NO840627L - Mellomprodukt for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser - Google Patents
Mellomprodukt for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelserInfo
- Publication number
- NO840627L NO840627L NO840627A NO840627A NO840627L NO 840627 L NO840627 L NO 840627L NO 840627 A NO840627 A NO 840627A NO 840627 A NO840627 A NO 840627A NO 840627 L NO840627 L NO 840627L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- methoxy
- water
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 74
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N flavan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 7
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 7
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 7
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WDNAQQJUMPVRGM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 WDNAQQJUMPVRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 6
- TXZZTLRVXGOMAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2h-chromene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 TXZZTLRVXGOMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 4
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GXTUWUGETXDQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 GXTUWUGETXDQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXEZLHKVZQYXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC(Br)=CC=C1O RXEZLHKVZQYXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039105 Rhinoviral infections Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical class Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AETKQQBRKSELEL-UHFFFAOYSA-N (2E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one Natural products OC1=CC=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AETKQQBRKSELEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AETKQQBRKSELEL-ZHACJKMWSA-N 2'-hydroxychalcone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 AETKQQBRKSELEL-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- DTJNPTWSVJSFRE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O DTJNPTWSVJSFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXDEVMOOABRPM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 OTXDEVMOOABRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHGNXFETYBHNT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1 WPHGNXFETYBHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDFZBTNUNQHGFC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 FDFZBTNUNQHGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDOOPSJCRMKSGL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 UDOOPSJCRMKSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSNNKHATMBIHR-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 MZSNNKHATMBIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSIPHOKCPUINJD-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2OC1C1=CC=CC=C1 SSIPHOKCPUINJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZWDIWYFSUITC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1 QIZWDIWYFSUITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCKELREIXLBHK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 JUCKELREIXLBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZONYVPDBKSGSPS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C=2C(Cl)=CC=CC=2CCC1C1=CC=CC=C1 ZONYVPDBKSGSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FTVWIRXFELQLPI-CYBMUJFWSA-N (+)-Naringenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPALPZWFXXPWMO-DHZHZOJOSA-N (2E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O DPALPZWFXXPWMO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- ODHOTFAKXJWQIS-UHFFFAOYSA-N (3‘«÷‘«÷S)-[3,3‘«÷,4‘«÷,5,7-Pentahydroxyflavan(4·8)]2-3,3‘«÷,4‘«÷,5,7-pentahydroxyflavan(2·7,4·8)-3,3‘«÷,4‘«÷,5,7-pentahydroxyflavan(4·8)-3,3‘«÷,4‘«÷,5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C1C(O)C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC(C=2C(C3O)C4=C(O)C=C5O)=C1C(O)=CC=2OC3(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC4=C5C(C1=C(O)C=C2O)C(O)C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC1=C2C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ODHOTFAKXJWQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BPAVQKLQOSHOPN-CSKARUKUSA-N (e)-1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 BPAVQKLQOSHOPN-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- OOEWKJHFFYCQBM-ZHACJKMWSA-N (e)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1O OOEWKJHFFYCQBM-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UDOOPSJCRMKSGL-ZHACJKMWSA-N (e)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 UDOOPSJCRMKSGL-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURALUILAZJMAY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1O UURALUILAZJMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVKYSLWFMZCXBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 GVKYSLWFMZCXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPDFBFVMJNGKZ-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxy-5'-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1O YNPDFBFVMJNGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHPXTMZYYQNSY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1O YZHPXTMZYYQNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHQZRMRKADNGA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1 AAHQZRMRKADNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESSKQCJOLWHQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 XESSKQCJOLWHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGRYQLQZIVAKR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-7-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1C2=CC(C)=CC=C2CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 FOGRYQLQZIVAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUEVXCMRYKDSMY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 BUEVXCMRYKDSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEMCIGJYUDZIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 DJEMCIGJYUDZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPZOZWEZNMTK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 MDDPZOZWEZNMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITISLKGAFZTFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1 HITISLKGAFZTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYDJXCHUYNRQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1O RSYDJXCHUYNRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBRMLGDDBWATL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1O NSBRMLGDDBWATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHTZXJLJILBIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 PIHTZXJLJILBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGAHPSICBMAFBL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC=CC=C2CC1 ZGAHPSICBMAFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVVWAIYTJZYVGS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-2h-chromene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C=CC2=CC(Cl)=CC=C2O1 BVVWAIYTJZYVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQURYHRTSMVBT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 MQQURYHRTSMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRMRMJBRWSGBB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 YHRMRMJBRWSGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHUHLHYZHHUMR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-phenyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 JTHUHLHYZHHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNVJVMGXMJRCR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 KTNVJVMGXMJRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HQZXCNZZVRAEPO-UHFFFAOYSA-N [4-(5,7-diacetyloxy-4-oxo-2,3-dihydrochromen-2-yl)phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1OC2=CC(OC(C)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C1 HQZXCNZZVRAEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter
for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser, spesielt forbindelser som har aktivitet mot rhinovirus.
Rhinovirale infeksjoner er ansvarlig for omkring 70 % av de sykdommer som vanligvis•betegnes som forkjølelse,
skjønt infeksjoner av andre typer virus, såsom entero- og coronovirus og allergiske reaksjoner også kan resultere i "forkjølelser". Alle mennesker er utsatt for rhinovirale infeksjoner, og forkjølelse er en hovedgrunn til fravær fra arbeid, og er følgelig av stor økonomisk betydning.
Vanlig forkjølelse overføres via små dråper som spres når en infisert person hoster eller nyser, og som deretter blir inhalert av en annen person og som derved starter en infeksjon et eller annet sted i luftveissystemet. Etter en inkubasjonsperiode på fra 4 8 timer til to uker vil den infi-serte personen få en sår hals, hosting,, snue, økende mengder sekreter fra slimhinnen samt feber som skyldes en sekundær bakterieinfeksjon.
En viss resistens til en rhinovirusserotype blir igjen etter infeksjon, men gir ikke immunitet overfor andre serotyper. En kontinuerlig re-infeksjon av de serotyper som foreligger i det miljø personen lever i, vil opprettholde et visst resistensnivå overfor disse virus hos de fleste personer. Man vil følgelig få en forkjølelse bare når en ny serotype
kommer i kontakt med personen, i middel vil dette være i fra
2 til 3 ganger i året.
Ettersom det altså ikke foreligger noen tverr-immu.nitet og det foreligger minst 120 kjente immunologisk distinkte rhinovirus-serotyper, så er vaksinasjon ingen særlig god behandlingsmåte. ror å redusere f oreko.ms.ten av for- 4 'kjølelse, så er forskjellige typer av lufthygiene blitt for-søkt men uten særlig hell. Det synes som om 'den eneste praktiske metode ville være en forbindelse som egnet kunne tilføres mennesker og som vil være aktiv mot de fleste serotyper eller i det minste en rekke forskjellige typer rhinovirus. Til tross for betydelig forskning på dette området,
så er ingen forbindelser hittil vært kjente, og det foreligger således ingen kjente kjemoterapeutiske midler mot forkjølelse..•
Man har nå funnet at flavan og forskjellige derivater av denne forbindelse er aktiv mot visse typer virus, blant annet de som infiserer luftveissystemet, f.eks. picorna, menge-, arbo-, myxo-, corono-, herpes- og adenovirus. Spesielt har disse forbindelsene vist seg å være aktive mot rhinovirus, spesielt mot serotypene IB, 2 og 9• Bortsett fra enkelte forbindelser som faller innenfor den ovennevnte definisjon, som er kjente, men som hittil ikke har vært angitt å ha noen rele-vant aktivitet i dette henseende, er også nye derivater blitt fremstilt og prøvet. Man har kunne observere at disse forbindelsene kan hemme rhinovirus under in vitro-prøver i kultur og at noen også viser aktivitet mot andre virustyper, såsom herpes, influensa og meslingvirus.
I tillegg til dette har de samme forbindelsene in vivo aktivitet mot rhinovirus, spesielt når de tilføres i passende doser til mennesker og andre pattedyr. Mens flavan i seg selv har relativt god aktivitet mot rhinovirus, så har substituerte derivater tilsvarende eller bedret aktivitet, avhengig av type og posisjon på substituenten.
