fullføres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1 ml vann fulgt av dråpevis tilsetning av 1,5 ml 15% vannfritt natriumhydrok-sydoppløsning og påfølgende tilsetning av 3 ml vann. Om-røring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering gir en klar oppløsning. THF fjernes under redusert trykk. Residiet opparbeides som eksempel 2. Produktet ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol rekrystalliseres fra metanol:eter. Smp. 157^C (samme forbindelse som 1:1).
Eksempel 7
2-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-1l-ol, hydroklorid (1,404 g, 4 mmol) oppløses i 8 ml trifluoroeddiksyre og avkjøles til -30^C. 8,6 ml av en 4 M oppløsning peroksytrifluoroeddiksyre i trifluoroeddiksyre tilsettes dråpevis. Oppløsningen oppbevares ved romtemperatur. En kontrollert eksotermisk reaksjon start-er. Etter 30 min. er reaksjonen fullstendig (reaksjonen følges lett ved NMR). Løsningsmiddelet helles opp i overskudd av fast natriumbikarbonat-vannblanding og etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med 10% natriumbikarbonat og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Denønskede forbindelse 2-metylsulfonyl-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e )-oksepin-ll-ol, hydroklorid isoleres. Smp.
247°C. (forbindelse 7:1)
På i hovedsak samme måte oppnås de følgende forbindelser fra de korresponderende utgangsmaterialer: 2. 4-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 3. 8-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodiben z-(b,e)oksepin-ll-ol 4. 9-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 5. 4-metylsulfonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 6. 8-metylsulfonyl-ll-metylarninometyl-6, 11-di hydr od i benz - (b,e)oksepin-ll-ol 7. 9-metylsulfonyl-11-metylaminometyl-6,11-di hydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
Eksempel 8
En oppløsning av ll-acetamidometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol (2,71 g, 0,01 mol) i 20 ml vannfritt THF tilsettes til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid
(1,5 g) i 15 ml vannfritt THF under en nitrogenatsmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og avkjøles.
Ødeleggelse av litiumaluminiumhydrid i overskudd fullføres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml vann fulgt av 2,3 ml vandig natriumhydroksydoppløsning og påfølgende tilsetning av 4,5 ml vann. Omrøring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering gir en klar opp-løsning. THF fjernes under redusert trykk og residiet opp-løses i eter og opparbeides som i eksempel 1.
Produktet ll-etylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter. Smp. 181^C (samme forbindelse som 1:4).
Eksempel 9
En omrørt blanding av ll-hydroksy-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-aldehyd (3 g), 10 ml av en 40 vekt-% oppløsning av metylamin i metanol, 35 ml etanol og 5 vekt-% Pd/aktiv kullkatalysator (0,5 g) hydrogeneres ved 30^C og 20 atmosfærer til noe mer enn den støkiometriske mengde hydrogen er absorbert og så filtrert.
Oppløsningen konsentreres. Residiet helles opp i 100 ml vann og opparbeides som i eksempel 1.
Produktet ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter. Smp. 152^C (samme produkt som 1:2).
Eksempel 10
Følgende eksempel illustrerer oppløsningen av et racemat i henhold til oppfinnelsen: 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol (37,38 g, 0,123 mol)Qg di-0,0<1->p-toluoyl-L-tar- trarsyre (49,7 g, 0,123 mol) blandes i og produktet krystalliseres fra 140 ml av 90% etanol. Produktet, 44 g, rekrystalliseres 2 ganger fra 90% etanol og konverteres via base til hydrokloridet av (-)-2-kloro-ll-dimetylamino-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol. Utbytte 16,7 g. Smp. 217,2°C (0( )25,1=-147,3° (C=l% i etanol.
Moderluten fra første krystallisering konsentreres til nesten tørrhet på en roterende evaporator. Residiet behandles med 5 M ammoniumhydroksyd og ektraheres med eter. Eterlaget evaporeres (17,8 g, 0,058 mol) og krystalliseres med di-O-O'-p-toluoyl-D-tartrarsyre 823,7 g, 0,058 mol) fra 130 ml 90% etanol. Produktet (36,3 g) ble konvertert via base til hydrokloridet av (+)-2-kloro-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol. Utbytte 16,5 g. Smp. 217,2°C (Cv)<24>'<1>=+145,4° (C=l% in etanol).
De følgende racemiske forbindelser ble skilt ut: 8- fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-8- kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodivenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
8- cyano-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
9- cyano-ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodiben z(b,e)oksepin-ll-ol
9-cyano-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8- cyano-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol
9- trifluorometyl-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)
-oksepin-ll-ol
8- trifluorometyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol
9- kloro-ll-(1-amino)etyl-6,11-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
8-kloro-ll-(1-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol
Eksempel 11
Fremstillingsmetode for tabletter å 20 mg
Standard mengde på 1000 tabletter
Utstansing: 10,5 mm runde, flate, merkede, skråkantede
De rene substanser I blandes grundig og fuktes med II hvor-på blandingen granuleres gjennom en sikt nr. 10 av rust-fritt stål (mesh 25). Granulatet tørkes i en ovn ved en maksiumstemperatur på 40^C og sikting gjennom sikt nr. 10 gjentas. Ingrediensene under III tilsettes og blandes grundig. Tabletter stanses ut med en totalvekt på ca. 325 mg.
