NO843043L - Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning

Info

Publication number
NO843043L
NO843043L NO843043A NO843043A NO843043L NO 843043 L NO843043 L NO 843043L NO 843043 A NO843043 A NO 843043A NO 843043 A NO843043 A NO 843043A NO 843043 L NO843043 L NO 843043L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
piperidinomethyl
Prior art date
Application number
NO843043A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Henry Brown
David Tuddenham
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO843043L publication Critical patent/NO843043L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av aminopyrimidinon-derivater, som er anvend-
bare som histamin E^-antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv forbindelse endogent i pattedyr, utøver sin virkning ved å reagere med visse stillinger som kalles reseptorer. En type reseptor er kjent som en histamin H^-reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 427 (1966)) og virkningene av histamin som er formidlet gjennom disse reseptorene, blokkeres av medisiner som vanligvis kalles "antihistaminer" (histamin H-^-antagonister) , av hvilke et vanlig eksempel er mepyramin. En andre type av histamin-reseptor er kjent som ^-reseptoren (Black et al. Nature 1972, 236, 385). Disse reseptorer blokkeres ikke av mepyramin men blokkeres av buriamid. Forbindelser som blokkerer disse histamin ^-reseptorer kalles histamin r^-antagonister.
Histamin r^-antagonister er anvendbare ved behandling
av sykdomstilstander forårsaket av de biologiske effekter av histamin formidlet gjennom ^-reseptorer, for eksempel som inhibitorer for mavesyre-utskillelse, ved behandlingen av inflammasjoner formidlet gjennom histamin I^-reseptorer og som midler som påvirker hjertekarsystemet, for eksempel som inhibitorer for virkninger av histamin på blodtrykk formidlet gjennom histamin E^-reseptorer.
Cimetidin er et eksempel på en histamin ^-antagonist. Cimetidin har vist seg å være anvendbar ved behandling av duodenal, mave-, gjentagende og stomal ulceration, og "reflux" øsofagitt og ved behandlingen av pasienter som har en stor risiko for blødning i den øvre gastrointestinale trakten.
I noen fysiologiske tilstander formidles de biologiske virkningene av histamin ved både histamin H^- og E^-
reseptorer og blokkade av begge typer av reseptorer er anvendbar. Disse tilstander omfatter inflammasjon formidlet av histamin, for eksempel hudinflammasjon, og de overfølsomhets-responser som er forårsaket av invirkningen av histamin ved H^-og E^-reseptorene, for eksempel allergier.
På det fagområde som gjelder histamin ^-antagonister,
har det vært en lang rekke søknader rettet mot forbindelser som omfatter en pyrimidinon-ring substituert i 5-stillingen. Slike søknader omfatter GB-patenter 1582527, 1595291 og
2030979, og EPO-A-3677, 10894, 13071, 15138 og 49173. På
tross av den interesse som er vist for slike forbindelser har det aldri vært foreslått at 5-substituenten skal være en amino- eller en alkanoylamino-gruppe. Japanske patent-søknader nr. 55-115877 og 55-115860 beskriver forbindelser med formlene:
7 5 6
hvor A er nitrogen eller metin (1=CH-), A og A er like eller forskjellige og er oksygen eller svovel, A"*" er hydrogen, lavere-alkyl, substituert eller usubstituert amino(lavere)alkyl eller cykloalkylamino(lavere)alkyl eventuelt avbrutt av oksygen, A 2 er hydrogen eller lavere alkyl, a og b er hver 1 til 3,
c er 0 til 2, d er 1 til 4, A o er substituert eller usubstituert amidino, substituert eller usubtituert guanidino, biguanidino, hydrazino eller en gruppe med formelen: R<a>R^N-Alk- hvor Alk er lavere alkylen med lineær eller forgrenet kjede og R og R er like eller forskjellige og er hydrogen eller lavere
alkyl eller Ra og R^ kan sammen med nitrogenatomet danne en heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder et oksygenatom,
3 4
A og A representerer en lang rekke substituenter og kan
blant annet sammen med det karbonatomet og de nitrogenatomene som er bundet til dem danne en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe. Det er imidlertid ikke i noen av søknadene foreslått at amino eller alkanoylamino skal være en substituent for en slik heterocyklisk ring, og det er ikke foreslått at pyrimidinon skal være et favorisert ringsystem.
Det er nå funnet av en liten gruppe forbindelser som har en 5-amino- eller 5-alkanoylamino-substituent på en pyrimidin-4-on-ring og har et spesielt fordelaktig aktivitetsnivå og holdbarhet som r^-antagonister.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
(I) :
eller et salt derav, hvor:
R° er 2-guanidinotiazol-4-yl eller en gruppe R^R^N(CH2)n-z~
hvor:
R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre hydrogen, C^_galky.l,
aryl (C^_g) alkyl, heteroaryl ) alkyl, C-^-^Q-cykloalkyl, hydroksy(C2_g)alkyl eller halogen (C2_g)alkyl (hvor nevnte hydroksy- og halogen-grupper ikke er substituert på det karbonatom som er nærliggende til nitrogenatomet), eller
1 2
R og R sammen representerer - (CE^g - hvor q er 4 til 7,
for sammen med det nitrogenatomet som de er festet til
å danne en 5-8-leddet mettet ring,
n er et tall fra 1 til 6,
Z er 2,5-furanyl, 2,5-tienyl, 2,4-pyridyl hvor R 1 R 2N(CH9) -
12
gruppen er i 4-stillingen, 2,4-tiazolyl hvor R R N(CH2)n-gruppen er i 2-stillingen eller 1,3- eller 1,4-fenylen,
m er en, eller dersom Z er pyridyl eller fenylen kan m også
være null,
Y er oksygen, svovel eller metylen, eller dersom Z er furanyl,
tienyl eller tiazolyl kan Y også være en binding,
p er to, tre eller fire,
q er null eller en,
R 3 er hydrogen eller C^_galkyl og
R 4 er hydrogen eller C^_galkanoyl.
Forbindelsene med formel (I) tilveiebringes fortrinnsvis i en form som er egnet for farmasøytisk anvendelse, enten som selve forbindelsen med formelen (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Når det brukes her betyr "alkyl" grupper som enten er lineære eller forgrenede. Generelt foretrukne alkylgrupper er metyl og etyl.
I et aspekt av foreliggende oppfinnelse er R° en gruppe
1 2
R R N(CH~) -Z- som definert her.
2 n ^
Passende er R aryl (C1_6)alkyl, foreksempel benzyl eller fenetyl, heteroaryl(C^_g)alkyl, foreksempel furanyl(C^_g)alkyl, som for eksempel furanylmetyl eller tienyl(C^_g)alkyl som for eksempel tienylmetyl, halogen (C2_g)alkyl, for eksempel 2 , 2 , 2-trif luoretyl, eller C-^-^Qcykloalkyl, for eksempel cyklo-heksyl. Mere passende er R^ C, ,alkyl, for eksempel metyl, etyl eller propyl.
Passende er R<2>hydrogen eller Cj^alkyl, for eksempel metyl, etyl eller propyl.
1 2
Passende har R og R samme verdi, for eksempel er de begge metyl eller de er begge etyl. I et annet passende
1 2
aspekt danner R og R sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, en pyrrolidino-, piperidino- eller heksahydro-azepino-ring, fortrinnsvis en piperidino-ring.
Fortrinnsvis er n en.
Passende er Z 2,5-furanyl eller 2,5-tienyl. I slike forbindelser er Y fortrinnsvis svovel. For eksempel kan R<1>R<2>N(CH2) -Z-(CH2)m-Y representere
5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio,
5-piperidinometylfuran-2-ylmetyltio eller
5-pyrrolidinometylfuran-2-ylmetyltio.
I et annet aspekt er Z 2,4-tiazolyl. I slike forbindelser er Y fortrinnsvis svovel, for eksempel kan R 1 R2-N(CH2-) -Z-(CH2) -Y- representere 2-dimetylamino-metyl-tiazol-4-ylmetyltio. I et ytterligere aspekt er R° 2-guanidino-tiazol-4-yl, i slike forbindelser er Y fortrinnsvis svovel,
for eksempel kan R°-(CH2)m-Y- representere 2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio.