Man har også funnet at forbindelsene har meget
lav toksisitet, dvs. LD^q på over 500 mg/kg kroppsvekt.
Aktiviteten kan påvises ved en platehemningsprøve og kan måles ved platereduksjonsproven. Begge prøver innbefatter dannelsen av et encellet lag i en petriskål fulgt av en infeksjon med en virussuspensjon, hvoretter kulturen dekkes med en næringsrik agarose i form av en gel. Denne gelen sikrer at det ikke skjer noen spredning av virusen utover hele kulturen, og man får således dannet områder med lokal celle-destruksjon eller små plater.
Ved platehemningsprøven blir en filtrerpapirskive ,i-6om holder ca. 0,01 ml når den er impregnert med en oppløsning av forbindelsen, plassert på toppen av agarosegelen. Forbindelsen kan så diffundere igjennom gelen slik at den største konsentrasjonen vil bli omkring skiven og den laveste konsentrasjonen mot periferien av petriskålen. Forbindelsens effek-tivitet kan så påvises ved å observere hemningssonen når det gjelder platedannelsen.
Påvisbar aktivitet kan måles ved platereduksjons-prøven. En rekke konsentrasjoner av forbindelsen med kjent molaritet kan så inkorporeres i den overliggende næringsagarosen. Plateundertrykningen vil være proporsjonal med forbindelsens konsentrasjon. Antall lokaliserte celledestruksjoner eller småplater uttrykkes som prosent av en kontroll, og man kan trekke opp en dosereaksjonskurve. Fra denne kurven kan man beregne 50 % av den effektive dose (ED50).
Noen flavaner er allerede kjente og angitt i kjemisk litteratur, men hittil har ingen foreslått at de kan brukes for behandling av forskjellige lidelser og tilstander 'hverken hos mennesker eller dyr, bortsett fra at 3 3 3 ' , 4 , 4 ' , 5 , 7-heksahydroksyflavan har vært brukt for å behandle forskjellige blodårelidelser, -3-hydroksyflavan som ble forsøkt uten hell mot viral hepatitis (Lancet, 2, 1153 (1977)), forskjellige 3,6-dialkyl eller dialkoksylflavaner (US patent 3-555.047),
som kan senke nivået av kolesterol i blodet i l-epi-3',4'-5'j5,7-pentahydroksyflavan-3-ol (J.M. Gazave, Fruits, 32, 275-284 (1977)), et virksomt middel mot antiscorbutin, og 3,34',5,7-pentahydroksyflavan (franske patenter nr. 988332
cg 988333) som kan ha en .^vitaminlignende effekt på blodkapil-lærene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således flavan eller et derivat av dette med følgende formel:
i.-.eller et passende farmasøytisk akseptabelt salt av slike
* 1 • 2 ■
derivater, hvor R og R representerer substituenter valgt fra gruppen angitt nedenfor, for det formål å hindre eller behandle virale infeksjoner. Alternativt kan en forbindelse med formel I tilveiebringes i et farmasøytisk preparat sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynnings-midde1.
I formel -I kan R"1" representere hydrogen eller opptil 4 substituenter, mens R 2 kan representere hydrogen eller opptil 5 substituenter. Det er foretrukket at R1 og"
R 2 hver representerer opptil 2 substituenter, mest foretrukket
12
at R og R hver representerer en substituent.
Fortrinnsvis har forbindelsene substituentene
R<1>i 6- eller 7-stillingene og/eller R<2>i 2',3',4',5' eller 6'-stillingene, og spesielt er 6- og 4'-stillingene spesielt foretrukket. Man har også funnet at størrelsen på substituenten kan være av betydning. Således vil man i 4'- og 6-stillingene få en bedret aktivitet med en substituent som har en (Rj^-verdi under 15, fortrinnsvis under 10.
[R]D-verdien er et korrigert molart volum slik dette er beskrevet i S. Glasstone, Text-book of Physical Chemistry, 2. utgave, 1948, MacMilian, London, s. 528. Den kan beregnes ut fra den molare masse, M, tettheten p og brytningsindeksen, n, ved hjelp av følgende ligning:
Verdier for mange substituenter er bestemt av
Vogel og publisert i J.Chem.Soc. i år 1948.
Fordelaktig kan substituenten være halogenatomer eller nitro, cyano, trifluormety1, lavergalkyl, laverealkoksyl, amino, laverealkylamino eller hydroksylgrupper. Klor, nitro, cyano og hydroksylgrupper er foretrukket, og klor er den foretrukne substituent.
Valg av antall, stilling og type av substituent kan hensiktsmessig kombineres slik at man øker sannsynligheten for bedret aktivitet. Forbindelsenes endelige egenskaper er imidlertid også avhengig av andre fysiske og biologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således
i et annet aspekt en forbindelse med følgende ''generelle formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser, hvor enten både R 1 og R 2 representerer en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer eller nitro, cyano, t-rifluormety 1, laverealkyl, laverealkoksyl, amino, laverealkylamino eller hydroksylgrupper, forutsatt at enten: a) forbindelsen er monosubstituert og den substituent er forskjellig fra en 4'-, 5- eller 7-metoksyl,
6- metyl, 6-amino eller 7-hydroksylgruppe; eller
b) forbindelsen er monosubstituert med hensyn til
2
R og monosubstituert med hensyn til R , de to substituenter er forskjellig fra 4'-metoksy1-gruppe sammen med en 6- eller 7-metoksyl eller 7- hydroksylgruppe eller en 4'-hydroksylgruppe sammen med en 7-metyl eller 7-hydroksylgruppe;
eller
c) forbindelsen er disubstituert med hensyn til
1 2
enten R eller R og den andre er usubstituert,sde to substituenter er forskjellig fra 5,7-dimetyl eller 5 , 7-dihydroksy1, 5-metoksyl-7-hydroksyl, 6-butyl-7-nydroksyl eller 3' ,4 '-dimetoksyl eller dihydroksylgrupper; eller
d) forbindelsen er tri- eller tetrasubstituert, substituentene er forskjellig fra 5,7-dimetoksy1
kombinert enten med 4'-metoksy1, eller 31 ,4'-dihydroksy1 eller 3',4 '-dimetoksy1 eller 4'6-
dihydroksyl eller ellers 4',7-dimetoksyl sammen
■ med enten 3'- eller 6-metoksyl eller ellers 5-hydroksyl-4-metoksyl sammen med 7-hydroksyl eller 7-metoksyl eller ellers 5,6,7,8-tetraklorsubstituenter.
Salter av forbindelsene I eller II kan dannes når det er en hydroksyl eller aminosubstituent. Farmasøytisk akseptable salter er de av mineralsyrer såsom saltsyre eller svovelsyre, organiske syrer såsom melkesyre, maleinsyre og eddiksyre, og av baser såsom natrium eller kalium.
De ovenfor nevnte forbindelser kan bære substituenter slik dette er angitt med preferanser ovenfor i forbindelse med formel I. De nye forbindelser som har den høyeste aktiviteten i prøver er 4'-fluor-flavan, 3'-4'-diklor-6-metyl-flavan, 4'-klor-7-metyl-flavan, 6-klor-4'-metoksyl-flavan, 6-metoksyl-flavan, 4'-metyl-flavan, 6-klor-4'-mety1-flavan og 4 ' ,6-diklor-flavan.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I.eller II, som innbefatter at man enten
a) reduserer ved i seg selv kjente fremgangsmåter en forbindelse med formel III
hvor R 1 og R 2 er som definert ovenfor, med hensyn til formel I eller II, og enten R-5 og R° er hydrogenatomer og R^ og R^ er de samme eller forskjellige og er hydrogen eller halogenatomer eller hydroksyIgruD-oer forutsatt at bare en av gruppene
4 5 4- 5
R og R er et hydrogenatom, eller R og R sammen danner en dobbeltbinding eller et av de geminale parene ?? og R^ eller ' /'5 6 ■ - R og R representerer en .okso-, ketal, tioketal eller ditio-ketalgruppe mens et av det annet par er et hydrogenatom, mens den annen er et hydrogen eller et halogenatom eller en hydroksylgruppe, eller en tautomer forbindelse eller et salt av "denne;
eller
b) utfører først en reduksjon og så en cyklisering eller en cyklisering og så en reduksjon ved i seg selv kjente fremgangsmåter av en forbindelse med formel IV med eller uten isolasjon av mellomproduktene;
hvor R 1 og R 2 er som definert ovenfor i a); eller
c) kondenserer ved i seg selv kjente fremgangsmåter en forbindelse med formel V
hvor R"*" er som definert ovenfor, og X er en hydroksy lgruppe eller et halogenatom, med en forbindelse med formel VI
^2
nvor n er som cefinert ovenfor,
og eventuelt deretter omdanner en forbindelse med formel I eller II fremstilt som beskrevet ovenfor, til en annen forbindelse med formel I eller II ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, og hvis det er ønskelig å danne salter av
'.-(forbindelser med formel I eller II, ved at man reagerer forbindelser med en amino eller hydroksylsubstituent i et vandig medium med en passende mineralsk eller organisk syre eller en base.
