NO832375L - Cephalosporin ANTIBIOTICS. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedringer i eller ijforbindelse med cefalosporiner. Nærmere bestemt vedrørerjden nye cefalosporinforbindelser og derivater derav med verdi-full antibiotisk aktivitet. The present invention relates to improvements in or in connection with cephalosporins. More specifically, the research relates to new cephalosporin compounds and derivatives thereof with valuable antibiotic activity.

Cefalosporinforbindelsene i foreliggende beskrivelse er navngitt under referanse til "cepham" etter J. Amer. Chem. Soc. , 1962, 8_4, 3400 idet uttrykket "cephem" refererer til den [grunnleggende cephamstruktur med en dobbeltbinding. The cephalosporin compounds herein are named under reference to "cepham" after J. Amer. Chem. Soc. , 1962, 8_4, 3400 where the term "cephem" refers to the basic cepham structure with a double bond.

Cephalosporinantibiotika brukes meget i behandling av sykdommer som forårsakes av patogene bakterier hos mennesker og dyr, og er spesielt anvendelige i behandling av sykdommer som forårsakes av bakterier som er resistente mot andre antibiotika,såsom penicillinforbindelser, og i behandlingen av penicillinsensitive pasienter. I mange tilfeller ønskes det å anvende et cephalosporinantibiotikum som viser aktivitet både mot grampositive og gramnegative mikroorganismer og et betydelig forskningsarbeide er nedlagt i utvikling! Cephalosporin antibiotics are widely used in the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, and are particularly useful in the treatment of diseases caused by bacteria that are resistant to other antibiotics, such as penicillin compounds, and in the treatment of penicillin-sensitive patients. In many cases, it is desired to use a cephalosporin antibiotic that shows activity against both gram-positive and gram-negative microorganisms, and considerable research work has gone into development!

av forskjellige typer bredspektrede cephalosporinantibiotika.of different types of broad-spectrum cephalosporin antibiotics.

I IN

Således beskrives f.eks. i britisk patent nr. 1.399.086 enThus, e.g., is described in British Patent No. 1,399,086 en

ny klasse cefalosporinantibiotika som inneholder en Ifi- faC-new class of cephalosporin antibiotics containing an Ifi-faC-

i foretret oksimino)acylamidogruppe, hvilken oksiminogruppe har synkonfigurasjon. Denne klasse antibiotikaforbindelser erkarakterisert vedhøy antibakteriell aktivitet mot en| in etherified oximino)acylamido group, which oximino group has syn configuration. This class of antibiotic compounds is characterized by high antibacterial activity against a|

rekke grampositive og gramnegative organismer koblet med spesielt høy stabilitet overfor -laktamaser dannet av forskjellige gram-'negative organismer. range of gram-positive and gram-negative organisms coupled with particularly high stability against β-lactamases produced by various gram-negative organisms.

i Oppdagelsen av denne forbindelsesklassen har stimulert vjidere forskning på det samme området i forsøk på å finne forbindelser som har forbedrede egenskaper, f.eks. mot spesielle klasser av organismer, spesielt gramnegative organismer. i The discovery of this class of compounds has stimulated further research in the same area in an attempt to find compounds that have improved properties, e.g. against special classes of organisms, especially gram-negative organisms.

I britisk patent nr. 1.604.971 beskrives en lang rekke cefalosporinantibiotika hvori 7^-sidekjeden kan velges fra : blant annet en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyiminol acetamidogruppe, hvori etergruppen, blant mange mulige...b'etyd- British patent no. 1,604,971 describes a wide range of cephalosporin antibiotics in which the 7^ side chain can be chosen from: among others a 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherified oxyiminol acetamido group, in which the ether group, among many possible ...b'etyd-

ninger, kan være en alkylgruppe substituert med en cyklo-pnings, can be an alkyl group substituted with a cyclo-p

i alkylgruppe, selv om det ikke er noen spesifikk eksemplifi-sering på forbindelser med en slik gruppe. 3-stillingen jean også velges fra et stort antall alternativer og en mulig] 3- substituent er en eventuelt substituert pyridiniummetyl-gruppe, selv om det igjen ikke er noen spesiell eksemplifi-sering på fremstillingen av forbindelser med en slik 3-substituent. in alkyl group, although there is no specific exemplification of compounds with such a group. The 3-position is also chosen from a large number of alternatives and a possible 3-substituent is an optionally substituted pyridinium methyl group, although again there is no particular exemplification of the preparation of compounds with such a 3-substituent.

i Britisk patent nr. 2.025.398A beskriver blant annet forbindelsen (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksy- in British Patent No. 2,025,398A describes, among other things, the compound (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy-

l prop-2-oksyimino)acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4- karboksylat, som nå er kjent under det allminnelige navn "ceftazidime". Ander cefalosporinforbindelser med en 2-(2-aminotiazol-4-yl ).-2-(foretret oksyimino) acetamido gruppe i 7/^-stilling er f. eks. beskrevet i britisk patent nr. 1.536.281 og 1.576.625. 1 prop-2-oxyimino)acetamido)-3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-carboxylate, which is now known under the generic name "ceftazidime". Other cephalosporin compounds with a 2-(2-aminothiazol-4-yl).-2-(etherified oxyimino)acetamido group in the 7/^-position are e.g. described in British Patent Nos. 1,536,281 and 1,576,625.

Det er nå funnet at ved å velge en (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) It has now been found that by selecting a (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)

-2-cyklopropylmetoksyiminoacetamido gruppe i 7/5-st ill ingen i kombinasjon med enten en pyridiniummetyl eller en 3- ell|er 4-karbamoylpyridiniummetylgruppe i 3-stilling, kan man oppnå cefalosporinforbindelser med spesielt fordelaktig aktivitet (beskrevet i nærmere detalj nedenunder), mot et bredt område vanlig forekommende patogene organismer. Følgelig tilveiebringes cefalosporinantibiotika med den generelle formel (I) -2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido group in the 7/5-position in combination with either a pyridinium methyl or a 3- or 4-carbamoylpyridinium methyl group in the 3-position, one can obtain cephalosporin compounds with particularly advantageous activity (described in more detail below), against a wide range of commonly occurring pathogenic organisms. Accordingly, cephalosporin antibiotics of the general formula (I) are provided

] ahvtoomr , R og betiykr ke-etn ok3- siesklle er sal4t-kear rbog amoiyklkger-utpopke sieskle lemr eetat bohyldskr)iogen- ] ahvtoomr , R and betiykr ke-etn ok3- siesklle is sal4t-kear rbog amoiyklkger-utpopke sieskle lemr eetat bohyldskr)iogen-

labile estere derav. I labile esters thereof. IN

Forbindelsene ifølge forbindelsen er synisomere. Synisomer-formen er definert ved konfigurasjonen til The compounds according to the compound are synisomers. The synisomer form is defined by the configuration of

gruppen i forhold til karboksamidogruppen. I foreliggende beskrivelse betegnes synkonfigurasjonen strukturelt som group in relation to the carboxamido group. In the present description, the view configuration is structurally referred to as

Det vil være klart at fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen er geometriske isomere, kan noe blanding med den tilsvarende antiisomer forekomme. It will be clear that because the compounds according to the invention are geometric isomers, some mixture with the corresponding antiisomer may occur.

i Oppfinnelsen omfatter også solvatene (spesielt hydratend) av forbindelsene med formel (I) og deres ikke-toksiske salter. Den omfatter også ikke-toksiske salter og solvater av metabolsk labile estere av forbindelsene med formel (I). Det vil være selvsagt at solvatene bør være farmakologisk akseptable. i The invention also includes the solvates (especially hydrates) of the compounds of formula (I) and their non-toxic salts. It also includes non-toxic salts and solvates of metabolically labile esters of the compounds of formula (I). It will go without saying that the solvates should be pharmacologically acceptable.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i tautomere former (f.eks. med hensyn til 2-aminotiazolyjl-gruppen), og det vil være klart at slike tautomere former, f.eks. 2-iminotiazolinylformen faller inn under omfanget av oppfinnelsen. The compounds of the present invention may exist in tautomeric forms (eg with respect to the 2-aminothiazolyl group), and it will be clear that such tautomeric forms, e.g. The 2-iminotiazolinyl form falls within the scope of the invention.

i ; in ;

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser bredspektret.anti-_ biotisk aktivitet både in vitro og in vivo. De har høy aktivitet både mot grampositive og gramnegative organismer innebefattet mange -laktamaseproduserende stammer. Forfcjind-eisene har også høy stabilitet mot^-laktamaser dannet av en rekke gramnegative og grampositive organismer. The compounds according to the invention show broad-spectrum antibiotic activity both in vitro and in vivo. They have high activity against both gram-positive and gram-negative organisms, including many β-lactamase-producing strains. The forfcjind ices also have high stability against ^-lactamases produced by a variety of Gram-negative and Gram-positive organisms.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er funnet å vise høy aktivitet mot arter av Staphylococcus aureus, Staphylococcus| epidermidis og Streptococcus familier innebefattet peniqill;.-naseproduserende arter av disse grampositive bakterier. Dette har forbindelse med høy aktivitet mot forskjellige medlemme]: av Enterobacteriaceae (f.eks. arter av Escherichia colij Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Enterobactér i cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis og indoiposl-tive Proteus organismer såsom Proteus vulgaris, Proteus morganii og Providence arter), arter av Haemophilus influen-zae, og Acinetobacter calcoaceticus såvel som god aktivitet - mot Pseudomonas arter. The compounds according to the invention have been found to show high activity against species of Staphylococcus aureus, Staphylococcus| epidermidis and Streptococcus families included penicill;.-nose-producing species of these gram-positive bacteria. This is connected with high activity against different members]: of Enterobacteriaceae (e.g. species of Escherichia colij Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Enterobactér in cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis and Indo-Iposltive Proteus organisms such as Proteus vulgaris, Proteus morganii and Providence species), species of Haemophilus influenzae, and Acinetobacter calcoaceticus as well as good activity - against Pseudomonas species.

Denne kombinasjon av høy aktivitet mot grampositive organismer med høy aktivitet mot gramnegative organismer hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt uvanlig. This combination of high activity against Gram-positive organisms with high activity against Gram-negative organisms in the compounds according to the invention is particularly unusual.

Ikke-toksiske saltderivater som kan dannes ved reaksjon av den tilstedeværende karboksylgruppe i forbindelse med formel (I)., innebefatter uorganiske basesalter såsom alkali| metallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter) og jordalkali-metallsalter (f.eks. kalsiumsalter); aminosyresalter i (f.eks. lysin- og argininsalter); organiske basesalter (f.eks. prokain, fenyletylbenzylamin, dibenzyletylendiamin, etano<j>l-amin, dietanolamin og N-metylglukosaminsalter). Andre ikke-toksiske saltderivater innebefatter syreaddisjonssalter, f.eks. dannet med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og salpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre.I Saltene kan ogsa foreligge i form av resinater dannet med f.eks. en polystyrenharpiks eller kryssbundet polystyrendi-vinylbenzenkopolymerharpiks inneholdende amino eller kvartærh ,nære aminogrupper eller sulfonsyregrupper, eller med en !harpiks inneholdende karboksylgrupper, f.eks. en polyakryl- syreharpiks. Løselige basesalter (f.eks. alkalimetallsalter såsom natriumsaltet) av forbindelsene med formel (I) kan brukes for terapeutiske formål p.g.a. den raske fordeling av slike salter i legemet etter administreringen. Hvor imidlertid uløselige salter av forbindelser (I) er ønskejt for en spesiell anvendelse, f.eks. for bruk i depotprepatater, kan slike salter dannes på vanlig måte, f.eks. med tilsvarende organiske aminer. Non-toxic salt derivatives which can be formed by reaction of the carboxyl group present in connection with formula (I), include inorganic base salts such as alkali metal salts (eg sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (eg calcium salts); amino acid salts in (eg lysine and arginine salts); organic base salts (eg, procaine, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanol<j>l-amine, diethanolamine and N-methylglucosamine salts). Other non-toxic salt derivatives include acid addition salts, e.g. formed with hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid and nitric acid, phosphoric acid, formic acid and trifluoroacetic acid. The salts can also be present in the form of resinates formed with e.g. a polystyrene resin or cross-linked polystyrene divinylbenzene copolymer resin containing amino or quaternary amino groups or sulfonic acid groups, or with a resin containing carboxyl groups, e.g. a polyacrylic acid resin. Soluble base salts (e.g. alkali metal salts such as the sodium salt) of the compounds of formula (I) can be used for therapeutic purposes because the rapid distribution of such salts in the body after administration. However, where insoluble salts of compounds (I) are desired for a particular application, e.g. for use in depot preparations, such salts can be formed in the usual way, e.g. with corresponding organic amines.

i Ikke-toksiske metabolsk labile esterderivater som kan dannes ved forestring av karboksylgruppen i moderforbindelsen med formel (I) innbefatter acyloksyalkylestere, f.eks. lavere alkanoyloksy-metyl eller -etylestere såsom acetoksymetyl eller -etyl eller pivaloyloksymetylestere. I tillegg til de ovennevnte esterderivater innebefatter foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) i form av andre fyjsio-logisk akseptable ekvivalenter, f. eks. fysiologisk aksepj-table forbindelser som i likhet med metabolsk labile estere i Non-toxic metabolically labile ester derivatives which can be formed by esterification of the carboxyl group in the parent compound of formula (I) include acyloxyalkyl esters, e.g. lower alkanoyloxymethyl or -ethyl esters such as acetoxymethyl or -ethyl or pivaloyloxymethyl esters. In addition to the above-mentioned ester derivatives, the present invention includes the compounds of formula (I) in the form of other physiologically acceptable equivalents, e.g. physiologically acceptable compounds which, like metabolically labile esters

i overføres in vivo i den antibiotiske moderforbindelse med formel (I).. i is transferred in vivo in the antibiotic parent compound of formula (I)..

