NO840311L - Substituerte pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents
Substituerte pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO840311L NO840311L NO840311A NO840311A NO840311L NO 840311 L NO840311 L NO 840311L NO 840311 A NO840311 A NO 840311A NO 840311 A NO840311 A NO 840311A NO 840311 L NO840311 L NO 840311L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- residue
- stands
- Prior art date
Links
- -1 PYRROLIDINO Chemical class 0.000 title claims abstract description 258
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 103
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 103
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 29
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 8
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- JZYOALCNQWIADB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-amino-2-oxoethyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)NCC(N)=O JZYOALCNQWIADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 8
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNQSVSRPXBTZLL-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1OC(=O)CN1C(=O)CCC1 LNQSVSRPXBTZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWBAMNPGOQBZCZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]acetyl]amino]propanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN1CCCC1=O PWBAMNPGOQBZCZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- STKDNPSTDGMVNC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2-oxoethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)NCC(=O)NCC(N)=O STKDNPSTDGMVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920003189 Nylon 4,6 Chemical group 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1CCCN1 QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- KLKJDOXPPVLZCE-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-bromoacetate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(OC(=O)CBr)C(Cl)=C1Cl KLKJDOXPPVLZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDACDXSGGOZUSP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound CC1(C)CCC(=O)N1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XDACDXSGGOZUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUKVLPJLKBAKPH-VIFPVBQESA-N (2s)-n-ethyl-2-[[2-[[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]acetyl]amino]propanamide Chemical compound CCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN1CCCC1=O UUKVLPJLKBAKPH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNFWNBZLOVVBRO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1(C)CCC(=O)N1CC(O)=O QNFWNBZLOVVBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1=O JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRLQQDGACOVRC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-naphthalen-1-yl-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)O)CC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 FFRLQQDGACOVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGMLDNHYPRTIBB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN1CCCC1=O NGMLDNHYPRTIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPQFDWRECNZHMC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[[2-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(N)=O WPQFDWRECNZHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPTZLODCLLVDN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxyethoxy)pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC(C)OC1CNC(=O)C1 ZDPTZLODCLLVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQDJWXUZFUBNEG-UHFFFAOYSA-N O=C1CC(O)CN1CC(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl Chemical compound O=C1CC(O)CN1CC(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl AQDJWXUZFUBNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N dinitrooxymercury Chemical compound [Hg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQBCQNOOSARBQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(=O)CCC1(C)C BQBCQNOOSARBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCVRPAJFGUTGBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-naphthalen-1-yl-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 FCVRPAJFGUTGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WKMHRZQCACUPFQ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN WKMHRZQCACUPFQ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFMDTFSTIGPYJH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1CCC(=O)N1CC(O)=O RFMDTFSTIGPYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVPLCFGJRUYEP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)N1CCCC1=O ORVPLCFGJRUYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVYKLRIWIQUIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)O)CC1C1=CC=C(F)C=C1 OPVYKLRIWIQUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-benzodioxaphosphole Chemical compound C1=CC=C2OP(Cl)OC2=C1 YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(methyldiazenyl)aniline Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDYKCPGMDASQO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(propan-2-yldiazenyl)aniline Chemical compound CC(C)N=NNC1=CC=C(C)C=C1 AGDYKCPGMDASQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDWHRSBPFSPQO-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NFDWHRSBPFSPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTGCNVYKLQLRV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)N1 UUTGCNVYKLQLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 6-diazo-4-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [N-]=[N+]=C1C(O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KMZWFGHTRHOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000006612 Kolbe reaction Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003612 Meerwein-Ponndorf-Verley reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N N-nitrosodiethylamine Chemical compound CCN(CC)N=O WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJGKTAQQLSVNS-UHFFFAOYSA-N O=C(CN(CC(C1)C2=CC=CC3=CC=CC=C23)C1=O)ON(C(CC1)=O)C1=O Chemical compound O=C(CN(CC(C1)C2=CC=CC3=CC=CC=C23)C1=O)ON(C(CC1)=O)C1=O NXJGKTAQQLSVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N [(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- MJMLTDMBILNUMS-UHFFFAOYSA-M [Na+].CC1(CCC(N1C(C(=O)[O-])C)=O)C Chemical compound [Na+].CC1(CCC(N1C(C(=O)[O-])C)=O)C MJMLTDMBILNUMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUYPZVICLRSKZ-VIFPVBQESA-N benzyl n-[2-[[(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZUUYPZVICLRSKZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FGVNCNTVSHHPTI-UHFFFAOYSA-N butoxyaluminum Chemical compound CCCCO[Al] FGVNCNTVSHHPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000005517 carbenium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)Cl PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron(III) chloride Substances Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical class COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(CC)C#CC RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N n-(ethyldiazenyl)-4-methylaniline Chemical compound CCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CNC(=O)C1 DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003560 thiocarbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001814 trypan blue Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte til fremstilling av laktampeptider med. formel I og deres salter. hvori Z bl.a. kan bety trimetylen eller 2-hydroksy-trimetylen, R1, R", R4 og R12 kan bl.a. bety hydrogen, X kan bl.a. bety gruppen NH, W kan bety en rest med formlene III eller IV. hvori R bl.a. kan bety hydrogen eller metyl, ogog R7 hydrogen, og Rkan bl.a. bety hydrogen eller C_-alkyl, hvorved konfigurasjonen ved C-R, når Rbetyr metyl, kan være stor (D) eller (L).Forbindelsene kan behandles for behandling av celebral ytelsesinsuffisiens.
Description
Oppfinnelse gjelder laktampeptider med formelen I,
hvor Z betyr en alkylenrest, som er usubstituert eller subs-stituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy og/eller med aryl og sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring,
R"<*>" er hydrogen, lavere alkyl eller aryl som er usubstituert eller substituert med aryl eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy,
X er oksygen eller gruppen NR 2 , hvori R 2 står for hydrogen eller lavere alkyl,
R^ er hydrogen, eller lavere alkyl eller aryl som er usubstituert eller substituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino, fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-yl, eller R 2 og R"^ sammen danner trimetylen som er usubstituert eller substituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy,
R 4er hydrogen eller lavere alkyl,
W er en rest med formlene III, IV, V eller VI,
som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel
II,
hvor R^, R^ og R"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen
5 7 9 11
eller lavere alkyl, R , R , R og R uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbony1, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino,
fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-
4 5
yl substituert lavere alkyl, eller aryl eller R og R sam-
6 7 89 1011 men, R og R sammen, R og R sammen og/eller R og R-sammen uavhengig av hverandre står for usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy substituert 12 13
trimetylen, og R- og R uavhengig av hverandre betyr hydro-12 13
gen eller lavere alkyl eller R og R sammen betyr tetra-eller pentametylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller usubstituert eller med okso eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og salter av slike forbindelser, med minst en saltdannende grunne, med unntagelse av slike forbindelser med formel I, hvor
Z betyr usubstituert alkylen med 3 C-atomer og samtidig
R"*" betyr hydrogen, usubstituert alkyl med 1-4 C-atomer,
aryl eller aryllaverealkyl,
C betyr resten NH,
R 3 betyr aryl, usubstituert alkyl eller hydrogen,
4
R betyr hydrogen,
W betyr en rest med formel III, hvor R^ har en betydning som er identisk med resten R"^, og
12 13
R og R betyr hydrogen,
og av salter av de sistnevnte forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Fremgangsmåter og nye mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser, farmasøytiske preparater, som inneholder inneholder disse forbindelser, og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Den usubstituerte alkylenresten Z har minst 3 og fortrinnsvis ikke mer enn 17 C-atomer og er trimetylen eller trimetylen, som er substituert med minst 1 og opp til 4, men fortrinnsvis bare 1 eller 2, alkylgrupper, og dette fortrinnsvis i 1-stilling, 1,1-stilling, eller 3-stilling, hvorved 1-stillingen i trimetylenresten betegner den ende som er bundet til nitrogenatomet.
Funksjonelt omdannet hydroksy er foresteret eller foreteret hydroksy.
Foresteret hydroksy er fortrinnsvis hydroksy som er foresteret med en organisk, men også med en uorganisk syre, fremfor alt acyloksy, dessuten også sulfonyloksy eller halogen. Acyloksy er fortrinnsvis eventuelt substituert hydrokarbyl karbonyloksy eller hydrokarbyloksy karbonyloksy. Eventuelt substituert hydrokarbyl står her og i det følgende spesielt for en alifatisk rest med 1-21, i første rekke 1-11, fremfor alt 1-7 C-atomer, en karbocyklisk rest, dvs. en cykloalifatisk rest med 3-8, spesielt 5 eller 6, ringledd, og opp til 21, fortrinnsvis opp til 11 C-atomer, eller en mono-eller dicyklisk, aromatisk rest med 6 eller 10 ringledd og opp til 21, fortrinnsvis opp til 15 C-atomer, eller en tilsvarende karbocyklisk-alifatisk rest. Ved de ovennevnte cykloalifatiske, henholdsvis aromatiske rester, handler det fortrinnsvis om usubstituerte eller substituerte cykloalkylrester, spesielt usubstituerte eller med lavere alkyl substituerte cykloalkylrester, henholdsvis om fenylrester, f.eks. fenyl.
Sulfonyloksy er spesielt aromatisk, fortrinnsvis monocyklisk aromatisk, sulfonyloksy med høyst 12 karbonatomer, f.eks. toluensulfonyloksy, eller lavere alifatisk, fortrinnsvis
lavere alkylsulfonyloksy.
Forstavelsen "lavere" betegner her og i det følgende en rest med 1-7, spesielt 1-4 C-atomer.
Foreteret hydroksy er spesielt eventuelt substituert, fortrinnsvis, dog ikke i tilfelle av aryloksy, usubstituert hydrokarbyloksy.
Aryl står for en usubstituert eller substituert karbocyklisk, aromatisk rest. I første rekke står aryl i restene r\
R"^ og W for usubstituert eller substituert fenyl, i resten
Z, dessuten også for usubstituert eller substituert naftyl.
Som arylsubstituenter skal i hovedsak nevnes:
lavere alkyl, halogen og fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, dessuten også fri eller foresteret karboksy, okso eller usubstituert eller substituert fenyl. Aryl som sub-stituent i alkylenresten C bærer som substituenter spesielt halogen, fremfor alt fluor eller halogenfenoksy, fremfor alt 4-klor-fenoksy.
Alkylert amino er i første rekke di-lavere-alkylamino, dessuten også mono-lavere-alkylamino.
Acylert amino er usubstituert eller substituert hydrokarbyl karbonylamino, spesielt lavere alkanoylamino.
Foresteret karboksy er spesielt usubstituert eller substituert hydrokarbyloksykarbonyl, fremfor alt lavere alkoksykarbonyl.
Amidert karboksy er i første rekke karbamoyl, dessuten også karboksy som er amidert med en aminosyre, f.eks. en a-amino-lavere alkankarboksylsyre, eller med mono- eller di-lavere-alkylamino .
Usubstituert lavere alkyl R3, R5, R7, R9 eller R11 er fortrinnsvis metyl, isopropyl, 1-metyl-propy1 eller isobutyl. 3 5 7 9 11 Substituert lavere alkyl R , R , R , R eller R er fortrinnsvis fenylmetyl, hydroksymetyl, 1-hydroksy-etyl, karboksy-metyl, karbamoylmetyl, 2-karboksy-etyl, 2-karbamoyl-etyl elelr 4-amino-butyl, dessuten også 3-guanidino-propyl, 4-imidazolyl-metyl, 4-hydroksyfenyl-metyl, merkaptomety1 eller 2-metyltio-etyl. 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen er substituert med okso fortrinnsvis i 1-, 1- og 2- eller 1- og 4-stilling eller med metyl fortrinnsvis i 1- og 5-stilling.
Konfigurasjonen ved eventuelt foreliggende asymmetrisentra
i en forbindelse med formel I, kan uavhengig av hverandre være (D), (L) eller (D,L), er imidlertid fortrinnsvis (L)
i aminosyrerestene.
De alminnelige begreper som er anvendt i det foranstående
og i det etterfølgende, har innenfor rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: Lavere alkyl er fremfor alt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl, dessuten f.eks. også sek. butyl eller tert.butyl, videre n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Halogen er spesielt fluor eller klor, men kan også stå for brom eller jod.
Cykloalkyl er f.eks. cykloheksyl eller cyklopentyl.
Di-lavere-alkylamino er f.eks. dimetylamino eller dietyl-amino.
Mono lavere alkylamino er f.eks. metylamino eller etylamino. Lavere alkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionyl-amino. Lavere alkoksykarbony1 er f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl.
Oppfinnelsen gjelder også de forbindelser med formel I med beskyttede, funksjonelle grupper, spesielt beskyttet hydroksy, karboksy eller amino som spesielt er anvendbare som mellomprodukter .
Beskyttelsesgrupper,. innføringen og avspaltningen er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, og i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bd. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974. Karakteristisk for beskyttelsesgrupper er at de er lett avspaltbare, f.eks. solvolyt-tisk, reduktivt, fotolyttisk eller også under fysiologiske betingelser, uten at det finner sted uønskede bivirkninger.
Hydroksy beskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som lavere alkanoyl som eventuelt er substituert med f.eks. halogen,
som 2,2-dikloracetyl, eller acylrester av kullsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare foreterede grupper, som tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-lavere alkoksy lavere alkyl eller 1-lavere alkyltio-lavere alkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, 1-metyl-tiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyltioetyl, eller 2-oksa-eller 2-tiacykloalkyl med 5-6 ringatomer, f.eks. tetrahydro-furyl eller 2-tetrahydropyrranyl eller tilsvarende tiaanalo-ger, såvel som eventuelt substituert 1-fenyl-lavere alkyl, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, hvorved det som substituenter i fenylresten kommer på tale f.eks. halogen, som klor, lavere alkoksy, som metoksy og/eller nitro.
Karboksylgrupper er vanligvis beskyttet i foresteret form, hvorved slike estergrupperinger er lett spaltbare under skånende betingelser. Karboksylgrupper som er beskyttet på denne måten inneholder som foresterende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2-stilling egnet substituerte lavere alkylgrupper. Foretrukne, i foresteret form foreliggende karboksylgrupper er bl.a. tert.-lavere alkoksy karbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med 1 eller 2 arylrester, hvorved disse eventuelt utgjøres av fenylrester som er mono- eller poly-substituert f.eks. med lavere alkyl, som tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, som eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbony1, f.eks. 4-metoksybenzyloksykarbonyl, eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, 1-lavere alkoksy lavere alkoksykarbonyl, som metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksy-karbonyl eller 1-etoksymetoksykarbony1, 1-lavere alkyltio-laverealkoksykarbonyl, som 1-metyltiometoksykarbony1 eller 1- etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbony1, hvor aroylgruppen eventuelt utgjøres av benzoyl som er substituert f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenazyloksykarbonyl, 2- halogen lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert, f.eks. med lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, halogen og/eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk,
cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest, som tilsvarende, eventuelt substituert lavere alkyl, fenyl lavere alkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-tri lavere alkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetyl-silyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbony1.
De ovenfor og i det følgende nevnte organiske silyl- eller stanyl-rester, inneholder fortrinnsvis lavere alkyl, spesielt metyl, som substituenter for silisium- eller tinn-atomene. Tilsvarende silyl- eller stanylgrupper er i første rekke tri lavere alkylsilyl, spesielt trimetylsily1, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, eller tilsvarende substituert stanyl, f.eks. tri-n-butylstanyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper er tert.-lavere alkoksykarbonyl, som tert.-butoksykarbonyl, og i første rekke eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, fremfor alt 2-(tri-metylsilyl)-etoksykarbonyl .
En beskyttet aminogruppe kan f.eks. foreligge i form av
en lett spaltbar acylamino-, arylmetylamino-, foreteret merkaptoamino-, 2-acyl lavere alk-l-en-l-yl-amino-, silyl-eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylres-ten av en organisk karboksylsyre med f.eks. opp til 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en kullsyre halvester. Slike acylgrupper er eksempelvis lavere alkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogen lavere alkanoyl, som 2-halogenacety1, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt, f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stillingen av lavere alkylresten forgrenet eller i 1-eller 2-stilling egnet substituert lavere alkoksykarbonyl, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyl-oksykarbonyl, arylmetoksykarbony1 med 1 eller 2 arylrester, som fortrinnsvis eventuelt utgjøres av fenyl som er mono-eller poly-substituert med f.eks. lavere alkyl, spesielt tert.- lavere alkyl, som tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro,
som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydriloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt utgjøres av benzoyl som er substituert f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenazyloksykarbonyl, 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvor substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert, f.eks. med lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, halogen eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks.
opp til 15 C-atomer, som tilsvarende, eventuelt substituert lavere alkyl, fenyl lavere alkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-tri lavere alkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetyl silyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-tri-fenylsilyletoksykarbonyl.