Det finnes en rekke velkjente fremgangsmåter som er tilgjengelige for bruk i fremgangsmåte a), såsom Clemmensen
og Wolff Kischner-reduksjoner, eller katalytisk hydrogenering hvor man bruker katalysator såsom palladium på trekull, kopper-kromoksyd eller Raney-nikkel.
Clemmensen-reduks j onen (se f.eks. E.L. Martin",<*>Organic Reactions, (1942) 1^, l6l) og variasjoner av denne teknikk (se f.eks. E. Vedej's, Organic Reactions (1974), 22, 412., B.L. Verma, et al, Indian J. Chem, (1962) 3 (12), 565, M.M. Bokadia & B.L. Verma, Chem. and Ind. (1964) 235) er spesielt hensiktsmessige for å redusere ketonderivater med formel.III.
V/ol f f-Kischner-reduksj onen kan bare anvendes på
3 4-
forbindelser med formel III, hvor R og R til sammen representerer en oksogruppe. Denne reaksjonen innbefatter dannelsen av hydrazonderivåtet av ketonet, hvoretter mellomproduktet så reduseres.
Reduksjon av ditioketaler kan f.eks. oppnås ved hjelp av Raney-nikkel i dioksan (E.J. Keogh, et al, Chem. and Ind. (1961) 2100)
Plavanon kan også reduseres ved å.bruke litiumaluminiumhydrid blandet med aluminiurnklorider (MM. Bokadia et al, J. Chem. Soc. (1962) 1658, B.L. Verma et al, Indian J. Chem. (1965) 3(12) 565).
Plav-3-en-derivatene med formel III kan hensiktsmessig reduseres ved å bruke natriumborhydrid eller andre komplekse hydridreagenser (J.V/. Clark-Lewis og R.W. Jemison, Austral. J. Chem. (1963) 21, 2247).
Katalytisk reduksjon av forbindelser med formel III, spesielt de halogenerte derivatene, kan utfdres ved hjelp av tilsvarende teknikk til det som er beskrevet av J.W. Clark-Lewis (ovenfor), M. Suzuki et al, Nippon Kagaku Zasshi (1968) 89( 9), 878-82 og (1969) 90( 4 ) , 397-400 og R. Mozingo og H. Adkins, J. Am. Chen. Soc, (1938) 60, 669.
I fremgangsmåte b) kan forbindelsene med formel IV <;,>(cykliseres ved en behandling med saltsyre, hvorved man får flavylliumsaltet, som "så kan reduseres til et '-flavan ved katalytisk hydrogenering (se US patent 3-555.047).
Chalconet kan reduseres til dihydrochalonet ved katalytisk hydrogenering. Det forønskede flavan kan så oppnås ved å behandle nevnte dihydrochalcon med sinkklorid i benzen
(se f.eks. Van Allan, Reynolds and Regan, J. Org. Chem, (1967) 32, 1897). Alternativt kan chalconet behandles med et kom-plekst hydridreduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid eller cyanoborhydrid, hvorved man får den tilsvarende (2-hydroks"y-fenyl)etylfenylkarbinol. Sistnevnte forbindelse kan så cykli-seres ved å bruke en syrekatalysator såsom eddiksyre eller p-toluensulfonsyre (se f.eks. L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175)•
Kombinert reduksjon og cyklisering av chalconer med formel IV kan utføres når disse forbindelser behandles med en blanding av litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid (M.M. Bokadia et al, J. Chem, Soc'. (1962), 1658).
I fremgangsmåte c) kan kondensasjonen utføres ved hjelp av varme eller i de tilfeller med forbindelser hvor X er et halogenatom, ved å bruke en Friedel Crafts katalysator i et egnet oppløsningsmiddel. I' dette tilfelle er tinnklorid den foretrukne katalysator og 1,2-dikloretan er det foretrukne oppløsningsmiddel. Produktene kan oppnås ved destillasjon når man har lavtkokende flavanderivater, spesielt etter varme-kondensasjon, eller ved hjelp av kromatografi når dette er passende. Alternativt kan kondensasjonen skje i nærvær av en s'yre, spesielt svovelsyre (se f.eks. R.R. Schmidt, Tet.Letters,
(1969), 60, 5279, K. Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941), 158,
275 , M. Wakselman og H. Vilkas, CR. hebd. Séances, Acad. Sei.
( 1964 ) 2J33, 1526).
Man har funnet det spesielt hensiktsmessig å syntetisere flavan og derivater av dette ved Clemmensen-
"5 4 reaui-csjon av flavanoner med formel III hvor R og R er halogen og■R og R til representerer en oksogruppe, eller ved katalytisk recuksjon av flav-3-en med formel III hvor R' og 3? til sammen danner en dobbeltbinding, ved å bruke palladium på trekull i et egnet oppløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. etanol eller en 'lavere karboksylsyre, f.eks. eddiksyre
feller et aromatisk oppløsningsmiddel såsom toluen.
Flav-3-ener kan fortrinnsvis oppnås ved å behandle det tilsvarende 2'-hydroksychalcon med et kompleks hydrid, fortrinnsvis natriumborhydrid.
Reduksjon og cyklisering ved hjelp av fremgangsmåte b). blir fortrinnsvis utført ved å behandle forbindelsen med formel IV med et natriumborhydrid i et eteroppløsnings-middel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, hvoretter man utfører en cyklisering ved hjelp av en egnet syre, fortrinnsvis eddiksyre.
Kondensering ifølge fremgangsmåte c) blir fortrinnsvis utført' ved å oppvarme forbindelser med formel V og VI ved temperaturer mellom 150 og 250°C.
Forbindelser med formel III ovenfor kan fremstilles ved en syre eller base katalysert cyklisering av chalconér med formel-VII
12 ..
hvor R og R er som definert ovenfor. Disse chalconér og de med formel VI ovenfor, kan fremstilles ved en Knoevenagel-kondensasjon av passende substituert acetofenon og benzaldehydderivater (Nielsen, Organic Reactions, (1968), 1_6, kk) . Dette kan skje ved syre eller bare katalyse i vandig eller organiske media hvor man bruker enten organiske eller uorganiske syrer
eller baser, såsom alkalimetallhydroksyder eller alkoksyder.
De utgangsforbindelser og mellomprodukter som er beskrevet ovenfor, og acetofenon og benzaldehydderivater som er nødvendig for å fremstille chalconene med formlene IV og VII er'kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved i seg selv kjente fremgangsmåter (se f.eks. de referanser som er sitert ovenfor).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videré farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I eller II, en tautomerforoindelse av disse eller e£ ^,4'arrnasøytisk akseptabelt salt av dem, sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel. I et spesielt aspekt består det farmasøytiske preparatet av en forbindelse med formel I eller II i en effektiv enhetsdose-f orm.