Disse og andre salt- og esterderivater såsom saltene med toluen-p-sulfonsyre og metansulfonsyrer eller esterene med t-butyl eller difenylmetyl forestrende grupper kan anvendes som mellomprodukter i fremstillingen og/eller rensningen^ av foreliggende forbindelser med formel (I), f.eks. i fremgangs-måtene beskrevet nedenfor. These and other salt and ester derivatives such as the salts with toluene-p-sulfonic acid and methanesulfonic acids or the esters with t-butyl or diphenylmethyl esterifying groups can be used as intermediates in the preparation and/or purification of the present compounds of formula (I), e.g. . in the procedures described below.

Det vil være klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt foreligger i form av et betaininneholdende en po;si-tivt ladet pyridiniumgruppe og en karboksylatgruppe, og derfor vil estere og salter av forbindelser med formel (I) med baser være forbundet med et anion A for å balansere den positive ladning på pyridiniumringen. Et slikt anionj vil også være ikke-toksisk og kan utledes fra enhver syre som er beskrevet ovenfor som vil danne ikke-toksiske salt-der ivater. It will be clear that the compounds according to the invention normally exist in the form of a betaine containing a positively charged pyridinium group and a carboxylate group, and therefore esters and salts of compounds of formula (I) with bases will be connected with an anion A in order to balance the positive charge on the pyridinium ring. Such an anion will also be non-toxic and can be derived from any acid described above which will form non-toxic salt der ivats.

j! Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen i kraft av sjin yes! Preferred compounds according to the invention by virtue of shin

sterke antibiotiske aktivitet er sådanne forbindelser mei<>>formel (I) ovenfor hvor R betyr et hydrogenatom, dvs. forbindelser med formelen:- strong antibiotic activity are such compounds with <>>formula (I) above where R means a hydrogen atom, i.e. compounds with the formula:-

og de ikke-toksiske salter og de ikke-toksiske metabolsk labile estere derav. Forbindelsen med formel (Ia) har de, and the non-toxic salts and non-toxic metabolically labile esters thereof. The compound of formula (Ia) has those,

gffouenr nnerefoet rlbale t indafnoetrlibsbeinnioe dteilmsskeed e n vgegeinesneerr skeualptl mer feorrksmoem et l ein r (I vb)e i. tsk rSr o peevasekit etliovt vihetnaetr fomran gffouenr nnerefoet rlbale t indafnoetrlibsbeinnieo dteilmsskeed e n vgegeinesneerr skeualptl more feorrksmoem et l ein r (I vb)e i. tsk rSr o peevasekit etliovt vihetnaetr fomran

mot arter av Staphylococcus aureus og Staphylococcus epiderr midis sammen med høy aktivitet mot gramnegative organismer, j De in vitro antibakterielle egenskapene til forbindelsen har ikke sammenheng med menneskeserum og det er også funnet at j de minimale inhiberende konsentrasjoner påvirkes generelt ikke av øket inokula. Forbindelsen er raskt baktericid i konsentrasjoner nær de minimale inhiberende konsentrasjoner 1 In vivo, har eksperimentelle infeksjoner hos mus med gram-positive organismer innebefattet Staphylococcus aureus cg gramnegative organismer innebefattende Escherichia coli med hell blitt behandlet med forbindelsen med formel (Ia). Akutte toksisitetsprøver med forbindelsen i mus ga LD5QJver-dier over 2,0 g/kg når forbindelsen ble gitt subkutant. Ingen tegn på nefrotoksisitet ble observert hos mus i sub-kutane doser på 2,0 g/kg. against species of Staphylococcus aureus and Staphylococcus epiderr midis together with high activity against gram-negative organisms, j The in vitro antibacterial properties of the compound are unrelated to human serum and it has also been found that j the minimal inhibitory concentrations are generally not affected by increased inocula. The compound is rapidly bactericidal at concentrations close to the minimal inhibitory concentrations 1 In vivo, experimental infections in mice with gram-positive organisms including Staphylococcus aureus and gram-negative organisms including Escherichia coli have been successfully treated with the compound of formula (Ia). Acute toxicity tests with the compound in mice gave LD5Q values above 2.0 g/kg when the compound was administered subcutaneously. No evidence of nephrotoxicity was observed in mice at subcutaneous doses of 2.0 g/kg.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan brukes for å behandle en rekke sykdommer forårsaket av patogene bakterier hos mennesker og dyr, såsom luftveisinfeksjoner og urinveis-infeksjoner. The compounds according to the invention can be used to treat a number of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, such as respiratory tract infections and urinary tract infections.

Ifølge et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en! fremgangsmåte ved fremstilling av en antibiotisk forbindelse med generell formel (I) som forut angitt eller et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labil ester deravkarakterisert vedat man According to another aspect of the invention there is provided a! method for the preparation of an antibiotic compound of general formula (I) as indicated above or a non-toxic salt or non-toxic metabolically labile ester thereof characterized by

1 (A) acylerer en forbindelse med formelen1 (A) acylates a compound of the formula

(hvor R er som ovenfor definert; B er eller ^S ^0 (c<- eller |3-) ; og den brutte linje som forbinder 2-, 3-, og4-stillingene indikerer at forbindelsen er en cef-2-em eller cef-3-em forbindelse) eller et salt, f.eks. et syre-i addisjonssalt (f.eks. dannet med en mineralsyre såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre såsom metansulfonsyre elller p-toluensulfonsyre) eller et N-silylderivat derav, eller — ' ! 1 en tilsvarende forbindei lse med en gruppe med formel - CO!OR i 4-stillingen (hvor R er et hydrogenatom eller en karboksylblokkerende gruppe, f.eks. resten av en esterdannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en esterdannende fenol, silanol eller stannanol (idet alkoholen, fenolen,; (where R is as defined above; B is or ^S ^0 (c<- or |3-) ; and the broken line connecting the 2-, 3-, and 4-positions indicates that the compound is a cef-2-em or cef-3-em compound) or a salt, e.g. an acid addition salt (e.g. formed with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid) or an N-silyl derivative thereof, or — ' ! 1 a corresponding connection with a group of formula - CO!OR in the 4-position (where R is a hydrogen atom or a carboxyl blocking group, e.g. the residue of an ester-forming aliphatic or araliphatic alcohol or an ester-forming phenol, silanol or stannanol ( as the alcohol, the phenol,;

silanolen eller stannanolen fortrinnsvis inneholder 1-20i karbonatomer)) og med et tilhørende anion E såsom et halid} the silanol or stannanol preferably contains 1-20 carbon atoms)) and with an associated anion E such as a halide}

i f.eks. klorid eller bromid eller trifluoracetatanion med en syre med formelen in e.g. chloride or bromide or trifluoroacetate anion with an acid of the formula

I :_ j I :_ j

(hvor R 2 er en amino- eller beskyttet aminogruppe), eller et salt derav eller med et acyleringsmiddel tilsvarende dette; eller (where R 2 is an amino or protected amino group), or a salt thereof or with an acylating agent corresponding thereto; or

(B)_ omsetter en forbindelse med formelen(B)_ reacts a compound with the formula

(hvor R 2, B og den brutte linje er som forut definert; 3 R betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe; i og X er en utskiftbar rest av en nukleofil, f.eks. en acetoksy eller dikloracetoksygruppe eller et halogenatom såsom klor, brom eller jod) eller et salt derav, med en. pyridinforbindelse med formelen (where R 2 , B and the broken line are as previously defined; 3 R means hydrogen or a carboxyl blocking group; i and X is a replaceable residue of a nucleophile, e.g. an acetoxy or dichloroacetoxy group or a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine) or a salt thereof, with a. pyridine compound with the formula

(hvor R er som ovenfor angitt); hvoretter om nødvendig og/eller ønsket i hvert enkelt tilfelle, en av de følgende (where R is as above); after which, if necessary and/or desired in each individual case, one of the following

: reaksjoner utføres i enhver passende rekkefølge; . _J __ : reactions are carried out in any suitable order; . _J __

i) overføring av A 2 -isomeren i den ønskede A 3-isomer, i) transfer of the A 2 isomer into the desired A 3 isomer,

ii) reduksjon av en forbindelse hvor B er ^S —^ 0 under dannelse av en forbindelse hvor B er ^S, ii) reduction of a compound where B is ^S —^ 0 to form a compound where B is ^S,

i in

i in

iii) overføring av en karboksylgruppe i en ikke-toksisk i iii) transfer of a carboxyl group in a non-toxic i

metabolsk labil esterfunksjon,metabolically labile ester function,

iv) dannelse av en ikke-toksisk saltfunksjon, ogiv) formation of a non-toxic salt function, and

v) fjerning av enhver karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende gruppe. v) removal of any carboxyl-blocking and/or N-protecting group.

Ovennevnte reaksjoner i) til v) kan utføres på vanlig måte.The above-mentioned reactions i) to v) can be carried out in the usual way.

I den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (A) er utgangsmaterialet med formel (II). fortrinnsvis en forbindelse hvor B er In the method (A) described above, the starting material is formula (II). preferably a compound where B is

og den brutte linje betyr en cef-3-em forbindelse. Et slikt utgangsmateriale som er funnet å være spesielt egnet for bruk i fremgangsmåten (A) er (6R,7R)-7^amino-3-(1-pyridinium-metyl)-cef-3-em-4-karboksylat dihydroklorid. and the broken line means a cef-3-em compound. One such starting material which has been found to be particularly suitable for use in process (A) is (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridinium-methyl)-cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride.

Acyleringsmidler som kan anvendes ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) innebefatter syrehalogenider spesielt syreklorider eller bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved å omsette en syre (III) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid. Acylating agents which can be used in the preparation of compounds of formula (I) include acid halides, especially acid chlorides or bromides. Such acylating agents can be prepared by reacting an acid (III) or a salt thereof with a halogenating agent, e.g. phosphorus pentachloride, thionyl chloride or oxalyl chloride.

