NO824067L

NO824067L - Aminobutylforbindelser.

Info

Publication number: NO824067L
Application number: NO824067A
Authority: NO
Inventors: Hans-Rudolf Pfaendler; Peter Schneider
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1981-12-04
Filing date: 1982-12-03
Publication date: 1983-06-06
Also published as: ES517884A0; PT75930A; GR79794B; IL67398A0; FI824132A0; GB2111492A; EP0082113A1; AU9116482A; ES8401491A1; PT75930B; FI824132L; DK537882A

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til frem-

stilling av nye 2-aminobutyl-6-hydroksymetyl-2-penemfor-

bindelser .

Fra tysk Offfenlegungsschrift 2950898 og fra euro-

peisk søknad nr. 3960 er det blitt kjent 2-penemforbindelser som i 2-stilling inneholder en aminolaverealkyl-substituent og i 6-stilling en 1-hydroksylaverealkylgruppe. Disse forbindel-

ser er verdifulle antibiotisk virksomme stoffer, som spesielt kan anvendes som antibakterielle antibiotika. Som spesielt foretrukkede fremheves i de nevnte publikasjoner slike penem-

forbindelser som i 6-stilling inneholder en 1-hydroksyetyl-

gruppe, og dermed i tillegg til de i penemskjelettet allerede tilstedeværende to asymmetrisentre (C-atom 5 og 6) har et ytter-

ligere asymmetrisentrum ved C-atom 1' av sidekjeden. Oppdelingen av de herav resulterende fire mulige enantiomerpar viser seg vanligvis som komplisert omstendelig og dermed kostbar.

2-aminobutyl-6-hydroksymetyl-2-penem-forbindelser

er hittil ennå ikke vært kjent. Det ble gjort overraskende funn, at slike forbindelser ved siden av den parenterale også

har en høy oral virkning. Da de bare har de to, for penem-

systemet egne asymmetrisentre og derfor også bare er mulig to enantiomerpar, lettes i høy grad isoleringen av de farmakolog-

iske spesielt aktive stereoisomere.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av

nye 2-aminobutyl-6-hydroksymetyl-2-penem-forbindelser med for-

mel

hvori

R, betyr en eventuell substituert aminogruppe, R? betyr hydroksy

e.ller en rest R<A>£som sammen med karbonylgruppen -C(=0)-, danner en beskyttet karboksylgruppe, og R^ betyr en eventuell be-

skyttet hydroksygruppe, samt deres salter, deres optiske isomere og blandinger av deres optiske isomere.

De ovenfor og i det følgende anvendte definisjoner har innen oppfinnelsens ramme fortrinnsvis følgende betydninger:

. En substituert aminogruppe R^er en beskyttet aminogruppe eller også en metylenaminogruppe, hvori metylenresten fortrinnsvis er mono- eller disubstituert, f. eks. i gruppe med formel

hvori

X-^ betyr hydrogen eventuelt substituert amino, f. eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f. eks. laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy, foretret merkapto, f. eks. laverealkyltio, eventuelt substituert laverealkyl, f. eks. laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl eller N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkehyl, fenyl eller monosyklisk heteroaryl, som tilsvarende 5- eller 6-

leddet heteroaryl med 1 til 2 nitrogenatomer, og/eller et oksygen- eller svovelatom, og X2betyr eventuelt substituerte amino, f. eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f. eks. laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy, eller forestret merkapto, f. eks. laverealkyltio.

I den foreliggende oppfinnelse betyr de i forbindelse med definisjonen av gruppen og forbindelsen anvendte uttrykk "lavere" at de tilsvarende grupper resp. forbindelser hvis intet annet uttrykkelig er definert, inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.

Laverealkylamino er f. eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f. eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller di-n-butylamino.

Laverealkylenamino har spesielt 4 til 6 karbonkjede-ledd, og betyr f. eks. pyrrolidino eller piperidino.

Laverealkoksy er f. eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy eller tert.-butoksy, mens fenyllaverealkoksy er f. eks. bensyloksy.

Laverealkyltio er f. eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio. . Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobut-yl, sek-butyl eller tert.-butyl.

Aminolaverealkyl er f. eks. 2-aminoetyl eller 3-aminopropyl.

N-laverealkylaminolaverealkyl er f. eks. 2-metyl-eller 2-etylaminoetyl, mens N,N-dialverealkylaminolaverealkyl f. eks. betyr 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.

Laverealkenyl er f. eks. allyl, n-propenyl eller iso-propenyl.

Monosyklisk 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1 til 2 nitrogenatomer og/eller oksygen- eller svovelatom er f. eks. furyl, som 2-furyl, tienyl, som 2-tienyl, oksazolyl, som 2-oksazolyl, tiazolyl, som 2- eller 4-tiazolyl, pyridyl, som 2-,

3- eller 4-pyridyl, eller pyrimidyl, som 2-, 4- eller 5-pyrimidyl.

Metylenaminogruppen med formel IA er f.eks..tilsvarende substituerte guanidino-, over et nitrogenatom med butylgruppen sammenknyttete isourinstoff- eller isotiourinstoff-, imidoeter-eller imidotioeter- og spesielt amidinogrupper.

I en guanidinorest med formel IA betyr x^f. eks. amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dietylamino, nitroamino, hydrazino eller anilino og X2betyr f. eks. amino eller laverealkylamino, f. eks. metylamino. Eksempler for slike guanidihogrupper er guanidino, N-metyl-, N,N-dimetyl- eller N,N,N'-trimetylguanidino, N-fenylguanidino eller aminoguanidino.

I en isourinstoff- resp. isotiourinstoffrest med formel Ia betyr X^ spesielt amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dialverealkylamino, f. eks. dimetylamino eller anilino,.og X2betyr f. eks. laverealkoksy, f. eks. metoksy eller etoksy, resp. laverealkyltio, f. eks. metyltio eller etyltio. Slike grupper er f. eks. N,N,0-trimetylisourinstoff-gruppen, og N,N-dimetyl-S-etyl-, N-fenyl-S-etyl eller N,S-dimetyl-isotiourinstoff-gruppen.

I imidoeter- resp. imidoeterresten med formel

IA er X2f. eks. laverealkoksy, f. eks. metoksy eller etoksy eller «benzyloksy, resp. laverealkyltio, f. eks. metyltio eller etyltio, og X^har samme betydning som X.,, eller betyr hydrogen, laverealkyl, f. eks. metyl eller fenyl. Tilsvarende grupper er f. eks. metylformamidat-, S-metyltiobenzimidat-, metylbenzyloksykarbimidat- eller dietylditiokarbimidat-gruppen.

I amidinogrupper med formel IA betyr X-^f. eks. hydrogen, laverealkyl, f. eks. metyl, aminolaverealkyl, f. eks. 2-aminoetyl, laverealkenyl, f. eks. allyl, fenyl, tienyl, f. eks. 2-tienyl, tiazolyl, f. eks. 4^-tiazolyl, eller pyridyl, f. eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl, og X2betyr f. eks., amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino eller isopropylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino eller laverealkylenamino, f. eks. piperidino. Egnede amidinogrupper er f.eks. bensamidino, 4-pyridylkarboksamidino, 1-piperidinylmetylenimino, eller spesielt formamidino, acetamidino, N-metyl-, N-isopropyl- eller N,N-di-metylformamidino.

De i forbindelsen med formel I tilstedeværende funksjonelle grupper som karboksy-, amino- eller hydroksygrupper, spesielt aminogruppen R^, karboksylgruppen -C(=0)-R2 og hydroksygruppen R^er eventuelt beskyttet med beskyttelsesgrupper som anvendes i penem-, penicillin-, cephalosporin- og peptid-kjemien.

Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, dvs. uten at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis avspaltbare solvolytisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser.

Beskyttelsesgrupper av denne type, samt deres inn-føring og avspaltning er. eksempelvis omtalt i

J.F.W McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,

T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthésis", Wiley, New York, 1981,

"The Peptides", Vol. I, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965, og

Houben-Weyl, "Methoden der Organisehen Chemie", Band

15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

En beskyttet arainogruppe kan eksempelvis foreligge i form av en lett, spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret merkaptoamino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som enamino-, nitro- eller azidogruppe.