Ytterligere acylrester som kommer på tale som aminobeskyttel-sesgrupper er også tilsvarende rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer, som di-lavere alkyl fosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosfory1, di-n-propylfosfo-
ryl eller diisopropylfosforyl, dicykloalkylfosforyl, f.eks. dicykloheksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt, f.eks. med nitro substituert di-(fenyl lavere alkyl)-fosforyl, f.eks. dibenzyl-fosforyl eller di-(4-nitrobenzyl)-fosforyl, eventu-
elt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksy-fenyl-fosfonyl, di-lavere alkylfosfinyl, f.eks. dietylfosfi-nyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks. difenyl-fisfinyl.
I en arylmetylamino-gruppe som utgjøres av en mono-, di- eller spesielt triarylmetylamino-gruppe, er arylrestene spesielt eventuelt substituerte fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt tritylamino. En foreteret merkaptogruppe i en aminogruppe som er beskyttet med en slik rest, er i førte rekke aryltio eller aryl lavere alkyltio, hvor aryl spesielt eventuelt er fenyl som er substituert f.eks. med lavere alkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/ eller nitro. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.
I en som amino beskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-lavere alk-l-en-l-yl-rest er acyl f.eks. den tilsvarende rest av en lavere alkankarboksylsyre, en benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med lavere alkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt en kullsyre halvester, som en kullsyre-lavere alkyl halvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-lavere alkanoyl-prop-l-en-2-
yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-lavere alkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
En aminogruppe kan også beskyttes i protonert form. Som tilsvarende anioner kommer i første rekke de av sterke uorganiske syrer, som av halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromanioner, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre, på tale.
Foretrukne amino beskyttelsesgrupper er acylrester av kullsyre halvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. som angitt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbony1, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen med saltdannende grupper er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som de av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. med en fri karboksyl- og sulfogruppe. Slike salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved i første rekke alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske binære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, såvel som heterocykliske baser kommer på tale for saltdannelsen, som lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, 2-hydroksy-ety1-diety1-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, lavere alkylenamino, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller kinolin. Forbindelser med formel I med minst en basisk gruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer,
som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre, såvel som med aminosyrer, som arginin og lycin. Ved værvær av flere sure eller basiske grupper kan det dannes mono- eller polysalter. Forbindelser med formel I med en sure, f.eks. fri karboksylgruppe, og en fri basisk, f.eks.
en aminogruppe, kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form, eller en del av molekylet kan foreligge som indre salt, og en annen del som normalt salt.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse kan det bare brukes de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor foretrekkes.
Forbindelsene med formel I, hvor de funksjonelle gruppene foreligger i fri, dvs. i ikke beskyttet form, hvorved dog karboksyl- og hydroksyl-gruppene eventuelt foreligger i fysiologisk spaltbar, foresteret form, og deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, er verdifulle, farmakologisk virksomme substanser. Spesielt bevirker de en beskyt-telse av den amnesiogene virkningen av cerebralt elektrosjokk og en forbedring av hykommelsesytelsen. Funn av nevnte art kan bestemmes ved hjelp av følgende læretester: En av disse læretester er en passiv unngåelsestest, den såkalte "two-compartment passive avoidance test", modifisert av Jarvik og Koop, Psychol. Rep. 21, 221-224 (1967). Testinnretningen består av en stor boks (35 x 20 x 10 cm), som er forbundet med en liten boks (10 x 10 x 18 cm) med en skyvedør. Mens den lille boksen belyses ovenfra med en 100 W lampe, er den store boksen mørk. Bunnen i begge avdelinger består av en elektrisk ledende gitterrist, hvis gitterstaver (6 mm diameter) er anordnet i en avstand på 13 mm. For trening plasseres grupper på hver 10 hannmus med en kroppsvekt på 20-22 g enkeltvis i den opplyste, lille boksen. Da musene har en spontan preferanse for mørke,
går de fleste i løpet av 30 sekunder inn i den mørke avdelingen. Så snart de har gått helt inn i denne, lukkes skyve-døren, og det gis et fotsjokk (1 mA, 50 Hz, 5 sekunder). Dyrene fjernes deretter straks fra forsøksapparatet.
For undersøkelse av læreeffekten ("retest") sette musene etter 24 timers forløp igjen enkeltvis inn i den lyse avdelingen, og tiden måles til de befinner seg helt i den mørke avdelingen. Vanligvis blir nå de fleste dyrene i den lyse avdelingen i hele overvåkningstiden på 150 sekunder. Læreeffekten oppheves i stor grad henholdsvis minnet om fotsjokket utslettes minst delvis, når det som amnesiogen behandling umiddelbart etter fotsjokket i læreprosessen tilsluttes en temporal elektrosjokkbehandling. Parameter for elektrosjokket: 50 mA, 0,4 sekunder, 50 Hz, 0,6 millisekunder
(pulsvarighet).
For prøving og for sammenligning av deres beskyttelsesvirk-ning overfor den amnesiogene virkningen av elektrosjokket, tilføres testsubstansene 30 minutter før læreprosessen i doser på 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg og 100 mg/kg (for hver dose anvendes 10 mus) som løsning i fysiologisk NaCl-løsning eller fysiologisk kokesaltløsning alene (= Placebo) intraperitonealt og dyrene umiddelbart etter læreprosessen underkastes elektrosjokkbehandlingen. 24 timer senere måles i forbindelse med oppholdsvarigheten i den belyste boksen omfanget av den ennå gjenværende læreeffekten og sammenlig-nes med den til de andre testsubstansene såvel som også
av kontrolldyr med utelukkende tilsetning av det anvendte løsningsmiddel og trening uten, såvel som også slike med påfølgende elektrosjokkbehandling. En gruppe som er behandlet med Placebo uten elektrosjokk behandling tjener som kontroll av læringen i unngåelsestesten, en annen kontrollgruppe som er behandlet med Placebo med påfølgende elektrosjokk behandling tjener til overvåkning av omfanget av den amnesiogene virkningen av elektrosjokk.
De ovenfor nevnte virkninger lar seg eksempelvis påvise
etter intraperitoneal tilførsel av N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid i et doseområde fra 0,1 til 100 mg/kg. For umiddelbar måling av forbedringen av hukom-melseslidelsen, anvendes en annen passiv unngåelsestest ("step down passive avoidance test", Psychopharmacol. 63, 297-300 (1979)): Innretningen består av en boks (50 x 50 x 50 cm) som normalt er belyst med dagslys, med en elektrisk ledende gitterrist, hvis gitterstaver (6 mm diameter) er anordnet i en avstand på 13 mm. I midten av gitterristen er det anbragt en platt-form av tre (10 mm høyde, 67 mm diameter), som er omgitt av en plastkanal (20 cm høy, 68 mm indre diameter). For gjennomføring av treningen, anvendes grupper på hver 30
hannmus med en kroppsvekt på 20-22 g, idet det hver gang settes et dyr på plattformen som er omgitt av plastkanalen, etter 10 sekunder fjernes plastkanalen og det tidsrom måles, som dyret behøver for å tre ned å berøre gitterristen med alle fire poter. Når alle fire poter berører gitterristen, tilføres et fotsjokk ((1 mA, 50 Hz, 1 sekund). I løpet av 10 sekunder etter tilførselen av fotsjokket, tilføres testsubstansene i doser på 3 mg/kg, 10 mg/kg og 30 mg/kg (for hver dose anvendes 30 mus, som løsning i fysiologisk NaCl-løsning eller deres løsningsmiddel (fysiologisk natrium-kloridløsning (= Placebo) intraperitonealt. 24 timer senere bestemmes på grunnlag av oppholdsvarigheten for hvert enkelt dyr på plattformen omfanget av forbedringen eller forring-elsen av læreeffekten sammenlignet med de dyr som for kontroll bare var tilsatt løsningsmiddel. Således lar det seg påvise en forbedring av hukommelsesytelsen eksempelvis allerede etter intraperitoneal tilførsel av 10 mg/kg N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid.
På grunn av disse egenskaper, viser de nye forbindelsene
seg egnet for behandling av cerebral ytelsesinsuffisiens, spesielt av hukommelsesforstyrrelser av forskjellig opprinn-else, som senil demens, multiinfarkt-demens, eller demens av Alzheimer-typen, videre av ettervirkninger av hjerneskader eller apoplexi.
De nye forbindelsene har dessuten en utpreget tumorhemmende virkning. De hemmer ikke bare veksten av tumorene og minsker tumorantallet, men de øker også overlevningstiden. Derved foreligger to fordeler ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor vanlige cytostatiske eller cytotoksiske medisiner i den gode tålbarhet og deri begrunnet, at de som nootropika ikke minsker livskvaliteten til tumorpasientene, men derimot hjelper disse pasienter til å overvinne sine psykiske proble-mer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således også anvendes for terapi av tumorsykdommer, f.eks. i respirasjons-trakten, hos varmblodige innbefattet mennesker.
Den tumorhemmende virkning av de nye forbindelsene kan f.eks. vises ved hjelp av følgende forsøk: Hos syriske hamstere frembringes ved applikasjon av dietylni-trosamin i magen papillære, epidermoide og adenokarcinomatøse tumorer i strupehodet, luftrøret og lungene (G. Papadopoulo og K.H. Schmidt-Ruppin, Oncology 33, 40-43 (1976)). En del av disse syke hamstere med tumorer behandlet med en forbindelse med formel I (f.eks. i 4 uker to ganger daglig i 5 dager pr. uke i en enkeltdose på hver gang 20 mg/kg), resten av hamstrene med et Placebo. 3 eller 4 dager etter slutten av behandlingen, drepes samtlige hamstere. Respira-sjonstrakten skjæres ut og etter egnet preparasjon undersøkes de tumorer som inneholdes mikroskopisk på størrelse, antall og art. Derved finnes at størrelse og antall av tumorer hos hamstere som er behandlet med en forbindelse med formel I er signifikant mindre sammenlignet med ubehandlede hamstere.
Spesielt gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel I,
hvor Z betyr en alkylenrest med 3-17 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy og/eller en fenyl- eller naftylrest som er usubstituert eller substituert med halogen, lavere alkyl, halogenfenoksy, hydroksy eller lavere alkoksy, og som sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring,
R"<*>" betyr hydrogen, lavere alkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en fenylrest, hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alkanoyloksy, X oksygen eller gruppen
2 2
NR , hvori R star for hydrogen eller lavere alkyl,
R^ betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkanoyloksy, en fenylrest, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, amino, di- eller mono lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, guanidino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl eller en fenylrest, eller R 2 og R 3 sammen betyr trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alka-
noyloksy,
4
R betyr hydrogen eller lavere alkyl,
W betyr en rest med formlene III, IV, V eller VI, som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel II, hvor R^, R^ og R"*"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller lavere alkyl,
R^, R<7>, R<9>og R"'""'" uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, en fenylrest, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, amino, di- eller mono-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, guanidino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl eller en fenylrest,
4 5 6 7 8 9
eller R og R sammen, R og R sammen, R og R sammen, eller R"^ og R"^ sammen uavhengig av hverandre står for trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alkanoyloksy, og
12 13
R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere alkyl eller
12 13
R og R sammen betyr tetra- eller penta-metylen, 3-oksa-1,5-pentylen eller usubstituert eller med okso -eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, med unntagelse av de allerede innledningsvis unntatte forbindelser med formel I, som ikke føres til gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
I første rekke gjelder foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I, hvor Z betyr en alkylenrest med 3-14 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy og/eller naftyl eller en fenylrest som er usubstituert eller substituert med halogen eller halogenfenoksy, og som sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring, R<1>betyr hydrogen eller usubstituert eller med hydroksy
eller lavere alkanoyloksy substituert lavere alkyl,
X betyr oksygen eller gruppen NR 2 , hvor R<2>står for hydrogen eller C,_.-alkyl,
R 3 betyr hydrogen, lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4- hydroksy-fenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl, eller fenyl, eller
R 2 og R 3 sammen betyr trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy,
R 4betyr hydrogen eller C^_^-alkyl,
W en rest med formlene III, IV, V, eller VI, som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel II, hvor
R^, R^ og R"*"^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C -alkyl,
R , R , R og R uavhengig av hverandre står for hydrogen, lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-y1, eller fenyl, eller R^ og R^ sammen, R^ og R<7>sammen, R^ og R^ sammen, og/eller R"<*>"^ og R^^ sammen uavhengig av hverandre står for trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy eller lavere alkanoyloksy, og
12 13
R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere
12 13
alkyl, eller R og R sammen betyr tetra- eller penta-metylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller 3-aza-3-metyl-l,5-penty-len som er usubstituert eller substituert med okso eller metyl, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Hovedsakelig gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel
I, hvor
Z betyr en rest med formel VII,
som er bundet til nitrogenatomet med C(R 14)-atomet, og hvor
14 15
R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller
C1_4-alkyl,
C<l6>betyr hydrogen, naftyl, fenyl som er usubstituert eller substituert med fluor, klor, fluorfenoksy eler klorfenoksy, hydroksy eller lavere alkanoyloksy og
R"*"7 betyr hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy,
R^" betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy substituert C, .-alkyl,
X betyr oksygen eller gruppen NR<2>, hvor R<2>star for hydrogen eller rettlinjet C, _-.-alkyl,
R 3 betyr hydrogen eller lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, fenyl, p-hydroksy-feny1, aminokarbony1 eller imidazol-4-yl,
R 4 betyr hydrogen eller lineær C^_^-alkyl,
W betyr en rest med formlene III, IV, V eller VI, som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel II,
R^, R^ og R"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller lineær C,_-.-alkyl,
5 7 9 11
R , R , R og R uavhengig av hverandre star for hydrogen eller lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, fenyl, 4-hydroksy-fenyl, aminokarbonyl eller imidazol-4-yl, eller, når W står for formel III, betyr R og R sammen, eller når W står for formel IV, betyr R og R<7>sammen, eller, når W står for formel V, betyr R<8>og R 9 sammen, eller, nåo r W står for formel VI, betyr R<10>og R"'""'" sammen en trimetylenrest som er usubstituert eller substituert med hydroksy eller lavere alkanoyloksy, og
12 13
R- og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C, .-alkyl eller
12 13
R= og R sammen betyr 3-oksa-1,5-pentylen eller 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.
Fremfor alt gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel
I, hvor Z betyr en rest med formel VII som er bundet til
14 14 15 nitrogenatomet med C(R )-atomet, hvor R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^_^-alkyl, R"*"^ betyr hydrogen, naftyl, 4-fluor-fenyl, 4-klor-fenoksyfenyl eller
17
hydroksy, og R betyr hydrogen,
R"*" betyr hydrogen,
X betyr oksygen eller gruppen NH,
R^ betyr hydrogen eller C..-alkyl,
4
R betyr hydrogen,
W betyr en rest med formlene III, IV, V eller VI, hvor R^, R7,R<9>og R^^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller C, .-alkyl,
_6 „8 -.10 _ .. _10 _,11
R , R og R star for hydrogen eller R og R sammen står for trimetylen, R<12>betyr hydrogen og R<13>betyr C1-C4-alkyl.
Særlig gjelder oppfinnelsen de ovennevnte forbindelser med formel V, hvor X betyr gruppen NH og/eller W betyr en rest
7 9 11
med formlene III eller IV og/eller R , R og R , dessuten også R 5, uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C,_.-2368 10 i ^ alkyl, og/eller R , R , R , R og R betyr hydrogen.
