NO831473L

NO831473L - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENZOAZACYCLYLKYL-SPIRO-IMIDAZOLIDINES

Info

Publication number: NO831473L
Application number: NO831473A
Authority: NO
Inventors: Charles Malen; Jean-Louis Peglion; Jacques Duhault; Michelle Boulanger
Original assignee: Adir
Priority date: 1982-04-27
Filing date: 1983-04-26
Publication date: 1983-10-28
Also published as: PT76595A; SE8302347D0; OA07412A; MA19783A1; PT76595B; DK183583A; LU84770A1; DE3315106A1; GB8311508D0; BE896572A; DK183583D0; FR2525603B1; SE8302347L; ES8405796A1; GB2133401A; DD209833A5; GR78481B; IT8348155A0; IT1167123B; NL8301476A

Description

-Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av benzoazacykloalkyl-spiro-imidazolidiner. - The present invention relates to a process for the production of benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines.

Bjenzoazacykloalkyl-spiroTimidazolidiner har den generell a formel: Benzoazacycloalkyl-spiroThimidazolidines have the general formula a:

hvori: in which:

betyr et hydrogen eller et halogenatom, en hydroksy eller en metoksyrest, means a hydrogen or a halogen atom, a hydroxy or a methoxy acid residue,

1*2 betyr et hydrogenatom, en lavere alkylrest, en fenyl-lavere alkylrest, en lavere alkanoylrest eller en p-toluen-._sylfonylrest, og n er 1 eller 2 ;samt deres salter fremstilt med farmasøytisk akseptabelt mineral eller organisk basis, eller deres addisjonssalter ;(unntatt når R2er alkanoyl eller p-toluenSulfonyl) fremstilt i ;méd farmasøytisk akseptable mineralsyrer. ;Fordi forbindelsene I har et asymmetrisk karbonatom (spiro-binding) kan de foreligge i racemisk form eller som optiske isomere, hvilke danner en del av oppfinnelsen. ;De lavere alkyl eller alkanoylrester har 1-4 karbonatomer. Foi retrukne forbindelser er slike hvori R„ 2 representerer Tet hydrogenatom. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved kondensa-sjon av et ketonderivat med formel ;ii J _ ; ; hvori R' har samme betydning som R„ bortsett fra hydrogen, ;I ;-og R^ og n har samme betydning som i formel I, med et alkalimetallcyanid i nærvær av ammoniakk eller ammoniumsalt, hvilket gir et spirohydantoin med formelen ; I ;hvori n, R^og R'2har samme betydning som i formel II, ;som, om nødvendig, debenzyleres til en forbindelse med formel I hvori R^ er H, og sistnevnte kan acyleres ved hjelp av et lavere alkansyrehalogenid eller p-toluensulfonylhaloge-Jid, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I hvori R2 er en lavere alkanoylrest eller p-toluensulfonyl. ;Kondensasjonsreaksjonen av ketonderivatet (II) med alkalicya-ni 'idet utføres under vanlige betingelser for StreckerreaksjorIt<->en i nærvær av ammoniakk eller et ammoniumsalt i et polart løsningsmiddel, så som alkohol ved kokepunktet og om nød-vendig under trykk. ;I ;i ;D^ebenzyleringen av spiro-hydantoin (I') kan utføres med hydrogen i nærvær av en katalysator så som Pd/C i et polart løsningsmiddel. ;Acyleringen utføres i nærvær av en syreakseptor, som kan ;tjene som et løsningsmiddel, f.eks.'pyridin. ;I I ;Mellomproduktketonene med formel II hvori n = 1 (isoquinolon-er) er beskrevet i literaturen (The Chemistry of Hetero-cyclic compounds, bind 38.1, sidene 215-16, Interscience, Wiley Editor), eller de kan fremstilles ut fra benzosyre-estere ifølge det følgende reaksjonsskjerna: ; —I disse forskjellige formler har R^ og R'2 de samme betyd-ninger som i formel II og X betyr et halogenatom, fortrinns-vis Br. Benzosyreesteren (V) kondenseres med et N-substitu-ert etylglycinat i nærvær av en syre akseptor så som trietylamin ved tilbakeløp, og deretter cykliseres diesteren (IV) til et keton (III) ved hjelp av et alkalialkoholat så som njatriumetylat i etanol ved tilbakeløp. Ketonet (III) dekarboksyleres med en sterk syre i et vandlig medium og dette girketonderivatet (II; n = 1). "Mellomproduktene med formel II hvor n er 2 (benzazepinoner) kan lettere fremstilles fra de tilsvarende alkoholer med formelen ; hvori har samme betydning som i formel I og der synteser ejr beskrevet ved M. LENNON et al, (J. Chem. Soc. 1975, 622). Djisse forbindelser, acyleres, alkyleres eller aralkyleres på nitrogenet, deretter oksyderes hydroksylet slik at man får en tilvarende forbindelse (II; n = 2). ;De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;6!-klor-2-benzyl-l ,2,3 , 4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4 1 - imidazolidin-2',5'-dion. ;a) Etyl N-(4-klor-2-etoksykarbonyl benzyl N-benzyl glycinat). 55,5 g (0,2 M) etyl 5-klor 2-brommetylbenzoat oppløses ;i 270 ml etyloksyd ved tilbakeløp og 34,78 g(0,18 M) etyl N-benzyl-glycinat samt 18,62 g (0,184 M) trietylamin tilsettes i suksessive porsjoner gjennom 12 timer og får stå ved t!ilbakeløp i tilsammen 35 timer. Etter avkjøling tilsettes 1|50 ml vann og 80 ml 2,5 N NaOH. Den organiske fasen dekanteres og behandles med syre/base. Det oppnås 43,8 g produkt ;i form av en olje (Utbytte 61%). ;ij.R. : C = 0 1730 cm"<1>; b.j1 ) 6-. klo,r-3-etoksykarbonyl-2-benzyl-l ,2,3 , 4-tetrahydro-4-isoquinolon. 2,6,9 g (0,069 M) rå ester fremstilt under a) ovenfor opp-løses i 350 ml benzen og i løpet av 90 min. helles denne liøsning i en løsning av 2,1 g natriumetylat i 50 ml etanbl. Reaksjonsblandingen holdes på tilbakeløp i 1 time, og avkpøles deretter og behandles med fortynnet saltsyre inntil nøytral reaksjon. Benzenfasen dekanteres, vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet fordampes. 