NO843043L - Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkningInfo
- Publication number
- NO843043L NO843043L NO843043A NO843043A NO843043L NO 843043 L NO843043 L NO 843043L NO 843043 A NO843043 A NO 843043A NO 843043 A NO843043 A NO 843043A NO 843043 L NO843043 L NO 843043L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- piperidinomethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 215
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 11
- -1 2-guanidinothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- LAWSCRRWSNZVTC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CN=C1CCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 LAWSCRRWSNZVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 6
- YGXUTHRSTDOXBA-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+](=O)[O-])=CN=C1CCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 YGXUTHRSTDOXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDYSILPQCCUBTG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CN=C1CCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 QDYSILPQCCUBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- PPOALEXDGIAFQH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 PPOALEXDGIAFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQGXWORHWJBZFZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCNC=2NC(=O)C(N)=CN=2)=C1 ZQGXWORHWJBZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UNLICQAETKKCLB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CN=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 UNLICQAETKKCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- TZNOVWOLKZSGNF-UHFFFAOYSA-N n-[6-oxo-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propylamino]-1h-pyrimidin-5-yl]acetamide Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C)=CN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 TZNOVWOLKZSGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHKTYBSUZMWAAK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-methyl-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(N)=C(C)NC(CCCOC=2C=C(CN3CCCCC3)C=CC=2)=N1 UHKTYBSUZMWAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZHQPCZZUXLSAAB-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CSC1=NC=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 ZHQPCZZUXLSAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BWPREQYEXQAUOY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+](=O)[O-])=CN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 BWPREQYEXQAUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical group O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDIJHKXJTRVWFY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+](=O)[O-])=CN=C1CCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 VDIJHKXJTRVWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLMOWQXFCKYJR-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+](=O)[O-])=CN=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 XJLMOWQXFCKYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical group OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 2
- VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSGQGWSJZKKFKE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]butanenitrile Chemical compound N#CCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 HSGQGWSJZKKFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJFCZXVFDVJSNX-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CNC(=S)NC1=O OJFCZXVFDVJSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- NCRBAZRGVXAEOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-nitroprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C([N+]([O-])=O)C(=O)OCC NCRBAZRGVXAEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRIBXOBHMOCRM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CN=C1CCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 NHRIBXOBHMOCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNMUHTYEHKJSJE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propylamino]-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCNC=2NC(=O)C([N+]([O-])=O)=CN=2)=C1 KNMUHTYEHKJSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRXZMCJFCAZDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanal Chemical compound CC(Br)C=O BJRXZMCJFCAZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ORGBERFQYFWYGX-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 ORGBERFQYFWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQMMXMSZSMEND-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 ZEQMMXMSZSMEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound C1=NC(OCCCN)=CC(CN2CCCCC2)=C1 AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical group O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IIQFIDKGTDXLBU-UHFFFAOYSA-N benzyl thiohypochlorite Chemical group ClSCC1=CC=CC=C1 IIQFIDKGTDXLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N cinoxate Chemical compound CCOCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical class [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEQAUBVIUZJXKN-UHFFFAOYSA-N propan-2-imine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)=[NH2+] FEQAUBVIUZJXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av aminopyrimidinon-derivater, som er anvend-
bare som histamin E^-antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv forbindelse endogent i pattedyr, utøver sin virkning ved å reagere med visse stillinger som kalles reseptorer. En type reseptor er kjent som en histamin H^-reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 427 (1966)) og virkningene av histamin som er formidlet gjennom disse reseptorene, blokkeres av medisiner som vanligvis kalles "antihistaminer" (histamin H-^-antagonister) , av hvilke et vanlig eksempel er mepyramin. En andre type av histamin-reseptor er kjent som ^-reseptoren (Black et al. Nature 1972, 236, 385). Disse reseptorer blokkeres ikke av mepyramin men blokkeres av buriamid. Forbindelser som blokkerer disse histamin ^-reseptorer kalles histamin r^-antagonister.
Histamin r^-antagonister er anvendbare ved behandling
av sykdomstilstander forårsaket av de biologiske effekter av histamin formidlet gjennom ^-reseptorer, for eksempel som inhibitorer for mavesyre-utskillelse, ved behandlingen av inflammasjoner formidlet gjennom histamin I^-reseptorer og som midler som påvirker hjertekarsystemet, for eksempel som inhibitorer for virkninger av histamin på blodtrykk formidlet gjennom histamin E^-reseptorer.
Cimetidin er et eksempel på en histamin ^-antagonist. Cimetidin har vist seg å være anvendbar ved behandling av duodenal, mave-, gjentagende og stomal ulceration, og "reflux" øsofagitt og ved behandlingen av pasienter som har en stor risiko for blødning i den øvre gastrointestinale trakten.
I noen fysiologiske tilstander formidles de biologiske virkningene av histamin ved både histamin H^- og E^-
reseptorer og blokkade av begge typer av reseptorer er anvendbar. Disse tilstander omfatter inflammasjon formidlet av histamin, for eksempel hudinflammasjon, og de overfølsomhets-responser som er forårsaket av invirkningen av histamin ved H^-og E^-reseptorene, for eksempel allergier.
På det fagområde som gjelder histamin ^-antagonister,
har det vært en lang rekke søknader rettet mot forbindelser som omfatter en pyrimidinon-ring substituert i 5-stillingen. Slike søknader omfatter GB-patenter 1582527, 1595291 og
2030979, og EPO-A-3677, 10894, 13071, 15138 og 49173. På
tross av den interesse som er vist for slike forbindelser har det aldri vært foreslått at 5-substituenten skal være en amino- eller en alkanoylamino-gruppe. Japanske patent-søknader nr. 55-115877 og 55-115860 beskriver forbindelser med formlene:
7 5 6
hvor A er nitrogen eller metin (1=CH-), A og A er like eller forskjellige og er oksygen eller svovel, A"*" er hydrogen, lavere-alkyl, substituert eller usubstituert amino(lavere)alkyl eller cykloalkylamino(lavere)alkyl eventuelt avbrutt av oksygen, A 2 er hydrogen eller lavere alkyl, a og b er hver 1 til 3,
c er 0 til 2, d er 1 til 4, A o er substituert eller usubstituert amidino, substituert eller usubtituert guanidino, biguanidino, hydrazino eller en gruppe med formelen: R<a>R^N-Alk- hvor Alk er lavere alkylen med lineær eller forgrenet kjede og R og R er like eller forskjellige og er hydrogen eller lavere
alkyl eller Ra og R^ kan sammen med nitrogenatomet danne en heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder et oksygenatom,
3 4
A og A representerer en lang rekke substituenter og kan
blant annet sammen med det karbonatomet og de nitrogenatomene som er bundet til dem danne en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe. Det er imidlertid ikke i noen av søknadene foreslått at amino eller alkanoylamino skal være en substituent for en slik heterocyklisk ring, og det er ikke foreslått at pyrimidinon skal være et favorisert ringsystem.
Det er nå funnet av en liten gruppe forbindelser som har en 5-amino- eller 5-alkanoylamino-substituent på en pyrimidin-4-on-ring og har et spesielt fordelaktig aktivitetsnivå og holdbarhet som r^-antagonister.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
(I) :
eller et salt derav, hvor:
R° er 2-guanidinotiazol-4-yl eller en gruppe R^R^N(CH2)n-z~
hvor:
R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre hydrogen, C^_galky.l,
aryl (C^_g) alkyl, heteroaryl ) alkyl, C-^-^Q-cykloalkyl, hydroksy(C2_g)alkyl eller halogen (C2_g)alkyl (hvor nevnte hydroksy- og halogen-grupper ikke er substituert på det karbonatom som er nærliggende til nitrogenatomet), eller
1 2
R og R sammen representerer - (CE^g - hvor q er 4 til 7,
for sammen med det nitrogenatomet som de er festet til
å danne en 5-8-leddet mettet ring,
n er et tall fra 1 til 6,
Z er 2,5-furanyl, 2,5-tienyl, 2,4-pyridyl hvor R 1 R 2N(CH9) -
12
gruppen er i 4-stillingen, 2,4-tiazolyl hvor R R N(CH2)n-gruppen er i 2-stillingen eller 1,3- eller 1,4-fenylen,
m er en, eller dersom Z er pyridyl eller fenylen kan m også
være null,
Y er oksygen, svovel eller metylen, eller dersom Z er furanyl,
tienyl eller tiazolyl kan Y også være en binding,
p er to, tre eller fire,
q er null eller en,
R 3 er hydrogen eller C^_galkyl og
R 4 er hydrogen eller C^_galkanoyl.
Forbindelsene med formel (I) tilveiebringes fortrinnsvis i en form som er egnet for farmasøytisk anvendelse, enten som selve forbindelsen med formelen (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Når det brukes her betyr "alkyl" grupper som enten er lineære eller forgrenede. Generelt foretrukne alkylgrupper er metyl og etyl.
I et aspekt av foreliggende oppfinnelse er R° en gruppe
1 2
R R N(CH~) -Z- som definert her.