I et foretrukket aspekt er Z 2,4-pyridyl. I et alternativt foretrukket aspekt er Z 1,3-fenylen. I hver type av forbindelse er -(CH9) Y-(CH-) - fortrinnsvis -O-(CH-),- eller
-CH„SC<H>0CHn-. For eksempel kan R R N(CH„) -Z-(CH0) -Y-(CH-) - 222c2 n 2 m 2p representere: 4-dimetylaminometylpyrid-2-ylmetyltioetyl,
4-piperidinometylpyrid-2-ylmetyltioetyl,
4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksypropyl,
4-piperidinometylpyrid-2-yloksypropyl,
3-dimetylaminometylfenoksypropyl,
3-piperidinometylfenoksypropyl,
3-dimetylaminometylfenylmetyltioetyl eller
3-piperidinometylfenylmetyltioetyl.
Fortrinnsvis er p 3 når m er null. Fortrinnsvis er p
2 når m er en.
Passende er q null. Passende er q en.
Passende er R<2>C-L_6alkyl, for eksempel metyl. Fortrinnsvis er R"^ hydrogen.
Passende er R<4>C-, _fialkanoyl, for eksempel formyl, acetyl 4
eller propionyl. Fortrinnsvis er R hydrogen.
I et foretrukket aspekt tilveiebringer foreliggende opp-12
finnelse forbindelser med formelen (I) hvor R R N(CH2)n-
er dimetylaminometyl eller piperidinometyl, Z er 1,3-fenylen, m er null, Y er oksygen, p er 3, q er null eller en, og R<3>
4
og R er begge hydrogen.
Forbindelsene med formel (I) er vist og beskrevet som 4-pyrimidinon-derivater og disse derivater foreligger i like-vekt med de tilsvarende 6-pyrimidinon-tautomerer. Disse forbindelser foreligger også i mindre grad som hydroksy-tautomerene og pyrimidinon-ringen kan, når q er en, også foreligge i følgende tautomere former:
Aktiviteten til forbindelsene med formel (I) som histamin H2-antagonister kan vises ved deres evne til å inhibere histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perforerte maver hos rotter som er bedøvet med uretan, og å reversere histamin-indusert inhibering av sammentrekningene av den isolerte rotte uterus. Dette er virkninger av histamin som, ifølge Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 247 (1966), ikke formidles av histamin H-^-reseptorer.
Histamin H2-antagonist-aktivitet hos forbindelsene kan
også vises ved inhibering av histamin-stimulert syreutskillelse hos "Heidenhain Pouch Dog", inhiberingen av histamin-indusert tachykardi i det isolerte høyre atrium hos marsvin og inhiberingen av histamin-indusert vasodilatasjon hos bedøvede katter.
Målingen av inhiberingen av histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perforerte maver hos rotter som er bedøvet med uretan, og målingen av inhiberingen av histamin-indusert tachykardi i isolert høyre atrium fra marsvin, er beskrevet i detalj i EPO-patentsøknad nr. 0049173.
For å illustrere aktivitetsnivået til forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er det fastslått at pro-duktene i eksemplene, når de testes, har ED^Q-verdier i testen på lumen-perforerte rotter på mindre enn 0,1 ymol kg ^ i.v.
og pA2~verdier i testen på marsvin-atriet på mer enn seks. Produktet fra eksempel 2 viste også en lengre aktivitets-varighet enn cimetidin etter intravenøs administrasjon til "Heidenhain pouch dog", når dosenivåene var justert for å frem-bringe lignende topp-responser. I tillegg viste denne forbindelsen en signifikant økning i aktivitet sammenlignet med en beslektet forbindelse hvor NHR 4 er erstattet med H, dvs. 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]pyrimidin-4-on.
For å anvende forbindelsene med formel (I) eller farma-søytisk godtagbare salter derav for medisinske formål, sammensettes de normalt overensstemmende med standard farmasøytisk praksis som farmasøytiske preparater.
Farmasøytiske preparater omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og
en farmasøytisk godtagbar bærer.
Forbindelsene med formelen (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter kan eksempelvis administreres oralt, parenteralt, kutant eller rektalt.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter som er aktive når det gis oralt, kan foreligge i form av sirupper, tabletter, kapsler og pastiller. Et sirup-preparat vil generelt bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen eller det farmasøytisk godtagbare saltet i en passende flytende bærer, for eksempel etanol, glycerol eller vann med et smaks- eller farve-stoff. Der preparatet gis i form av en tablett, kan enhver passende farmasøytisk bærer som rutinemessig anvendes for fremstilling av faste preparater, anvendes. Eksempler på slike bærere omfatter magnesium-stearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.
Typiske parenterale preparater betår av en løsning eller suspensjon av forbindelsen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i en steril vandig bærer eller parenteralt godtagbar
olje.
Typiske preparater for administrasjon på huden omfatter "lotions" og kremer i hvilke forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav inneholdes i en flytende bærer.
Et typisk suppositorie-preparat omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som er aktiv når den administreres på denne måten, med et bindende- og/eller smøre-middel som for eksempel gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fett.
Fortrinnsvis foreligger preparatet i enhetsdoseringsform som for eksempel som en tablett eller en kapsel.
Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 15 til 250 mg (og for parenteral administrasjon fortrinnsvis fra 0,5 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav beregnet som den frie basen.
En fremgangsmåte for blokkering av histamin H2-reseptorer omfatter å administrere til et dyr en effektiv mengde for å blokkere nevnte reseptorer av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
De farmasøytisk godtagbare forbindelsene med formel (I) vil normalt administreres til en pasient for behandling av mavesår og andre tilstander forårsaket av eller forværret av mavesurhet på samme generelle måte som den som anvendes for kjente histamin H2-antagonister, idet styrken til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen i forhold til kjente histamin H2~antagonisters styrke taes i betraktning når det gjelder dosenivåene. Det daglige doseringsregimé eksempelvis for en voksen pasient kan være en oral dose på mellom 15 mg og 1000 mg, fortrinnsvis mellom 20 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,5 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 20 mg, av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav beregnet som den frie basen, idet forbindelsen administreres 1 til 4 ganger pr. dag.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel (I) og saltene derav ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter : a) for forbindelser med formel (I) hvor q er én, omsettes en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med
formelen (III):
3 6 hvor m, Y, p og R er som definert foran, R er en gruppe R som definert foran eller R er en furan-2-yl- eller tien-2-yl-gruppe, R 5 er beskyttet amino og Q er en gruppe som kan forflyttes av amin, eller b) for forbindelser med formel (I) hvor m er en og Y er svovel, omsettes en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formelen (V):
hvor R<6>, p, q og R<3>er som definert foran, R<51>er eventuelt beskyttet amino og L er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller
c) for forbindelser med formel (I) hvor m er én og Y er svovel, omsettes en forbindelse med formelen (VI) eller en
kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen
(VII):
hvorR^, p, q, R^"*" ogR<3>er som definert foran og L"*" er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller d) en forbindelse med formel (VIII) omsettes med en forbindelse med formelen (IX) eller en kjemisk ekvivalent derav: 6 3 52 hvor R , m, Y, p, q og R er som definert foran, R er beskyttet amino og R 7 er en ester-dannende gruppe, eller e) for forbindelser med formel (I) hvos Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, omsettes i forbindelse med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XI) eller et derivat derav som tillater at reaksjonen foregår: 1 2 3 51 2 hvor R , R , n, p, q, R og R er som definert foran og L er en gruppe som kan forflyttes av hydroksy eller ekvivalenten derav, eller f) for forbindelser med formel (I) hvor Z er fenylen, m er null og Y er oksygen, omsettes en forbindelse med formelen (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (XIII):
hvor R , R , n, p, q, R og R er som definert foran og L 3 er en gruppe som kan forflyttes av fenol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller g) for forbindelser med formel (I) hvor R° er R<1>R<2>N(CH2)n~Z-, omdannes en forbindelse med formelen (XIV):
hvor Z, m, Y, p, q, R 3 og R 51 1 er som definert foran og R<8>
er en forløper for en gruppe R 1 R 2N(CH2)n- som definert foran, eller
h) for forbindelser med formel (I) hvor q er én, reduseres en forbindelse med formelen (XV):
3 51 9
hvor m, Y, p, R og R er som definert foran, R er en gruppe R° eller R^-Z- som definert foran og B?~ ® er en gruppe
-CH=N- eller -CO-NH-,
og deretter når det er nødvendig:
i) omsettes en forbindelse hvor R er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich-reagens for å danne en forbindelse med formelen (I) hvor n er en,
ii) omdannes en beskyttet aminogruppe til amino eller C, ,alkanoylamino,
1-6
iii) eventuelt dannes et salt.