22,9 g krystallisert produkt oppnås. ;Etter omkrystallisering fra 40 ml etanol får man 19 g produkt (utbytte 80%), smp. = 75-77°C (M.K.) ;I.R. : C = O (ester) 1640 cm"<1>C = C-OH 1610 cm"<1>;NMR : Enolformen bekreftes; 1H utskiftbar ved 11,6 ppm. ;_c) 6-klor 2-benzyl 1,2,3,4-tetrahydro 4-isoquinolon. ;2<*>6,1 g (0,076 M) av forbindelsen fremstilt ved b) settes til 130 ml etanol og 400 ml 10N (vandig) HC1 og holdes på tilbakeløp i 12 timer. Etterat størstedelen av etanolet pr fjernet, utkrystalliserer hydrokloridet av denønskede fbr- 1*2 means a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a phenyl-lower alkyl radical, a lower alkanoyl radical or a p-toluene-._sulfonyl radical, and n is 1 or 2; as well as their salts prepared with a pharmaceutically acceptable mineral or organic base, or their addition salts (except when R 2 is alkanoyl or p-toluenesulfonyl) prepared in ;méd pharmaceutically acceptable mineral acids. Because the compounds I have an asymmetric carbon atom (spiro bond) they can exist in racemic form or as optical isomers, which form part of the invention. ;The lower alkyl or alkanoyl residues have 1-4 carbon atoms. Foi retracted compounds are those in which R„ 2 represents Tet hydrogen atom. ;The compounds according to the invention are produced by condensation of a ketone derivative with the formula ;ii J _ ; ; in which R' has the same meaning as R„ except for hydrogen, ;I ;-and R^ and n have the same meaning as in formula I, with an alkali metal cyanide in the presence of ammonia or ammonium salt, giving a spirohydantoin of the formula ; In which n, R^ and R'2 have the same meaning as in formula II, which, if necessary, is debenzylated to a compound of formula I in which R^ is H, and the latter can be acylated by means of a lower alkanoic acid halide or p- toluenesulfonyl halide, giving the corresponding compound of formula I wherein R 2 is a lower alkanoyl radical or p-toluenesulfonyl. The condensation reaction of the ketone derivative (II) with alkali cyanide is carried out under usual conditions for the Strecker reaction in the presence of ammonia or an ammonium salt in a polar solvent, such as alcohol at the boiling point and if necessary under pressure. ;I ;i ;The D^ebenzylation of spiro-hydantoin (I') can be carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pd/C in a polar solvent. The acylation is carried out in the presence of an acid acceptor, which can serve as a solvent, e.g. pyridine. ;I I ;The intermediate ketones of formula II in which n = 1 (isoquinolones) are described in the literature (The Chemistry of Hetero-cyclic compounds, volume 38.1, pages 215-16, Interscience, Wiley Editor), or they can be prepared from benzoic acid -esters according to the following reaction core: ; - In these different formulas, R 1 and R 2 have the same meanings as in formulas II and X mean a halogen atom, preferably Br. The benzoic acid ester (V) is condensed with an N-substituted ethyl glycinate in the presence of an acid acceptor such as triethylamine at reflux, and then the diester (IV) is cyclized to a ketone (III) using an alkali alcoholate such as sodium ethylate in ethanol at reflux . The ketone (III) is decarboxylated with a strong acid in an aqueous medium and this ketone derivative (II; n = 1). "The intermediates of formula II where n is 2 (benzazepinones) can be more easily prepared from the corresponding alcohols of formula ; wherein has the same meaning as in formula I and where syntheses are not described by M. LENNON et al, (J. Chem. Soc. 1975, 622). These compounds are acylated, alkylated or aralkylated on the nitrogen, then the hydroxyl is oxidized so that a permanent compound (II; n = 2) is obtained. The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention. Example 1 6,1-Chloro-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4-1-imidazolidine-2',5'-dione. ;a) Ethyl N-(4-chloro-2-ethoxycarbonyl benzyl N-benzyl glycinate). 55.5 g (0.2 M) ethyl 5-chloro 2-bromomethylbenzoate is dissolved in 270 ml ethyl oxide at reflux and 34.78 g (0.18 M) ethyl N-benzyl glycinate as well as 18.62 g (0.184 M ) triethylamine is added in successive portions over 12 hours and allowed to stand at reflux for a total of 35 hours. After cooling, 1|50 ml of water and 80 ml of 2.5 N NaOH are added. The organic phase is decanted and treated with acid/base. 43.8 g of product is obtained in the form of an oil (Yield 61%). ;ij.R. : C = 0 1730 cm"<1>; b.j1 ) 6-.chloro,r-3-ethoxycarbonyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isoquinolone. 2.6.9 g (0.069 M) crude ester prepared under a) above is dissolved in 350 ml of benzene and during 90 minutes this solution is poured into a solution of 2.1 g of sodium ethylate in 50 ml of ethane. The reaction mixture is kept at reflux for 1 hour, and then cooled and treated with dilute hydrochloric acid until neutral reaction. The benzene phase is decanted, washed with water, dried and the solvent is evaporated. 22.9 g of crystallized product is obtained. ;After recrystallization from 40 ml of ethanol, 19 g of product are obtained (yield 80%), m.p. = 75-77°C (M.K.) ;I.R. : C = O (ester) 1640 cm"<1>C = C-OH 1610 cm"<1>;NMR : The enol form is confirmed; 1H exchangeable at 11.6 ppm. ;_c) 6-chloro 2-benzyl 1,2,3,4-tetrahydro 4-isoquinolone. ;2<*>6.1 g (0.076 M) of the compound prepared by b) is added to 130 ml ethanol and 400 ml of 10N (aq) HC1 and refluxed for 12 h. After most of the ethanol pr removed, crystallized hydr ochloride of the desired fbr-