2 n ^
Passende er R aryl (C1_6)alkyl, foreksempel benzyl eller fenetyl, heteroaryl(C^_g)alkyl, foreksempel furanyl(C^_g)alkyl, som for eksempel furanylmetyl eller tienyl(C^_g)alkyl som for eksempel tienylmetyl, halogen (C2_g)alkyl, for eksempel 2 , 2 , 2-trif luoretyl, eller C-^-^Qcykloalkyl, for eksempel cyklo-heksyl. Mere passende er R^ C, ,alkyl, for eksempel metyl, etyl eller propyl.
Passende er R<2>hydrogen eller Cj^alkyl, for eksempel metyl, etyl eller propyl.
1 2
Passende har R og R samme verdi, for eksempel er de begge metyl eller de er begge etyl. I et annet passende
1 2
aspekt danner R og R sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, en pyrrolidino-, piperidino- eller heksahydro-azepino-ring, fortrinnsvis en piperidino-ring.
Fortrinnsvis er n en.
Passende er Z 2,5-furanyl eller 2,5-tienyl. I slike forbindelser er Y fortrinnsvis svovel. For eksempel kan R<1>R<2>N(CH2) -Z-(CH2)m-Y representere
5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio,
5-piperidinometylfuran-2-ylmetyltio eller
5-pyrrolidinometylfuran-2-ylmetyltio.
I et annet aspekt er Z 2,4-tiazolyl. I slike forbindelser er Y fortrinnsvis svovel, for eksempel kan R 1 R2-N(CH2-) -Z-(CH2) -Y- representere 2-dimetylamino-metyl-tiazol-4-ylmetyltio. I et ytterligere aspekt er R° 2-guanidino-tiazol-4-yl, i slike forbindelser er Y fortrinnsvis svovel,
for eksempel kan R°-(CH2)m-Y- representere 2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio.
I et foretrukket aspekt er Z 2,4-pyridyl. I et alternativt foretrukket aspekt er Z 1,3-fenylen. I hver type av forbindelse er -(CH9) Y-(CH-) - fortrinnsvis -O-(CH-),- eller
-CH„SC<H>0CHn-. For eksempel kan R R N(CH„) -Z-(CH0) -Y-(CH-) - 222c2 n 2 m 2p representere: 4-dimetylaminometylpyrid-2-ylmetyltioetyl,
4-piperidinometylpyrid-2-ylmetyltioetyl,
4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksypropyl,
4-piperidinometylpyrid-2-yloksypropyl,
3-dimetylaminometylfenoksypropyl,
3-piperidinometylfenoksypropyl,
3-dimetylaminometylfenylmetyltioetyl eller
3-piperidinometylfenylmetyltioetyl.
Fortrinnsvis er p 3 når m er null. Fortrinnsvis er p
2 når m er en.
Passende er q null. Passende er q en.
Passende er R<2>C-L_6alkyl, for eksempel metyl. Fortrinnsvis er R"^ hydrogen.
Passende er R<4>C-, _fialkanoyl, for eksempel formyl, acetyl 4
eller propionyl. Fortrinnsvis er R hydrogen.
I et foretrukket aspekt tilveiebringer foreliggende opp-12
finnelse forbindelser med formelen (I) hvor R R N(CH2)n-
er dimetylaminometyl eller piperidinometyl, Z er 1,3-fenylen, m er null, Y er oksygen, p er 3, q er null eller en, og R<3>
4
og R er begge hydrogen.
Forbindelsene med formel (I) er vist og beskrevet som 4-pyrimidinon-derivater og disse derivater foreligger i like-vekt med de tilsvarende 6-pyrimidinon-tautomerer. Disse forbindelser foreligger også i mindre grad som hydroksy-tautomerene og pyrimidinon-ringen kan, når q er en, også foreligge i følgende tautomere former:
Aktiviteten til forbindelsene med formel (I) som histamin H2-antagonister kan vises ved deres evne til å inhibere histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perforerte maver hos rotter som er bedøvet med uretan, og å reversere histamin-indusert inhibering av sammentrekningene av den isolerte rotte uterus. Dette er virkninger av histamin som, ifølge Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 247 (1966), ikke formidles av histamin H-^-reseptorer.
Histamin H2-antagonist-aktivitet hos forbindelsene kan
også vises ved inhibering av histamin-stimulert syreutskillelse hos "Heidenhain Pouch Dog", inhiberingen av histamin-indusert tachykardi i det isolerte høyre atrium hos marsvin og inhiberingen av histamin-indusert vasodilatasjon hos bedøvede katter.
Målingen av inhiberingen av histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perforerte maver hos rotter som er bedøvet med uretan, og målingen av inhiberingen av histamin-indusert tachykardi i isolert høyre atrium fra marsvin, er beskrevet i detalj i EPO-patentsøknad nr. 0049173.
For å illustrere aktivitetsnivået til forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er det fastslått at pro-duktene i eksemplene, når de testes, har ED^Q-verdier i testen på lumen-perforerte rotter på mindre enn 0,1 ymol kg ^ i.v.
og pA2~verdier i testen på marsvin-atriet på mer enn seks. Produktet fra eksempel 2 viste også en lengre aktivitets-varighet enn cimetidin etter intravenøs administrasjon til "Heidenhain pouch dog", når dosenivåene var justert for å frem-bringe lignende topp-responser. I tillegg viste denne forbindelsen en signifikant økning i aktivitet sammenlignet med en beslektet forbindelse hvor NHR 4 er erstattet med H, dvs. 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]pyrimidin-4-on.
For å anvende forbindelsene med formel (I) eller farma-søytisk godtagbare salter derav for medisinske formål, sammensettes de normalt overensstemmende med standard farmasøytisk praksis som farmasøytiske preparater.
Farmasøytiske preparater omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og
en farmasøytisk godtagbar bærer.
Forbindelsene med formelen (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter kan eksempelvis administreres oralt, parenteralt, kutant eller rektalt.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter som er aktive når det gis oralt, kan foreligge i form av sirupper, tabletter, kapsler og pastiller. Et sirup-preparat vil generelt bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen eller det farmasøytisk godtagbare saltet i en passende flytende bærer, for eksempel etanol, glycerol eller vann med et smaks- eller farve-stoff. Der preparatet gis i form av en tablett, kan enhver passende farmasøytisk bærer som rutinemessig anvendes for fremstilling av faste preparater, anvendes. Eksempler på slike bærere omfatter magnesium-stearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.
Typiske parenterale preparater betår av en løsning eller suspensjon av forbindelsen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i en steril vandig bærer eller parenteralt godtagbar
olje.
Typiske preparater for administrasjon på huden omfatter "lotions" og kremer i hvilke forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav inneholdes i en flytende bærer.
Et typisk suppositorie-preparat omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som er aktiv når den administreres på denne måten, med et bindende- og/eller smøre-middel som for eksempel gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fett.
Fortrinnsvis foreligger preparatet i enhetsdoseringsform som for eksempel som en tablett eller en kapsel.
Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 15 til 250 mg (og for parenteral administrasjon fortrinnsvis fra 0,5 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav beregnet som den frie basen.
En fremgangsmåte for blokkering av histamin H2-reseptorer omfatter å administrere til et dyr en effektiv mengde for å blokkere nevnte reseptorer av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
De farmasøytisk godtagbare forbindelsene med formel (I) vil normalt administreres til en pasient for behandling av mavesår og andre tilstander forårsaket av eller forværret av mavesurhet på samme generelle måte som den som anvendes for kjente histamin H2-antagonister, idet styrken til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen i forhold til kjente histamin H2~antagonisters styrke taes i betraktning når det gjelder dosenivåene. Det daglige doseringsregimé eksempelvis for en voksen pasient kan være en oral dose på mellom 15 mg og 1000 mg, fortrinnsvis mellom 20 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,5 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 20 mg, av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav beregnet som den frie basen, idet forbindelsen administreres 1 til 4 ganger pr. dag.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel (I) og saltene derav ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter : a) for forbindelser med formel (I) hvor q er én, omsettes en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med
formelen (III):
3 6 hvor m, Y, p og R er som definert foran, R er en gruppe R som definert foran eller R er en furan-2-yl- eller tien-2-yl-gruppe, R 5 er beskyttet amino og Q er en gruppe som kan forflyttes av amin, eller b) for forbindelser med formel (I) hvor m er en og Y er svovel, omsettes en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formelen (V):
hvor R<6>, p, q og R<3>er som definert foran, R<51>er eventuelt beskyttet amino og L er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller
c) for forbindelser med formel (I) hvor m er én og Y er svovel, omsettes en forbindelse med formelen (VI) eller en
kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen
(VII):
hvorR^, p, q, R^"*" ogR<3>er som definert foran og L"*" er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller d) en forbindelse med formel (VIII) omsettes med en forbindelse med formelen (IX) eller en kjemisk ekvivalent derav: 6 3 52 hvor R , m, Y, p, q og R er som definert foran, R er beskyttet amino og R 7 er en ester-dannende gruppe, eller e) for forbindelser med formel (I) hvos Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, omsettes i forbindelse med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XI) eller et derivat derav som tillater at reaksjonen foregår: 1 2 3 51 2 hvor R , R , n, p, q, R og R er som definert foran og L er en gruppe som kan forflyttes av hydroksy eller ekvivalenten derav, eller f) for forbindelser med formel (I) hvor Z er fenylen, m er null og Y er oksygen, omsettes en forbindelse med formelen (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (XIII):
hvor R , R , n, p, q, R og R er som definert foran og L 3 er en gruppe som kan forflyttes av fenol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller g) for forbindelser med formel (I) hvor R° er R<1>R<2>N(CH2)n~Z-, omdannes en forbindelse med formelen (XIV):
hvor Z, m, Y, p, q, R 3 og R 51 1 er som definert foran og R<8>
er en forløper for en gruppe R 1 R 2N(CH2)n- som definert foran, eller
h) for forbindelser med formel (I) hvor q er én, reduseres en forbindelse med formelen (XV):
3 51 9
hvor m, Y, p, R og R er som definert foran, R er en gruppe R° eller R^-Z- som definert foran og B?~ ® er en gruppe
-CH=N- eller -CO-NH-,
og deretter når det er nødvendig:
i) omsettes en forbindelse hvor R er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich-reagens for å danne en forbindelse med formelen (I) hvor n er en,
ii) omdannes en beskyttet aminogruppe til amino eller C, ,alkanoylamino,
1-6
iii) eventuelt dannes et salt.