Acyleringer som anvender syrehalogenider kan. utføres i i i vandige eller ikke-vandige reaksjonsmedium, gjerne ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -40 til +30°C, oI ra, ønsket i nærvær av et syrebindende reagens. Egnede reaksijonar-medier er vandige ketoner såsom vandig aceton, vandige alko-holer såsom vandig etanol, estere såsom etylacetat, halo-generte hydrokarboner såsom metylenklorid, amider såsom dimetylacetamid, nitriler såsom acetonitril eller blandinger Acylations using acid halides can. is carried out in aqueous or non-aqueous reaction medium, preferably at temperatures from -50 to +50°C, preferably -40 to +30°C, oI ra, desired in the presence of an acid-binding reagent. Suitable reaction media are aqueous ketones such as aqueous acetone, aqueous alcohols such as aqueous ethanol, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, amides such as dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile or mixtures

I av to eller flere slike løsningsmidler, Egnede syrebindendeI of two or more such solvents, Suitable acid binders

' reagenser innebefatter tertiære aminer, f.eks. trietylaijnin_ ' reagents include tertiary amines, e.g. triethylaijnine_

eller dimetylanilin), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbo-nater eller natriumbikarbonat), og oksiraner såsom lavere 1,2-alkylenoksyder (f.eks. etylenoksyd eller propylenoksyd) som binder hydrogenhalognid frigjort i acyleringsreaksjonen. or dimethylaniline), inorganic bases (eg calcium carbonates or sodium bicarbonate), and oxiranes such as lower 1,2-alkylene oxides (eg ethylene oxide or propylene oxide) which bind hydrogen halide released in the acylation reaction.

Syrer med formel (III) kan i seg selv brukes som acyleringsmidler ved fremstilling av forbindelser med formel (I). Acyleringer med syrer (III) utføres helst i nærvær av et. kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid såsom N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid eller N-etyl-N'-y-dimetylaminopropyl-karbo--diimiid; en karbonylforbindelse såsom karbonyldiimidazol; Acids of formula (III) can themselves be used as acylating agents in the preparation of compounds of formula (I). Acylations with acids (III) are preferably carried out in the presence of a condensing agent, e.g. a carbodiimide such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl-N'-γ-dimethylaminopropyl carbodiimide; a carbonyl compound such as carbonyldiimidazole;

eller et isoksazoliumsalt såsom N-etyl-5-fenylisoksazolium-perklorat. or an isoxazolium salt such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium perchlorate.

Acylering kan også utføres med andre amiddannende derivaterAcylation can also be carried out with other amide-forming derivatives

av syrer med formel (III) såsom f.eks. en aktivert ester,of acids with formula (III) such as e.g. an activated ester,

et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks.a symmetrical anhydride or a mixed anhydride (e.g.

dannet med pivalinsyre eller med et halogenformat, såsom et lavere alkylhalogenformat). Blandede anhydrider kan ocså dannes med fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller fosforsyrlinger), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre). En aktivert ester kan lett dannes in_ situ ved f .eks. å bruke 1-hydroksybenzotriazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som ovenfor angitt. Alternativt kan den aktiverte ester dannes forut. formed with pivalic acid or with a halogen formate, such as a lower alkyl halogen formate). Mixed anhydrides can also be formed with phosphoric acids (e.g. phosphoric acid or phosphoric acids), sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulphonic acids (e.g. p-toluenesulphonic acid). An activated ester can easily be formed in situ by e.g. using 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a condensing agent as indicated above. Alternatively, the activated ester can be formed beforehand.

Acyleringsreaksjoner hvor det inngår frie syrer eller deres ovenfor nevnte amiddannende derivater utføres gjerne i et vandig reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, tetrahydro- Acylation reactions involving free acids or their above-mentioned amide-forming derivatives are usually carried out in an aqueous reaction medium, e.g. methylene chloride, tetrahydro-

furan, dimetylformamid eller acetonitril.furan, dimethylformamide or acetonitrile.

i j in j

En alternativ aktiveringsmetode er f.eks. å omsette en syre med formel (III) med en løsning eller suspensjon dannet forut ved å tilsette et karbonylhålogenid, spesielt oksalylklorid eller fosgen, eller et f osf orylhalogenid såsom fosforoks}j-klorid til et løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, inneholdende et lavere acyl tertiæramid såsom N,N-dimetylformamid. Den aktiverte form av syren med formel (III) kan deretter omsettes med en 7-aminqfprbind_4lse_ med formel (II) i et egnet løsningsmiddel eller blanding av . løsningsmidler, f .eks. en alkanol såsom en alkohol, f .eks1, en vandig etanol eller vandig metanoldenaturert sprit. Acyle-ringsreaks jonen kan lett utføres ved temperaturer fra -50j° t:.l +50°C, fortrinnsvis -40° til +30°C, om ønsket i nærvær.av et syrebindende middel, f.eks. som beskrevet ovenfor (f.eks. trietylamin). An alternative activation method is e.g. reacting an acid of formula (III) with a solution or suspension previously formed by adding a carbonyl halide, especially oxalyl chloride or phosgene, or a phosphoryl halide such as phosphorus oxychloride to a solvent such as a halogenated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, containing a lower acyl tertiary amide such as N,N-dimethylformamide. The activated form of the acid of formula (III) can then be reacted with a 7-amine qfprbind_4lse_ of formula (II) in a suitable solvent or mixture of . solvents, e.g. an alkanol such as an alcohol, eg, an aqueous ethanol or aqueous methanol denatured alcohol. The acylation reaction can easily be carried out at temperatures from -50° to +50°C, preferably -40° to +30°C, if desired in the presence of an acid-binding agent, e.g. as described above (eg triethylamine).

Om ønsket kan ovennevnte acyleringsreaksjoner utføres i nærvær av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin. If desired, the above-mentioned acylation reactions can be carried out in the presence of a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine.

Syrene med formel (III) og de tilsvarende acyleringsmidlerThe acids of formula (III) and the corresponding acylating agents

kan om ønsket fremstilles og anvendes i form av sine syreaddisjonssalter. Således kan f.eks. syreklorider lett anvendes som hydrokloridsaltene og syrebromidene som hydrobromid-saltene. can, if desired, be prepared and used in the form of its acid addition salts. Thus, e.g. acid chlorides are easily used as the hydrochloride salts and acid bromides as the hydrobromide salts.

En pyridinforbindelse med formel (V) kan virke som en nukleofil for å erstatte en lang rekke substituenter X fra et cefalosporin med formel (IV). I noen grad har lettheten av A pyridine compound of formula (V) can act as a nucleophile to replace a wide variety of substituents X from a cephalosporin of formula (IV). To some extent, the ease of

i utskiftingen forbindelse med pK a til syren HX fra hvilken<i>1substituenten er avledet. Således har atomer eller grupper X avledet fra sterke syrer i allminnelighet tendens til lettere å fortrenges enn atomer eller grupper avledet fra svakere syrer. Lettheten av fortrengningen har også i noen grad sammenheng med den nøyaktige karakter til substituenten R i forbindelsen med formelen (V). in the substitution compound with pK a to the acid HX from which the<i>1substituent is derived. Thus, atoms or groups X derived from strong acids generally tend to be more easily displaced than atoms or groups derived from weaker acids. The ease of displacement is also to some extent related to the exact character of the substituent R in the compound with formula (V).

Fortrengningen av X med pyridinforbindelsen med formel (V) kan lett utføres ved å holde reaktantene i løsning eller suspensjon. Reaksjonen utføres fordelaktig ved å bruke fra 1 til 10 mol av pyridinforbindelsen. The displacement of X with the pyridine compound of formula (V) can be easily carried out by keeping the reactants in solution or suspension. The reaction is advantageously carried out using from 1 to 10 moles of the pyridine compound.

Nukleofile substitusjonsreaksjoner er lette å utføre på cisse forbindelser med formel (IV) hvor substituenten X er et halogenatom eller en acyloksygruppe, f.eks. som nedenfor omtalt. Nucleophilic substitution reactions are easy to carry out on these compounds of formula (IV) where the substituent X is a halogen atom or an acyloxy group, e.g. as discussed below.

Acyloksygrupper Acyloxy groups

Forbindelser med formel (IV). hvor X er en acetoksygruppe er velegnede utgangsmaterialer for bruk i den nukleofile sui-stitusjonsreaksjonen med pyridinforbindelsen med formel (V). Alternative utgangsmaterialer i denne klassen er forbindelser med formel (IV) hvori X er resten av en substituert eddiksyre f.eks. kloreddiksyre, dikloreddiksyre og trifluoreddiksyre. Compounds of formula (IV). where X is an acetoxy group are suitable starting materials for use in the nucleophilic substitution reaction with the pyridine compound of formula (V). Alternative starting materials in this class are compounds of formula (IV) in which X is the residue of a substituted acetic acid, e.g. chloroacetic acid, dichloroacetic acid and trifluoroacetic acid.

Substitusjonsreaksjoner på forbindelser (IV) med X substituenter av denne klasse, spesielt i det tilfellet hvor X er en acetoksygruppe, kan lettes ved å ha jodid- eller tio-cyanationer i reaksjonsmediet. Reaksjoner av denne type er beskrevet i nærmere detalj i britisk patent nr. 1.132.621 og 1.171.603. Substitution reactions on compounds (IV) with X substituents of this class, especially in the case where X is an acetoxy group, can be facilitated by having iodide or thiocyanate ions in the reaction medium. Reactions of this type are described in more detail in British Patent Nos. 1,132,621 and 1,171,603.

Substituenten X kan også avledes fra maursyre, halogenmaur-syre såsom klormaursyre eller en karbaminsyre. The substituent X can also be derived from formic acid, haloformic acid such as chloroformic acid or a carbamic acid.

Når man bruker en forbindelse med formel (IV) hvori X betiyrWhen using a compound of formula (IV) in which X denotes

en acetoksy eller substituert acetoksygruppe, er det i allminnelighet fordelaktig at gruppen R 3 i formelen (IV) er et hydrogenatom og at B er ^S. I dette tilfellet utføres reaksjonen med fordel i et vandig medium, fortrinnsvis ved en pH 5 til 8, spesielt 5,5 til 7. an acetoxy or substituted acetoxy group, it is generally advantageous that the group R 3 in formula (IV) is a hydrogen atom and that B is ^S. In this case, the reaction is advantageously carried out in an aqueous medium, preferably at a pH of 5 to 8, especially 5.5 to 7.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte som anvender forbindelser med formel (IV) hvori X er resten av en substituert eddik- | syre, kan utføres som beskrevet i britisk patent nr. 1.241.657. The above-described method using compounds of formula (IV) in which X is the residue of a substituted acetic- | acid, can be carried out as described in British Patent No. 1,241,657.

Vaced etoå kbsyrgurkue ppfoer, buitnfdøerleses r rmeaed ksfjoonrmen el le(tIVt ) vhed voren i X temepr erean tur på 30°C til 110°C, fortrinnsvis 50° til 80°C. Vaced etoå kbsyrgurkue ppfoer, buitnfdøerleses r rmeaed ksfjoonrmen el le(tIVt ) whed voren in X temepr erean tour of 30°C to 110°C, preferably 50° to 80°C.

HalogenerHalogens

Forbindelser med formel (IV) hvori X er et klor, brom eller jodatom kan også lett brukes som utgangsmaterialer i den| nukleofile substitusjonsreaksjonen med pyridinforbindelsdn med formel (V). Når man brukes forbindelser med formel (IV) i denne klasse, kan B bety ^S —^0 og R"* kan bety en kartoksyl-" blokkerende gruppe. Reaksjonen utføres lett i et ikke vandig medium som fortrinnsvis omfatter et eller flere organiske løsningsmidlér, med fordel av polar natur såsom étere, Compounds of formula (IV) in which X is a chlorine, bromine or iodine atom can also be readily used as starting materials in the | the nucleophilic substitution reaction with pyridine compound dn of formula (V). When using compounds of formula (IV) in this class, B may be ^S -^O and R"* may be a carboxyl-" blocking group. The reaction is easily carried out in a non-aqueous medium which preferably comprises one or more organic solvents, with the advantage of polar nature such as ethers,

f. eks. dioksan eller tetrahydrof uran, estere, f. eks. etylace--tat, amider, f.eks. formamid og N,N-dimetylformamid og ketoner f.eks. aceton. I visse tilfeller kan pyridinforbindelsen i seg selv utgjøre løsningsmiddelet. Andre .egnede organiske løs-, ningsmidler er beskrevet i nærmere detalj i britisk patert ni:. 1.326.531. Reaksjonsmediet bør verken være ekstremt surt eller ekstremt basiskt. I det tilfellet reaksjoner utførds på forbindelser med formel (IV) hvori R 3 er en karboksylblokkerende gruppe vil 3-pyridiniummetylproduktet dannes som det tilsvarende halogenidsalt, hvilket om ønsket kan underkastes en eller flere ionebytterreaksjoner og gi et e.g. dioxane or tetrahydrofuran, esters, e.g. ethylacetate, amides, e.g. formamide and N,N-dimethylformamide and ketones e.g. acetone. In certain cases, the pyridine compound itself may constitute the solvent. Other suitable organic solvents are described in more detail in British patent nine:. 1,326,531. The reaction medium should be neither extremely acidic nor extremely basic. In the event that reactions are carried out on compounds of formula (IV) in which R 3 is a carboxyl blocking group, the 3-pyridinium methyl product will be formed as the corresponding halide salt, which, if desired, can be subjected to one or more ion exchange reactions and give a

salt med det ønskede anion.salt with the desired anion.

