NO843735L - ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-AMINO-BENZOIC ACID DERIVATIVES - Google Patents

ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-AMINO-BENZOIC ACID DERIVATIVES

Info

Publication number
NO843735L
NO843735L NO843735A NO843735A NO843735L NO 843735 L NO843735 L NO 843735L NO 843735 A NO843735 A NO 843735A NO 843735 A NO843735 A NO 843735A NO 843735 L NO843735 L NO 843735L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzoic acid
carbon atoms
yield
melting point
Prior art date
Application number
NO843735A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Bernard Eisele
Joachim Kaehling
Gerhart Griss
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803016650 external-priority patent/DE3016650A1/en
Publication of NO843735L publication Critical patent/NO843735L/en
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I DE-A1-2.655.144 er beskrevet substituerte nikotinsyre-amider som representerer verdifulle koblingskomponenter. DE-A1-2,655,144 describes substituted nicotinic acid amides which represent valuable coupling components.

Det er nu funnet at de nye 2-amino-benzoesyrederivater med den generelle formel It has now been found that the new 2-amino-benzoic acid derivatives with the general formula

og deres salter med uorganiske eller organiske syrer og også and their salts with inorganic or organic acids and also

baser når W betyr en karboksylgruppe, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på stoffskiftet, særlig en lipidsenkende virkning. bases when W means a carboxyl group exhibit valuable pharmacological properties, namely an effect on the metabolism, in particular a lipid-lowering effect.

Denne oppfinnelse angår således fremstilling av nye 2-amino-benzoesyrederivater med den generelle formel I og deres salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når W betyr eller inneholder en karboksylgruppe. This invention thus relates to the preparation of new 2-amino-benzoic acid derivatives of the general formula I and their salts with inorganic or organic acids and also bases when W means or contains a carboxyl group.

I den ovenstående generelle formel I betyrIn the above general formula I means

et fluor, klor- eller bromatom, en amino-, cyano- eller hydroksygruppe, en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller en alkoksy- a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino, cyano or hydroxy group, an optionally substituted by a phenyl group alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, or an alkoxy-

gruppe med 4 til 6 karbonatomer.group with 4 to 6 carbon atoms.

1*2 og Ry sammen med det mellomliggende nitrogenatom, en N-alkyl-cykloheksylaminogruppe hvor alkyldelen kan inneholde 1*2 and Ry together with the intervening nitrogen atom, an N-alkyl-cyclohexylamino group where the alkyl part may contain

2 til 4 karbonatomer, en N-alkyl-fenylamino- eller N-alkyl-benzylaminogruppe hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inne- 2 to 4 carbon atoms, an N-alkyl-phenylamino- or N-alkyl-benzylamino group where the alkyl part in each case can contain

holde 1 til 3 karbonatomer, en cyklisk alkyleniminogruppe med 6 til 12 karbonatomer, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe substituert piperidinogruppe, en med to, tre eller fire alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert morfolino- eller tiomorfolinogruppe, en i 4-stilling med en alkylgruppe med 1 containing 1 to 3 carbon atoms, a cyclic alkyleneimino group with 6 to 12 carbon atoms, one with an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms or a phenyl group substituted piperidino group, one with two , three or four alkyl groups with each 1 to 3 carbon atoms substituted piperidino group, one optionally with one or two alkyl groups with each 1 to 3 carbon atoms substituted morpholino or thiomorpholino group, one in the 4-position with an alkyl group with 1

til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl-, halogenfenyl-, pyridyl-, benzyl- to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms, a phenyl-, halophenyl-, pyridyl-, benzyl-

eller furoylgruppe substituert piperazinogruppe, en mettetor furoyl group substituted piperazino group, a saturated

eller delvis umettet azabicykloalkylgruppe med 8 til 10 karbonatomer, en 1,4-dioksa-8-aza-spiroalkangruppe med ialt 6 til 8 karbonatomer, en pyrrolidino- eller tetrahydro-pyridinogruppe, or partially unsaturated azabicycloalkyl group with 8 to 10 carbon atoms, a 1,4-dioxa-8-aza-spiroalkane group with a total of 6 to 8 carbon atoms, a pyrrolidino or tetrahydro-pyridino group,

og and

W en karboksy-, aminokarbonyl-, cyano- eller karbalkoksygruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer. W a carboxy-, aminocarbonyl-, cyano- or car- alkoxy group with a total of 2 to 4 carbon atoms.

For de ved definisjonen av restene R^, og R^angitte betydninger kommer således i betrakning for For the meanings given in the definition of the residues R^, and R^ thus come into consideration for

R^betydningen et fluor-, klor- eller bromatom, en amino-, R^meaning a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino,

cyano-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.butoksy-, pentoksy-, heksoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 1-fenyl-propoksy-eller 3-fenyl-propoksygruppe, og for cyano-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, tert.butoxy-, pentoxy-, hexoxy-, benzyloxy-, 1-phenylethoxy-, 2-phenylethoxy-, 1- phenyl-propoxy or 3-phenyl-propoxy group, and for

R2og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom, betydningen en N-metyl-fenylamino-, N-etylfenylamino-, N-metyl-benzylamino-, N-etyl-benzylamino-, N-propyl-benzylamino-, N-etyl-cykloheksylamino-, N-propyl-cykloheksylamino-, N-isopropyl-cykloheksylamino-, N-butyl-cykloheksylamino-, pyrrolidino-, heksametylenimino-, R2 and R^ together with the intervening nitrogen atom, meaning a N-methyl-phenylamino-, N-ethylphenylamino-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-benzylamino-, N-propyl-benzylamino-, N-ethyl-cyclohexylamino- , N-propyl-cyclohexylamino-, N-isopropyl-cyclohexylamino-, N-butyl-cyclohexylamino-, pyrrolidino-, hexamethyleneimino-,

heptametylenimino-, oktametylenimino-, nonametylenimino-, dekam-etylenimino-, undekametylenimino-, dodekametylenimino-, metyl-piperidino-, ety1-piperidino-, propyl-piperidino-, isopropyl-piperidino-, butyl-piperidino-, isobutyl-piperidino-, tert.-butyl-piperidino-, metoksy-piperidino-, etoksy-piperidino-, propoksy-piperidino-, isopropoksy-piperidino-, metoksykarbonyl-piperidino-, etoksykarbonyl-piperidino-, propoksy-karbonyl-piperidino-, isopropoksykarbony1-piperidino-, dimetyl-piperidino-, trimetyl-piperidino-, tetrametyl-piperidino-, dietyl-piperidino-, dipropy1-piperidino-, tetraetylpiperidino-, metyletyl-piperidino-, etylpropy1-piperidino-, morfolino-, metyl-morfolino-, etyl-morfolino-, propylmorfolino-, dimetyl-morfolino-, dietylmorfolino-, tiomorfolino-, metyltio-morfolino-, propyl-tiomorfolino-, dimetyl-tiomorfolino-, N-metyl-piperazino-, N-ety1-piperazino-, N-propyl-piperazino-, N-metoksykarbonyl-piperazino-, N-etoksykarbony1-piperazino-, N-isopropoksykarbony1-piperazino-, N-fenylpiperazino-, N-fluorfenyl-piperazino-, N-klorfenyl-piperazino-, N-brom-feny1-piperazino-, N-pyridyl-piperazino-, N-benzyl-piperazino-, N-furoyl-piperazino-, oktahydro-isoindol-2-yl-, tetrahydro- heptamethyleneimino-, octamethyleneimino-, nonamethyleneimino-, decamethyleneimino-, undecamethyleneimino-, dodecamethyleneimino-, methyl-piperidino-, ethyl1-piperidino-, propyl-piperidino-, isopropyl-piperidino-, butyl-piperidino-, isobutyl-piperidino-, tert-butyl-piperidino-, methoxy-piperidino-, ethoxy-piperidino-, propoxy-piperidino-, isopropoxy-piperidino-, methoxycarbonyl-piperidino-, ethoxycarbonyl-piperidino-, propoxy-carbonyl-piperidino-, isopropoxycarbonyl-piperidino-, dimethyl-piperidino-, trimethyl-piperidino-, tetramethyl-piperidino-, diethyl-piperidino-, dipropyl-piperidino-, tetraethylpiperidino-, methylethyl-piperidino-, ethylpropyl-piperidino-, morpholino-, methyl-morpholino-, ethyl-morpholino- , propylmorpholino-, dimethyl-morpholino-, diethylmorpholino-, thiomorpholino-, methylthio-morpholino-, propyl-thiomorpholino-, dimethyl-thiomorpholino-, N-methyl-piperazino-, N-ethyl1-piperazino-, N-propyl-piperazino- , N-methoxycarbonyl-piperazino-, N-ethoxycarbonyl-1-piperazino-, N-isopropoxycarbonyl-piperazino-, N-fe nylpiperazino-, N-fluorophenyl-piperazino-, N-chlorophenyl-piperazino-, N-bromo-phenyl-piperazino-, N-pyridyl-piperazino-, N-benzyl-piperazino-, N-furoyl-piperazino-, octahydro-isoindole -2-yl-, tetrahydro-

isokinolin-2-yl-, oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl-, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3-benzazepin-3-yl-, 3-aza-bicyklo-nonan-3-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]-undekan-8-yl- eller tetrahydro-pyridinogruppe. isoquinolin-2-yl-, octahydro-isoquinolin-2-yl-, decahydro-isoquinolin-2-yl-, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, decahydro-3-benzazepin-3-yl-, 3-aza -bicyclo-nonan-3-yl-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-yl-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]- undecan-8-yl or tetrahydro-pyridino group.

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er imidlertid de hvor However, preferred compounds of the general formula I are those where

er et klor- eller bromatom, en hydroksy-, amino-, cyano-eller benzyloksygruppe eller en alkoksygruppe med 1 til 6 is a chlorine or bromine atom, a hydroxy, amino, cyano or benzyloxy group or a 1 to 6 alkoxy group

karbonatomer,carbon atoms,

R2og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en N-alkyl-cykloheksylaminogruppe hvor alkyldelen kan inneholde 2 til 4 karbonatomer, en cyklisk alkyleniminogruppe med 6 til 12 karbonatomer, en i 4-stilling med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en fenyl-, metoksy- eller karbetoksygruppe substituert piperidinogruppe, en i 3- og 5-stilling med hver en metyl- eller etylgruppe disubstituert piperidinogruppe, en i 3- og 5 stilling med ialt 4 metylgrupper substituert piperidinogruppe, en i 4-stilling med en metyl-, benzyl-, fenyl-, klorfenyl-, pyridyl-(2)-, karbetoksy- eller furoyl-(2)-gruppe substituert piperazinogruppe, en eventuelt med én R2 and R^ together with the intervening nitrogen atom is an N-alkyl-cyclohexylamino group where the alkyl part may contain 2 to 4 carbon atoms, a cyclic alkyleneimino group with 6 to 12 carbon atoms, one in the 4-position with an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl- , methoxy or carbethoxy group substituted piperidino group, one in the 3- and 5-position with each a methyl or ethyl group disubstituted piperidino group, one in the 3- and 5-position with a total of 4 methyl groups substituted piperidino group, one in the 4-position with a methyl-, benzyl, phenyl, chlorophenyl, pyridyl-(2)-, carbethoxy or furoyl-(2) group substituted piperazino group, an optionally with one

eller to metylgrupper substituert morfolino- eller tiomorfolinogruppe, en pyrrolidino-, tetrahydro-pyridino-, N-metyl-fenylamino-, N-metyl-benzylamino-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro-[4,5]dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl-, 3-aza-bicyklo-nonan-3-yl-, tetrahydro-benzazepin-3-yl-, dekahydro-benzazepin-3-yl-, tetrahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl- eller oktahydro-isoindol-2-yl-gruppe, og or two methyl substituted morpholino or thiomorpholino groups, a pyrrolidino-, tetrahydro-pyridino-, N-methyl-phenylamino-, N-methyl-benzylamino-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5]decane -8-yl-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]undecan-8-yl-, 3-aza-bicyclo-nonan-3-yl-, tetrahydro-benzazepin-3-yl- , decahydro-benzazepin-3-yl, tetrahydro-isoquinolin-2-yl, decahydro-isoquinolin-2-yl or octahydro-isoindol-2-yl group, and

W er en karboksy-, aminokarbonyl- eller cyangruppe,W is a carboxy, aminocarbonyl or cyano group,

og salter derav.and salts thereof.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser som følger: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en aminogruppe: Reduksjon av en nitroforbindelse med den generelle formel II According to the invention, the new compounds are prepared as follows: a) For the preparation of compounds of the general formula I where R^ denotes an amino group: Reduction of a nitro compound of the general formula II

hvor / Rj og W er som innledningsvis angitt. where / Rj and W are as indicated at the outset.