i I bindelse. Etter separasjon, vasking og tørking får man 13 g rått produkt. in In bond. After separation, washing and drying, 13 g of crude product is obtained.

Basen oppnås ved fordeling mellom diklormetan og 5 N natriurr hydroksyd. The base is obtained by partitioning between dichloromethane and 5 N sodium hydroxide.

Omkrystallisering fra 35 ml isopropyloksyd gir Recrystallization from 35 ml of isopropyl oxide gives

ii ! 14,2 g (utbytte 69%) Smp. 83-85°C (M.K.) ii! 14.2 g (yield 69%) M.p. 83-85°C (M.K.)

i in

di) 6-klor-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4i' -imidazolidin-2 1 , 5 1 -dion . di) 6-chloro-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4'-imidazolidine-21,51-dione.

13,8 g (0,051 M) isoquinolon fremstilt ved c), 4,97 g (0,0765 M) kaliumcyanid og 24,48 g (0,255 M) ammoniumkarbo-nat i 170 ml etanol plasseres i en autoklav og holdes på 115°C i 22 timer. Etter avkjøling og fordampning av løsnings-midlet, opptas resten i 50 ml vann. Løsningen surgjøres til 1 pk 1, og ved separasjon, vasking med vann og deretter mek metanol får man 13,2 g produkt. 13.8 g (0.051 M) isoquinolone prepared by c), 4.97 g (0.0765 M) potassium cyanide and 24.48 g (0.255 M) ammonium carbonate in 170 ml ethanol are placed in an autoclave and maintained at 115° C for 22 hours. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is taken up in 50 ml of water. The solution is acidified to 1 pk 1, and by separation, washing with water and then mech methanol, 13.2 g of product is obtained.

I I I I

j j

Eksempel 2; Example 2;

6-klor-l ,2,3, 4-tetrahydro isoquinolin-4-spiro-4 ' -imidazoLidiri' 2<1>,5<1->dion. 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-spiro-4'-imidazoLidiri' 2<1>,5<1->dione.

3,1 g (0,009 M) spiro-hydantoin oppnådd i eksempel 1 hydiro-geinolyseres i 60 ml eddiksyre ved 60°C under normalt try<k og i nærvær av 500 mg 10% Pd på kull. 3.1 g (0.009 M) of spiro-hydantoin obtained in example 1 is hydrolyzed in 60 ml of acetic acid at 60°C under normal pressure and in the presence of 500 mg of 10% Pd on charcoal.

Etter absorpsjon av det teoretiske volum hydrogen, filtreres løsningsmidlet og inndampes. Resten krystalliseres fra en vann-etanolblanding. 1,4 g produkt oppnås. After absorption of the theoretical volume of hydrogen, the solvent is filtered and evaporated. The residue is crystallized from a water-ethanol mixture. 1.4 g of product is obtained.

i in

■ Eksempel 3: ■ Example 3:

6-klor-2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro isoquinolin-4--spiro-4<1->imidazolidin-2<1>,5<1>-dion. 6-chloro-2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline-4-spiro-4<1>imidazolidine-2<1>,5<1>-dione.