Når man bruker forbindelser med formel (IV) hvori X erWhen using compounds of formula (IV) in which X is

et halogenatom som ovenfor beskrevet, utføres reaksjonen lett ved en temperatur på -10° til +50°C, fortrinnsvis +10° til +30°C. a halogen atom as described above, the reaction is readily carried out at a temperature of -10° to +50°C, preferably +10° to +30°C.

Reaksjonsproduktet kan skilles fra reaksjonsblandingen som f.eks. kan inneholde uendret cefalosporinutgangsmateriale og andre substanser ved en rekke metoder omfattende omkrysta!.-lisering, ionoforese, kolonnekromatografi og bruk av ione-byttere (f.eks. ved kromatografi på ionebytterharpikser) The reaction product can be separated from the reaction mixture, e.g. may contain unchanged cephalosporin starting material and other substances by a number of methods including recrystallization, iontophoresis, column chromatography and the use of ion exchangers (e.g. by chromatography on ion exchange resins)

eller makroretikulære harpikser.or macroreticular resins.

Et A 2-cefalosporinesterderivat erholdt ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan overføres i det tilsvarende ønskede ^ a 3 -derivat ved f.eks. behandling av/S 2 -esteren med en bais<e>såsom pyridin eller trietylamin. An A 2 -cephalosporin ester derivative obtained according to the method according to the invention can be transferred into the corresponding desired ^ a 3 -derivative by e.g. treatment of the /S 2 -ester with a base<e>such as pyridine or triethylamine.

Et cef-2-em reaksjonsprodukt kan også oksyderes til det tilsvarende cef-3-em 1-oksyd, f.eks. ved omsetning med en pqrsyre, f . eks. pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre, og det resu'l- A cef-2-em reaction product can also be oxidized to the corresponding cef-3-em 1-oxide, e.g. by reaction with a pqric acid, f . e.g. peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid, and the resu'l-

<1>terende sulfoksyd kan deretter reduseres som beskrevet i det følgende og gi det tilsvarende ønskede cef-3-em sulfid. <1> terating sulfoxide can then be reduced as described below to give the corresponding desired cef-3-em sulfide.

Når en forbindelse erholdes hvori B er —5> 0 kan denne over-føres i det tilsvarende sulfid, f.eks. ved reduksjon av When a compound is obtained in which B is —5 > 0, this can be transferred into the corresponding sulphide, e.g. by reduction of

det tilsvarende acyloksysulfonium eller alkoksysulfoniumsalt fremstilt in situ ved reaksjon med f.eks. acetylklorid i tilfelle av et acetoksysulfoniumsalt, idet reaksjonen f.eks. utføres med natriumditionitt eller med jodidion som i en løsning av kaliumjodid i et vannblandbart løsningsmidd el, f.eks. eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen kan utføres v^d en temperatur fra -2 0°C til +50°C. the corresponding acyloxysulfonium or alkoxysulfonium salt prepared in situ by reaction with e.g. acetyl chloride in the case of an acetoxysulfonium salt, the reaction e.g. is carried out with sodium dithionite or with iodide ion as in a solution of potassium iodide in a water-miscible solvent or, e.g. acetic acid, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction can be carried out at a temperature from -20°C to +50°C.

Metabolsk labile esterderivater av forbindelser med formél (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I), eller et salt eller beskyttet derivat derav med det tilsvarende forestringsmiddel såsom et acyloksyalkylhalogenid, Metabolically labile ester derivatives of compounds of formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (I), or a salt or protected derivative thereof with the corresponding esterification agent such as an acyloxyalkyl halide,

i (f.eks. jodid) lett i et inert organisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid eller aceton, om nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper. i (eg iodide) easily in an inert organic solvent such as dimethylformamide or acetone, if necessary followed by removal of protecting groups.

j Basesalter av forbindelser med formel (I) kan dannes vedjom-setning med en syre med formel (I) med en tilsvarende base. Således kan f.eks. natrium- eller kaliumsalter fremstilles j Base salts of compounds of formula (I) can be formed by reaction with an acid of formula (I) with a corresponding base. Thus, e.g. sodium or potassium salts are produced

I IN

ved a bruke det respektive 2-etylheksanoat eller hydrogeri-karbonatsalt. Syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) eller et metabolsk labilt esterderivat derav med den tilsvarende syre. using the respective 2-ethyl hexanoate or hydrogen carbonate salt. Acid addition salts can be prepared by reacting a compound of formula (I) or a metabolically labile ester derivative thereof with the corresponding acid.

i Hvor en forbindelse med formel (I), erholdes med en blanding av isomere, kan synisomeren erholdes f.eks. ved vanlige metoder såsom krystallisering eller kromatografi. Where a compound of formula (I) is obtained with a mixture of isomers, the syn isomer can be obtained, e.g. by common methods such as crystallization or chromatography.

For bruk som utgangsmaterialer ved fremstillingen av forbindelser med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen, anvendes fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel (III) og tilsvarende syrehalogenider og anhydrider i sine synisomere former eller i form av blandinger av synisomerene og de svarende antiisomere som inneholder minst 90% av synisomerenl For use as starting materials in the preparation of compounds of general formula (I) according to the invention, preferably compounds of general formula (III) and corresponding acid halides and anhydrides are used in their synisomeric forms or in the form of mixtures of the synisomers and the corresponding antiisomers containing at least 90% of the synisomernl

Syrer med formel (III) og deres derivater er i seg selv rye forbindelser-og utgjør et videre trekk ved foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved foretring av en forbindelse med formel Acids of formula (III) and their derivatives are in themselves crude compounds - and constitute a further feature of the present invention. They can be prepared by etherification of a compound of formula

(hvor R er som forut angitt og R betyr hydrogen eller én 2 4 I karboksylblokkerende gruppe) eller et salt derav ved selek-tiv omsetning med en forbindelse med den generelle forme!. (where R is as previously indicated and R means hydrogen or one 2 4 I carboxyl blocking group) or a salt thereof by selective reaction with a compound of the general form!.

(hvor T er halogen, såsom klor, brom eller jod; sulfat; eller sulfonat, såsom tosylat), etterfulgt av fjerning av4I (where T is halogen, such as chlorine, bromine, or iodine; sulfate; or sulfonate, such as tosylate), followed by removal of 4I

enhver karboksylblokkerende gruppe R . Separasjon av isomere kan utføres enten før eller etter slik foretring. Foretringsreaksjonen er lett å utføre i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, og utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, en cyklisk eter såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller et N,N-disubstituert amid såsom dimetylformamid. Under disse any carboxyl blocking group R . Separation of isomers can be carried out either before or after such etherification. The etherification reaction is easily carried out in the presence of a base, e.g. potassium carbonate or sodium hydride, and is preferably carried out in an organic solvent, e.g. dimethylsulfoxide, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane, or an N,N-disubstituted amide such as dimethylformamide. Below these

i betingelser er konfigurasjonen til oksyiminogruppen hoved-sakelig uforandret ved foretringsreaksjonen. Når forbindelsen med formel (VI) anvendes i form av en fri syre eller et salt med en base utføres f oretringsreaksjonen gener el j: i conditions, the configuration of the oxyimino group is essentially unchanged by the etherification reaction. When the compound of formula (VI) is used in the form of a free acid or a salt with a base, the reaction is generally carried out: i

nærvær av en sterk base,, f.eks. kalium t-butoksyd, idet tilstrekkelig base tilsettes til å danne et dianion. Vidére bør reaksjonen utføres i nærvær av en base hvis et syre-addisjonssalt av en forbindelse med f.ormel (VI) brukes, presence of a strong base,, e.g. potassium t-butoxide, sufficient base being added to form a dianion. Furthermore, the reaction should be carried out in the presence of a base if an acid addition salt of a compound of formula (VI) is used,

idet mengden av base er tilstrekkelig til raskt å nøytralisere foreliggende syre. the amount of base being sufficient to quickly neutralize the acid present.

Syrer med formel (III) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel Acids of formula (III) can also be prepared by reaction of a compound of formula

2 4 (hvor R og R er som forut definert) med en forbindelse med formel 2 4 (where R and R are as previously defined) with a compound of formula

etterfulgt av fjerning av enhver karboksylblokkerende gruppe R 4, og hvor nødvendig separasjon av syn og antiisomerene. followed by removal of any carboxyl blocking group R 4 , and where necessary separation of syn and the antiisomers.

Syrene med formel (III) kan overføres i de tilsvarende syrehalogenider og anhydrider og syreaddisjonssalter ved vanlige metoder, f.eks. som beskrevet ovenfor. The acids of formula (III) can be transferred into the corresponding acid halides and anhydrides and acid addition salts by usual methods, e.g. as described above.

Når X er et halogenåtom (f.eks. klor, brom eller jod) i formel (IV), kan cef-3-em utgangsforbindelsene.fremstilles på vanlig måte, f. eks. ved halogenering av et 7/J -beskyttet 'amino-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyreester i l^-oksyd, ! fjerning av 7|S-beskyttelsesgruppen, acylering av den.resiil-_ terende 7/3-aminof orbindelse under dannelse av den ønskede 7^-acylamidogruppe, f.eks. på en anlog måte med fremgangs- When X is a halogen atom (e.g. chlorine, bromine or iodine) in formula (IV), the cef-3-em starting compounds can be prepared in the usual way, e.g. by halogenation of a 7/J -protected 'amino-3-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid ester in l^-oxide, ! removal of the 7|S-protecting group, acylation of the residual 7/3-amino compound to form the desired 7^-acylamido group, e.g. in a logical manner with progress

måte (A) ovenfor, etterfulgt av reduksjonen av lp-oksydgruppen 1se.n3e2r6e .5i 31s. eDkve entsielnsv. aDreentdte e ecr efb-e2-skem revfoet rbi indbreiltseir sk kpan atefrnt emr-r. method (A) above, followed by the reduction of the lp-oxide group 1se.n3e2r6e .5i 31s. eDkve entsielnsv aDreentdte e ecr efb-e2-skem foxfoet rbi inbreiltseir sk kpan atefrnt emr-r.

stilles ved metoden fra hollandsk patentsøknad nr. 6.902.013 .ved omsetning av en 3-metylcef-2-em forbindelse med N-brcm-succinimid til den tilsvarende 3-brommetylcef-2-em forbir.d-else. is provided by the method from Dutch patent application no. 6,902,013 by reacting a 3-methylcef-2-em compound with N-brcm-succinimide to the corresponding 3-bromomethylcef-2-em compound.

Når X i formel (IV) er en acetoksygruppe, kan slike utgangsmaterialer f.eks. fremstilles ved acylering av 7-aminocefalo-sporansyre, f.eks. på analog måte med fremgangsmåte (A) ovenfor. Forbindelser med formel (IV) hvori X betyr andre acylokisy-grupper kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende i-hydroksymetylforbindelser, hvilke f.eks. kan fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende 3-acetoksymetylforbindelser, f.eks. som beskrevet i britisk patent nr. 1.474.519 og 1.531. 212. When X in formula (IV) is an acetoxy group, such starting materials can e.g. is produced by acylation of 7-aminocephalosporanic acid, e.g. in an analogous manner to method (A) above. Compounds of formula (IV) in which X means other acyloxy groups can be prepared by acylation of the corresponding i-hydroxymethyl compounds, which e.g. can be produced by hydrolysis of the corresponding 3-acetoxymethyl compounds, e.g. as described in British Patent Nos. 1,474,519 and 1,531. 212.

Utgangsmaterialer med formel (II) kan også fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved nukleofil substitusjon av den tilsvarende 3-acetoksymetylforbindelse med det tilsvarende Starting materials of formula (II) can also be prepared in the usual way, e.g. by nucleophilic substitution of the corresponding 3-acetoxymethyl compound with the corresponding

i nukleofil, f.eks. som beskrevet i britisk patent nr. 1.028.563, eller ved den metode som er beskrevet i britisk patent nri<.>2.052.490A. in nucleophile, e.g. as described in British patent no. 1,028,563, or by the method described in British patent nri<.>2,052,490A.