Passende er Q nitroamino, C-^_galkyltio, benzyltio, klor eller brom. Av disse er metyltio foretrukket.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (II) og en forbindelse med formel (III) kan utføres ved en forhøyet temperatur i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av ett i det vesentlige inert, polart løsningsmiddel. Når Q er metyltio kan reaksjonen utføres eksempelvis i fravær av løsningsmiddel ved 140-170°C, eller reaksjonen kan utføres i ett i det vesentlige inert løsningsmiddel under tilbakeløps-betingelser, for eksempel i en C1_galkanol, pyridin eller anisol.
Eksempler på gruppen L omfatter klor, brom, hydroksy, C^_galkoksy, for eksempel metoksy, C^_galkanoyloksy, for eksempel acetoksy, arylsulfonyloksy, for eksempel 4-metylbenzensulfonyloksy eller C^_galkylsulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy.
L er fortrinnsvis hydroksy, i hvilket tilfelle reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (IV) og (V) utføres under sure betingelser. Når L er klor eller brom foretrekkes det å utføre reaksjonen i nærvær av en sterk base, for eksempel natriumetoksyd i etanol. Når L er en arylsulfonyloksy- eller alkylsulfonyloksy-gruppe utføres reaksjonen fortrinnsvis under mildt basiske betingelser for eksempel i pyridin-løsning.
Når reaksjonen mellom forbindelser med formlene (IV)
og (V) utføres under basiske betingelser, anvendes ca. en ekvivalent base for at det fortrinnsvis skal dannes et tiolat-anion på HS(CE^)^-gruppen.
I reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (VI) og (VII) er L"<*>"fortrinnsvis klor, brom, arylsulf onyloksy, for eksempel 4-metylbenzensulfonyloksy eller C-^^alkylsulf onyloksy for eksempel metylsulfonyloksy. Slike reaksjoner utføres generelt i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, et alkoksyd eller et hydroksyd.
Forbindelsen med formelen (IX) er avbildet som et keton eller et aldehyd, avhengig av om R 3 er alkyl eller hydrogen. Foreliggende oppfinnelse dekker reaksjonen mellom kjemiske ekvivalenter av slike avbildede forbindelser, slik det er kjent på fagområdet, for eksempel beskyttede eller "maskerte" aldehyder og ketoner, for eksempel en acetal.
Når det erønskelig å danne en forbindelse med formelen (I) hvor R 3 er hydrogen, så kan eksempelvis en forbindelse med formelen (VIII) omsettes med en forbindelse med formelen (IXA) og deretter om nødvendig fjerne beskyttelsen:
7 bl
hvor R og R er som definert foran og X er en forflyttbar gruppe. X kan eksempelvis være hydroksy (i hvilket tilfelle den avbildede formen er tautomer med formel (IX) eller et derivat derav, slik at for eksempel X er beskyttet hydroksy som for eksempel silyloksy, en syrerest RCO-0- (for eksempel C^_galkanoyloksy), eller en eter-dannende rest (for eksempel C-^_galkoksy, som for eksempel metoksy eller etoksy) . Ytterligere eksempler på X omfatter sekundære og tertiære aminogrupper, for eksempel di-C-^_galkylamino, som for eksempel dimetylamino, cykliske aminer, som for eksempel piperidino, pyrrolidino og morfolino, anilino og 1-imidazolyl. X er fortrinnsvis C-^_galkoksy og spesielt etoksy.
I forbindelsene med formlene (IX) og (IXA) kan den ester-dannende gruppen R 7være en C^_^alkyl-gruppe og er fortrinnsvis metyl eller etyl.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (VIII) og
(IX) eller (IXA) utføres i nærvær av base. Eksempler på
egnede baser omfatter alkalimetallhydroksyder og C^^alkoksyder, natriumhydrid og kvartære ammoniumhydroksyder, for eksempel benzyltrimetylammonium-hydroksyd. Basen er fortrinnsvis natriumetoksyd eller natrium-metoksyd. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et løsningsmiddel. Valget av løsningsmiddel er ikke kritisk for fremgangsmåtens suksess forutsatt at det er i det vesentlige inert overfor reagenser og produktet. Løsnings-midlet er fortrinnsvis en C^_^alkanol, (for eksempel metanol, etanol eller propanol) eller dimetylformamid. Reaksjonen kan utføres ved moderate temperaturer, for eksempel fra romstempera-tur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
L 2 i forbindelsene med formelen (X) er passende klor
eller brom. Reaksjonen mellom en forbindelse med formelen
(X) og en forbindelse med formelen (XI) utføres generelt
under basiske betingelser, for eksempel kan anionet til forbindelsen med formelen (XI) oppnåes eksempelvis ved å bruke natriumhydrid i et passende løsningsmiddel.
I reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (XII) og
(XIII) er L 3 passende klor eller brom. Passende utføres reaksjonen under basiske betingelser, for eksempel kan anionet til forbindelsen med formelen (XII) eksempelvis oppnåes ved å anvende natriumhydrid. Reaksjonen utføres i et passende aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel mellom 0 og 100°C, passende mellom omgivelsestemperatur og 70°C.
I forbindelsene med formlene (XIV) og (XV) er i et 8 12
passende aspekt R en gruppe R R N(CH2)XC0(CH2) - hvor x + y = n-1. Fortrinnsvis er x og y begge null slik at
12 12
gruppen R R NCO- er en forløper for gruppen R R NCH9~. Om-12
dannelsen av en slik gruppe R R N(CH9) CO(CH9) - kan eksempelvis utføres ved reduksjon med et hydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid.
1 et alternativt aspekt er R g en gruppe CHO-(CH9) _,-12 n
som kan omdannes til en gruppe R R N(CEU) - ved reaksjon
12
med et amin, R R NH, under reduktive amineringsbetingelser.
I enda et passende aspekt kan R Q være en gruppe HO(CH9)n- som
12
direkte kan omdannes til R R N(CH2 n) n- eller indirekte til nevnte gruppe eksempelvis via en gruppe som for eksempel Br(CH2 0) n - og ^ derfra til R 1 R 2N(CH2 n) n-. Slike omdannelser
kan utføres på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formelen (XV) kan reduseres for å danne forbindelser med formelen (I) hvor q er én, eksempelvis ved å bruke litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel nårR"^ er -CONH-, og eksempelvis bruke et borhydrid i en alkanol, litiumaluminiumhydrid i et eterløsningsmiddel eller katalytisk hydrogenering når R~^ er -CH=N-.
En passende beskyttet aminogruppe er nitro (-N02),
som kan omdannes til amino (-NH2) ved reduksjon. Slike nitro-forbindelser er primært av interesse som mellomprodukter,
men har også H-p-antagonist-aktivitet som sådanne.
En egnet fremgangsmåte for reduksjon av nitro-forbindelsene omfatter katalytisk hydrogenering i nærvær av en passende overføringsmetall-katalysator, for eksempel palladium eller platina. I et aspekt kan hydrogengass anvendes over en palladium-katalysator, passende palladium på karbon, for eksempel 10 % palladium på karbon, i et passende løsnings-middel som for eksempel en C^_galkanol, spesielt metanol eller etanol. I et annet aspekt kan katalytisk overførings-hydrogenering anvendes, for eksempel ved å bruke cykloheksen og palladium på karbon, hensiktsmessig i et blandet løsnings-middel-system, for eksempel med en^alkanol som for eksempel metanol. Slike katalytiske overføringshydrogeneringer utføres normalt ved forhøyede temperaturer, hensiktsmessig under tilbakeløpsbetingelser. I enda et passende aspekt kan en overføringsmetall-katalysator, for eksempel palladium på karbon eller Raney-nikkel anvendes i nærvær av hydrazin (hensiktsmessig som hydratet), passende ved forhøyede temperaturer, for eksempel under tilbakeløp, i en C^_galkanol, for eksempel etanol. Passende kan nitrogruppen omdannes til amino med en egnet anionisk svovelforbindelse. Eksempelvis kan et ditionitt-salt, hensiktsmessig natriumsaltet, anvendes i nærvær av vandig ammoniakk ved en basisk pH.