Helt spesielt gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvor Z betyr trimetylen eller 2-hydroksy-trimetylen,
13 4 12
R , R , R og R hydrogen, X gruppen NH, W en rest med formlene III eller IV, hvori R 5 står for hydrogen eller
6 7» 13
metyl og R og R står for hydrogen, og R betyr hydrogen eller C,,-alkyl, hvorved konfigurasjonen ved C-R^, når R 5 står for metyl, kan være (D) eller (L) , spesielt samtlige ovennevnte forbindelser, hvor Z betyr trimetylen, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, fremfor alt forbindelser med formel I, hvor Z 1 2 2 betyr trimetylen, R betyr hydrogen, X gruppen NR , R 3 2 3-4
og R hydrogen eller R og R sammen trimetylen, R hydrogen, W en rest med formlene III, IV, V eller VI, hvor
5 4 5
R star for hydrogen eller C^_^-alkyl eller R og R sammen står for trimetylen, R , R , R , R9, R~^ og R"'""'" står for hydrogen eller R^ og R<7>sammen står for trimetylen,
12 13
R betyr hydrogen eller C^_^-alkyl og R betyr hydrogen.
I aller første rekke gjelder oppfinnelsen de forbindelser som er beskrevet i eksemplene, fremfor alt N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid, men også N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid og N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alanin-N-monoetylamid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe oppnås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Selvfølgelig er også ved alle de foran nevnte forbindelses-grupper den innledningsvis nevnte forbindelsesgruppe med formel I, hvor Z betyr usubstituert alkylen med 3 C-atomer og likeledes R betyr hydrogen, usubstituert alkyl med 1-
4 C-atomer, aryl eller aryl lavere alkyl, X betyr resten
3 4 NH, R betyr aryl, usubstituert alkyl eller hydrogen, R betyr hydrogen, W betyr en rest med formle III, hvor R^ 3 12
har en betydning som er identisk med resten R , og R
og R"*"^ betyr hydrogen, og salter av forbindelser av denne forbindelsesgruppe med mindre en saltdannende gruppe unn-tatt, dvs. at oppfinnelsen ikke gjelder de sistnevnte forbindelser .
Forbindelser med formel I og salter av slike forbindelser, som inneholder minst en saltdannende gruppe, fremstilles eksempelvis, ved at
a) en forbindelse med formel VIII,
hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning av i restene Z, R 1 , R 3 eller W eventuelt foreliggende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet med lett avspalt-
bare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av en pyrrolidonring, eller
b) en forbindewlse med formel IX,
19
hvor R betyr en karboksylgruppe eller et aktivert derivat av denne, og også den aminogruppe som deltar i reaksjonen, kan foreligge i aktivert form, og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at eventuelt tilstedeværende, funksjonelle grupper i restene Z,
3
R , R eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av pyrrolidin-ringen eller
c) en forbindelse med formel X,
hvor Z har den ovennevnte betydning, med den forutsetning at funksjonelle grupper som forefinnes deri, eventuelt er beskyttet ved hjelp av lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller en reaksjonsdyktig form av denne forbindelse omsettes med en forbindelse med formel XI,
hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substi-
tuenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at tilstedeværende funksjonelle grupper i restene Z, r\
R eller W eventuelt er beskyttet ved hjelp av lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller
d) en forbindelse med formel XII,
hvor n og p uavhengig av hverandre betyr tallet 0 eller
1 og A betyr resten W eller W Sl , hvorved W El betyr en rest med formlene III, IV eller V, og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt er tilstede i resteene Z, 3 R , R og A eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av forbindelser med formel XII, omsettes med en forbindelse med formel
hvor E står for resten med formelen -N-W- eller for resten
R<4>
W, b , som er definert slik, at ved forbindelse mellom W a og^ W, oppnås resten W, og q og r uavhengig av hverandre står for tallet 0 eller 1, med den forutsetning at r og q står for 1 og E for resten -N-W-, når p står for 0 i reaksjons-R<4>
partneren med formel XII, eller at r står for E, q for 0
og E for resten
p står for E og n står for 0, heller at r står for 1, q for 0 og E for , når p står for 1, n for 1 og A for W cl, eller at r står for 0, når p og n står for 1 og A står for W, og hvor de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene R og E, eventuelt er beskyttet ved hjelp av lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et derivat av forbindelsene med formel XIII, hvor gruppen H-X-, H-E- eller
foreligger
i reaksjonsdyktig form, eller
e) en forbindelse med formel I, hvor minst en av restene R^, R4, R^, R^, R~^, R"^ og R"^ står for hydrogen og de
øvrige substituentene har de ovennevnte forbindelser, under den forutsetning av at funksjonelle grupper som er tilstede i en forbindelse med formel I, med unntagelse av den reagerende amidgruppen eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne frobindelse omsettes med et alkyleringsmiddel som T.2 „4 „6 n8 „10 ^12 innfører de ovennevnte rester R , R , R , R , R , R og/ eller R"^, eller f) i en forbindelse med formel I, hvor Z står for en rest med formelen VX eller XVI som er bundet til nitrogenatomet
14
med C(R )-atomet,
hvorved alle substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at eventuelt tilstedeværende funk-
sjonelle grupper i restene R"*", R~^, W, R"*"^ og R"*"7 eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, over-føres ketogruppen i formlene XV eller XVI, med et regio-selektivt reduksjonsmiddel til en hydroksygruppe, eller
g) cyanogruppen i en forbindelse med formel XVII,
hvor U betyr en rest med formelen XVIII, XIX, XX eller XXI
hvor alle substituenter har de ovennevnte betydninger, over-føres til en amidgruppe eller
h) oksimgruppen i en forbindelse med formel XXII,
hvor substituentene har de ovennevnte betydninger, overføres ved en Beckmann-omleiring til en amidgruppe, eller
i) i en forbindelse med formel I, som oppviser minst en fri hydroksy-, karboksy- eller aminogruppe, foresteret eller foreteret fri hydroksy, foresteres eller amideres fri karboksy eller alkylerés eller acyleres fri amino og etter utførelse av de fremgangsmåter som er beskrevet under a)
til h) avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og, om ønsket, oppdeles oppnådde stereoisomerblandinger, og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med minst en saltdannende gruppe til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbinelsen.
Fremgangsmåte a) (intramolekylær ringslutning av en forbindelse med formel VIII): en nukleofil avgangsgruppe Y er spesielt en hydroksygruppe som er foresteret med egnede syrer, f.eks. et sulfonat, som mesylat eller tosylat, fremfor alt halogen, som brom eller jod, men spesielt klor.
Reaksjonen gjennomføres ved hjelp av en base, hvorved det fortrinnsvis anvendes ekvimolare mengder av denne base.
Som baser anvendes spesielt f.eks. metallhydroksyder, -karbo-nater eller -alkoholater, som alkalimetall- eller jordalka-limetallhydroksyder eller -alkoholater, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd eller natrium-tert.-butylat, eller alkalimetallkarbonater eller salter, spesielt alkalimetallsalter, sekundære amider, f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium, eller sterkt basiske ionevekslere, f.eks. "Dowex 1" (inntatt varmerke), desuten også hydrider eller amider, f.eks. alkali-metallhydrider eller -amider, som natriumhydrid eller -amid eller litiumdiisopropylamid.
Ringslutningsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, om ønsket eller nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -80 til ca. +150°C, hovedsakelig mellom 0 og 100°C. Generelt velges reaksjonsbetingelsene slik at den intramolekylært forløpende ringslutningsreaksjon er begunstiget overfor intermolekylære reaksjoner av samme reaksjonstype, som ville føre til dannelse av dimerer e.l. I denne hensikt kan det om det er nødvendig, arbeides i større fortynning.
Aktiveringen ved hjelp av basen kan foregå ved den samme eller en annen temperatur enn den egentlige ringslutnings-reaks j onen .
Spesielt ved anvendelse av en sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid, foregår aktiveringen med basen ("metallisering") ved lavere temperatur (f.eks. -80°C) enn ringslutning. I dette tilfellet kan f.eks. reaksjonskaret etter gjennomført metallisering få varme seg opp langsomt. Ved valg av løs-ningsmiddel, må det også tas hensyn til arten av den anvendte base. Reaksjonen under anvendelse av alkalimetallhydroksyder gjennomføres fortrinnsvis i dimetylsulfoksyd eller i alkoholer, som lavere alkanoler, f.eks. vannfri etanol ved koketemperatur, reaksjoner under anvendelse av alkoholater gjen-nomføres fortrinnsvis i etere, spesilet cykliske etere,
ved anvendelse av natrium-tert.-butylat f.eks. i dioksan ved romtemperatur. Ringslutningsreaksjoner med f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium gjennomføres bl.a. i en blanding av en cyklisk eter og et aromatisk hydrokarbon, f.eks. en dioksan-toluen-blanding, ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°C.
Ringslutningen ifølge oppfinnelsen ved hjelp av en ioneveksler foretas spesielt i en alkohol, f.eks. lavere alkanol, f.eks. etanol, ved romtemperatur.
Utgangsstoffene med formel VIII kan fremstilles ifølge i
og for seg kjente metoder, f.eks. ved acylering av den frie aminogruppen i et peptidamid med formelen XXIII,
hvor'substituentene har de ovennevnte betydninger, under den forutsetning at frie, funksjonelle grupper som forefinnes deri, om ønsket foreligger i beskyttet form, med et syreklorid med formelen XXIV,
hvor Y og Z har de ovenfor nevnte betydninger, f.eks. står Y for klor, under den forutsetning at frie, funksjonelle grupper som foreligger i resten Z eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, og etterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppene.
Fremgangsmåte b) (intramolekylær ringslutning av en forbindelse med formel IX): Aktiverte karboksylsyrederivater av en forbindelse med formel IX er i første rekke reaksjonsdyktige, aktiverte estere eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider. Derved kan reaksjonsdyktige derivater av syrer med formel IX også dannes in situ.
Aktiverte estere av syrer er spesielt estere som er umettede ved den foresterende restens tilknytningskarbonatom, f.eks. av vinylester-typen, som egentlige vinylestere (som eksempelvis kan oppnås ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat. Metoden for den aktiverte vinylester)>karba-moylvinylester (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med es isoksazoliumreagens; 1,2-oksazolium- eller Woodvard-metoden), eller 1-lavere alkoksy-vinylester (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et lavere alkoksyacetylen; etoksy-acetylen-metoden), eller estere av amidinotypen, som N,N'- disubstituerte amidinoestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et egnet, stort N,N<1->disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N<1->dicykloheksyl karbodiimid. Karbodiimid-metoden), eller N,N-disubstituerte amidinoestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et stort N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-metoden), egnede arylestere, spesielt fenylestere som er egnet substituert med elektrontiltrekkende substituenter (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med en egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenyl, 4-metylsulfonyl-fenol, 2,4,5-triklorfe-nol, 2,3,4,5,6-pentaklor-fenol eller 4-fenyldiazofenol,
i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; den aktiverte arylester-metoden), cyanmetylestere som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanme-tylester-metoden), tioestere, spesielt fenyl-tioestere som eventuelt er substituert f.eks. med nitro, (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med tiofe-noler som eventuelt er substituert f.eks. med nitro, bl.a. ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden. Den aktiverte tiolestermetoden), amino- eller amidoestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med en N-hydroksy-amino- henholdsvis N-hydroksy-amido-forbindelse, f.eks. N-hydroksy-succinimid, N-hydroksy-piperidin, N-hydroksy-ftalimid eller 1-hydroksy-benztriazol, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden; den aktiverte N-hydroksy-ester-metoden) eller silylestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et silyleringsmiddel, f.eks. heksametyldisilazan).
Anhydrider av syrer med formel IX kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrer, således f.eks. anhydrider med organiske syrer, som syrehalogenider, spesielt syreklorider (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpenta-klorid eller oksalylklorid. Syreklorid-metoden), azider
(som eksempelvis kan oppnås fra en tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og dettes behandling med salpe-tersyrling; azidmetoden), anhydrider med kullsyrehalvderivater, som med tilsvarende estere, f.eks. kullsyre lavere alkylhalvestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med halogen-, som klormaursyre-lavere alkylestere eller med et 1-lavere alkoksykarbonyl-2-lavere-alkoksy-1,2-dihydro-kinolin, f.eks. 1-lavere alkoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin; den blandede O-alkyl-kullsyre-anhydridmetoden), eller anhydrider med dihalogenert, spesielt diklorert fosforsyre (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med fosforoksyklorid; fosforoksy-kloridmetoden), eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et eventuelt substituert lavere alkan- eller fenyl-alkankarboksylsyrehalogenid, f.eks. fenyleddiksyre-, pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid; den blandede karboksylsyre anhydridmetoden (eller med organiske sulfonsyrer) som eksempelvis kan oppnås ved behandling av et salt, som et alkalimetallsalt, av den tilsvarende syre, med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som lavere alkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid. Den blandede sulfonsyreanhydrid-metoden), såvel som symmetriske anhydrider (som eksempelvis kan oppnås ved kondensasjon av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietylamino-propin; den symmetriske anhydrid-metoden).
Egnede cykliske amider er spesielt amider med 5-leddede tiazaringer av aromatisk karakter, som amider med imidazoler, f.eks. imidazol (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med N,N'-karbonyldiimidazol; imidazo-lid-metoden), eller pyrazoler, f.eks. 3,5-dimety1-pyrazol (som eksesmpelvis kan oppnås over syrehydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazolid-metoden).
Den aminogruppe i et utgangsmateriale med formel IX som deltar i reaksjonen, foreligger fortrinnsvis i fri form, spesielt når den karboksygruppe som reagerer med den, foreligger i reaksjonsdyktig form, men den kan også selv være derivatisert, dvs. f.eks. være aktivert ved reaksjon med et fosfit, som dietylklorfosfit, 1,2-fenylen-klorfosfit, etyl-diklor-fosfit, etylen-klor-fosfit eller tetraetylpyrro-fosfit.
Beskyttelsesgrupper av eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper er f.eks. de ovennevnte beskyttelsesgrupper.
Ringslutningsreaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, hvorved reaksjonsbetingelsene i første rekke avhenger av om og hvordan den karboksylgruppe som deltar i reaksjonen, er aktivert, vanligvis i nærvær av et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel, eller en blanding av slike, og om nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks., når den karboksylgruppe som deltar i reaksjonen foreligger som anhydrid, også kan være et syrebindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -30 til ca. +200°C, i et lukket reaksjonskar og/eller i en inert gass atmosfære, f.eks. nitrogen.
Generelt kan reaksjonsbetingelsene velges slik, at den intramolekylært forløpende ringslutningsreaksjon er begunstiget overfor intermolekylære reaksjoner av samme reaksjonstype, som ville føre til dannelse av dimerer eller lignende.
I denne hensikt kan det f.eks. når det er nødvendig, arbeides i større fortynning.
Reaksjonen kan f.eks. gjennomføres ved at en forbindelse
19
med formelen IX, hvor R betyr en uaktivert karboksylgruppe, og de øvrige rester som eventuelt foreligger i beskyttet form, har de ovennevnte betydninger, eventuelt i nærvær av et vannutstrekkende middel, f.eks. et N,N'-disubstituert karbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid, og eventuelt i tillegg i nærvær av et stort N-hydroksy-amin eller N-hydrok-
amid, f.eks. N-hydroksy-succinimid, oppvarmes i et vannfritt, inert løsningsmiddel, f.eks. til 50-180°C.
19
Forbindelser med formel IX, hvor R betyr en aktivert karboksylgruppe, reagere i et vannfritt løsningsmiddel allerede ved lavere temperaturer, f.eks. -20 til +50°C, under dannelse av 2-okso-pyrrolidin-ringen. Fortrinnsvis startes det med slike aktiverte karboksylsyreforbindelser med formel IX, hvor den aminogruppe som er nabo til resten Z, foreligger i beskyttet form, og aminogruppen frigjøres
da in situ, hvorpå ringslutningen inntrer.
En foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte b) er oppvarming av en karboksylsyre med formel IX i heksametyldisilazan.
19 Forbindelsene med formel IX, hvor karboksylgruppen R fore-19
ligger i beskyttet form, dvs. som rest R , f.eks. som 2-
a
trimetylsilyl-etyl-karbonyl, kan f.eks. fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med formel XXIII eller et egnet derivat derav, f.eks. et azometin eller alkalimetall-saltet av et benzensulfonamid, med en forbindelse med formel
XXV,
19
hvor R betyr en beskyttet karboksylgruppe og Z og Y har
a
de ovennevnte betydninger.