I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk syre med f. eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt f. eks. med halogen eller fenyl substituert alkankarboksylsyre, eller eventuelt f. eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karbonsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogenlaverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-fluor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f. eks. benzoyl, halogenbenzoyl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, som 4-metoksybenzoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt er også laverealkenyloksykarbonyl, f. eks. allyloksykarbonyl, eller eventuelt i 1- eller 2-stilling substituert laverealkoksykarbonyl egnet som laverealkoksykarbonyl, f. eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f. eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis betyr eventuelt f. eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f. eks. fenacyloksy-karbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-, 2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbo-nyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller 2-(tris-substituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, f. eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.

I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk dikarboksylsyre, med f. eks. inntil 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsyre som phtalsyre. En slik gruppe er i første rekke phtalimino. En foretret merkaptoaminogruppe er i første rekke en eventuelt med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy,

som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro, substituert fenyltioaminogruppe eller en pyridyltioaminogruppe.

Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrofenyltio-amino, eller 2-pyridyltioamino.

, En silyl- eller stannylaminogruppe er i første

rekke en organisk silyl- resp. stannylaminogruppe, hvori silicium- resp. tinnatomet fortrinnsvis inneholder som substituenter laverealkyl, f. eks. metyl, etyl, nrbutyl, eller tert.-butyl, videre laverealkoksy, f. eks. metoksy. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f. eks. tri-n-butylstannyl. Silisiumatornet av en silylaminogruppe kan også bare være substituert med to lavere alkylgrupper, f. eks. metylgrupper, og amino-, hydroksy- eller karboksylgrupper av et annet molekyl med formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg f. eks. fremstille ved anvendelse av dimetyldiklorsilan som silyleringsmiddel.

Ytterligere beskyttete aminogrupper er f. eks. en-aminogruppe, som ved dobbeltbindingen i 2-stilling inneholder en elektronetiltrekkende substituent, eksempelvis en karbonyl-gruppe. Beskyttede aminogrupper av denne type er eksempelvis l-acyl-laverealk-l-en-2-yl-aminorester, hvori acyl f. eks. betyr den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, en eventuelt f. eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/ eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyrehalvester, som en karbonsyre-laverealkylhalvester, f. eks. -metylhalvester eller-etylhalvester, som laverealk-l-en- betyr spesielt 1-propen. Tilsvarende beskyttete aminogrupper er i første rekke l-laverealkanoyl-prop-l-en-2-yl-amino, f. eks. 1-acetyl-prop-l-en-2-yl-amino, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl-amino, f. eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-yl-amino.

I en beskyttet karboksylgruppe med formel -C(=0)-R9' er spesielt en foreter.t .hydroksygruppe som sammen med karbo-nylgrupperingen danner en fortrinnsvis lett, avspaltbar, f. eks. reduktivt som hydrogenolytisk eller solvolytisk som acidolytisk eller spesielt basisk eller nøytralt hydrolytisk, eller en under fysiologiske betingelser spaltbare eller lett i en annen funk- sjonell modifisert karboksylgruppe som en annen forestret karboksylgruppe, overførbar forestret karboksylgruppe.

Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i f-ørste rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2-stilling egnede substituerte laverealkyl-grupper. Foretrukkede i forestrete form foreliggende karboksylgrupper er blandt annet laverealkoksykarbonyl, f. eks. metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, og (hetero-)arylmetoksykarbonyl med 1 til 3 arylrester, eller én monosyklisk heteroarylrest, idet disse eventuelt f. eks. er mono eller polysubstituert med laverealkyl som tert.-laverealkyl, f. eks. tert.-butyl,. halogen, f. eks.

klor, og/eller nitro. Eksempler for slike grupper er eventuelt f. eks. som nevnt ovenfor substituert benzyloksykarbonyl, f. eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt f. eks. som nevnt<:>.. ovenfor substituert difenylmetoksykarbonyl, f. eks. difenylmetoksykarbonyl eller trifenylmetoksykarbonyl eller eventuelt f. eks.

som nevnt ovenfor substituert picolyloksykarbonyl, f. eks. 4-picolyloksykarbonyl, ..eller furfuryloksykarbonyl, som 2-f urf ury.loksykarbonyl. Ytterligere egnede grupper er lavere-alkanoylmetoksykarbonyl, som acetonyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen f. eks. betyr eventuelt f. eks. med halogen som brom substituert benzoyl, f. eks. fenacyloksykarbo-nyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbohyl .eller 2-jodetoksykarbonyl,

eller to-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvori laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f. eks. 4-klorbutoksykarbonyl, phtali-midometoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f. eks. allyloksykarbonyl, eller i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisiibstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenyl-silyl, substituert etoksykarbonyl, f. eks. 2-metylsulfonyl-etoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl.

Videre i forestret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende organiske silyloksykarbonyl-, videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgrupper. Disse

inneholder silisium- resp. tinnatomer, fortrinnsvis lavere-

alkyl, spesielt metyl eller etyl, ..videre laverealkoksy, f. eks. metokgy, som substituenter. Egnede silyl- resp. stannylbe-skyttelsesgrupper er i .første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f. eks. tri-n-butylstannyl.

En under fysilogiske betingelser spaltbare forestrede karboksylgrupper er i første rekke en acyloksymetoksykarbonyl-gruppe, hvori acyl f. eks. betyr resten av en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvori acyloksymetyl danner resten av et lakton, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl eller også 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, hvori laverealkyl f. eks. er metyl, propyl, butyl eller spesielt etyl, og laverealkoksy f. eks. er metoksy, etoksy, propoksy, eller butoksy. Slike grupper er f. eks. laverealkanoyloksymetylkarbonyl, f. eks. etoksymetoksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt ct-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f. eks. glykoloksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl, L-leucyloksymetoksykarbonyl, phtalidyloksykarbonyl, f. eks. 3-phtalidyloksykarbonyl, 4-krotono-lactonyl eller 4-butyrolacton-4-yl, indanyloksykarbonyl, f. eks. 5-indanyloksykarbonyl, 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl, metoksy-metoksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.

I forbindelse med formel I kan en hydroksygruppe

R^eksempelvis være beskyttet med acylrester. Egnede acyl-

rester er f. eks. eventuelt substituert laverealkanoyl, f. eks. acetyl- eller trif luoracetyl, eventuelt' substituert benzoyl,

f. eks. benzoyl, 4-nitro-benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, eks. 2-brometoksy-karbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, f. eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Ytterligere hydroksybeskyttelsesgrupper er f. eks. trisubstituert silyl, trilaverealkylsilyl, f. eks. trimetyl-

silyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenalkylgrupper, f. eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-trikloretyl, og even-

tuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, som eventuelt med halo-

gen, f. eks. klor, laverealkoksy, f. eks. metoksy eller nitro substituert benzyl.

Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske salter,

som de av forbindelsene med formel I, hvori R2er hydroksy.

Slike salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f. eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f. eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f. eks. 2-hydroksyetyl-amin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f. eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylenaminer,

f. eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, f. eks. dicykloheksyl-aminer eller benzylaminer, f. eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-8-fenetylamin. Forbindelse med formel I med en basisk gruppe, f. eks. slike hvori R^betyr amino, kan danne syreaddisjonssalter f. eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f. eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitron-syre, bensosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metan-sulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelse med formel I med en sur og med en basisk gruppe, f. eks. slike hvori R^

betyr amino, og R2betyr hydroksy, kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form.