Slik begrepet "effektiv enhetsdose" brukes her, forstås en forutbestemt antiviral mengde tilstrekkelig til at den er effektiv mot virale organismer in vivo. Farmasøytisk akseptable bærestoffer er kjente og vanlig akseptert'for det formål å tilføre aktive ingredienser, og slike bæremidler -eller fortynningsmidler kan være faste, flytende eller gass-formede, og de er ellers inerte og medisinsk akseptable og må være forenelige med de aktive ingredienser.
Nevnte farmasøytiske preparater kan gis parenteralt, oralt eller intranasalt eller kan brukes som supposi-torier, som en inhaleringsoppløsning, som salver, kremer, aerosoler, pulvere eller damper eller gitt som nesedråper etc., når preparatet skal brukes for å behandle rhinovirale infek-sj oner.
For slike infeksjoner kan preparatene tilføres oralt eller parenteralt i dosenivåer beregnet på basis av fritt flavan, i mengder på fra ca. 0,125 ug til 1,25 mg pr.
kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,25 ug til 0,125 mg/kg, mest foretrukket 8 til 30 mg/kg kroppsvekt, og kan brukes i enhets-doseform, og kan tilføres et par ganger daglig i mengde på fra 10 ug til 100 mg, hensiktsmessig 0,1 til 10 mg pr. enhetsdose.
For oral tilførsel kan fine pulvere eller granulater inneholdende fortynnende, dispergerende og/eller overflate-aktive midler, og de kan være til stede i drikker, vann eller i en sirup, i kapsler eller små poser i tørr tilstand eller i en ikke-vandig oppløsning eller suspensjon, hvor suspenderende midler kan tilsettes, i tabletter hvor bindemidler og smøre-midler kan være tilsatt, eller i en suspensjon i vann eller i en sirup. Hvor det er ønskelig eller nødvendig kan smaksmidler, konserverende midler, suspenderende, fortykkende eller emul-gerende midler være tilsatt. Tabletter, kapsler og granulater er foretrukne, og disse kan være belagte. Alternativt kan sammensetningene tilføres som en oppløsning av forbindelsen med formel I eller II i et passende oljebasert medium.
Preparatene kan også tilføres intranasalt ved å
bruke inhalerende oppløsninger, aerosoler eller forstøvende oppløsninger eller ved å inhalere en damp inneholdende en forbindelse med formel I eller II.
For parenteral tilførsel eller for tilførsel som aerosoler, forstøvet oppløsning eller dråper, kan forbindelsene være til stede i vandig oppløsning i en konsentrasjon på fra 0,1 til 10 %, mer foretrukket fra 0,1 til 1 %, mest foretrukket ca. 0.,2 % vekt/volum. Oppløsningen kan inneholde antioksydasjonsmidler, buffere etc.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av virusinfeksjoner i pattedyr slik dette er definert ovenfor, ved at man tilfører en forbindelse med formel I eller II eller et passende farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser. Tilførselen bør fortrinnsvis skje oralt, intranasalt eller parenteralt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1- 47
Fremstilling av chalcon- mellomprodukter
Substituerte benzaldehyder for bruk i de følgende
eksempler ble oppnådd kommersielt.
O-hydroksyacetofenon som ble brukt i de følgende eksempler ble oppnådd kommersielt, substituerte derivater av nevnte forbindelser ble fremstilt ved Fries omleiring av det tilsvarende fenylacetatderivat eller ved hjelp av andre kjente fremgangsmåter.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2'- hydroksy- 5'- metylchalcon
En oppløsning av 2-hydroksy-5-metylacetofenon (30,0 g) og benzaldehyd (21,2 g) i 250 ml etanol ble tilsatt en oppløsning av kaliurnhydroksydpellets, 39,5 g, i 100 ml vann.
Den resulterende klare oppløsningen ble hensatt i 4 timer ved romtemperatur og ble i løpet av dette tidsrom rød.
Den ble helt over i is og konsentrert saltsyre, 80 ml, og det utfelte gule chalcon ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol til 2^-hydroksy-5~'~-metylchalcon (31 g) som oransje krysrtaller (smeltepunkt 107-108°C).
-E KSEMPLENE 2 til 4, 4
Forbindelsene i eksemplene 2 til "44 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i
eksempel 1 ved å bruke passende substituerte utgangsforbindelser.
EKSEMPEL 4 4
Fremstilling av 5- brom- 2- hydroksy- 4'- metoksychalcon
20,1 g 5-bromsalicylaldehyd og 15,0 g p-metoksy-acetofenon ble oppløst i 80 ml etanol, og man tilsatte under avkjøling en oppløsning av 26,5 g kaliumhydroksyd'i 40 ml vann. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten og ble så surgjort ved å tilsette saltsyre. Det utfelte 5-brom-2-hydroksy,4'-metoksychalcon ble frafilurert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol. Utbyttet 27,5 g. Smeltepunkt 177 - 179°C.
EKSEMPLENE 45 til 4 7
Forbindelsene i.-eksemplene 45 til 47 ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte som angitt i eksempel 44, ,-ved å bruke passende substituerte utgangsforbindelser.
EKSEMPEL 48 til 98
Fremstilling av flavaner fra chalconene fra eksemplene 1- 47
Eksempel 48
Fremstilling av 4'- metylflavan
2'-hydroksy-4-metylchalconet fra eksempel 13, 7,3 g}ble kokt under tilbakeløp med-en oppløsning av 22 ml 85% fosforsyre i 219 ml 2-metoksyetanol i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 'liter vann, og det oljeaktige bunnfall'ble ekstrahert over i 300 ml diklormetan. Det organiske ekstrakt ble utskilt og -vasket med vann og med en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Filtrering og fordampning ga et residuum av 4'-metylflavanon forurenset med utgangs-forbindelsen.
Det intermediære flavanon kunne ikke isoleres
i ren form, fordi chalcon-flavanon-omdannelsen er.en likevekts-reaksjon og sjelden går til fullstendighet eller tillater at flavanonet lett utskilles fra det vanligvis mindre oppløselige chalconet. Derfor ble Clemmensen-reduksjonen utført på den urene chalcon-flavanon-blandingen og resultatet ble plassert på aluminiumoksyd og kromatografert for å fjerne fenoliske urenheter.
Det urene flavanon ble oppløst i en blanding av 200 ml eddiksyre og 45 ml konsentrert saltsyre, deretter oppvarmet til 50°C og tilsatt våt sinkamalgam (fremstilt fra 60 g sinkpulver og 6 g kvikksølvacetat). Blandingen ble rørt i 15 minutter og så hensatt i 30 minutter og så oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Den gjenværende sinken ble frafiltrert og filtratet fortynnet med vann. Råproduktet ble ekstrahert over i toluen og ekstraktet vasket med vann og en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Fordampning ga et residuum som y^ ole kromatografert på alkalisk aluminiumoksyd og deretter eluert med toluen. Den første fraksjonen ga ved fordampning av opp-løsningsmidlet et residuum som ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 1,4 g 4 ' -metylflavan, smeltepunkt" 94°C".
E ksemplene 49 - 64
Forbindelsene fra eksemplene 49 til 64 ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i eksempel 48, ved å bruke et passende chalcon fra eksempel 1
til 47.
Eksempel 65
Fremstilling av 4 '- klorflavån
5,17'g 4-klor-2<1->hycroksychalcon ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 250 ml etanol og en oppløsning av natriumacetat (vannfritt, 4,10 g) i 25 ml vann i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og hensatt over natten. Det faste bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra petroleter (kokepunkt 80-100°C) ga 1,50 4'-klorflavanon, smeltepunkt ,96-98°C. -
y'4,0 g 4'-klorflavanon ble oppløst i 150 ml eddiksyre og 20 ml konsentrert saltsyre, og deretter tilsatt våt sinkamalgam (fremstilt fra 80 g sinkpulver og 6,4 g kvikksølv-, klorid). Reaksjonsblandingen ble rørt i en time og så hensatt over natten. Den gjenværende sinken ble frafiltrert og vasket med vann, og filtratet og vaskeoppløsningen slått sammen og
fortynnet med vann. Det oljeaktige produktet ble ekstrahert over i eter, og eterekstraktet ble så vasket med vann og en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, og residuet kromato-'grafert på alkalisk aluminiumoksyd og deretter eluert med toluen. Eluatet ble fordampet, og residuet omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 4'-klorflavan, smeltepunkt 76-77°C
Eksemplene 66 til 76
Forbindelsene fra eksemplene 66 til 76 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 65, idet man brukte passende chalconér fra eksemplene 1 til 47
som utgangsforbindelser.