Eksempel 12
Eksempel 13 Eksempel 14
Eksempel 15
Eksempel 16 Substansene blandes og fylles i kapsler Eksempel 17
Substansene er oppløst i destillert vann.
Oppløsningen er oppdelt i medisinflasker og frysetørkes.
Eksempel 18
I foregående eksempler 11-18 angående blandinger av de aktive forbindelser er disse dekket av den generelle formel I ovenfor eller deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer. Vannoppløse-lige aktive forbindelser er slike addisjonssalter eller salter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske kationer.
Det skal også bemerkes at to eller flere aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli brukt i kombinasjon i de angitte blandinger og også om ønsket i kombinasjon med andre farmakologisk aktive midler.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye dibenz(b,e)oksepin og dibenz(b,e)tiepinforbindelser med generell formel
hvor X er 0 eller S,
12 3 4
R , R ,. R og R er like eller forskjellige og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, trifluorometyl, trifluorometyltio, lavere dialkylsulfonamido, nitro, hydroksy, cyano, karbamyl, amino, N-lavere alkylamino, N,N-dilavere alkylamino og lavere acyl; og når de ligger på sideliggende karbonatomer i posisjonene 2 og 3 og/eller 8 og 9 kan to av substituent-12 3 4
ene R og R eller R og R sammen danne en metylen dioksygruppe; R~* og R^ er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, aralkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere aminoalkyl, lavere al kylaminoalkyl, lavere dialkylaminoalkyl, lavere alkoksyalkyl og sammen med nitrogenatomet kan R^ og R^ danne en 5- eller 6-kjedet ring så som pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin og N-lavere substituert alkyl, hydroksyalkyl piperazin etc.
R 7 er hudrogen eller lavere alkyl valgfritt i form av addisjonsalter med farmasøytisk akseptable syrer og/eller i form av enantiomere,
karakterisert' ved a) å reagere en forbindelse med generell formel hvor X, R1, R2, R3, R4 og R7 er som tidligere definert; med en amin av generell formel HNR^R^ hvor R og R^ er som tidligere definert for å danne en forbindelse med generell formel I, b) hydrolysere eller redusere en forbindelse med generell
formel 1 2 3 4 5 7 hvor X, R , R , R , R , R og R er som tidligere definert for å danne en forbindelse av generell formel I hvor R^ er hydrogen eller metyl; c) reagere en forbindelse med generell formel 12 3 4 hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert med et reaktivt amin LiCH^NR^R^ hvor R^ og R^ er lavere alkyl eller danner et mettet ringsystem for å danne en forbindelse med generell formel I hvor R<7>er hydrogen; d) redusere en forbindelse med generell formel hvor X, R1, R2, R3, R4, R5 og R6 er som tidligere definert og Q er oksygen eller svovel for å danne en forbindelse av generell formel I hvor R<7>er hydrogen; e) redusere en forbindelse med generell formel 12 3 4 hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert og R er hydrogen eller trimetylsilyl for å danne en for-5 61bindelse med generell formel I hvor R , R og R er hydrogen; f) oksidere en forbindelse med generell formel I hvori en 12 3 4
av substituentene R , R , R eller R er alkyltio, 5 6 7 ingen av substituentene R eller R er hydrogen og R er som tidligere definert for å danne en forbindelse med 12 3 4 generell formel I hvor R , R , R eller R er alkylsylfinyl eller alkylsulfonylgrupper; g) redusere en forbindelse med generell formel _1 „2 „3 „4 „5 „6 ^7
hvor X, R , R , R , R , R , R og R er som tidligere definert, Q er oksygen eller svovel og R g er det samme som R^ bortsett fra at R^ ikke innebefatter mer enn tre karbonatomer for å danne en forbindelse med generell formel I; h) reduktiv aminering av en forbindelse med gener.ell formel ;hvor X, R"*", R2, R3, R4 og R7 er som tidligere definert for å danne en forbindelse med generell formel I 5 6
hvori R og R er som tidligere beskrevet og om ønsket oppløse de racemiske forbindelser og/eller konvertere forbindelsene til addisjonssalter av farmasøytisk akseptable syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 12 3 4
forbindelser hvor R , R , R og R er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av metyl, metoksy, kloro, fluoro og bromo.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R^ og R^ er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl og hydroksyety1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 2-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e(oksepin-ll-ol 2-bromo-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin- ll-ol 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6 ,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-bromo-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-trifluorometyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 2-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-karbamyl-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol 2-metylsulfonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 2,9-dikloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 2-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-di hydrodiben z(b,e)tiepin-ll-ol og salter derav
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8500273A SE8500273D0 (sv) | 1985-01-22 | 1985-01-22 | Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO855373L true NO855373L (no) | 1986-07-23 |
Family