I penemforbindelsen med formel I kan de to asymmetriske karbonatomer i 5- og 6-stilling foreligge i R-, S- eller den race-miske R,S-konfigurasjon. Foretrukket er forbindelsene hvori konfigurasjonen av 5-karbonatomer tilsvarer denne for naturlig penicillin {5R-konfigurasjon). Hydrogenatomene i 5- og 6-stilling kan stå i cis- eller fortrinnsvis i trans-stilling til hverandre. I den foretrukkede konfigurasjon inntar 6-hydroksy-metyl-substituenten S-konfigurasjon.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes som mellomprodukter til fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelsen med formel I, hvori R^ betyr en aminogruppe, eller en eventuelt substituert metylenaminogruppe<*>A, R2betyr hydroksy eller sammen med karbonylgruppen en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, og R., er hydroksy, eller farmakologiske anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, har antibakterialle virkninger. Eksempelvis er de virksomme

in vitro mot grampositive og gramnegative frembringere, f. eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria menigitidis, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa og Bacterides sp. i minimal konsentrasjon på ca. 0,5 til ca. 64ug/ml. In vivo, ved den systemiske in-feksjon hos mus, f. eks. ved hjelp av Staphylococcus aureus eller Streptococcus pyogenes, gir det seg ved oral applikasjon

av forbindelsen ifølge oppfinnelsen en minimal virksom dosis-

område ..på ca. 0,65 til 3 mg/kg.

I følgende forsøksberetning vises ved hjelp av ut-valgte forbindelser virkningen av forbindelsen med formel I: Forsøksberetning:

I. Undersøkte forbindelser.

Det ble undersøkt en antibiotisk virkning av følgende forbindelser: 1. trans-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-penem-3-karboksylsyre (eksempel 19). 2. (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-penem-3-karboksylsyre (eksempel 28).

II. Eksperimentelt:

A Den antibiotiske aktivitet av prøveforbindelsen in-vitro ble fastslått ved agarfortynningsmetoden ifølge Ericsson H.M., og Sherris, S,C. 1971, Acta Path. Microb. Scand. Section

B, suppl. No. 217, bd. 1-90, i DST-agar. Funnet minimalkonsen-trasjoner som ennå hemmer veksten av prøveorganismene (MIC= minimum inhibitory concentrations) angis i mikrogram pr. ml.

(ug/ml) for de undersøkte forbindelser i tabell I.

B. Den chemoterapeutiske virkning in vivo mot systemiske infeksjoner hos hun SPF, MF2mus ble fastslått etter metoden av Zak, 0., et al., 1979, Drugs Exptl. Clin, Res. 5, 45-59.

De funnede EDC -.-verdier i milligram stoff pr. kilogram mus (mg/kg)

o u

for et antall mikroorganismer angir for de subkutant (s.c) resp. oralt (p.o.) appliserte prøveforbindelser i tabell 2.

III. Forsøksresultater:

De nye forbindelser kan derfor finne anvendelse som oralt eller parenteralt appliserbart^antibakterielle antibiotika, f. eks. i form av tilsvarende farmasøytiske prepa-

rater til behandling av infeksjoner.

Forbindelser med formel I, hvori minst en av de tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, idet en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysio-logisk spaltbar forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter til fremstilling av de overnevnte farmakologiske virksomme forbindelser med formel I.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med

formel I, hvori R^betyr amino, l-acyl-laverealk-l-en-2-yl-amino eller en mono- eller disubstituert metylenaminogruppe, R2betyr hydroksy eller sammen med karbohylgruppen en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, og R^er hydroksy, deres salter, eller optiske isomere og blandinger av deres optiske isomere, samt deres beskyttede derivater.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelse med formel I, hvori R^ er amino, R,, betyr hydroksy, laverealkanoyloksymetoksy, aminolaverealkanoyloksymetoksy, phtalidyloksy, 4-krotonolaktonyloksy, 4-butyrolakton-4-yloksy, indanyloksy, 1-laverealkoksy-laverealkoksy eller 1-laverealkoksy-karbonyl-oksylaverealkoksy, og R^ er hydroksy, deres salter, spesielt deres farmasøytiske anvendbare salter, deres optiske isomere og blandinger av deres optiske isomere.

Å fremheve er forbindelsen med formel I, hvori R^betyr amino, og R2betyr hydroksy og R^ betyr hydroksy, deres optiske isomere, spesielt 5R,6S-isomere, og deres farmasøytiske anvendbare salter.

Oppfinnelsen'vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres farmasøytiske anvendbare salter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

De nye forbindelser fremstilles idet de ringsluttes en ^Lid-forbindelse med formel

hvori R, betyr en beskyttet aminogruppe, Z betyr oksygen eller svovel, X' betyr enten en treganger substituert fosfonogruppe eller en toganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation,

Rj2 \ har overnevnte betydning, og R^ betyr en eventuelt beskyttet" hydroksygruppe, og hvis ønsket eller nødvendig overføres i en dannet forbindelse med formel I en beskyttet aminogruppe R^ til den fri eller til en annen beskyttet aminogruppe R^og/eller hvis ønskelig i en oppnådd forbindelse med formel I overføres en beskyttet karboksylgruppe -C(=0)-R2i en fri eller i en annen beskyttet karboksylgruppe -C(=0)-R2, og/eller hvis ønskelig overføres i en dannet forbindelse med formel I, hvori R^

betyr amino, R^til en substituert aminogruppe, og/eller hvis nødvendig overføres en beskyttet hydroksygruppe R^ til den fri hydroksygruppe R^, eller en fri hydroksygruppe R^til en beskyttet hydroksygruppe R3 og/eller hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med saltdannende grupper til et salt, eller et dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en dannet blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomere.

En gruppe X i utgangsmaterialet med formel II er

en av de ved Wi.tti.g-kondensasjonsreaksjonene vanlige fosfonio-eller fosfonogrupper, spesielt en triaryl-, f. eks. trifenyl-, eller trllaverealkyl-, f. eks. tri-n-butylfosfoniogruppe, eller en med laverealkyl, f. eks. etyl, toganger forestret fosfonogruppe, idet symbolet X (8 for tilfellet fosfonogruppen i tillegg

inneholder kationet av en sterk base, spesielt et egnet metall-sora alkalimetall-, f. eks. litium-, natrium- eller kalium-ioner.<Foretrukket som gruppe X er på den ene siden tri-fenylfosfonio, og på den annen side dietylfosfono sammen med et alkalimetall-, f. eks. natriumion.

Ylid-forbindelsene med formel II betegnes i den

^ isomere Ylen-form også som fosforan-forbindelser. I fosfonio-forbindelse med formel II nøytraliseres den negative ladning,

den positivt ladede fosfoniogruppe. I fosfono-forbindelsen med formel II nøytraliseres den negative ladning med kationet av en sterk base, som alt etter fremstillingsmåte av fosfono-utgangsmaterialet, f. eks. kan være et alkalimetall-, f. eks. natrium-, litium- eller kaliumion. Fosfono-utgangsstoffer anvendes derfor som salter i reaksjonen.

Ringslutningen kan foregå spontant, dvs. ved fremstilling av utgangsstoffer eller ved oppavrming, f. eks. i et

temperaturområde på ca. 30 til 160°C, fortrinnsvis på ca. 50° til 100°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert oppløsningsmiddel, som i et alifatisk, sykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f. eks. heksan, sykloheksan, bensen eller toluen, et halogenert hydrokarbon, f. eks. metylenklorid, en eter f. eks. dietyleter, dimetoksyetan, eller dietylenglykol-dimetyleter, en syklisk eter, f. eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et karboksylsyreamid, f. eks. dimetylformamid, et di-laverealkylsulfoksyd, f. eks. dimetylsufoksyd eller en laverealkanol, f. eks. metanol,.etanol eller tert.-butanol eller i en blanding herav, og hvis nødvendig i inert gass, f. eks. nitrogenatmosfære.

En utgangsforbindelse med formel II, hvori X ø er en fosfonogruppe sammen med kation, fremstilles fortrinnsvis in situ, idet en forbindelse med formel

hvoriX<1>betyr en fosfonogruppe behandlet med et egnet basisk reagens som en uorganisk base, f. eks. et alkalimetallkarbonat,

som natrium- eller kaliumkarbonat, eller en organisk base,

som et trilaverealkylamin, f. eks. trietylamin, eller en syklisk base a<y>amidintypen, som et tilsvarende diazabisykloalkenfor-bindelse, f. eks. 1,5-diazabisyklo^~5.4.0/undec-5-en.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsmaterialer med formel II, som fører til de innledningsvis som spesielt foretrukkede nevnte forbindelser med formel I, eksempelvis forbindelse med formel II som har en 3S,4R-konfigurasjon.