2,51 g (0,01 M) av forbindelsen fremstilt i eksempel 2 acetyleres med acetylklorid i nærvær av pyridin ved romtemperatur. Det rå acylerte produkt isoleres og krystalli-ijseres fra metanol. 1,4 g oppnås. 2.51 g (0.01 M) of the compound prepared in Example 2 is acetylated with acetyl chloride in the presence of pyridine at room temperature. The crude acylated product is isolated and crystallized from methanol. 1.4 g is obtained.

Smp. = 252-254°C (M.K.) Temp. = 252-254°C (M.K.)

i I.R. (DMSO) : NH 3500-2500 cm"<1>in I.R. (DMSO) : NH 3500-2500 cm"<1>

i C = 0 1700 og 1765 cm 1 (imidazolinon) in C = 0 1700 and 1765 cm 1 (imidazolinone)

j~"C = 0 1640 cm<-1>(acetyl) j~"C = 0 1640 cm<-1>(acetyl)

i in

I IN

Eksempel 4 Example 4

3.-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-benzo [d] l-H-azepin-5-spiro-4 ' - imidazolidin-2',5<1->dion. ! a!) l-hydroksy-3-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-benzo [d] 1-H- azepin. I I 7 g (0,043 M) 1-hydroksybenzo [d] perhydroazep. in, fremstiltI<,>ifølge LENNON and al (J. Chem. Soc. 1975, 622) acyleres \ aed acetylklorid ved romtemperatur. Det acetylerte derivat isoleres og krystalliseres fra acetonitril. 3.-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[d]1-H-azepine-5-spiro-4'- imidazolidine-2',5<1->dione. ! a!) 1-hydroxy-3-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-benzo [d] 1-H- azepine. I I 7 g (0.043 M) 1-hydroxybenzo[d]perhydroazep. in, prepared according to LENNON et al (J. Chem. Soc. 1975, 622) is acylated with acetyl chloride at room temperature. The acetylated derivative is isolated and crystallized from acetonitrile.

1 o 1 o

Man får 5,5 g (utbytte 63%) Smp. = 113-116 C (M.K.) You get 5.5 g (yield 63%) mp. = 113-116 C (M.K.)

I.R. OH 3200 cm"1 CO 1620 cm"1 I.R. OH 3200 cm"1 CO 1620 cm"1

bj) 3-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro benzo [d] 1-H-azepin-l- bj) 3-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro benzo [d] 1-H-azepine-l-

one. one.

I IN

4(,5 g (0,002 M) acetyl-benzazepinol oppnådd ved a) oksyderes med 15,4 g av komplekse CrO^, 2 pyridin i 200 ml aceton. Etter den vanlige behandling isoleres 3 g produkt etter vaku-umdestillasjon. 4(.5 g (0.002 M) of acetyl-benzazepinol obtained by a) is oxidized with 15.4 g of complex CrO^, 2 pyridine in 200 ml of acetone. After the usual treatment, 3 g of product are isolated after vacuum distillation.

K.p. : 0,01 mm (trykk) = 180°C. K.p. : 0.01 mm (pressure) = 180°C.

I.R. : CO (amid) 1650 cm<-1>CO (keton) 1690 cm<_1>I.R. : CO (amide) 1650 cm<-1>CO (ketone) 1690 cm<_1>

c) 3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro benzo [d] l-H-azepin-5-spiro-4' imidazolidin-2<1>,51-dion. c) 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro benzo [d] 1-H-azepine-5-spiro-4' imidazolidin-2<1>,51-dione.

Ved å gå frem som i eksempel 1 d) men starte med 3,5 g By proceeding as in example 1 d) but starting with 3.5 g

(|0,017 M) perhydroazepinon fremstilt under b) (istedet for isoquinolon) får man 1,67 g (0,026 M) KCN og 8,16 g (0,085 (|0.017 M) perhydroazepinone prepared under b) (instead of isoquinolone) one obtains 1.67 g (0.026 M) KCN and 8.16 g (0.085

M) (NH.) CO,., 2,4 g av det ønskede produkt etter krystallisering fra metanol. M) (NH.) CO,., 2.4 g of the desired product after crystallization from methanol.

Smp. = 268-276°C (M.K.) Temp. = 268-276°C (M.K.)

I.R. : CO (hydantoin) 1770_cm<-1>og 1720 cm"1 I.R. : CO (hydantoin) 1770_cm<-1>and 1720 cm"1

CO (acetyl) 1660 cm . CO (acetyl) 1660 cm .

Eksempel 5 Example 5

i in

Optiske isomere av 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4<1->imidazolidin-2',5'-dion. Optical isomers of 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4<1->imidazolidine-2',5'-dione.

I IN

Il Il

a) Kamfosulfonat av (d) isomeren. a) Camphosulfonate of the (d) isomer.