Reduksjonen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddelThe reduction is conveniently carried out in a solvent

så som metanol/etanol, vann, vann/etanol, dioksan, metanol/ dioksan, etylacetat, dimetylformamid eller dioksan/dimetylformamid med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull, platina eller Raney-nikkel ved et hydrogentrykk på 1 til 10 bar, med nascerende hydrogen, f.eks. med sink/eddiksyre, tinn/saltsyre eller jern/saltsyre, eller med et metallsalt, f.eks. tinn(II)klorid/ saltsyre eller jern(II)sulfat/svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. such as methanol/ethanol, water, water/ethanol, dioxane, methanol/dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide or dioxane/dimethylformamide with catalytically activated hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium/charcoal, platinum or Raney nickel at a hydrogen pressure of 1 to 10 bar, with nascent hydrogen, e.g. with zinc/acetic acid, tin/hydrochloric acid or iron/hydrochloric acid, or with a metal salt, e.g. stannous chloride/hydrochloric acid or iron(II)sulphate/sulfuric acid, at temperatures between 0 and 50°C, preferably at room temperature.

b) For fremstilling av forbindelser med den generelleb) For making connections with the general

formel I, hvor R^betyr en hydroksygruppe, en cyangruppe, et formula I, where R₂ means a hydroxy group, a cyano group, et

fluor-, klor- eller bromatom:fluorine, chlorine or bromine atom:

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel Ia Reaction of a compound of the general formula Ia

hvor R2f R-j og W er som innledningsvis angitt, med et nitritt og derefter oppvarmning av det således erholdte diazoniumsalt, og eventuelt i nærvær av kobber eller et passende kobber(I)salt. where R2f R-j and W are as indicated at the outset, with a nitrite and then heating of the diazonium salt thus obtained, and optionally in the presence of copper or a suitable copper (I) salt.

Omsetningen utføres hensiktsmessig ved at en forbindelse med den generelle formel Ia i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i vann/saltsyre, metanol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, over-føres med et nitritt, f.eks. natriumnitritt eller en ester av salpetersyrling, til et diazoniumsalt ved lavere temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom -10 og 5°C. The reaction is conveniently carried out by a compound of the general formula Ia in a suitable solvent, e.g. in water/hydrochloric acid, methanol/hydrochloric acid or dioxane/hydrochloric acid, transferred with a nitrite, e.g. sodium nitrite or an ester of nitric acid, to a diazonium salt at lower temperatures, e.g. at temperatures between -10 and 5°C.

Det således erholdte tilsvarende diazoniumsalt overføres derefter, f.eks. som fluorborat, som hydrosulfat i svovelsyre, som hydroklorid i nærvær av kobber eller i nærvær av et passende kobber(I)salt så som kobber(I)klorid/saltsyre, kobber(I)bromid/ bromhydrogensyre eller trinatrium-kobber(I)tetracyanid ved pH 7, ved oppvarmning, f.eks. til temperaturer mellom 15 og 90°C, The corresponding diazonium salt thus obtained is then transferred, e.g. as fluoroborate, as hydrosulphate in sulfuric acid, as hydrochloride in the presence of copper or in the presence of a suitable copper(I) salt such as copper(I) chloride/hydrochloric acid, copper(I) bromide/hydrobromic acid or trisodium copper(I) tetracyanide at pH 7, by heating, e.g. to temperatures between 15 and 90°C,

til den tilsvarende forbindelse.to the corresponding connection.

c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer: Alkylering av en hydroksyforbindelse med den generelle formel Ib c) For the preparation of compounds with the general formula I where an optionally substituted by a phenyl group means an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms: Alkylation of a hydroxy compound with the general formula Ib

hvor R2fR3og W er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel where R 2 f R 3 and W are as indicated at the outset, with a compound of the general formula

hvor R^' er en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer, og Z er en nukleofii utgående gruppe eller sammen med det nabostilte H-atom i resten R^' en diazogruppe, og om nødvendig, påfølgende hydrolyse. where R^' is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with a phenyl group or an alkyl group with 4 to 6 carbon atoms, and Z is a nucleophilic leaving group or together with the adjacent H atom in the residue R^' a diazo group, and if necessary, subsequent hydrolysis.

Som utgående gruppe kan man f.eks. anvende et klor-, brom-eller jodatom eller en sulfonyloksygruppe så som en metan-sulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller metoksysulfonyloksy-gruppe . As an outgoing group, you can e.g. use a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or methoxysulfonyloxy group.

Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran, etanol, aceton, dimetylformamid, eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, bariumhydroksyd, natrium-etylat eller kalium-tert.butylat, med et alkyleringsmiddel så som diazometan, diazoetan, metyljodid, etyljodid, isopropyl-bromid, butylbromid, dimetylsulfat, dietylsulfat eller p-toluen-sulfonsyremetylester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 15 og 70°C. The reaction is suitably carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, ethanol, acetone, dimethylformamide or dimethylsulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, barium hydroxide, sodium ethylate or potassium tert-butylate, with an alkylating agent such as diazomethane, diazoethane, methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl bromide, butyl bromide, dimethyl sulfate, diethyl sulfate or p-toluene sulfonic acid methyl ester, at temperatures between 0 and 100°C, preferably at temperatures between 15 and 70°C.

Hvis W betyr en karboksygruppe, vil denne ved alkyleringen med et diazoalkan eller ved alkyleringen i nærvær av en sterk base samtidig forestres. Den således erholdte ester overføres eventuelt derefter til den tilsvarende karboksylsyre ved hydrolyse i nærvær av en syre eller base. If W means a carboxy group, this will be simultaneously esterified during the alkylation with a diazoalkane or during the alkylation in the presence of a strong base. The ester thus obtained is optionally then transferred to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis in the presence of an acid or base.

En fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvorA prepared compound of the general formula I wherein

W er en cyano- eller aminokarbonylgruppe, kan derefter overføres ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe. W is a cyano or aminocarbonyl group, can then be transferred by hydrolysis to a corresponding compound of the general formula I where W means a carboxy group.

Den påfølgende hydrolyse foretas fortrinnsvis i et med vann blandbart oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, dioksan, vann/etanol eller vann/tetrahydrofuran i nærvær av en syre så The subsequent hydrolysis is preferably carried out in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, dioxane, water/ethanol or water/tetrahydrofuran in the presence of an acid such

som saltsyre eller svovelsyre eller en base så som natrium-such as hydrochloric or sulfuric acid or a base such as sodium

eller kaliumhydroksyd ved forhøyet temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur. or potassium hydroxide at an elevated temperature, e.g. at the boiling temperature of the reaction mixture.

De således oppnådde 2-amino-benzoesyrederivater kan over-føres videre til sine salter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når W betyr en karboksylgruppe. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumar-syre, og som baser natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. The 2-amino-benzoic acid derivatives thus obtained can be further transferred to their salts with inorganic or organic acids or also bases when W means a carboxyl group. As acids, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid are used, and as bases sodium hydroxide or potassium hydroxide.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II og III er kjent fra litteraturen, resp. The compounds with the general formulas II and III used as starting materials are known from the literature, resp.

man får dem ved i og for seg kjente fremgangsmåter. Således får man f.eks. en forbindelse med den generelle formel II ved omsetning av et passende 2-klor- eller 2-brom-nitro-benzoesyre-derivat, med et tilsvarende amin. they are obtained by methods known per se. Thus, you get e.g. a compound of the general formula II by reaction of a suitable 2-chloro- or 2-bromo-nitro-benzoic acid derivative, with a corresponding amine.

Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig lipid-senkende virkning. As mentioned at the outset, the new compounds with the general formula I exhibit valuable pharmacological properties, in particular lipid-lowering action.

Som eksempler ble forbindelseneAs examples were the compounds

A= 5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl)benzoe-A= 5-chloro-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-yl)benzoe-

syre,acid,

B= 2-(dekahydro-3-benzazepino)-5-klor-benzoesyre,B= 2-(decahydro-3-benzazepino)-5-chloro-benzoic acid,

C= 2-(dekahydro-3-benzazepino)-5-brom-benzoesyre,C= 2-(decahydro-3-benzazepino)-5-bromo-benzoic acid,

D= 5-klor-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre ogD= 5-chloro-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoic acid and

E= 5-metoksy-2-oktametylenimino-benzoesyreE= 5-methoxy-2-octamethyleneimino-benzoic acid

undersøkt med hensyn til biologiske egenskaper som følger:examined for biological properties as follows:

1. Lipidsenkende virkning:1. Lipid-lowering effect:

Litteratur: P.E. Schurr et al. i Atherosclerosis DrugLiterature: P.E. Schurr et al. in Atherosclerosis Drug

Discovery (1976), utgiver: CE. Day; Plenum, New York, side 215. Discovery (1976), Publisher: CE. Day; Plenum, New York, page 215.

Unge hannrotter med en gjennomsnittsvekt på 100 g bleYoung male rats with an average weight of 100 g were

gjort hyperlipemiske ved 4 dagers tilførsel av en diett (bestående av 10% kokosfett, 1,5% sholesterol, 0,5% cholsyre, 0,2% cholinklorid og 15% sukrose). Under bibeholdelse av dietten tilførte man i to påhverandre følgende dager, prøve-forbindelsen i metylce-lulosesuspensjon via svelgsonde. Derefter ble dyrene holdt fastende natten over, og 5 resp. 2 4 timer efter siste administrering av prøveforbindelse ble blodprøve tatt for serumutvinning. rendered hyperlipemic by 4 days of feeding a diet (consisting of 10% coconut fat, 1.5% cholesterol, 0.5% cholic acid, 0.2% choline chloride and 15% sucrose). While maintaining the diet, the test compound in methyl cellulose suspension was administered via throat tube on two consecutive days. The animals were then kept fasting overnight, and 5 resp. 2 4 hours after the last administration of the test compound, a blood sample was taken for serum extraction.