Til fremstilling av forbindelse med formel I som inneholder en fri aminogruppe R^og/eller en fri karboksylgruppe -C(=0)-R2og/eller fri hydroksygruppe R^, anvendes fortrinnsvis slike hydroksy-, amino- og/eller karboksylbeskyttelsesgrupper som lar seg spalte i et reaksjonstrinn, eksempelvis reduktivt,

som hydrogenolytisk.

I en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med

formel I med en beskyttet aminogruppe R^, kan denne på i og for seg kjent måte f, eks. alt etter typen av beskyttelsesgruppe fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon overføres i den fri aminogruppe R^. Eksempelvis kan 2-halogenlavere-alkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jodlaverealkoksy-karbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitro-bensyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel som sink i nærvær av egnet karboksyl-

syre som vandig eddiksyre eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyl-oksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-

f. eks. natriumditionit. Eventuelt substituert bensyloksykarbonyl-amino kan f. eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, f. eks.

ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, som en palladiumkatalysator og aryloksykarbonyl-amino ved omsetning med en forbindelse av palladium, f. eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, i nærvær av trifenylfosfin og behandling med karboksylsyre, f. eks. 2-etylheksansyre eller et salt herav. I en med en organisk silyl- eller stannylgruppe

beskyttet aminogruppe kan f. eks. frigjøres ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, én med 2-halogenlaverealkanoyl,

f. eks. 2-kloracetyl beskyttet aminogruppe frigjøres ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsalt som et alkalimetalltiolat av tiourinstoff og etter-følgende solvolyse som alkoholyse eller hydrolyse av det dannede kondensasjonsprodukt. En med 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe kan ved behandling med et fluoridanion leverende salt av fluorhydrogensyre som et alkali-metallfluorid, f. eks. natriumfluorid, i nærvær,.av en makro-molekylisk polyeter ("kroneter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid,

f. eks. tetraetylammoniumfluorid overføres i den fri aminogruppe. En i form av en azido- eller nitrogruppe beskyttet aminogruppe overføres f. eks. ved reduksjon til fritt amino, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær

av en hydrogeneringskatalysator som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller ved behandling med sink i nærvær av en

syre som eddiksyre. En i form av.en phtalimidogruppe beskyttet aminogruppe, kan ved omsetning med hydrazin overføres i den fri aminogruppe. Videre kan en aryltioaminogruppe ved behandling med et nukleofilt reagens som svovelsyrling omdannes til amino.

Videre kan en fri aminogruppe R^på i og for seg kjent måte overføres i en substituert aminogruppe. Således kan eksempelvis amino ved omsetning med tilsvarende acylhalogenid som -klorid overføres til acylamino R^, og med et 3-dikarbonylforbindelse som en 1-laverealkanoylaceton eller et:, aceteddiksyrelaverealkylester til 1-laverealkanoyl- resp. l-laverealkoksykarbonylprop-l-en-2-ylamino. Omdannelsene av aminogrupper i amidino-, guanidino-, isourinstoff-, isotio-urinstof f-, imidoeter- og imidotioetergrupper, kan eksempelvis gjennomføres etter en av de i det tyske Offenlegungsschrift nr.

26 52 679 nevnte fremgangsmåte. Således kan eksempelvis forbindelse med formel I hvori R^betyr amino ved omsetning med trimetylsilylklorid og et imidohalogenid med formel £ (X,, Y,) C=X2_/ Y2 , hvori Y1betyr halogen, f. eks. klor, og Y2et anion, f. eks. klorid overføres til amidiner og ved omsetning med et substituert isourinstoff resp. isotiourinstoff med formel (X1Y3)C=X2, hvori Y^ betyr laverealkoksy eller laverealkyltio overføres i guanidiner.

En ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I hvori R2betyr en rest R<A>2som sammen med karbonylgruppen -C(=0)- danner en beskyttet karboksylgruppe, kan på i og for seg kjent måte overføres til en forbindelse med formel I, hvori R2betyr hydroksy. Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller i I-stilling med laverealkoksy substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert<:>.fenylmetoksykarbonyl, f. eks. ved behandling med en karboksylsyre som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol, overføres til fritt karboksyl. Eventulle substituerte benzyloksykarbonyl kan f. eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydrogeneringskatalysator som en palladium" ~~ katalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl som 4-nitrobenzyloksykarbonyl også overføres til fritt karboksyl ved hjelp av kjemisk reduksjon, f. eks. ved behandling med et alkalimetall-, f. eks. natriumditionit, eller med redusert metall, f. eks. tinn eller metallsalt, som et krom-II-salt,

f. eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenav-givende middel, som sammen med metallene formår å frembringe en naskerende hydrogen som en egnet karboksylsyre, f. eks. en eventuelt f. eks. med hydroksy substituert laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller tiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann. Avspaltningen av en allylbeskyttelsesgruppe kan f. eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f. eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, i nærvær av trifenylfosfin og under tilsetning av en karboksylsyre, f. eks. 2-etylheksansyre, eller et salt herav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som nevnt ovenfor, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jodlaverealkok-sykarbonylgruppe), eller aroylmetoksykarbonyl omdannes til fritt

karboksyl, idet aroylmetoksykarbonyl likeledes spaltes ved behandling med et nukleofilt fortrinnsvis saltdannende reagens som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også ved behandling med et fluoridanion leverende salt av fluorhydrogensyre, som et alkalimetall-fluorid, f. eks. natriumfluorid i nærvær av et makrosyklisk polyeter ("kroneter") eller med en fluorid av en organisk kvaternær base som tetralaverealkylammoniumfluorid, f. eks. tetraetylammoniumfluorid overføres til fritt karboksyl. Med en organisk silyl- eller stannylgruppe som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, forestret karbokyl kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f. eks. ved behandling med vann eller en alkohol.

En i 2-stilling med laverealkylsulfonyl eller cyano substituert laverealkoksykarbonylgruppe kan overføres i fritt karboksyl,

f. eks. ved behandling med et basisk middel som et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f. eks. natrium-

eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat.

På den annen side kan også forbindelse med formel

I hvori R_ betyr hydroksy overføres til forbindelse med formel I, hvori R2betyr en rest R., som sammen med karbonylgruppen

-C(=0)- danner en beskyttet karboksylgruppe spesielt en foretret karboksylgruppe. Således kan den fri karboksylgruppe forestres f. eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse som et diazolaverealkan, f. eks. diazometan, eller et fenyldiazo-laverealkan, f. eks. difenyldiazometan, hvis nødvendig i nærvær av en Lewissyre, som f. eks-, bortrifluorid eller ved omsetning med en til forestring egnet alkohol i nærvær av et forestringsmiddel som et karbodiimid, f. eks. disykloheksylkarbodiimid samt karbonyldiimidazol. Esetere kan også fremstilles ved omsetning av et eventuelt in situ fremstillet salt av syren med en reaksjonsdyktig ester av alkoholen og en sterk uorganisk syre som svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalogenider. som klorider (fremstillet f. eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere (dannet f. eks. med N-hydroksynitrogenforbindelser som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (dannet f. eks. med halpgenmaursyre-laverealkylestere, som klormaursyreetyl-

eller klormausyreisobutylester, eller med halogeneddiksyre-halogenider som trikloracetylklorid) ved omsetning med alkoholer, eventuelt i nærvær av en base som pyridin, overføres i en forestret karboksylgruppe.