En videre metode for fremstillingen av utgangsmaterialeneA further method for the production of the starting materials

med formel (II) omfatter spaltning av en tilsvarende beskyttet Ifi-aminoforbindelse på vanlig måte, f.eks. ved bruk av<p>ci5. with formula (II) comprises cleavage of a correspondingly protected Ifi-amino compound in the usual way, e.g. using<p>ci5.

Det vil være klart at i noen av de ovennevnte omdannelserIt will be clear that in some of the above conversions

vil det være nødvendig å beskytte alle sensitive grupper i det foreliggende molekyl for å unngå uønskede bireaksjoner. F.eks. kan det under alle reaksjonssekvenser som er omtalt ovenfor være nødvendig å beskytte NH2gruppen i aminotiazoly1-|resten, f.eks. ved tritylering, acyler,ing (f.eks. kloracetyl-ering eller formylering), protonisering eller annen vanlag it will be necessary to protect all sensitive groups in the present molecule to avoid unwanted side reactions. E.g. during all reaction sequences discussed above, it may be necessary to protect the NH2 group in the aminothiazoly1-|residue, e.g. by tritylation, acylation (e.g. chloroacetylation or formylation), protonation or other unusual conditions

metode. Beskyttelsesgruppen kan deretter fjernes på enhver vanlig måte som ikke forårsaker nedbrytning av den ønskede forbindelse, f.eks. i tilfelle av en tritylgruppe ved å bruks en eventuelt halogenert karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller bruke en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis i nærvær av et protisk løsningsmiddel såsom vann, eller i tilfelle av en kloracetylgruppe, ved behandling med tiourea. method. The protecting group can then be removed by any conventional means which does not cause degradation of the desired compound, e.g. in the case of a trityl group by using an optionally halogenated carboxylic acid, e.g. acetic acid, formic acid, chloroacetic acid or trifluoroacetic acid or use a mineral acid, e.g. hydrochloric acid or mixtures of such acids, preferably in the presence of a protic solvent such as water, or in the case of a chloroacetyl group, by treatment with thiourea.

Karboksylblokkerende grupper som brukes i fremstillingen av forbindelsene med formel (I) eller i fremstillingen av nød-vendige utgangsmaterialer er ønskelige grupper som lett kan spaltes av på et formålstjenlig trinn i reaksjonssekvensen, Carboxyl blocking groups used in the preparation of the compounds of formula (I) or in the preparation of necessary starting materials are desirable groups that can be easily cleaved off at an appropriate step in the reaction sequence,

.gjerne i det siste trinn. Det kan imidlertid være hensikts-messig i noen tilfeller å anvende ikke-toksiske metabolsk labile karboksylblokkerende grupper såsom acyloksymetyl elle,r etylgrupper (f.eks. acetoksy-metyl eller -etyl eller pivaloyl-oksymetyl). og bibeholde disse i det endelige produkt for å .preferably in the last step. However, it may be appropriate in some cases to use non-toxic metabolically labile carboxyl blocking groups such as acyloxymethyl or ethyl groups (eg acetoxymethyl or -ethyl or pivaloyloxymethyl). and retain these in the final product in order to

gi et tilsvarende esterderivat av en forbindelse med formel (<I>).. give a corresponding ester derivative of a compound of formula (<I>)..

Egnede karboksylblokkerende grupper er velkjente og en liste over representative blokkerte karboksylgrupper er å finne i britisk patent nr. 1.399.086. Foretrukne blokkerte karbok- Suitable carboxyl blocking groups are well known and a list of representative blocked carboxyl groups can be found in British Patent No. 1,399,086. Preferred blocked carbo-

i sylgrupper er aryl-lavere-alkoksykarbonylgrupper såsom pj-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksycarbonyl og difenylmetoksykarbonyl; lavere-alkoksykarbonylgrupper såsom t-butoksykarbonyl; og lavere halogenalkoksykarbonylgrupper såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Den karboksylblokkerende gruppe kan deretter fjernes ved en av de egnede metoder som er beskrevet i litteraturen, således kan f.eks. syre- eller basekatalysert hydrolyse anvendes i mange tilfeller i likhet med enzymatisk katalyserte hydrolyser. in acyl groups are aryl-lower alkoxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl; lower alkoxycarbonyl groups such as t-butoxycarbonyl; and lower haloalkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. The carboxyl-blocking group can then be removed by one of the suitable methods described in the literature, thus e.g. acid- or base-catalyzed hydrolysis is used in many cases in the same way as enzymatically catalyzed hydrolyses.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering på enhver vanlig måte analogt med The antibiotic compounds according to the invention can be formulated for administration in any usual way analogous to

.andre antibiotika. Oppfinnelsen innebefatter derfor farma-søytiske blandinger omfattende en antibiotisk forbindelse .other antibiotics. The invention therefore includes pharmaceutical mixtures comprising an antibiotic compound

ifølge oppfinnelsen tilpasset for bruk i human eller veterinærmedisin. Slike blandinger kan presenteres for bruk på vanlig måte ved hjelp av enhver nødvendig farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel. according to the invention adapted for use in human or veterinary medicine. Such compositions may be presented for use in the usual manner by means of any necessary pharmaceutical carrier or diluent.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f.eks. The antibiotic compounds according to the invention can e.g.

[ formuleres for injeksjon og kan foreligge i enhetsdoserings-form, ampuller eller i flerdosebeholdere, om nødvendig ved [ is formulated for injection and can be available in unit dosage form, ampoules or in multi-dose containers, if necessary by

■hjelp av et tilsatt preserveringsmiddel. Blandingene kan også ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabilise::ings-og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med en egnet bærer , t f. eks. sterilt, pyrogenfritt vann før bruk. ■with the help of an added preservative. The mixtures can also have such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous carriers, and can contain formulation agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient can be in powder form for reconstitution with a suitable carrier, e.g. sterile, pyrogen-free water before use.

Om ønsket kan slike pulverformuleringer inneholde en egnet ikke-toksisk base for å forbedre vannløseligheten til deli aktive bestanddel og/eller sikre at når pulveret rekonstitueres med vann, blir pH i den resulterende vandige formu-lering fysiologisk akseptabel. Alternativt kan basen foreligge i det vann hvormed pulveret rekonstitueres. Basen can f. eks. være en uorganisk base såsom natriumkarbonat, natirium-II bikarbonat eller natriumacetat, eller en organisk base såsom lysin eller lysinacetat. If desired, such powder formulations may contain a suitable non-toxic base to improve the water solubility of the partially active ingredient and/or ensure that when the powder is reconstituted with water, the pH of the resulting aqueous formulation becomes physiologically acceptable. Alternatively, the base can be present in the water with which the powder is reconstituted. The base can e.g. be an inorganic base such as sodium carbonate, sodium II bicarbonate or sodium acetate, or an organic base such as lysine or lysine acetate.

De antibiotiske forbindelser kan også f.eks. formuleres som suppositorier som f.eks. inneholder vanlige suppositorie-baser såsom kokossmør eller andre glycerider. The antibiotic compounds can also e.g. are formulated as suppositories such as contains common suppository bases such as coconut butter or other glycerides.

Blandinger for veterinærmedisin kan f.eks. formuleres som "intramammary" preparater i enten lengevirkende eller raskt frigjørende baser. Mixtures for veterinary medicine can e.g. are formulated as "intramammary" preparations in either long-acting or quick-release bases.

Blandingene kan inneholde fra 0fl% og oppover, f.eks. 0,1-The mixtures can contain from 0fl% and upwards, e.g. 0.1-

9 9% av det aktive materiale, avhengig av administrerings-måten. Når blandingene omfatter doseringsenheter, vil hver i enhet fortrinnsvis inneholde 100-3000 mg av den aktive bestanddel, f.eks.- 200-2000 mg. Den daglige dose for beh^nd- .I 1li2n0g 00 amv gv, okfs.neke sm. en1n0e0s0k-e9r 00v0 iml g foprrt. rdinagns, vaivs helnigggig e fimra idl2e0r0t-idI av infeksjonens art og administreringsveien og hyppighetén. Generelt vil intravenøs eller intramuskulær administrering .anvendes, f.eks. ved bruk av 400 til 4000 mg pr. dag av den aktive bestanddel i behandling av voksne mennesker. Ved be-,handling av Pseudomonas infeksjoner kan høyere daglige doser i være nødvendig. Det vil være klart at i noen tilfeller, f.eks. ved behandling av neonater, kan mindre doseringsenheter og daglige doser være ønskelig. 9 9% of the active material, depending on the method of administration. When the mixtures comprise dosage units, each unit will preferably contain 100-3000 mg of the active ingredient, e.g. 200-2000 mg. The daily dose for beh^nd- .I 1li2n0g 00 amv gv, okfs.neke sm. en1n0e0s0k-e9r 00v0 imlg g foprrt. rdinagns, vaivs helnigggig e fimra idl2e0r0t-idI of the nature of the infection and the route of administration and frequency. In general, intravenous or intramuscular administration will be used, e.g. when using 400 to 4000 mg per day of the active ingredient in the treatment of adults. When treating Pseudomonas infections, higher daily doses may be necessary. It will be clear that in some cases, e.g. when treating neonates, smaller dosage units and daily doses may be desirable.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan gis i kombinasjon med andre terapeutiske midler såsom antibiotika, f.eks. penicilliner eller andre cefalosporiner. •De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C; DMSO er dimetylsulfoksyd. Sorbsil U30 er en kiselgel fremstilt av Joseph Crosfield and Son of Warrington, The antibiotic compounds according to the invention can be given in combination with other therapeutic agents such as antibiotics, e.g. penicillins or other cephalosporins. •The following examples illustrate the invention. All temperatures are in °C; DMSO is dimethyl sulfoxide. Sorbsil U30 is a silica gel manufactured by Joseph Crosfield and Son of Warrington,

i Lancashire, England. Amberlite LA-2 er en svakt basisk flyt-ende anionbytterharpiks; Amberlite XAD-2 harpiks er en ikke-funksjonell makroretikulær harpiks, begge fremstilt av R<bhm og Haas i Philadelphia, USA. in Lancashire, England. Amberlite LA-2 is a weakly basic flowing anion exchange resin; Amberlite XAD-2 resin is a non-functional macroreticular resin, both manufactured by R<bhm and Haas in Philadelphia, USA.

. Mellomprodukt 1. Intermediate 1

Etyl ( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2^( 2^ tritylaminotiazol-4- yl). acetat Ethyl (Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2^(2^tritylaminothiazol-4-yl). acetate

Etyl (Z)-2-hydroksyimino-2-(2^tritylaminotiazol^4-yl)acetat, hydrokloridsalt (30 g) ble rørt med 13,5 g cyklopropylmetyl-<:>bromid i 150 ml dimetylsulfoksyd inneholdende 30 g kaliuinkar-bonat under nitrogen ved 21°C i 7 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert.med mer metylenklorid og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann. Etter tørking med magnesiumsulfat ble løsningen konsentrert og fylt i en kolonne avjSorbsil U30 kiselgel (200 g). Kolonnen ble eluert med etylacetat (10 til 30%) i petroleter (kp. 40-60 o C). Inndampni1n<g>Ethyl (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetate, hydrochloride salt (30 g) was stirred with 13.5 g of cyclopropylmethyl bromide in 150 ml of dimethyl sulfoxide containing 30 g of potassium carbonate under nitrogen at 21°C for 7 hours. The mixture was partitioned between methylene chloride and water. The aqueous layer was extracted with more methylene chloride and the combined organic solutions were washed with water. After drying with magnesium sulfate, the solution was concentrated and loaded into a column of Sorbsil U30 silica gel (200 g). The column was eluted with ethyl acetate (10 to 30%) in petroleum ether (bp. 40-60 o C). Evaporation<g>

av de riktige fraksjoner ga tittelforbindelsen (20,9g);<A>maks(etanoll 234 , 5nm (E^ 403);X.nfl254 ,5 nm (E^m3(32), 259, 5 nm (E^° 267), 265nm (Er* 229)., 271, 5nm (E7° 190) og 294nm (E7* 111) ;>J , (CHBr-,) 3398 (NH) , 1730 (ester)' of the correct fractions gave the title compound (20.9g);<A>max(ethanol 234 , 5nm (E^ 403); ), 265nm (Er* 229)., 271.5nm (E7° 190) and 294nm (E7* 111) ;>J , (CHBr-,) 3398 (NH) , 1730 (ester)'

lem ' _^maks 3limb ' _^max 3

og 1593 og 1491cm (aromatisk dobbelbinding). and 1593 and 1491cm (aromatic double bond).