I en foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det funnet at uventet gode utbytter av en forbindelse med formelen (I) hvor R 4 er amino, oppnåes fra en tilsvarende nitroforbindelse ved bruk av stannoklorid under i det vesentlige nøytrale betingelser. Hensiktsmessig foreligger stanno-kloridet i vannfri form eller i form av di-hydratet. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperaturen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en C-^_galkanol, spesielt etanol, eller i etylacetat. Blandinger av disse løsningsmidler kan også anvendes.
Andre egnede fremgangsmåter for redusering av nitrogruppen til amino-gruppen omfatter anvendelse av egnede metaller i nærvær av syre, for eksempel jern og saltsyre eller sink og saltsyre. I tillegg kan hydrid-reduksjoner anvendes, for eksempel ved bruk av litiumaluminiumhydrid eller natrium-borhydrid.
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R 4 er hydrogen, som omfatter å redusere en forbindelse med formelen (XVI):
hvor R°, m, Y, p, q og R<3>er som definert foran.
En annen passende beskyttet aminogruppe er eventuelt substituert benzyliden, for eksempel dannet ved reaksjonen mellom en aminogruppe (-Nr^) og benzaldehyd. Denne be-skyttelsesgruppen kan spaltes ved behandling med en svak syre.
Andre egnede beskyttede aminogrupper omfatter tertiær-butyloksykarbonylamino som kan fjernes ved hjelp av trifluor-eddiksyre, benzyloksykarbonylamino som kan fjernes ved hydrogenolyse eller hydrobromsyre og p-nitrobenzyloksy-karbonylamino som kan fjernes ved hydrogenolyse.
I tillegg dekker uttrykket beskyttet amino de forbindelser der R 5 er C^_galkanolyamino og således fører direkte til forbindelser med formel (I).
4
Videre kan forbindelser med formelen (I) hvor R er C,_fialkanoylamino, fremstilles fra forbindelser med formel (I) hvor R 4 er amino ved hjelp av konvensjonelle acylerings-fremgangsmåter, for eksempel reaksjon med et syrehalogenid, spesielt et klorid, i et organisk løsningsmiddel. I et alternativ kan en forbindelse med formelen (I) hvor R 4er C^_galkanoylamino, fremstilles fra en tilsvarende nitroforbindelse med en reduksjon med oppløsende metall, for eksempel med jernpulver og C^_g-alkansyre.
For omdannelse av en forbindelse hvor R^ er furan-2-yl eller tien-2-yl til en forbindelse med formel (I) hvor m er 1, omfatter egnede Mannich-reagenser formaldehyd og et amin R 1 R 2NH eller et salt derav. En slik reaksjon kan utføres ved behandling av et aminsalt med vandig formaldehyd og en forbindelse hvor R g er usubstituert furan-2-yl eller tien-2-yl, eller ved oppvarmning av et aminsalt med paraformaldehyd og en forbindelse hvor R g er usubstituert furan-2-yl eller tien-2-yl i et hensiktsmessig løsningsmiddel, som for eksempel etanol. Når R 1 og R 2 begge er C^_^alkyl, kan Mannich-reagenset alternativt være et di-(C^_^alkyl)metylen-ammonium salt for eksempel dimetylmetylen-ammoniumklorid eller -jodid, eller kan være et bis-di-C^_^alkylaminometan, for eksempel bis(dimetylamino)metan.
Enhver gruppe i resten av molekylet som er istand til
å reagere med et Mannich-reagens, kan eventuelt være beskyttet under reaksjonen, og kan deretter avbeskyttes på konvensjonell måte. Således utføres fortrinnsvis enhver av-beskyttelse av 5-pyrimidinon-substituenten etter Mannich-reaksjonen.
Dannelsen av gruppen R 1 R 2nCCE^^- kan utføres ved ethvert hensiktsmessig trinn i syntesefremgangsmåten som er angitt her eller på fagområdet. En slik innføring kan være direkte eller kan omfatte to eller flere trinn, eksempelvis omdannelse av en hydroksyalkyl-substituent til bromalkyl og deretter til
1 2
R R N(CH-) -.
2 n
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles fra den tilsvarende base av forbindelsene med formel (I) på konvensjonell måte. Eksempelvis kan basen omsettes med en syre i en alkanol, eller det kan anvendes en ione-veksler-harpiks. Saltene av forbindelsene med formelen (I) kan interomdannes ved bruk av ione-veksler-harpikser. Ikke-farmasøytisk godtagbare salter er derfor anvendbare, idet de kan omdannes til farmasøytisk godtagbare salter.
Egnede farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formelen (I) omfatter de som er dannet med salt-, hydrobrom-, svovel-, fosfor-, eddik-, sitron-, malein-, melke-, ascorbin-, fumar-, oksal-, metansulfon- og etansulfon-syrer.
Forbindelsene med formlene (II), (IV), (VI) og (X) kan eksempelvis fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i EPO-patentsøknader nr. 3677, 4793, 13071, 15138, 17679, 17680, 24873 og 49173 og GB-patentsøknad 2030979A.
Forbindelsen med formelen (III) hvor Q er C-j^alkyltio eller benzyltio kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formelen (XVII):
hvor R<3>, R~* og R^ er som definert foran og R"^ er hydroksy eller C^_galkoksy, og tiourea fulgt av alkylering eller benzylering, og deretter om ønsket omdanne en beskyttet aminogruppe, som for eksempel nitro, til en annen beskyttet aminogruppe.
Forbindelsene med formelen (III) hvor Q er klor eller brom kan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse
med formelen (XVII) og guanidin, fulgt av diazotering i saltsyre i nærvær av kupro-klorid og kobber, eller ved diazotering i hydrobromsyre i nærvær av kupro-bromid og kobber. Deretter kan om ønsket en beskyttet aminogruppe, som for eksempel nitro, omdannes til en annen beskyttet aminogruppe.
Forbindelser med formelen (III) med andre verdier for
Q kan fremstilles på konvensjonell måte.
Fortrinnsvis utføres reaksjonene mellom forbindelsen
med formelen (XVII) og tiourea og guanidin i nærvær av en base, for eksempel et lavere alkalimetallalkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd, et alkalimetall-karbonat eller -hydroksyd, fortrinnsvis kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd, natriumhydrid eller et kvartært ammonium-hydroksyd, for eksempel benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddel-blandingen. Løsningsmidlet er fortrinnsvis en lavere alkanol, for eksempel etanol, en vandig lavere alkanol, et keton, for eksempel 2-butanon, eller et polart aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid. Forbindelsen med formelen (XVII) kan også anvendes i form av en hemiacetal, for eksempel en C, ,alkanol.
1 — b
Forbindelsene med formelen (XVII) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten i Chem. Berichte (1973), 106, s. 3053. I tillegg angir denne referansen fremstillingen av 5-nitro-2-tiouracil som kan omdannes til en forbindelse med formelen (III) hvor R er nitro og Q er C^_galkyltio eller benzyltio ved reaksjon med et alkylerings- eller benzylerings-middel.
Forbindelser med formel (V) hvor q er én kan fremstilles ved reaksjon mellom en tilsvarende forbindelse med formelen (III) og en aminoalkyltiol eller et beskyttet derivat derav. Forbindelser med formlene (XI), (VII) eller (XIII) hvor q er én kan fremstilles ved reaksjonen mellom en tilsvarende for bindelse med formelen (III) og en aminoalkanol og om nød-vendig deretter å omsette en hydroksygruppe til en crruppe L eller en gruppe L .
Forbindelsene med formelen (VIII) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen (XVIII):
6 12
hvor R , m, Y, p og q er som definert foran og R er
en C^_^alkyl-gruppe, spesielt metyl, med ammoniakk eller et ammoniumsalt (for eksempel et halogenid og spesielt kloridet) i nærvær av et polart organisk løsningsmiddel, for eksempel en C^_^alkanol, spesielt metanol, ved lave til moderate temperaturer, for eksempel fra 0°C til tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet og spesielt ved romtemperatur.
Forbindelsene med formelen (XVIII) hvor q er én er enten kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved hjelp av de metodene som er beskrevet i EPO-patentsøknad nr. 49173 og 87274, BE-patent 867106 og GB-patent 2030979. Forbindelsene med formelen (XVIII) hvor q er null, er enten kjente eller kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved å omsette den tilsvarende nitrilen med formelen (XIX):
hvor R^, m, Y og p er som beskrevet foran med den tilsvarende C^_^alkanol under sure betingelser. Spesielt er alkanolen metanol og syren er saltsyre.
Som et eksempel kan forbindelser med formelen (XIX) hvor m er null og Y er oksygen, fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i beskrivelse 1 nedenfor.