I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe kan denne overføres i en annen forestret karboksylgruppe, f. eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brom-etoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f. eks. natriumjodid til 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan i forbindelse med formel I som inneholder en i forestret form beskyttet karbonyl-gruppe, karboksylgruppen avspaltes som nevnt ovenfor, og en dannet forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt herav, ved omsetning med den reaksjonsdyktige ester av en tilsvarende alkohol overføres til en forbindelse med formel I, hvori A sammen med karbonylgruppen danner en under fysiologiske betingélser spaltbar forestret karboksylgruppe^. 1 ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser med formel I, hvori R^ betyr en beskyttet hydroksygruppe, kan denne på i og for seg kjent måte overføres til en fri hydroksygruppe R^. Eksempelvis frigjøres en med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet hydroksygruppe, som en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En 2-halogenlavere-alkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.

Videre kan en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydroksy på i og for seg kjent måte overføres til en forbindelse med formel I,-hvori R^ betyr en beskyttet hydroksygruppe. Således kan hydroksy ved omsetning med en acylhalogenid, f. eks. et halogenid som kloridet en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, eventuelt substituert benzosyre eller en eventuelt substituert laverealkyl- eller fenyllaverealkylhalvester av karbonsyren overføres til en eventuelt substituert laverealkanoyloksy, benzoyloksy, laverealkoksykarbonyloksy eller fenyllaverealkoksykarbonyloksy. Videre kan man ved omsetning med trisubstituerte silylhalogenid resp. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylhalogenid fåes forbindelse med formel I, hvori R^betyr trisubstituert silyloksy

resp. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy.

Salter av forbindelse med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe, f. eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer,

f. eks. natriumsaltet av a-etylkapronsyre eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f. eks. natriumhydrogen-karbonat eller med ammoniakk eller med et egnet organisk amid, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelse med formel I får man på tilsvarende måte, f. eks. ved behandling med en egnet syre, eller et egnet ioneutvekslerreagens. Indre salter av forbindelse med formel

I hvori f. eks. betyr amino og R2betyr hydroksy, kan f. eks.

dannes ved nøytralisering av salter som syreaddisjonssalter

til det isoelektriske punkt, f. eks. ved svake baser, eller ved behandling med ioneutvekslere.

Salter kan på vanlig måte overføres i de fri forbindelser, metall- og ammoniumsalter, f. eks. ved behandling med egnede syrer, eller syreaddisjonsalter ved behandling med et egnet basisk middel.

Dannede blandinger av isomere kan etter i og for seg kjente metoder oppdeles i de enkelte isomere, blandinger av diastereomere isomere, f. eks. ved fraksjonert krystallisering, adsorpsjonskromatografi (kolonne- eller tynnsjikt-kromatografi) eller andre egnede skillefremgangsmåter.

Spaltningen av dannede racemater i deres optiske antipoder kan foregå på forskjellig måte.

En av disse måter består i at et racemat omsettes med et optisk aktivt hjelpestoff, den derved dannede blanding av to diastereomere forbindelser skilles ved hjelp av egnede fysikalsk—kjemiske metoder, og de enkelte diastereomere forbindelser kan spaltes i de optiske aktive forbindelser.

TiX. skilling i antipoder spesielt egnede racemater er slike som.har en aur gruppe, som f. eks. racemater av for-lunde Ise med formel £, h<y>ori R2er hydroksy. Disse sure racemater kan omaettea med optisk aktive baser, f. eks. estere av optiske aktive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-chinidin, (-)-kinin, (+)-cinchonin, (+)-dehydroabietylamin, )+)- og (-)-ephedrin, (+)- og (-)-1-fenyl-etylamin eller deres N-mono-eller N,N-dialkylerte derivater til blandinger bestående av to diastereomere salter. I racemater inneholdende karboksylgruppe kan denne karboksylgruppe også være forestret eller forestres med en optisk aktiv alkohol som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-oktanol, hvorpå etter foretatte isolering av den ønskede diatereomere karboksylgruppen frigjøres. Til racematadskillélse kan også hydroksygruppen forestres med optisk aktive syrer eller deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater, idet det danner seg diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D(+)- og L(-)-eplesyre, N-acylerte optiske aktive aminosyrer, (+)- og (-) -kamf ansyre , (+)- og (-)-ketopinsyre , L ( + )-askorbinsyre, _(_*.)..-. kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre(8), (+)- eller (-)-a-bromkamf er-TT-sulf onsyre, D (-)-chinasyre, D (-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L (+)-mandelsyre, (+)-1-mentoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl- og di-O-p-toluylderivater.

Ved omsetning med optisk aktive isocyanater, som

med (+)- eller (-)-1-fenyletylisocyanat, kan forbindelse med formel I, hvori R, betyr beskyttet amino og R- betyr en rest RA^ omdannes i en blanding av diastereomere uretaner.

Basiske rasemater, f. eks. forbindelse med formel

I, hvori. R^ betyr amino kan med de nevnte optiske aktive syrer danne diastereomere salter.

Spaltingen av de oppdelte diastereomere i de optiske aktive forbindelser med formel I foregår likeledes etter vanlige metoder. Fra saltene befrir man syren eller basen,

f. eks. ved behandling med sterkere syrer resp. baser, enn de opprinnelig anvendte. Fra estrene og uretanene får man de ønskede optiske aktive forbindelser, eksempelvis etter alkalisk hydrolyse, eller etter reduksjon med et komplekst hydrid som litiumaluminiumhydrid.

En ytterligere metode til oppdeling av racemater består i kromatografi på optisk aktive absorbsjonssjikt, eksempel-

vis på rørsukker.

Etter en tredje måte, kan racematene oppløses i optisk aktive oppløsningsmidler, og den tyngre oppløselige optiske antipode utkrystalliseres.

Ved en fjerde metode benytter man de forskjellige reaksjonsevner av de optiske antipoder overfor biologiske materialer, som mikroorganismer, eller isolerte enzymer.

Etter en femte metode oppløser man racematene og utkrystalliserer en av de optiske antipoder ved podning med en liten mengde av en etter de overnevnte metoder dannet optisk aktivt produkt.

Oppdelingen av de diastereomere i de enkelte race-,. mater og racemater i de optiske antipoder kan gjennomføres på et ønskelig fremgangsmåtetrinn, dvs. f. eks. også på trinnet av utgangsmateriale med formel II eller på et ønskelig trinn av den nedennevnte omtalte fremgangsmåte til fremstilling av

utgangsmaterialer med formel II.

Ved alle etterfølgende omdannelser dannede forbindelser med formel I, foretrekkes slike reaksjoner som foregår under nøytrale alkaliske eller svakt sure betingelser.

Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke det som mellomprodukt dannede forbindelser anvendes som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene. Eksempelvis kan et utgangsmaterial med formel II hvori Z betyr oksygen, fremstilles in situ fra en forbindelse med formel II, hvori Z betyr en som nedenfor omtalt eventuelt substituert metylidengruppe ved ozonisering og etterfølgende reduksjon av det dannede ozonid, analogt den videre nedenfor angitte fremgangsmåte (trinn 3.3), hvorved sykliseringen foregår i reaksjonsblandingen til forbindelse med formel I.

Utgangsforbindelsene med formel II og deres for-trinn kan frems-tilles som angitt i reaksjonsskjemaene I, II og

III.

I forbindelsene med formel IV, V, VI og II' betyr

Z' oksygen, svovel eller også en tilsvarende en eller to substituenter i substituert metylidengruppe som ved oksydasjon kan overføres til en oksogruppe Z. En substituent Y av denne metylidengruppe er en organisk rest, eksempelvis eventuelt substituert laverealkyl, f. eks. metyl eller etyl, sykloalkyl, f. eks. syklopentyl eller sykloheksyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f. eks. benzyl eller spesielt en inklusive'med en optisk aktiv alkohol som 1-mentol, forestret karboksylgruppe, f. eks. en. av de under R2 nevnte eventuelt substituerte laverealkoksykarbonyl- eller arylmetoksykarbonylrester eller også 1-metyloksykarbonyl. Denne metylidengruppe har fortrinnsvis en av de nevnte substituenter. Å fremheve er metoksy-karbonylmetyliden-, etoksykarbonylmetyliden- og 1-mentyloksy-karbonylmetylidengruppen Z'.. Sistnevnte kan anvendes til fremstilling av optiske aktive forbindelser med formel IV til VI

og II.