I serumet ble det samlede innhold av cholesterol (Boehringer Mannheim test-kombinasjon 187.313) og triglycerider (Boehringer Mannheim test-kombinasjon 126.039) bestemt enzymatisk. 3-lipoproteinene ble bestemt nefelometrisk efter felling med Ca<++>og heparin i autoanalysator. In the serum, the total content of cholesterol (Boehringer Mannheim test combination 187,313) and triglycerides (Boehringer Mannheim test combination 126,039) was determined enzymatically. The 3-lipoproteins were determined nephelometrically after precipitation with Ca<++> and heparin in an autoanalyzer.

Beregning av den prosentvise senkning ble foretatt motCalculation of the percentage lowering was made against

en kontrollgruppe.a control group.

Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:The following table contains the values found:

2. Akutt toksistet 2. Acutely poisoned

Den akutte toksisitet ble bestemt på grupper på 10 mus (5 han- og 5 hun-mus; observasjonstid: 14 dager) efter administrering av en dose på 2000 mg/kg pr. dyr i metylcellulosesuspensjon via svelgsonde. The acute toxicity was determined on groups of 10 mice (5 male and 5 female mice; observation time: 14 days) after administration of a dose of 2000 mg/kg per animals in methylcellulose suspension via pharyngeal tube.

På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene med den generelle formel I egnet til behandling av hyperlipidemier, særlig av typene Ila, Ilb og IV, og derav betingede arterosklero-tiske forandringer i karsystemet, og kan anvendes for farmasøytiske formål, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, i de vanlige farmasøytiske tilberedninger så som dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier, suspensjoner eller oppløsninger, idet enkeltdosen er 5 til 200 mg, fortrinnsvis 5 til 50 mg, og den daglige dose er 10 til 500 mg, fortrinnsvis 15-150 mg. Due to their pharmacological properties, the compounds of the general formula I are suitable for the treatment of hyperlipidaemias, particularly of types Ila, Ilb and IV, and the resulting arteriosclerotic changes in the vascular system, and can be used for pharmaceutical purposes, possibly in combination with other active substances, in the usual pharmaceutical preparations such as dragees, tablets, capsules, suppositories, suspensions or solutions, the single dose being 5 to 200 mg, preferably 5 to 50 mg, and the daily dose being 10 to 500 mg, preferably 15-150 mg.

Fremstilling av utgangsforbindelsene:Preparation of the output compounds:

Eksempel AExample A

2-( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- 5- nitro- benzoesyre2-(decahydro-isoquinolin-2-yl)-5-nitro-benzoic acid

I 500 ml etanol oppvarmes 19 g (0,136 mol) dekahydro-isokinolin, 27,3 g (0,136 mol) 2-klor-5-nitro-benzoesyre og 38,6 g kaliumkarbonat under omrøring i 18 timer under tilbake-løpskjøling. Efter avdestillering av etanolen oppløses residuet i 800 ml vann og innstilles på pH 4 ved tilsetning av 2N saltsyre, hvorved produktet utkrystalliserer. In 500 ml of ethanol, 19 g (0.136 mol) of decahydro-isoquinoline, 27.3 g (0.136 mol) of 2-chloro-5-nitro-benzoic acid and 38.6 g of potassium carbonate are heated with stirring for 18 hours under reflux. After distilling off the ethanol, the residue is dissolved in 800 ml of water and adjusted to pH 4 by adding 2N hydrochloric acid, whereby the product crystallizes out.

Utbytte: 38 g (92% av det teoretiske),Yield: 38 g (92% of the theoretical),

Smeltepunkt: 132-134°C (isopropanol).Melting point: 132-134°C (isopropanol).

Beregnet: C 63,14, H 6,62, N 9,20Calculated: C 63.14, H 6.62, N 9.20

Funnet: 63,02 6,48 9,38. Found: 63.02 6.48 9.38.

Eksempel B Example B

2-( 1, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 5] dekan- 8- yl)- 5- nitro- benzoesyre 2-( 1, 4- dioxa- 8- aza- spiro[ 4, 5] decan- 8- yl)- 5- nitro- benzoic acid

20,1 g (0,1 mol) 2-klor-5-nitro-benzoesyre oppvarmes i 200 ml etanol med 42,9 g (0,3 mol) 1,4-dioksa-8-aza-spiro-[4.5]dekan i 8 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet opptas inndampningsresiduet i vann og innstilles på pH 5,2 med 2N saltsyre, hvorved produktet utfelles. Efter ekstraksjon med kloroform og tørring over natriumsulfat utkrystalliserer forbindelsen efter avdestillering av oppløsningsmidlet. 20.1 g (0.1 mol) of 2-chloro-5-nitro-benzoic acid is heated in 200 ml of ethanol with 42.9 g (0.3 mol) of 1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5] decan for 8 hours to reflux temperature. After distilling off the solvent, the evaporation residue is taken up in water and adjusted to pH 5.2 with 2N hydrochloric acid, whereby the product is precipitated. After extraction with chloroform and drying over sodium sulfate, the compound crystallizes after distilling off the solvent.

Utbytte: 12 g (39% av det teoretiske),Yield: 12 g (39% of the theoretical),

Smeltepunkt: 155°C (etanol).Melting point: 155°C (ethanol).

Beregnet: C 54,54, H 5,23, N 9,09Calculated: C 54.54, H 5.23, N 9.09

Funnet: 54,20 5,13 8,97. Found: 54.20 5.13 8.97.

Analogt med eksemplene A og B ble følgende forbindelser fremstilt: Analogous to examples A and B, the following compounds were prepared:

2-(2-metyl-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,2-(2-methyl-piperidino)-5-nitro-benzoic acid,

Utbytte: 99% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C, Yield: 99% of the theoretical, melting point: 164°C,

2-(3-metyl-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,2-(3-methyl-piperidino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 85% av "det teoretiske, smeltepunkt: 161°C, yield: 85% of "theoretical, melting point: 161°C,

2-(4-mety1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,2-(4-methyl-piperidino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 85% av det teoretiske, smeltepunkt: 155°C, yield: 85% of the theoretical, melting point: 155°C,

2-(3-etyl-6-mety1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 76% av det teoretiske, smeltepunkt: <20°C, 2-(3-ethyl-6-methyl-piperidino)-5-nitro-benzoic acid, yield: 76% of theory, melting point: <20°C,

2-(3,5-dimety1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,2-(3,5-dimethyl-piperidino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 65% av det teoretiske, smeltepunkt: 172°C, yield: 65% of the theoretical, melting point: 172°C,

2-(4-metoksy-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,2-(4-Methoxy-piperidino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 68% av det teoretiske, smeltepunkt: 140°C, yield: 68% of the theoretical, melting point: 140°C,

5-nitro-2-(4-fenyl-piperidino)-benzoesyre,5-nitro-2-(4-phenyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 196°C, yield: 88% of the theoretical, melting point: 196°C,

2- (4-etoksykarbonyl'-piperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 82% av det teoretiske, smeltepunkt: 160°C, 2-(4-ethoxycarbonyl'-piperidino)-5-nitro-benzoic acid, yield: 82% of the theoretical, melting point: 160°C,

5-nitro-2-tiomorfolino-benzoesyre,5-nitro-2-thiomorpholino-benzoic acid,

utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 235°C, yield: 80% of the theoretical, melting point: 235°C,

5-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesyre, utbytte: 68% av det teoretiske, smeltepunkt: 222°C, 5-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoic acid, yield: 68% of the theoretical, melting point: 222°C,

5-nitro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolino)-benzoesyre, utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 195°C, 5-nitro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolino)-benzoic acid, yield: 70% of the theoretical, melting point: 195°C,

5-nitro-2-(4-fenyl-piperazino)-benzoesyre,5-nitro-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoic acid,

utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 196°C, yield: 88% of the theoretical, melting point: 196°C,

5-nitro-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesyre, utbytte: 66% av det teoretiske, smeltepunkt: 192°C, 5-nitro-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoic acid, yield: 66% of theory, melting point: 192°C,

2-(trans-3,5-dimetylpiperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: 132°C, 2-(trans-3,5-dimethylpiperidino)-5-nitro-benzoic acid, yield: 63% of theory, melting point: 132°C,

2-(3,3,5,5-tetrametyl-piperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 98% av det teoretiske, smeltepunkt: 138°C, 2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-5-nitro-benzoic acid, yield: 98% of theory, melting point: 138°C,

2-(3,5-dimetyl-morfolino)-5-nitro-benzoesyre,2-(3,5-dimethyl-morpholino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C, yield: 75% of the theoretical, melting point: 164°C,

2-(3,5-dimetyl-tiomorfolino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 118°C, 2-(3,5-dimethyl-thiomorpholino)-5-nitro-benzoic acid, yield: 70% of the theoretical, melting point: 118°C,

2-(3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 72% av det teoretiske, smeltepunkt: 221°C, 2-(3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-nitro-benzoic acid, yield: 72% of the theoretical, melting point: 221°C,

5-nitro-2-nonametylenimino-benzoesyre,5-nitro-2-nonamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 12 7°C, yield: 80% of the theoretical, melting point: 12 7°C,

5-nitro-2-dekametylenimino-benzoesyre,5-nitro-2-decamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 92% av det teoretiske, smeltepunkt: 128°C, yield: 92% of the theoretical, melting point: 128°C,

5-nitro-2-undekametylenimino-benzoesyre,5-nitro-2-undecamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 91% av det teoretiske, smeltepunkt: 120°C, yield: 91% of the theoretical, melting point: 120°C,

5-nitro-2-dodekametylenimino-benzoesyre,5-nitro-2-dodecamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 95% av det teoretiske, smeltepunkt: 115°C, yield: 95% of the theoretical, melting point: 115°C,

2-(N-metyl-N-fenylamino)-5-nitro-benzoesyre,2-(N-methyl-N-phenylamino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 10% av det teoretiske, smeltepunkt: 115°C, yield: 10% of the theoretical, melting point: 115°C,

2-(N-etyl-N-cykloheksylamino)-5-nitro-benzoesyre,2-(N-ethyl-N-cyclohexylamino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 78% av det teoretiske, smeltepunkt: 74°C, yield: 78% of the theoretical, melting point: 74°C,

2-(N-butyl-N-cykloheksylamino)-5-nitro-benzoesyre,2-(N-butyl-N-cyclohexylamino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 84% av det teoretiske, smeltepunkt: 56°C, yield: 84% of the theoretical, melting point: 56°C,

2- (N-cykloheksyl-N-isobutylamino)-5-nitro-benzoesyre,2-(N-cyclohexyl-N-isobutylamino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 63% of the theoretical, melting point: < 20°C,

2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-5-nitro-benzoesyre,2-(decahydro-3-benzazepin-3-yl)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 98% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 98% of the theoretical, melting point: < 20°C,

2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-5-nitro-benzoesyre,2-(octahydro-isoindol-2-yl)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 12 8°C, yield: 80% of the theoretical, melting point: 12 8°C,

2-(4-isopropy1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,2-(4-isopropyl-piperidino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 79% av det teoretiske, smeltepunkt: 142°C, yield: 79% of the theoretical, melting point: 142°C,

2- (4-tert.buty1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,2-(4-tert.buty1-piperidino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 57% av det teoretiske, smeltepunkt: 136°C, yield: 57% of the theoretical, melting point: 136°C,

2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 135°C, 2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]undecan-8-yl)-5-nitro-benzoic acid, yield: 75% of theory, melting point: 135°C,

2,4-dipiperidino-5-nitro-benzoesyre,2,4-dipiperidino-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 31% av det teoretiske, smeltepunkt: 152°C, yield: 31% of the theoretical, melting point: 152°C,

4- klor-2-piperidino-5-nitro-benzoesyre,4-chloro-2-piperidino-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 18% av det teoretiske, smeltepunkt: 133°C, yield: 18% of the theoretical, melting point: 133°C,

5- nitro-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesyre,5-nitro-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoic acid,

utbytte: 5 8% av det teoretiske, smeltepunkt: 215°C, yield: 5 8% of the theoretical, melting point: 215°C,

2-(N-metyl-N-benzylamino)-5-nitro-benzoesyre,2-(N-methyl-N-benzylamino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 93% av det teoretiske, smeltepunkt: 123-126°C, yield: 93% of the theoretical, melting point: 123-126°C,

2- [4-(4-klorfenyl)-piperazino]-5-nitro-benzoesyre-hydroklorid, utbytte: 71,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 225-227 C (spaltn.). 2-[4-(4-chlorophenyl)-piperazino]-5-nitro-benzoic acid hydrochloride, yield: 71.5% of the theoretical, melting point: 225-227 C (dec.).