Passende er Q nitroamino, C-^_galkyltio, benzyltio, klor eller brom. Av disse er metyltio foretrukket.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (II) og en forbindelse med formel (III) kan utføres ved en forhøyet temperatur i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av ett i det vesentlige inert, polart løsningsmiddel. Når Q er metyltio kan reaksjonen utføres eksempelvis i fravær av løsningsmiddel ved 140-170°C, eller reaksjonen kan utføres i ett i det vesentlige inert løsningsmiddel under tilbakeløps-betingelser, for eksempel i en C1_galkanol, pyridin eller anisol.
Eksempler på gruppen L omfatter klor, brom, hydroksy, C^_galkoksy, for eksempel metoksy, C^_galkanoyloksy, for eksempel acetoksy, arylsulfonyloksy, for eksempel 4-metylbenzensulfonyloksy eller C^_galkylsulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy.
L er fortrinnsvis hydroksy, i hvilket tilfelle reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (IV) og (V) utføres under sure betingelser. Når L er klor eller brom foretrekkes det å utføre reaksjonen i nærvær av en sterk base, for eksempel natriumetoksyd i etanol. Når L er en arylsulfonyloksy- eller alkylsulfonyloksy-gruppe utføres reaksjonen fortrinnsvis under mildt basiske betingelser for eksempel i pyridin-løsning.
Når reaksjonen mellom forbindelser med formlene (IV)
og (V) utføres under basiske betingelser, anvendes ca. en ekvivalent base for at det fortrinnsvis skal dannes et tiolat-anion på HS(CE^)^-gruppen.
I reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (VI) og (VII) er L"<*>"fortrinnsvis klor, brom, arylsulf onyloksy, for eksempel 4-metylbenzensulfonyloksy eller C-^^alkylsulf onyloksy for eksempel metylsulfonyloksy. Slike reaksjoner utføres generelt i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, et alkoksyd eller et hydroksyd.
Forbindelsen med formelen (IX) er avbildet som et keton eller et aldehyd, avhengig av om R 3 er alkyl eller hydrogen. Foreliggende oppfinnelse dekker reaksjonen mellom kjemiske ekvivalenter av slike avbildede forbindelser, slik det er kjent på fagområdet, for eksempel beskyttede eller "maskerte" aldehyder og ketoner, for eksempel en acetal.
Når det erønskelig å danne en forbindelse med formelen (I) hvor R 3 er hydrogen, så kan eksempelvis en forbindelse med formelen (VIII) omsettes med en forbindelse med formelen (IXA) og deretter om nødvendig fjerne beskyttelsen:
7 bl
hvor R og R er som definert foran og X er en forflyttbar gruppe. X kan eksempelvis være hydroksy (i hvilket tilfelle den avbildede formen er tautomer med formel (IX) eller et derivat derav, slik at for eksempel X er beskyttet hydroksy som for eksempel silyloksy, en syrerest RCO-0- (for eksempel C^_galkanoyloksy), eller en eter-dannende rest (for eksempel C-^_galkoksy, som for eksempel metoksy eller etoksy) . Ytterligere eksempler på X omfatter sekundære og tertiære aminogrupper, for eksempel di-C-^_galkylamino, som for eksempel dimetylamino, cykliske aminer, som for eksempel piperidino, pyrrolidino og morfolino, anilino og 1-imidazolyl. X er fortrinnsvis C-^_galkoksy og spesielt etoksy.
I forbindelsene med formlene (IX) og (IXA) kan den ester-dannende gruppen R 7være en C^_^alkyl-gruppe og er fortrinnsvis metyl eller etyl.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (VIII) og
(IX) eller (IXA) utføres i nærvær av base. Eksempler på
egnede baser omfatter alkalimetallhydroksyder og C^^alkoksyder, natriumhydrid og kvartære ammoniumhydroksyder, for eksempel benzyltrimetylammonium-hydroksyd. Basen er fortrinnsvis natriumetoksyd eller natrium-metoksyd. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et løsningsmiddel. Valget av løsningsmiddel er ikke kritisk for fremgangsmåtens suksess forutsatt at det er i det vesentlige inert overfor reagenser og produktet. Løsnings-midlet er fortrinnsvis en C^_^alkanol, (for eksempel metanol, etanol eller propanol) eller dimetylformamid. Reaksjonen kan utføres ved moderate temperaturer, for eksempel fra romstempera-tur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
L 2 i forbindelsene med formelen (X) er passende klor
eller brom. Reaksjonen mellom en forbindelse med formelen
(X) og en forbindelse med formelen (XI) utføres generelt
under basiske betingelser, for eksempel kan anionet til forbindelsen med formelen (XI) oppnåes eksempelvis ved å bruke natriumhydrid i et passende løsningsmiddel.
I reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (XII) og
(XIII) er L 3 passende klor eller brom. Passende utføres reaksjonen under basiske betingelser, for eksempel kan anionet til forbindelsen med formelen (XII) eksempelvis oppnåes ved å anvende natriumhydrid. Reaksjonen utføres i et passende aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel mellom 0 og 100°C, passende mellom omgivelsestemperatur og 70°C.
I forbindelsene med formlene (XIV) og (XV) er i et 8 12
passende aspekt R en gruppe R R N(CH2)XC0(CH2) - hvor x + y = n-1. Fortrinnsvis er x og y begge null slik at
12 12
gruppen R R NCO- er en forløper for gruppen R R NCH9~. Om-12
dannelsen av en slik gruppe R R N(CH9) CO(CH9) - kan eksempelvis utføres ved reduksjon med et hydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid.
1 et alternativt aspekt er R g en gruppe CHO-(CH9) _,-12 n
som kan omdannes til en gruppe R R N(CEU) - ved reaksjon
12
med et amin, R R NH, under reduktive amineringsbetingelser.
I enda et passende aspekt kan R Q være en gruppe HO(CH9)n- som
12
direkte kan omdannes til R R N(CH2 n) n- eller indirekte til nevnte gruppe eksempelvis via en gruppe som for eksempel Br(CH2 0) n - og ^ derfra til R 1 R 2N(CH2 n) n-. Slike omdannelser
kan utføres på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formelen (XV) kan reduseres for å danne forbindelser med formelen (I) hvor q er én, eksempelvis ved å bruke litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel nårR"^ er -CONH-, og eksempelvis bruke et borhydrid i en alkanol, litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel eller katalytisk hydrogenering når R~^ er -CH=N-.
En passende beskyttet aminogruppe er nitro (-N02),
som kan omdannes til amino (-NH2) ved reduksjon. Slike nitro-forbindelser er primært av interesse som mellomprodukter,
men har også H-p-antagonist-aktivitet som sådanne.
En egnet fremgangsmåte for reduksjon av nitro-forbindelsene omfatter katalytisk hydrogenering i nærvær av en passende overføringsmetall-katalysator, for eksempel palladium eller platina. I et aspekt kan hydrogengass anvendes over en palladium-katalysator, passende palladium på karbon, for eksempel 10 % palladium på karbon, i et passende løsnings-middel som for eksempel en C^_galkanol, spesielt metanol eller etanol. I et annet aspekt kan katalytisk overførings-hydrogenering anvendes, for eksempel ved å bruke cykloheksen og palladium på karbon, hensiktsmessig i et blandet løsnings-middel-system, for eksempel med en^alkanol som for eksempel metanol. Slike katalytiske overføringshydrogeneringer utføres normalt ved forhøyede temperaturer, hensiktsmessig under tilbakeløpsbetingelser. I enda et passende aspekt kan en overføringsmetall-katalysator, for eksempel palladium på karbon eller Raney-nikkel anvendes i nærvær av hydrazin (hensiktsmessig som hydratet), passende ved forhøyede temperaturer, for eksempel under tilbakeløp, i en C^_galkanol, for eksempel etanol. Passende kan nitrogruppen omdannes til amino med en egnet anionisk svovelforbindelse. Eksempelvis kan et ditionitt-salt, hensiktsmessig natriumsaltet, anvendes i nærvær av vandig ammoniakk ved en basisk pH.