I forbindelsene med formel III-VI samt II<1>er restene R-. fortrinnsvis en av de nevnte beskyttede hydroksygrupper,

f. eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy eller trisubstituert silyloksy og R-^betyr fortrinnsvis substituert amino.

Trinn 1.1; Et tlo-azetidinon med formel IV fåes idet et 4-W-azeti.dinon med formel III hvori W betyr en nukleofug avgangsgruppe, behandles med en merkaptoforbindelse med formel R1-(CH2)4-C(=Z')-SH

eller et salt, f. eks. et alkalimetall-, som natrium- eller kaliumsalt herav, og hvis ønsket overføres i en dannet forbindelse med formel IV, hvori R^ er hydroksy, hydroksy til beskyttet hydroksy.

Den nukleofuge avgangsgruppe W i et utgangsmaterial med formel III er en med en nukleofil rest

R1-(CH2)4-C(=Z,)-S-

erstattbar rest. Slike grupper W er eksempelvis acyloksyrester, sulfonylrester R o -S02 _-, hvori R o er en organisk rest, azido

eller halogen. I en acyloksyrest W er acyl f. eks. resten av en organisk karboksylsyre, inklusive en optisk aktiv karboksylsyre og betyr eksempelvis laverealkanoyl, f. eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f. eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, fenyllaverealkanoyl, f. eks. fenyl-acetyl, eller acylresten av en av de overnevnte optiske aktive syrer. I en sulfonylrest R:-SO„- er R eksempelvis eventuelt

Jo 2 o

med hydroksy substituert laverealkyl, som metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, videre også tilsvarende usbstituerte optiske aktive laverealkyl; f. eks. (2R)- eller (2S)-l-hydroksyprop-2-yl, ved en optisk aktiv rest substituert metyl, som kamferyl, eller benzyl, eller eventuelt substituerte fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f. eks. brom, jod eller spesielt klor. W er fortrinnsvis metyl- eller 2-hydroksyetyl-sulfonyl, acetoksy eller klor.

Den nukleofile substitusjon kan gjennomføres under.....

nøytrale eller svakt basiske betingelser, i nærvær av vann og eventuelt et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel.

De basiske betingelser kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base/i som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f. eks.

av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organiske oppløsningsmidler kan det f. eks. anvendes med vann blandbare alkoholer, f. eks. laverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner, f. eks. lavere-alkanoner, som aceton, amider, f. eks. laverealkankarboksylsyre-amider, som dimetylformamid, acetonitril o.l. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved væreIsestemperatur, kan imidlertid også gjennomføres ved forhøyet eller nedsatt temperatur. Ved tilsetning av et salt av jodhydrogensyre eller en tiocyansyre,

f. eks. et alkalimetall-, som natriumsalt, kan reaksjonen aksellereres.

Reaksjonen kan anvendes såvel optisk inaktive

cis- eller transfbrbindelser med formel III, som også blandinger herav, eller tilsvarende optiske aktive forbindelser. Den inn-tredende gruppe R^ (CH2) 4~C (=Z ') -S- dirigeres av gruppen R3-CH2~fortrinnsvis. i trans-stilling, uavhengig av om W til gruppen

R3-CH2~står i cis- eller . trans-stilling. Enskjønt den trans-isomere overveiende dannes, kan det imidlertid under tiden også isoleres cis-isomeren. Oppdelingen av cis- og trans-isomere foregår som omtalt ovenfor etter vanlige metoder, spesielt ved kromatografi og/eller ved krystallisering.

Den etterfølgende ozonisering av en metylengruppe Z' kan gjennomføres som angitt videre nedenfor. Et dannet racemat med formel IV kan oppdeles i de optiske aktive forbindelser.

Et azétidinon med formel III, hvori og W hver betyr acetoksy er omtalt i tysk Offenlegungsschrift nr. 29

50 898. Andre azetidinoner med formel III kan fåes etter i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis idet en vinylester med formel R^-Ct^-CI^CH-W omsettes med klorsulfonylisocyanat, og det dannede sykloaddukt omsettes med et reduksjonsmiddel

f. eks. natriumsulfit. Ved denne syntese fåes vanligvis blandn-

inger av cis- og trans-isomere, som hvis ønsket kan oppdeles i de rene cis- eller trans-isomere, f. eks. ved kromatografi og/ eller krystallisering eller destillering. De rene cis- og trans-isomere foreligger som racemater og kan oppdeles i deres optiske antipoder, eksempelvis når acyl i en acyloksyforbindelse W i forbindelse med formel III stammer fra en optisk aktiv syre. Forbindelsene med formel III, spesielt deres optiske aktive re-presentanter kan også fremstilles etter de nedenfor i reaksjonsskjemaene II og III angitte fremgangsmåter.

Trinn 1.2: En a-hydroksykarboksylsyreforbindelse med formel V fåes idet man omsetter en forbindelse med formel IV med en glyoksylsyreforbindelse med formel 0KC-C(=0)-R2eller et egnet derivat herav, som et hydrat, heraihydrat eller halvacetal,

f. eks. et halvacetal med et laverealkanol, f. eks. metanol eller etanol, og hvis ønsket i en dannet forbindelse med formel V, hvori R^er hydroksy, overføres hydroksy til beskyttet hydroksy.

Forbindelse V får man vanligvis som blanding av de

to isomere (med hensyn til grupperingen ^CH~0H) . Man kan imidlertid også, isolere de rene isomere herav.

Tilleiringen av glyoksylsyreesterforbindelsen til ni.trogenatomet av laktamringen finner sted ved værelsestemperatur eller hvis nødvendig under oppvarming, f. eks. til ca. 100°C, og nemlig i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel og/eller uten dannelse av et salt. Ved anvendelse av hydratet av glyoksylsyreforbindelsen dannes vann som hvis nødvendig fjernes ved destillering, f. eks. azeotrop, eller ved anvendelse av et egnet dehydratiseringsmiddel, som en molekylarsikt. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel som f. eks. dioksan, toluen, eller dimetylformamid, eller oppløsningsmiddelblanding, hvis ønsket eller nødvendig i atmosfæren av en inertgass som nitrogen. I reaksjonen kan det anvendes såvel rene optiske inaktive cis- eller transforbindelser med formel IV, som også blandinger herav, eller tilsvarende optiske aktive forbindelser. Et dannet racemat med formel V kan oppdeles i de optiske aktive forbindelser.

Trinn 1.3: Forbindelser med formel VI, hvori XQ betyr en reak-

sjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen, eller-—

organisk sulfonyloksy, fremstilles idet man i en forbindelse

med formel V omdanner den sekundære hydroksygruppe til en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt til halogen, f. eks. klor eller brom, eller til en organisk sulfonyloksy-gruppe, som laverealkansulfonyloksy, f. eks. metansulfonyloksy, eller arensulfonyloksy, f. eks. bensen- eller 4-metylbensen-sulfonyloksy.

I utgangsforbindelser med formel V betyr R_ fortrinnsvis en beskyttet hydroksygruppe.

Forbindelsene méd formel VI kan fåes i form av

blandinger av isomere (med hensyn til grupperingen

eller i form av rene isomere.

Overnevnte reaksjon gjennomføres ved behandling med et egnet forestringsmiddel, f. eks. med et tionylhalogenid,

f. eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, spesielt -klorid, et halogenfosfoniumhalogenid, som trifenylfosfondibromid, eller -dijodid, eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk, i første rekke et organisk basisk middel, som et alifatisk, tertiært amin,

f. eks. trietylamin, diisopropyletylamin eller "polystyren-Hunigbase" eller en heterosyklisk base av pyridintypen, f. eks. pyridin eller collidin. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av

et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en oppløsningsmiddelblanding, hvis nødvendig under avkjøling og/eller i atmosfæren av en inertgass, som nitrogen.