2-(4-karbetoksy-piperazino)-5-nitro-benzoesyre,2-(4-carbethoxy-piperazino)-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 23,1% av det teoretiske, smeltepunkt: 155-156°C, yield: 23.1% of the theoretical, melting point: 155-156°C,

2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-5-nitro-benzoesyre,2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-5-nitro-benzoic acid,

utbytte: 64,8% av det teoretiske, smeltepunkt: 200-205°C, yield: 64.8% of the theoretical, melting point: 200-205°C,

2-(4-benzyl-piperazino)-5-nitro-benzoesyre-hydroklorid,2-(4-benzyl-piperazino)-5-nitro-benzoic acid hydrochloride,

utbytte: 86,6% av det teoretiske, smeltepunkt: 142-145°C. yield: 86.6% of the theoretical, melting point: 142-145°C.

Eksempel CExample C

2- heksametylenimino- 5- nitro- benzoesyrenitril2- hexamethyleneimino- 5- nitro- benzoic acid nitrile

18,4 g (0,11 mol) 2-klor-5-nitro-benzoesyrenitril oppvarmes i 250 ml etanol med 22,4 g (0,21 mol) heksametylenirain i 4 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling utfelles det olje-aktige produkt ved tilsetning av 500 ml vann. Felningen opptas i kloroform. Efter tørring med natriumsulfat og avdestillering av kloroformen omkrystalliseres inndampningsresiduet fra etanol. Utbytte: 19,7 g (73% av det teoretiske), 18.4 g (0.11 mol) of 2-chloro-5-nitro-benzoic acid nitrile are heated in 250 ml of ethanol with 22.4 g (0.21 mol) of hexamethylene amine for 4 hours to reflux temperature. After cooling, the oily product is precipitated by adding 500 ml of water. The precipitate is recorded in chloroform. After drying with sodium sulfate and distilling off the chloroform, the evaporation residue is recrystallized from ethanol. Yield: 19.7 g (73% of the theoretical),

Smeltepunkt: 70°C.Melting point: 70°C.

Beregnet: C 63,65, H 6,16, H 17,13Calculated: C 63.65, H 6.16, H 17.13

Funnet: 6 3,80 6,07 17,05. Found: 6 3.80 6.07 17.05.

Fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I : Preparation of the compounds of the general formula I:

Eksempel 1Example 1

5- amino- 2-( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- benzoesyre5-amino-2-(decahydro-isoquinolin-2-yl)-benzoic acid

I 250 ml dimetylformamid oppløses 36 g (0,118 mol) 2-(dekahydro-isokinolin-2-yl)-5-nitro-benzosyre og hydrogeneres ved et hydrogentrykk på 5 bar med 10%ig palladium-kull som katalysator ved romtemperatur. Efter avsluttet hydrogenopptagelse frafiltreres katalysatoren, oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 31,2 g (96% av det teoretiske), In 250 ml of dimethylformamide, 36 g (0.118 mol) of 2-(decahydro-isoquinolin-2-yl)-5-nitro-benzoic acid are dissolved and hydrogenated at a hydrogen pressure of 5 bar with 10% palladium charcoal as catalyst at room temperature. After completion of hydrogen uptake, the catalyst is filtered off, the solvent is distilled off in a vacuum, and the residue is recrystallized from ethanol. Yield: 31.2 g (96% of the theoretical),

Smeltepunkt: 252°C.Melting point: 252°C.

Beregnet: C 70,04, H 8,08, N 10,20Calculated: C 70.04, H 8.08, N 10.20

Funnet: 70,09, 7,85 10,12. Found: 70.09, 7.85 10.12.

Eksempel 2 Example 2

5-amino-2-( 1, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 5] dekan- 8- yl)- benzoesyre5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-yl)-benzoic acid

12 g (0,039 mol) 2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl)-5-nitro-benzoesyre hydrogeneres i 100 ml dimetylformamid ved et hydrogentrykk på 5 bar ved romtemperatur med 10%ig palladium-kull som katalysator. Efter avsluttet hydrogenopptagelse fra filtreres katalysatoren, oppløsningsmidlet avdestilleres, og residuet omkrystalliseres fra etanol. 12 g (0.039 mol) of 2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-yl)-5-nitro-benzoic acid are hydrogenated in 100 ml of dimethylformamide at a hydrogen pressure of 5 bar at room temperature with 10% palladium charcoal as catalyst. After completion of hydrogen absorption from the catalyst, the catalyst is filtered, the solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethanol.

Utbytte: 9 g (83% av det teoretiske),Yield: 9 g (83% of the theoretical),

Smeltepunkt: 209°C.Melting point: 209°C.

Beregnet: C 60,42, H 6,52, N 10,07Calculated: C 60.42, H 6.52, N 10.07

Funnet: 60,18 6,58 10,12 Found: 60.18 6.58 10.12

Analogt med eksemplene l.og 2 ble følgende forbindelser fremstilt: Analogous to examples 1. and 2, the following compounds were prepared:

5-amino-2-pyrrolidino-benzoesyre,5-amino-2-pyrrolidino-benzoic acid,

utbytte: 79% av det teoretiske, smeltepunkt: 208°C, yield: 79% of the theoretical, melting point: 208°C,

5-amino-2-(2-mety1-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(2-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 84% av det teoretiske, smeltepunkt: 240°C, yield: 84% of the theoretical, melting point: 240°C,

5-amino-2-(3-mety1-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(3-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 192°C, yield: 75% of the theoretical, melting point: 192°C,

5-amino-2-(4-metyl-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(4-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 215°C, yield: 88% of the theoretical, melting point: 215°C,

5-amino-2-(3-ety1-6-mety1-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(3-ethyl-6-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 59% av det teoretiske, smeltepunkt: 219°C, yield: 59% of the theoretical, melting point: 219°C,

5-amino-2-(cis-3,5-dimety1-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 87% av det teoretiske, smeltepunkt: 234°C, yield: 87% of the theoretical, melting point: 234°C,

5-amino-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 228°C, yield: 80% of the theoretical, melting point: 228°C,

5-amino-2-heptametylenimino-benzoesyre,5-amino-2-heptamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 64% av det teoretiske, smeltepunkt: 214°C, yield: 64% of the theoretical, melting point: 214°C,

5-amino-2-(4-fenyl-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(4-phenyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 76% av det teoretiske, smeltepunkt: 275°C, yield: 76% of the theoretical, melting point: 275°C,

5-amino-2-(4-etoksykarbonyl-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 85% av det teoretiske, smeltepunkt: 203°C, 5-amino-2-(4-ethoxycarbonyl-piperidino)-benzoic acid, yield: 85% of the theoretical, melting point: 203°C,

5-amino-2-tiomorfolino-benzoesyre,5-amino-2-thiomorpholino-benzoic acid,

utbytte: 76% av det teoretiske, smeltepunkt: 193°C, yield: 76% of the theoretical, melting point: 193°C,

5-amino-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesyre, utbytte: 86% av det teoretiske, smeltepunkt: 258°C, 5-amino-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoic acid, yield: 86% of the theoretical, melting point: 258°C,

5-amino-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolino)-benzoesyre, utbytte: 66% av det teoretiske, smeltepunkt: 220°C, 5-amino-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolino)-benzoic acid, yield: 66% of the theoretical, melting point: 220°C,

5-amino-2-(4-fenyl-piperazino)-benzoesyre,5-amino-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoic acid,

utbytte: 83% av det teoretiske, smeltepunkt: 255°C, yield: 83% of the theoretical, melting point: 255°C,

5-amino-2-(4-pyridy1-(2)-piperazino)-benzoesyre, utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 248°C, 5-amino-2-(4-pyridy1-(2)-piperazino)-benzoic acid, yield: 80% of theoretical, melting point: 248°C,

5-amino-2-(trans-3,5-dimety1-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 89% av det teoretiske, smeltepunkt: 156°C, 5-amino-2-(trans-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoic acid, yield: 89% of theory, melting point: 156°C,

5-amino-2-(3,3,5,5-tetrametyl-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 9 8% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, 5-amino-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoic acid, yield: 9 8% of theory, melting point: < 20°C,

5-amino-2-(3,5-dimety1-morfolino)-benzoesyre, utbytte: 83% av det teoretiske, smeltepunkt: 255°C, 5-amino-2-(3,5-dimethyl-morpholino)-benzoic acid, yield: 83% of the theoretical, melting point: 255°C,

5-amino-2-(3,5-dimety1-tiomorfolino)-benzoesyre, utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 233°C, 5-amino-2-(3,5-dimethyl-thiomorpholino)-benzoic acid, yield: 50% of the theoretical, melting point: 233°C,

5-amino-2-(3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-yl)-benzoesyre, utbytte: 86% av det teoretiske, smeltepunkt: 2 8 8°C, 5-amino-2-(3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan-3-yl)-benzoic acid, yield: 86% of the theoretical, melting point: 2 8 8°C,

5-amino-2-oktametylenimino-benzoesyre,5-amino-2-octamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 191°C, yield: 88% of the theoretical, melting point: 191°C,

5-amino-2-nonametylenimino-benzoesyre,5-amino-2-nonamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 212°C, yield: 80% of the theoretical, melting point: 212°C,

5-amino-2-dekametylenimino-benzoesyre,5-amino-2-decamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 52% av det teoretiske, smeltepunkt: 202°C, yield: 52% of the theoretical, melting point: 202°C,

5-amino-2-undekametylenimino-benzoesyre,5-amino-2-undecamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 93% av det teoretiske, smeltepunkt: 242°C, yield: 93% of the theoretical, melting point: 242°C,