I en foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det funnet at uventet gode utbytter av en forbindelse med formelen (I) hvor R 4 er amino, oppnåes fra en tilsvarende nitroforbindelse ved bruk av stannoklorid under i det vesentlige nøytrale betingelser. Hensiktsmessig foreligger stanno-kloridet i vannfri form eller i form av di-hydratet. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperaturen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en C-^_galkanol, spesielt etanol, eller i etylacetat. Blandinger av disse løsningsmidler kan også anvendes.
Andre egnede fremgangsmåter for redusering av nitrogruppen til amino-gruppen omfatter anvendelse av egnede metaller i nærvær av syre, for eksempel jern og saltsyre eller sink og saltsyre. I tillegg kan hydrid-reduksjoner anvendes, for eksempel ved bruk av litiumaluminiumhydrid eller natrium-borhydrid.
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R 4 er hydrogen, som omfatter å redusere en forbindelse med formelen (XVI):
hvor R°, m, Y, p, q og R<3>er som definert foran.
En annen passende beskyttet aminogruppe er eventuelt substituert benzyliden, for eksempel dannet ved reaksjonen mellom en aminogruppe (-Nr^) og benzaldehyd. Denne be-skyttelsesgruppen kan spaltes ved behandling med en svak syre.
Andre egnede beskyttede aminogrupper omfatter tertiær-butyloksykarbonylamino som kan fjernes ved hjelp av trifluor-eddiksyre, benzyloksykarbonylamino som kan fjernes ved hydrogenolyse eller hydrobromsyre og p-nitrobenzyloksy-karbonylamino som kan fjernes ved hydrogenolyse.
I tillegg dekker uttrykket beskyttet amino de forbindelser der R 5 er C^_galkanolyamino og således fører direkte til forbindelser med formel (I).
4
Videre kan forbindelser med formelen (I) hvor R er C,_fialkanoylamino, fremstilles fra forbindelser med formel (I) hvor R 4 er amino ved hjelp av konvensjonelle acylerings-fremgangsmåter, for eksempel reaksjon med et syrehalogenid, spesielt et klorid, i et organisk løsningsmiddel. I et alternativ kan en forbindelse med formelen (I) hvor R 4er C^_galkanoylamino, fremstilles fra en tilsvarende nitroforbindelse med en reduksjon med oppløsende metall, for eksempel med jernpulver og C^_g-alkansyre.
For omdannelse av en forbindelse hvor R^ er furan-2-yl eller tien-2-yl til en forbindelse med formel (I) hvor m er 1, omfatter egnede Mannich-reagenser formaldehyd og et amin R 1 R 2NH eller et salt derav. En slik reaksjon kan utføres ved behandling av et aminsalt med vandig formaldehyd og en forbindelse hvor R g er usubstituert furan-2-yl eller tien-2-yl, eller ved oppvarmning av et aminsalt med paraformaldehyd og en forbindelse hvor R g er usubstituert furan-2-yl eller tien-2-yl i et hensiktsmessig løsningsmiddel, som for eksempel etanol. Når R 1 og R 2 begge er C^_^alkyl, kan Mannich-reagenset alternativt være et di-(C^_^alkyl)metylen-ammonium salt for eksempel dimetylmetylen-ammoniumklorid eller -jodid, eller kan være et bis-di-C^_^alkylaminometan, for eksempel bis(dimetylamino)metan.
Enhver gruppe i resten av molekylet som er istand til
å reagere med et Mannich-reagens, kan eventuelt være beskyttet under reaksjonen, og kan deretter avbeskyttes på konvensjonell måte. Således utføres fortrinnsvis enhver av-beskyttelse av 5-pyrimidinon-substituenten etter Mannich-reaksjonen.
Dannelsen av gruppen R 1 R 2nCCE^^- kan utføres ved ethvert hensiktsmessig trinn i syntesefremgangsmåten som er angitt her eller på fagområdet. En slik innføring kan være direkte eller kan omfatte to eller flere trinn, eksempelvis omdannelse av en hydroksyalkyl-substituent til bromalkyl og deretter til
1 2
R R N(CH-) -.
2 n
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles fra den tilsvarende base av forbindelsene med formel (I) på konvensjonell måte. Eksempelvis kan basen omsettes med en syre i en alkanol, eller det kan anvendes en ione-veksler-harpiks. Saltene av forbindelsene med formelen (I) kan interomdannes ved bruk av ione-veksler-harpikser. Ikke-farmasøytisk godtagbare salter er derfor anvendbare, idet de kan omdannes til farmasøytisk godtagbare salter.
Egnede farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formelen (I) omfatter de som er dannet med salt-, hydrobrom-, svovel-, fosfor-, eddik-, sitron-, malein-, melke-, ascorbin-, fumar-, oksal-, metansulfon- og etansulfon-syrer.
Forbindelsene med formlene (II), (IV), (VI) og (X) kan eksempelvis fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i EPO-patentsøknader nr. 3677, 4793, 13071, 15138, 17679, 17680, 24873 og 49173 og GB-patentsøknad 2030979A.
Forbindelsen med formelen (III) hvor Q er C-j^alkyltio eller benzyltio kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formelen (XVII):
hvor R<3>, R~* og R^ er som definert foran og R"^ er hydroksy eller C^_galkoksy, og tiourea fulgt av alkylering eller benzylering, og deretter om ønsket omdanne en beskyttet aminogruppe, som for eksempel nitro, til en annen beskyttet aminogruppe.
Forbindelsene med formelen (III) hvor Q er klor eller brom kan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse
med formelen (XVII) og guanidin, fulgt av diazotering i saltsyre i nærvær av kupro-klorid og kobber, eller ved diazotering i hydrobromsyre i nærvær av kupro-bromid og kobber. Deretter kan om ønsket en beskyttet aminogruppe, som for eksempel nitro, omdannes til en annen beskyttet aminogruppe.
Forbindelser med formelen (III) med andre verdier for
Q kan fremstilles på konvensjonell måte.
Fortrinnsvis utføres reaksjonene mellom forbindelsen
med formelen (XVII) og tiourea og guanidin i nærvær av en base, for eksempel et lavere alkalimetallalkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd, et alkalimetall-karbonat eller -hydroksyd, fortrinnsvis kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd, natriumhydrid eller et kvartært ammonium-hydroksyd, for eksempel benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddel-blandingen. Løsningsmidlet er fortrinnsvis en lavere alkanol, for eksempel etanol, en vandig lavere alkanol, et keton, for eksempel 2-butanon, eller et polart aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid. Forbindelsen med formelen (XVII) kan også anvendes i form av en hemiacetal, for eksempel en C, ,alkanol.
1 — b
Forbindelsene med formelen (XVII) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten i Chem. Berichte (1973), 106, s. 3053. I tillegg angir denne referansen fremstillingen av 5-nitro-2-tiouracil som kan omdannes til en forbindelse med formelen (III) hvor R er nitro og Q er C^_galkyltio eller benzyltio ved reaksjon med et alkylerings- eller benzylerings-middel.
Forbindelser med formel (V) hvor q er én kan fremstilles ved reaksjon mellom en tilsvarende forbindelse med formelen (III) og en aminoalkyltiol eller et beskyttet derivat derav. Forbindelser med formlene (XI), (VII) eller (XIII) hvor q er én kan fremstilles ved reaksjonen mellom en tilsvarende for bindelse med formelen (III) og en aminoalkanol og om nød-vendig deretter å omsette en hydroksygruppe til en crruppe L eller en gruppe L .
Forbindelsene med formelen (VIII) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen (XVIII):
6 12
hvor R , m, Y, p og q er som definert foran og R er
en C^_^alkyl-gruppe, spesielt metyl, med ammoniakk eller et ammoniumsalt (for eksempel et halogenid og spesielt kloridet) i nærvær av et polart organisk løsningsmiddel, for eksempel en C^_^alkanol, spesielt metanol, ved lave til moderate temperaturer, for eksempel fra 0°C til tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet og spesielt ved romtemperatur.
Forbindelsene med formelen (XVIII) hvor q er én er enten kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved hjelp av de metodene som er beskrevet i EPO-patentsøknad nr. 49173 og 87274, BE-patent 867106 og GB-patent 2030979. Forbindelsene med formelen (XVIII) hvor q er null, er enten kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved å omsette den tilsvarende nitrilen med formelen (XIX):
hvor R^, m, Y og p er som beskrevet foran med den tilsvarende C^_^alkanol under sure betingelser. Spesielt er alkanolen metanol og syren er saltsyre.