I en således dannet forbindelse med formel VI, kan en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe XQ på i og for seg kjent måte omdannes til en annen reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe. Således kan man f. eks. utveksle et kloratom ved behandling av den tilsvarende klorforbindelse med et egnet bromid- eller jodidsalt, som litiumbromid eller -jodid, fortrinnsvis i nærvær.av et egnet oppløsningsmiddel, som eter,

med et brom- resp. jodatom.

I reaksjonen kan det anvendes såvel rene optiske inaktive cis- eller transforbindelser med formel V som også

blandinger herav, eller tilsvarende optiske aktive forbindelser. Et dannet racemat med formel VI kan oppdeles i de optisk aktive

forbindelser.

Trinn 1.4: Utgangsmaterialer med formel I-l1 fåes idet en forbindelse med formel VI, hvori XQ betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, behandles med en egnet fosfinforbindelse som et trilaverealkylfosfin, f. eks. tri-n-butyl-fosfin, eller et triaryl-fosfin, f. eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfitforbindelse, som et trilaverealkylfosfit, f. eks. tri-etylfosfit, eller et alkalimetalldilaverealkylfosfit, f. eks.

-dietylfosfit, idet man alt etter valg av reagenser kan få

en forbindelse med formel II (resp. II<1>), eller Il.a.

Overnevnte reaksjon foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.

eks., heksan, sykloheksan, bensen, toluen eller xylen, eller en eter, f. eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietylenglykol-dimetyletery eller en oppløsningsmiddelblanding. Alt etter reaksjonsevne arbeider man under avkjøling eller ved forhøyet temperatur, f. eks. mellom -10 og +100°C, fortrinnsvis ved ca. 2Q° til 80°C, og/eller i en inertgassatmosfære som nitrogen. For å hindre oksydative prosesser, kan det tilsettes katalytiske mengder av et antioksydans, f. eks. hydrochinon.

Derved arbeider man ved anvendelse av en fosfinforbindelse, vanligvis i nærvær av et basisk middel, som en or ganisk base, f. eks. et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin eller "polystyren-Hunigbase", og kommer således direkte .til Ylid-utgangsmaterialer med formel II (resp. II')

som dannes av det tilsvarende fosfoniumsalt.

I reaksjonen kan det såvel anvendes rene optiske aktive cis-.eller trans-forbindelser med formel VI, som også blandinger,eller tilsvarende optiske aktive forbindelser.

Et dannet racemat med formel II kan oppdeles i

de optisk aktive forbindelser.

Ylidene med formel II' hvori Z' er oksygen eller svovel, kan anvendes direkte i sykliseringsreaksjonen til fremstilling av sluttprodukter med formel I.. Man kan imidlertid også i forbindelser med formel II<1>, hvori R^betyr en beskyttet hydroksygruppe, f. eks. en hydrolytisk lett avspaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubtituert silyloksy, først

avspalte hydroksybeskyttelsesgruppen , og deretter anvende den—

dannede forbindelse med formel II', hvori R^er hydroksy, i sykliseringsreaksjonen. Videre kan man i forbindelse med formel II' hvori R1betyr beskyttet amino, avspalte aminobeskyttelses-gruppen.

I forbindelsene II<1>, IV, V og VI kan en eventuelt substituert metylidengruppe Z 1 ved ozonisering og etter-følgende reduksjon av det dannede ozonid, ifølge den nedenfor i trinn 3.3 omtalte fremgangsmåter overføres i oksogruppen Z.

Utgangsforbindelse med formel III, hvori W betyr en sulfonylrest HO-A-SO.,-, kan også fremstilles etter følgende reaksjonsskjema II:

I forbindelsen med formel VII-IX og Illa betyr

A en låverealkylenrest med 2 til 3 karbonatomer mellom de

to heteroatomer, og er i første rekke etylen eller 1,2-propylen, kan imidlertid også være 1.3-propylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-butylen.

I forbindelsene med formel VII-IX betyr hver av restene Rfl og R^hydrogen eller en over et karbonatom med ring-karbonatomet forbundet organisk rest, idet de to rester RC= L og Rkkan være forbundet med hverandre, i første rekke med hydrogen, laverealkyl, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, eller isopropyl, eventuelt substituert fenyl eller fenyllaverealkyl, f. eks. benzyl eller hvis satt sammen, laverealkylen, fortrinnsvis med 4-6 karbonatomer, f. eks. 1,4-butylen eller 1,5-pentylen.

I forbindelser med formel VIII og IX og Illa er resten R^hydroksy eller fortrinnsvis en av de nevnte beskyttede hydroksygrupper, f. eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy eller trisubstituert silyloksy.

Trinn 2.1: En forbindelse med formel VIII, fåes idet man omsetter en bisyklisk forbindelse med formel VII med et metalle-ringsreagens, og en elektrofil som innfører.resten R3~CH2-,

deretter behandler det dannede produkt med en protonkilde,

og hvis ønsket, overfører en dannet forbindelse med formel VIII, -hvori betyr hydroksy til en forbindelse med formel VIII, hvori R., betyr beskyttet hydroksy.

Egnede metalleringsreagenser er f. eks. substituert og usubstituert alkalimetallamider, alkalimetallhydrider eller alkalimetall-laverealkylforbindelser, hvori alkalimetallene f. eks. natrium eller spesielt litium, f. eks. natrium- eller litiumamid, litium-bis-trimetylsilylamid, natriumhydrid, li-tiumhydrid og fortrinnsvis litiumdiisopropylamid og butyllitium.

En elektrofil som innfører resten R^-CO^- er eksempelvis formaldehyd idet det dannes forbindelser med formel VIII, hvori R^er hydrogen, eller et funksjonelt derivat av formaldehyd med formel R2-CH2-X, hvori X betyr en nukleofug

avgangsgruppe, spesielt halogen, f. eks. klor, brom eller joå- r-~

eller sulfonyloksy, f. eks. metansulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. Foretrukkede elektirofiler som innfører resten R^-CH.,- er formaldehyd og eventuelt substituert benzyloksy-metylklorid.

Oppløsningsmidler som er egnet for metalleringsreaksjonen skal ikke inneholde aktivt hydrogen og er f. eks. hydrokarboner, f. eks. heksan, bensen, toluen eller zylen, etere f. eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan eller syreamider, f. eks. heksametylfosforsyretriamid.

Det metallerte mellomprodukt behøver ikke isoleres men kan i tilknytning til metalleringsreaksjonen omsettes med en elektrofil som innfører resten R^-CH^-. Metalleringsreaksjonen foregår ved temperaturer på ca. -100°C til ca. værelsestemperatur, fortrinnsvis under -30°C, fortrinnsvis i en inertgassatmosfære, som nitrogenatmosfære. Den videre omsetning kan foregå under de samme betingelser. Derved innføres formaldehyd fortrinnsvis i gassform, monomer form i reaksjonsblandingen. Monomer formaldehyd er eksempelvis oppnåelig ved termisk de-polymerisering av paraformaldehyd, eller ved termisk spalt-ning av formaldehydsykloheksylhemiacetal.

For metalleringsreaksjonen kan det såvel anvendes antipodene av forbindelsene med formel VII som også deres ra-

camiske eller diastereomere blandinger.

Angrepet av elektrofile som innfører restene R3-CH«2- på .substratet foregår vanligvis steredspesifikt. Det benyttes som utgangsmateriale et azetidinon med formel VII med R-konfigurasjon, ved karbonatornet 4 av azetidinon-ringen, så oppstår overveiende en forbindelse med formel VIII med R-konfigurasjon ved karbonatomet 4 og S-konfigurasjon ved karbonatomet 3 av azetidinon-ringen, dvs. elektrofilets an-grep foregår overveiende trans-plassert.

Etter omsetningen behandles reaksjonsproduktet med en protonkilde, f. eks. med vann, alkohol, som metanol eller etanol, en organisk eller uorganisk syre, f. eks. eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, eller en lignende protonavgivende forbindelse, fortrinnsvis igjen, ved lavere temperaturer.

I en dannet forbindelse med formel VIII hvori

R3er hydrogen, kan man beskytte .-.hydroksygruppen på i og f o-e—

seg kjent måte, f. eks. ved foretring eller forestring, spesielt som omtalt ovenfor.