5-amino-2-dodekametylenimino-benzoesyre,5-amino-2-dodecamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 59% av det teoretiske, smeltepunkt: 224°C, yield: 59% of the theoretical, melting point: 224°C,

5-amino-2-(N-metyl-N-fenylamino)-benzoesyre,5-amino-2-(N-methyl-N-phenylamino)-benzoic acid,

utbytte: 47% av det teoretiske, smeltepunkt: 184°C, yield: 47% of the theoretical, melting point: 184°C,

5-amino-2-(N-etyl-N-cykloheksylamino)-benzoesyre, utbytte: 66% av det teoretiske, smeltepunkt: 160°C, 5-amino-2-(N-ethyl-N-cyclohexylamino)-benzoic acid, yield: 66% of the theoretical, melting point: 160°C,

5-amino-2-(N-butyl-N-cykloheksylamino)-benzoesyre, utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: 140 C, 5-amino-2-(N-butyl-N-cyclohexylamino)-benzoic acid, yield: 48% of the theoretical, melting point: 140 C,

5-amino-2-(N-cykloheksyl-N-isobutylamino)-benzoesyre, utbytte: 62% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, 5-amino-2-(N-cyclohexyl-N-isobutylamino)-benzoic acid, yield: 62% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-amino-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesyre, utbytte: 54% av det teoretiske, smeltepunkt: 204°C, 5-amino-2-(decahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoic acid, yield: 54% of theory, melting point: 204°C,

5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre,5-amino-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoic acid,

utbytte: 43% av det teoretiske, smeltepunkt: 228°C, yield: 43% of the theoretical, melting point: 228°C,

5-amino-2-(4-isopropy1-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 231°C, yield: 50% of the theoretical, melting point: 231°C,

5-amino- 2- (4-tert.buty1-piperidino)-benzoesyre,5-amino-2-(4-tert.buty1-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 81% av det teoretiske, smeltepunkt: 276°C, yield: 81% of the theoretical, melting point: 276°C,

5-amino-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl)-benzoesyre, utbytte: 49% av det teoretiske, smeltepunkt: 235°C, 5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]undecan-8-yl)-benzoic acid, yield: 49% of theory, melting point: 235°C,

5-amino-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesyre,5-amino-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoic acid,

utbytte: 51% av det teoretiske, smeltepunkt: 232°C, yield: 51% of the theoretical, melting point: 232°C,

5-amino-2-(4-mety1-piperazino)-benzoesyre-hydroklorid,5-amino-2-(4-methyl-piperazino)-benzoic acid hydrochloride,

utbytte: 90% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 90% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-amino-2-(N-metyl-N-benzylamino)-benzoesyre,5-amino-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoic acid,

utbytte: 95% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 95% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-amino-2-[4-(4-klorfenyl)-piperazino]-benzoesyre-hydroklorid, utbytte: 80,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 305°C (spaltn.), 5-amino-2-[4-(4-chlorophenyl)-piperazino]-benzoic acid hydrochloride, yield: 80.5% of the theoretical, melting point: 305°C (dec.),

5-amino-2-(4-karbetoksy-piperazino)-benzoesyre,5-amino-2-(4-carbethoxy-piperazino)-benzoic acid,

utbytte: 87,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 195-197°C, yield: 87.5% of the theoretical, melting point: 195-197°C,

5-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-benzoesyre,5-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-benzoic acid,

utbytte: 97% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 97% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-amino-2-(4-benzyl-piperazino)-benzoesyre-hydroklorid,5-amino-2-(4-benzyl-piperazino)-benzoic acid hydrochloride,

utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 200-210°C.yield: 80% of the theoretical, melting point: 200-210°C.

Eksempel 3Example 3

5- klor- 2-( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- benzoesyre5-chloro-2-(decahydro-isoquinolin-2-yl)-benzoic acid

I 55 ml halvkonsentrert saltsyre oppløses 10 g (0,0365 mol) 5-amino-2-(dekahydro-isokinolin-2-yl)-benzoesyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 2,7 g (0,039 mol) natriumnitritt i 10 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter avsluttet tilsetning omrøres videre i 15 minutter, og derefter settes diazoniumsaltoppløsningen dråpevis til en suspensjon av 4 g kobberpulver i 40 ml konsentrert saltsyre. Efter omrøring natten over dannes en dypgrønn, homogen oppløsning, som efter fortynning med 100 ml vann ekstraheres uttømmende med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat renses residuet efter kloroform-avdampningen kromatografisk over en silikagelkolonne med en In 55 ml of semi-concentrated hydrochloric acid, 10 g (0.0365 mol) of 5-amino-2-(decahydro-isoquinolin-2-yl)-benzoic acid are dissolved and diazotized at 0°C with a solution of 2.7 g (0.039 mol) of sodium nitrite in 10 ml of water by dropwise addition. After the addition has been completed, stirring continues for 15 minutes, and then the diazonium salt solution is added dropwise to a suspension of 4 g of copper powder in 40 ml of concentrated hydrochloric acid. After stirring overnight, a deep green, homogeneous solution is formed, which after dilution with 100 ml of water is extracted exhaustively with chloroform. After drying over sodium sulfate, the residue after the chloroform evaporation is purified chromatographically over a silica gel column with a

blanding av eddiksyreetylester/metanol = 9,5 : 0,5.mixture of acetic acid ethyl ester/methanol = 9.5 : 0.5.

Utbytte: 4,8 g (45% av det teoretiske),Yield: 4.8 g (45% of the theoretical),

Smeltepunkt: 138°C.Melting point: 138°C.

Beregnet: C 65,41, H 6,85, N 4,76, Cl 12,06 Calculated: C 65.41, H 6.85, N 4.76, Cl 12.06

Funnet: 65,51 7,07 4,89 12,32 Found: 65.51 7.07 4.89 12.32

E ksempel 4 Example 4

5- klor- 2- ( 1, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 5] dekan- 8- yl)- benzoesyre5- chloro- 2-( 1, 4- dioxa- 8- aza- spiro[ 4, 5] decan- 8- yl)- benzoic acid

8,5 g (0,031 mol) 5-amino-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]-dekan-8-yl)-benzoesyre oppløses i 28 ml halvkonsentrert saltsyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 2,4 g (0,034 mol) natriumnitritt i 10 ml vann. Diazoniumsaltoppløsningen settes under omrøring dråpevis til en suspensjon av 3 g kobberpulver i 3 ml konsentrert saltsyre. Efter avsluttet nitrogenutvikling omrøres videre i 2 timer, reaksjonsblandingen fortynnes med vann og utristes med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet. Ved oppslutning av inndampningsresiduet med petroleter får man 6,1 g (66% utbytte). 8.5 g (0.031 mol) of 5-amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]-decan-8-yl)-benzoic acid are dissolved in 28 ml of semi-concentrated hydrochloric acid and diazotized at 0 °C with a solution of 2.4 g (0.034 mol) of sodium nitrite in 10 ml of water. The diazonium salt solution is added dropwise with stirring to a suspension of 3 g of copper powder in 3 ml of concentrated hydrochloric acid. After completion of nitrogen evolution, stirring continues for 2 hours, the reaction mixture is diluted with water and shaken out with chloroform. After drying over sodium sulphate, the solvent is distilled off. Digesting the evaporation residue with petroleum ether gives 6.1 g (66% yield).

Smeltepunkt: 180°C.Melting point: 180°C.

Beregnet: C 56,47, H 5,42, N 4,71Calculated: C 56.47, H 5.42, N 4.71

Funnet: 56,11 5,37 4,83 Found: 56.11 5.37 4.83

Analogt med eksemplene 3 og 4 ble følgende forbindelser fremstilt: Analogous to examples 3 and 4, the following compounds were prepared:

5-klor-2-pyrrolidino-benzoesyre,5-chloro-2-pyrrolidino-benzoic acid,

utbytte: 30% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C, yield: 30% of the theoretical, melting point: 164°C,

5-klor-2-(2-metyl-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(2-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 74% av det teoretiske, smeltepunkt: 12 4°C, yield: 74% of the theoretical, melting point: 12 4°C,

5-klor-2-(3-mety1-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(3-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 47% av det teoretiske, smeltepunkt: 165°C, yield: 47% of the theoretical, melting point: 165°C,

5-klor-2-(4-mety1-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(4-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 52% av det teoretiske, smeltepunkt: 107°C, yield: 52% of the theoretical, melting point: 107°C,

2-(3-ety1-6-mety1-piperidino)-5-klor-benzoesyre,2-(3-ethyl-6-methyl-piperidino)-5-chloro-benzoic acid,

utbytte: 73% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 73% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-klor-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 46% av det teoretiske, smeltepunkt: 16 7°C, yield: 46% of the theoretical, melting point: 16 7°C,

5-klor-2-(trans-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(trans-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: 132°C, yield: 63% of the theoretical, melting point: 132°C,

5-klor-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: 136°C, yield: 63% of the theoretical, melting point: 136°C,

5-klor-2-heptametylenimino-benzoesyre,5-chloro-2-heptamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 58% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 58% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-klor-2-(4-fenyl-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(4-phenyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 51% av det teoretiske, smeltepunkt: 217°C, yield: 51% of the theoretical, melting point: 217°C,

5-klor-2-(4-etoksykarbonyl-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 97% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, 5-chloro-2-(4-ethoxycarbonyl-piperidino)-benzoic acid, yield: 97% of theory, melting point: < 20°C,

5-klor-2-heksametylenimino-benzoesyre,5-chloro-2-hexamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 34% av det teoretiske, smeltepunkt: 113°C, yield: 34% of the theoretical, melting point: 113°C,

5-klor-2-tiomorfolino-benzoesyre,5-chloro-2-thiomorpholino-benzoic acid,

utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 160°C, yield: 16% of the theoretical, melting point: 160°C,

5-klor-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesyre, utbytte: 59% av det teoretiske, smeltepunkt: 174°C, 5-chloro-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoic acid, yield: 59% of theory, melting point: 174°C,

5-klor-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolino)-benzoesyre, utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 182°C, 5-chloro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolino)-benzoic acid, yield: 50% of the theoretical, melting point: 182°C,

5-klor-2- (4-feny1-piperazino)-benzoesyre,5-chloro-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoic acid,

utbytte: 42% av det teoretiske, smeltepunkt: 154°C, yield: 42% of the theoretical, melting point: 154°C,

5-klor-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesyre, utbytte: 45% av det teoretiske, smeltepunkt: 168°C, 5-chloro-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoic acid, yield: 45% of theory, melting point: 168°C,

5-brom-2-(2-metyl-piperidino)-benzoesyre,5-bromo-2-(2-methyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 31% av det teoretiske, smeltepunkt: 168°C, yield: 31% of the theoretical, melting point: 168°C,

5-klor-2-(3,3,5,5-tetramety1-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 62% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, 5-chloro-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoic acid, yield: 62% of theory, melting point: < 20°C,

5-brom-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre,5-bromo-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: 138°C, yield: 48% of the theoretical, melting point: 138°C,

5-klor-2-(3,5-dimetylmorfolino)-benzoesyre,5-chloro-2-(3,5-dimethylmorpholino)-benzoic acid,

utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 174°C, yield: 50% of the theoretical, melting point: 174°C,