Mellomprodukt 2 Intermediate product 2

( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) eddiksyre. (Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetic acid.

Produktet fra Mellomprodukt 1 (20g) ble oppløst i 200 ml etanol og 3,12 g natriumhydroksyd i 40 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 45 minutter, hvorunder utfelling fant sted. Noe av etanolen (ca. 150 ml) ble destil-lert fra og resten ble avkjølt. Blandingen ble fordelt i mellom metylenklorid og vann som inneholdt 2N saltsyre (po ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann idet hvert vandig sjikt ble tilbakeekstrahert med mer metylenklorid. The product from Intermediate 1 (20g) was dissolved in 200 ml of ethanol and 3.12 g of sodium hydroxide in 40 ml of water was added. The mixture was refluxed for 45 minutes, during which precipitation took place. Some of the ethanol (about 150 ml) was distilled off and the rest was cooled. The mixture was partitioned between methylene chloride and water containing 2N hydrochloric acid (po ml). The organic layer was washed with water as each aqueous layer was back extracted with more methylene chloride.

De kombinerte organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet hvilket ga tittelforbindelsen (20 g); The combined organic layers were dried with magnesium sulfate and evaporated to give the title compound (20 g);

*infl |etano1) 234,5nm (E** 383) 259,5nm (E^<*>m242), 266,5 ^ (Elcm 226 > °9 272,5nm (E^ 217);^maks (Nujol) 3260 *infl |etano1) 234.5nm (E** 383) 259.5nm (E^<*>m242), 266.5 ^ (Elcm 226 > °9 272.5nm (E^ 217);^max (Nujol) 3260

(NH). og 1685cm (syre).(NH). and 1685cm (acid).

i in

J J

Mellomprodukt 3 Dif enylmetyl ( 6R, 7R).- 3- brommetyl- 7- ( Z ) ; ^- cyklo- propylmetoksy-imino^- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl).- acetamido). - cef- 3- em- 4-karboksylat Intermediate 3 Diphenylmethyl ( 6R, 7R ).- 3- bromomethyl- 7-( Z ) ; ^-cyclo-propylmethoxy-imino^- (2-tritylaminothiazol-4-yl).-acetamido). - cef-3-em-4-carboxylate

Oksalylklorid (0,37 ml) ble satt til en løsning av 0,38jml N,N-dimetylformamid i 10 ml metylenklorid ved -20°C under røring av nitrogen. Blandingen ble rørt med isvannkjøling i 10 minutter før ny avkjøling til -20°C. (Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (1,94 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt under isvannskjøling i 10 minutter før ny avkjøling til -20 o C. En oppslemming å^v dif enylmetyl (6R, 7R).-7-amino-3-brommetylcef-3-em-4-karboksylat (1,98 g) i metylenklorid (10 ml inneholdende N,N-dimetylanilin (1,76 ml) ble tilsatt. En klar løsning ble dannet ettersom blandingen fikk oppvarmes til 21°C over| 1 time. Løsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, hver vask ble tilbakeekstrahert med mer metylenklorid og Oxalyl chloride (0.37 ml) was added to a solution of 0.38 ml of N,N-dimethylformamide in 10 ml of methylene chloride at -20°C under nitrogen stirring. The mixture was stirred with ice water cooling for 10 minutes before cooling again to -20°C. (Z)-2-Cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetic acid (1.94 g) was added and the solution was stirred under ice water cooling for 10 minutes before cooling again to -20 o C. A slurry of v diphenylmethyl (6R, 7R).-7-amino-3-bromomethylcef-3-em-4-carboxylate (1.98 g) in methylene chloride (10 ml containing N,N-dimethylaniline (1.76 ml) was added A clear solution formed as the mixture was allowed to warm to 21°C over 1 hour. The solution was washed with dilute hydrochloric acid and water, each wash back extracted with more methylene chloride and

de samlede ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til et lite volum. Denne løsningen ble filtrert gjennom Sorbsil U30 (50 g) i etylacetat og eluatet ble j inndampet. Resten (3,54 g) ble omkrystallisert fra dietyleter - petroleter (kp. 40 til 60 o C) hvilket ga tittelfor! - bindelsen (2,4 3g). smp. 135 til 147°, M^- 11, 90 (c 0,6', CHC13). the combined extracts were dried with magnesium sulfate and evaporated to a small volume. This solution was filtered through Sorbsil U30 (50 g) in ethyl acetate and the eluate was evaporated. The residue (3.54 g) was recrystallized from diethyl ether - petroleum ether (b.p. 40 to 60 o C) which gave the title compound! - the bond (2.4 3g). m.p. 135 to 147°, M 2 - 11.90 (c 0.6', CHCl 3 ).

■I ■I

i i i i i i

i • in •

i in

I IN

j j

i in

Eksempel 1 Example 1

( 6R, 7R)- 7-(( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyklopropyl- metoksy-Imlnoacetamido)- 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, dihydrokloridsalt ( 6R, 7R )- 7-(( Z )- 2-( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- cyclopropyl- methoxy- Imlnoacetamido)- 3-( 1- pyridinium methyl) cef- 3- em- 4- carboxylate , dihydrochloride salt

Oksalylklorid (0,74 ml) ble satt til en omrørt løsning av ,0,76 ml N,N-dimetylformamid i 20 ml metylenklorid ved -20°C under nitrogen. Blandingen ble rørt med isvannskjøling i 10 minutter og deretter avkjølt igjen til -20°C. (Z)-2-cyklopro:-pylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (3i,87 g) , ble tilsatt og løsningen ble rørt i et isbad i 10 minutter. Løsningen ble igjen avkjølt til -20°C og satt til en løsning av ( 6R, 7R)-7-amino-3- (1-pyridinium-metyl) cef-3-em-4-karbbj ksyjI-,latdihydroklorid, dihydrat (3,04g) i 24 ml metanoldenaturert sprit og 6 ml vann inneholdende 4,7ml trietylamin ved -7°C under kraftig røring. Løsningen fikk oppvarmes til 21°C i løpet av 15 minutter. Den ble deretter vasket 2 ganger méd vann og hver gang tilbakeekstrahert med metylenklorid. De i kombinerte organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat og ■ i inndampet til en gummiaktig olje som ble revet med dietyl- j eter og ga et fast stoff (4,58 g) . Dette faste stoff (4,31 g) ble oppløst i maursyre og 1,6 ml konsentrert saltsyre blb tilsatt. Etter en times røring ved 21?C ble blandingen filtrert og filterkaken ble utvasket med maursyre. De samlede filtrater ble inndampet og resten ble revet med aceton hvilket ga tittelforbindelsen (3,20g);; K)^<1->38,0° (c 1,26, DMSO) ;;<*>maks (pH 6Puffer) 255 r™ (E<*>^ 307); ^ ±n£ 240 nm, (E^ 287) og 289,5nm (Éi* 128).. i| Eksempel 2 i Oxalyl chloride (0.74 mL) was added to a stirred solution of .0.76 mL of N,N-dimethylformamide in 20 mL of methylene chloride at -20°C under nitrogen. The mixture was stirred with ice water cooling for 10 minutes and then cooled again to -20°C. (Z)-2-Cyclopro:-pylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetic acid (31.87 g) was added and the solution was stirred in an ice bath for 10 minutes. The solution was again cooled to -20°C and added to a solution of (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridinium-methyl)cef-3-em-4-carbyl-,late dihydrochloride, dihydrate ( 3.04g) in 24 ml of methanol denatured alcohol and 6 ml of water containing 4.7 ml of triethylamine at -7°C with vigorous stirring. The solution was allowed to warm to 21°C within 15 minutes. It was then washed twice with water and each time back-extracted with methylene chloride. The combined organic layers were dried with magnesium sulfate and evaporated to a gummy oil which was triturated with diethyl ether to give a solid (4.58 g). This solid (4.31 g) was dissolved in formic acid and 1.6 ml of concentrated hydrochloric acid blb added. After stirring for one hour at 21?C, the mixture was filtered and the filter cake was washed out with formic acid. The combined filtrates were evaporated and the residue was triturated with acetone to give the title compound (3.20g); K)^<1->38.0° (c 1.26, DMSO) ;;<*>max (pH 6Buffer) 255 r™ (E<*>^ 307); ^ ±n£ 240 nm, (E^ 287) and 289.5nm (Éi* 128).. i| Example 2 i

( a) t- butyl ( 6R, 7R)- 3- acetoksymetyl- 7-(( Z)- 2-( cyklopropylmetoksyimino) - 2- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl). acetamido) - cef- 3-em- 4- karboksylat J<1>(a) t- butyl ( 6R, 7R)- 3- acetoxymethyl- 7-(( Z)- 2-( cyclopropylmethoxyimino) - 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl). acetamido) - cef- 3-em- 4- carboxylate J<1>

<!>i Oksalylklorid (0,74 ml) ble satt til en løsnio ng av 0,76 mj l i! dimetylformamid i 20 ml metylenklorid ved -20 C under røring av nitrogen. Etter 10 minutters røring med isvannkjøling ble blandingen avkjølt igjen til -20 C og (Z)-2-cyklopropyl-j j metoksyimino-2-( 2-tritylaminotiazol-4-yl).eddiksyre (3,88| g) J <!>i Oxalyl chloride (0.74 ml) was added to a solution of 0.76 mj l i! dimethylformamide in 20 ml of methylene chloride at -20 C under nitrogen stirring. After 10 minutes of stirring with ice water cooling, the mixture was cooled again to -20 C and (Z)-2-cyclopropyl-j j methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl).acetic acid (3.88 | g) J

<*>Etter 10 minutter med vannkjøling ble løsningen avkjølt (igjen <*>After 10 minutes of water cooling, the solution was cooled (again

til -20OC og en løsning av t-butyl 3-acetoksymetyl-7-aminocef-<3>- em-4-karboksylat (3,28 g) i 20 ml metylenklorid inneholi d-' - to -20OC and a solution of t-butyl 3-acetoxymethyl-7-aminocef-<3>- em-4-carboxylate (3.28 g) in 20 ml of methylene chloride containing d-' -

ende N,N-dimetylanilin (2,52 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved 21°C i en time. Løsningen ble deretter vasket i| rekkefølge med fortynnet saltsyre og vann, hver gang tilbiake-ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske løsninger end N,N-dimethylaniline (2.52 mL) was added. The solution was stirred at 21°C for one hour. The solution was then washed in | successively with dilute hydrochloric acid and water, each time back-extracted with methylene chloride. The combined organic solutions

.ble tørket med magnesiumsulfat, konsentrert og kromatogrLfert.was dried with magnesium sulfate, concentrated and chromatographed

på Sorbsil U30 (150 g) i etylacetat (10 til 40% i petroleteron Sorbsil U30 (150 g) in ethyl acetate (10 to 40% in petroleum ether

'(kp. 40 - 60°C)) hvilket ga tittelforbindelsen (5,79 g); (b.p. 40 - 60°C)) which gave the title compound (5.79 g);

D — 3 maks 3 'D — 3 max 3'

(«^)^1+25,3° (cl.11, CHC1^),V (<C>HBr,)3400 (NH),1790 (p-laktam), 1729 (estere), og 1689 og 1512 cm (amid). («^)^1+25.3° (cl.11, CHC1^),V (<C>HBr,)3400 (NH),1790 (p-lactam), 1729 (esters), and 1689 and 1512 cm (amide).

( b) ( 6R, 7R) - 3- acetoksymetyl- 7- ( ( Z)..- 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- cyklopropylmetoksyimino) acetamidocef- 3- em- 4- karboksylsyre, hydrokloridsalt , (b) (6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-((Z).