Fremgangsmåte c) (N-alkylering av 2-okso-pyrrolidin med formelen X):
En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formelen X
er spesielt en metallforbindelse, i første rekke en alkali-metallforbindelse, f.eks. en natrium-, kalium- eller litium-forbindelse av den samme, som eksempelvis kan fremstilles ved innvirkning av en tilsvarende, egnet base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-hydroksyd, et alkali-
metallalkoholat, f.eks. -lavere alkanolat, som -metylat, -etylat eller tert.-butylat, 1-hydrid, -amid, f.eks. natriumhydrid, natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller en alkalimetall-hydrokarbonforbindelse, f.eks. butyllitium.
Den nukleofile avgangsgruppen Y tilsvarer den gruppe Y som er nevnt ved fremgangsmåte a) og er fremfor alt klor eller brom.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt eller, avhengig av den anvendte base, aprotisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. -80 og +150°C og på lignende måte som ved fremgangsmåte a) eller e).
Utgangsforbindelsene med formel XI er tilgjengelige ved acylering av en forbindelse med formel XXIII, hvor q og r begge står for 1, med et acyleringsmiddel med formel XXVI,
hvor Y og R"*" har den ovennevnte betydning, under den forutsetning at frie, funksjonelle grupper som er tilstede i resten'R"<*>", om nødvendig foreligger i beskyttet form, og om ønsket, etterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppene. Utgangsforbindelsene med formel X er kjente eller kan oppnås f.eks. ved ringslutning av en forbindelse med formel XXVII eller et aktivert karboksylsyrederivat derav,
hvor Z har den ovennevnte betydning, under den forutsetning av at frie, funksjonelle grupper som er tilstede der, om nødvendig er beskyttet, analogt fremgangsmåte b) og avspalt-
ning av beskyttelsesgruppene.
Ringslutningen av en fri syre med formel XXVII lykkes i mange tilfeller ved oppvarming til 200-250°C uten løsnings-middel og kulerør-destillasjon.
Fremgangsmåte d) (knytting av en peptid - henholdsvis ester-binding): Reaksjonsdyktige karboksylsyrederivater av en forbindelse med formel XII er reaksjonsdyktige estere, anhydrider eller amider analogt de som er nevnt ved fremgangsmåte d).
Som nevnt ved b) kan derivater av syrer med formelen XII også dannes in situ. Således kan eksempelvis N,N<1->disubstituerte amidinoestere dannes in situ, idet blandingen av utgangsmaterialet med formel XIII og syren med formel XII bringes til reaksjon i nærvær av et egnet, stor N,N'-disub-stituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid. Videre kan det dannes amino- eller amido-estere av syrer med formel XII i nærvær av det utgangsmateriale med formel XIII som skal acyleres, idet blandingen av de tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffer omsettes i nærvær av et N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid og et N-hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksy-succinimid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f.eks. 4-dimetylamino-pyridin.
Et derivat av forbindelsen med formel XIII, hvor den aminogruppe som deltar i reaksjonen, foreligger i reaksjonsdyktig form, kan f.eks. fremstilles ved omsetning med et fosfit, f.eks. et av de som er nevnt ved fremgangsmåte b). En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel XIII er f.eks. også et karbaminsyrehalogenid eller et isocyanat, hvorved den aminogruppe i en forbindelse med formel XIII som deltar i reaksjonen, er bundet til halogenkarbony1, f.eks. klor-karbonyl, henholdsvis foreligger som isocyanatogruppe, hvor ved i det sistnevnte tilfellet bare forbindelser med formel I er tilgjengelige, som har et hydrogenatom ved nitrogenatomet i den amid-gruppe som er dannet ved reaksjonen. En ytterligere reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel XIII, hvor r står for 0, er f.eks. et urinstoff med formel
XXVIII,
12 13
hvor R og R har de ovennevnte betydninger, eller dimetylformamid når R og R 13 betyr metyl.
Eksempelvis oppnås forbindelsene med formel I i godt utbytte ved oppvarming av ekvimolare mengder av slike urinstoffer og de frie syrene med formel XII.
Acyleringen av en forbindelse med formel XIII eller et reaksjonsdyktig derivat derav med en forbindelse med formel XII eller et reaksjonsdyktig syrederivat derav, kan gjennom-føres på i og for seg kjent måte, hvorved reaksjonsbetingelsene i første rekke avhenger av arten av det anvendte acyleringsmiddel, vanligvis i nærvær av et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, og om nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks. ved anvendelse av et anhydrid som acyleringsmiddel, evt. også kan være et syre-bindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -30 til ca. +150°C,
i et lukket reaksjonskar og/eller i en inertgass atmosfære, f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene med formlene XII og XIII er kjente eller
kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet i denne søknad.
Fremgangsmåte d) omfatter også den utførelsesform, hvor først en karboksylsyre med formel XII, hvor n og p står for 1, omsettes med en forbindelse med formel XIII, hvor r står for 0, under dannelse av et ammoniumsalt av karboksylsyren med formel XII, og det på denne eller på en annen måte oppnådde ammoniumsaltet dehydratiseres termisk under dannelse av en forbindelse med formel I, f.eks. analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i GB-PS 1.309.692.
Fremgangsmåte e) (N-alkylering av en forbindelse med formel
I) :
Et alkyleringsmiddel som innfører restene R^, R<4>, R^, R^,
10 12 13
R , R eller R , er spesielt en forbindelse, hvor en
av disse restene er bundet til den ovennevnte nukleofile avgangsgruppe Y.
Forbindelsen med formel I bringes som regel først i en reaksjonsdyktig form ved hjelp av en base. Fortrinnsvis anvendes ekvimolare mengder base, f.eks. en av de baser som er nevnt ved fremgangsmåte a). Som regel er det unødvendig, men det kan også anvendes sterkere baser, f.eks. metallhydro-karbyl-forbindelser, som alkalimetall lavere alkyl-forbindelser, f.eks. butyllitium, eller aktiveringen kan gjennomfø-res ved hjelp av svakere baser under faseoverføringsbetingel-ser eller i nærvær av egnede kompleksdannere for base-katio-net, som troneetere, f.eks. 18-krone-6.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert, organisk løsningsmiddel, om ønsket eller nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca.
-80 til ca. +150°C, hovedsakelig mellom 0 og 100°C.
Ved valg av løsningsmiddel, må det spesielt tas hensyn til arten av den base som anvendes. Reaksjoner under anvendelse av alkalimetall-hydroksyder gjennomføres fortrinnsvis i dimetylsulfoksyd eller i alkoholer, som lavere alkanoler, f.eks. vannfri etanol med koketemperatur, reaksjoner under anvendelse av alkoholater, gjennomføres fortrinnsvis i etere, spesielt cykliske etere, ved anvendelse av natrium-tert.-butylat, f.eks. i dioksan ved romtemperatur. Alkyleringsreaksjoner ved hjelp av f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium kan bl.a. gjennomføres i en blanding av en cyklisk eter og et aromatisk hydrokarbon, f.eks. en dioksan-toluen-bland-
ing, ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°C. Den egentlige alkyleringsreaksjonen kan foregå ved den samme eller en annen temperatur enn aktiveringen med basen. Spesi-
elt ved anvendelse av meget sterke baser, som litium-diiso-propylamid eller butyllitium, foregår aktiveringen av utgangs-forbindelsen med formel I med basen ("metallisering") ved lavere temperatur (f.eks. -80°C) enn den egentlige alkyler-
ing. I dette tilfellet kan alkyleringsmidlet tilsettes til reaksjonsparet først etter avsluttet metallisering og la dette oppvarmes langsomt. Slike metalliseringsreaksjoner med meget sterke baser gjennomføres i et inert, aprotisk løsningsmiddel og under beskyttelsesgass, eksempelvis i et hydrokarbon, f.eks. heksan, benzen, toluen eller xylen,
en svakt polar eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller et syreamid, f.eks. heksametylfosfor-
syre triamid, eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -80° og ca. romtemperatur, i hovedsak avhengig av smeltepunktet for løsningsmidlet eller løsnings-middelblandingen og av reaktiviteten til metalliseringsrea-genset i det valgte løsningsmiddel, men også av løseligheten og reaktiviteten til substratet.
Amidgruppen -CO-NH- i en forbindelse med formel I, som ikke
skal alkyleres, kan beskyttes på i og for seg kjent måte,
f.eks. i form av N-difeny1-metyl-derivater eller et N-metoksy-benzyl-derivat, f.eks. et 2,4-dimetoksy- eller 2,4,6-tri-metoksy-benzy1-derivat.
Ytterligere enkeltheter for gjennomføring av metalliserings-
og alkyleringsreaksjoner, som er analoge med de ovenfor
beskrevne, er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XIII/I, Thieme Verlag, Stuttgart 1970 .
Fremgangsmåte f) (reduksjon av en ketogruppe i resten Z): Slike regioselektive reduksjonsmidler kan anvendes, som under reaksjonsbetingelsene reduserer en isolert ketogruppe tilstrekkelig raskere enn amidgrupper.
I første rekke skal nevnes mange borhydrider, som alkalime-tallborhydrider, spesielt natriumborhydrid, litiumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, eller noen aluminiumhydrider, som sterisk hindrede alkalimetall lavere alkoksy-aluminiumhydrider, f.eks. litium-tris-tert.butoksy-aluminiumhydrid.
Reduksjonen kan også gjennomføres med hydrogen i nærvær
av bestemte tungmetallkatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, platina- eller palladium-katalysatorer, eller etter Meerwein-Ponndorf-Verley ved hjelp av aluminiumalkanolater, foretrukket aluminium-2-propanolat eller -etanolat.
Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis med støkiometriske mengder eller, når det på grunn av uønskede bireaksjoner, f.eks. med løsningsmidlet, er nødvendig, med et nøyaktig målt overskudd av reduksjonsmidlet i et inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom -80 og +180°C, fortrinnsvis mellom -20 og +100°C, om nødvendig, under beskyttelsesgass, f.eks. argon.
Utgangsforbindelsene kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. de som er beskrevet i denne søk-nad. Derved kan 2,3- henholdsvis 2,4-diokso-pyrrolidin-ringen f.eks. fremstilles ved en Dieckmann-kondensasjon utgående fra en forbindelse med formel XXXI, henholdsvis XXXII,
20 hvor R betyr en rest med formelen XXXIII
eller en egnet,fullstendiggjort del av denne, og alle øvrige substituenter ahr de ovennevnte betydninger.
Når R"*"4 og R"*"^ står for hydrogen, er en egnet, fullstendig-gjort del av en rest med formelen XXXIII fortrinnsvis etoksykarbonylmetyl.
Fremgangsmåte g) (overføring av en cyanogruppe til amid): Overføringen kan foregå ved partiell hydrolyse, som en Graf-Ritter-reaksjon eller via karboksylsyreesterimid-saltet. Betingelsene for hydrolysen av en forbindelse med formel XVII må velges slik, at reaksjonen kan stanses på amid-trinnet og at den frie karboksylsyren ikke dannes. I denne hensikt er hydrolysen med syrer generelt best egnet, hvorved det avhenger av de substituenter som er tilstede i en forbindelse med formel XVIII kan velges mellom 80%-ig svovelsyre (under oppvarming), polyfosforsyre (ved 110-150°C), bromhydrogen/iseddik (romtemperatur), maursyre (uten løs-ningsmiddel), klorhydrogengass i eterløsning fulgt av tilsetning av vann eller vandig saltsyre, eller borhalogenider/
1 ekvivalent vann.
Fortrinnsvis anvendes en ionevekslerharpiks, f.eks.
Lewatite ® M 504 (smlgn. DE-off.skrift 2.507.576) eller Amberlite ® IRA-400.
I noen tilfeller lykkes også den alkaliske hydrolysen, dog er metoden til Radziszewski med hydrogenperoksyd i nærvær av alkali ved moderate temperaturer mest vellykket.
Ved hjelp av Graf-Ritter-reaksjonen lykkes det å fremstille N-substituerte amider fra nitriler med formelen XVII.
For å oppnåd dette, omsettes nitrilene i nærvær av en sterk syre, fortrinnsvis 85-90%-ig svovelsyre, eller også polyfosforsyre, maursyre, bortrifluorid eller andre Lewis-syrer,
dog ikke aluminiumklorid, med forbindelser, som kan danne karbeniumioner i det sure mediet, altså f.eks. med olefiner eller alkoholer.
Det kan istedet for med en sterk syre også katalyseres med kvikksølv(II)-nitrat og deretter reduseres med natriumborhydrid.
Karboksylsyreesterimider oppnås f.eks. ved syrekatalysert tilleiring av alkoholer til nitrilene. Fra esterimidene oppnås amidene ved hjelp av en Pinner-spaltning.
Nitriler med formel XVII kan eksempelvis fremstilles ved
en Kolbe-syntese fra de tilsvarende primære halogenider med cyanidioner i form av en nukleofil substitusjon.
Fortrinnsvis omsettes f.eks. et primært halogenid med kobber-cyanid i dioksan (smlgn. DE-off.skrift 2.507.576). De primære halogenidene oppnås f.eks. fra de primære alkoholene ved hjelp av tionylklorid (smlgn. DE-off.skrift 2.507.576). Fortrinnsvis oppnås nitriler med formel XVII med en endestå-ende cyanometylengruppe ved reaksjon mellom en forbindelse med formel XII, hvor p står for 1 og, dersom n likeledes står for 1, betyr A resten Wcl, og aminoacetonitril, som kan oppnås i handelen, ifølge de metoder som er beskrevet for fremgangsmåte d).
Fremgangsmåte h) (Beckmann-omleiring):
13 Omleiringen av forbindelser med formel XXII, hvori R betyr lavere alkyl, kan gjennomføres under de kjente betingelsene ved Beckmann-omleiringen, f.eks. med konsentrert svovelsyre, halogenhydrogener, polyfosforsyre, tionylklorid, maursyre, tosylkorid i pyridin, kobber, alkalimetallklorider, jern(III)-eller aluminiumklorid, trifluoreddiksyre eller "Japanese acid earth". Det startes imidlertid fortrinnsvis fra oksimer hvor R står i trans-stilling til hydroksygruppen i oksim-grupperingen, og det anvendes i dette tilfellet katalysatorer, som forårsaker så liten isomerisering som mulig, som fosfor-(V)-klorid i eter eller benzen ved lav temperatur.
13 Omleiringen av forbindelser med formel XXII, hvor R be-
tyr hydrogen, gjennomføres best ved hjelp av polyfosforsyre eller bortrifluorid. I dette tilfellet spiller oksimets konfigurasjon ingen rolle.
Oksimene med formel XXII er tilgjengelig ved hjelp av i
og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning av det tilsvarende aldehyd eller keton med hydroksylaminer.
Fremgangsmåte i) (omdannelser innenfor definisjonen av sluttforbindelsene): Forbindelsene med formel (I) som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, kan overføres til andre forbindelser med formel (I)
på i og for seg kjent måte.
I forbindelsene med formel (I), som oppviser minst en fri hydroksylgruppe, kan denne foreteres eller forestres (acyleres) på i og for seg kjent måte. Fri karboksy kan forestres eller amideres. Fri amino kan alkyleres eller acyleres, hvorved alkyleringen gjennomføres analogt med foreteringen og acyleringen analogt med forestringen av en hydroksylgruppe.
Egnede midler for foretering av en hydroksylgruppe eller forestring av en karboksylgruppe er eksempelvis tilsvarende diazoforbindelser, som eventuelt substituerte diazo lavere alkaner, f.eks. diazometan, diazoetan, diazo-n-butan eller difenyldiazometan. Disse reagenser bringes til anvendelse i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, som en di-lavere-alkyleter, f.eks. dietyleter, eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en løs-ningsmiddelblanding, og, avhengig av diazoreagenset, under avkjøling, ved romtemperatur eller under lett oppvarming, videre om nødvendig, i et lukket kar og/eller under en inert gass - f.eks. nitrogenatmosfære.
Andre egnede midler for foretering av en hydroksylgruppe eller for forestring av en karboksylgruppe i en forbindelse med formel I, er estere av tilsvarende alkoholer, i første rekke slike med sterke, uorganiske eller organiske syrer, som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyrer, som klorhydro-gen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre, eller halogen-svovelsyre, f.eks. fluorsvovelsyre, eller sterke, organiske sulfonsyrer, som benzensulfonsyrer som eksempelvis eventuelt er substituert med lavere alkyl, som metyl, halogen, som brom, og/eller nitro, f.eks. metansul-fon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Slike estere er bl.a. lavere alkylhalogenider, di-lavere alkyl-sulfater, som dimetylsulfat, videre fluorsulfonsyreestere, som -lavere alkylestere, f.eks. fluorsulfonsyre metylestere, eller eventuelt halogen-substituerte metansulfonsyre-laverealkylestere, f.eks. trifluormetan sulfonsyre metylestere.