5-klor-2-(3,5-dimety1-tiomorfolino)-benzoesyre, utbytte: 18% av det teoretiske, smeltepunkt: 134°C, 5-chloro-2-(3,5-dimethyl-thiomorpholino)-benzoic acid, yield: 18% of the theoretical, melting point: 134°C,

5-brom-2-heptametylenimino-benzoesyre,5-bromo-2-heptamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 15% av det teoretiske, smeltepunkt: 104°C, yield: 15% of the theoretical, melting point: 104°C,

5-klor-2-(3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-yl)-benzoesyre, utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 199°C, 5-chloro-2-(3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan-3-yl)-benzoic acid, yield: 16% of the theoretical, melting point: 199°C,

5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre,5-chloro-2-octamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 84°C, yield: 70% of the theoretical, melting point: 84°C,

5-klor-2-nonametylenimino-benzoesyre,5-chloro-2-nonamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 30% av det teoretiske, smeltepunkt: 78°C, yield: 30% of the theoretical, melting point: 78°C,

5-klor-2-dekametylenimino-benzoesyre,5-chloro-2-decamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 65% av det teoretiske, smeltepunkt: 70°C, yield: 65% of the theoretical, melting point: 70°C,

5-klor-2-undekametylenimino-benzoesyre,5-chloro-2-undecamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 41% av det teoretiske, smeltepunkt: 41°C, yield: 41% of the theoretical, melting point: 41°C,

5-klor-2-dodekametylenimino-benzoesyre,5-chloro-2-dodecamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 36% av det teoretiske, smeltepunkt: 40°C, yield: 36% of the theoretical, melting point: 40°C,

5-klor-2-(N-feny1-N-metylamino)-benzoesyre,5-chloro-2-(N-phenyl-N-methylamino)-benzoic acid,

utbytte: 27% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C, yield: 27% of the theoretical, melting point: 164°C,

2-(N-etyl-N-cykloheksylamino)-5-klor-benzoesyre,2-(N-ethyl-N-cyclohexylamino)-5-chloro-benzoic acid,

utbytte: 24% av det teoretiske, smeltepunkt: 152°C, yield: 24% of the theoretical, melting point: 152°C,

2-(N-butyl-N-cykloheksylamino)-5-klor-benzoesyre,2-(N-butyl-N-cyclohexylamino)-5-chloro-benzoic acid,

utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 145°C, yield: 16% of the theoretical, melting point: 145°C,

5-klor-2-(N-cykloheksyl-N-isobutylamino)-benzoesyre,5-chloro-2-(N-cyclohexyl-N-isobutylamino)-benzoic acid,

utbytte: 22% av det teoretiske, smeltepunkt: 131°C, yield: 22% of the theoretical, melting point: 131°C,

5-klor-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-y1)-benzoesyre,5-chloro-2-(decahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoic acid,

utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 153°C, yield: 70% of the theoretical, melting point: 153°C,

5-brom-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesyre,5-bromo-2-(decahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoic acid,

utbytte: 54% av det teoretiske, smeltepunkt: 154°C, yield: 54% of the theoretical, melting point: 154°C,

5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre,5-chloro-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoic acid,

utbytte: 33% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C, yield: 33% of the theoretical, melting point: 164°C,

5-brom-2-oktametylenimino-benzoesyre,5-bromo-2-octamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: 94°C, yield: 48% of the theoretical, melting point: 94°C,

5-klor-2- (4-isopropy1-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 43% av det teoretiske, smeltepunkt: 172 C, yield: 43% of the theoretical, melting point: 172 C,

5-klor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesyre,5-chloro-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 35% av det teoretiske, smeltepunkt: 161°C, yield: 35% of the theoretical, melting point: 161°C,

5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl)-benzoesyre, utbytte: 42% av det teoretiske, smeltepunkt: 16 3°C, 5-chloro-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]undecan-8-yl)-benzoic acid, yield: 42% of theory, melting point: 16 3°C,

5-klor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesyre,5-chloro-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoic acid,

utbytte: 73% av det teoretiske, smeltepunkt: 173 C, yield: 73% of the theoretical, melting point: 173 C,

5-klor-2-(4-mety1-piperazino)-benzoesyre-hydroklorid,5-chloro-2-(4-methyl-piperazino)-benzoic acid hydrochloride,

utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 132°C (spaltn.), yield: 75% of the theoretical, melting point: 132°C (dec.),

5-klor-2-(N-metyl-N-benzylamino)-benzoesyre,5-chloro-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoic acid,

utbytte: 18,2% av det teoretiske, smeltepunkt: 156-157°C, yield: 18.2% of the theoretical, melting point: 156-157°C,

5-klor-2-[4-(4-klorfenyl)-piperazino]-benzoesyre,5-chloro-2-[4-(4-chlorophenyl)-piperazino]-benzoic acid,

utbytte: 30,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 228-230°C, yield: 30.5% of the theoretical, melting point: 228-230°C,

2-(4-karbetoksy-piperazino)-5-klor-benzoesyre,2-(4-carbethoxy-piperazino)-5-chloro-benzoic acid,

utbytte: 52% av det teoretiske, smeltepunkt: 129-130°C, yield: 52% of the theoretical, melting point: 129-130°C,

5-klor-2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-benzoesyre,5-chloro-2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-benzoic acid,

utbytte: 33,1% av det teoretiske, smeltepunkt: 200-202°C, yield: 33.1% of the theoretical, melting point: 200-202°C,

2-(4-benzy1-piperazino)-5-klor-benzoesyre-hydroklorid,2-(4-Benzy1-piperazino)-5-chloro-benzoic acid hydrochloride,

utbytte: 42,8% av det teoretiske, smeltepunkt: 230-232°C (spaltn.). yield: 42.8% of the theoretical, melting point: 230-232°C (dec.).

Eksempel 5Example 5

5- amino- 2- heksametylenimino- benzoesyrenitril5- amino- 2- hexamethyleneimino- benzoic acid nitrile

21,4 g (0,087 mol) 2-heksametylenimino-5-nitro-benzoesyrenitril oppløses i 200 ml dioksan og 500 ml metanol og hydrogeneres ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar i nærvær av 10%ig palladium-kull som katalysator. Efter frafiltrering av katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmidlet får man 20 g (100% av det teoretiske). 21.4 g (0.087 mol) of 2-hexamethyleneimino-5-nitro-benzoic acid nitrile is dissolved in 200 ml of dioxane and 500 ml of methanol and hydrogenated at room temperature and a hydrogen pressure of 5 bar in the presence of 10% palladium charcoal as a catalyst. After filtering off the catalyst and distilling off the solvent, you get 20 g (100% of the theoretical).

Smeltepunkt: < 20°C.Melting point: < 20°C.

Eksempel 6Example 6

5- klor- 2- heksametylenimino- benzoesyrenitril5-chloro-2-hexamethyleneimino-benzoic acid nitrile

20 g (0,092 mol) 5-amino-2-heksametylenimino-benzoesyrenitril oppløses i 90 ml halvkonsentrert saltsyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 6,5 g (0,09 4 mol) natriumnitritt i 30 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter avsluttet tilsetning omrøres videre i 15 minutter. Diazoniumsaltoppløsningen settes dråpevis under omrøring til en oppløsning av kobber(I)-klorrd i konsentrert saltsyre, som er oppvarmet til 70°C. Efter avsluttet nitrogenutvikling ekstraheres med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat og avdestillering av kloroformen renses inndampningsresiduet kromatografisk over en silikagelkolonne. Som elueringsmiddel anvendes toluen. 20 g (0.092 mol) of 5-amino-2-hexamethyleneimino-benzoic acid nitrile are dissolved in 90 ml of semi-concentrated hydrochloric acid and diazotized at 0°C with a solution of 6.5 g (0.09 4 mol) of sodium nitrite in 30 ml of water by dropwise addition . After the addition is finished, continue stirring for 15 minutes. The diazonium salt solution is added dropwise with stirring to a solution of copper (I) chloride in concentrated hydrochloric acid, which has been heated to 70°C. After completion of nitrogen evolution, extract with chloroform. After drying over sodium sulfate and distilling off the chloroform, the evaporation residue is purified chromatographically over a silica gel column. Toluene is used as an eluent.

Utbytte: 5 g (23% av det teoretiske),Yield: 5 g (23% of the theoretical),

Smeltepunkt: < 20°C.Melting point: < 20°C.

Eksempel 7Example 7

5- klor- 2- heksametylenimino- benzoesyre5- chloro- 2- hexamethyleneimino- benzoic acid

5 g (0,021 mol) 5-klor-2-heksametylenimino-benzoesyrenitril oppvarmes i 32 g kalilut og 20 ml vann i 8 timer til 170°C. Den avkjølte smelte oppløses i vann. Ved surgjøring til pH 5 utfelles amidet kvantitativt og hydrolyseres derefter med halvkonsentrert saltsyre. 5 g (0.021 mol) of 5-chloro-2-hexamethyleneimino-benzoic acid nitrile are heated in 32 g of potassium hydroxide and 20 ml of water for 8 hours at 170°C. The cooled melt is dissolved in water. When acidified to pH 5, the amide precipitates quantitatively and is then hydrolysed with semi-concentrated hydrochloric acid.

Utbytte: 3,6 g (67,4% av det teoretiske),Yield: 3.6 g (67.4% of the theoretical),

Smeltepunkt: 113°C.Melting point: 113°C.

Analogt med eksemplene 5 til 7 ble følgende forbindelser fremstilt: Analogous to examples 5 to 7, the following compounds were prepared:

2-morfolino-5-nitro-benzoesyrenitril,2-morpholino-5-nitro-benzoic acid nitrile,

utbytte: 78% av det teoretiske, smeltepunkt: 138°C, yield: 78% of the theoretical, melting point: 138°C,

5-amino-2-morfolino-benzoesyrenitril,5-amino-2-morpholino-benzoic acid nitrile,

utbytte: 68% av det teoretiske, smeltepunkt: 142°C, yield: 68% of the theoretical, melting point: 142°C,

5-klor-2-morfolino-benzoesyrenitril,5-chloro-2-morpholino-benzoic acid nitrile,

utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: 57°C, yield: 20% of the theoretical, melting point: 57°C,

5-klor-2-morfolino-benzamid,5-chloro-2-morpholino-benzamide,

utbytte: 98% av det teoretiske, smeltepunkt: 280°C, yield: 98% of the theoretical, melting point: 280°C,

5-klor-2-morfolino-benzoesyre,5-chloro-2-morpholino-benzoic acid,

utbytte: 60% av det teoretiske, smeltepunkt: 157°C.yield: 60% of the theoretical, melting point: 157°C.

Eksempel 8Example 8

5- cyano- 2- oktametylenimino- benzoesyre5- cyano- 2- octamethyleneimino- benzoic acid

2 6,2 g (0,1 mol) 5-amino-2-oktametylenimino-benzoesyre oppløses i 38 ml konsentrert saltsyre, fortynnes med 280 ml vann og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 7,6 g 2 Dissolve 6.2 g (0.1 mol) of 5-amino-2-octamethyleneimino-benzoic acid in 38 ml of concentrated hydrochloric acid, dilute with 280 ml of water and diazotize at 0°C with a solution of 7.6 g

(0,11 mol) natriumnitritt i 30 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter 1/2 times efterrøring innstilles oppløsningen på pH 7 (0.11 mol) of sodium nitrite in 30 ml of water by dropwise addition. After 1/2 hour of stirring, the solution is adjusted to pH 7

med natriumkarbonat. Til diazoniumsaltoppløsningen settes derefter dråpevis en oppløsning av trinatrium-tetracyano-kobber(I)-kompleks ved 0°C. with sodium carbonate. A solution of trisodium-tetracyano-copper(I) complex at 0°C is then added dropwise to the diazonium salt solution.