Som eksempel kan forbindelser med formelen (XIX) hvor
-(CH0) Y- er -CH~S- fremstilles ved hjelp av reaksjonen
z m 2 JcJ
mellom en forbindelse med formelen (XX):
hvor halogen er klor, brom eller jod og p er som definert ovenfor, og en forbindelse med formelen (VI). Halogen er fortrinnsvis klor.
Forbindelsen med formelen (VI) kan dannes in situ fra en forbindelse med formelen (XXI):
eller et salt derav, spesielt hydrokloridet, i nærvær av en base, for eksempel vandig natriumhydroksyd.
Forbindelsene med formelen (XXI) kan fremstilles fra en forbindelse med formelen (XXII): R<6>CH2Hal<1>(XXII) hvor Hal"'" er klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor, og tiourea.
Forbindelsene med formelen (V) hvor q er null kan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med formelen
(XXIII):
hvor p er som beskrevet foran og tiolgruppen er passende beskyttet, og en forbindelse med formelen (IX) eller (IXA), under lignende betingelser som de som er beskrevet foran for reaksjonen med forbindelser med formelen (VIII). Forbindelsene med formelen (XI), (VII) og (XIII) hvor q er null, kan fremstilles ved omdannelse av tiolgruppen i forbindelser med formelen (V) eller kan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (XXIV):
4 1 j
hvor L er hydroksy eller en gruppe L eller L som definert foran og p er som definert foran, og L 4 er passende beskyttet om ønsket, og en forbindelse med formelen (IX) eller (IXA).
Forbindelsene med formlene (XXIII) og (XXIV) kan fremstilles fra de tilsvarende nitriler på en måte som er analog med dem som er beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formelen (XIV) kan fremstilles på en måte som er analog med dem som er beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formelen (I), for eksempel ved å omsette
en forbindelse med formelen (III) med en analog til formelen
6 8 8 (II) hvor R er erstattet med R , forutsatt at R om nødvendig er passende beskyttet.
Forbindelsene med formelen (XV) hvor B?~ ® er CH=Nkan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med formelen (XXV) og en forbindelse med formelen (XXVI): hvor R 9 , m, Y, p, R<3>og R<51>er som definert foran, eventuelt i nærvær av en sur katalysator. Forbindelsene med formelen (XV) hvor R er -CONH- kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formelen (XXVI) og et aktivert derivat av en forbindelse med formelen (XXVII):
hvor R^, m, Y og p er som definert foran. Egnede aktive derivater er acyl-halogenider, anhydrider og aktiverte estere. Aldehydene med formelen (XXV) kan eksempelvis fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen (XII) med et beskyttet brompropionaldehyd (for eksempel beskyttet som en cyklisk acetal) og fjerne beskyttelsen. Syren med formelen (XXVII) og derivater derav kan fremstilles på lignende måte eksempelvis ved å omsette en forbindelse med formelen (XII) med en beskyttet brompropionsyre og om nødvendig fjerne beskyttelsen og/eller omdanne til detønskede aktiverte syre-derivatet.
En forbindelse med formelen (XVI) som definert ovenfor kan fremstilles ved: a) for forbindelser med formelen (XVI) hvor q er én, å omsette en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse
med formelen (HIA) :
3 6
hvor m, Y, p og R er som definert i krav 1, R er en gruppe R° som definert i krav 1 eller R^ er en furan-2-yl-eller tien-2-yl-gruppe, og Q er en gruppe som er forflyttbar ved hjelp av amin, eller
b) for forbindelser med formelen (XVI) hvor m er én og Y er svovel, :<å omsette en forbindelse med formelen (IV) med
en forbindelse med formelen (VA):
6 3
hvor R , p, q og R er som definert i krav 1, og L er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller
c) for forbindelser med formelen (XVI) hvor m er én og Y er svovel, å omsette en forbindelse med formelen (VI) eller
en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen
(VHA) :
6 3 1 hvor R , p, q og R er som definert i krav 1 og L er en gruppe som kan forflyttes av tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller d) å omsette en forbindelse med formelen (VIII) med en forbindelse med formelen (IXB) eller en kjemisk ekvivalent derav:
hvor R 6 , m, Y, p, q og R 3 er som definert i krav 1 og R<7>
er en ester-dannende gruppe, eller
e) for forbindelser med formelen (XVI) hvor Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse
med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XIA) eller et derivat derav som tillater at reaksjonen foregår:
12 3 2 hvor R , R , n, p, q og R er som definert i krav 1 og L
er en gruppe som kan forflyttes av hydroksy eller ekvivalenten derav, eller
f) for forbindelser med formelen (XVI) hvor Z er fenylen,
m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse med
formelen (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (XIIIA):
12 3 3 hvor R , R , n, p, q og R er som definert i krav 1 og L er en gruppe som kan forflyttes av fenol eller en kjemisk
ekvivalent derav, eller
g) for forbindelser med formelen (XVI) hvor R° er R 1 R 2N(CH2 -) n-Z-, å omdanne en forbindelse med formelen (XIVA):
hvor Z, m, Y, p, q og R 3 er som definert i krav 1 og R<8>er en forløper for en gruppe R 1 R 2N(CH2)n~ som definert i krav 1, eller h) for forbindelser med formelen (XVI) hvor q er én, å redusere en forbindelse med formelen.(XVA):
3 9
hvor m, Y, p og R er som definert i krav 1, R er en gruppe R^ eller R^-Z- som definert i krav 1 og R~^ er en gruppe
-CH=N- eller -CO-NH-,
og deretter hvor det er nødvendig:
i) å omsette en forbindelse hvor R er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich-reagens for å danne en forbindelse med formelen (XVI) hvor n er én,
ii) eventuelt å danne et salt.
Forbindelsen 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on fremstilles ved å omsette 4-[3-(piperidinometyl ) f enoksy ] butyronamidin og en forbindelse med formelen (IXB) eller en kjemisk ekvivalent derav som definert ovenfor.
I denne fremgangsmåten kan forbindelsen med formelen
(IXB) eller en kjemisk ekvivalent derav ha formelen:
hvor R er en ester-dannende gruppe som for eksempel C-,_ fi-alkyl, og X er en forflyttbar gruppe som for eksempel C^_g~alkoksy.
Følgende beskrivelse og eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Beskrivelse 1:
2- metyltio- 5- nitropyrimidin- 4- on
En løsning av natriumhydroksyd-pellets (6,84 g, 0,171M) i destillert vann (200 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 5-nitro-2-tiouracil (27,41 g, 0,158 M) i etanol (400 ml). Blandingen ble oppvarmet på et dampbad for å tilveiebringe oppløsning og jodmetan (22,47 g, 0,158 M) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet på dampbadet i 1 time og tillatt å avkjøles. Det faststoff som krystalliserte ut under oppvarmning ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi brungule krystaller (11,91 g),
sm.p. 208-10°C. Moderluten ga ytterligere krystaller etter konsentrering og avkjøling (1,22 g), sm.p. 201-5°C.
De to faststoffene ble kombinert og omkrystallisert fra vann/iseddik for å gi tittelforbindelsen som blekgule nåler (7,12 g), sm.p. 214-16°C.
Beskrivelse 2:
(a) En løsning av 3-(piperidinometyl)fenol (12,05 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid [fra 6,0 g av 50 % suspensjon i olje vasket med petroleter] i tørt tetrahydrofuran (70 ml). Blandingen ble omrørt med tilbakeløp i 30 minutter og fikk avkjøles. 4-brom-butyronitril (14,89 g, 10,0 ml) ble tilsatt til den kjølige blandingen og den således oppnådde blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 22 timer. Tetrahydrofuran ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (100 ml). Løsningen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml),
og det vandige sjiktet ble justert til pH 9 med I^CO-^. Den vandige løsningen ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml),
kloroformekstraktene ble tørket (I^CO^) og kloroform ble fjernet under redusert trykk for å gi en blekbrun olje
(16,22 g). Denne olje ble renset ved kolonnekromatografi ("Kieselgel" 60 70-230 mesh kisel) med kloroform som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produktet ble oppsamlet og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]-butyronitril som en olje (11,37 g).
(b) Tørr hydrogenklorid-gass ble innført i en omrørt løsning av 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]butyronitril (15,62 g) i tørr metanol (65 ml) og tørr kloroform (130 ml), avkjølt til
-5°C (is-salt-bad), under nitrogen i 1,75 timer, med en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 1°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1 time, og fikk stå (ved ca. 4°C) i ca. 16 timer. Blandingen ble helt på en løsning av kaliumkarbonat (45 g) i is-vann (500 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt og det vandige sjiktet ekstrahert med kloroform (4 x 150 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (f^CO^) og fordampet under redusert trykk for å gi metyl-4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]butyronimidat (14,46 g) som en olje. (c) Metyl-4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]-butyronimidat (14,46 g), ammonium-klorid (2,66 g) og etanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og fikk stå i ca. 16 timer. Etanol ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved bruk av middelstrykk-kromatografi, med "Kieselgel" 60 kisel 70-230 mesh (for-kolonne) og 230-400 mesh (hoved-kolonne) og en kloroform-metanolgradient-eluering. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produktet (9:1 kloroform: metanol) ble oppsamlet og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk for å gi 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy]-butyronamidin-hydroklorid (8,03 g) som et glassaktig faststoff.