Produktet fra trinn (a) (5,60g) ble oppløst i 22 ml maur,syreThe product from step (a) (5.60g) was dissolved in 22 ml of formic acid

og 1,69 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Løsningen bjle rørt ved 21°C i 1 time og blandingen ble filtrert. Filterkaken ble utvasket med maursyre og de samlede filtrater jble satt til 620 ml omrørt diisopropyleter. Utfellingen ble 'oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket hvilket ga tittelf orbindelsen (3,37g), i*)^ 1 +37,25° (c !0,59, DMSO),^ IT\ci.KS (Nujol) 3700-2300 (NH-, j og O- H) , 1780 ((3-lakitam) , 1725 (ester og syre) og 1662 og 1543 cm (amid). and 1.69 mL of concentrated hydrochloric acid was added. The solution was stirred at 21°C for 1 hour and the mixture was filtered. The filter cake was washed out with formic acid and the combined filtrates were added to 620 ml of stirred diisopropyl ether. The precipitate was collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried to give the title compound (3.37g), i*)^ 1 +37.25° (c !0.59, DMSO),^ IT\ci.KS (Nujol ) 3700-2300 (NH-, j and O- H), 1780 ((3-lactam), 1725 (ester and acid) and 1662 and 1543 cm (amide).

I IN

( c). ( 6R, 7R).- 7-( Z).- 2 - ( 2- amino tiazol- 4- yl) - 2- cyklopropyl- metok-syiminoacetamido) - 3-( 4- karbamoyl- l- pyridiniummetyl)- cef- 3- em-4- karboksylat (c). ( 6R, 7R).- 7-( Z).- 2 - ( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- cyclopropyl- methoxy- cyiminoacetamido) - 3-( 4- carbamoyl- l- pyridinium methyl)- cef- 3-em-4-carboxylate

Produktet fra trinn (b) (1,58 g) ble blandet med 500 ng natriumbikarbonat og 2 ml vann ble tilsatt langsomt under oppvarming til 50°C, hvorpå en sirup dannet seg. Isonikotinamid (1,J45 g) ble tilsatt etterfulgt av ytterligere natriumbikarbonat jfor å justere blandingens pH til 7,0. 6,67 g natriumjodid ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet til 80°C under røring. The product from step (b) (1.58 g) was mixed with 500 ng of sodium bicarbonate and 2 ml of water was added slowly while heating to 50°C, whereupon a syrup formed. Isonicotinamide (1.45 g) was added followed by additional sodium bicarbonate to adjust the pH of the mixture to 7.0. 6.67 g of sodium iodide was added and the solution was heated to 80°C with stirring.

Denne løsning ble oppvarmet ved 8 0°C i 3,5 timer. SirupenThis solution was heated at 80°C for 3.5 hours. The syrup

: fikk avkjøle og ble fortynnet med 250 ml aceton under røring.: allowed to cool and was diluted with 250 ml of acetone while stirring.

<1>Det faste stoff ble samlet ved filtrering og ble vasket jgodii <1>The solid was collected by filtration and was washed jgodii

med aceton og tørket i vakuum. Det faste stoff ble opplø!s<t>with acetone and dried in vacuum. The solid was dissolved

i vann og satt på en kolonne av Amberlite XAD-2 harpiks. Kolonnen ble eluert med vann og deretter 25% etanol i vann. Fraksjonene ble undersøkt ved UV spektroskopi og riktigejporsjoner av eluatet ble slått sammen og inndampet til en olje. Denne oljen ble revet med aceton og ga tittelforbind-eisen (360mg) , Amaks (pH6 f osf atpuf f er) 231 nm (E^ ° 33,8), \nfl 251'5nm (Elcm308)°9292 ™ (Eicm146); g maks (Nuj°1] 1775 ((3-laktam)., 1680 (amid) og 1615 cm"<1>(karboksylater) . in water and loaded onto a column of Amberlite XAD-2 resin. The column was eluted with water and then 25% ethanol in water. The fractions were examined by UV spectroscopy and appropriate portions of the eluate were combined and evaporated to an oil. This oil was triturated with acetone to give the title compound ice (360mg), Amax (pH6 f osf atpuf f er) 231 nm (E^ ° 33.8), \nfl 251'5nm (Elcm308)°9292 ™ (Eicm146); g max (Nuj°1] 1775 ((3-lactam)., 1680 (amide) and 1615 cm"<1> (carboxylates).

Eksempel 3 Example 3

( 6R, 7R).- 7- ( ( Z) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- cyklopropyl- metoksy-iminoacetamido ).- 3- ( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat ( 6R, 7R).- 7- ( ( Z)- 2- ( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- cyclopropyl- methoxy-iminoacetamido ).- 3- ( 1- pyridiniummethyl) cef- 3- em- 4 - carboxylate

Dihydrokloridsaltet av tittelf orbindelsen (420 mg) ble rjørt The dihydrochloride salt of the title compound (420 mg) was stirred

'■i med vann (5 ml) og 4 ml etylacetat og Amberlite LA-2 harjpiks (0,6 ml) ble tilsatt dråpevis for å justere blandingen til pH 5,2. Det organiske sjikt ble ekstrahert med ytterligere vann og de samlede vandige sjikt ble vasket med etylacetat. Inndampning ga en gummi som ble revet med aceton, hvilket of water (5 mL) and 4 mL of ethyl acetate and Amberlite LA-2 resin (0.6 mL) were added dropwise to adjust the mixture to pH 5.2. The organic layer was extracted with additional water and the combined aqueous layers were washed with ethyl acetate. Evaporation gave a gum which was triturated with acetone, which

ga tittelf orbindelsen (270 mg); (<*:) 21-69 ,7% (c 1,14, DMSO) ; a (PH6 puffer) 256 nm (E^% 362); X. P1 241 nm (e]% 340) maks ^ ■) o lcm mfl lem ' gave the title compound (270 mg); (<*:) 21-69.7% (c 1.14, DMSO); a (PH6 buffer) 256 nm (E^% 362); X. P1 241 nm (e]% 340) max ^ ■) o lcm mfl lem '

og 292 nm (EV* 145) .and 292 nm (EV* 145) .

3 lem I3 limb I

i ! Eksempel 4 in ! Example 4

( a) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 3- brommetyl- 7-( ( Z ).- 2- cykld-propylmetoksyimino- 2- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl ). acetamido) cef- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd. i (a) Diphenylmethyl ( IS, 6R, 7R )- 3- bromomethyl- 7-( ( Z ).- 2- cycld-propylmethoxyimino- 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl ). acetamido) cef- 3- em- 4- carboxylate, 1- oxide. in

Difenylmetyl (6R,7R)-3-brommetyl-7-(Z)-2-cyklopropylmetoksy7imino-2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl ).acetamido) cef-3-em-4-karboksylat (l,2g) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og 3-klorperbenzosyre (292 mg) ble tilsatt under røring og isvannkjøling,. Etter 3 0 minutter ble løsningen vasket med vandig natrium-bikarbonatløsning og vann (to ganger). Etter tørking med magnesiumsulfat ble løsningen konsentrert og renset på en j kolonne av Sorbsil U-30 (50 g) som ble eluert med etylacetat (50 til 80%) i petroleter (kp. 40-60°C) til å gi tittelforbindelsen (l,lg); ( <<) 21 +14,2°.(c 1,23, CHC13) ;_Xinf]_ 244,5nm (E^<*>m260) 258, 5 nm (E^m232), 266 nm (E** 225), Diphenylmethyl (6R,7R)-3-bromomethyl-7-(Z)-2-cyclopropylmethoxy7imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl).acetamido)cef-3-em-4-carboxylate (1.2g) was dissolved in methylene chloride (10 ml) and 3-chloroperbenzoic acid (292 mg) were added with stirring and ice water cooling. After 30 minutes, the solution was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water (twice). After drying with magnesium sulfate, the solution was concentrated and purified on a column of Sorbsil U-30 (50 g) eluting with ethyl acetate (50 to 80%) in petroleum ether (b.p. 40-60°C) to give the title compound (l ,lg); ( <<) 21 +14.2°.(c 1.23, CHC13) ;_Xinf]_ 244.5nm (E^<*>m260) 258.5 nm (E^m232), 266 nm (E** 225),

og 272 nm {e}% 214). and 272 nm {e}% 214).

. 3 lem (b)Difenylmetyl ( 1S, 6R, 7R).- 7-( ( Z) - 2- cyklopropyl- metoksy-imino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridii nium-metyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd, bromid. . 3 member (b) Diphenylmethyl ( 1S, 6R, 7R).- 7-( ( Z) - 2- cyclopropyl- methoxy- imino- 2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridii nium-methyl) cef- 3- em- 4- carboxylate, 1- oxide, bromide.

Produktet i trinn (a) ble oppløst i pyridin (0,2 ml) og løsningen ble rørt ved 21 o C i ca. 2,5 timer. Løsningen b<i>le fortynnet med dietyleter (8 ml) og etter røring i 10 minutter ble presipitatet oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (90 mg); The product in step (a) was dissolved in pyridine (0.2 ml) and the solution was stirred at 21 o C for approx. 2.5 hours. The solution was diluted with diethyl ether (8 ml) and after stirring for 10 minutes the precipitate was collected by filtration, washed with diethyl ether and dried to give the title compound (90 mg);

(«^)21-65,2° (c 1,38, CHCl,,);^ , (Nujol) 3700-3100 (NH og HO), 1803 ((3-laktam) , 1727 (ester), 1682 + 1514 (amid) og («^)21-65.2° (c 1.38, CHCl,,);^ , (Nujol) 3700-3100 (NH and HO), 1803 ((3-lactam) , 1727 (ester), 1682 + 1514 (amide) and

-1 -1

1028 cm (sulfoksyd).1028 cm (sulfoxide).

(c) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-(( Z).- 2- cyklopropylmetoksyimino-2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridinium-j metyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, blandet halid j (c) Diphenylmethyl ( 6R , 7R )- 7-(( Z ).- 2- cyclopropylmethoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridinium-j methyl) cef- 3- em- 4- carboxylate, mixed halide j

Difenylmetyl (1S,6R,7R) -7-((Z)-2-cyklopropylmetoksy-imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl) cef-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd, bromid (300 mg) ble rørt i løsning med kaliumjodid (0,24 g) i aceton (2 ml) med isv' annI-kjøling. Acetylklorid (0,1 ml) ble tilsatt. Etter rørin<g>Imed kjøling i ca. 1,5 timer, ble løsningen helt i natrium-metabisulfitt (0,12 g\ oppløst i vann (15 ml). Det resul- i terende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasketj med vann og dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (300<mg>)<;»>,. (<N>ujol) 3700-3100 (NH) , 1790 ((S-laktam)!, 1721 (ester) og 1679 og 1518 cm<-1>(amid).; t (d^-DMSO) inne-! holder 1,03, 1,33 og 1,82 (pyridiniumprotoner), 3,8 (COOCH), 3,23 (tiazolproton) , 4,05 (d,d J 9 og 5HZ; 7-H) og 6,0 81 (d,j J 6HZ; NOCH2~) Diphenylmethyl (1S,6R,7R)-7-((Z)-2-cyclopropylmethoxy-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4 -carboxylate, 1-oxide, bromide (300 mg) was stirred in solution with potassium iodide (0.24 g) in acetone (2 ml) under ice-cooling. Acetyl chloride (0.1 mL) was added. After mixing<g>With cooling for approx. 1.5 hours, the solution was poured into sodium metabisulfite (0.12 g) dissolved in water (15 ml). The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and diethyl ether and dried to give the title compound (300 <mg>)<;»>,.(<N>ujol) 3700-3100 (NH) , 1790 ((S-lactam)!, 1721 (ester) and 1679 and 1518 cm<-1>(amide).; t (d^-DMSO) contains 1.03, 1.33 and 1.82 (pyridinium protons), 3.8 (COOCH), 3.23 (thiazole proton), 4.05 (d,d J 9 and 5HZ; 7-H) and 6.0 81 (d,j J 6HZ; NOCH2~)

(d) ( 6R, 7R).- 7- ( ( Z) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- cyklopropylmetoksy iminoacetamido) - 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat, dihydrokloridsalt (d) ( 6R, 7R).- 7- ( ( Z) - 2- ( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- cyclopropylmethoxy iminoacetamido) - 3-( 1- pyridinium methyl) cef- 3- em- 4- carboxylate, dihydrochloride salt