I IN

100 g (0,336 M) av den racemiske forbindelse fremstilt ifø3 lge! eksempel 2, 78 g (0,33 M) (1)-10-kamfosulfonsyre, 1300 cm våni 3 og 400 cm etanol tilbakeløpskokes inntil alt er fullstendig 100 g (0.336 M) of the racemic compound prepared as follows! example 2, 78 g (0.33 M) (1)-10-camphosulfonic acid, 1300 cm of phase 3 and 400 cm of ethanol are refluxed until all is complete

I IN

oppløst, Den fremstilte løsning konsentreres til tørrhet, hvilket gir 16 2 g av detønskede produkt som krystalliseres fra3200 cm 3metanol og 70,7 g utfelles etter en natt i kjøle-skapet ved 3 o C. En andre krystallisering fra 2950 cm 3metanol får man etter 24 timer fryser ved -18°C et utbytte påj dissolved, The prepared solution is concentrated to dryness, which gives 16 2 g of the desired product which is crystallized from 3200 cm 3 methanol and 70.7 g is precipitated after one night in the refrigerator at 3 o C. A second crystallization from 2950 cm 3 methanol is obtained after 24 hours freezes at -18°C a yield of

54,6 g (d)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4'-imidazolidin-2', 5'-dion, (1)-10-kamfosulfonat. 54.6 g of (d)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4'-imidazolidine-2', 5'-dione, (1)-10-camphosulfonate.

b) (d)-isomere 13,8 g (0,0285 M) av 3 det ovenfor fremstilte kamfosulfonat1 oppslemmes i 145 cm av en vandig løsning av 2% trietylamin. Suspensjonen oppvarmes på et vannbad inntil man får en pH no øytral løsning, som får stå natten over i kjøleskapet ve^d 3 C; hvorved 6,8 g (d)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4<1->imidazolidin-2<1>, 5'-dion utfelles. c) Hydroklorid i (d)-isomere 6,4 g (0,0255 M) av den ove-n 1>for fremstilte fri base oppslemmes i 15,4 cm 3 1,65 N saltsyre. Etter 20 min. kontakt og deretter 3 timer i kjøleskapet (3 o C) får man 6,7 g hydroklori1<d>I ! I OpIerasjone<n>er nøyaktig den samme som for fremstillingen av (d)-isomeren ovenfor, men man starter fra (d)-10-cafosulfonisk syre (istedet for (1)) slik at man får (1)-6-kloro-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4<1->Iimidazolidin-2',5'-dion, (d)-10-camfosulfonat. De fysikalske,jdata er selvfølgelig de samme som for (d)-isomeren idet I dreiningen er snudd. i i j-De' n optiske renhet av ..isomerene ble bekreftet og funnet åI !være høyere enn 98 %. ; i i De erholdte forbindelser fra de foregående eksempler samt; •<!>jandre forbindelser med formel I som er gitt som ikke-be-]' grensende eksempler og fremstilt på lignende måte er sammen-satte i den følgende tabell. Formelen til hver av forbind- j eisene er bekreftet ved sammensetningsanalyse og struktur gjennom I.R. og NMR. . i b) (d)-isomers 13.8 g (0.0285 M) of 3 the camphosulfonate 1 prepared above is suspended in 145 cm of an aqueous solution of 2% triethylamine. The suspension is heated in a water bath until a pH neutral solution is obtained, which is allowed to stand overnight in the refrigerator at 3 C; whereby 6.8 g of (d)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4<1->imidazolidine-2<1>, 5'-dione are precipitated. c) Hydrochloride in (d)-isomers 6.4 g (0.0255 M) of the free base prepared above is suspended in 15.4 cm 3 of 1.65 N hydrochloric acid. After 20 min. contact and then 3 hours in the refrigerator (3 o C) you get 6.7 g of hydrochloric1<d>I ! The operations<n>are exactly the same as for the preparation of the (d)-isomer above, but you start from (d)-10-caphosulfonic acid (instead of (1)) so that you get (1)-6-chloro -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4<1->Iimidazolidine-2',5'-dione, (d)-10-camphosulfonate. The physical data are, of course, the same as for the (d)-isomer, since the I rotation is reversed. The optical purity of the isomers was confirmed and found to be greater than 98%. ; i i The compounds obtained from the previous examples as well as; Other compounds of formula I which are given as non-limiting examples and prepared in a similar manner are compiled in the following table. The formula of each of the compounds has been confirmed by composition analysis and structure through I.R. and NMR. . in