De anvendes vanligvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, som et eventuelt halogenert, som klorert, alifatisk, cyklo-alif atisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller en blanding. Derved anvendes fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler,
som alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, som vanligvis sterisk hindrede tri-lavere alkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ety1-amin (fortrinnsvis sammen med halogen-sulfonsyre-lavere alkylestere eller eventuelt halogensub-stituerte metansulfonsyre-lavere alkylestere), hvorved det arbeidet under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved temperaturer fra ca. -20 til ca.
50°C og, om nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ved faseoverførings-katalyse (se f.eks. Dehmlow, Angewandte Chemie, 86, 187 (1974)), kan den ovenfor beskrevne forete-ringsreaksjon akselereres betydelig. Som faseoverførings-katalysatorer kan det anvendes kvartære fosfoniumsalter og spesielt kvartære ammoniumsalter, som eventuelt substituerte tetra-alkylammoniumhalogenider, f.eks. tetrabutyl-ammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller også benzyl-trietylammoniumklorid, i katalyttiske eller opp til ekvimolare mengder. Som organisk fase, kan tjene ethvert løsnings-middel som ikke er blandbart med vann, eksempelvis en av de eventuelt halogenerte, som klorerte, lavere alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarbonene, som tri-eller tetrakloretylen, tetrakloretan, tetraklorkarbon, klorbenzen, toluen eller xylen. De alkalimetallkarbonater eller
-hydrogenkarbonater som er egnet som kondensasjonsmidler, f.eks. kalium- eller natriumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, alkalimetallfosfater, f.eks. kaliumfosfat og alkalimetall-hydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kan ved basefølsomme forbindelser tilsettes til reaksjonsblandingen titrimetrisk, f.eks. ved hjelp av en titreringsautomat, slik at pH-verdien
under foreteringen blir liggende mellom ca. 7 og ca. 8,5.
Andre midler for foretering av en hydroksylgruppe eller
for foretering av en karboksylgruppe i en forbindelse med formel I, er tilsvarende trisubstituerte oksoniumsalter (såkalte Meerwein-salter), eller disubstituerte karbenium-eller halogeniumsalter, hvor substituentene er de foreterende rester, eksempelvis tri-lavere alkyl oksoniumsalter, såvel som di-lavere alkoksykarbenium- eller di-lavere alkylhalo-geniumsalter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer, som de tilsvarende tetrafluorborater, heksafluorfosfater, heksafluorantimonater, eller heksaklor-antimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyl-oksonium-eller trietyloksonium-heksafluorantimonat, -heksakloranti-monat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksy-karbenium heksafluorfosfat eller dimetylbromonium heksafluorantimonat. Disse foresteringsmidler anvendes fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, som en eter eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blanding derav, om nødvendig, i nærvær av en base, som en organisk base, f.eks. et, sterisk hindret, tri-lavere alkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin, og under avkjøling, ved romtemperatur eller under lett oppvarming, f.eks. ved ca. -20 til ca. 50°C, om nødven-dig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Andre egnede foreteringsmidler er endelig tilsvarende 1-substituerte 3-aryltriazenforbindelser, hvor substituenten betyr den foreterende rest, og aryl fortrinnsvis betyr eventuelt substituert fenyl, f.eks. lavere alkylfenyl, som 4-metylfenyl. Slike triazenforbindelser er 3-aryl-l-lavere alkyltriazener, f.eks. 3-(4-metylfenyl)-1-metyl-triazen, 3-(4-metylfenyl)-1-etyl-triazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-triazen. Disse reagenser anvendes vanligvis i nærvær av inerte løsningsmidler, som eventuelt halogenerte hydrokarboner eller etere, f.eks. benzen, eller løsnings- middelblandinger, og under avkjøling, ved romtemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20 til ca. 100°C, om nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Omdannelsen av fri karboksyl i en forbindelse med formel
(I) til forestret karboksyl, kan videre eksempelvis foregå ved at en forbindelse med formel (I), hvor andre, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt karboksyderivat, inkludert et salt derav, omsettes med en tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav.
Foresteringen av fri karboksyl med den ønskede alkohol gjen-nomføres i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl, N,N'-dipropyl-, N,N<1->dicykloheksy1- eller N-etyl-N<1->(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, eller 1,2-oksazolium-forbindelser, f.eks. 2-ety1-5-fenyl-1,2-oksazo-lium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl-5-metyl-isoksazolium-per-klorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, og/eller i en inertgass atmosfære.
Egnede reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av de karbok-sylforbindelser med formel (I) som skal foresteres, er f.eks. anhydrider, spesielt blandede anhydrider, og aktiverte estere.
Blandede anhydrider er f.eks. slike med uorganiske syrer,
som halogenhydrogensyrer, f.eks. de tilsvarende syrehaloge-nider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre nitrogen-
hydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syreazider, såvel som fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre, eller cyanhydrogensyre. Blandede anhydrider er videre f.eks. slik med organiske karboksylsyrer, som med lavere alkankarboksylsyrer, som f.eks. er substituert med halogen, som fluor eller klor, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt lavere alkyl halvestere av kullsyre, som etyl- eller isobutyl halvestere av kullsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Aktiverte estere av en forbindelse med formel I med minst
en karboksylgruppe som er egnet for reaksjon med en alkohol, er f.eks. estere med vinylogene alkoholer (dvs. enoler),
som vinylogene lavere alkenoler, eller iminometylester-halogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstilt fra karboksylsyren og dimetylklormetyliden-iminium-klorid med formelen [ (CH3 ) 2N=CHC1]®C1®) , eller arylestere, som pentaklorfenyl-, 4-nitrofeny1- eller 2,3-dinitrofenylestere, heteroaromatiske estere, som benztriazol-, f.eks. 1-benz-triazolestere, eller diacyliminoestere, som succinylimino-eller ftalyliminoestere.
Reaksjonen mellom et slikt syrederivat med formel I, som
et anhydrid, spesielt et syrehalogenid, og en alkohol gjen-nomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organiske amin, f.eks.
et tertiært amin, som tri-lavere alkylamin, f.eks. trimetyl-amin, trietylamin eller ety1-diisopropylamin, eller N,N-di-lavere alky1-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk, tertiært amin, som et N-lavere alkylert morfolin, som N-metylmorfolin, eller en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksyran,
eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd.
Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den alkohol som skal foresteres, er i første rekke en tilsvarende ester, fortrinnsvis med en sterk, uorganisk eller organisk syre og er spesielt et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller en tilsvarende lavere alkyl- eller aryl-, som metyl- eller 4-metylfenylsulfonyloksy-forbindelse.
En slik reaksjonsdyktig ester av en alkohol kan omsettes med den frie karboksylforbindelsen med formel (I) eller et salt, som et alkalimetall- eller ammoniumsalt derav, hvorved det ved anvendelse av den frie syren fortrinnsvis arbeidet i nærvær av et syrebindende middel.
De ovenstående foresteringsreaksjoner foretas i et inert, vanligvis vannfritt løsningsmiddel eller løsningsmiddelbland-ing, eksempelvis i et karboksylsyreamid, som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetraklorkarbon eller klorbenzen, en keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40 til ca. +100°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til ca. 40°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Videre kan syrederivatet om ønsket dannes in situ. Således oppnås f.eks. et blandet anhydrid ved behandling av karboksy lsyreforbindelsen med tilsvarende beskyttede, funksjonelle grupper eller et egnet salt derav, som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin, som piperidin eller 4-metylmorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt med et egnet syrederivat, som det tilsvarende syrehalogenid av en eventuelt substituert lavere alkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av et kullsyre-halv- halogenid, f.eks. klormaursyre halvester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en di-lavere alkyl fosforsyre, f.eks. dietyl-fosforbromidat, og det således oppnåelige blandede anhydrid anvendes uten isolering.
For forestering (acylering) av en hydroksygruppe i en forbindelse med formel I, behandlet utgangsmaterialet med formel (I) med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acyl-resten av en organisk karboksylsyre. Derved anvendes den tilsvarende karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat derav, spesielt et anhydrid, inkludert et blandet eller indre anhydrid av en slik syre. Blandede anhydrider er f.eks. slike med halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, spesilet -klorider, videre med cyanhydrogensyre, eller også slike med egnede kullsyrehalvderivater,
som tilsvarende -halvestere (som de blandede anhydrider som f.eks. dannes med en halogen-maursyre-lavere alkyl,
som klor-maursyre-etylester eller -isobutylester), eller med eventuelt substituerte, f.eks. halogen, som klor, inne-holdende lavere alkankarboksylsyrer (som blandede anhydrider som er dannet med pivalinsyreklorid eller trikloreddiksyre-klorid). Indre anhydrider er f.eks. slike av organiske karboksylsyrer, dvs. ketener, som keten eller diketen, eller slike av karbamin- eller tiokarbaminsyrer, dvs. isocyanater eller isotiocyanater. Andre reaksjonsdyktige derivater av organiske karboksylsyrer som er anvendbare som acylerings-midler, er aktiverte estere, som egnet substituerte lavere alkyl-, f.eks. cyanmetylestere, eller egnet substituerte fenyl-, f.eks. pentaklorfeny1-, eller 4-nitro-fenylestere. Foresteringen kan om nødvendig gjennomføres i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, ved anvendelse av frie karboksylsyrer, f.eks. i nærvær av karbodiimid-forbindelser, som dicykloheksylkarbodiimid, eller karbonylforbindelser, som diimidazolylkarbonyl, og ved anvendelse av reaksjonsdyktige syrederivater, f.eks. i nærvær av basiske midler, som tri-lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, eller heterocykliske baser, f.eks. pyridin. Acyleringsreaksjonen kan gjennomføres
i fravær eller i nærvær av et løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding, under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, og om nødvendig, i et egnet lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Egnede løsningsmidler er f.eks. eventuelt substituerte, spesielt eventuelt klorerte, alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som benzen eller toluen, hvorved egnede foresteringsreagenser, som eddiksyreanhydrid, også kan anvendes som fortynningsmidler.
En hydroksygruppe som er foresteret med en organisk sulfonsyre, f.eks. lavere alkansulfonsyre, som metansulfonsyre, eller en aromatiske sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre,
kan fortrinnsvis dannes ved behandling av utgangsmaterialet med formel (I) med et reaksjonsdyktig sulfonsyrederivat,
som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, om nødvendig,
i nærvær av et syrenøytraliserende basisk middel, f.eks.
en uorganisk eller organisk base, f.eks. på analog måte som de tilsvarende estere med organiske karboksylsyrer.
I en forbindelse med formel I, som har minst en karboksylgruppe eller et reaktivt derivat av denne, kan denne amideres med et amin analogt med det som er beskrevet ved fremgangsmåte d) for syrene med formel XII eller deres syrederivater.
De utgangsstoffer som er nødvendige for utførelse av de fremgangsmåter a) til i) som er beskrevet foran, er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. etter eller analogt med de som er beskrevet i denne søknad.
Funksjonelle grupper i utgangsstoffene kan beskyttes med
de samme beskyttelsesgrupper, som de som er nevnt for tilsvarende funksjonelle grupper i sluttstoffene med formel I i denne søknad. Også innføringen og avspaltningen av disse beskyttelsesgruppene kan skje på den måte, som er beskrevet i de siterte litteraturhenvisninger.
I en oppnådd forbindelse med formel (I), hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksyl-, og/eller hydroksygrupper, frigjøres på
i og for seg kjent måte, ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller i noen tilfeller også ved hjelp av forsiktig reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig. Silyl beskyttelsesgrupper avspaltes fordelaktig med fluorider, f.eks. tetraetylammonium-fluorid.
Salter av forbindelser med formel (I) med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan det dannes salter av forbindelser med formel (I) med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etyl-kapronsyren, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organiske amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støkio-metriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) med minst en basisk gruppe, f.eks. en fri aminogruppe, oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet ionevekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel (I), som f.eks. inneholder en fri karboksylgruppe og en fri aminogruppe, kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punktet, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med flytende ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter f. eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Blandinger av isomerer kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatofi osv., oppdeles
i de enkelte isomerer.
Racemater kan spaltes på i og for seg kjent måte, f.eks. etter overføring av de optiske antipodene i diastereomerer, eksempelvis ved omsetning med optisk aktive syrer eller baser.
Oppfinnelsen gjelder også slike utførelsesformer av fremgangsmåten, ved hvilke det utgås fra en oppnåelig forbindelse på et hvilket som helst trinn som mellomprodukt, og de mang-lengde trinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller en forbindelse som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, dannes under fremgangsmåtebetingelsene og videreforarbeides in situ.
Nye utgangsstoffer og/eller mellomprodukter såvel som fremgangsmåter, for fremstilling av dem er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik, at de forbindelser som er angitt som spesielt foretrukne i foreliggende søknad, oppnås.
De farmakologisk anvendbare forbindelser i foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøy-tiske preparater, som inneholder en virksom mengde av den aktive substansen sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer.
Når det gjelder de farmasøytiske preparatene, handler det
om slike for enteral, som oral eller rektal, såvel som parenteral, som intraperitoneal, intramuskulær eller intravenøs, tilførsel til varmblodige, som inneholder det farmakologiske aktive stoffet alene eller sammen med et farmasøytisk an-vendbart bærermateriale. Doseringen av aktivstoffet avhenger av arten av varmblodig, kroppsvekten, alder og den indivi-
duelle tilstanden av den sykdom som skal behandles, såvel som av tilførselsmåten.
Doseringen ligger mellom ca. 0,1 og ca. 100 mg/kg daglig, fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og ca. 40 mg/kg daglig, f.eks. ved ca. 10 mg/kg daglig.
De doser som skal tilføres til varmblodige, f.eks. mennesker, av ca. 70 kg kroppsvekt, ligger mellom ca. 10 mg og ca. 10 g, fortrinnsvis mellom ca. 100 mg og 2 g, f.eks. ved 600 mg, pr. varmblodig og dag, fordelt på opptil ca. 12, fortrinnsvis 2-4, f.eks. 3, enkeltdoser, som f.eks. kan være like store. Doseringen ved enterel og parenteral applikasjon er i det vesentlige lik. Doseringens avhengighet av kroppsvekten er ikke lineær, men heller svakt utpreget, slik at den ovennevnte dosering også kan anvendes ved lavere eller høyere kroppsvekt enn 70 kg, f.eks. 35 kg henholdsvis 100 kg. Barn får imidlertid vanligvis halvparten av den voksende dose.
De nye farmasøytiske preparatene inneholder en signifikant mengde, spesielt fra ca. 1% til ca. 99%, hovedsakelig fra ca. 10% til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 90%
av det aktive stoffet. Farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge i doseenhetsform, som drageer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller.
De farmasøytiske preparatene fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved at aktivstoffet kombineres med faste bærerstoffer, en oppnådd blanding eventuelt granuleres og blandingen henholdsvis granulatet, om ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, forarbeides til
tabletter eller dragé-kjerner. Derved kan de også innbygges i plastbærere, som avgir de aktive stoffene i dosert form
eller lar dem diffundere.
Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellu-losepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler,
som stivelseklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, sprengmidler, som de ovennevnte stivelser, videre karboksy-metylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, algin-syre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav,
som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaftresistente overtrekk, hvorved det bl.a. anvendes konsen-trerte sukkerløsninger, som eventuelt inneholder gummi arabi-cum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, løsninger av egnede cellulose-preparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropyl-metyl celluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan tilføyes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for å kjennetegne forskjellige doser av de aktive stoffene.
Fremstillingen av injeksjonspreparatene foregår på vanlig måte under anti-mikrobielle betingelser, likeså fyllingen i ampuller eller medisinglass, såvel som lukkingen av behol-derne .
For fremstillingen av injeksjonspreparatene, anvendes fortrinnsvis løsninger av de aktive stoffene, dessuten også suspensjoner, og spesielt isotoniske, vandige løsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder den aktive substans alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitol, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være sterili-sert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere, og fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle løsnings-, eller lyofiliseringsfremgangsmåter. De nevnte løsninger eller suspensjoner kan inneholde viskositetsøkende stoffer, som natrium-karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturer angis i °C, R^-verdier bestemmes, når ikke annet er angitt, på silikagel tynnsjiktsplater (Merck, Darm-stadt, Tyskland).