Eksempel 1
2-[ 3-( 3-( dimetylaminometyl) fenoksy) propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 3-( dimetylaminometyl) fenoksy) propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-[3-(dimetylaminometyl)fenoksy]propylamin (2,92 g) og
5-nitro-2-metyltiopyrimidin-4-on (2,25 g) ble omrørt under tilbakeløp i vannfritt pyridin (40 ml) i 5 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og den halvfaste resten krystalliserte ved utgnidning under varm propan-2-ol. Etter avkjøling ble det gule faststoffet oppsamlet ved filtrering, vasket grundig med propan-2-ol og tørket i vakuum for å gi 2-[3-(3-dimetylaminometyl)fenoksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (3,37 g), sm.p. 211-13°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( dimetylaminometyl) fenoksy) propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
En del av produktet fra i) ovenfor (3,21 g) ble oppløst
i en løsning av 2N saltsyre (70 ml) og etanol (50 ml). Denne løsning ble hydrogenert i 3 timer over 10 % palladium på karbon (0,25 g) i et 250 ml Parr hydrogeneringskar, ved 344 kPa. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomé-jord og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi et gel-lignende faststoff. Omkrystallisasjon fra etanol, vasking av krystallene med eter og tørking i vakuum ga tittelforbindelsen som et faststoff (2,55 g) , sm.p. 170-72°C) .
Dette faststoff ble oppløst i vann og innstilt til pH 9,0 med 2N natriumhydroksyd-løsning. Det falt ut en olje som ble ekstrahert med diklormetan (fire ganger), disse ekstrakter ble kombinert, inndampet under redusert trykk og resten krystallisert fra etanolisk HC1 for å gi et blekgult faststoff. Omkrystallisasjon fra vandig metanol ga tittelforbindelsen som trihydrokloridet (0,49 g), sm.p. 199-201°C.
Eksempel 2
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino- pyrimidin-4- on
i) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- nitropyrimidin- 4- on
Til en løsning av natrium-metall (0,37 g) i metanol
(20 ml) ble det tilsatt 4-[3-(piperidinometyl)fenoksy)butyron-amidin-hydroklorid (1,92 g) med påfølgende oppvarmning under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningen ble avkjølt, etyl-etoksymetylen-nitroacetat (1,16 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet under redusert
trykk for å gi en rest som ble oppløst i vann (50 ml). Denne løsning ble vasket med kloroform (3 x 20 ml), og surgjort til pH 9 med iseddik for å gi et utfelt oljeaktig faststoff som ble ekstrahert med kloroform som inneholdt en liten mengde metanol (4 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk for å gi en gul olje som krystalliserte fra isopropanol/metanol/- dietyleter for å gi 2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitro-pyrimidin-4-on som et blekgult krystallinsk faststoff (1,17 g), sm.p. 160-162°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
2- [3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4- on (1,08 g), 10 % palladium på karbon (0,1 g) og metanol (80 ml) ble plassert i et 250 ml Parr hydrogeneringskar. Blandingen ble hydrogenert ved 344 kPa med hydrogengass i ca. 5 timer ved 4 0°C. Blandingen ble filtrert gjennom diatomé-jord, inndampet under redusert trykk og underkastet kromatografi ved middels trykk ved bruk av aceton/metanol (9:1) som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt hovedbestand-delen i reaksjonsblandingen ble kombinert og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen. Denne ble oppløst i etanolisk HC1 og inndampet under redusert trykk for å gi en rest som ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi dihydrokloridet (0,19 g), sm.p. 251-2°C.
Eksempel 3
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- acetamido-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- nitropyrimidin- 4- on
3- [3-(piperidinometyl)fenoksy]propylamin (4,71 g) og 5- nitro-2-metyltiopyrimidin-4-on (3,55 g) ble omrørt under tilbakeløp i pyridin (40 ml) i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk lov å kjøle seg ned og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi en oljeaktig rest. Denne ble omkrystallisert fra 2N saltsyre for å gi et blekgult, krystallinsk faststoff, 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)-propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on som et hydroklorid-salt (6,44 g), sm.p. 134-6°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- acet-amidopyrimidin- 4- on
Produktet fra eksempel 3 i) (tilsatt til materiale
fra et annet forsøk) (8,74 g) og jernpulver (9,00 g) ble tilbakeløpsbehandlet i iseddik (100 ml) i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg og ble fordampet under redusert trykk for å gi en rest. Denne rest ble oppløst i vann, innstilt på pH 9,5 med vandig natriumhydroksyd, filtrert gjennom diatomé-jord, og filtratet ble ekstrahert med kloroform i en kontinuerlig væske-væske-ekstraktor i 3 timer. De kombinerte kloroform-ekstraktene ble tørket (MgS04), inndampet i vakuum og den faste resten krystalliserte fra isopropanol/metanol.
De resulterende krystallene ble underkastet kromatografi på silikagel ved bruk av kloroform/metanol/0,880 ammoniakk (90:10:1) som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, inndampet under redusert trykk og den faste resten omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (1,05 g), sm.p. 185-6°C.
Eksempel 4
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino- pyrimidin-4- on
2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (5,79 g) ble oppløst ved oppvarming i en blanding av metanol (350 ml) og cykloheksen (150 ml). Til den omrørte løsning, under nitrogen, ble det tilsatt en oppslemning av 10 % palladium på kull (ca. 2,0 g) i metanol (10 ml) og den resulterende blanding ble omrørt under tilbakeløp i 21 timer.
Blandingen fikk kjøle seg ned, ble filtrert gjennom diatomé-jord og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi en rest. Resten ble oppløst i metanol, behandlet med kull, inndampet under redusert trykk og underkastet kromatografi ved middels trykk ved bruk av aceton/metanol
(9:1) som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som ble behandlet med fortynnet etanolisk HC1. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten krystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen som dihydrokloridet (1,06 g). Omkrystallisering fra isopropanol-metanol ga materiale som stemte overens med
materiale fra eksempel 2.
Eksempel 5
2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamin (2,48 g) og 2-metyltio-5-nitropyrimidin-4-on (1,87 g) ble oppløst i pyridin (20 ml) og løsningen ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen fikk kjøle seg ned og ble inndampet under redusert trykk for å gi en rest som ble vasket med dietyleter og krystallisert fra etanol-metanol for å gi 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on som et blekgult faststoff (3,35 g), sm.p. 149,5°-153°C.
ii) 2-[ 3-( 3-( piperidinometyl) fenoksy) propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (2,0 g) ble suspendert i vann (40 ml) og 25 %ig ammoniakk-løsning (ca. 1 ml) ble tilsatt for å innstille pH på ca. 11. Til den omrørte suspensjon ble det langsomt tilsatt natriumditionitt (4,0 g), hvorpå pH falt til ca. 9. Blandingen ble omrørt i 4 timer mens pH ble holdt ved 8,5-9 med ammoniakk-løsning og så fikk stå over natten. Tynn-sjiktskromatografi indikerte at noe startmateriale fortsatt var til stede, slik at ytterligere natrium-ditionitt (4 g og ytterligere 4 g noen timer senere) ble tilsatt mens pH
ble holdt ved 8,5-9.
Blandingen ble ekstrahert med kloroform (4 x 50 ml).
De kombinerte kloroform-ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en rest. Denne rest ble oppløst i fortynnet etanolisk HCl, den resulterende løsning ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (30 ml). Med henstand falt start-materiale ut av løsningen som hydrokloridet som et gult faststoff (0,69), sm.p. 80-83°c.Moderluten ble inndampet til en tredjedel av dens volum, hvorpå ytterligere start-materiale falt ut av løsningen. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol for å gi hydrokloridet av tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,77 g), sm.p. 179,5-181,5°C.
Eksempel 6
2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propylamin (6,84 g)
og 2-metyltio-5-nitropyrimidin-4-on (2,57 g) ble oppløst i pyridin (40 ml) og omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Løs-ningen fikk avkjøle seg og ble inndampet under redusert trykk for å gi en rest som ble vasket med dietyleter og krystallisert fra etanol-metanol for å gi 2-[3-(4-(piperidinometyl) -pyrid-2-oksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (3,16 g) som et blekgult faststoff, sm.p. 86,5-90°C.
ii) 2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (0,97 g) og stanno-klorid-dihydrat (2,82 g) ble omrørt i etanol (25 ml), under nitrogen, ved romtemperatur i 2 0 timer. Hovedmengden av etanolen ble fordampet under redusert trykk og is-vann ble tilsatt. Vandig natrium-bikarbonat ble tilsatt til pH 8 og løsningen ble filtrert gjennom diatomé-jord. Hydratet ble ekstrahert med kloroform (4 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en oljeaktig rest. Denne ble underkastet kromatografi ved middels trykk på silikagel ved bruk av kloroform-metanolgradient-eluering. Tittelforbindelsen ble utfelt med eter for å gi den frie basen, sm.p. 164-8°C (spaltning).