| Farmakologiske studier av forbindelsene fremstilt ifølge 1 oppfinnelsen 1. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er undersøkt !med hensyn til inhiberende virkning på aldose-reduktase jekstrahert fra krystallinsk linse fra rotter ifølge den jmetodikk som er beskrevet av S. Hayman og J.H. Kinoshita, jj.. Biol. Chem. 2_40 (1965) 877 , modifisert ved S.D. Warnalog . JjL^ H.Kinoshita, Biochemical Pharmacology5<_>(1976) 2505-26! 13.!.Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppløst i en pH|6,2ijpuffer inkuberes ved 25°C i en lukket recipient inneholdendej jaldose-reduktase ekstrahert fra krystallinsk linse av CDi River rotter. Etter 10 minutters kontakt tilsettes substrate/t og enzymets aktivitet måles ved at ko-faktoren Nicotinamiid<->i. ad' enin-difosforsyre (N. ADPH) forsvinner fra mediet ved føli-!gende reduksjonsreaksjon: | i i i i ! jEnzymaktiviteten beregnes ved å måle den mengde NADPH som er forsvunnet. Resultatene uttrykkes som en prosentdel av en-zymaktiviteten til preparatet uten noen inhibitor. Under.|disse betingelser kan den minimumsdose som inhiberer aldose-i i !reduktasen med 100 % og det minimum som inhiberer enzym-' ;aktiviteten med 50 % måles. Forbindelsen fremstilt ifølge<:>i i oppfinnelsen er undersøkt i konsentrasjoner som varierer — 8 —5 ' ' Imellom 10 og 10 M. I alminnelighet oppnås 50 % in- ! ihibering av enzympreparatet med en konsentrasjon på 10 | M. j. | Pharmacological studies of the compounds produced according to the invention 1. The compounds produced according to the invention have been examined with regard to their inhibitory effect on aldose reductase extracted from the crystalline lens of rats according to the methodology described by S. Hayman and J.H. Kinoshita, jj.. Biol. Chem. 2_40 (1965) 877 , modified by S.D. Warnalog. JjL^ H. Kinoshita, Biochemical Pharmacology5<_>(1976) 2505-26! 13.!. The products produced according to the invention dissolved in a pH|6.2ijpuffer are incubated at 25°C in a closed container containing jaldose reductase extracted from the crystalline lens of CDi River rats. After 10 minutes of contact, substrate/t is added and the enzyme's activity is measured by the co-factor Nicotinamiid<->i. ad' enine diphosphoric acid (N. ADPH) disappears from the medium by the following reduction reaction: | i i i i ! jThe enzyme activity is calculated by measuring the amount of NADPH that has disappeared. The results are expressed as a percentage of the enzyme activity of the preparation without any inhibitor. Under these conditions, the minimum dose that inhibits aldose reductase by 100% and the minimum that inhibits enzyme activity by 50% can be measured. The compound produced according to <:>i in the invention has been investigated in concentrations varying between 10 and 10 M. In general, 50% in- ! inhibition of the enzyme preparation with a concentration of 10 | M. j.

ii i ii i

.2. Toksisiteten til forbindelsen fremstilt ifølge opp-i finnelsen er meget lav og LD^-q målt på sveitsiske mus er 'større enn 1 g/kg ad intraperitoneal vei. ! .2. The toxicity of the compound prepared according to the invention is very low and the LD^-q measured in Swiss mice is greater than 1 g/kg by the intraperitoneal route. !

! ! ! !

;3. Aktiviteten in vivo til forbindelsene er studert på i rotter som er gjort diabetiske med intravenøs injeksjon av streptozotocin ved 6 5 mg/kg. | ; 3. The in vivo activity of the compounds has been studied in rats made diabetic by intravenous injection of streptozotocin at 65 mg/kg. |

! De 1 undersøkte produkter gis i suspensjon<.>i en gummiløsning (2i 0 %) ad oral vei morgen og kveld. Dyrene induseres til I å ! The 1 investigated products are given in suspension <.>in a gum solution (2 in 0%) by oral route morning and evening. The animals are induced to I å

spise sitt for mellom 8 og 16 timer. eat his for between 8 and 16 hours.

Etter 7 dagers behandling, avlives dyrene ved halshugging. Blodet samles for å måle glykemi ved glukose-oksydasemetoden. De i krystallinske linser fjernes umiddelbart efter død, veies raskt og slippes i flytende nitrogen. De frosne krystallinske linser pulveriseres i en vandig løsning av sedoheptulosej anvendt som intern standard for måling ved kromatografi i jgassfase. Proteinene utfelles. Etter sentrifugering isoleresj<1>supernatanten og frysetørkes. Det tørkede ekstraktet sily- j jleres med TMCS/HDMS og opptas i heptan for kromatografi ved ihjelp av en "Hewlett Packard 5710" kromatograf under følf!i !gende betingelser: | After 7 days of treatment, the animals are killed by decapitation. The blood is collected to measure glycemia by the glucose oxidase method. Those in crystalline lenses are removed immediately after death, weighed quickly and released in liquid nitrogen. The frozen crystalline lenses are pulverized in an aqueous solution of sedoheptulose used as an internal standard for measurement by chromatography in the gas phase. The proteins are precipitated. After centrifugation, the supernatant is isolated and freeze-dried. The dried extract is silylated with TMCS/HDMS and taken up in heptane for chromatography using a "Hewlett Packard 5710" chromatograph under the following conditions: |