Eksempel 1.
36 g (0,088 mol) 2-(4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddik-syrepentaklorfenylester og 14,7 g (0,088 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid innrøres i 250 ml dimetylformamid og tilsettes 13 ml (0,088 mol) trietylamin. Suspensjonen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og avsuges så. Det klare filtratet røres med 1,5 liter etyleter, hvorpå det utfaller en olje, som krystalliseres etter 1 times omrøring. Krystallene avsuges, oppløses i 100 ml vann og føres så på en søyle med 400 g "Amberlite" IR 120 (H+<->form, sterkt sur kationveksler). Det vandige eluatet inndampes på en rotasjonsfordamper (60°/12 min.) Den halvfaste resten oppløses i 300
ml varm etanol, filtreres og får krystallisere i isbad.
Råproduktet med smeltepunktet 133-9° krystalliseres en gang til fra etanol, avsuges og tørkes i en eksikator ved 120°/
12 Torr, hvorpå det oppnås N-[(4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycy1-glycinamid med smp. 138-141°C.
Den ester som anvendes som utgangsprodukt oppnås på følgende måte: 4,0 g (0,034 mol) 4-amino-3-hydroksy-smørsyre smeltes ved 200-250°C. Smeiten destilleres ved 180°C/0,02 Torr i kule-rør.
Destillatet oppløses i varm etanol, avkjøles og tilsettes etyleter. De oppnådde krystaller av 4-hydroksy-2-okso-pyrrolidin avsuges og vaskes med etyleter, hvoretter de smelter ved 118-120°C.
1.0 g (0,01 mol) 4-hydroksy-2-okso-pyrrolidin og 1,1 g (0,015 mol) etylvinyleter i 6 ml kloroform røres ved romtemperatur. Til denne suspensjonen tilsettes en liten spatelspiss (ca. 30 mg) trikloreddiksyre. Suspensjonen oppvarmes i 10 minutter ved 50°C, hvorpå det oppstår en klar løsning, som omrøres ved romtemperatur i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ekstraheres med 10 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Kloroformfasen vaskes med mettet, vandig natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes og destilleres i kulerør, hvorpå det oppnås 4-(1-etoksyetoksy)-2-okso-pyrrolidin som klar, fargeløs olje med R^= 0,40 (Toluen:etanol = 8:2, silikagel).
1.1 g (0,0064 mol) 4-(1-etoksy-etoksy)-2-okso-pyrrolidin i 10 ml toluen og 0,3 g av en 50%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, omrøres i 1 time ved romtemperatur.
Så tildryppes under avkjøling i isbad og omrøring i løpet
av 10 minutter en løsning av 2,5 g (0,0064 mol) bromeddiksyre pentaklorfenylester i 5 ml toluen. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Den brunaktige suspensjonen fortynnes med etylacetat, vaskes med mettet natrium-klorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og
inndampes ved 65°/12 Torr, hvorpå det oppnås en seigtflytende olje, som tilsettes 20 ml metanol og filtreres.
Filtratet som inneholder 2-[4-(1-etoksy-etoksy)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-pentaklorfenylester, tilsettes 0,2
g p-toluensulfonsyre-monohydrat og får stå i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter inndampes det og det oppnådde faststoffet kokes med heksan, for å befri det fra mineralolje. Den del som er uløselig i heksan, omkrystalliseres fra etylacetat, hvorpå 2-(4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-pentaklorfenylester med smp. 182-186°C oppnås.
Den anvendte bromeddiksyreester oppnås på følgende måte:
14,0 g (0,1 mol) bromeddiksyre og 32 g (0,12 mol) pentaklor-fenol oppløses i 250 ml absolutt tetrahydrofuran. Den gulaktige løsningen omrøres i isbad og tilsettes dråpevis en løsning av 22,7 g (0,11 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 75 ml absolutt tetrahydrofuran, hvorved temperaturen holdes under 10°. Deretter omrøres i enda 1 time i isbad og 2 timer ved romtemperatur.
Det utfelte dicykloheksylurinstoffet avsuges, og filtratet inndampes ved 60°/12 Torr. Resten oppløses i 500 ml etyleter og filtreres. Det klare filtratet ekstraheres med 50 ml kald IN natriumhydroksydløsning, vaskes med natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den faste resten omkrystalliseres fra heksan, hvorpå det oppnås bromeddiksyre pentaklorfenylester med smp. 113-115°C.
Eksempel 2.
9,0 g (0,04 mol) glycyl-glycy1-glycinamid-hydroklorid og
9,6 g (0,04 mol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester innrøres i 400 ml absolutt DMF
og tilsettes 1 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Den største delen av DMF avdestilleres på en rotasjonsfordamper ved 12 Torr og 70°. Resten tilsettes absolutt etanol og avsuges. Det oppnådde produktet oppløses i 100 ml vann for fjerning av trietylammoniumklorid og vaskes gjennom en søyle med 60 ml "Amberlite" IR-120 (sterkt sur kationveksler, H+<->form). Det vandige eluatet inndampes på en rotasjonsfordamper, oppløses i 20-
22 ml vann, tilsettes 100 ml etanol og stilles i et kjøle-skap (5°). De dannede fargeløse krystaller av N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl )-acetyl]-glycyl-glycyl-glycinamid har etter avsuging og avtrekking av løsningsmidlet ved 80°/13 Torr et smeltepunkt på 230-232°.
De anvendte utgangsproduktene oppnås som følger:
En løsning av 14 g (0,08 mol) N-tert.-butyloksykarbony1-glycin (oppnådd fra firma Fluka) i 240 ml DMF tilsettes først 22 ml (0,16 mol) trietylamin, deretter tildryppes 10,4 ml (0,08 mol) klormaursyreisobutylester. Etter 30 minutteres omrøring ved romtemperatur tilsettes 13,4 g (0,08 mol) fast glycyl-gylcyl-glycinamid-hydroklorid og 10,4 ml (0,08 mol) trietylamin og det omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Løsningen avsyres med 6N alkoholisk saltsyre til fargeomslag av indikatoren kongorødt og det inndampes på en rotasjonsfordamper ved 60°/12 Torr. Resten oppkokes i 300 ml etanol og det faststoff som inneholdes deri, avsuges. Dette faststoffet oppløses i 400 ml vann, løsningen filtreres, fortynnes med 1000 ml etanol og stilles i et kjøleskap. De utskilte krystallene av glycy1-glycyl-glycinamind-hydroklorid har etter avsugning og fjerning av løsningsmidlet ved 100°/12 Torr et smp. på 240-243°.
Til en suspensjon av 25,6 g (0,18 mol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -eddiksyre og 20,6 g (0,18 mol) N-hydroksysuccinimid i 450 ml dioksan innrøres 37,6 g (0,18 mol) dicykloheksylkarbodiimid i porsjoner under avkjøling med isvann. Deretter omrøres i 18 timer ved romtemperatur og det utfelte dicykloheksylurinstoff avsuges. Filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper ved 60°/12 Torr. Resten krystalliseres fra etylacetat/dietyleter. Den oppnådde 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester smelter ved 128-130°.
Eksempel 3.
6,6 g (0,02 mol) 2-(4-[4-fluorfenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-N-hydroksysuccinimidester og 3,35 g (0,02 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid innrøres i 400 ml absolutt DMF, hvoretter det tilsettes 6,11 ml trietylamin i løpet
av 10 minutter under omrøring. Suspensjonen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum (vannstrålepumpe). Den gulaktige, faste resten røres med 200 ml vann, avkjøles i isvannbad og avsuges. Den ennå fuktige, fargeløse filterresten oppløses i 140 ml vann ved 90°. Løsningen filtreres og plasseres i et isbad, hvorpå N- {.( 4- [ 4-f luor-f enyl ] - 2-okso-l-pyrrolidinyl) -acetyli -glycyl-glycinamid med smeltepunkt 200-202° utkrystalliserer.
De anvendte utgangsstoffene oppnås som følger: I en løsning av 35,6 g (0,15 mol) 2-(4-[4-fluorfenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre og 17,25 g (0,15 mol) N-hydroksysuccinimid i 570 ml dioksan innrøres porsjonsvis
i løpet av 10 minutter 31,5 g dicykloheksylkarbodiimid, hvorved reaksjonstemperaturen holdes under 30° ved avkjøling med isvann. Etter 18 timers omrøring ved romtemperatur avsuges det oppnådde dicykloheksylurinstoff og det klare filtratet inndampes til tørrhet. Den oljeaktive resten opptas i 200 ml etylacetat og tilsettes heksan til løsningen blir uklar, hvorpå fargeløs 4-(4-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre-N-hydroksysuccinimidester med smeltepunkt 120-123° utkrystalliserer.
Eksempel 4.
Til en løsning av 4,9 g (0,031 mol) 5-metyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre i 75 ml DMF (purissimum) tilsettes under omrøring ved 10° 4,4 ml trietylamin. Det avkjøles til -
15° og det tilsettes under omrøring dråpevis 4,23 g (0,031 mol) klormaursyre-isobutylester. Etter 20 minutters omrøring tilsettes først ved -10° 5,2 g (0,034 mol) glycy1-glycinamid-hydroklorid og deretter 4,4 ml (0,035 mol) trietylamin. Det omrøres i 1 time ved 0-5° og 22 timer ved 20°, hvorved det oppstår en suspensjon. Reaksjonsløsningen fortynnes med 250 ml eter og det krystallinske råproduktet avsuges,
som deretter innrøres i 120 ml absolutt etanol, for å vaske ut trietylammoniumklorid. Det avsuges, vaskes med dietyleter, filterresten løses i 200 ml metanol i varmen, den på forhånd filtrerte løsning inndampes til 50 ml, avsuges, vaskes med etanol og eter og det som filterrest oppnådde N-[(5-mety1-2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-glycyl-glycinamid med smp. 197-198° tørkes.
Eksempel 5.
6,0 g (0,042 mol) 2-okso-pyrrolidiny1-eddiksyre og 5,3 ml (0,042 mol) N-etylmorfolin oppløses i 100 ml dimetylformamid og tilsettes ved -15° 5,5 ml (0,042 mol) klormaursyre isobutylester. Etter 10 minutter ved -15° tilsettes dråpevis en løsning av 7,8 g (0,051 mol) glycyl-alaminconid-hydroklorid og 5,3 ml N-etyl-morfolin i 200 ml dimetylformamid på en slik måte at temperaturen ikke overskrider -10°.
Etter ytterligere 1 time ved -10° og 10 timer ved 20°, inndampes reaksjonsblandingen, resten opptas i vann og føres gjennom en søyle av sterkt basisk ioneveksler (i fri form, dvs. med frie dialkylaminogrupper (Merck III). Eluatet inndampes og resten omkrystalliseres fra metanol-eter, hvorpå et oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid med smp. 196-198° [a] = -22° (c = 1,204, vann) og R f = 0,40 (elueringsmiddelsystem A, dvs. n-butanol/ pyridin/eddiksyre/vann = 42/24/4/30).
Analoge oppnås:
N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(D)-alanjnamid
med smp. 195-196°, "[a = +24 (c = 0,873 , vann) og Rf = 0,40 ('system A) ,
N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alanin-N-etyl-amid med smp. 195-196°, [a] 2 0= -35° (c = 0,858, vann) og Rf = 0,48 /system A),
N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetylJ-glycyl-(D)-alanin-N-etyl-amid med smp. 202-203°, [a] 2 0= +38° (c = 0,916, vann) og Rf = 0,48 ('system A), såvel som
N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alanin-N,N-dietyl-amid og
N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(D)-alanin-N,N-dietyl-amid, begge som olje og med R^ = 0,52 /system A).
Peptidet glycyl-(L)-alaninamid-hydroklorid som anvendes
som utgangssubstans, oppnås på følgende måte:
Til 13,51 g (0,065 mol) N-benzyloksykarbonylglycin, 8,0
g (0,0645 mol) alaninamid-hydroklorid og 8,15 ml (0,068
mol) N-etylmorfolin i 200 ml dimetylformamid tilsettes ved 0° 14,65 g (0,071 mol) dicykloheksylkarbodiimid og 10,88
g (0,08 mol) 1-hydroksybenzotriazol. Etter 15 timer ved 20° filtreres det, filtratet inndampes, resten opptas i etylacetat og denne løsning vaskes med 0,5N vandig sitron-syreløsning, 0,5N vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter omkrystallisering av resten fra metanol/ eter oppnås N-benzyloksykarbonyl-glycyl-(L)-alaninamid med smp. 181-182° og [o]^°= -10° (c = 0,781 metanol).
På analog måte oppnås:
N-benzyloksykarbonyl-glycyl-(D)-alaninamid med smp. 182-
2 0
183° og [a] = +12° (c = 1,283, metanol),
N-benzyloksykarbonyl-gylcyl-(L)-alanin-N-etylamid med smp.
2 n
134-136° og [a] = -27° (c = 1,126, metanol),
N-benzyloksykarbony1-gylcyl-(D)-alanin-N-etylamid med smp.
2 0
138-140° og [a] = +29° (c = 0,896, metanol),
N-benzyloksykarbony 1-gylcyl - (L)-alanin-N, N-die ty lami d me^d smp. 92-93° og [a] 2 0= -9° (c = 1,627, kloroform) såvel som
N-benzyloksykarbonyl-glyely-(D)-alanin-N,N-dietylamid med smp. 90-92° og = +9° (c = 1, 724, kloroform).
En løsning av 11,7 g (0,042 mol) N-berzyloksykarbony1-glycyl-alaninamid i 400 ml metanol og 41,9 ml 1,0N saltsyre hydre-res i nærvær av 1,2 g palladiumkull, (10% Pd) ved 22°/840 Torr, hvorved det CO^som oppstår, absorberes i et andre hydreringskar med IN, vandig kaliumhydroksydløsning. Etter avsluttet hydrogenopptak (ca. 40 minutter) frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes.
På analog måte avspaltes benzyloksykarbony1 beskyttelsesgruppen i de andre ovennevnte peptider.
De oppnådde glycyl-alaninamin-hydroklorider anvendes direkte for den reaksjon som er beskrevet i begynnelsen av dette: eksempel.
Eksempel 6.
4,4 g (0,011 mol) 4-(4-klorfenoksy)-fenyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester og 1,7 g (0,01 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid i 100 ml DMF tilsettes 2,8 ml trietylamin og omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Den faste rest som blir igjen etter inndamping på en rotasjonsfordamper, utrøres ed 500 ml vann, avsuges og vaskes med 10 ml vann. Den faste filterresten, som smelter etter tørking ved 204-208°, oppkokes i 200 ml vann, får stå ved romtemperatur i 3 timer, avsuges og tørkes.
Det oppnådde N-{(4-[4-klorfenoksy]-fenyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid smelter ved 211-213°.
Den succinimidester som anvendes som utgangssubstans, oppnås på følgende måte: 38,5 g (0,111 mol) 4-(4-klorfenoksy)-fenyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre 12,7 g (0,111 mol) N-hydroksy-succinimid og 25,1 g (0,122 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 1500 ml dioksan omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Det dannede dicykloheksylurinstoff avsuges og filtratet inndampes til tørrhet. Den amorfe, faste resten krystalliseres fra etyl acetat-dietyleter. Etter avsuging og tørking oppnås 4-(4-klorfenoksy)-fenyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester med smp. 132-134°.
Eksempel 7.
7,2 (0,027 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-(2,5-diokso-1-pyrrolidinyl)-ester, 4,5 g (0,027 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid og 7 ml trietylamin omrøres i 90 ml absolutt dime:tylformamid i 48 timer ved romtemperatur.
Det utfelte trietylamin-hydroklorid avsuges oo filtratet inndampes til tørrhet ved 70°/14 Torr. Den rest som utfaller som viskøs olje, kromatograferes over 200 g silikagel 6C (Merck A.G.) Den ønskede substans elueres med metanol, eluatet inndampes og krystalliseres fra etanol-eter, hvorpå det oppnås N-[(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid med smp. 138-140°.