Som et eksempel kan forbindelser med formelen (XIX) hvor m er null og Y er oksygen, fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i beskrivelse 1 nedenfor.
Som eksempel kan forbindelser med formelen (XIX) hvor
-(CH0) Y- er -CH~S- fremstilles ved hjelp av reaksjonen
z m 2 JcJ
mellom en forbindelse med formelen (XX):
hvor halogen er klor, brom eller jod og p er som definert ovenfor, og en forbindelse med formelen (VI). Halogen er fortrinnsvis klor.
Forbindelsen med formelen (VI) kan dannes in situ fra en forbindelse med formelen (XXI):
eller et salt derav, spesielt hydrokloridet, i nærvær av en base, for eksempel vandig natriumhydroksyd.
Forbindelsene med formelen (XXI) kan fremstilles fra en forbindelse med formelen (XXII): R<6>CH2Hal<1>(XXII) hvor Hal"'" er klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor, og tiourea.
Forbindelsene med formelen (V) hvor q er null kan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med formelen
(XXIII):
hvor p er som beskrevet foran og tiolgruppen er passende beskyttet, og en forbindelse med formelen (IX) eller (IXA), under lignende betingelser som de som er beskrevet foran for reaksjonen med forbindelser med formelen (VIII). Forbindelsene med formelen (XI), (VII) og (XIII) hvor q er null, kan fremstilles ved omdannelse av tiolgruppen i forbindelser med formelen (V) eller kan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (XXIV):
4 1 j
hvor L er hydroksy eller en gruppe L eller L som definert foran og p er som definert foran, og L 4 er passende beskyttet om ønsket, og en forbindelse med formelen (IX) eller (IXA).
Forbindelsene med formlene (XXIII) og (XXIV) kan fremstilles fra de tilsvarende nitriler på en måte som er analog med dem som er beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formelen (XIV) kan fremstilles på en måte som er analog med dem som er beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formelen (I), for eksempel ved å omsette
en forbindelse med formelen (III) med en analog til formelen
6 8 8 (II) hvor R er erstattet med R , forutsatt at R om nødvendig er passende beskyttet.
Forbindelsene med formelen (XV) hvor B?~ ® er CH=Nkan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (XXV) og en forbindelse med formelen (XXVI): hvor R 9 , m, Y, p, R<3>og R<51>er som definert foran, eventuelt i nærvær av en sur katalysator. Forbindelsene med formelen (XV) hvor R er -CONH- kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formelen (XXVI) og et aktivert derivat av en forbindelse med formelen (XXVII):
hvor R^, m, Y og p er som definert foran. Egnede aktive derivater er acyl-halogenider, anhydrider og aktiverte estere. Aldehydene med formelen (XXV) kan eksempelvis fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen (XII) med et beskyttet brompropionaldehyd (for eksempel beskyttet som en cyklisk acetal) og fjerne beskyttelsen. Syren med formelen (XXVII) og derivater derav kan fremstilles på lignende måte eksempelvis ved å omsette en forbindelse med formelen (XII) med en beskyttet brompropionsyre og om nødvendig fjerne beskyttelsen og/eller omdanne til detønskede aktiverte syre-derivatet.
En forbindelse med formelen (XVI) som definert ovenfor kan fremstilles ved: a) for forbindelser med formelen (XVI) hvor q er én, å omsette en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse
med formelen (HIA) :
3 6
hvor m, Y, p og R er som definert i krav 1, R er en gruppe R° som definert i krav 1 eller R^ er en furan-2-yl-eller tien-2-yl-gruppe, og Q er en gruppe som er forflyttbar ved hjelp av amin, eller
b) for forbindelser med formelen (XVI) hvor m er én og Y er svovel, :<å omsette en forbindelse med formelen (IV) med
en forbindelse med formelen (VA):
6 3
hvor R , p, q og R er som definert i krav 1, og L er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller
c) for forbindelser med formelen (XVI) hvor m er én og Y er svovel, å omsette en forbindelse med formelen (VI) eller
en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen
(VHA) :
6 3 1 hvor R , p, q og R er som definert i krav 1 og L er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller d) å omsette en forbindelse med formelen (VIII) med en forbindelse med formelen (IXB) eller en kjemisk ekvivalent derav:
hvor R 6 , m, Y, p, q og R 3 er som definert i krav 1 og R<7>
er en ester-dannende gruppe, eller
e) for forbindelser med formelen (XVI) hvor Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse
med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XIA) eller et derivat derav som tillater at reaksjonen foregår:
12 3 2 hvor R , R , n, p, q og R er som definert i krav 1 og L
er en gruppe som kan forflyttes av hydroksy eller ekvivalenten derav, eller
f) for forbindelser med formelen (XVI) hvor Z er fenylen,
m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse med
formelen (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (XIIIA):
12 3 3 hvor R , R , n, p, q og R er som definert i krav 1 og L er en gruppe som kan forflyttes av fenol eller en kjemisk
ekvivalent derav, eller
g) for forbindelser med formelen (XVI) hvor R° er R 1 R 2N(CH2 -) n-Z-, å omdanne en forbindelse med formelen (XIVA):
hvor Z, m, Y, p, q og R 3 er som definert i krav 1 og R<8>er en forløper for en gruppe R 1 R 2N(CH2)n~ som definert i krav 1, eller h) for forbindelser med formelen (XVI) hvor q er én, å redusere en forbindelse med formelen.(XVA):
3 9
hvor m, Y, p og R er som definert i krav 1, R er en gruppe R^ eller R^-Z- som definert i krav 1 og R~^ er en gruppe
-CH=N- eller -CO-NH-,
og deretter hvor det er nødvendig:
i) å omsette en forbindelse hvor R er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich-reagens for å danne en forbindelse med formelen (XVI) hvor n er én,
ii) eventuelt å danne et salt.
Forbindelsen 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on fremstilles ved å omsette 4-[3-(piperidinometyl ) f enoksy ] butyronamidin og en forbindelse med formelen (IXB) eller en kjemisk ekvivalent derav som definert ovenfor.
I denne fremgangsmåten kan forbindelsen med formelen
(IXB) eller en kjemisk ekvivalent derav ha formelen:
hvor R er en ester-dannende gruppe som for eksempel C-,_ fi-alkyl, og X er en forflyttbar gruppe som for eksempel C^_g~alkoksy.
Følgende beskrivelse og eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Beskrivelse 1:
2- metyltio- 5- nitropyrimidin- 4- on
En løsning av natriumhydroksyd-pellets (6,84 g, 0,171M) i destillert vann (200 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 5-nitro-2-tiouracil (27,41 g, 0,158 M) i etanol (400 ml). Blandingen ble oppvarmet på et dampbad for å tilveiebringe oppløsning og jodmetan (22,47 g, 0,158 M) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet på dampbadet i 1 time og tillatt å avkjøles. Det faststoff som krystalliserte ut under oppvarmning ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi brungule krystaller (11,91 g),
sm.p. 208-10°C. Moderluten ga ytterligere krystaller etter konsentrering og avkjøling (1,22 g), sm.p. 201-5°C.
De to faststoffene ble kombinert og omkrystallisert fra vann/iseddik for å gi tittelforbindelsen som blekgule nåler (7,12 g), sm.p. 214-16°C.
Beskrivelse 2:
(a) En løsning av 3-(piperidinometyl)fenol (12,05 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid [fra 6,0 g av 50 % suspensjon i olje vasket med petroleter] i tørt tetrahydrofuran (70 ml). Blandingen ble omrørt med tilbakeløp i 30 minutter og fikk avkjøles. 4-brom-butyronitril (14,89 g, 10,0 ml) ble tilsatt til den kjølige blandingen og den således oppnådde blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 22 timer. Tetrahydrofuran ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (100 ml). Løsningen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml),
og det vandige sjiktet ble justert til pH 9 med I^CO-^. Den vandige løsningen ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml),
kloroformekstraktene ble tørket (I^CO^) og kloroform ble fjernet under redusert trykk for å gi en blekbrun olje
(16,22 g). Denne olje ble renset ved kolonnekromatografi ("Kieselgel" 60 70-230 mesh kisel) med kloroform som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produktet ble oppsamlet og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]-butyronitril som en olje (11,37 g).