Eksemplene 77' til 80 Forbindelsene fra eksemplene 77 til 80 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 65, idet man brukte passende chalconér fra eksemplene 1 til 47 bortsett " fra at de intermediære flavanoner ikke ble renset.-
Eksemplene 8l og 82
Forbindelsene fra eksemplene 81 og 82 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 77, bortsett fra at rensing ble utført ved kromatografi på silisiumdioksydgel og eluert med et angitt oppløsningsmiddel i mot-setning til aluminiumoksyd.
E ksempel 85
Fremstilling av 6- klorflavan
25,0 g 5'-klor-2'-hydroksychalcon ble oppløst i 125 ml etanol og man trlsatte så en vandig oppløsning av .375 ml
yl, 5 % natriumhydroksyd. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, det faste produkt frafiltrert og vasket med vann og tørket, hvorved man fikk.16,65 g 6-klorflavanon, smeltepunkt 90-93°C. En prøve som var omkrystallisert fra 60-80°C "petroleter hadde et smeltepunkt på 95-96°C. 4,0 g av flavanonet ble oppløst i 160 ml eddiksyre og 20 ml konsentrert saltsyre, og tilsatt amalgert sink (fremstilt av 40 g sinkstøv og 0,5 g kvikksølvklorid). Blandingen ble rørt i en time og hensatt over natten... Sinken ble frafiltrert og filtratet fortynnet med vann. Det oljeaktige bunnfallet ble ekstrahert over i eter og ekstraktet ble vasket med vann og en mettet natrium-bikarbonatoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble kromatografert på alkalisk aluminiumoksyd, eluert med 60-80°C petroleter og man fikk 0,52 g 6-klorflavan, smeltepunkt 71-72°C.
Eksemplene 84 til 85
Forbindelsene i eksemplene 84 og 85 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte sorn angitt i eksempel 83, bortsett fra at man i eksempel 85 ikke karakteriserte det intermediære flavanon.
Eksempel 86
Fremstilling av 4'-( N, N- dimetylamino) flavan
6,6 g 4-(N,N-dimet;ylamino)-2 ' -hydroksy chalcon
ble kokt under tilbakeløp med 100 ml 2N saltsyre i 3 timer. Den resulterende oppløsningen av 4 '-.(M, M-dimety lamino) f lavanon-hydroklorid ble tilsatt en suspensjon av amalgert sink (fremstilt fra 40 g sinkpulver og 0,8 g kvikksølvklorid) i 30 ml vann, og blandingen ble rørt ved 45°C i 45 minutter. Sinken ble utskilt ved avhelling fra den vandige væsken, utrørt med 150 ml eddiksyre og så.filtrert. Sinken ble ytterligere vasket
^ined eddiksyre,'og de samlede va:;keoppløsninger og filtratet ble fortynnet med vann og. ekstrahert med toluen. '-Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble.kromatografert på nøytral aluminiumoksyd, og den første fraksjonen ble fordampet og man fikk et krystallinsk 4 '-(N ,N-dimetylamino)flavan som ble omkrystallisert
fra metanol og deretter fra petroleter (60-80°C), og man fikk 0,7 g av produktet med et smeltepunkt på 77-78°C.
Eksempel 87
Fremstilling av 4 '- aminoflavan
7,20 g 4-acetylamino-2 1 -hydroksychalcon ble kokt under tilbakeløp med 100 ml eddiksyre og 25 ml konsentrert saltsyre i 7 timer. Den klare oppløsningen av 4'-aminoflavanon-hydroklorid ble under en nitrogenatmosfære behandlet med amalgert sink (fremstilt fra 40 g sinkpulver og 0,8 g kvikksølv-klorid), og deretter rørt ved romtemperatur i 4 timer. Sinken ble frafiltrert og vasket med eddiksyre. De samlede vaske-oppløsninger og filtratet ble nøytralisert med bikarbonatopp-løsning, og det oljeaktige produktet ekstrahert over i diklormetan. Oppløsningen ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd, eluert med diklormetan og den første fraksjonen ble fordampet, hvorved man fikk fast 4<1->aminoflavan, som ble omkrystallisert fra kokende 60-80°C petroleter, avkjølt til -10°C hvorved man fikk l80 mg, kokepunkt 85-87°C.
E ksempel 88
Fremstilling a v flavan
9,0 g 2'-hydroksychalcon ble utrørt i 100 ml etanol ved romtemperatur, mens 3,05 g natriumborhydrid ble tilsatt i små porsjoner. Etter 2 timers røring ble den fargeløseoppløs-ningen fordampet til tørrhet og man tilsatte 100 ml eddiksyre. 1,0 g toluensulfonsyre ble tilsatt, og oppløsningen oppvarmet på et dampbad i 30 minutter. Oppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med toluen. Ekstraktet ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd og man fikk flav-3-en (6,3 g) som en olje, og forbindelsen ble identifisert ved sitt kjernemagnetiske resonansspektrum. Multipletten ved 5,8 cpm er karakteristisk for flav-3-ener.
Flav-3-ener ble katalytisk hydrogenert i 60 ml eddiksyre idet man brukte 150 g 10 % palladium på karbon ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. 750 ml hydrogen ble ab-sorbert i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, fortynnet med vann, ekstrahert med toluén, og det fordampede ekstrakt kromatografert på nøytral aluminiumoksyd ved å eluere med toluen. Produktet ble omkrystallisert fra etanol, 'hvorved man fikk 2,75 g flavan, smeltepunkt 43-44°C.
Eksempel 89
Fremstilling av 4 ' , 6- diklorflavan
7,32 g 4,5'-diklor-2<1->hydroksychalcon ble oppløst i 100 ml etanol og 1,89 g natriumborhydrid ble tilsatt i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt i en time ved romtemperatur, fordampet til tørrhet og fortynnet med vann. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og oppvarmet i 100 ml eddiksyre på et dampbad i 2 timer. Eddiksyren ble
fordampet, og residuet oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket først med vann, så med en mettet natriumbikarbon'atopp-løsning og deretter med vann og så tørket og fordampet. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen, hvorved man fikk 3>34 g 4',6-diklorflav-3_en som en fargeløs olje, og denne ble identifisert ved sitt kjernemagnetiske resonansspektrum.
3,7 g av flavenet ble oppløst i 100 ml eddiksyre, hvoretter man tilsatte 100 mg 10$ palladium på karbon-aktalysa-tor, og oppløsningen ble så hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Etter en time var 400 ml hydrogen absor-bert. Oppløsningen ble filtrert, fortynnet med vann og ekstrahert med toluen. Ekstraktet ble vasket med vann og en mettet natriumbikarbonatoppløsning, deretter tørket og fordampet. Omkrystallisering av residuet ga V,6-diklorflavan (2,70 g), smeltepunkt 99 - 100°C.
E ksemplene 90" til 93
Forbindelsene fra eksemplene 90 til 93 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 80 fra passende forbindelser fra eksemplene 44 til 47-
Eksempel 9 4
Fremstilling av flavan
28,5 g 2-hydroksychalcon ble utrørt i 500 ml etanol, mens 9>45 g natriumborhydrid ble tilsatt i små porsjoner. Oppløsningen som'forandret seg fra rød til blekt gul ble hensatt over natten ved romtemperatur, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble avdampet og residuet ekstrahert med diklormetan og vasket med vann. Fordampning av oppløsningsmidlet ga 24,4 g 3~(o-hydroksyfenyl)-1-fenylpropan-l-ol. 1,0 g av denne forbindelsen ble oppløst i konsentrert svovelsyre, og oppløsningen hensatt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så helt over i isvann, og et klebrig oransje produkt ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen. Fordampning av eluatet ga 0,20 g flavan som ble omkrystallisert fra petroleter, kokepunkt 40-60°C, hvorved man fikk et produkt med smeltepunkt 42-43°C.