Den succinimidester som anvendes som utgangsprodukt, oppnås på følgende måte: 27,8 g (0,162 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre og 18,6 g (0,162 mol) N-hydroksy-succinimid opp-løses i 400 ml dioksan og tilsettes porsjonsvis 34 g (0,162 mol) N, N ' -dicykloheks y 1 karbodiimid. Temperaturer, holdes ved 27-30°. Etter 20 time:rs omrøring ved romtemperatur avsuges det oppnådde dicykloheksylurinstoff. Filtratet inndampes ved 60°/14 Torr. Den gule, viskøse olje som oppnås som rest, oppløses i 100 m?. etylacetat oo tilsettes 100 ml eter. I et isbad krystalliserer 2-(5,5-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-eddiksyre-(2,5-diokso-1-pyrrolidinyl)-ester med smp. 100-105°.
Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:
53,2 g (0,287 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre etylester kokes med 19 g (0,287 mol) 85%-ig vandig kaliumhydroksydløsning i 300 ml metanol i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr. Resten oppløses i 500 ml vann, innstilles på pH 4 med konsentrert saltsyre og inndampes. Resten ut-røres i 200 ml etanol. Det avsuges og filtratet inndampes til tørrhet, oppløses i 100 ml etanol og fortynnes med 400 ml eter. Ved henstand i isbad krystalliserer 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre med smp. 128-130°.
Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:
Av 11,5 g (0,5 gramatom) natrium fremstilles med 350 ml metanol en natriummetanolat-løsning. I denne løsning inn-røres 56,5 g (0,5 mol) 5,5-dimetyl-2-pyrrolidon (Org. Syn-thesis IV, 357 (1963)). Etter 3 timers forløp, inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet. Det tørre natriumsaltet av pyrrolidon suspenderes i 250 ml toluen og tilsettes dråpevis 53 ml bromeddiksyre metylester i 50 ml toluen. Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 20 timer.
Reaksjonsblandingen ekstraheres med 200 ml vann. Det organiske sjiktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten fraksjoneres i høyvakuum. Fraksjonen med kokepunkt 104°/0,005 Torr består av 2-(5,5-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-eddiksyreetylester.
Eksempel 8.
En blanding av 14,6 g (0,04 mol) 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl ]-eddiksyre-(2,5-diokso-l-pyrrolidinyl)-ester, 6,7 g (0,04 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid og 8,1 g (11 ml) trietylamin i 150 ml dimetylformamid omrøres ved 50°C i 20 timer. Den største delen av det dannede trietylamin hydroklorid avsuges. Det klare filtratet inndampes ved 70°/14 Torr. Den oljeaktige resten innrøres i 50 ml vann og får stå i 20 timer ved 5°C. Det krystalline bunnfallet avsuges og omkrystalliseres 3 ganger fra dimetylformamid/eter, hvorpå N-[[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-acetyl}-glycly-glycinamid med smp. 206-208° oppnås.
Succinimidesteren som anvendes som utgangsprodukt, oppnås
på følgende måte:
En blanding av 11,5 g (0,043 mol) 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl ]-eddiksyre, 4,9 g (0,043 mol) N-hydroksy-succinimid og 8,9 g (0,043 mol) dicykloheksylkarbodiimid omrøres i 200 ml absolutt dioksan ved romtemperatur i 20 timer.
Det utskilte dicykloheksy1 urinstoffet avsuges. Det klare filtratet inndampes ved 60°/14 Torr, hvorpå 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-(2,5-diokso-l-pyrrolidinyt-ester oppnås i form av en olje, som anvendes direkte videre.
Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:
19,2 g (0,065 mol) 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-etylester oppløses i 100 ml metanol og tilsettes 65 ml vandig IN natronlut. Blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og inndampes så til tørrhet ved 60°/14 Torr. Resten opptas i 100 ml vann og innstilles på pH 1 med 6N HC1. Den utfelte 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl ] -eddiksyre utkrystalliserer i isbad og avsuges.
Etter omkrystallisering fra 350 ml metanol smelter den ved 212-214°.
Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:
42,4 g (0,2 mol) 4-(1-naftyl)-2-okso-pyrrolidin oppløses i 300 ml dimetylformamid og tilsettes ved romtemperatur porsjonsvis 8,8 g (0,2 mol) av en 55%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Etter avsluttet tilsetning, omrøres ytterligere 2 timer ved romtemperatur.
Til denne blanding tildryppes en løsning av 22,4 ml (0,2
mol) bromeddiksyre etylester i 120 ml toluen i løpet av 20 minutter ved 15°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 18
timer ved romtemperatur og 8 timer ved 80°.
Reaksjonsblandingen befris fra toluen og dimetylformamid
ved 70°/14 Torr. Den oljeaktige resten fortynnes med etylacetat og vaskes med mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping, utrøres den oljeaktige resten 2 ganger med 50 ml heksan, for å fjerne mineral-oljen.. Resten destilleres i høyvakuum. Fraksjonen ved 190°/0,005 Torr er en gulaktig, klar olje, som består av 2-[4-(l-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-etylester.
Eksempel 9.
I 300 ml tørt dimetylformamid innrøres 11,7 g (30 mmol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-pentaklorfenylester og 10,2 g (30 mmol) glycy1-glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid og tilsettes så 4,6 ml (33 mmol) trietylamin. Suspensjonen oppvarmes i løpet av 30 minutter til 70°C og omrøres i 1 time ved denne temperatur. Den hvite suspensjonen avkjøles til 10° og avsuges ved 13 Torr. Filter-godset vaskes med etanol og eter og omkrystalliseres 2 ganger fra hver gang 300 ml kokende vann, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid med spaltningområde >300°.
Utgangsproduktet oppnås som følger:
Til en løsning av 23,2 g (0,1 mol) N-tert.-butyloksykar-bonyl-glycyl-glycin med 14 ml trietylamin i 700 ml dimetylformamid tildryppes ved -10°C 13,7 g (0,1 mol) klormaursyre-isobutylester. Etter avsluttet tilsetning omrøres i ytterligere 10 minutter og så innrøres ved uforandret temperatur (-10°C) 22,5 g (0,1 mol) glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid. Etter tilsetning av 14 ml trietylamin oppvarmes langsomt til romstemperatur og det røres så i 18 timer ved 40°C .
For avspaltning av beskyttelsesgruppen tilsettes nå 20 ml 21%-ig etanolisk saltsyreløsning og 1 ml vann, og det omrøres i 1 time ved 40°C. Reaksjonsblandingen inndampes til tørr-het ved 70°/14 Torr. Resten oppkokes i 600 ml etanol og avsuges varmt. Filterresten oppvarmes i 250 ml vann til 90°. Det tilsettes vandig 2N saltsyre til omslagspunktet for indikatoren kongoblått (pH <4), behandles med aktivt kull og filtratet tilsettes 700 ml etanol. I isbad krystalliserer glycy1-glycy1-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid med et spaltningsområde >300°.
Eksempel 10.
En blanding av 5,6 g (0,02 mol) glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid, 3,1 ml (0,022 mol) trietylamin og 11,7
g (0,02 mol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-pentaklorfenylester omrøres i 400 ml dimetylformamid under nitrogen atmosfære ved 60° i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 15° og avsuges. Den krystalline massen på filteret utrøres med 96%-ig etanol, avsuges og vaskes med eter. Filterresten oppløses i 100 ml vann ved 90°. Den lett uklare løsningen filtreres og avkjøles langsomt til romtemperatur. Det utfelte produktet avsuges og vaskes med etanol og eter, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid med spaltningområde 268-272°.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
I 700 ml dimetylformamid innrøres 23,2 g (0,1 mol) N-tert.-butyloksy-karbonyl-glycy1-glycin. Løsningen avkjøles til
-10°C og tilsettes 14 ml (0,1 mol) trietylamin. Ved -10° tildryppes 13,7 g (0,1 mol) klormaursyre isobutylester. Etter 10 minutters omrøring tilsettes ytterligere 14 ml
(0,1 mol) trietylamin, og så tilsettes 16,8 g (0,1 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid som faststoff. Reaksjonsblandingen omrøres i 40 timer ved romtemperatur.
For avspaltning av beskyttelsesgruppen tilsettes den uklare, gulaktige suspensjonen 1 ml vann og innstilles på pH 1 med etanolisk saltsyre (21%-ig). Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr. Det oppnådde faststoff opp-løses i 200 ml vann ved 80°, behandles med aktivt kull og avsuges. Det klare filtratet fortynnes med 700 ml etanol og omrøres i isbad. Det produkt som faller ut avsuges, oppløses i 100 ml vann ved 80° og løsningen tilsettes 500 ml etanol. Etter avsuging og tørking, oppnås glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid i krystallinsk form, som smelter over 280°.
Eksempel 11.
3,3 g (0,01 mol) N-tert.-butyloksykarbony1-L-proly1-glycy1-glycinamid omrøres i 10 ml IN HC1 i 2 timer ved 80°. Den klare løsningen inndampes ved 70°/13 Torr og inndampes ennå
2 ganger med hver gang 50 ml toluen. Resten opptas i 60
ml dimetylformamid, og tilsettes 3,91 g (10 mmol) 2-(2-okso-pyrrolidin-l-y1)-eddiksyrepentaklorfenylester og 1,4 ml (10 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 50°C og inndampes så til tørrhet ved 70°/13 torr. Den viskøse resten utrøres i varmen med 50 ml eddiksyreetylester. Etylacetatsjiktet inneholder pentaklorfenol.
Den glassaktige resten kromatograferes på 100 g silikagel ("Kieselgel" 60, 70-230 mesh, Merck AG). De fraksjoner som elueres med kloroform/metanol = 20/1 forenes. Det rå-produkt som oppnås etter fordampning av løsningsmidlet, opptas i 25 ml vann og vaskes gjennom en kort søyle med 10g "Dowex" 50 (kationveksler, H+<->form). Det vandige eluatet inndampes til tørrhet, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl )-acetyl]-L-prolyl-glycy1-glycinamid i form av et amorft faststoff.
100 MHz-<1>H-NMR (dimetylsulfoksyd-dg):<5 = 1,7-2,4 (8H), 3,3-3,6(4H), 3,8 (4H), 4,1 (2H), 4,35 (1H), 6,7 (1H), 6,95 (1H), 7,9 (1H) og 8,6 (1H).
Mellomproduktet fremstilles på følgende måte:
En blanding av 23,2 g (0,05 mol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolinpentaklorfenylester (smp. 113-115°), 5,8 g (0,05 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid og 7 ml (0,05 mol) trietylamin i 250 ml dimetylformamid omrøres ved 60° under nitrogenatmosfære. Etter 15 timers omrøring, inndampes reaksjonsblandingen til 80 ml ved 70°/13 Torr og omrøres igjen i 20 timer ved 80°. Etter akjøling til romtemperatur, avsuges det utskilte trietylamin hydroklorid. Filtratet inndampes til tørrhet ved 70°/15 Torr. Den oppnådde viskøse olje utrøres med 100 ml toluen og 100 ml eter. Etter 90 minutters omrøring oppnås et amorft faststoff, som er løslig i varmt dioksan og krystalliseres fra dioksan/etylacetat/ eter = 7/10/10, hvorpå det oppnås N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid med smp. 171-172°.
Eksempel 12.
På analog måte som beskrevet i denne søknad, oppnås N-[4-hydroksy-2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-butyryl]-glycyl-glycinamid.
Eksempel 13.
Resept for en tablett:
Eksempel 14.
Fremstilling av 1000 tabletter, som her inneholder 100 mg N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycyl-glycinamid:
Sammensetning:
Det aktive stoffet blandes med laktosen og 60 g potetstivelse, blandingen fuktes med en alkoholisk løsning av gela-tinet og granuleres gjennom en sikt. Etter tørkingen til-blandes resten av potetstivelsen, talken, magnesiumstearatet og det høydisperse silisiumdioksydet, og blandingen presses til tabletter på hver 289,6 mg vekt og det ovenfor angitte innhold av aktivt stoff, som på mennesket kan tilpasses til finere anpasning av doseringen ved å utstyres med delingslinj er.
Eksempel 15.
20,7 g (0,1 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-propionsyre-natriumsalt (beskrevet i DE-off.skrift 2.747.369)
og 16,8 g (0,1 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid omrøres i 10 minutter i 150 ml dimetylformamid og tilsettes så 32,1
g (0,105 mol) trifenylfosfit. Deretter oppvarmes under nitrogenatmosfære og omrøring i 2h timer til 90-95°, hvorved det dannes en gul suspensjon. For opparbeiding avkjøles til 5° og tilsettes 300 ml dietyleter. Det utfelte råproduktet avsuges, oppvarmes i isopropanol, frigjøres ved fil-trering fra uløselige, uorganiske salter og inndampes så
til begynnende krystallisasjon. Det utkrystalliserte N-[2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-propionyl]-glycyl-glycinamid avsuges og tørkes i vakuum ved 80°, smp. 218-220° .
Eksempel 16.
3,17 g (0,01 mol) N-(3-karboksy-propyl)-glycyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid i 25 ml heksametyldisilazan og oppvarmes under omrøring til koking. Etter kort tid danner det seg en klar løsning. Den oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp og den rå reaksjonsblandingen inndampes så i høyvakuum. Resten oppløses i 30 ml metanol og omrøres ved romtemperatur. Det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, avsuges og ettervaskes med litt kald metanol.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
10,3 g (0,10 mol) 4-amino-smørsyre, 28 g (0,20 mol) kaliumkarbonat og 17,2 g (0,05 mol) N-bromacetyl-L-proly1-glycy1-glycinamid omrøres i 300 ml etanol i 8 timer ved 50°. Deretter nøytraliseres forsiktig med 2N saltsyre og inndampes så forsiktig i vannstrålevakuum. Resten tilsettes 250 ml isopropanol og oppvarmes til koking. De uløselige saltene avsuges og filtratet inndampes til begynnende krystallisasjon på en rotasjonsfordamper. Således oppnås det rå N-(3-karboksy-propyl)-glycyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid, som videreforarbeides direkte.
Eksempel 17.
3,9 g (0,01 mol) N-(4-klor-butyry1)-glycyl-L-proly1-glycyl-glycinamid og 1,5 g (0,011 mol) kaliumkarbonat oppvarmes under omrøring i 120 ml etanol i 5 timer til koking. Derpå inndampes det i en rotasjonsfordamper, resten digereres i 200 ml kokende isopropanol, frafiltreres fra de uløselige uorganiske saltene og inndampes til begynnende krystallisasjon i vannstrålevakuum. Det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -acetyl ] -L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, avsuges og ettervaskes med litt isopropanol.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en blanding av 3,1 g (0,01 mol) glycy1-L-proly1-glycyl-glycinamid-hydroklorid og 2,0 g (0,02 mol) trietylamin i 50 ml dimetylformamid tildryppes under omrøring ved en reak-sjonstemperatur av 5° 1,5 g (0,011 mol) 4-klor-smørsyreklorid. Etter avsluttet tilsetning for blandingen utreagere i enda 1 time ved 5-20°. Så avdestilleres dimetylformamidet i høyvakuum. Resten oppslemmes med 200 ml etanol og det uløse-lige N-(4-klorbutyryl)-glycyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid avsuges.
Eksempel 18.
Til en løsning av 1,7 g (0,02 mol) 2-okso-pyrrolidini 50
ml dimetylformamid tilsettes under omrøring og nitrogenatmosfære 0,86 g (0,02 mol) av en 57%-ig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje, hvorved det finner sted en sterk hydro-gengassutvikling. Blandingen får utreagere i løpet av 30 minutter ved romtemperatur og det tilsettes så 6,94 g (0,02mol) N-(bromacetyl)-L-prolyl-glycyl-glycinamid. Reaksjonsblandingen omrøres så i 15 timer ved romtemperatur. For opparbeiding inndampes dimetylformamidet i høyvakuum og resten digereres i 250 ml varm etanol. De utløselige, uorganiske saltene avsuges og filtratet inndampes i vannstråle-
vakuum til begynnende krystallisasjon. Det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, avsuges og ettervaskes med litt etanol.
Eksempel 19.
2,97 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-L-prolyl-glycin og 1,1 g (0,01 mol) glycinamid-hydroklorid tilsettes i 50 ml dimetylformamid under omrøring og nitrogenatmosfære etter hverandre 1,1 g (0,011 mol) trietylamin og 3,26 g (0,0105 mol) trifenylfosfit. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i 3 timer til 85-90°, hvorved det oppstår en klar løsning. Så avkjøles til 5° og det tilsettes 30
ml dietyleter. Bunnfallet avsuges, oppslemmes i 20 ml etanol for å utskille trietylamin-hydroklorid og avsuges så igjen, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid, som er beskrevet i eksempel 11.
Eksempel 20.