ID=20358842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO855373A NO855373L (no) | 1985-01-22 | 1985-12-30 | Fremstilling av dibenz(b,c)-oksepin- og dibenz(b,c)-tiepin-derivater. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4645758A (no) |
EP (1) | EP0189078B1 (no) |
JP (1) | JPH0798817B2 (no) |
AT (1) | ATE44280T1 (no) |
AU (1) | AU587597B2 (no) |
CA (1) | CA1309409C (no) |
DE (1) | DE3664136D1 (no) |
DK (1) | DK31486A (no) |
FI (1) | FI860199A (no) |
IE (1) | IE59600B1 (no) |
NO (1) | NO855373L (no) |
SE (1) | SE8500273D0 (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0560831B1 (no) * | 1986-06-17 | 1993-09-03 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
US5574173A (en) * | 1993-12-06 | 1996-11-12 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
WO1996027375A2 (en) | 1995-03-03 | 1996-09-12 | Algos Pharmaceutical Corporation | Use of dextromethorphan or dextrorphan for the treatment of urinary incontinence |
US6323206B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
EA002322B1 (ru) * | 1997-04-15 | 2002-04-25 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Трициклические соединения |
US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
IL137266A0 (en) | 1998-01-21 | 2001-07-24 | Millennium Pharm Inc | Heterocyclic chemokine receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
US7541365B2 (en) * | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
TWI291467B (en) * | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL279409A (no) * | 1961-06-08 | |||
NL300844A (no) * | 1962-11-24 | |||
NL130988C (no) * | 1966-07-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | ||
US3876659A (en) * | 1970-09-18 | 1975-04-08 | Sandoz Ag | Spiro tricyclic isoindolines |
FR2512024A1 (fr) * | 1981-08-27 | 1983-03-04 | Adir | Ethers tricycliques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
-
1985
- 1985-01-22 SE SE8500273A patent/SE8500273D0/xx unknown
- 1985-12-30 IE IE332585A patent/IE59600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 NO NO855373A patent/NO855373L/no unknown
-
1986
- 1986-01-10 AU AU52171/86A patent/AU587597B2/en not_active Ceased
- 1986-01-11 DE DE8686100324T patent/DE3664136D1/de not_active Expired
- 1986-01-11 EP EP86100324A patent/EP0189078B1/en not_active Expired
- 1986-01-11 AT AT86100324T patent/ATE44280T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-16 FI FI860199A patent/FI860199A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-17 US US06/820,428 patent/US4645758A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-21 DK DK31486A patent/DK31486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-21 CA CA000500044A patent/CA1309409C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-21 JP JP61010959A patent/JPH0798817B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0189078B1 (en) | 1989-06-28 |
DK31486A (da) | 1986-07-23 |
EP0189078A1 (en) | 1986-07-30 |
AU5217186A (en) | 1986-07-31 |
JPH0798817B2 (ja) | 1995-10-25 |
DK31486D0 (da) | 1986-01-21 |
SE8500273D0 (sv) | 1985-01-22 |
US4645758A (en) | 1987-02-24 |
IE59600B1 (en) | 1994-03-09 |
IE853325L (en) | 1986-07-22 |
ATE44280T1 (de) | 1989-07-15 |
FI860199A (fi) | 1986-07-23 |
AU587597B2 (en) | 1989-08-24 |
CA1309409C (en) | 1992-10-27 |
DE3664136D1 (en) | 1989-08-03 |
FI860199A0 (fi) | 1986-01-16 |
JPS61172871A (ja) | 1986-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3546226A (en) | 11-basic-substituted dibenzoxazepines | |
NO855373L (no) | Fremstilling av dibenz(b,c)-oksepin- og dibenz(b,c)-tiepin-derivater. | |
SI9420058A (en) | Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents | |
JPH0413347B2 (no) | ||
DE69820103T2 (de) | Substituierte chromanderivate | |
CA1081220A (en) | New, in 11-positions substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) - (1,4-) benzodiazepine-6-ones, processes for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
US3458516A (en) | 11-(piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepines and analogous thiazepines | |
CA1204745A (en) | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines | |
DE68922478T2 (de) | Pyrazoloisoquinoline-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
IL27143A (en) | Control device for knitting needles of a circular knitting machine | |
EP1003749B1 (en) | 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h/2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATES, AS AMPA/KAINATERECEPTOR INHIBITORS | |
GB2081264A (en) | 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e)(1,4)-diazepine-11-ones | |
AU736710B2 (en) | New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1102807A (en) | Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins | |
SU1017170A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей | |
US3282943A (en) | N-substitution products of polymethylene-tetrahydroquinolines | |
NZ207110A (en) | (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)benzoxepino(5,4,b)-1,4-oxazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
IE44228B1 (en) | A 3-/2-/4(10,11-dihydro-dibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-1-piperazinyl/-ethyl/-2-oxazolidinone and salts thereof | |
US4904688A (en) | Tricyclic amine derivatives | |
US3822267A (en) | 1 substituted 4 piperazino cycloalkylthiazoles | |
US3420848A (en) | Dibenzocycloheptane derivatives | |
US3979513A (en) | 1'-Substituted-9,10-dihydroanthracene-9-spiro-4'-piperidine derivatives | |
US3883654A (en) | Basic quinobenzazepines compositions and methods of use | |
DD283391A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter diazepinone |