(b) Tørr hydrogenklorid-gass ble innført i en omrørt løsning av 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]butyronitril (15,62 g) i tørr metanol (65 ml) og tørr kloroform (130 ml), avkjølt til
-5°C (is-salt-bad), under nitrogen i 1,75 timer, med en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 1°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1 time, og fikk stå (ved ca. 4°C) i ca. 16 timer. Blandingen ble helt på en løsning av kaliumkarbonat (45 g) i is-vann (500 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt og det vandige sjiktet ekstrahert med kloroform (4 x 150 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (f^CO^) og fordampet under redusert trykk for å gi metyl-4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]butyronimidat (14,46 g) som en olje. (c) Metyl-4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]-butyronimidat (14,46 g), ammonium-klorid (2,66 g) og etanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og fikk stå i ca. 16 timer. Etanol ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved bruk av middelstrykk-kromatografi, med "Kieselgel" 60 kisel 70-230 mesh (for-kolonne) og 230-400 mesh (hoved-kolonne) og en kloroform-metanolgradient-eluering. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produktet (9:1 kloroform: metanol) ble oppsamlet og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk for å gi 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]-butyronamidin-hydroklorid (8,03 g) som et glassaktig faststoff.
Eksempel 1
2-[ 3-( 3-( dimetylaminometyl) fenoksy) propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 3-( dimetylaminometyl) fenoksy) propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-[3-(dimetylaminometyl)fenoksy]propylamin (2,92 g) og
5-nitro-2-metyltiopyrimidin-4-on (2,25 g) ble omrørt under tilbakeløp i vannfritt pyridin (40 ml) i 5 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og den halvfaste resten krystalliserte ved utgnidning under varm propan-2-ol. Etter avkjøling ble det gule faststoffet oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med propan-2-ol og tørket i vakuum for å gi 2-[3-(3-dimetylaminometyl)fenoksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (3,37 g), sm.p. 211-13°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( dimetylaminometyl) fenoksy) propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
En del av produktet fra i) ovenfor (3,21 g) ble oppløst
i en løsning av 2N saltsyre (70 ml) og etanol (50 ml). Denne løsning ble hydrogenert i 3 timer over 10 % palladium på karbon (0,25 g) i et 250 ml Parr hydrogeneringskar, ved 344 kPa. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomé-jord og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi et gel-lignende faststoff. Omkrystallisasjon fra etanol, vasking av krystallene med eter og tørking i vakuum ga tittelforbindelsen som et faststoff (2,55 g) , sm.p. 170-72°C) .
Dette faststoff ble oppløst i vann og innstilt til pH 9,0 med 2N natriumhydroksyd-løsning. Det falt ut en olje som ble ekstrahert med diklormetan (fire ganger), disse ekstrakter ble kombinert, inndampet under redusert trykk og resten krystallisert fra etanolisk HC1 for å gi et blekgult faststoff. Omkrystallisasjon fra vandig metanol ga tittelforbindelsen som trihydrokloridet (0,49 g), sm.p. 199-201°C.
Eksempel 2
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino- pyrimidin-4- on
i) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- nitropyrimidin- 4- on
Til en løsning av natrium-metall (0,37 g) i metanol
(20 ml) ble det tilsatt 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy)butyron-amidin-hydroklorid (1,92 g) med påfølgende oppvarmning under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningen ble avkjølt, etyl-etoksymetylen-nitroacetat (1,16 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet under redusert
trykk for å gi en rest som ble oppløst i vann (50 ml). Denne løsning ble vasket med kloroform (3 x 20 ml), og surgjort til pH 9 med iseddik for å gi et utfelt oljeaktig faststoff som ble ekstrahert med kloroform som inneholdt en liten mengde metanol (4 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å gi en gul olje som krystalliserte fra isopropanol/metanol/- dietyleter for å gi 2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitro-pyrimidin-4-on som et blekgult krystallinsk faststoff (1,17 g), sm.p. 160-162°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
2- [3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4- on (1,08 g), 10 % palladium på karbon (0,1 g) og metanol (80 ml) ble plassert i et 250 ml Parr hydrogeneringskar. Blandingen ble hydrogenert ved 344 kPa med hydrogengass i ca. 5 timer ved 4 0°C. Blandingen ble filtrert gjennom diatomé-jord, inndampet under redusert trykk og underkastet kromatografi ved middels trykk ved bruk av aceton/metanol (9:1) som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt hovedbestand-delen i reaksjonsblandingen ble kombinert og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen. Denne ble oppløst i etanolisk HC1 og inndampet under redusert trykk for å gi en rest som ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi dihydrokloridet (0,19 g), sm.p. 251-2°C.
Eksempel 3
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- acetamido-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- nitropyrimidin- 4- on
3- [3-(piperidinometyl)fenoksy]propylamin (4,71 g) og 5- nitro-2-metyltiopyrimidin-4-on (3,55 g) ble omrørt under tilbakeløp i pyridin (40 ml) i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk lov å kjøle seg ned og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi en oljeaktig rest. Denne ble omkrystallisert fra 2N saltsyre for å gi et blekgult, krystallinsk faststoff, 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)-propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on som et hydroklorid-salt (6,44 g), sm.p. 134-6°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- acet-amidopyrimidin- 4- on
Produktet fra eksempel 3 i) (tilsatt til materiale
fra et annet forsøk) (8,74 g) og jernpulver (9,00 g) ble tilbakeløpsbehandlet i iseddik (100 ml) i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg og ble fordampet under redusert trykk for å gi en rest. Denne rest ble oppløst i vann, innstilt på pH 9,5 med vandig natriumhydroksyd, filtrert gjennom diatomé-jord, og filtratet ble ekstrahert med kloroform i en kontinuerlig væske-væske-ekstraktor i 3 timer. De kombinerte kloroform-ekstraktene ble tørket (MgS04), inndampet i vakuum og den faste resten krystalliserte fra isopropanol/metanol.
De resulterende krystallene ble underkastet kromatografi på silikagel ved bruk av kloroform/metanol/0,880 ammoniakk (90:10:1) som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, inndampet under redusert trykk og den faste resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (1,05 g), sm.p. 185-6°C.
Eksempel 4
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino- pyrimidin-4- on
2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (5,79 g) ble oppløst ved oppvarming i en blanding av metanol (350 ml) og cykloheksen (150 ml). Til den omrørte løsning, under nitrogen, ble det tilsatt en oppslemning av 10 % palladium på kull (ca. 2,0 g) i metanol (10 ml) og den resulterende blanding ble omrørt under tilbakeløp i 21 timer.
Blandingen fikk kjøle seg ned, ble filtrert gjennom diatomé-jord og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi en rest. Resten ble oppløst i metanol, behandlet med kull, inndampet under redusert trykk og underkastet kromatografi ved middels trykk ved bruk av aceton/metanol
(9:1) som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som ble behandlet med fortynnet etanolisk HC1. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten krystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen som dihydrokloridet (1,06 g). Omkrystallisering fra isopropanol-metanol ga materiale som stemte overens med
materiale fra eksempel 2.
Eksempel 5
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamin (2,48 g) og 2-metyltio-5-nitropyrimidin-4-on (1,87 g) ble oppløst i pyridin (20 ml) og løsningen ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen fikk kjøle seg ned og ble inndampet under redusert trykk for å gi en rest som ble vasket med dietyleter og krystallisert fra etanol-metanol for å gi 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on som et blekgult faststoff (3,35 g), sm.p. 149,5°-153°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (2,0 g) ble suspendert i vann (40 ml) og 25 %ig ammoniakk-løsning (ca. 1 ml) ble tilsatt for å innstille pH på ca. 11. Til den omrørte suspensjon ble det langsomt tilsatt natriumditionitt (4,0 g), hvorpå pH falt til ca. 9. Blandingen ble omrørt i 4 timer mens pH ble holdt ved 8,5-9 med ammoniakk-løsning og så fikk stå over natten. Tynn-sjiktskromatografi indikerte at noe startmateriale fortsatt var til stede, slik at ytterligere natrium-ditionitt (4 g og ytterligere 4 g noen timer senere) ble tilsatt mens pH
ble holdt ved 8,5-9.
Blandingen ble ekstrahert med kloroform (4 x 50 ml).
De kombinerte kloroform-ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en rest. Denne rest ble oppløst i fortynnet etanolisk HCl, den resulterende løsning ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (30 ml). Med henstand falt start-materiale ut av løsningen som hydrokloridet som et gult faststoff (0,69), sm.p. 80-83°c.Moderluten ble inndampet til en tredjedel av dens volum, hvorpå ytterligere start-materiale falt ut av løsningen. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,77 g), sm.p. 179,5-181,5°C.