Jåvisning FID, kolonne 2,5 m, 3 mm, 9 % E.G.S.krom G AWDMCS '■ 801 -100 mesh (0,15 - 0,18 mm) temperatur 170°C, bæregass:I!jnitrogen (30 ml/min.).(i ""I'Resultatet viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i daglig dose på 2 x (1 til 5) mg/kg p.o., reduserer med 70 til 100 % innholdet av sorbitol i de krystallinske loiU nsegr /lh) o. s rotter som er gjort diabetiske. (Glykemi 4,0 yI - Display FID, column 2.5 m, 3 mm, 9% E.G.S. chrome G AWDMCS '■ 801 -100 mesh (0.15 - 0.18 mm) temperature 170°C, carrier gas: I!nitrogen (30 ml/min.).(i ""I'The result shows that the compounds produced according to the invention in a daily dose of 2 x (1 to 5) mg/kg p.o., reduce by 70 to 100% the content of sorbitol in the crystalline loiU nsegr / lh) o. s rats that have been made diabetic. (Glycemia 4.0 yI -

i ijForbindelsene ifølge oppfinnelsen har derfor anvendelige i jfarmakologiske egenskaper. Spesielt viser de inhiberende; i ;egenskaper for aldose-reduktaseenzymet, hovedenzymet som i kontrollerer reguleringen av metabolismen til aldosene og'spesielt aldoheksosene såsom glukose og galaktose ved å overføre dem i den tilsvarende polyol (sorbitol eller galak-j ititol f.eks.) i den menneskelige organisme. i i:For sterk funksjon av et slikt enzym i nærvær av et over- j skudd substrat kan forårsake en unormalt høy produksjon av The compounds according to the invention therefore have useful pharmacological properties. In particular, they show inhibitory; properties of the aldose reductase enzyme, the main enzyme that controls the regulation of the metabolism of the aldoses and especially the aldohexoses such as glucose and galactose by transferring them into the corresponding polyol (sorbitol or galactitol for example) in the human organism. i i: Too strong function of such an enzyme in the presence of an excess of substrate can cause an abnormally high production of

! i galaktitol eller sorbitol hos galaktosemiske individer, j Abnormale konsentrasjoner av polyoler forårsaker akkumulering av disse substanser i den krystallinske linse, i de perifere! ! in galactitol or sorbitol in galactosemic individuals, j Abnormal concentrations of polyols cause accumulation of these substances in the crystalline lens, in the peripheral!

I nerver og i nyrene til diabetiske individer. Inngrep av : aldose-reduktase som er til stede i vevet er lite påtagelig i jI et individ med normal glykemi. Dets rolle blir mye ster!ker<e>hoisdiabetiske individer som har en mye høyere glykemi. In the nerves and in the kidneys of diabetic individuals. Intervention by: aldose reductase which is present in the tissue is hardly noticeable in an individual with normal glycemia. Its role becomes much stronger in<e>hoisdiabetic individuals who have a much higher glycemia.

i o På denne måte forklares en modifikasjon av kapilarfunksjonene av nerveledningsforstyrrelser og opptreden av en diabetisk katarakt med tap av transparens i den krystallinske linse. i o In this way, a modification of the capillary functions is explained by nerve conduction disturbances and the appearance of a diabetic cataract with loss of transparency in the crystalline lens.

jFormålet for oppfinnelsen er å redusere eller fullstendig i 'un' ngå disse alvorlige komplikasjoner. ! ' The object of the invention is to reduce or completely avoid these serious complications. ! '

jVidere reduserer forbindelsen ifølge oppfinnelsen den pro-jlaktine sekresjon av rottens hypofyse in vitro i en konsen-i ! trasjon fra 10 -6 M og in vivo i doser fra 2 til 20 mg/kg.! iGrunnsekresjonen av veksthormonene modifiseres ikke under ; jdii sse tilstander, med .'den frembrakte hypersekres jon av eti Isympatetisk stress inhiberes, og denne egenskap kan være;av :særlig interesse ved behandling av diabetikere. j ' jFurthermore, the compound according to the invention reduces the pro-jlactin secretion of the rat pituitary gland in vitro in a concen-i ! tration from 10 -6 M and in vivo in doses from 2 to 20 mg/kg.! iThe basic secretion of the growth hormones is not modified during ; In these conditions, with the produced hypersecretion of eti, sympathetic stress is inhibited, and this property may be of particular interest in the treatment of diabetics. j'

iFølgelig er den terapeutiske hovedanvendelse av forbindelsene i Accordingly, the main therapeutic use of the compounds is i

.fremstilt ifølge oppfinnelsen behandling, av diabetikere, j spesielt for å bekjempe økningen i den kapilare permeabili-<:>i i !tet med opprinnelse i retinooati og trofiske forstyrrelser, i forhindre behandling av diabetisk neuropati ved perifere 'eller viskerale manifestasjoner og forhindring og behandling .produced according to the invention treatment, of diabetics, j in particular to combat the increase in the capillary permeability-<:>i in !tet originating in retinooati and trophic disturbances, in preventing treatment of diabetic neuropathy in peripheral 'or visceral manifestations and prevention and treatment

av katarakt og av diabetisk nefropati. of cataract and of diabetic nephropathy.

ii ii

i 1 I en foretrukket form gis forbindelsene oralt eller parente-ralt. De farmasøytiske former som er mest egnet for slik; . i administrering er løsninger eller suspensjoner som kan ini ji-!i seres, fremstilt i ampuller eller i auto-injiserbare ;sprøyter, enkle eller overtrukne tabletter, sukkerglaserte i tabletter, kapsler, piller, drikkbar sirup eller emulsjoner/ i 1 In a preferred form, the compounds are given orally or parenterally. The pharmaceutical forms that are most suitable for such; . in administration are solutions or suspensions that can be injected, prepared in ampoules or in auto-injectable syringes, plain or coated tablets, sugar-glazed in tablets, capsules, pills, potable syrup or emulsions/