Difenylmetyl (6R,7R)-7-((Z)-2-cyklopropylmetoksy-imino-2r(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-. 3- em-4-karboksylat, blandet halid (200 mg) ble blandet mted m(a0u,r0s6 ymre l) (b0l,e 8 mtlil) svated t. 2B1 o lC andog ingkoenn sbenlte rreørt rt hyvded rok21l°oC ridi satoltj! Diphenylmethyl (6R,7R)-7-((Z)-2-cyclopropylmethoxy-imino-2-r(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummethyl)cef-. 3-em-4-carboxylate, mixed halide (200 mg) was mixed with m(a0u,r0s6 ymre l) (b0l,e 8 mtlil) swated at.

timer og så filtrert. Filterkaken ble bleket med maursyre og de kombinerte filtrater ble tilsatt aceton (10 ml) og eter (3 ml). Presipitatet ble oppsamlet ved filtrering, vasket oc tørket og ga tittelforbindelsen (22 mg) hvis spektroskopaske karakteristika lignet på de til produktet i eksempel 1. hours and then filtered. The filter cake was bleached with formic acid and the combined filtrates were added with acetone (10 ml) and ether (3 ml). The precipitate was collected by filtration, washed and dried to give the title compound (22 mg) whose spectroscopic characteristics resembled those of the product of Example 1.

i Eksempel 5 i '■( a) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-( ( Z )- 2- cyklopropylmetoksyimino- . 2- ( 2- tritylaminotiazol.- 4- yl) acetamido) - 3- ( 1- pyridiniummetyl) ,-cef-2-em-4-karboksylat,bromid i i Example 5 i '■( a) Diphenylmethyl (6R,7R)-7-((Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-.2-(2-tritylaminothiazol.-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummethyl) ,-cef-2-em-4-carboxylate,bromide i

Difenylmetyl ( 6R, 7R).-3-brommetyl-7-( (Z ) -2-cyklopropylI-metoksyimino-2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido) cef-3!-em-4- karboksylat (100 mg) ble oppløst i pyridin (0,2 ml) og] nløet snmined gedn ibetlye lerøtrer t v(e8 d ml21 ) o C og i et3 tetr imteri . mLinøustntienr gebn lbe lpe refosri1tpyin-- Diphenylmethyl (6R,7R).-3-bromomethyl-7-((Z)-2-cyclopropyl1-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido)cef-3!-em-4-carboxylate (100 mg) was dissolved in pyridine (0.2 ml) and] nlöet snmined gedn ibetlye clay ethers t v(e8 d ml21 ) o C and in et3 tetr imteri . mLinøustntienr gebn lbe lpe refosri1tpyin--

tatet oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter ogttørket til å gi tittelf orbindelsen (100 mg) ;v> • , (Nujol) 3390 (NH), 1809 (p-laktam), 1730 (ester) og 1682 og 1513 cm j (amid);T(dg—DMSO) innebefatter 1,00, 1,42 og 1,93 (pyridiniumprotoner), 3,05 (COOCH), 3,21 (2-H), 3,24 (tiazolproton), 4,42 The residue was collected by filtration, washed with diethyl ether and dried to give the title compound (100 mg). );T(dg—DMSO) includes 1.00, 1.42, and 1.93 (pyridinium protons), 3.05 (COOCH), 3.21 (2-H), 3.24 (thiazole proton), 4.42

(d,d, J 9 og 5HZ; 7-H) og 6,12 (d,J 6HZ; NOCH2~). (d,d, J 9 and 5HZ; 7-H) and 6.12 (d,J 6HZ; NOCH2~).

(b) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-(( Z)- 2- cyklopropylmetoksy- imino-2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- cm- 4- karboksylat, 1- oksyd, bromid. i ! (b) Diphenylmethyl ( IS, 6R, 7R )- 7-(( Z )- 2- cyclopropylmethoxy- imino-2-( 2- tritylaminothiazol- 4- yl) acetamido)- 3-( 1- pyridinium methyl) cef- 3- cm- 4- carboxylate, 1- oxide, bromide. in !

I IN

Difenylmetyl (6R,7R)-7-((Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridinium-metyl)1 cef-2-em-4-karboksylat, bromid (300 mg) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) med røring og isvannkjøling. 3-klorperbenzosyre (70 mg) ble tilsatt. Etter 1,5 timer ble løsningen vasket med natriumbikarbonatløsning og vann og tørket med magnesium- . sulfat. Løsningen ble inndampet til en gummi som ble revet med dietyleter til å gi et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og ytterligere 3-klorperbenzosyre (2x50 mg) ble tilsatt ved 30 minutters inter- Diphenylmethyl (6R,7R)-7-((Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-pyridinium-methyl)1 cef-2-em-4- carboxylate, bromide (300 mg) was dissolved in methylene chloride (5 mL) with stirring and ice water cooling. 3-Chloroperbenzoic acid (70 mg) was added. After 1.5 hours, the solution was washed with sodium bicarbonate solution and water and dried with magnesium sulfate. The solution was evaporated to a gum which was triturated with diethyl ether to give a solid. This solid was dissolved in methylene chloride (5 mL) and additional 3-chloroperbenzoic acid (2x50 mg) was added at 30 minute intervals.

l ■ i v.aller. Løsningen ble vasket med natriumbikarbonatløsning, \ l ■ in v.aller. The solution was washed with sodium bicarbonate solution,

riatriummetabisulfittløsning og med vann, og så tørket méd I magnesiumsulfat. Etter inndampning ble resten revet med dietyleter til å gi den rå tittelforbindelse (230 mg). riatrium metabisulfite solution and with water, and then dried with magnesium sulfate. After evaporation, the residue was triturated with diethyl ether to give the crude title compound (230 mg).

En prøve av produktet ble renset ved kromatografi på Sorbsil U30 (5g) i metanol og propanol-vann blanding til å gi tittel-p få ord be indi ep lr so ed n ukhvteit s i speekktsremopsekol p4is(bke ). karakteristika lignet A sample of the product was purified by chromatography on Sorbsil U30 (5g) in methanol and propanol-water mixture to give title-p few words be indi ep lr so ed n ukhvteit s i speekktsremopsekol p4is(bke ). characteristics were similar

Produktet i eksempel 5(b) kan reduseres og beskyttes som i eksemplene 4(c) og 4(d) til å gi (6R, 7R)-7-( ( Z )-2-( 2-aminotia- .' The product of Example 5(b) can be reduced and protected as in Examples 4(c) and 4(d) to give (6R, 7R)-7-( ( Z )-2-( 2-aminothia-.'

i i zol-4-yl)-2-cyklopropylmetoksy-iminoacetamido)-3-(1-pyrii-diniummetyl)cef-3-em-4-karboksylatdihydrokloridsalt. j..! j ...j.i; i i zol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido)-3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride salt. j..! j ...j.i;

i in

! • I! • I

I i In i

j j

I IN

i in

• i • i

i j j j i j j j

<!><!>

i in

■ ■

Eksempel AExample A

Tørt pulver for injeksjonDry powder for injection

Fyll sterilt ( 6R, 7R).-7-( (Z )-2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopropylmetoksyimino).acetamido) -3- (1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat aseptisk i glass idet innholdet i hver beholder er lik 500 mg av det vannfrie rå materialet. Rens hettene med sterilt nitrogen. Lukk glassene ved bruk av gummiskiver eller plugger og metallforseglinger, tilført ved krymping, Fill sterile ( 6R, 7R ).-7-( ( Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino).acetamido) -3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em- 4-carboxylate aseptically in glass, the contents of each container being equal to 500 mg of the anhydrous raw material. Purge the caps with sterile nitrogen. Close the jars using rubber washers or plugs and metal seals, added by shrinking,

for å forhindre gassutveksling eller inntrengning av mikroorganismer. Produktet kan konstitueres ved å oppløse i vann for injeksjoner eller annet egnet sterilt utstyr kort tid før administrering. to prevent gas exchange or the entry of microorganisms. The product can be constituted by dissolving in water for injections or other suitable sterile equipment shortly before administration.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1. Method for producing a compound with formula (hvori R betyr en 3- eller 4-karbamoylgruppe eller et hydrogenatom; R <2.> betyr en amino eller beskyttet aminogruppe; B er ^S eller ^ S —? 0; og den prikkede linje som binder sammen 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en cef-2-em eller cef-3-em forbindelse) eller et salt derav eller en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formel -C00R i 4-stillingen (hvori R"^ er et hydrogenatom eller en karboksylblokkerende gruppe) og som har et forbundet anion E , hvilken fremgangsmåte omfatter(A) å acylere en forbindelse med formelen (where R means a 3- or 4-carbamoyl group or a hydrogen atom; R <2.> means an amino or protected amino group; B is ^S or ^ S —? 0; and the dotted line connecting the 2-, 3- and 4-positions indicates that the compound is a cef-2-em or cef-3-em compound) or a salt thereof or a corresponding compound with a group of formula -C00R in the 4-position (wherein R"^ is a hydrogen atom or a carboxyl blocking group) and having an associated anion E , which method comprises (A) acylating a compound of the formula (hvori R, B og den prikkede linje er som ovenfor definert) eller et salt eller N-silylderivat derav, eller en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formel -C00R i 4-stillingen (hvori R er som ovenfor definert) og har et. forbundet anion E , med en syre med formel (in which R, B and the dotted line are as defined above) or a salt or N-silyl derivative thereof, or a corresponding compound with a group of formula -C00R in the 4-position (in which R is as defined above) and has a connected anion E, with an acid of formula (hvori R 2 er som ovenfor definert), eller et salt derav, ellei med et acyleringsmiddel svarende dertil; eller(b) omsette en forbindelse med formel (in which R 2 is as defined above), or a salt thereof, or with an acylating agent corresponding thereto; or(b) reacting a compound of formula (hvori R 2, B og den prikkede linje er som ovenfor definert; R betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe; og X er en omplasserbar rest av en nukleofil) eller et salt derav, med en pyridinforbindelse med formelen (wherein R 2 , B and the dotted line are as defined above; R means hydrogen or a carboxyl blocking group; and X is a displaceable residue of a nucleophile) or a salt thereof, with a pyridine compound of the formula (hvori R er som ovenfor definert)..(where R is as defined above).. 2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel 2. Method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (hvori R er som definert i krav 1) eller et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labil ester derav, hvori pm nødvendig og/eller ønsket etter fremgangsmåte (A) eller (B) en hvilken som helst av de følgende reaksjoner, i en hvilken som helst passende sekvens utføres:- i) omdannelse av en A 2 -isomer til denø nskede A 3-isomer, ii) reduksjon av en forbindelse hvori B er S ■—?> 0 for å danne en forbindelse hvor B er S, iii) omdannelse av en karboksylgruppe til en ikke-toksisk metabolsk labil esterfunksjon, iv) dannelse av en ikke-toksisk saltfunksjon, og v) fjerning av en hvilke som helt karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende grupper. i (wherein R is as defined in claim 1) or a non-toxic salt or non-toxic metabolically labile ester thereof, wherein pm necessary and/or desired by method (A) or (B) any of the following reactions, in any suitable sequence execute:- i) conversion of an A 2 isomer to the desired A 3 isomer, ii) reduction of a compound in which B is S ■—?> 0 to form a compound in which B is S, iii) conversion of a carboxyl group to a non-toxic metabolically labile ester function, iv) formation of a non-toxic salt function, and v) removal of one which is completely carboxyl-blocking and/or N-protecting groups. in 3. Fremgangsmåte ifølge enten kravene 1 og 2 hvori denø nskede forbindelse med formel (I <1> ) er (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-: aminotiazol-4-yl)2-cyklo-propylmetoksyiminoacetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboksylat og ikke-toksiske! salter og ikke-toksiske metabolsk labile estere derav. ;4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de fore-I| gående krav hvori forbindelsen med formel (II) er (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylatdihydro-klorid.....3. Method according to either claims 1 and 2 in which the desired compound of formula (I <1> ) is (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-:aminothiazol-4-yl)2-cyclo -propylmethoxyiminoacetamido)-3-(1-pyridiniummethyl)-cef-3-em-4-carboxylate and non-toxic! salts and non-toxic metabolically labile esters thereof. ; 4. Method according to any one of the foregoing going claim in which the compound of formula (II) is (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiniummethyl)cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride.....