Eksempel 95
Fremstilling av 4'- metoksyflavan
12,7 g 2-hydroksy-4'-metoksychalcon ble utrørt i 200 ml etanol og 3,8 g natriumborhydrid tilsatt i porsjoner. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur, oppløsningsmidlet fordampet og residuet vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved man fikk 8,60 g 3_(o-hydroksyfenyl)-1-(p-metoksyfenyl)-propan-l-ol, smeltepunkt ll4-ll6°C. Produktet ble kokt under tilbakeløp med 100 ml eddiksyre i 2 timer, hvoretter oppløsningen ble fordampet og residuet kromatografert på aluminiumoksyd.'Det forønskede produkt ble eluert med toluen, hvorved man fikk 8,0 g 4<1->metoksyflavan, smeltepunkt 82-83°C.
—' Eksempel 96
Fremstilling av 6- brom- 4'- metoksyflavan
16,7 g 5-brom-2-hydroksy-4'-metoksychalcon ble suspendert i 200 ml etanol, og 3,78 g natriumborhydrid 'ble tilsatt i porsjoner. Den resulterende oppløsning ble rørt i 30 minutter og så hensatt over natten. Oppløsningsmidlet ble
fordampet, og residuet oppløst i kloroform og vasket med vann. Fordampning av oppløsningsmidlet ga et urent karbinolmellom-produkt som ble kokt under tilbakeløp med eddiksyre i 2 timer. Ved avkjøling fikk man utkrystallisert 6-brom-4'-metoksyflavan som ble frafiltrert og tørket. Utbyttet 10,2 g.
Smeltepunkt 121-123°C
Eksempel 97
Fremstilling av 2 ' , 4 '- dimetylflavan
8,2 g 2-hydroksy-2',4'-dimetylchalcon ble suspendert i 150 ml etanol, hvoretter 2,5 g natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner.
Blandingen ble rørt i 30 minutter, og oppløs-ningen hensatt over natten. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet oppløst i kloroform og vasket .med vann. Fordampning av kloroformen ga det urene intermediære karbinol som ble kokt under tilbakeløp med eddiksyre (100 ml)'i 2 timer. Fordampning ga et oljeaktig residuum som ble kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen. Hovedfraksjonen ble etter fordampning av oppløsningsmidlet destillert i vakuum og ga 4,80 g 2',4'-dimetylflavan, kokepunkt 135-l45°C/0,8 mm Hg = 107 Pa.
Eksempel 98
Fremstilling av 4 ' , 5 , 7- trihydroksyflavan
10,5 g 4',5,7-trihydroksyflavanon ble utrørt i 50 ml eddiksyreanhydrid og 5 dråper svovelsyre i 2 timer ved romtemperatur og deretter helt over i isvann. Produktet ble "ekstrahert over i eter og ekstraktet vasket med vann og deretter med en natriumbikarbonatoppløsning. 4',5,7-triacetoksy-flavanon ble oppnådd ved fordampning av eteren, og produktet ble oppløst i en blanding av 250 ml tetrahydrofuran og 250 ml etanol. 1,2 g natriumborhydrid ble tilsatt i løpet av 5 minutter, og oppløsningen ble rørt i 30 minutter. Videre ble
"1,8 g "barhydrxd" t"rlsat"t og-r-øring--forl-salrt -i--<y>l7t-er!r<g>ferre"5©—
> ".--'.minutter. Oppløsningen ble så surgjort ved hjelp av 8 ml iseddik. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble ekstrahert over kloroform, vasket med vann, tørket og fordampet.
Residuet ble kokt under tilbakeløp med en blanding av 360 ml etanol, 240 ml vann og 3,0 imidazol i 12 timer
under nitrogen, hvoretter oppløsningen ble surgjort med
4,0 ml eddiksyre og så fordampet til tørrhet. Residuet ble'
ekstrahert over i 2 x 250 ml kloroform, kloroformen ble avdampet og residuet kromatografert på silisiumdioksydgel idet man foretok eluering med kloroform-metanol 95 •* 5 • Utbytte ble 0,9 g 4 '.,5,7-trihydroksyflavan, smeltepunkt 212-215°C (215-217°C etter omkrystallisering fra eddiksyre).
Eksempel 99
Fremstilling av 4'-( 2- hydroksyetoksy) flavan
2,26 g 4 '-hydroksyflavan, 8,8 g etylenkarbonat og 0,3 g tetrametylammoniumjodid ble. holdt på 140°C i 4 timer. 6,5 g natriumhydroksyd i 20 ml samt 250 ml etanol ble tilsatt, og oppløsningen kokt under tilbakeløp i 5 timer. Den ble så filtrert, fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble tørket og fordampet, og residuet kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd. Produktet ble eluert med kloroform, og etter fordampning av opp-løsningsmidlet ble det omkrystallisert fra 60-80°C petroleter, hvorved man fikk 1,2 g 4'-(2-hydroksyetoksy)flavan. Smeltepunkt 84-85°C.
Eksempel 100
Fremstilling av 6, 8- diklorflavan
15,3 g 2,4-diklorfenol, 100 ml 10 % natrium-hydroksydoppløsning og 37,5 ml.40 % vandig formaldehydoppløs-ning ble holdt på en temperatur mellom 95 og 100°C i 4 timer, deretter avkjølt og surgjort ved tilsetning av 70 ml 2N svovel-, syre. Den utfelte olje ble ekstrahert over i toluen, toluen-ekstraktet ble så vasket med natriumbikarbonatoppløsning, tørket og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra kokende vann, hvorved man fikk 4,0 g 3,5-diklor-2-hydroksybenzylalkohol, smeltepunkt 3l-82°C ved tørking ved 56°C/20 mm Hg 2660 Pa.
4,0 g 3,5-diklor-2-hydroksybenzylalkohol og 2,19 g styren ble holdt på 190°C i 3 timer. Det forønskede 6,8-diklorflavan ble oppnådd ved kromatografi av reaksjonsblandingen på aluminiumoksyd og eluere denne med toluen-petrdleter"(kokepunkt 60-80°C) 1:1. Produktet ble så omkrystallisert fra petroleter (kokepunkt 60-80°C), hvorved man fikk 2,60 g, smeltepunkt 7<i>l~76°C.
Eksempel 101
Fremstilling av 8- klorflavan
3~klor-2-hydroksybenzylalkohol ble fremstilt som beskrevet av Zinat et al, J. Prakt. Chem. (2) (152) (1939) 126. 3,96 g av alkoholen ble oppvarmet sammen med 2,6 g styren ved l80°C i 2 timer, hvoretter blandingen ble kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen. Den frem-stile oljen ble avdestillert under vakuum og man fikk 0,12 g 8-klorflavan, kokepunkt 155-l60°C/0,08 mm Hg = 10,7 Pa.
Eksempel 102
Fremstilling av flavan
15 g 2-hydroksybenzylalkohol og 75 g.styren ble kokt under tilbakeløp ved 230°C i lg time. Destillasjon ga først et overløp av styren fulgt av 13,9 g flavan som ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 10,3 g, smeltepunkt 44-46°C.
Eksempel 103
In vivo- prøving
Forbindelsen 41 ,6-diklorflavan ble oppløst i olivenolje B.P. ved konsentrasjoner på 3 mg/ml og 1 mg/ml,
og 0,1 ml porsjoner av disse oppløsninger ble tilført mus oralt.
Retro-orbitale blødninger ble utført en halv
time og en time etter tilførselen av dosen, og deretter hver time til 7 timer og så igjen ved 24 timer. Plasma som ble oppnådd fra disse blødninger ble prøvet for antiviral aktivitet ved å bruke den hemningsprøve som er beskrevet ovenfor. Total faeces fra hver mus ble oppsamlet etter 24 timer og
ble maserert med en mindre mengde absolutt alkohol, og væsken ble så prøvet for antiviral aktivitet.som beskrevet ovenfor. Galleblæren hos musene ble fjernet og hver ekstrahert med .■.',-10 jul absolutt alkohol, og ekstraktet ble igjen prøvet ved platehemningsprøven.
Antiviral aktivitet kunne observeres i plasma-prøver inntil 2 timer etter tilførselen, i galleblæren "cg i faeces-ekstrakter. "Ved kalibrering mot en standard kurve kunne man bedømme plasmakonsentrasjonen etter en time til 2 til 4 uM for mus som fikk den lavere dose, og ved 10 uM for mus som fikk den høyere dose (dosene var ca. 30 mg/kg og 100 mg/kg kroppsvekt henholdsvis).
Eksempel 104
Intranasal tilførsel - simulering in vitro
Det ble fremstilt petriskåler som for platehem-ningsprøven og sammenhengende flak av celler ble dekket med et lag av agarosegel. Forbindelsen, 4',6-diklorflavan (1 ug) ble oppløst i etanol og påført undersiden av lokkene på Petri-skålene. Da etanolen hadde fordampet, hvorved man fikk forbindelsen spredt utover undersiden av lokkene, ble disse re-plassert på Petri-skålene. Tilstrekkelig forbindelse trengte igjennom agaroselaget til at man fikk en total hemning av
platedanne Isen.
EKSEMPLENE 105 til 166
De følgende preparater ble fremstilt ved hjelp av kjent farmasøytisk teknikk.
Eksempel 105
Et inhaleringsmiddel for bruk i munnhulen ble fremstilt fra de følgende ingredienser:
Eksempel 106
En suspensjon som kan brukes som nesedråper ble fremstilt fra de følgende ingredienser:
Eksempel 107 Kapsel 1
Gelatinkapsler (størrelse 0) ble hver fylt med 500 mg av preparatet, hvorved man fikk 10 mg aktiv ingrediens pr. kapsel.
Eksempel 108
Kapsel 2
Gelatinkapsler (størrelse 1) ble hver fylt med 400 mg av preparatet, hvorved man fikk 10 mg aktiv ingrediens pr. kapsel.
E ksempel 109
Tablett av 4 ' , 6- diklorflavan
Det ble fremstilt en tablett-sammensetning inneholdende en blanding av 4 ' ,6-diklorflavan (10 mg), laktose (90 mg), maisstivelse (10 mg) og magnesiumstearat (1 mg) ved såkalt våtgranulering.
Eksemplene 110 til lo5
Tablett-sammensetninger som hver inneholdt et av flavanderivatene fra eksemplene 48 til 102 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 109-
Eksempel 166
Oljepreparat av 4', 6- diklorflavan
, y' Forbindelsen ble oppløst i olivenolje og kan brukes for oral tilførsel.
Eksempel 167
Forskjellige flavanderivater ble prøvet ved den reduksjonsprøve som er beskrevet ovenfor, og deres ED^^-verdi mot rhinovirus serotype IB ble bestemt.
Claims (1)
- Mellomprodukt, karakterisert ved1 2 hvor R representerer opp til fire substituenser og R representerer opp til 5 substituenter valgt fra klassen inn-befattende halogenatomer eller cyano, trifluormetyl, alkyl, C^ _^ alkoksy, amino eller C^ _^ alkylamino, forutsatt at a) forbindelser er monosubstituert, og substituenten er forskjellig fra en 4-, 4'-, eller 6'-metoksy, 5'-metyl, 5'-amino eller 5'-klor; eller b) forbindelsen er monosubstituert med hensyn til 1 2 R og monosubstituert med hensyn til R , idet de to substituentene er forskjellig fra en 4-metoksy-gruppe sammen med 4'-metoksy, eller 5'-metoksy eller ellers 2-metoksy-5 <1-> klor; eller c) forbindelsen er disubstituert med hensyn til enten 1 2 R eller R og den andre er usubstituert, idet de to substituentene er forskjellig fra 4', 6'-dimetyl, 3,4-dimetoksy eller 5'-brom-4 <1-> propoksy; eller d) forbindelsen er tri- eller tetrasubstituert, idet substituentene er forskjellig fra 4', 6'-dimetoksy kombinert med enten 4-metoksy eller 3,4-dimetoksy, eller ellers 4,4'-dimetoksy sammen med 3-metoksy eller 5'-metoksy, eller ellers 5 <1-> brom-4'-propoksy sammen med 4-klor, 3- eller 4-metoksy eller 4-etoksy, eller ellers 5'-klor-3,4-dimetoksy, eller ellers 3', 4', 5', 6'- tetraklorsubstituenter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1025178 | 1978-03-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO840627L true NO840627L (no) | 1979-09-18 |
Family
ID=9964425
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO790871A NO154167C (no) | 1978-03-15 | 1979-03-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme flavanforbindelser. |
NO840627A NO840627L (no) | 1978-03-15 | 1984-02-20 | Mellomprodukt for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser |
NO840626A NO840626L (no) | 1978-03-15 | 1984-02-20 | Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO790871A NO154167C (no) | 1978-03-15 | 1979-03-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme flavanforbindelser. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO840626A NO840626L (no) | 1978-03-15 | 1984-02-20 | Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4461907A (no) |
EP (2) | EP0051061A3 (no) |
JP (1) | JPS54130575A (no) |
AR (2) | AR223478A1 (no) |
AT (1) | AT366681B (no) |
AU (1) | AU529313B2 (no) |
CA (1) | CA1193273A (no) |
CS (1) | CS231964B2 (no) |
DD (1) | DD142340A5 (no) |
DK (1) | DK105379A (no) |
EG (1) | EG14189A (no) |
ES (3) | ES478605A1 (no) |
FI (1) | FI790863A (no) |
GR (1) | GR67250B (no) |
HU (2) | HU187755B (no) |
IL (1) | IL56871A (no) |
IN (2) | IN150229B (no) |
IT (1) | IT1116848B (no) |
MC (1) | MC1254A1 (no) |
MY (1) | MY8500223A (no) |
NO (3) | NO154167C (no) |
NZ (1) | NZ189906A (no) |
OA (1) | OA06289A (no) |
PH (1) | PH18415A (no) |
PL (3) | PL214115A1 (no) |
PT (1) | PT69349A (no) |
RO (4) | RO82173B (no) |
SU (3) | SU1072805A3 (no) |
YU (3) | YU61679A (no) |
ZA (1) | ZA791198B (no) |
ZM (1) | ZM2479A1 (no) |
ZW (1) | ZW5979A1 (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ193316A (en) * | 1979-04-10 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | 3-alkoxyflavone derivatives and pharmaceutical compositions |
US4588733A (en) * | 1984-10-19 | 1986-05-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-phenylpyrano[2,3-b]pyridines and their use in inhibiting viruses |
US4758679A (en) * | 1986-07-18 | 1988-07-19 | Pennwalt Corporation | Preparation of 7-(3-(propylamino)-2-hydroxypropoxy)flavone |
LU86715A1 (fr) * | 1986-12-16 | 1988-07-14 | Oreal | Composition cosmetique contenant des derives hydroxyles de chalcone et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux contre les radiations lumineuses,nouveaux derives hydroxyles de chalcone utilises et leur procede de preparation |
KR0139296B1 (ko) * | 1988-11-21 | 1998-05-15 | 가와무라 시게꾸니 | 칼콘 유도체 및 그 제조 방법 |
US5063244A (en) * | 1990-07-30 | 1991-11-05 | Development Center For Biotechnology | Process for the isolation of antifungal agents (5-methoxy-7-hydroxyflavan) from dragon's blood resin and its use in agriculture |
US5276058A (en) * | 1993-06-09 | 1994-01-04 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | 3,4-dihydroxychalcone derivatives |
IL118657A0 (en) | 1996-06-14 | 1996-10-16 | Arad Dorit | Inhibitors for picornavirus proteases |
IL122591A0 (en) | 1997-12-14 | 1998-06-15 | Arad Dorit | Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors |
AU6174900A (en) | 1999-07-08 | 2001-01-30 | Patrick T. Prendergast | Use of flavones, coumarins and related compounds to treat infections |
US6677350B1 (en) | 1999-09-22 | 2004-01-13 | Advanced Life Sciences, Inc. | Beta-fluoroethyl thiourea compounds and use |
JP4742215B2 (ja) * | 2003-06-23 | 2011-08-10 | Jnc株式会社 | クロマン化合物、この化合物を含有する液晶組成物およびこの液晶組成物を含有する液晶表示素子 |
EP1491612B1 (en) * | 2003-06-23 | 2006-10-18 | Chisso Petrochemical Corporation | Chroman compound, liquid crystal composition including the compound and liquid crystal display element including the liquid crystal composition |
CN102210663B (zh) | 2004-05-28 | 2013-07-31 | 尤尼根公司 | 作为双核酶强效抑制剂的二芳基烷烃 |
KR101233223B1 (ko) * | 2004-12-21 | 2013-02-14 | 제이엔씨 석유 화학 주식회사 | 크로만환을 가지는 액정 화합물, 액정 조성물 및 이 액정조성물을 함유하는 액정 표시소자 |
JP5126942B2 (ja) * | 2006-12-26 | 2013-01-23 | 静岡県公立大学法人 | 5,7−ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗インフルエンザウイルス剤 |
JP6621400B2 (ja) * | 2013-04-04 | 2019-12-18 | スファエラ ファーマ プライベート リミテッド | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1518006A1 (de) * | 1951-01-28 | 1969-01-16 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Flavanoidderivaten |
FR1221869A (fr) * | 1959-01-15 | 1960-06-07 | Coupin Lab | Procédé de préparation de dérivés solubles dans l'eau à partir des glucosides flavanoniques |
ES265050A1 (es) * | 1960-02-23 | 1961-06-16 | Orsymonde Ltd | Procedimiento de preparación de derivados insaturados de la trihidroxiacetofenona |
CH473114A (de) * | 1963-08-28 | 1969-05-31 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden |
DE1493976C3 (de) * | 1964-01-18 | 1973-09-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3499763A (en) * | 1967-05-01 | 1970-03-10 | Ibm | Bis phenols as high opacity diazotype couplers |
FR1583930A (no) * | 1968-06-27 | 1969-12-05 | ||
GB1283981A (en) * | 1969-03-05 | 1972-08-02 | Orsymonde | 2,4,6-trihydroxy chalcone derivatives |
US3678044A (en) * | 1970-10-22 | 1972-07-18 | Chevron Res | Substituted flavanones |
NZ192641A (en) * | 1979-01-26 | 1984-10-19 | Hoffmann La Roche | Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions |
-
1979
- 1979-03-14 JP JP2984079A patent/JPS54130575A/ja active Pending
- 1979-03-14 EP EP82100169A patent/EP0051061A3/en not_active Ceased
- 1979-03-14 NZ NZ189906A patent/NZ189906A/en unknown
- 1979-03-14 FI FI790863A patent/FI790863A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-03-14 AR AR275805A patent/AR223478A1/es active
- 1979-03-14 GR GR58604A patent/GR67250B/el unknown
- 1979-03-14 CA CA000323442A patent/CA1193273A/en not_active Expired
- 1979-03-14 EG EG166/79A patent/EG14189A/xx active
- 1979-03-14 ZA ZA791198A patent/ZA791198B/xx unknown
- 1979-03-14 NO NO790871A patent/NO154167C/no unknown
- 1979-03-14 PL PL21411579A patent/PL214115A1/xx unknown
- 1979-03-14 RO RO104246A patent/RO82173B/ro unknown
- 1979-03-14 ES ES478605A patent/ES478605A1/es not_active Expired
- 1979-03-14 AT AT0191879A patent/AT366681B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-14 HU HU79WE595A patent/HU187755B/hu unknown
- 1979-03-14 YU YU00616/79A patent/YU61679A/xx unknown
- 1979-03-14 HU HU832536A patent/HUT35173A/hu unknown
- 1979-03-14 EP EP79100768A patent/EP0004579B1/en not_active Expired
- 1979-03-14 RO RO111323A patent/RO86258B/ro unknown
- 1979-03-14 IT IT48347/79A patent/IT1116848B/it active
- 1979-03-14 CS CS791690A patent/CS231964B2/cs unknown
- 1979-03-14 ZM ZM24/79A patent/ZM2479A1/xx unknown
- 1979-03-14 PH PH22283A patent/PH18415A/en unknown
- 1979-03-14 PL PL1979226122A patent/PL122049B1/pl unknown
- 1979-03-14 AU AU45108/79A patent/AU529313B2/en not_active Ceased
- 1979-03-14 SU SU792740772A patent/SU1072805A3/ru active
- 1979-03-14 RO RO104245A patent/RO82526B/ro unknown
- 1979-03-14 MC MC791370A patent/MC1254A1/xx unknown
- 1979-03-14 PT PT69349A patent/PT69349A/pt unknown
- 1979-03-14 IL IL56871A patent/IL56871A/xx unknown
- 1979-03-14 DK DK105379A patent/DK105379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-03-14 PL PL1979226121A patent/PL121969B1/pl unknown
- 1979-03-14 ZW ZW59/79A patent/ZW5979A1/xx unknown
- 1979-03-14 IN IN248/CAL/79A patent/IN150229B/en unknown
- 1979-03-14 RO RO7996886A patent/RO78419A/ro unknown
- 1979-03-14 DD DD79211585A patent/DD142340A5/de unknown
- 1979-07-07 OA OA56842A patent/OA06289A/xx unknown
- 1979-07-24 ES ES482787A patent/ES482787A1/es not_active Expired
- 1979-07-24 ES ES482788A patent/ES482788A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-04-25 SU SU802912759A patent/SU991948A3/ru active
- 1980-04-25 SU SU802912758A patent/SU986296A3/ru active
- 1980-06-10 AR AR281366A patent/AR225175A1/es active
-
1981
- 1981-06-29 IN IN708/CAL/81A patent/IN151598B/en unknown
-
1982
- 1982-07-14 US US06/398,211 patent/US4461907A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-08 YU YU02714/82A patent/YU271482A/xx unknown
- 1982-12-08 YU YU02715/82A patent/YU271582A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-20 NO NO840627A patent/NO840627L/no unknown
- 1984-02-20 NO NO840626A patent/NO840626L/no unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY223/85A patent/MY8500223A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO840627L (no) | Mellomprodukt for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser | |
Lin et al. | Chalcones and flavonoids as anti-tuberculosis agents | |
AU606087B2 (en) | 3,4-dihydro-3-phenyl-2H-1-benzopyran derivatives | |
Foroumadi et al. | Chromene‐Based Synthetic Chalcones as Potent Antileishmanial Agents: Synthesis and Biological Activity | |
US5216176A (en) | 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor | |
Iwasaki et al. | Novel selective PDE IV inhibitors as antiasthmatic agents. Synthesis and biological activities of a series of 1-aryl-2, 3-bis (hydroxymethyl) naphthalene lignans | |
CS214819B2 (en) | Method of preparation of substituted acetophens | |
EP0025598B1 (en) | The use of 2-phenyltetralin derivatives, or heterocyclic analogues, in medicine and pharmaceutical compositions containing them | |
US4563468A (en) | Chemotherapeutic agents | |
US4200577A (en) | Coumarin derivatives | |
EP0028305B1 (en) | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them | |
US4452991A (en) | Flavan derivatives useful for impairing RNA virus replication in a cell | |
EP0025161A1 (en) | 3-Methylene flavanones and 3-methylene chromanones, antimicrobial composition containing same and method of inhibiting the growth of microorganisms | |
GB2024817A (en) | Flavan derivatives | |
US3931232A (en) | 3-Alkyl xanthene compounds | |
US4211791A (en) | Indanediones | |
Gilbert et al. | 737. iso Shekkangenin and the synthesis of 4-hydroxycoumarins | |
US5457124A (en) | Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists | |
US4136192A (en) | 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins | |
US4207335A (en) | Indan-1,3-diones | |
CA1195618A (en) | Chemotherapeutic agent | |
Faria et al. | Synthesis and trypanocidal activity of 7, 2'-dioxygenated isoflavones and oxypropanolamine derivatives | |
WO1990008529A2 (en) | 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor | |
KR820001992B1 (ko) | 플라반유도체의 제조방법 | |
CS231968B2 (cs) | Způsob výroby flavanových derivátů |