■ salver, dråper, kollyria, 6'ptalmiske geler, eller poser : j (for øynene). ■ ; il Epnahseietnsdtoenses ne alvdear rieog rer styavrkheen ngiav g daev n adtmerinapiestutreirskine gsivnediikenas, joi in.1<1>' ! ,Den kan ligge mellom 25 og 250 mg pr. enhetsdose. Den daglige dose kan variere mellom 50 og 500 mg hos en voksen. ■ ointments, drops, collyria, 6'ptalmic gels, or bags : j (for the eyes). ■ ; il Epnahseietnsdtoenses ne alvdear rieog rer styavrkheen ngiav g daev n adtmerinapiestutreirskine gsivnediikenas, joi in.1<1>' ! ,It can be between 25 and 250 mg per unit dose. The daily dose can vary between 50 and 500 mg in an adult.

Eksempel på en kapsel : Example of a capsule:

Claims

l|I<.>Fremgangsmåte ved fremstilling av benzoazacykloalkyl- i spiro-imidazolidiner med den generelle formel: l|I<.>Procedure for the preparation of benzoazacycloalkyl- in spiro-imidazolidines of the general formula:

I hvor j i j ~j R2. ketyr et halogen eller et hydrogenatom, en hydroksy ! eller metoksyrest, i i I-, R2betyr et hydrogenatom, en lavere alkylrest, en fenyl ' i lavere alkylrest, en lavere alkanylrest, eller en p-tolu-i ensulfonylrest, i! og • i i n er 1 eller 2 , i i i i !i' jracemisk form eller som optiske isomere, i I samt deres salter fremstilt med farmasøytisk akseptable ' mineral eller organiske baser eller deres addisjonssalter < (unntatt når R2 er alkanoyl eller p-toluensulfonyl) frem-;stilt med farmasøytisk akseptable mineralsyrer, karakterisert vedat et ketonderivat med <!>I • formelen i I ,hy1 or R<1>2har samme betydning som R2botset' t fra-hydrogenI jogI R^ og n har samme betydning som i formel I, j kondenseres med et alkalimetallcyanid i nærvær av ammoniakk eller et ammoniumsalt under dannelse av et spirohydantoin med foirmel: I where j i j ~j R2. ketyr a halogen or a hydrogen atom, a hydroxy ! or methoxy acid ester, i i I-, R 2 means a hydrogen atom, a lower alkyl residue, a phenyl ' i lower alkyl residue, a lower alkanyl residue, or a p-tolu-i ensulfonyl residue, i! and • i i n is 1 or 2, in in i in racemic form or as optical isomers, in I as well as their salts prepared with pharmaceutically acceptable mineral or organic bases or their addition salts < (except when R 2 is alkanoyl or p-toluenesulfonyl) prepared with pharmaceutically acceptable mineral acids, characterized in that a ketone derivative with <!>I • the formula i I ,hy1 or R<1>2 has the same meaning as R2butset' t from-hydrogenI jogI R^ and n has the same meaning as in formula I, j is condensed with an alkali metal cyanide in the presence of ammonia or an ammonium salt during the formation of a spirohydantoin with formula:

hvor n,R1og R' har samme betydning som i formel II, I ihvilket om nødvendig debenzyleres til en forbindelse med jformel I hvor R2er H, og den siste kan acyleres med halo-jgenid av en lavere alkansyre eller p-toluensufonyl til den jtilsvarende forbindelse med formel I hvor R2er lavere'alkanoyl eller en p-toluensulfonylrest. i 1 i j2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert!vied at kondensasjonen utføres i nærvær av ammoniakk jeller et ammoniumsalt i et polart løsningsmiddel ved koke-punkt og, om nødvendig under trykk. ;''"I I I ' : I I ' 31i . Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert!1|V,e d at debenzyleringen utføres i nærvær av katalys-: atoren Pd/C i et polart løsningsmiddel. j M ! where n, R1 and R' have the same meaning as in formula II, I in which, if necessary, is debenzylated to a compound of jformula I where R2 is H, and the latter can be acylated with the halojgenide of a lower alkanoic acid or p-toluenesulfonyl to the jcorresponding compound of formula I where R2 is lower'alkanoyl or a p-toluenesulfonyl residue. in 1 in j2. Process according to claim 1, characterized in that the condensation is carried out in the presence of ammonia or an ammonium salt in a polar solvent at the boiling point and, if necessary, under pressure. ;''"I I I ' : I In ' 31i . Process according to claim 1, characterized in that the debenzylation is carried out in the presence of the catalyst Pd/C in a polar solvent. j M !

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert; ;v,e d at acyleringen utføres i nærvær av en syreakseptor. j i i i : I li4. Method according to claim 1, characterized; ;v,e d that the acylation is carried out in the presence of an acid acceptor. j i i i : I li