Eksempel 6
2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propylamin (6,84 g)
og 2-metyltio-5-nitropyrimidin-4-on (2,57 g) ble oppløst i pyridin (40 ml) og omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Løs-ningen fikk avkjøle seg og ble inndampet under redusert trykk for å gi en rest som ble vasket med dietyleter og krystallisert fra etanol-metanol for å gi 2-[3-(4-(piperidinometyl) -pyrid-2-oksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (3,16 g) som et blekgult faststoff, sm.p. 86,5-90°C.
ii) 2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (0,97 g) og stanno-klorid-dihydrat (2,82 g) ble omrørt i etanol (25 ml), under nitrogen, ved romtemperatur i 2 0 timer. Hovedmengden av etanolen ble fordampet under redusert trykk og is-vann ble tilsatt. Vandig natrium-bikarbonat ble tilsatt til pH 8 og løsningen ble filtrert gjennom diatomé-jord. Hydratet ble ekstrahert med kloroform (4 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en oljeaktig rest. Denne ble underkastet kromatografi ved middels trykk på silikagel ved bruk av kloroform-metanolgradient-eluering. Tittelforbindelsen ble utfelt med eter for å gi den frie basen, sm.p. 164-8°C (spaltning).
Eksempel 7
2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propyl]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propyl]- 5-nitropyrimidin- 4- on
Til en løsning av natrium (0,60 g) i metanol (10 ml) ble det tilsatt en løsning av 4-[4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy]-butyronamidin-hydroklorid (EP-A-87,274). Blandingen ble om-rørt under tilbakeløp i 30 minutter, etyletoksymetylennitro- acetat (1,93 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og vann (40 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med dietyleter
(3 x 20 ml), innstilt på pH 9 med iseddik og ekstrahert med kloroform (4 x 25 ml). De kombinerte kloroform-ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å
gi en oljeaktig rest. Denne ble krystallisert fra etanol-
eter for å gi 2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on som et blekgult faststoff (1,7 g), sm.p. 129-132°C.
ii) 2- [ 3-( 4- ( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propyl]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
Til en suspensjon av 2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (1,43 g) i etylacetat (40 ml) ble det i porsjoner tilsatt stanno-klorid-dihydrat (4,32 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter, innstilt på pH 9 med mettet vandig natriumbikarbonat og omrørt i ytterligere 2 timer. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med kloroform. Etylacetat-sjiktet av filtratet ble oppsamlet. Det vandige sjiktet av filtratet ble ekstrahert med kloroform
(4 x 25 ml). Etylacetat- og kloroform-vaskingene og ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble vasket med eter og krystallisert fra isopropanol-eter for å gi 2-[3-(4-(piperidinometyl ) pyrid-2-oksy) propyl ] -5-aminopyrimidin-4-on (0,31 g),
sm.p. 156-9°C.
Eksempel 8
2-[ 3-[ 3-( heksahydroazepinometyl) fenoksy] propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-[ 3-( heksahydroazepinometyl) fenoksy] propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]propylamin (7,20 g)
og 2-metyltio-5-nitropyrimidin-4-on (2,57 g) ble omrørt under tilbakeløp i pyridin (40 ml) i 4 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi en rest som ble vasket med dietyleter for å gi et gult faststoff. Krystallisasjon fra metanol ga 2-[3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]-propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (4,28 g) , sm.p. 116-118,5°C.
ii) 2-[ 3-[ 3-( heksahydroazepinometyl) fenoksy] propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
2-[3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (1,00 g) og stanno-klorid-dihydrat (2,82 g) ble omrørt i etanol (25 ml), ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Etanol ble fordampet under redusert trykk, vann ble tilsatt og blandingen ble innstilt på pH 8 med vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble filtrert gjennom diatomé-jord og det uløselige faststoffet vasket med kloroform (4 x 5 0 ml). De kombinere kloroform-ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en oljeaktig rest. Denne ble behandlet med fortynnet etanolisk HC1 og overskudd løsningsmiddel fordampet. Resten ble krystallisert fra isopropanol-etanol for å gi tittelforbindelsen som di-hydrokloridsaltet (0,29 g) sm.p. 169,5-173,5°C (ved omkrystallisasjon fra metanol-etanol).
Eksempel 9
2-[ 3-( 3- piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino pyrimidin-
4- on
Til en omrørt løsning av 2-[3-(3-piperidinometyl)-fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (3,0 g) i etylacetat (200 ml) ble det tilsatt vannfritt stanno-klorid (7,8 g). Det oppsto et lysebrunt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, da det ble observert en klar løs-ning med et oljeaktig bunnfall. Mettet vandig kaliumbikarbonat (100 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt kraftig i ytterligere 40 minutter for å gi en emulsjon. Denne ble filtrert for å gi to klare sjikt (vandig og organisk). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet og etylacetat-ekstraksjonene ble kombinert, vasket med salt-løsning, tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (1,75 g).
Dette ble oppløst i etanol og etanolisk HC1 ble tilsatt. Overskudd løsningsmiddel ble fordampet og resten krystallisert fra metanol for å gi 2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5- aminopyrimidin-4-on-dihydroklorid (1,32 g) som stemte overens med materialet fra eksempel 2.
På lignende måte ble den ovenstående reaksjon utført
i etanol i mindre skala for å gi tittelproduktet i godt ut-bytte.
Eksempel 10
2-[ 3-( 3- piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- aminopyrimidin-
4- on
2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (0,5 g) ble oppløst i en blanding av vann/ammoniakk
(0,88 g) (10,5 ml : 4,5 ml) for å gi en gul løsning med pH
11. Til denne omrørte løsning ble det tilsatt natriumditionitt (1,0 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ytterligere natriumditionitt (0,5 g) ble tilsatt, reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer og fikk så stå over natten. Fraksjonsblandingen ble filtrert og moderluten fikk stå. Denne ga et andre bunnfall som ble oppsamlet, tørket (0,06 g) og var tittelforbindelsen, identisk ved t.l.c. med en autentisk prøve.
Eksempel 11
2-[ 3-( 3- piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- aminopyrimidin-
4- on
2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (0,1 g) og hydrazin-hydrat (0,052 g) ble omsatt i etanol (5 ml) i nærvær av en liten mengde 10 % palladium på karbon, etter omrøring over natten og oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer, indikerte kromatografi nærvær av tittelforbindelsen sammen med forurensninger og start-materiale.
På lignende måte ble 5-nitroforbindelsen (0,1 g) og hydrazin-hydrat (0,06 g) omsatt i etanol (5 ml) i nærvær av en liten mengde Raney-nikkel med lignende resultater.
Eksempel 12
Et farmasøytisk preparat for oral administrasjon fremstilles inneholdende:
ved å blande sammen ingrediensene A (ved å anvende laktose eller mikrokrystallinsk cellulose istedenfor dibasisk kalsium-fosfat-dihydrat om ønsket), tilsetning av en konsentrert løs-ning av polyvinylpyrrolidon og granulering, tørking og sikting av de tørkede granulene. Tilsetning av ingrediensene B til de tørkede granulene og pressing av blandingen til
tabletter som inneholdt 100, 150 eller 200 mg av den frie basen.
Andre forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, for eksempel de som spesielt er beskrevet i eksemplene 1, 3, 4, 6, 7 og 8 kan sammensettes til farmasøytiske preparater ved hjelp av en lignende fremgangsmåte.