Denne kobber(I)kompleks-oppløsning fremstilles som følger:This copper (I) complex solution is prepared as follows:

32 g (0,128 mol) kobbersulfat x 5H20 og 8,7 g natriumklorid32 g (0.128 mol) copper sulfate x 5H2O and 8.7 g sodium chloride

i lOO ml vann reduseres med en natriumhydrogensulfittoppløsning bestående av 6,6 g (0,06 35 mol) natriumhydrogensulfitt og 4,4 g natriumhydroksyd i 50 ml vann, til kobber (I)klorid. Det utfelte in lOO ml water is reduced with a sodium hydrogen sulphite solution consisting of 6.6 g (0.06 35 mol) sodium hydrogen sulphite and 4.4 g sodium hydroxide in 50 ml water, to copper (I) chloride. It precipitated

kobber(I)klorid avsuges, suspenderes i 50 ml vann og oppløses i en oppløsning av 17 g (0,346 mol) natriumcyanid i 30 ml vann. Efter avsluttet nitrogenutvikling oppvarmes reaksjonsblandingen 1 1 time til 70°C. Efter avkjøling innstilles pH-verdien på 5,5 med 2N saltsyre, og reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformfåsene tørres over natriumsulfat, og efter avdestillering av kloroformen renses det erholdte råprodukt over en silikagelkolonne med eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Utbytte: 9 g (30% av det teoretiske), copper (I) chloride is filtered off, suspended in 50 ml of water and dissolved in a solution of 17 g (0.346 mol) of sodium cyanide in 30 ml of water. After completion of nitrogen evolution, the reaction mixture is heated to 70°C for 1 hour. After cooling, the pH value is adjusted to 5.5 with 2N hydrochloric acid, and the reaction mixture is extracted with chloroform. The chloroform phases are dried over sodium sulfate, and after distilling off the chloroform, the crude product obtained is purified over a silica gel column with acetic acid ethyl ester as eluent. Yield: 9 g (30% of the theoretical),

Smeltepunkt: < 20°C.Melting point: < 20°C.

Beregnet: C 70,56, H 7,40, N 10,28Calculated: C 70.56, H 7.40, N 10.28

Funnet: 70,38 7,20 10,10 Found: 70.38 7.20 10.10

Eksempel 9Example 9

2- heptametylenimino- 5- hydroksy- benzoesyre2- heptamethyleneimino- 5- hydroxy-benzoic acid

26,7 g (0,107 mol) 5-amino-2-heptametylenimino-benzoesyre oppløses i 190 ml 3N svovelsyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 8,3 g (0,12 mol) natriumnitritt i 30 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter 1/2 times efterrøring tilsettes 2 g finpulverisert urinstoff. Under god omrøring settes diazoniumsaltoppløsningen dråpevis til 320 ml 50%ig svovelsyre oppvarmet til 90°C. Efter avsluttet nitrogenutvikling innstilles pH-verdien ved romtemperatur på 4 med ammoniakk, og reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform. Det tørre residuum som oppnås efter tørring over natriumsulfat og avdestillering av kloroformen, renses over en silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. Efter omkrystallisering fra isopropanol får man 8 g (30% av det teoretiske). Smeltepunkt: 199°C. 26.7 g (0.107 mol) of 5-amino-2-heptamethyleneimino-benzoic acid are dissolved in 190 ml of 3N sulfuric acid and diazotized at 0°C with a solution of 8.3 g (0.12 mol) of sodium nitrite in 30 ml of water dropwise addition. After stirring for 1/2 hour, add 2 g of finely powdered urea. With good stirring, the diazonium salt solution is added dropwise to 320 ml of 50% sulfuric acid heated to 90°C. After completion of nitrogen evolution, the pH value at room temperature is adjusted to 4 with ammonia, and the reaction mixture is extracted with chloroform. The dry residue obtained after drying over sodium sulfate and distilling off the chloroform is purified over a silica gel column with chloroform as eluent. After recrystallization from isopropanol, 8 g are obtained (30% of the theoretical). Melting point: 199°C.

Beregnet: C 67,45, H 7,68, N 5,61Calculated: C 67.45, H 7.68, N 5.61

Funnet: 66,87 7,71 5,65 Found: 66.87 7.71 5.65

Analogt med eksempel 9 ble følgende forbindelser fremstilt: Analogous to example 9, the following compounds were prepared:

2-hekametylenimino-5-hydroksy-benzoeysre,2-hexamethyleneimino-5-hydroxybenzoic acid,

utbytte: 24% av det teoretiske, smeltepunkt: 214°C, yield: 24% of the theoretical, melting point: 214°C,

5-hydroksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,5-hydroxy-2-octamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 2 7% av det teoretiske, smeltepunkt: 208°C, yield: 2 7% of the theoretical, melting point: 208°C,

5-hydroksy-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesyre,5-hydroxy-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 33% av det teoretiske, smeltepunkt: 240°C, yield: 33% of the theoretical, melting point: 240°C,

5-hydroksy-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre,5-hydroxy-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 67,4% av det teoretiske, smeltepunkt: 248-250°C. yield: 67.4% of the theoretical, melting point: 248-250°C.

Eksempel 10Example 10

5- metoksy- 2- oktametylenimino- benzoesyre5- methoxy- 2- octamethyleneimino- benzoic acid

3,2 g (12,2 mmol) 5-hydroksy-2-oktametylenimino-benzoesyre i 20 ml absolutt dimetylformamid tilsettes 0,6 g (25 mmol) natriumhydroksyd og oppvarmes til 50°C, hvorved natriumsaltet delvis utfelles. Efter tilsetning av 5,2 g (36,6 mmol) metyljodid i 3 ml absolutt dimetylformamid omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Efter avdestillering av dimetylformamidet renses den rå 5-metoksy-2-oktametylenimino-benzoesyre-metylester over en silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. 3.2 g (12.2 mmol) of 5-hydroxy-2-octamethyleneimino-benzoic acid in 20 ml of absolute dimethylformamide is added to 0.6 g (25 mmol) of sodium hydroxide and heated to 50°C, whereby the sodium salt is partially precipitated. After adding 5.2 g (36.6 mmol) of methyl iodide in 3 ml of absolute dimethylformamide, the mixture is stirred for 5 hours at room temperature. After distilling off the dimethylformamide, the crude 5-methoxy-2-octamethyleneimino-benzoic acid methyl ester is purified over a silica gel column with chloroform as eluent.

Utbytte: 90% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C. • Yield: 90% of the theoretical, melting point: < 20°C. •

Denne ester hydrolyseres med natronlut ved 80°C. Efter sur-gjøring til pH 5,2 foretas ekstraksjon med kloroform, tørring over natriumsulfat og oppslutning av inndampningsresiduet med petroleter. This ester is hydrolysed with caustic soda at 80°C. After acidification to pH 5.2, extraction is carried out with chloroform, drying over sodium sulphate and digestion of the evaporation residue with petroleum ether.

Utbytte: 85% av det teoretiske,Yield: 85% of the theoretical,

Smeltepunkt: 84°C.Melting point: 84°C.

Beregnet: C 69,28, H 8,35, N 5,04Calculated: C 69.28, H 8.35, N 5.04

Funnet: 69,12 8,29 4,95. Found: 69.12 8.29 4.95.

Analogt med eksempel 10 ble følgende forbindelser fremstilt: Analogous to example 10, the following compounds were prepared:

2-heksametylenimino-5-metoksy-benzoesyre,2-hexamethyleneimino-5-methoxy-benzoic acid,

utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 141°C, yield: 88% of the theoretical, melting point: 141°C,

2-heptametylenimino-5-metoksy-benzoesyre,2-heptamethyleneimino-5-methoxy-benzoic acid,

utbytte: 30% av det teoretiske, smeltepunkt: 120°C, yield: 30% of the theoretical, melting point: 120°C,

2-heptametylenimino-5-isopropyloksy-benzoesyre,2-heptamethyleneimino-5-isopropyloxy-benzoic acid,

utbytte: 78% av det teoretiske, smeltepunkt: 120°C, yield: 78% of the theoretical, melting point: 120°C,

5-etoksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,5-ethoxy-2-octamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 87% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 87% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-isopropyloksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,5-isopropyloxy-2-octamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 60% av det teoretiske, smeltepunkt: 78°C, yield: 60% of the theoretical, melting point: 78°C,

5-butyl-(2)-oksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,5-butyl-(2)-oxy-2-octamethyleneimino-benzoic acid,

utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C, yield: 48% of the theoretical, melting point: < 20°C,

5-metoksy-2-(4-tert.buty1-piperidino)-benzoesyre,5-Methoxy-2-(4-tert.butyl1-piperidino)-benzoic acid,

utbytte: 22% av det teoretiske, smeltepunkt: 156°C, yield: 22% of the theoretical, melting point: 156°C,

5-metoksy-2-(3,5^cis-dimetyl-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 90% av det teoretiske, smeltepunkt: 124°C, 5-Methoxy-2-(3,5^cis-dimethyl-piperidino)-benzoic acid, yield: 90% of theoretical, melting point: 124°C,

5-heksyloksy-2-piperidino-benzoesyre,5-hexyloxy-2-piperidino-benzoic acid,

utbytte: 73% av det teoretiske, smeltepunkt: 72°C, yield: 73% of the theoretical, melting point: 72°C,