Eksempel 7
2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propyl]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-( 4-( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propyl]- 5-nitropyrimidin- 4- on
Til en løsning av natrium (0,60 g) i metanol (10 ml) ble det tilsatt en løsning av 4-[4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy]-butyronamidin-hydroklorid (EP-A-87,274). Blandingen ble om-rørt under tilbakeløp i 30 minutter, etyletoksymetylennitro- acetat (1,93 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og vann (40 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med dietyleter
(3 x 20 ml), innstilt på pH 9 med iseddik og ekstrahert med kloroform (4 x 25 ml). De kombinerte kloroform-ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å
gi en oljeaktig rest. Denne ble krystallisert fra etanol-
eter for å gi 2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on som et blekgult faststoff (1,7 g), sm.p. 129-132°C.
ii) 2- [ 3-( 4- ( piperidinometyl) pyrid- 2- oksy) propyl]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
Til en suspensjon av 2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (1,43 g) i etylacetat (40 ml) ble det i porsjoner tilsatt stanno-klorid-dihydrat (4,32 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter, innstilt på pH 9 med mettet vandig natriumbikarbonat og omrørt i ytterligere 2 timer. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med kloroform. Etylacetat-sjiktet av filtratet ble oppsamlet. Det vandige sjiktet av filtratet ble ekstrahert med kloroform
(4 x 25 ml). Etylacetat- og kloroform-vaskingene og ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en rest. Denne ble vasket med eter og krystallisert fra isopropanol-eter for å gi 2-[3-(4-(piperidinometyl ) pyrid-2-oksy) propyl ] -5-aminopyrimidin-4-on (0,31 g),
sm.p. 156-9°C.
Eksempel 8
2-[ 3-[ 3-( heksahydroazepinometyl) fenoksy] propylamino]- 5- amino-pyrimidin- 4- on
i) 2-[ 3-[ 3-( heksahydroazepinometyl) fenoksy] propylamino]- 5-nitropyrimidin- 4- on
3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]propylamin (7,20 g)
og 2-metyltio-5-nitropyrimidin-4-on (2,57 g) ble omrørt under tilbakeløp i pyridin (40 ml) i 4 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi en rest som ble vasket med dietyleter for å gi et gult faststoff. Krystallisasjon fra metanol ga 2-[3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]-propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (4,28 g) , sm.p. 116-118,5°C.
ii) 2-[ 3-[ 3-( heksahydroazepinometyl) fenoksy] propylamino]- 5-aminopyrimidin- 4- on
2-[3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on (1,00 g) og stanno-klorid-dihydrat (2,82 g) ble omrørt i etanol (25 ml), ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Etanol ble fordampet under redusert trykk, vann ble tilsatt og blandingen ble innstilt på pH 8 med vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble filtrert gjennom diatomé-jord og det uløselige faststoffet vasket med kloroform (4 x 5 0 ml). De kombinere kloroform-ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en oljeaktig rest. Denne ble behandlet med fortynnet etanolisk HC1 og overskudd løsningsmiddel fordampet. Resten ble krystallisert fra isopropanol-etanol for å gi tittelforbindelsen som di-hydrokloridsaltet (0,29 g) sm.p. 169,5-173,5°C (ved omkrystallisasjon fra metanol-etanol).
Eksempel 9
2-[ 3-( 3- piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- amino pyrimidin-
4- on
Til en omrørt løsning av 2-[3-(3-piperidinometyl)-fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (3,0 g) i etylacetat (200 ml) ble det tilsatt vannfritt stanno-klorid (7,8 g). Det oppsto et lysebrunt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, da det ble observert en klar løs-ning med et oljeaktig bunnfall. Mettet vandig kaliumbikarbonat (100 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt kraftig i ytterligere 40 minutter for å gi en emulsjon. Denne ble filtrert for å gi to klare sjikt (vandig og organisk). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet og etylacetat-ekstraksjonene ble kombinert, vasket med salt-løsning, tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (1,75 g).
Dette ble oppløst i etanol og etanolisk HC1 ble tilsatt. Overskudd løsningsmiddel ble fordampet og resten krystallisert fra metanol for å gi 2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5- aminopyrimidin-4-on-dihydroklorid (1,32 g) som stemte overens med materialet fra eksempel 2.
På lignende måte ble den ovenstående reaksjon utført
i etanol i mindre skala for å gi tittelproduktet i godt ut-bytte.
Eksempel 10
2-[ 3-( 3- piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- aminopyrimidin-
4- on
2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (0,5 g) ble oppløst i en blanding av vann/ammoniakk
(0,88 g) (10,5 ml : 4,5 ml) for å gi en gul løsning med pH
11. Til denne omrørte løsning ble det tilsatt natriumditionitt (1,0 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ytterligere natriumditionitt (0,5 g) ble tilsatt, reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer og fikk så stå over natten. Fraksjonsblandingen ble filtrert og moderluten fikk stå. Denne ga et andre bunnfall som ble oppsamlet, tørket (0,06 g) og var tittelforbindelsen, identisk ved t.l.c. med en autentisk prøve.
Eksempel 11
2-[ 3-( 3- piperidinometyl) fenoksy) propyl]- 5- aminopyrimidin-
4- on
2-[3-(3-piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-nitropyrimidin-4-on (0,1 g) og hydrazin-hydrat (0,052 g) ble omsatt i etanol (5 ml) i nærvær av en liten mengde 10 % palladium på karbon, etter omrøring over natten og oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer, indikerte kromatografi nærvær av tittelforbindelsen sammen med forurensninger og start-materiale.
På lignende måte ble 5-nitroforbindelsen (0,1 g) og hydrazin-hydrat (0,06 g) omsatt i etanol (5 ml) i nærvær av en liten mengde Raney-nikkel med lignende resultater.
Eksempel 12
Et farmasøytisk preparat for oral administrasjon fremstilles inneholdende:
ved å blande sammen ingrediensene A (ved å anvende laktose eller mikrokrystallinsk cellulose istedenfor dibasisk kalsium-fosfat-dihydrat om ønsket), tilsetning av en konsentrert løs-ning av polyvinylpyrrolidon og granulering, tørking og sikting av de tørkede granulene. Tilsetning av ingrediensene B til de tørkede granulene og pressing av blandingen til
tabletter som inneholdt 100, 150 eller 200 mg av den frie basen.
Andre forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, for eksempel de som spesielt er beskrevet i eksemplene 1, 3, 4, 6, 7 og 8 kan sammensettes til farmasøytiske preparater ved hjelp av en lignende fremgangsmåte.
Forbindelsene som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser når de testes, ingen åpenlyse tegn på toksisitet i doser som er et passende multiplum av den terapeutiske dosen.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I):
eller et salt derav, hvor: R° er 2-guanidinotiazol-4-yl eller en gruppe R R N(CH2)n-Z-
hvor:
1 2
R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, C^_galkyl,
aryl (C^_g) alkyl, heteroaryl (C]__6) alkyl,<C>3_^Q-cykloalkyl, hydroksy(C2_6)alkyl eller halogen (C2_g)-alkyl (hvor nevnte hydroksy- og halogen-grupper ikke er substiutert på det karbonatom som ligger nær nitrogenatomet), eller 1 2
R og R sammen representerer - (CHz ?) q - hvor q er 4 til 7,
for sammen med det nitrogenatomet som de er festet til
å danne en 5-8-leddet mettet ring,
n er et tall fra 1 til 6,
Z er 2,5-furanyl, 2,5-tienyl, 2,4-pyridyl hvor R1R2N(CH9) - 12 gruppen er i 4-stilling, 2,4-tiazolyl hvor R R N(CH2)n~
gruppen er i 2-stilling,eller 1,3- eller 1,4-fenylen,
m er en, eller dersom Z er pyridyl eller fenylen kan m også
være null,
Y er oksygen, svovel eller metylen, eller dersom Z er furanyl,
tienyl eller tiazolyl kan Y også være en binding,
p er to, tre eller fire,
q er null eller en,
R4er hydrogen eller C, ,-alkyl, og
R er hydrogen eller C^_galkanoyl,karakterisert veda) for forbindelser med formel (I) hvor q er en, å omsette en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med formelen (III): 3 6 hvor m, Y, p og R er som definert foran, R er en gruppe
o 6
R som definert foran eller R er en furan-2-yl eller tien-2-yl-gruppe, R 5 er beskyttet amino og Q er en gruppe som kan utbyttes med amin, eller b) for forbindelser med formel (I) hvor m er en og Y er svovel, å omsette en forbindelse med formelen (IV) med en forbindelse med formelen (V): 6 3 51 hvor R , p, q og R er som definert foran, R er eventuelt beskyttet amino og L er en gruppe som kan utbyttes med tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller c) for forbindelser med formelen (I) hvor m er en og Y er svovel, å omsette en forbindelse med formelen (VI) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (VII):
hvor R^, p, q, R"*"*" og R3 er som definert foran og L"*" er en gruppe som kan utbyttes med tiol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller d) å omsette en forbindelse med formelen (VIII) med en forbindelse med formelen (IX) eller en kjemisk ekvivalent derav: 6 3 52 hvor R , m, Y, p, q og R er som definert foran, R er beskyttet amino og R 7 er en ester-dannende gruppe, eller e) for forbindelser med formel (I) hvor Z er 2,4-pyridyl, m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse med formelen (X) med en forbindelse med formelen (XI) eller et derivat derav som tillater at reaksjonen foregår: 12 3 51 2 hvor R , R , n, p, q, R og R er som definert foran og L er en gruppe som kan utbyttes med hydroksy eller ekvivalenten derav, eller f) for forbindelser med formelen (I) hvor Z er fenylen, m er null og Y er oksygen, å omsette en forbindelse med formelen (XII) eller en kjemisk ekvivalent derav med en forbindelse med formelen (XIII) :
hvor R<1>, R2, n, p, q,R<3>og R<51>er som definert foran og L<3>er en gruppe som kan utbyttes med fenol eller en kjemisk ekvivalent derav, eller g) for forbindelser med formel (I) hvor R° er R1R2N(CH2) - Z-, å omdanne en forbindelse med formelen (XIV): 3 51 8 hvor Z, m, Y, p, q, R og R er som definert foran og R er en forløper for en gruppe R 1 R 2N(CH2)n- som definert foran, eller h) for forbindelser med formel (I) hvor q er en, å redusere en forbindelse med formelen (XV): 3 51 9 hvor m, Y, p, R og R er som definert foran, R er en gruppe R° eller R^-Z- som definert foran og R^ er en gruppe -CH=N- eller -CO-NH-,
og deretter hvor det er nødvendig: i) å o omsette en forbindelse hvor R 6 er furan-2-yl eller tien-2-yl med et Mannich-reagens for å danne en forbindelse med formelen (I) hvor n er en, ii) å omdanne en beskyttet aminogruppe til amino eller C^_galkanoylamino, iii) eventuelt å danne et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse med formelen (I) eller et salt derav hvor R° er en gruppe R1R N(CH~) Z- hvor 12
R , R , n og Z er som definert i formel (I) når den utføres ifølge en hvilken som helst av variantene a) - d) .
3. Fremgangsmåte ifølge enten krav 1 eller 2,karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse med formelen (I) eller et salt derav hvor R er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at følgende forbindelser fremstilles:
2-[3-(3-(dimetylaminometyl)fenoksy)propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propyl]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-acetamido-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
2-[3-(4-(piperidinometyl)pyrid-2-oksy)propyl]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
2-[3-[3-(heksahydroazepinometyl)fenoksy]propylamino]-5-amino-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller
2-[3-[3-(piperidinometyl)fenoksy]propyl]-5-amino-6-metyl-pyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)-propyl]-5-aminopyrimidin-4-on eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) som definert i krav 1 eller et salt derav hvor R 4er hydrogen,karakterisert vedå redusere en forbindelse med formelen (XVI) eller et salt derav:
hvor R°, m, Y, p, q og R3 er som definert i krav 1.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-[3-(3-(piperidinometyl) f enoksy) propyl] -5-aminopyrimidin-4-on, k a r a k - terisert ved at 2-[3-(3-(piperidinometyl)fenoksy)-propyl]-5-nitropyrimidin-4-on reduseres.
8. Fremgangsmåte ifølge en av kravene 6 eller 7,karakterisert vedat reduksjonsmidlet omfatter stanno-klorid og reduksjonen foregår under i det vesentlige nøytrale betingelser.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisertved at det som løsningsmiddel anvendes etylacetat og stanno-kloridet anvendes i vannfri form.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838320505A GB8320505D0 (en) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO843043L true NO843043L (no) | 1985-01-30 |
Family
ID=10546495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843043A NO843043L (no) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0134096B1 (no) |
JP (1) | JPS6051179A (no) |
KR (1) | KR850001174A (no) |
AT (1) | ATE40552T1 (no) |
AU (1) | AU564650B2 (no) |
CA (1) | CA1261831A (no) |
CS (1) | CS244448B2 (no) |
DD (1) | DD216933A5 (no) |
DE (1) | DE3476541D1 (no) |
DK (1) | DK368284A (no) |
ES (1) | ES534620A0 (no) |
FI (1) | FI842976A (no) |
GB (1) | GB8320505D0 (no) |
GR (1) | GR82226B (no) |
HU (1) | HUT34743A (no) |
IL (1) | IL72491A0 (no) |
JO (1) | JO1327B1 (no) |
NO (1) | NO843043L (no) |
PT (1) | PT78977B (no) |
ZA (1) | ZA845820B (no) |
ZW (1) | ZW11584A1 (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4772704A (en) * | 1983-09-21 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
WO2005097751A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands |
MX2008015365A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina. |
AU2008326561B2 (en) | 2007-11-20 | 2013-12-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cycloalkyloxy-and heterocycloalky-loxypyridine compounds as modulators of the histamine H3 receptor |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN151188B (no) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-07-29 GB GB838320505A patent/GB8320505D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-18 JO JO19841327A patent/JO1327B1/en active
- 1984-07-23 GR GR75407A patent/GR82226B/el unknown
- 1984-07-24 AU AU30991/84A patent/AU564650B2/en not_active Ceased
- 1984-07-24 CA CA000459505A patent/CA1261831A/en not_active Expired
- 1984-07-25 IL IL72491A patent/IL72491A0/xx unknown
- 1984-07-25 DE DE8484305045T patent/DE3476541D1/de not_active Expired
- 1984-07-25 AT AT84305045T patent/ATE40552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 EP EP84305045A patent/EP0134096B1/en not_active Expired
- 1984-07-25 PT PT78977A patent/PT78977B/pt unknown
- 1984-07-26 FI FI842976A patent/FI842976A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-26 ES ES534620A patent/ES534620A0/es active Granted
- 1984-07-27 DD DD84265728A patent/DD216933A5/de unknown
- 1984-07-27 ZA ZA845820A patent/ZA845820B/xx unknown
- 1984-07-27 ZW ZW115/84A patent/ZW11584A1/xx unknown
- 1984-07-27 HU HU842902A patent/HUT34743A/hu unknown
- 1984-07-27 CS CS845810A patent/CS244448B2/cs unknown
- 1984-07-27 DK DK368284A patent/DK368284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-27 NO NO843043A patent/NO843043L/no unknown
- 1984-07-27 JP JP59158537A patent/JPS6051179A/ja active Pending
- 1984-07-27 KR KR1019840004474A patent/KR850001174A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT78977B (en) | 1986-06-05 |
CS581084A2 (en) | 1985-08-15 |
FI842976A (fi) | 1985-01-30 |
HUT34743A (en) | 1985-04-28 |
DE3476541D1 (de) | 1989-03-09 |
GB8320505D0 (en) | 1983-09-01 |
ES8600254A1 (es) | 1985-09-16 |
DK368284D0 (da) | 1984-07-27 |
KR850001174A (ko) | 1985-03-16 |
ZA845820B (en) | 1985-06-26 |
DD216933A5 (de) | 1985-01-02 |
PT78977A (en) | 1984-08-01 |
AU3099184A (en) | 1985-01-31 |
CS244448B2 (en) | 1986-07-17 |
FI842976A0 (fi) | 1984-07-26 |
EP0134096A2 (en) | 1985-03-13 |
ATE40552T1 (de) | 1989-02-15 |
EP0134096B1 (en) | 1989-02-01 |
ES534620A0 (es) | 1985-09-16 |
ZW11584A1 (en) | 1985-04-17 |
AU564650B2 (en) | 1987-08-20 |
EP0134096A3 (en) | 1985-12-18 |
GR82226B (no) | 1984-12-13 |
JPS6051179A (ja) | 1985-03-22 |
IL72491A0 (en) | 1984-11-30 |
JO1327B1 (en) | 1986-11-30 |
DK368284A (da) | 1985-01-30 |
CA1261831A (en) | 1989-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4524206A (en) | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives | |
US4532252A (en) | 3,5-Substituted-2-pyridylalkylamino compounds having histamine H1 -antagonist activity | |
FI66373C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma n-xacyklyl-alkyl-piperidiner | |
US4377576A (en) | 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones | |
US4694008A (en) | Chemical compounds | |
NO843043L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med histamin h2-antagonistvirkning | |
US4540699A (en) | N-Substituted pyridinones having histamine H2 -antagonist activity | |
US4952589A (en) | Pyridine compounds | |
US4738969A (en) | Substituted aminopyridones and aminoquinolones having histamine H2 -receptor blocking activity | |
US4567176A (en) | 4H-Imidazol-4-ones and their pharmaceutical use | |
CA1155842A (en) | Compounds | |
EP0150205A1 (en) | ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof | |
JPS6330903B2 (no) | ||
US5045550A (en) | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents | |
US4863936A (en) | 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity | |
US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
NO830575L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidon-derivater. | |
DE2811477A1 (de) | 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US4571398A (en) | Cytosine derivatives having histamine H2 -antagonist activity | |
US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
GB2111988A (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
NO148556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. | |
PL203255B1 (pl) | Nowe pochodne arylosulfonyloamino-1,4,5,6-tetrahydropirymidyny oraz sposób ich wytwarzania |