Forbindelsene som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser når de testes, ingen åpenlyse tegn på toksisitet i doser som er et passende multiplum av den terapeutiske dosen.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I):
eller et salt derav, hvor: R° er 2-guanidinotiazol-4-yl eller en gruppe R R N(CH2)n-Z- hvor:
1 2 R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, C^_galkyl, aryl (C^_g) alkyl, heteroaryl (C]__6) alkyl,<C>3_^Q-cykloalkyl, hydroksy(C2_6)alkyl eller halogen (C2_g)-alkyl (hvor nevnte hydroksy- og halogen-grupper ikke er substiutert på det karbonatom som ligger nær nitrogenatomet), eller 1 2 R og R sammen representerer - (CHz ?) q - hvor q er 4 til 7, for sammen med det nitrogenatomet som de er festet til å danne en 5-8-leddet mettet ring, n er et tall fra 1 til 6, Z er 2,5-furanyl, 2,5-tienyl, 2,4-pyridyl hvor R1R2N(CH9) - 12 gruppen er i 4-stilling, 2,4-tiazolyl hvor R R N(CH2)n~ gruppen er i 2-stilling,eller 1,3- eller 1,4-fenylen, m er en, eller dersom Z er pyridyl eller fenylen kan m også være null, Y er oksygen, svovel eller metylen, eller dersom Z er furanyl, tienyl eller tiazolyl kan Y også være en binding, p er to, tre eller fire, q er null eller en, R4er hydrogen eller C, ,-alkyl, og R er hydrogen eller C^_galkanoyl,karakterisert veda) for forbindelser med formel (I) hvor q er en, å omsette en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med formelen (III): 3 6 hvor m, Y, p og R er som definert foran, R er en gruppe o 6 R som definert foran eller R er en furan-2-yl eller tien-2-yl-gruppe, R 5 er beskyttet amino og Q er en gruppe som kan utbyttes med amin, eller b) for forbindelser med formel (I) hvor m er en og Y er svovel, å omsette en forbindelse med formelen (IV) med en forbindelse med formelen (V): 6 3 51 hvor R , p, q og R er som definert foran, R er eventuelt beskyttet amino og L er en gruppe som kan utbyttes med tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller c) for forbindelser med formelen (I) hvor m er en og Y er svovel, å omsette en forbindelse med formelen (VI) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (VII):
hvor R^, p, q, R"*"*" og R3 er som definert foran og L"*" er en gruppe som kan utbyttes med tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller d) å omsette en forbindelse med formelen (VIII) med en forbindelse med formelen (IX) eller en kjemisk ekvivalent derav: 6 3 52 hvor R , m, Y, p, q og R er som definert foran, R er beskyttet amino og R 7 er en ester-dannende gruppe, eller e) for forbindelser med formel (I) hvor Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XI) eller et derivat derav som tillater at reaksjonen foregår: 12 3 51 2 hvor R , R , n, p, q, R og R er som definert foran og L er en gruppe som kan utbyttes med hydroksy eller ekvivalenten derav, eller f) for forbindelser med formelen (I) hvor Z er fenylen, m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse med formelen (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (XIII) :
hvor R<1>, R2, n, p, q,R<3>og R<51>er som definert foran og L<3>er en gruppe som kan utbyttes med fenol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller g) for forbindelser med formel (I) hvor R° er R1R2N(CH2) - Z-, å omdanne en forbindelse med formelen (XIV): 3 51 8 hvor Z, m, Y, p, q, R og R er som definert foran og R er en forløper for en gruppe R 1 R 2N(CH2)n- som definert foran, eller h) for forbindelser med formel (I) hvor q er en, å redusere en forbindelse med formelen (XV): 3 51 9 hvor m, Y, p, R og R er som definert foran, R er en gruppe R° eller R^-Z- som definert foran og R^ er en gruppe -CH=N- eller -CO-NH-, og deretter hvor det er nødvendig: i) å o omsette en forbindelse hvor R 6 er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich-reagens for å danne en forbindelse med formelen (I) hvor n er en, ii) å omdanne en beskyttet aminogruppe til amino eller C^_galkanoylamino, iii) eventuelt å danne et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse med formelen (I) eller et salt derav hvor R° er en gruppe R1R N(CH~) Z- hvor 12 R , R , n og Z er som definert i formel (I) når den utføres ifølge en hvilken som helst av variantene a) - d) .
3. Fremgangsmåte ifølge enten krav 1 eller 2,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse med formelen (I) eller et salt derav hvor R er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at følgende forbindelser fremstilles: 2-[3-(3-(dimetylaminometyl)fenoksy)propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-acetamido-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propyl]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 2-[3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller 2-[3-[3-(piperidinometyl)fenoksy]propyl]-5-amino-6-metyl-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)-propyl]-5-aminopyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) som definert i krav 1 eller et salt derav hvor R 4er hydrogen,karakterisert vedå redusere en forbindelse med formelen (XVI) eller et salt derav:
hvor R°, m, Y, p, q og R3 er som definert i krav 1.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[3-(3-(piperidinometyl) f enoksy) propyl] -5-aminopyrimidin-4-on, k a r a k - terisert ved at 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)-propyl]-5-nitropyrimidin-4-on reduseres.
8. Fremgangsmåte ifølge en av kravene 6 eller 7,karakterisert vedat reduksjonsmidlet omfatter stanno-klorid og reduksjonen foregår under i det vesentlige nøytrale betingelser.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisertved at det som løsningsmiddel anvendes etylacetat og stanno-kloridet anvendes i vannfri form.
NO843043A 1983-07-29 1984-07-27 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning NO843043L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838320505A GB8320505D0 (en) 1983-07-29 1983-07-29 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843043L true NO843043L (no) 1985-01-30

Family

ID=10546495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843043A NO843043L (no) 1983-07-29 1984-07-27 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0134096B1 (no)
JP (1) JPS6051179A (no)
KR (1) KR850001174A (no)
AT (1) ATE40552T1 (no)
AU (1) AU564650B2 (no)
CA (1) CA1261831A (no)
CS (1) CS244448B2 (no)
DD (1) DD216933A5 (no)
DE (1) DE3476541D1 (no)
DK (1) DK368284A (no)
ES (1) ES534620A0 (no)
FI (1) FI842976A (no)
GB (1) GB8320505D0 (no)
GR (1) GR82226B (no)
HU (1) HUT34743A (no)
IL (1) IL72491A0 (no)
JO (1) JO1327B1 (no)
NO (1) NO843043L (no)
PT (1) PT78977B (no)
ZA (1) ZA845820B (no)
ZW (1) ZW11584A1 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
WO2005097751A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
MX2008015365A (es) 2006-05-30 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.
AU2008326561B2 (en) 2007-11-20 2013-12-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Cycloalkyloxy-and heterocycloalky-loxypyridine compounds as modulators of the histamine H3 receptor
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (no) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
NZ202797A (en) * 1981-12-28 1985-08-30 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PT78977B (en) 1986-06-05
CS581084A2 (en) 1985-08-15
FI842976A (fi) 1985-01-30
HUT34743A (en) 1985-04-28
DE3476541D1 (de) 1989-03-09
GB8320505D0 (en) 1983-09-01
ES8600254A1 (es) 1985-09-16
DK368284D0 (da) 1984-07-27
KR850001174A (ko) 1985-03-16
ZA845820B (en) 1985-06-26
DD216933A5 (de) 1985-01-02
PT78977A (en) 1984-08-01
AU3099184A (en) 1985-01-31
CS244448B2 (en) 1986-07-17
FI842976A0 (fi) 1984-07-26
EP0134096A2 (en) 1985-03-13
ATE40552T1 (de) 1989-02-15
EP0134096B1 (en) 1989-02-01
ES534620A0 (es) 1985-09-16
ZW11584A1 (en) 1985-04-17
AU564650B2 (en) 1987-08-20
EP0134096A3 (en) 1985-12-18
GR82226B (no) 1984-12-13
JPS6051179A (ja) 1985-03-22
IL72491A0 (en) 1984-11-30
JO1327B1 (en) 1986-11-30
DK368284A (da) 1985-01-30
CA1261831A (en) 1989-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4532252A (en) 3,5-Substituted-2-pyridylalkylamino compounds having histamine H1 -antagonist activity
FI66373C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma n-xacyklyl-alkyl-piperidiner
US4377576A (en) 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones
US4694008A (en) Chemical compounds
NO843043L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning
US4540699A (en) N-Substituted pyridinones having histamine H2 -antagonist activity
US4952589A (en) Pyridine compounds
US4738969A (en) Substituted aminopyridones and aminoquinolones having histamine H2 -receptor blocking activity
US4567176A (en) 4H-Imidazol-4-ones and their pharmaceutical use
CA1155842A (en) Compounds
EP0150205A1 (en) ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof
JPS6330903B2 (no)
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US4863936A (en) 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity
US5418235A (en) Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof
NO830575L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater.
DE2811477A1 (de) 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4571398A (en) Cytosine derivatives having histamine H2 -antagonist activity
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
GB2111988A (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
PL203255B1 (pl) Nowe pochodne arylosulfonyloamino-1,4,5,6-tetrahydropirymidyny oraz sposób ich wytwarzania