3,67 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycin-metylester oppløses i 150 ml metanol og under omrøring innledes ammoniakkgass. Blandingen får reagere i alt i 15 timer ved romtemperatur, så avsuges det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, og dette omkrystalliseres fra metanol.
Eksempel 21.
I et kromatografi-kar med 2,5 cm diameter, innføres 50 ml fuktig-oppslemmet "Amberlite" IRA 400 (sterkt basisk ione-vekslerharpiks på polystyren-basis) i kloridform og over-siktes med en blanding av 20 ml trietylamin, 20 ml etanol og 60 ml vann. Blandingen gjennomslippes dråpevis og spyles så med destillert vann til fluenten er nøytral.
Det på denne måte aktiverte og vaskede "Amberlite" IRA 400 overføres til en rundkolbe og vannet avdekanteres. En vandig løsning (150 ml) av 3,35 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -acetyl ] -L-prolyl-glycin-N-cyanometylamid kokes med den aktiverte anioneveksler under magnetisk omrøring i 5 timer under tilbakeløp. Ved romtemperatur avsuges ionevekslere på et filter og det klare, vandige filtratet inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr. Det i resten gjenværende, i eksempel 11 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid, renses ved omkrystallisasjon
fra metanol.
Eksempel 22.
8,6 g (20,2 mol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-proly1-L-proly1-glycyl-glycinamid omrøres i 2 timer ved 60° i 20,2 ml IN vandig saltsyre. Løsningen inndampes til tørrhet ved 80°/ 14 Torr, inndampes to ganger med 20 ml absolutt etanol og tørkes over natten ved 90°/14 Torr over kalsiumklorid.
Den glassaktige resten tilsettes 100 ml dimetylformamid
(DMF) og 2,82 ml trietylamin og omrøres ved 40° til det oppstår en klar løsning. Til denne løsningen tilsettes dråpevis en løsning av 9,0 g (23 mmol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -eddiksyre-pentaklorf enylester i 60 ml DMF. Tilset-ningen varer 3 timer ve en indre temperatur på 50°. Løs-ningsmidlet avdestilleres ved 60°/l Torr. Resten fordeles mellom 50 ml vann og 50 ml dietyleter og det vandige sjiktet vaskes igjen to ganger med dietyleter, for å fjerne all pentaklorfenol. Det vandige sjiktet fjernes med aktivt kull og filtreres. Den klare, fargeløse, vandige løsningen får acylere gjennom en søyle på 20 ml nøytralvasket "Dowex 50" (kaioneveksler), H+<->form, og ettervaskes med 50 ml vann. Det vandige eluatet inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr.
Etter lengre henstand ved romtemperatur, (20°) foregår spontan krystallisasjon. Krystallene oversjiktes med dietyleter, utdrives og avsuges, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl) -acetyl] -L-prolyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid med smp. 135-138° (vanntap ved 98-120°).
Utgangsmaterialet, N-tert.butyloksykarbonyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid oppnås fra 19,3 g (34 mmol)
N.-tert.butyloksykarbonyl-L-prolyl-L-prolyl-pentaklorfenylester (smp. 153-154°) og 3,9 g (34 mmol) glycyl-glycinamid-hydroklorid i 150 ml DMF i nærvær av 4,7 ml (34 mmol) trietylamin .
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av laktampeptider med formel I
hvor Z betyr en alkylenrest, som er usubstituert eller substituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy og/eller med aryl og som sammen med amidgrupperingen danner en fem-leddet ring,
R''' betyr hydrogen, usubstituert eller med aryl eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy substituert lavere alkyl eller aryl,
X betyr oksygen eller gruppen NR <2> , hvor R <2> står for hydrogen eller lavere alkyl,
R 3 betyr hydrogen, usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino, fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-2 3 yl substituert lavere alkyle eller aryl, eller R og R sammen betyr usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy substituert trimetylen,
R 4betyr hydrogen eller lavere alkyl,
W betyr en med karbony1-C-atomet til resten med formel II bundet rest med formlene III, IV, V eller VI,
hvor R^, R^ og R"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen 5 7 9 11 eller lavere alkyl, R , R , R og R uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbony1, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino, fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl, eller aryl eller R 4 og R 5 sammen, 67 89 1011 R og R sammen, R og R sammen og/eller R og R sammen uavhengig av hverandre står for usubstituert eller med fri aller funksjonelt omdannet hydroksy substituert trimetylen, 12 13
og R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller 12 13
lavere alkyl, elelr R og R sammen betyr tetra- eller pentametylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller usubstituert eller med okso eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og av salter av slike forbindelser, som minst inneholder en saltdannende gruppe, med unntagelse av slike forbindelser med formel I, hvor
Z betyr usubstituert alkylen med 3 C-atomer og samtidig R <1> betyr hydrogen, usubstituert alkyl med 1-4 C-atomer,
aryl eller aryl lavere alkyl,
X betyr resten NH,
R^ betyr aryl, usubstituert alkyl eller hydrogen,
4
R betyr hydrogen,
W betyr en rest med formel III, hvor R~ <*> har en betydning som er identisk med resten R^, og
„12 „13 .. , ,
R og R betyr hydrogen,
og av salter av disse forbindelser med minst en saltdannende gruppe, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel VIII,
hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger 1 3
i restene Z, R , R eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av pyrrolidonringen, ellerb) en forbindelse med formel IX,
19
hvor R betyr en karboksylgruppe eller et aktivert derivat derav, og også den aminogruppe som deltar i reaksjonen, kan foreligge i aktivert form og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene Z, r\ R^ eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av pyrrolidon-ringen, ellerc) en forbindelse med formel X,
hvor Z har den ovennevnte betydning, med den forutsetning at funksjonelle grupper som foreligger deri, eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller en reaksjonsdyktig form av denne forbindelse, omsettes med en forbindelse med formel XI,
hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som foreligger i restene Z, R"*", R^ eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ellerd) en forbindelse med formel XII,
hvor n og p uavhengig av hverandre betyr tallet o eller 1 og A betyr resten W eler W a , hvorved W abetyr en rest med formlene III, IV eller V, og de øvrige substituenter har de ovenfor nevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene Z, R , R <3> og A eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av forbindelsen med formel XII omsettes med en forbindelse med formel XIII,
hvor E står for resten med formelen
eller for resten
Wtø , som er definert slik at ved sammenbinding av W a og WD oppnås resten W, og k og r uavhengig av hverandre står for tallene 0 eller 1, med den forutsetning at r og q står for
1 og E står for resten
når p står for 0 i reaksjons-
partneren med formel XII, eller at r står for 1, q står
for 0 og E for resten
når p står for 1 og n står
for 0, eller at r står for 1, q står for 0 og E står for Wtø , når p står for 1, n for 1 og A for Wa, eller at r står for 0, når p og n står for 1 og A står for W, og hvor de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene R <3> og E eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et derivat av forbindelsen med formel XIII, i hvilket gruppene H-X-,H-E- eller
foreligger i reaksjonsdyktig form, eler
e) en forbindelse med formel I, hvor minst en av resteneR 2,R 4,R 6,R 8, R10, R12 og R <13> står for hydrogen og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger,
med den forutsetning at funksjonelle grupper som er tilstede i en forbindelse med formel I med unntagelse av den eller de reagerende amidgruppene eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne forbindelse omsettes med et alkyleringsmiddel som innfører de ovennevnte rester R 2, R <4> , R <6> , R <8> , R10, R12 ogR<13> , ellerf) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor Z betyr 1- eller 2-hydroksy-l,3-alkylen, i en forbindelse med formel I, hvor Z står for en rest med formelen XV eller XVI som er bundet til nitrogenatomet med C(R 14)-atomet,
hvorved alle substituenter har de ovenfor nevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt er tilstede i restene R"*", R3, W, R~^ og R"*"7 eventulet er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, over-føres ketogruppen i formlene XV eller XVI, med et regio-selektivt reduksjonsmiddel til en hydroksygruppe, eller
g) cyanogruppen i en forbindelse med formel XVII,
hvor U betyr en rest med formelen XVIII, XIX, XX eller XXI,
og hvor alle substituenter har de ovennevnte betydninger, overføres til en amidgruppe, eller
h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R 12 står for hydrogen, overføres oksimgruppen i en forbind-
else med formel XXII,
hvor substituentene har de ovennevnte betydninger, til en amidgruppe ved hjelp av en Beckmann-omleiring, eller
i) i en forbindelse med formel I, som minst oppviser en fri hydroksy-, karboksy- eller aminogruppe, foresteres eller foretres fri hydroksy, foresteres eller amideres fri karboksy eller alkyleres eller acyleres fri amino og etter utførelse av de fremgangsmåter som er beskrevet under a) til h) avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og, om ønsket, oppdeles oppnådde stereoisomerblandinger, og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med minst en saltdannende gruppe til et salt eller et oppnådd salt overføres til den frie forbindelsen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik,
at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor Z betyr en alkylenrest med 3-14 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy og/eller naftyl eller med en fenylrest som er usubstituert eller substituert med halogen eller halogenfenoksy, og som sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring,
R" <*> " betyr hydrogen eller usubstituert eller med hydroksy eller lavere alkanoyloksy substituert lavere alkyl,
2 2 X betyr oksygen eller gruppen NR , hvor R star for hydrogen eller C1 _4~ alkyl,
R <3> betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4-hydroksy-fenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl leier fenyl, eller R 2 og R 3 sammen betyr usubstituert eller med hydroksy substituert trimetylen,
R 4betyr hydrogen eller C^^ -alkyl,
W en med karbonyl-C-atomet til resten med formel II bundet rest med formlene III, IV, V eller VI, hvori
R <6> , R <8> og R <10> uavhengig av hverandre står for hydrogen eller C^ _4~ alkyl, R^, R7, R9 og R^ uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl eller fenyl, eller R <4> og R~ <*> sammen, R^ og R <7> sammen, R <8> og R <9> sammen og/elelrR "^ ogR ^ sammen uavhengig av hverandre står for usubstituert eller med hydroksy eller lavere alkanoyloksy substituert trimetylen, og
12 13
R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere 12 13
alkyl, eller R og R sammen betyr tetra- eller pentametylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller usubstituert eller med okso eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-2, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I,
hvor X betyr gruppen NH, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I,
hvor R <5> betyr hydrogen eller C^ _4~ alkyl, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor, når W står for en rest med formel IV, R7, når W står for en rest med formel V, R <7> og R <9> , og, nåo r W ståo <r> for en rest 7 9 11
med formel VI, R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^ _4~ alkyl, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I,
som ved et asymmetrisk substituert C-R <3-> atom og ved alle asymmetrisentra i resten W oppviser (L)-konfigurasjonen,
ved C-R 5 -atomet alternativt også ° oppviser (D)-konfigurasjonen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik,
at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor Z betyr trimetylen eller 2-hydroksy-trimetylen, R1, R , R4 og R betyr hydrogen, X betyr gruppen NH, W betyr en rest med formlene III eller IV, hvor R~* står for hydrogen eller 6 7= 13
metyl og R og R står for hydrogen, og R betyr hydrogen eller C. __.-alkyl, hvorved konfigurasjonen ved C-R" <*> , når R star for metyl, kan være (D) eller (L).
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I,
hvor Z betyr trimetylen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik,
at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor Z betyr 1 2 2 trimetylen, R betyr hydrogen, X betyr gruppen NR , R 3 2 3
og R betyr hydrogen eller R og R sammen betyr trimetylen, R <4> betyr hydrogen, W betyr en rest med formlene III, IV,
V eller VI, hvor R^ står for hydrogen eller C-^^ -alkyl eller R4 og R^ sammen står for trimetylen, R^, R7, R8, R9, R"^ og R 11 ståo r for hydrogen eller R <6> og R <7> sammen står for 12 13 trimetylen, R betyr hydrogen eller C-^^-alkyl og R betyr hydrogen.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH45483 | 1983-01-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO840311L true NO840311L (no) | 1984-07-30 |
Family
ID=4187392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO840311A NO840311L (no) | 1983-01-27 | 1984-01-26 | Substituerte pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0115473A3 (no) |
JP (1) | JPS59141544A (no) |
KR (1) | KR840007570A (no) |
AU (1) | AU2383984A (no) |
DD (1) | DD215539A5 (no) |
DK (1) | DK35984A (no) |
FI (1) | FI840261A (no) |
GR (1) | GR81747B (no) |
IL (1) | IL70791A0 (no) |
NO (1) | NO840311L (no) |
PT (1) | PT78008B (no) |
ZA (1) | ZA84595B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
EP0440789A1 (de) * | 1988-04-22 | 1991-08-14 | 2-i MOSKOVSKY GOSUDARSTVENNY MEDITSINSKY INSTITUT IMENI N.I. PIROGOVA | Carbalkoxymethylether von lactam-1-essigsäure sowie herstellungsverfahren |
JP2997488B2 (ja) * | 1989-12-25 | 2000-01-11 | 興研株式会社 | 腫瘍細胞増殖抑制剤 |
CA3231236A1 (en) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Protinhi B.V. | Protease inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT360980B (de) * | 1976-01-14 | 1981-02-10 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins |
GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
US4254107A (en) * | 1979-11-27 | 1981-03-03 | Merck & Co., Inc. | Long-lasting agonists of enkephalin |
-
1984
- 1984-01-23 EP EP84810041A patent/EP0115473A3/de not_active Withdrawn
- 1984-01-23 FI FI840261A patent/FI840261A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-25 GR GR73620A patent/GR81747B/el unknown
- 1984-01-25 DD DD84259604A patent/DD215539A5/de unknown
- 1984-01-25 PT PT78008A patent/PT78008B/pt unknown
- 1984-01-26 ZA ZA84595A patent/ZA84595B/xx unknown
- 1984-01-26 AU AU23839/84A patent/AU2383984A/en not_active Abandoned
- 1984-01-26 NO NO840311A patent/NO840311L/no unknown
- 1984-01-26 JP JP59011111A patent/JPS59141544A/ja active Pending
- 1984-01-26 DK DK35984A patent/DK35984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-26 IL IL70791A patent/IL70791A0/xx unknown
- 1984-01-26 KR KR1019840000340A patent/KR840007570A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK35984A (da) | 1984-07-28 |
ZA84595B (en) | 1984-11-28 |
EP0115473A2 (de) | 1984-08-08 |
PT78008B (en) | 1986-06-18 |
PT78008A (en) | 1984-02-01 |
FI840261A0 (fi) | 1984-01-23 |
KR840007570A (ko) | 1984-12-08 |
GR81747B (no) | 1984-12-12 |
FI840261A (fi) | 1984-07-28 |
IL70791A0 (en) | 1984-04-30 |
AU2383984A (en) | 1984-08-02 |
DD215539A5 (de) | 1984-11-14 |
JPS59141544A (ja) | 1984-08-14 |
EP0115473A3 (de) | 1987-01-21 |
DK35984D0 (da) | 1984-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6858628B2 (en) | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors | |
RU2251544C2 (ru) | N-замещенные 2-цианпирролидины | |
US4931591A (en) | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives | |
EP0505868B1 (de) | N-Acyl-alpha-aminosäurederivate | |
US4595677A (en) | Substituted tetrapeptides | |
US4914129A (en) | Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups | |
US6635621B1 (en) | Cysteine protease inhibitors | |
NO309034B1 (no) | Trombinhemmende forbindelser og farmasøytisk formulering omfattende samme | |
JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
NO178541B (no) | Farmakologisk virksomme hydrazinderivater | |
DE3628650A1 (de) | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung | |
US5646121A (en) | Pseudopeptides with antiviral activity | |
JP3654908B2 (ja) | Nk1およびnk2アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 | |
NO840310L (no) | Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
KR930007431B1 (ko) | 경구용 활성 레닌 억제제 | |
DD290894A5 (de) | Retrovirale proteasehemmer | |
JPS60136595A (ja) | 置換エチレンジアミン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬製剤 | |
CA2012901A1 (en) | Amino acid derivatives | |
NO840311L (no) | Substituerte pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
EP0318091B1 (en) | Resolved amino pyrrolidine neuroprotective agents | |
JPH0741497A (ja) | レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
US5340809A (en) | New 1-(alkoxybenzyl)piperazine amide compounds | |
EP0644872B1 (en) | Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds | |
DE3939747A1 (de) | Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
EP0644873B1 (en) | Ornithine decarboxylase inhibiting branched aminooxy amino alkane derivatives |