5-benzyloksy-2-piperidino-benzoesyre,5-benzyloxy-2-piperidino-benzoic acid,

utbytte: 41% av det teoretiske, smeltepunkt: 188°C. yield: 41% of the theoretical, melting point: 188°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-benzoesyrederivater med den generelle formel I 1. Analogous process for the preparation of therapeutically active 2-amino-benzoic acid derivatives of the general formula I hvor R^ betyr et fluor-, klor- eller bromatom, en amino-, cyano- eller hydroksygruppe, en eventueit med.en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller en alkoksygruppe med 4 til 6 karbonatomer, R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en N-alkyl-cykloheksylaminogruppe hvor alkyldelen kan inneholde 2 til 4 karbonatomer, en N-alkyl-fenylamino- eller N-alkyl-benzylaminogruppe hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en cyklisk alkyleniminogruppe med 6 til 12 karbonatomer, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe substituert piperidinogruppe, en med to, tre eller fire alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert morfolino-eller tiomorfolinogruppe, en i 4-stilling med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl-, halogenfenyl-, pyridyl-, benzyl- eller furoylgruppe substituert piperazinogruppe, en mettet eller delvis umettet azabicykloalkylgruppe med 8 til 10 karbonatomer, en 1,4-dioksa-8-aza-spiroalkangruppe med ialt 6 til 8 karbonatomer, en pyrrolidino- eller tetrahydro-pyridinogruppe, og W betyr en karboksy-, aminokarbonyl-, cyano- eller karbalkoksy gruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når W betyr en karboksygruppe, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en aminogruppe, reduseres en nitroforbind- else med den generelle formel II where R^ means a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino, cyano or hydroxy group, an optionally substituted with a phenyl group alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, or an alkoxy group with 4 to 6 carbon atoms, R^ and R^ together with the intervening nitrogen atom mean an N-alkyl-cyclohexylamino group where the alkyl part may contain 2 to 4 carbon atoms, an N-alkyl-phenylamino- or N-alkyl-benzylamino group where the alkyl part may in each case contain 1 to 3 carbon atoms , a cyclic alkyleneimino group of 6 to 12 carbon atoms, one with an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group of 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms or a phenyl group substituted piperidino group, one with two, three or four alkyl groups with each 1 to 3 carbon atoms substituted piperidino group, an optionally with one or two alkyl groups with each 1 to 3 carbon atoms substituted morpholino or thiomorpholino group, one in the 4-position with an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms, a phenyl, halophenyl, pyridyl, benzyl or furoyl group substituted piperazino group, a saturated or partially unsaturated azabicycloalkyl group with 8 to 10 carbon atoms, a 1,4-dioxa-8-aza-spiroalkane group with a total of 6 to 8 carbon atoms, a pyrrolidino or tetrahydro-pyridino group, and W means a carboxy-, aminocarbonyl-, cyano- or carbolicoxy group with a total of 2 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts with inorganic or organic acids or also bases when W means a carboxy group, characterized in that a) for the preparation of compounds of the general formula I where means an amino group, a nitro compound is reduced else with the general formula II hvor R„, R og W er som innledningsvis angitt, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Rx er en hydroksygruppe, en cyangruppe, et fluor-, klor- eller bromatom, overføres en forbindelse med den generelle formel Ia where R„, R and W are as indicated at the outset, or b) for the preparation of compounds of the general formula I where Rx is a hydroxy group, a cyano group, a fluorine, chlorine or bromine atom, a compound with the general formula Ia hvor R2 r R3 og W er som innledningsvis angitt, til et diazoniumsalt med et nitritt, og det således oppnådde diazoniumsalt overføres derefter i nærvær av svovelsyre, i nærvær av kobber eller nærvær av et passende kobber(I)salt, ved oppvarmning til den ønskede forbindelse, ellerc) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 4 til 6 karbonatomer, alkyleres en hydroksyforbindeIse med den generelle formel Ib where R2 r R3 and W are, as indicated at the outset, to a diazonium salt with a nitrite, and the diazonium salt thus obtained is then transferred in the presence of sulfuric acid, in the presence of copper or in the presence of a suitable copper(I) salt, by heating to the desired compound . hvorwhere 1*2 1 R3 og W er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel III 1*2 1 R 3 and W are, as indicated at the outset, with a compound of the general formula III hvor ' betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer, og Z er en nukleofil utgående gruppe eller sammen med det nabostilte H-atom i resten R^ ' en diazogruppe, og eventuelt foretas derefter hydrolysering, og eventuelt overføres en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I hvor W er en cyano-, aminokarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe, ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I overføres til sine syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når W betyr en karboksygruppe.where ' means an optionally substituted by a phenyl group alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group with 4 to 6 carbon atoms, and Z is a nucleophilic leaving group or together with the neighboring H atom in the residue R^ ' a diazo group, and optionally hydrolysis, and optionally a thus obtained compound of the general formula I where W is a cyano, aminocarbonyl or alkoxycarbonyl group is transferred by hydrolysis to a corresponding compound of the general formula I where W means a carboxy group, and/or a thus obtained compound with the general formula I is transferred to its acid addition salts with inorganic or organic acids or also bases when W means a carboxy group. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ er et klor- eller bromatom, en hydroksy-, amino-, cyano-eller benzyloksygruppe eller en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en N-alkyl-cykloheksylaminogruppe hvor alkyldelen kan inneholde 2 til 4 karbonatomer, en cyklisk alkyleniminogruppe med 6 til 12 karbonatomer, en i 4-stilling med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en fenyl-, metoksy- eller karbetoksygruppe substituert piperidinogruppe, en i 3- og 5-stilling med hver en metyl- eller etylgruppe disubstituert piperidinogruppe, en1 i 3- og 5-stilling med ialt 4 metylgrupper substituert piperidinogruppe, en i 4-stilling med en metyl-, benzyl-, fenyl-, klorfenyl-, pyridyl-(2)-, karbetoksy- eller furoyl-(2)-gruppe substituert piperazinogruppe, en eventuelt med én eller to metylgrupper substituert morfolino-eller tiomorfolinogruppe, en pyrrolidino-, tetrahydro-pyridino-, N-mety1-fenylamino-, N-metyl-benzylamino-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro- [4,5]dekan-8-yl, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl-, 3-aza-bicyklo-nonan-3-yl-, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3-benzazepin-3-yl-, tetrahydro-isokinolin-2-yl-, oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl- eller oktahydro-isoindol-2-yl-gruppe, og W er en karboksy-, aminokarbonyl- eller cyangruppe, og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når W betyr en karboksylgruppe.2. Method according to claim 1, characterized in that a compound with the general formula I is prepared where R^ is a chlorine or bromine atom, a hydroxy-, amino-, cyano- or benzyloxy group or an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, R2 and R^ together with the intervening nitrogen atom is an N-alkyl-cyclohexylamino group where the alkyl part may contain 2 to 4 carbon atoms, a cyclic alkyleneimino group with 6 to 12 carbon atoms, one in the 4-position with an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl -, methoxy or carbethoxy group substituted piperidino group, one in the 3- and 5-position with each a methyl or ethyl group disubstituted piperidino group, one 1 in the 3- and 5-position with a total of 4 methyl groups substituted piperidino group, one in the 4-position with a methyl -, benzyl-, phenyl-, chlorophenyl-, pyridyl-(2)-, carbethoxy- or furoyl-(2)-group substituted piperazino group, a morpholino or thiomorpholino group optionally substituted with one or two methyl groups, a pyrrolidino-, tetrahydro- pyridino-, N-methyl-phenylamino-, N-methyl-benzylamino-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro- [4,5]decan-8-yl, 1,4-dioxa-8-aza- spiro[4,6]undecan-8-yl-, 3-aza-bicyclo-nonan-3-yl-, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, decahydro-3-benzazepin-3-yl-, tetrahydro- isokino lin-2-yl, octahydro-isoquinolin-2-yl, decahydro-isoquinolin-2-yl or octahydro-isoindol-2-yl group, and W is a carboxy, aminocarbonyl or cyano group, and acid addition salts thereof with inorganic or organic acids or also bases when W means a carboxyl group. 3 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-amino-benzoesyrederivater med den generelle formel I hvor betyr en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller et klor-eller bromatom, R2 og R., sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en cyklisk alkyleniminogruppe med 6 til 8 karbonatomer, en 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6] undekan-8-yl-, dekahydro-3-benzazepino- eller 4-metoksy-piperidinogruppe, og W betyr en karboksylgruppe, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.3. Process according to claim 1, characterized in that 2-amino-benzoic acid derivatives of the general formula I are prepared where means an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or a chlorine or bromine atom, R2 and R., together with the intervening nitrogen atom, means a cyclic alkyleneimino group of 6 to 8 carbon atoms, a 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-yl-, 1,4-dioxa- 8-aza-spiro[4,6]undecan-8-yl, decahydro-3-benzazepino or 4-methoxy-piperidino group, and W means a carboxyl group, and their acid addition salts with inorganic or organic acids or bases. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-amino-benzoesyrederivater med den generelle formel I hvor R^ står i 5-stilling, og R^ , R2/ R3 og W er som angitt i krav 3, og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser.4. Method according to claim 1, characterized in that 2-amino-benzoic acid derivatives of the general formula I are prepared where R^ is in the 5-position, and R^ , R2/R3 and W are as stated in claim 3, and acid addition salts thereof with inorganic or organic acids or bases. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6] dekan-8-yl-benzoesyre og syreaddisjonssalter derav.5. Method according to claim 1, characterized in that 5-chloro-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]decan-8-yl-benzoic acid and acid addition salts thereof are produced).
NO843735A 1980-04-30 1984-09-19 ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-AMINO-BENZOIC ACID DERIVATIVES NO843735L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803016650 DE3016650A1 (en) 1979-07-13 1980-04-30 Amino-pyridine or benzene carboxylic acid derivs. - with metabolic, esp. hypoglycaemic and hypolipaemic, activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843735L true NO843735L (en) 1981-01-14

Family

ID=6101342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843735A NO843735L (en) 1980-04-30 1984-09-19 ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-AMINO-BENZOIC ACID DERIVATIVES

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0063826B1 (en)
DE (1) DE3069781D1 (en)
ES (3) ES501882A0 (en)
HU (1) HU186675B (en)
NO (1) NO843735L (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936467A (en) * 1968-03-27 1976-02-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyalkylenimino-phenyl-acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ES501884A0 (en) 1982-03-01
ES8202802A1 (en) 1982-03-01
EP0063826A2 (en) 1982-11-03
ES501883A0 (en) 1982-03-01
HU186675B (en) 1985-09-30
DE3069781D1 (en) 1985-01-17
EP0063826A3 (en) 1982-12-29
ES501882A0 (en) 1982-03-01
EP0063826B1 (en) 1984-12-05
ES8202804A1 (en) 1982-03-01
ES8202803A1 (en) 1982-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4507303A (en) Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4746667A (en) Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0109562A1 (en) Succinimide derivatives and their production
JPS6056973A (en) Antihistamic with weak sedative activity
NO310070B1 (en) Benzo [g] quinoline derivatives, their preparation, pharmaceuticals and preparations containing them and the use of derivatives for the manufacture of medicinal products
DD200152A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 2-AMINOBENZOESAEURE DERIVATIVES
NO820047L (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE CARBOXYLIC ACIDAMIDS
CH636099A5 (en) METHOD FOR PRODUCING PIPERIDINOPROPANOL DERIVATIVES.
DD149804A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW INDOOR DERIVATIVES
CS236668B2 (en) Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides
EP0250361B1 (en) Disubstituted piperazines
US4110455A (en) 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepines
DD254201A5 (en) METHOD FOR PRODUCING PHENOXY-SUBSTITUTED BETA-CARBOLINE DERIVATIVES
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
NO843735L (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-AMINO-BENZOIC ACID DERIVATIVES
NO138660B (en) ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE NEW 3- (PIPERAZINALKYL) -2,4-CHINAZOLINE INDIATIONS
US4654349A (en) Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines
JPS6130588A (en) Benzo(c)(1,8)naphthylidine, manufacture, use and medicine
US3822267A (en) 1 substituted 4 piperazino cycloalkylthiazoles
DK159850B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHENYLOIC ACETIC ACID DERIVATIVES
NO881899L (en) NEW 2-AMINOALKYL-4-BENZYL-1- (2H) -PHTHALAZINO DERIVATIVES.
KR840002235B1 (en) Process for preparing carboxylic acid derivatives
US3998955A (en) Antihypertensive compositions
WO2007044491A1 (en) N-substituted pyridinone or pyrimidinone compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors