NO841755L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere

Info

Publication number
NO841755L
NO841755L NO841755A NO841755A NO841755L NO 841755 L NO841755 L NO 841755L NO 841755 A NO841755 A NO 841755A NO 841755 A NO841755 A NO 841755A NO 841755 L NO841755 L NO 841755L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
methyl
methoxy
benzimidazole
pyridyl
Prior art date
Application number
NO841755A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Rainer
Richard Riedel
Joerg Senn-Bilfinger
Kurt Klemm
Hartmann Schaefer
Volker Figala
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of NO841755L publication Critical patent/NO841755L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av nye tricykliske etere. Forbindelsen som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes i den farmasøytiske industri som mellomprodukter og for fremstilling av medikamenter.
Gjenstanden for oppfinnelsen•er en fremgangsmåte for fremstilling av nye tricykliske etere med den generelle formel
I
hvori
/R\viser en bindingsstrek og
Ri en 1-2C-alkylenrest som er helt eller delvis substituert med fluor eller en klortrifluoretylenrest eller
R og
Ri er en difluormetylenrest,
R2 hydrogen eller en l-3C-alkylrest,
R3 hydrogen, en l-3C-alkyl- eller en l-3C~alkoksyrest,
R4 er hydrogen eller en l-3C-alkylrest og
n er tallet 0 eller 1,
samt saltene av.disse forbindelser.
Som .helt eller delvis med fluor substituerte l-2C-alkylen-r.ester nevnes f .eks. 1,1-difluoretylenrest. (-CF2-CH2-) / .1,1,
2,2-tetrafluoretylenrest (-CF2-CF2-) og spesielt difluor-metylenresten (-CF^-) og- en 1,1, 2-trif luoretylenresten (-CF2.-CHF-). l-3C-alkylrester er propyl-, isopropyl-, etyl- og spesielt metylresten. l-3C-alkoksyrester inneholder ved siden av oksygenatomet de foran nevnte l-3C-alkylrester. Foretrukket er metoksy- resten.
Som.salter kommer for forbindelsene med formel I hvori n
betyr tallet 0 (sulfider) alle syreaddisjonssalter i betrak-tning. Spesielt nevnes de farmakologisk•fordragelige salter av de innenfor galenik anvendte uorganiske og organiske syrer. Farmakologisk ufordragelige salter, som f.eks. først kan dannes ved fremstillingen av forbindelsene i■industriell målestokk som f rerngangsmåteprodukter, overføres i farmakolo-
gisk fordragelige■salter gjennom kjente fremgangsmåter for fagmannen. Egnede slike er f.eks. vannløselige og vannuløse-
lige syreaddisjonssalter såsom hydrokloridene, hydrobromidene, hydrojodidene, fosfatene, nitratene, sulfatene, acetatene, . citratene, glukonatene, benzoatene, hibenzatene, fendizoatene, butyratene, sulfosalicylatene, maleatene, lauratene, malatene, fumaratene, succinatene, oksalatene, tartratene, amsonatene, embonatene, metembona.tene, stearatene, tosilat 2-hydroksy-3-naftoatene, 3-hydroksy-2-naftoatene eller mesilatene.
For forbindelser med formel I hvori n betyr tallet .1 (sulfoksyder) kommer som salter fortrinnsvis basiske salter på tale, spesielt . farmakologisk fordragelige salter med de vanlig anvendte uorganiske og organiske baser innenfor galenik. Som eksempel på basiske salter nevnes natrium-, kalium-, kalsium- eller alu-miniumsalter.
En utførelsesform (utførelsesform a) av oppfinnelsen er
en fremgangsmåte ved fremstilling av tricykliske etere med den generelle formel Ia
hvori
/Ra v er en bindingsstrek,
Ria en helt eller delvis med fluor substituert l-2C-alkylén-
rest,
R2a hydrogen eller en l-3C-alkylrest, R3a hydrogen, en l-3C-alkyl- eller en l-3C-alkoksyrest, R4a hydrogen eller en l-3C-alkylrest og na tallene 0 eller 1, samt salter av disse forbindelser.
Fremstil-lbare forbindelser ved fremgangsmåten i utførelses-form. a som må fremheves er sådanne med formel Ia, hvori Ra er en bindingsstrek, Ria en difluormetylenrest eller.en 1,1,2-trifluoretylenrest, R2a et hydrogenatom eller en metylenrest, R3a et hydrogenatom eller en metoksyrest, R4a et hydrogenatom eller en metylenrest og na er tallene- 0 eller 1, hvorunder R2a, R3a og R4a ikke samtidig er hydrogenatomer, samt saltene av disse forbindelser.
En ytterligere utførelsesform (utførelsesform•b) av oppfinnelsen er en fremgangsmåte ved fremstilling av tricykliske estere, med den generelle formel Ib
hvor/Rb^er en difluormetylenrest,
Rlb en difluormetylenrest,
R2b hydrogen eller en l-3C-alkylrest,
R3b hydrogen, en l-3C-alkyl- eller en l-3C-alkoksyrest, R4b hydrogen eller en l-3C-alkylrest og
nb er tallene 0 eller 1,
samt salter av disse forbindelser.
Forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten i utfør-elsesform b og må fremheves er slike med formel Ib, hvori Rb
er en difluormetylenrest, Rlb en difluormetylenrest, R2b et hydrogenatom eller en metylrest, R3b et hydrogenatom eller .
en metoksyrest, R4b et hydrogenatom eller en metylrest og nb tallene 0 eller 1, hvorunder R2b, R3b og R4b ikke samtidig --er hydrogenatomer, samt saltene av disse forbindelser.
En videre utførelsesform' (utførelsesform c) av oppfinnelsen er en fremgangsmåte ved fremstilling av tricykliske etere med den generelle formel Ic
hvori
y Rc\er en bindingsstrek,
Rlc en klortrifluoretylenrest,
R2c hydrogen eller en l-3C-alkylrest,
R3c hydrogen', en l-3C-alkyl- eller en l-3C-alkoksyrest, R4c hydrogen eller en l-3C-alkylrest og
nc er tallene 0 eller 1,
samt saltene av disse forbindelser.
Forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten i ut-førelsesform c og må fremheves er slike med formel Ic, hvori Rc er en bindingsstrek, Rlc en klortrifluoretylenrest, R2c et hydrogenatom elelr en metylrest, R3c et hydrogenatom eller en metoksyrest, R4c et hydrogenatom eller en metylrest og nc er tallene 0 eller 1, hvorunder R2c, R3c og R4c ikke samtidig er hydrogenatomer,.samt saltene av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er slike med den generelle formel I hvori R er en bindingsstrek, Ri en difluormetylenrest, en 1,1,2-trifluoretylenrest eller en 1-klor-l,2,2-trifluoretylenrest, R2 et hydrogenatom eller en metylenrest, R3 en metoksyrest, R4 et hydrogenatom eller en metylrest og n er tallene
0 eller 1, samt de farmakologiske salter av disse forbind-
eiser.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er. videre slike fra utf ørelsesf orm a, hvori Ra er en bindingsstrek, Ria en difluormetylenrest eller en 1,1,2-trifluoretylenrest, R2a et.hydrogenatom eller en metylrest,R3a en metoksyrest, R4a et hydrogenatom eller én metylrest og na tallene 0 eller 1, samt de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er dertil slike fra utførelsesform c, hvorunder Rc er en binding.sstrek, Rlc en 1-kl'or—1, 2 , 2-trifluoretylenrest,R2c et hydrogenatom eller en metylrest,
R3c en metoksyrest, R4c et hydrogenatom eller en metylrest
og nc er tallet 0 eller 1, samt de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Som forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen nevnes eksempelvis: 2,2-difluor-6-[ (3, 5-dimetyl-^2-pyr idyl) me tyl sul f inyl ] -5H-[ 1,3]-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(3,5-dimety1-2-pyridyl)metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo-[4,4-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo [ 4,5-f]-benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioksolo-[4 , 5-f ].benzimidazol,
6-[(4-etoksy-2-pyridyl)metyltio]-2,2-difluor-5H-[l,3]-diokso [ 4,5-f]-benzimidazol,
6-[(4-etoksy-2-pyridyl)metylsulf inyl]-2,2-difluor-5H-[l,3]-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol,
6-[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol,
6-[(4-etQksy-3-metyl-2-pyridyl)metylfulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3 ]-dioksolo [4 ,5-f ] benzimidazol-,
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-1H-[ 1,4] dioksino [2,3-'f] benzimidazol,
6/6-, 7-trifluor-6,7-dihydro-2-[ (3-metyl-2-pyridyl)metylsu'lf ir nyl]-1H[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6, 6,7-trif luor-6,7-dihydro-2-t (3, 5-dimetyl-2-pyr.idyl) metyltio]-lH-tl/4]-dioksino [2,3-f] benzimidazol,
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulf inyl]-IH-fl,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-trifluor-6;7-dihydro-2-[(4-metyl-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-trif luor-6, 7-dihydro-2- t (4-metyl-2-.pyridyl) metylsulf i-nyl]-lH-[1,4]-dioksino[2,3-f]bénzimidazol, .
2- [ ■( 4-etoksy- 2-pyr idyl) metyltio] -6,6, 7-trif luor-6,7 -dihydro- . 1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
2-[(4-etoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
2-[.(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl) metyltio]-6, 6,7-trif iuor-6, 7-dihydro-lH- [1,4] -dioksino■[ 2, 3-f ] benz imidazol,
2-[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6,6,7-tfifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1;4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6, 6-dif luor-6, 7-dihydro-2- [ (4-metoksy-2-pyridyl) metylsulf inyl] - 1H-[1, 4 ]-dioksino [ 2, 3-f ] .benz imidazol,
6, 6-dif luor-6, 7-dihydro-2-[ (4-metoksy-3-metyl-2.-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6, 6-dif luor-6,7-dihydro-:2- [ (4-metoksy-3-metyl-2-pyridyi) metylsulf inyl] -1H- [1,4]-dioksino[2,3-f] benzimidazol,
6, 6-dif luor-6,7-dihydro-2- [ (4-metoksy-'5-metyl-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6, 6-dif luor-6., 7-dihydro-2- [ (4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl) metyl- '• sulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
t 6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-'1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6-difluor-6,7-dihydro-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-1H-[1, 4 ]-dioksino [2-, 3-f ] benzimidazol.
6,6,7,7-tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-tetrafluor-6,7rdihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-tetrafluor-6 ;7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyri-■dyl)metyl-tio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-tetrafluor-6, 7-dihydro-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyrldyl) metyl-tio]-1H- [l,4]^diokiho[2., 3-f ] benzimidazol.,
6, 6, 7 ,7-tet.raf luor-6,7-dihydro-2-[ (4-metoksy-5-metyl-2-pyridyDmetyl-sulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7 ,7-tetraf.luor-6,7-dihydro-2- [ (4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio]-1H-[1,4]rdioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7,7-tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl) -metylsulf inyl] -1H- [1;4] -dioksino.[2,3-f ] benzimidazol,
6,6,7,7-tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltio] -1H- [1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6.6.7.7- tetrafluor-6,7-dihydro-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metylsulf inyl] -lHr1 [1,4] -dioksino [2,3-f] benzimidazol.
6.6.8.8- tetrafluor-1,8-cihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)mety■l-tio] -[1,3]-dioksino[4,<5->f]benzimidazol,
6,6,8, 8-tetrafluor-1,8-dihydro-2- [ (4-metoksy-2-.pyridyl)metylsulf inyl]-[1,3]-dioksino[4,5-f]benzimidazol,
6,6,8,8-tetrafluor-1,8-diHydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-tio]-[1,3]-dioksino[4,5-f]benzimidazol,
6,6,8,8-tetrafluor-1,8-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-[1,3]-dioksino[4,5-f]benzimidazol,■
6,6,8,8-tetrafluor-1,8-dihydro-2-[(4-metoksy-5-mety1-2-pyridyl)metyl-tio]-[1,3]-dioksino[4,5-f]benzimidazol,
6,6,8,8-tetrafluor-1,8-dihydro-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl) metyl-sulfinyl]-[1,3]-dioksino[,45-f]benzimidazol,
6,6,8,8-tetråfluof-l,8-dihydro-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltio] -[1,3]-dioksino[4,5-f]benzimidazol,
6,6,»,8-tetrafluor-1,b-dihydro-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metylsulf inyl]-[1,3]-dioksino[4,5-f]benzimidazol,
6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metylsuIfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
og deres salter.
Betinget av tautomerien i imidazolringen til den tricykliske forbindelse er ved de forbindelser, i hvilke R ér en bindingsstrek og Ri en etylenrest helt eller delvis . substituert med fluor, 6-stillingen i [1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazoldel identisk med 7-stillingen. Ved forbindelser i hvilke R og Ri er en difluormetylenrest, er i [1,3]-dioksino[4,5-f]benzimidazol-del 6-stillingen identisk med 7-stillingen og 5-stillingen med 8-stillingen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er.karakterisert vedat
man
a) Omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med pikolin-derivater III.
eller
b) omsetter benzimidazolen med formel IV med merkaptopikolin V.
eller
c) omsetter o-fenylendiaminer med formel VI med maursyre- --derivater VII
og eventuelt deretter oksyderer de ifølge a),b) eller c) erholdte 2-benzimidåzolyl-2-pyridylmetyl-sulfider med formel VIII
og/eller overfører i saltene,
eller at man
d) omsetter benzimidazoler med formel IX med pyridinderivater
X
e) omsetter sulfinylderivater med formel.XI med 2-pikolin-derivater XII
og deretter eventuelt overfører i saltene, hvorunder Y, Z,
Z' og Z11 er egnede avspaltbaré grupper, M er et alkalimetallatom (Li, Na eller K),M' står for ekvivalenten av et metallatom og R, Ri, R2, R3., R4 og n har de ovenfor angitte betydninger .
I de foran nevnte omsetninger kan forbindelsene II-XII anvendes som sådanne eller i form av sine salter.
Fremstillingsmetodene a), b) og c) fører til sulfidene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, oksydasjonen av forbindelsene VIII og fremgangsmåtene d) og e) gir sulfoksydene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Hvilke avgangsgrupper Y, Z, Z' henholdsvis Z'' som er egnet er åpenbare for en fagmann. En egnet avspaltbar gruppe Y er f .eks... en gruppe som sammen med sulf inylgruppen den er bundet til, danner et reaktivt sulfinsyrederivat. Som egnede avspaltbare grupper Y nevnes f.eks. ålkoksy-, dial- ■ kylamino eller alkylmerkaptogrupper. Som egnede avspaltbare grupper Z, Z' henholdsvis Z<1>' nevnes f.eks. halogena tomer spesielt kloratomer eller ved forestring (f.eks. med p-toluensulfonsyre) aktiverte hydroksylgrupper. Ekvilenten til et metallatom M' er.f.eks. et alkalimetall (Li, Na eller K), eller et jordalkalimetall (f.eks. Mg) som er substituert med et halogenatom (f.eks. Br, Grignard-Reagenz) eller hvilket som helst annet, eventuelt substituert metallatom, for hvilket er kjent at det reagerer i likhet med de ovenfor nevnte metaller ved substitusjonsreaksjoner av metallorganiske forbindelser.
Omsetningen av II med III skjer på i og for seg kjent måte
i egnede, fortrinnsvis polare protiske eller aprotiske løsningsmidler (såsom metanol, isopropanol-, dimetylsulfoksyd, aceton, dimetylformamid eller acetonitril) under tilsetning eller under utlutelse av vann; Den utføres f.eks. i nærvær av en protonakseptor. Egnede slike er alkalimetallhydroksyder såsom natriumhydroksyd, alkalimetallkarbonat, såsom kaliumkarbonat, eller tertiært amin, såsom pyridin, trietylamin eller etyldiisopropylamin. Alternativt kan omsetningen også utføres uten protonakseptor, hvorunder - avhengig av utgangsforbindelsenes art - eventuelt først syreaddisjonssaltene kan skilles fra i spesielt ren form. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 60 -og 150°C, hvorunder man i nærvær av. syreakseptorer foretrekker temperaturer mellom. 20 og 80°C
og uten syreakseptorer mellom 60 og 120 C - spesielt det anvendte løsningsmiddels koketemperatur. Reaksjonstidene ligger mellom 0,5 og 12 timer.
Ved omsetningen av IV med V som skjer på i og for seg kjent måte, kommer lignende reaksjonsbetingelser som ved omsetningen av II med III til anvendelse.
Reaksjonen av VI med VII utføres fortrinnsvis" i polare, eventuelt, vannholdige løsningsmidler i nærvær av en sterk' syre, f.eks. saltsyre, for spesielt ved det anvendte løsnings-middels koketemperatur.
Oksydasjonen av sulfid med VIII skjer på i og for seg kjent måte under de betingelser som er åpenbare for fagmannen for oksydasjon av sulfider til sulfoksyder (se her f.eks. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89(1982) eller E. Block i S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E.
Part 1, s. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Som oksydasjonsmiddel kommer alle vanlige anvendte reagenser for oksydasjonen av sulfider på tale, spesielt peroksysyrer, såsom f.eks. peroksyéddiksyre, tri-fluorperoksyeddiksyre,. 3,5-dinitroperoksybenzosyre, peroksy-maleinsyre eller fortrinnsvis m-klorperoksybenzosyre.
Reaksjonstemperaturen ligger (avhengig av oksydasjons-middelets reaktivitet og fortynningsgrad) mellom -70°C og det anvendte løsningsmiddels koketemperatur, fortrinnsvis imidlertid mellom -30° og +.20°C. Som fordelaktig har det også.vist seg å utføre oksydasjon med halogener henholdsvis med hypohalogenitter (f.eks. med vandig natriumhypoklorittløs-nihg) hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 30°C. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i iherte løsningsmidler, f.eks. aromatiske eller klorerte hydrokarboner, såsom benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, fortrinnsvis i' estere såsom eddiksyreetylester eller eddiksyreisopropylester,
eller etere såsom dioksan.
Omsetningen av IX. med X skjer fortrinnsvis i inerte løsnings-^midler som normalt anvendes for omsetningen av enolationer "" med alkyleringsmidler. F.eks. nevnes aromatiske løsnings-midler så-som benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen ligger (avhengig av arten av alkalimetallatomet M og den avspaltbare gruppe Z) som regel mellom 0 og 120°C, hvorunder koketempe-. råturen til det anvendte løsningsmiddel er foretrukket. F.eks..
(når M er Li(litium) og Z Cl(klor) og omsetningen utføres i benzen '(foretrekkes koketemperaturen for benzen (80°C) .
Forbindelsene XI omsettes, med forbindelsene XII på i og for- seg kjent måte slik' det er åpenbart for fagmannen for omsetningen av metallorganiske.forbindelser.
Avhengig av utgangsforbindelsenes art, hvilke eventuelt
også. kan anvendes i form av sine salter, og avhengig av ' reaksjonsbetingelsene, oppnås forbindelsene først enten som sådanne eller i form. av sine salter..
For øvrig får man saltene ved oppløsning av de frie forbindelser i et egnet løsningsmiddel, f. eks.' i et klorert hydro-karbon såsom metylenklorid eller kloroform, ved en lavmole-kylær alifatisk alkohol (etanol, isopropanol), en eter (di-isopropyleter), keton (aceton) eller vann, som inneholder den ønskede syre henholdsvis base, eller den ønskede syre henholdsvis base - eventuelt i den nøyaktige beregnede støkiometriske mengde - tilsettes etterpå.
Saltene isoleres ved filtrering, omfelling, utfelling eller Ved fordampning av løsningsmiddelet.
Erholdte salter kan omvandles ved alkalisering . henholdsvis surgjøring, f.eks. med vandig natriumhydrogenkarbonat, henholdsvis med fortynnet saltsyre i de frie forbindelser, hvilke igjen kan overføres i saltene. På denne måten lar forbindelsene seg rense, eller farmakologisk ikke fordrage-, lige salter lar seg omvandle i formakologisk fordragelige salter. Sulfoksydene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen erDptisk aktive forbindelser. Oppfinnelsen.omfatter derfor fremstilling både av de enantiomere og deres blandingerDg racemater. Enantiomerene kan adskilles på i og for seg kjent måte (f.eks. ved fremstilling og spaltning av til-
svarende diastereoisomere forbindelser). Enantiomerene kan imidlertid også fremstilles ved asymmetrisk syntese,
f.eks. ved omsetning av optisk aktive rene forbindelser XI eller diastereoisomere rene forbindelser XI,med forbindelser XII [se her K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93
(19.62) i .
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen syntetiseres fortrinnsvis ved omsetning.av II med III og eventuelt etter-følgende oksydasjon av det dannede, sulfid VIII.
Forbindelsene med formel II er nye og likeledes gjenstand
for oppfinnelsen. Forbindelsene III-VII samt IX-XII er enten, kjente, eller de kan fremstilles analogt med kjente forskrifter. Forbindelsene II får man f.eks. ved omsetning av forbindelser VI med karbondisulfid i nærvær av alkalihydroksyder eller
med alkali-O-etylditiokarbonater. Forbindelsene III kan fremstilles ifølge O.E. Schulz u. S.Fedders, Arch. Pharm.
(Weinheim) 3JL0, 128-136 (1977) ..
Forbindelsene VI kan syntetiseres ifølge den generelle frem-stillingsmetode som er angitt i det følgende reaksjonsskjema
A:
Reaksjonsskjema A;
Utgangsforbindelsene Al^A6 kan fremstilles etter kjente metoder eller analogt med disse [f.eks. DE-OS 28 48 531; CA. 60, 13352 h (1964); Liebigs Ann. Chem. 730, 16-30
(1969)], hvorunder eventuelt intermediære isomerblandinger kan oppstå.
Forbindelsene IX erholdes f.eks. ut fra forbindelsene II
ved metylering, oksydering og etterfølgende deprotonisering - f.eks. med alkalimetallhydrider eller -alkoholater eller vanlige metallorganiske forbindelser.Forbindelsene X fremstilles i likhet med Z. Talik, Roczniki Chem. 3_5, 475 (1961) .
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere uten å begrense den. Smp. betyr smeltepunkt, for time (r) anvendes,, forkortelsen h og for minutter forkortelsen min. Med "eter"
menes dietyleter.
Eksempler
1'. 2, 2- dif . 1 iu ;r- 6- [,( 4- me toksy- 2- py r idyl) metylsulf inyl ] - 5H- [ 1, 3]-dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol
Til en løsning av 1,5 g 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl) metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol i 50 ml diklormetan drypper man under røring ved -30°C i 5 min. en løsning av 0,91 g ca. 85%ig m-klorperoksybenzosyre i 20 ml diklor-
metan og lar temperaturen i løpet av 30 min. stige til —10°C.
Man tilsetter 0,62 ml trietylamin og deretter 20 ml vandig, kaliumhydrogenkarbonatløsning, hvorved tittelforbindelsen allerede utkrystalliserer kalt. Man filtrerer, vasker fellingen med vann og får 1,2 g av tittelforbindelsen. Man skiller den organiske fasen fra filtratet, vasker den med vann, tørker med magnesiumsulfat og inndamper løsningen fullstendig ved ' 30°C. Fra resten får man ved omkrystallisering fra eddiksyreetylester ytterligere 0,25 g av tittelforbindelsen: totalut-bytte.92%-, smeltepunkt 184-185°C (spaltning)..
Analogt får man
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]brnzimidazol. med smp. 196-197°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 88%- utbytte,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-5-mety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H- •
[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol med smp, 175-176°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i' 86% utbytte og
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metylsulf inyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol med smp. 196-198°C (spaltning) fra toluen i 90% utbytte
ved omsetning av
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5H^
[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2 , 2-dif luor-6 - [ (4-metoksy-5-metyl-2-pyr idyl) metyltio] - 5 ri-ti, 3 ]-dioksolo [ 4 , 5-f ] benzimidazol, 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]- 5H-.[ 1, 3 ] -dioksolo [ 4 , 5-f ] benzimidazol, med m-klorperoksybenzosyre. 2. 2, 2- difluor- 6-[( 4- metoksy- 5- metyl- 2- pyridyl) metylsulfinyl]-5H-[ 1, 3]- dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol.
Til en suspensjon av 1,5 g 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol i 60 ml eddiksyreetylester drypper men i 20 min. ved 0°C en blanding av 8 ml natriumhypoklorittløsning (ca. 15% aktivt klor), hand-elsvare, og 5 ml 10%-ig natronlut og rører ytterligere 15
min. ved 0°C. Man tilsetter 0,5 ml 10%-ig natriumtiosulfat-løsning og 1,3 g ammoniumsulfat, skiller den organiske fase fra, vasker med vann, inndamper løsningen i vakuum ved 30°C,
og lar krystallisere fra eddiksyreetylester..Man får 1,2 g (74%) av tittelforbindelsen med smp. 175-176°C (spaltning).
Analogt får man ' 2,2-difluor-6-[(3-metyl-2-pyridyl)metylsulf inyl]-5H-[1,3]-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol med smp. 196-197°C (spaltning);
fra eddiksyreetylester i 78% utbytte ved oksydasjon av 2,2-difluor-6-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo [4,5-f]benzimidazol med natriumhypoklorittløsning.
■ 3. 2 , 2-dif luor-'6 - [ ( 4-me tok sy-2-pyr idyl) -metyltio] -5H-[ 1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol
3,5 g 2 , 2-dif luor-5H- [ 1, 3 ] -dioksolo [ 4 , 5-^f ] benzimidazol-6-
tiol og 3,3 g 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid ble oppvarmet i 150 ml isopropanol 5 h under tilbakeløp til kp. Man filtrerte ved romtemperatur og fikk 6,2 g (97%)
av dihydrokloridet til tittelforbindelsen. Man oppløser saltet, i varmt vann, klarer med aktivt kull og setter fri basen med kaliumhydrogenkarbonatløsning. Man får 5,0 g (94%)
av tittelforbindelsen med smp. 151-152°C (fra toluen).
Ved analog omsetning av hydrokloridet av 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin, 2-klormetyl-4-metoksy-5-metyl- pyridin, 2-klormetyl-3-metylpyridin og 2-klormetyl-5-metyl-pyridin får man 2 , 2-dif luor-6- [(4 -metoksy-3-metyl-2-pyridyl)--metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol (smp. 210-
211°C) i 82% utbytte,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol (Smp. 192-193°C) i 88% utbytte,
2,2-difluor-6-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5H-[i,3]-dioksolo [4,5-f]-benzimidazol (Smp. 174-175°C) i 94% utbytte,
2,2-difluor-6-[(5-metyl-2-pyridy1)metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo [4,5-f]-benzimidazol (Smp. 190-191°C) i 75% utbytte.
4. 2, 2- difluor- 5H-[ 1, 3]- dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol- 6- tiol
Man hydrerte 30 g 4-amino-2,2-difluor-5-nitro-l,3-benzodioksol
i 300 ml metanol på 0,5 g 10%ig. palladiumkarbon i et omløps-hydreringsapparat ved atmosfæretrykk og romtemperatur, omsetter med 2,5 ekvivalenter metanolisk hydrogenkloridløsning, filtrerer, inndamper løsningen i vakuum, omsetter med ' isopropanol og eter og får 35 g (97%) 2,2-difluor-1,3-benzodioksol-4,5-diamin-dihydroklorid med smp. 232-233°C (spaltning). b) Man omsetter 30 g av den foranstående forbindelse i 300 ml etanol med 24 g kalium-O-etylditiokarbonat (omkrystalliserer.
fra isopropanol) og 9,2 g natriumhydroksyd i 55 ml vann og oppvarmer 15 h under tilbakeløp til koking. Man heller på
1,5 1 vann, stiller med natronlut på pH 14, klarer med aktivt karbon, feller med konsentrert saltsyre i varmen og avsuger bunnfallet i avkjølt tilstand. Man får 24 g (91%) av tittelforbindelsen med smp. 365-370°C (spaltning).
5. 6, 6, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- 2-[( 4- metoksy- 2- pyrdiyl) metyl-sulfinyl]- 1H-[ 1, 4]- diokino[ 2, 3- f] benzimidazol
Til en løsning av 1,5 g 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol. i 50
ml diklormetan drypper man under røring ved -20 til -15 C i
30 min. en løsning av 0,81 g ca. 85%-ig m-klorperoksybenzosyr-e i 20 ml eddiksyreetylester og rører nok 30 min. ved denne temperatur. Man tilsetter 0,66 ml trietylamin, vasker den organiske løsning med 1 m kaliumhydrogenkarbonatløsning og så med vann, tørker med magnesiumsulfat og inndamper i vakuum. Resten lar man krystallisere fra eter. Man'får 1,2 g (77%) av tittelforbindelsen med smp. 164-165°C (spaltning)' (fra eddiksyreetylester)
Analogt får man
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulf inyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp.185-186°C (spaltning; fra eddiksyreetylester og 3-pentanon)
i 7 6% utbytte.,
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl) metylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp. 181-182°C spaltning; fra eddiksyreetylester) i 60% utbytte.
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl) metylsulfinyl)-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp. 177-179°C (spaltning, fra eddiksyreetylester) i 47% utbytte
ved oksydasjon
6,6, 7-trif luor-6 , 7-dihydro-2- [ (-4-metosky-3-metyl-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl) metyl-tio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol og '6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl) metyltio]-lH-[l,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol
med m-klorperoksybenzosyre.
6 . 6,. 6, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- 2- [ ( 5- metyl- 2- pyr idyl) me tyl su 1-finyl]- lH-[ l, 4]- dioksino[ 2, 3- f] benzimidazol
Til 1,75 g 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-metyl-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol i 18 ml dioksan tilsetter man 2,4 ml 2ml natronlut og 0,8 ml vann og drypper ved 30 C en blanding av 4,6 ml natrlumhypoklorittløsning (8,9 g aktivt klor/ml) og. 2,9 ml 2m natronlut i 15 min. Man rører enda 50 min. ved 30°C, tilsetter noen dråper 2 m natriumditionitt-løsning og inndamper i vakuum til tørrhet. Man tilsetter 100 ml 0vann og 20 ml eddiksyreetylester og feller med natriumdihydrogenfosfatløsning til pH 7. Man får 1,6 g (87%) av tittelforbindelsen med smp. 186-187°C (spaltning) ..
Analogt får man
2,2-difluor-6-[(5-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]
-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol med smp. 206-208°C (spaltning)
i 93% utbytte.
7. 6, 6, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- 2-[( 4- metoksy- 2- pyridyl) metyltio]- 1H-[ 1, 4]- dioksino[ 2, 3- f] benzimidazol
Man oppvarmer 3,0 g 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioksino[2,3-f]-benzimidazol-2-tiol og 2,4 g 2-klormetyl-'4-metoksypyrdidin-hydroklorid i 60 ml isopropanol 4,5 h
under tilbakeløp til koking og destillerer halvparten av løsningsmiddelet av. Man får 4,8 g (92%) av dihydrokloridet av tittelf orbindelsen med smp. 2l8.-220°C (spaltning) . Man oppløser saltet i varmt vann, klarer med aktivt karbon,
gjør alkalisk med 1 m kaliumbikarbonatløsning og ryster med diklormetan fra. Man vasker den organiske fase med vann, tørker med magnesiumsulfat og inndamper i vakuum.. Resten, lar man krystallisere fra eter og får 3,7 g (84%) av tittelforbindelsen med smp. 137-138°C.
Ved analog omsetning med hydrokloridet fra
2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin, 2-klormetyl-4-metoksy-5-metyl-pyridin og 2-klormetyl-5-metylpyridin får man 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp. 213-214°C i 75% utbytte (dihydroklorid: Smp. 210-211°C).. 6,6, 7-trif luor-6 , 7-dihydro-2- [ ( 4-metoksy-5-mety.l-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp. 165-. 167°C i 73% utbytte og 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-
metyl-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp. 165-167°C i 73% utbytte og 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(5-mety1-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[ 2,3-f]benzimidazol med smp. 144-145°C i 80% utbytte.
8. , 6, 6, 7— trifluor- 6, 7- dihydro- 2-[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridyl) metyltio]- 1H-[ 1, 4]- dioksino[ 2, 3- f] benz imidazol
Til en løsning av 1,6 g 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-"dioksino[2,3-f]benzimidazol-2-tiol og 14, g 2-klormetyl-4-metoksy-3 , 5-dimetylpyridinhydrok.lorid i 40 ml etanol drypper man ved
romtemperatur 6,1 ml 2 m natronlut og rører 5 h ved 40°C.
Ma.n destillerer løsningsmiddelet av i vakuum, omsetter med
vann, ekstraherer med diklormetan, inndamper den organiske løsning og cmkrystalliserer resten fra etanol og vann. Man får 1,9 g
(77%) av tittelforbindelsen med smp. 138-140°C.
Ved analog omsetning av 2,2-difluor-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol med 2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin får man 2 , 2-dif luor-6-[( 4-metoksy-3 ,'5-dimetyl-2-pyr idyl) metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol med smp. 148-149°C (fra acetonitril) i 86% utbytte.
9. 6- klor- 6, 7, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- 2-[( 4- metoksy- 3- metyl- 2-pyridy1) metylsulfinyl]- IK-[ 1, 4]- dioksino[ 2, 3- f] benzimidazol
Til 0,90 g 6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol i 180 ml diklormetan drypper man under røring ved -40°C en løsning av 0,42 g ca. 85%-ig m-klorperoksybenzosyre i 90 ml diklormetan. Etter 4 h drypper man ved -20°C 0,29 ml trietylamin, vasker den organiske fase med kaliumhydrogenkarbonatløs-ning og med vann, tørker.med magnesiumsulfat og inndamper i vakuum. Resten rører man med eddiksyreetylester og så med aceton og får 0,8 g (64%) av tittelforbindelsen med smp. 198-200°C (Spaltning).
Analogt får man
6-klor-6 ,7, 7-trifluor-6, 7-dihydro-2 - [ (4-me toksy-2-pyr idyl.)
metylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2',3-f]benzimidazol med smp. 179-181°C (spaltning) fra eddiksyreetylester
ved oksydasjon av
6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl) metyltio]-1H-[ 1, 4 ]-dioksi.no [ 2 , 3-f ] benzimidazol med m-klorperoksybenzosyre.
Analogt med eksempel 7 får man
6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp. 193-195°C (fra toluen) og
6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl) metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol med smp. 178-180°C
(fra toluen)'
ved omsetning av
■ 6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol-2-tiol med 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin og 2-klormetyl-4-metoksypyridin.
10. 6, 6, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- lH-[ 1, 4]- dioksino[ 2, 3- f] benzimidazol- 2- tiol
a) Til 50 g 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-b3nzodioksin ble
ved 5°C i 1H en blanding av 3 9,5 ml 69%-ig salpetersyre- og 46
ml 97%-ig svovelsyre dryppet. Man rører 1 h ved 10°C, 1 h ved 20°C og 5 min. ved 40°C og heller på 200 g is, ekstraherer med diklormetan, vasker med vann, tørker med magnesiumsulfat og destillerer i vakuum. Man får 58 g (94 %) av en blanding av 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-(og 7-nitro)-1,4-benzo-didksin med kokepunkt 68,5°C (0,15 mbar) og n^° 1,5080. Et gasskromatogram med en 10 m Fused Silica Saule (Fa. Chrom-pack) viser to topper i forhold 2:3..
b) Man hydrerte 35 g av isomerbla.ndingen i 400 ml etanol på .
3 g 10%ig palladiumkarbon ved atmosfæretrykk og 20-30°C i
et omløpshydreringsappårat, filtrerer og inndamper i vakuum. Man får 30,5 g (100%) av en flytende blanding av 6-amino-(og
7-amino)-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin.
c) Til:'28 g av den foranstående isomerblanding drypper man ved 20-30°C en blanding av 15,3 g eddiksyreanhydrid og 15 ml
iseddik, rører 30 min. ved 30°C, tilsetter 1 ml vann, rører 30 min. ved 30°C og destillerer løsningsmiddelet av i vakuum.
Ved omkrystallisering fra toluen får man 19 g av en fraksjon
av blandingen av det isomere acetaminoderivat med smp. 128-133°C.
d) Til 17 g av isomerblandingen av acetaminoderivat, suspen-
dert i 200 ml diklormetan, drypper man ved -6°C til -8°C 14 ml
100%-ig salpetersyre, oppløst i 60 ml diklormetan, rørt 2
timer ved 0°C og så over natten ved romtemperatur. Man heller på 110 g is, trekker av den organiske fase, vasker med vann.og inndamper i vakuum. Resten (19,8 g) ble omkrystallisert fra 20
ml etanol. Man får 15,5 .g av en blanding av 6-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-acetamino-2,2,3-,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin.
e) Man suspenderer 14,5 g av den-foranstående produktblanding 1 80 ml metanol og drypper ved oppvarming på 3 0°C .3 0 ml 5m natronlut. Man rører enda 0,5 h ved romtemperatur, heller på 200
g is og får 11,7 g av en blanding av 6-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-amino-2,2,3-trifluor-2 , 3-dihydro-6-nitro-l, 4-benzodioksin. En prøve bl-e på. en
kieselgelsøyle med cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1) i to ren isomere med smeltepunkt 110,5-111,5°C og 120-121°C fra-skilt, hvis NMR-spektra på en 60 MHz-Geråt i deuterokloroform er praktisk talt identiske.
f.) 10,9 g av den foranstående isomerblanding ble hydrert i
.300 ml metanol ved romtemperatur og atmosfæretrykk på 1 g 10%-ig palladiumkarbon i 2, 5. h, Man tilsetter 30 ml 4 m hydro-genklorid i metanol, filtrerer, inndamper i vakuum og omrører
med 100 ml eter. Man får 12,6 g (98%) 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l , 4-benzodioksin-6 , 7-diamin-dihydroklorid (Smp. 250°C). g) 12 g foranstående forbindelse og 8,5 g kalium-O-etylditio-, karbonat (omkrystallisert fra isopropanol) ble omsatt i 120 ml etanol med 20,5 ml 4 m vandig kaliumhydroksydløsning og 17 h oppvarmet til kokepunkt under tilbakeløp. Man heller på 300 g is, plasserer med kaliumhydroksydløsning på pH 12-13, klarer med aktivt karbon of feller med konsentrert saltsyre. Etter gjentatt felling med syre fra alkalisk vandig- alkoholisk løsning får man 10 g (93%) av tittelforbindelsen med smp. 309-3-10°C (spaltning).
I
11. 6- klor- 6, 7, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- lH-[ 1, 4]- dioksino[ 2, 3-. f] benzimidazol- 2- tiol
a) Til 18 g 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin drypper man ved 5°C ehblanding av 18,3 ml 65%ig salpeter-
syre og 15,4 ml 97%-ig svovelsyre, rører 2 h ved 5-10°C og heller på is. Man ekstraherer med metylenklorid og får 21,3 g av en blanding av 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-
•(og 7-nitro)-1,4-benzodioksin som olje.
b) Analogt med eksempel 10b får man derfra i 95% utbytte en oljeaktig blanding av 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-(og 7-)amin, hvilket tilsvarer eksempel 10c til en blanding som omsettes med det tilsvarende acetamidoderivat kvantitativ. c) 19 g av den foranstående blanding ble rørt i 190 ml diklormetan med 16 ml 100%ig salpetersyre og reaksjonsproduktet ren-gjort ved kromatografi på kieselgel ved hjelp av cykloheksan/ eddiksyreetylester (4:). Man får 15 g av en blanding av 6-acetamino-2-klor-2,3,3-trifluor-6,7-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-acetamino-2-klor.-2 , 3 , 3-trif luor-6 , 7-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin som lysgul olje. d) Til 14,5 g av den.foranstående blanding i 100 ml metanol drypper man ved 5°C 10,2 ml av en 30%-ig løsning av natrium-metylat i metanol, rører 1,5 h uten-kjøling, heller på is, nøytraliserer med fortynnet saltsyre, ekstraherer med diklormetan og inndamper i vakuum. Man får 12,7 g av en blanding av 6-amino-2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-amino-2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-
6-nitro-l,4-benzodioksin som orangefarget olje.
e) 12,4 g av den foranstående blanding hydreres analogt med eksempel.10f. Man får 12,6 g (99%) 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6,7-diamin-dihydroklorid. f) 12,4 g av den foranstående.forbindelse omsettes analogt med eksempel 10 g med 9,1 g kalium-O-etylditiokarbonat og
kaliumhydroksydløsning i etanol. Man får 9,6 g .(74%) av tittelforbindelsen med smp. 288-290°C (spaltning).
12. ' 2, 2- dif luor- 6- [ ( 4- me toksy- 2-p yr idyl) metylsulf inyl ] - 5H- [ 1, 3] - dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol- natriumsalt
3,96 g 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol omsettes i 30 ml vannfritt metanol med 2 ml av en løsning av 291 mg natriummetylat/ml metanol og.etter inndampning i 15 min. i vakuum. Den krystal-liserte rest røres 1 h med 60 ml eter, avsuges og tørkes
'3 h ved 60°C i høyvaku.um. Man får 4,1 g av natriumsaltet av
.tittelforbindelsen som Adduckt med 1 mol metanol med smp.
24 9°C (spaltning).
13. 2, 2- difluor- 6-[( 4- metoksy- 3- mety1- 2- pyridyl) metylsulfinyl]- 5H [ l, 3}- dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol- natriumsalt
1,906 g 2,. 2 , -dif luor-6-[ (4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl) metylsulf inyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol omsettes med 50 ml 0,1 m natronlut og 50 ml aceton. Løsningen inndampes på rotasjonsfordampér ved 60°C og resten bringes til krystal-lisering med eter. Deretter, tørket man ved 60°C i vakuum over kalsiumklorid og fikk tittelforbindelsen som hydrat.
14. 2- klormetyl- 4- metoksypyridin- hydroklorid
Til en på -10°C avkjølt løsning av 10 g (0,072 mol) 2-hydroksymetyl-4-metoskypyridin i 30 ml tørt kloroform ble 15
ml tionylklbrid tildryppet innen'15 min. Man lar løsningen komme til-romtemperatur og rører enda halvannen time. Etter
.avtrekning av. løsningsmiddelet og det overskytende tionyl-
klorid får man farveløse krystaller som omkrystalliseres fra isopropanol [12,1 g (37%), smp. 149-150°C (spaltning).
På analog måte får man ved omsetning av
2-hydroksymety1-4-metoksy-3-metylpyridin,
2-hydroksymetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin,
2-hydroksymety1-4-metoksy-5-metylpyridin,
2-hydroksymetyl-3-metylpyridin med tionylklorid
2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid (smp. 157-158°C, spaltning, fra isopropanol/eter),
2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklprid (smp. 135-136°C, spaltning, far' isopropanol/eter),
2-klormetyl-4-metoksy-5-metylpyridin-hydroklorid (smp. 147°C, spaltnin-), 2-klormetyl-3-metylpyridin-hydroklorid (smp. 163-165°C).
'2-hydroksymetyl-pyridin (se fra eksempel 15). ble i anledning eksempelvis etter oppskrift fra O.E. Schulz og S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977)'erholdt. De tilsvarende benyttede forprodukter ble ifølge H.C. Brown, S. Johnson og H. Pdall, J . Am .Chem . Soc . 7_6'5556 (1954) fremstilt.
15. 2- hydroksymetyl- 4- metoksy- 3, 5- dimetylpyridin- hydroklorid
18 g 2,3,5-trimetylpyridin [F. Bohlmann, A. Englisch, J. Politt, H. Sander og W. Weise, Chem. Ber. 8_8, 1831 (1955)] og 17 ml 30%ig hydrogenperoksyd ble i 80 ml iseddik 2,5 h oppvarmet ved 100°C. Deretter tilsatte man videre 100 ml 30%ig hydrogenperoksyd og holdt temperaturen videre 8 h. Blandingen ble deretter inndampet i vannstrålevakuum på det halve volum og underkastet en peroksydtest. Ved peroksydfrihet adskilles alt løsningsmiddel i vakuum og resten destilleres i høyvakuum.
Ved 95-98°C og 0,01 Torr (1,33 Pa) går 19,2 g (95%) 2,3,5-trimetylpyridin-N-oksyd over.
5,0 g herav oppløses ved'romtemperatur i en blanding av;
7 ml rykende salpetersyre og 7 ml konsentrert svovelsyre og
18 timer oppvarmet ved 40°C badetemperatur. Deretter heller man på isvann og stiller med sterk natronlut under alkalisk
kjøling. Ekstraksjonen av blandingen med iseddiksyreetyl-
ester gir etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum rått 2,3,5-trimetyl-4-nitropyridin-N-oksyd, som uten videre rengjøring i 20, ml tørt metanol oppløses. Til denne løsning gir man 4,7 ml handles 30%ig natriummetoksyd i metanol og varmer 12 h ved 50°C. Deretter avtrekkes løsningsmiddelet; resten tas i litt vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Etter avtrekning'av løsningsmiddelet helles det som olje tilbakeblivende råe' 4-metoksy-2-3,5-trimetylpyridin-N-oksyd uten videre rengjøring i 20 ml 100°C i varm eddiksyreanhydrid bg oppvarmes 1 time ved denne temperatur. Deretter inndampes i vakuum og uten videre rengjøring tatt i 20 ml 10%ig vandig saltsyre og rørt ved 50°C.i 2,5 h. I vakuum inndampes halve- volumet, stilles alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraheres med eddiksyreetylester. De forenede ekstrakter tør-kes over natriumsulfat;. løsningsmiddelet trekkes-av i vakuum'. Den oljeaktige rest oppløses i 50 ml etylmetylketon og omsettes med eterisk saltsyre til kvantitativ utfelling. Bunnfallet omkrystalliseres med dioksan med litt isopropanol. Man får 3,1 g av tittelforbindelsen med smp. 126°C. Etter kromatografi av den frie base på en kieselgelsøyle finner man for den frie base smp. 49-51<w>C og for hydrokloridet etter videre-felling i hydrogenklorid/eter smp. 133,5°C (spaltning).
På lignende måte erholdes 2-hydroksymetyl-4-metoksy-5-metylpyri-din (smp. 102-104°C) .
Praktisk anvendelighet
De tricykliske etere med den generelle formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør dem praktisk anvendelige.De hemmet tydelig magesyrekonsentra-sjonen til varmblodige dyr og har dertil en utmerket mage-
og- tarmbeskyttelsesvirkning hos varmblodige dyr. Denne mage-og tarmbeskyttelsesvirkning observeres allerede ved administrering av doser som ligger under de syresekresjonshemmende doser..
Med "mage- og' tarmbeskyttel.se" menes i denne sammenheng for-hindring og behandling av gastrointestinale sykdommer, spesielt gastrointestinale betennelsessykdommer og lesjoner (såsom f.eks. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazid eller medikamentbetinget irritert mage), som f.eks. kan for-årsakes av mikroorganismer, bakterietoksiner, medkamenter (f. eks. bestemte antif logistika og antireiimatika) , kjemikalier (f.eks. etanol),. magesyre og stress-situasjoner.
En videre fordel ved forbindelsene er deres relativt høye kjemiske stabilitet.
Med sine utmerkede egenskaper viser forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen seg overraskende tydelig bedre enn de kjente forbindelser fra teknikkens stand. P.g.a.
disse egenskaper er de tricykliske etere og deres farmakologiske anvendelige salter fremragende 'egnet for anvendelse i human og veterinærmedisin, hvorunder de spesielt anvendes for behandling av profylakse av sykdommer i mage og tarm og slike sykdommer som skyldes én for høy magesyresekresjon.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er derfor forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling av profylakse av de forannevnte sykdommer..
Likeledes omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsene ved -fremstilling av legemidler som anvendes for behandling .av profylakse av de forannevnte sykdommer... En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler som inneholder en eller flere tricykliske etere med den generelLe formel I og/eller deres farmakologisk fordragelige salter.
Legemidlene kan fremstilles etter i og for seg kjente vanlige metoder for fagmannen. Som legemiddel anvendes de farmakologisk virksomme forbindelser (= virkestoffer) enten som sådanne eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer i form av tabletter, drageer, kapsler, supposi-torier, emulsjoner, suspensjoner eller løsninger, hvorunder virkestoffinnholdet fortrinnsvis ligger mellom 0,1 og 95%.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for de ønskede legemiddel-formuleringer, er klart for fagmannen med hans viten. Ved siden av løsemidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tablett-hjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan f.eks. antioksy-danter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skumdempere, smaks-.korrigeringsmidler, konserveringsmidler, løsningsformidlere eller fargestoffer anvendes.
Virkestoffene kan tilføres oralt eller parenteralt, hvorunder oral og intravenøs applikasjon er foretrukket.
I allminnelighet har det vist seg fordelaktig innenfor human-medisinen å gi virkestoffet eller virkestoffene oralt i en dagsdose på ca.. 0,01 til ca. 20, fortrinnsvis 0,05 til 5, spesielt 0,1 til 1,5 mg/kg kroppsvekt, eventuelt av flere, fortrinnsvis 1 til 4 erikeltdoseringer for å oppnå de ønskede resultater. Ved en parenteral behandling kan lignende henholdsvis (spesielt ved den intravenøse administrering ay virkestoffene) som regel lavere doseringer anvendes. Fast-leggelsen av den enkelte nødvendige optimale dosering og applikasjonsform av virkestoffene kan lett gjøres av enhver
■ fagmann p.g.a. hans viten.
Skal forbindelsen ifølge oppfinnelsen og/eller salter anvendes for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer, kan de farma-søytiske preparater også inneholde en eller flere farmakologiske aktive bestanddeler fra andre legemiddelgrupper såsom antacida, 'f.eks. aluminiumhydroksyd, magnesiumaluminat, beroligende midler såsom benzodiazepiner, eksempelvis diazepam; Spasmo lytika, såsom f.eks. bietamiverin, Camylofin; Anticholiner-gica, såsom f.eks. oksyfencyklimin, Phencarbamid; Lokalanae-sthetika, såsom f.eks. Tetracain, Procain; eventuelt også fermenter, vitaminer eller aminosyrer.
Formuleringen av virkestoffene kan f.eks. skje på følgende måte:
a) Tabletter med 40 mg virkestoff
20 kg 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)
metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol, 49 kg melkesukker, 26 kg maisstivelse og 3 kg polyvinylpyrrolidon fuktes med ca. 20 liter vann og granuleres gjennom en sikt med 1,25 mm maskevidde. Granulatet tørkes i en virvelsjikt-tørker til en relativ fuktighet på'50 til 60% og blandes så med 8 kg natriumkarboksymetylcellulose, 2 kg talkum og 1 kg magnesiumstearat. Det ferdige granulat presses tabletter a 200 mg og 8 mm tverrsnitt.
b) Kapsler med et virkestoffinnhold på 3 0 mg
300 g 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulf inyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol, 695 g mikrokrystallinsk cellulose og 5 g amorf kieselsyre finpulveriseres, blandes godt og fylles i hardgelatinkapsler størrelse 4.
c) Kapsler med et virkestoffinnhold på 10 mg
100 g 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol, 895 g mikrokrystallinsk cellulose og 5 g amorf kieselsyre .finpulveriseres, blandes godt og fyllés i hardgelatinkapsler størrelse 4.
d) Ampuller inneholdende 10 mg virkestoff
Man.oppløser 3,18 g 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)
metylsulf inyl]'- 5H- [1,3]-dioksolo [4,5-f] benz imidazol-natrium i en løsning av 165,5 g mannitol og 0,5 g natriumkarbonat i 1300 ml destillert vann, fyller opp til 1500 ml med .destillert vann og sterilfiltrerer. Av denne løsning doserer man 5 ml
i 15 ml's glass og frysetørker. Det frysetørkede produkt kan rekonstitueres med 10 ml vann.....
Farmakologi
Den utmerkede magebeskyttende virkning og den magesekresjons-hemmende virkning av de tricykliske etere fremstilt ifølge oppfinnelsen lar seg påvise i dyreeksperimenter på modellen Shay-rotte. De undersøkte forbindelser er forsynt med nummere som følger:
.av 4 h hos rotten er vist i den følgende tabell. Magebeskyttelsesvirkning og magesekresjonshemning
++) etter avgivelse av antiulcer. ED50
Utprøvingen'av den antiulcerogene virkning skjedde etter metoden for såkalt Shay-rotte: Ulcusprovokasjonen skjedde på rotter som var sultet 24 timer (hun, 180-200 g, 4 dyr pr. bur på høy gitterrist) ved pylorus-ligatur (under dietyleternarkose) og oralapplikasjon av 100 mg/ 10ml/,g acetylsalicylsyre. Substansen som skal prøves gis oralt (10 ml/kg) en time før pylorusligaturen. Lukningen av såret skjer ved hjelp av Michelklemmer. '4 timer skjer avlivelsen av dyrenen i eterrus ved Atlas-dislokasjon og res.eksjone-n av magen. Magen åpnes på langs og festes til en korkplate, etter at først mengden av uttatt magesaft (volum) og senere dets HCl-innhold (tetrering med natronlut) ble bestemt, og med et stereomikroskop måles med 10-gangers forstørrelse antall og størrelse (=tverrsnitt) av tilstedeværende Ulcera. Produk-tet av styrkegrad (ifølge etterfølgende punktskala) og antall av Ulcera tjener som individuell lesjonsindeks.
Punktskala:
Som mål for den antiulcerogene virkning tjener reduksjonen
av den midlere lesjonsindeks for hver behandlet gruppe i forhold til kontrollgruppen (=100%). ED25 henholdsvis ED50 angir de doser, som reduserer den midlere lesjonsindeks henholdsvis HCl-sekresjonen i forhold til kontrollene med 25% hen-'holdsvis 50%.
Toksisitet
LD50 for alle prøvede forbindelser ligger over 1000 mg/kg [p.o.] ho s mu s.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye tricykliske etere med den generelle formel I
hvori / R\ er eri bindingsstrek og Ri en helt eller delvis med fluor substituert l-2C-alkylen- rest eller en klortrifluoretylenrest eller R og Ri er hver en difluormetylenrest, .R2 hydrogen eller en l-3C-alkylrest, R 3 hydrogen, en l-3C-alkyl- eller en l-3C-alkoksyrest, R 4 hydrogen eller en l-3C-alkylrest og .n er tallene 0 eller 1, samt saltene av disse forbindelser, karakterisert ved at mana) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med pikolin- derivater III,
ellerb) omsetter benzimidazoler. med formel IV med merkaptopikoliner V,
eller,c) omsetter o-fenylendiaminer med formel VI med maursyre- derivater VII
eller saltene av forbindelsene II-VII og eventuelt deretter oksyderer de ifølge a), b) eller c) erholdte 2-benzimidazolyl-2-pyridyl-sulfider med formel VIII
eller deres salter og/eller overfører i saltene, eller at mand) omsetter benzimidazolene med formel IX med pyridinderivater X
eller e).omsetter sulfinyIderivater med formel XI med 2-pikolin- derivater XII
eller saltene av forbindelsene IX-XII og eventuelt 'deretter overfører i saltene, idet Y,Z, Z <1> og Z <1> ' er egnede avspalt bare grupper, M er et alkalimetallatom' (Li, Na eller K), M' er ekvivalenten av et metallatom og R, Ri, R2, R3, R4 og n.. har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav . 1 ved fremstilling av tricykliske etere med den generelle formel Ia
hvori s Rav er en bindingsstrek, Ria er en helt eller delvis med fluor substituert 1-2C- alkylenres.t, R2a er hydrogen eller en l-3C-alkylrest, R3a er hydrogen, en l-3C-alkyl- eller.en l-3C-alkoksyrest, R4a er hydrogen eller en l-3C-alkylrest og na er tallene 0 eller 1, samt saltene av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter forbindelsene II-XII ifølge krav 1 eller deres salter hvori R, Ri, R3, R4 og n har betydningene Ra, Ria, R2a, R3a, R4a og na, og X, Y, Z, Z <1> , Z' <1> , M og MV har de i krav 1 angitte betydninger.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, ved fremstilling av forbind-, eiser med formel Ia hvori Ra er en bindingsstrek, Ria en difluormetylenrest eller en 1,1,2-trifluoretylenrest, R2a' et hydrogenatom eller en metylrest, R3a et hydrogenatom eller én metoksyrest, R4a et hydrogenatom eller en metylrest og na er tallene 0 eller 1, hvorunder R2a, R3a og R4a ikke samtidig er hydrogenatomer, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriåler.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av tricykliske etere med den generelle.formel Ib
hvori / Rb^ er en difluormetylenrest, Rlb. en difluormetylenrest, R2b hydrogen eller en l-3C-alkylrest, R3b hydrogen eller en l-3C-alkyl- eller en l-3C-alkoksyrest, R4b hydrogen eller en l-3C-alkylrest og. nb er tallene 0 eller 1, samt saltene av disse forbindelser, karakterisert ved at. man omsetter forbindelsene II-XII ifølge krav 1 eller deres salter, hvori R, Ri, R2, R3, R4 og n har betydningene Rb, Rlb, R2b, R3b, R4b og nb, og X, Y, Z,Z<1> ,Z<11> , M o.g M' har de i krav 1 angitte betydninger.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 ved fremstilling av en forbindelse med formel Ib hvori Rb er en difluormetylenrest, Rlb er en difluormetylenrest, R2b et hydrogenatom eller en metylrest, R3b et hydrogenatom eller en metoksyrest, R4b et hydrogenatom eller en metylrest og nb tallene 0 eller 1, hvorunder R2b, R3b og R4b ikke samtidig er hydrogenatomer, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av tricykliske etere med den generelle formel Ic
hvori / Rcv er en bindingsstrek, Rlc en klortrifluoretylenrest, R2c hydrogen eller en l-3C-alkylrest, R3c . hydrogen, en l-3C-alkyl— eller en l-3C-alkoksyrest, R4c hydrogen eller en l-3C-alkylrest og nc er tallene 0 eller 1, samt saltene av disse forbindelser,. karakterisert ved at man omsetter forbindelsene II-XII ifølge krav 1 eller deres salter hvori R, Ri, R2, R3, R4 og n har betydningene Rc, Rlc, R2c, R3c, R4c og nc, og X, Y, Z, Z <1> , Z <1> ', M og M <1> har den i krav 1 angitte betydning.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, ved fremstilling av forbindelser med formel Ic hvori Rc er en bindingsstrek, Rlc en klortri-■f luoretylenrest, R2c et hydrogenatom eller en metylrest, R3c et hydrogenatom eller en metoksyrest, R4c et hydrogenatom eller en metylrest og nc er tallene 0 eller 1, hvorunder R2c, R3c og R4c ikke samtidig er hydrogenatomer, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R er en bindingsstrek, Ri en difluormetylenrest, en 1,1,2-trifluoretylenrest eller en 1-klor-l,2,2-trifluoretylenrest, R2 et hydrogenatom eller en metylrest, R3 en metoksyrest, R4 et hydrogenatom eller en metylrest og n er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, ved fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvori Ra er en bindingsstrek, Ria en difluormetylenrest eller en 1,1,2-trifluoretylenrest, R2a et hydrogenatom eller en metylrest, R3a en metoksyrest, R4a et hydrogenatom eller en metylrest og na er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvenderrtilsvar-ende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, ved fremstilling av forbindelser med formel Ic, hvori Rc er en bindingsstrek, Rlc en. 1- klor-1,2,2-trifluoretylenrest, R2c et hydrogenatom eller en metylrest, R3c en metoksyrest, R4c et hydrogenatom eller en metylrest og nc er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol, 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulf inyl] -1H-[1,4]-dioksihol[2,3-f]benzimidazol, 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol, 6,6, 7-trif luor-6 , 7-dihydro-2-.[ (4-me toksy-3-me tyl-2-pyr idyl) metylsulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol, 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyltio] -1H- [ 1 , 4 ] -dioksino [ 2 , 3-f ] benzimidazol , '2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol, 2,2-difluor-6-[(4-metoksy-5-mety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol, 6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-1H-[1,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol, 6-klor-6,7,7-trifluor-6,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-1H-[1,4-dioksino[2,3-f]benzimidazol, og deres farmakologisk fordragelige salter, karakteri- .s e r t ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO841755A 1983-05-03 1984-05-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere NO841755L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH240283 1983-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841755L true NO841755L (no) 1984-11-05

Family

ID=4232950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841755A NO841755L (no) 1983-05-03 1984-05-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4560693A (no)
EP (1) EP0127763B1 (no)
JP (1) JPS59206386A (no)
KR (1) KR840009106A (no)
AT (1) ATE49764T1 (no)
AU (1) AU2750184A (no)
DE (1) DE3481126D1 (no)
DK (1) DK217284A (no)
ES (2) ES8604211A1 (no)
FI (1) FI841758A (no)
GR (1) GR79850B (no)
HU (3) HU191756B (no)
IL (1) IL71665A (no)
NO (1) NO841755L (no)
NZ (1) NZ208024A (no)
PT (1) PT78519B (no)
ZA (1) ZA843287B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0204215B1 (en) 1985-05-24 1993-08-11 G.D. Searle & Co. 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
AU3690289A (en) * 1988-05-25 1989-12-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
US5395952A (en) * 1991-06-03 1995-03-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzimidazole derivatives agricultural and horticultural fungicides containing the same as an active ingredient and intermediate compounds thereof
NZ242756A (en) * 1991-06-03 1994-07-26 Sumitomo Chemical Co Benzimidazole derivatives having a fused ring which contains 1 or 2 o atoms and at least 1 -cf2- unit; use as fungicides; and precursors
DE4139950A1 (de) * 1991-12-04 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De 2-cyanobenzimidazole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung und neue vorprodukte
US5472974A (en) * 1992-02-26 1995-12-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzimidazole derivatives, agricultural and horticultural fungicides containing the same as an active ingredient and intermediate compounds thereof
JPH08512037A (ja) * 1993-06-29 1996-12-17 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換されたアリールチオアルキルチオピリジン
US5945425A (en) * 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
PL181801B1 (pl) * 1994-06-10 2001-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL
DK1092434T3 (da) * 1995-09-21 2004-07-26 Pharma Pass Ii Llc Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6297236B1 (en) 1998-04-06 2001-10-02 Bayer Aktiengesellschaft Fungicide active substance combinations
DE19745692A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (no) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects

Also Published As

Publication number Publication date
DK217284D0 (da) 1984-05-01
HU191757B (en) 1987-04-28
ES8604211A1 (es) 1986-02-01
GR79850B (no) 1984-10-31
HUT34196A (en) 1985-02-28
ES532150A0 (es) 1986-02-01
KR840009106A (ko) 1984-12-24
ES545146A0 (es) 1986-01-16
PT78519A (de) 1984-06-01
DK217284A (da) 1984-11-04
US4560693A (en) 1985-12-24
EP0127763B1 (de) 1990-01-24
DE3481126D1 (de) 1990-03-01
AU2750184A (en) 1984-11-08
PT78519B (de) 1986-07-14
FI841758A (fi) 1984-11-04
JPH0471077B2 (no) 1992-11-12
FI841758A0 (fi) 1984-05-03
IL71665A (en) 1988-05-31
ATE49764T1 (de) 1990-02-15
NZ208024A (en) 1987-07-31
ZA843287B (en) 1984-12-24
HU191756B (en) 1987-04-28
HUT34184A (en) 1985-02-28
EP0127763A1 (de) 1984-12-12
ES8603869A1 (es) 1986-01-16
JPS59206386A (ja) 1984-11-22
HU193408B (en) 1987-10-28
IL71665A0 (en) 1984-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO841755L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere
AU2019201352B2 (en) Bromodomain inhibitors
DK170440B1 (da) Dialkoxypyridyl(methylsulfinyl eller -thio)benzimidazolderivater
NO841754L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser
FI65435C (fi) Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol
CA2936559C (en) Fused pyrimidines as inhibitors of p97 complex
IE51507B1 (en) Tricyclic imidazole derivatives
NO862618L (no) Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem.
NO317304B1 (no) Tetrahydropyridoetere
IE47363B1 (en) Imidazole derivatives
US20130172343A1 (en) Derivatives of 1H-isoindol-3-amine, 1H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as Beta-secretase Inhibitors
DK164669B (da) 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf
KR20060069836A (ko) 항-감염제로서의 이소티아졸로퀴놀론 및 관련 화합물
CN114591214B (zh) 靛红衍生物及其制备方法
NO311618B1 (no) Substituerte aralkyltioalkyltiopyridin til bekjempelse av Helicobacter-bakterier
NO314084B1 (no) Tetrahydropyridforbindelser
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
JPH093064A (ja) 新規の５−ピロリル−６−ハロゲノ−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体およびその製造方法
NO861802L (no) Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling.
WO1989011479A1 (en) New fluoralkoxy compounds
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
US6096758A (en) 3-methylimidazopyridines
NO312727B1 (no) Tiopyridiner som bekjempelsesmiddel mot helicobacter- bakterier
AU622866B2 (en) Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors
AU723266B2 (en) 3-methylimidazopyridines