Utgangsforbindelser med formel VII kan eksempelvis fåes idet man omsetter et acetat med formel

med en merkaptoforbindelse med formel HS-A-OH, og behandler en dannet tioforbindelse méd formel

som omtalt i europeisk søknad nr. 23887, med en karbonyl-forbindelse med formel (R ,R. )C=0.

a d

Ved omsetning av acetatet med formel X med merkap-taner med formel HS-A-OH, som i A har et chiralitetssent.rum, f. eks. antipoder av et 2-merkapto-l-propanol, som (2R)-2-merkapto-l-propanol, oppstår diastereomerblandinger av forbindelser med formel Xa, som ved vanlige metoder eksempelvis som beskrevet ovenfor lar seg oppdele i de enkelte antipoder. De individuelle antipoder.f. eks. (4R)-antipoder med formel lar seg uten konfigurasjonsendring videreforarbeide til de tilsvarende antipoder i de i reaksjonsskjemaene I og II nevnte mellomprodukter II til VI, VIII og IX og sluttproduktet med formel I. Da som nevnt overfor.-: innføringen av eventuelt beskyttete hydroksymetylsubstituenter i azetidinon-ringen av forbindelsen med formel VII, foregår stereospesifikt (trans), er det idet det gåes ut fra forbindelse med formel Xb til-gjengelig mellomprodukter med formel II til. VI, VIII, og IX og sluttproduktet med formel I, hvori azetidinonringen i 4-stilling inntar R- og i 3-stilling S-konfigurasjon.

Trinn 2.2: En sulfon med formel IX kan fremstilles i det man

behandler tioforbindelsen med formel III med et oksydasjons-"

middel, og hvis ønsket overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel IX, hvori R^er hydroksy til en forbindelse med formel IX, hvori R^er en beskyttet hydroksy.

Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis hydrogen-peroksyd, organiske persyrer, spesielt alifatiske eller aro-matiske perkarboksylsyrer, f.eks. pereddiksyre, perbensosyre, klorperbensosyre, f. eks. 3-klorperbensosyre, eller monoper-phtalsyre, oksyderende uorganiske syrer og deres salter, f. eks. salpetersyre, kromsyre, kaliumpermanganat eller alkalimetall-hypoklorider, f. eks. natriumhypoklorid. Overføringen kan imidlertid også foregå ved anodisk oksydasjon.

Oksydasjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert oppløsningsmiddel, eksempelvis et halogenhydrokarbon,

f. eks. metylenklorid, kloroform, eller karbontetraklorid,

en alkohol, f. eks. metanol eller etanol, et keton, f. eks. aceton, en eter, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f. eks. dimetylformamid, et sulfon, f. eks. dimetylsulfon, en flytende organisk karboksylsyre, f. eks. eddiksyre eller i vann eller en blanding av disse oppløsningsmidler, spesielt en vannholdig blanding, f. eks. vandig eddiksyre ved værelses-

temperatur eller under avkjøling eller svak oppvarming, dvs. ved ca. -20°C til ca. + 90°C, f. eks. ved omtrent værelses-temperotur. Oksydasjonen kan også gjennomføres trinnvis, idet i første rekke oksyderes med lavere temperaturer, dvs. ved ca. -20°C til ca. 0°C, inntil sulfoksyd, som eventuelt isoleres hvorpå i annet trinn fortrinnsvis ved høyere temperaturer f. eks. ved værelsestemperatur oksyderes sulfoksydet til sulfon med formel IX.

Til opparbeidelse kan eventuelt ennå tilstedeværende overskytende oksydasjonsmiddel spaltes ved reduksjon, spesielt ved behandling med et reduksjonsmiddel som tio-sulfat, f. eks. natriumtiosulfat.

I reaksjonen kan det anvendes såvel optiske inaktive forbindelser med formel VIII, som også tilsvarende optiske aktive forbindelser, spesielt slike med 3S-,4R-kon-

figurasjon i azétidinon-ringen.

Trinn 2.3: Forbindelse med formel III kan fremstilles idet

man solvolyserer et bisyklisk amid med formel IX med et egnet solvolysereagerens, som hvis ønsket i en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel Illa omdanner en fri hydroksygruppe R., til en beskyttet hydroksygruppe R^.

Egnede solvblysereagenser :. er eksempelvis organiske syrer, f. eks. laverealkankarboksylsyrer som maursyre, eddiksyre eller sulfonsyrer, f. eks. 4-toluensulfonsyrer eller metan-sulfonsyre, mineralsyre, f. eks. svovel- eller saltsyre, videre laverealkanoler, f. eks. metanol eller etanol eller lavere-alkandioler, f. eks. etylenglykol.

De nevnte solvolysereagenser tilsettes ufortynnet eller fortynnet med vann. Solvolysen kan også gjennomføres med rent vann. Solvolysen med syrereagerenser finner fortrinnsvis sted i disse reagensersvandige oppløsning, og ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer inntil 110°C.

I reaksjonen kan det anvendes såvel optisk inaktive forbindelser med formel IX, f. eks. racemater eller diastereomerblandinger som også tilsvarende optisk aktive forbindelser, spesielt slike med 3S,4R-konfigurasjon i azetidinon-

ringen.

Dannede isomerblandinger av forbindelse med formel VIII, IX eller lilla, som racemater eller diastereomerblandinger kan adskilles på i og for seg kjent måte,

f. eks. som nevnt ovenfor i de enkelte isomere som antipoder.

Ifølge oppfinnelsen anvendbare optiske aktive trans-forbindelser med formel III kan også fremstilles etter følgende reaksjonsskjema III:

i forbindelsene med formel XI-XIV og Illb betyr R^hydroksy eller spesielt en beskyttet hydroksygruppe.

Trinn'3.1: Forbindelse med formel XII er kjent eller kan fremstilles på i og for seg' kjent måte. De kan også fremstilles etter en ny fremgangsmåte idet man epimeriserer en forbindelse med formel XI, og hvis ønsket i en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel XII overfører en beskyttet hydroksygruppe R^til en annen beskyttet hydroksygruppe R^.

Epimeriseringen foregår eksempelvis i nærvær av

et basisk middel som et amin, f. eks. et trilaverealkylamin..

f, eks. trietylamin, eller etyl-diisopropylamin, et tertiært amin, f. eks. N,N-dimetylanilin, en aromatisk amin, f. eks. pyridin, eller et bisyklisk amin, f. eks. 1,5-diazabisyklo l_ 5, 4 , o7undec-5-en eller 1, 5-diazabisyklo/ 4 , 3, 0_7non-5-en, eller et alkalimetall-laverealkanolat, f. eks. natriummetanbiat,

natriumetanolat eller kalium-tert.-butanolat, eller et inert"

oppløsningsmiddel, eksempelvis en eter, f. eks. dietyleter., dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt ved noe forhøyet eller nedsatt temperatur, f. eks. ved 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur.

I de ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel XII kan en beskyttet hydroksygruppe R2erstattes med en annen beskyttet hydroksygruppe R^, f. eks. en hydrogenolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe med en solvolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe. Hydroksybeskyttelsesgruppe er spesielt de overnevnte hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, eksempelvis som angitt substituerte 1-fenyllaverealkyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl, solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, eksempelvis som angitt trisubstituert silyl.

Omsetningen kan gjennomføres at man i første rekke fjerner den hydrogenolytiske avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppe og i den dannede forbindelse med formel XII hvori R^

er hydroksy, innføre en solvolytisk avspaltbar hydroksybeskyttelsesgruppe .

Avspaltningen av en hydrogenolytisk avspaltbar be skyttelsesgruppe foregå f. eks. med hydrogen eller med en hydrogendonator, f. eks. sykloheksen eller sykloheksadien,

i nærvsær av en hydrogeneringskatalysator som en palladiumkatalysator, f. eks. palladium på kull i et inert oppløsnings-middel som et halogenert hydrokarbon, f. eks. metylenklorid en laverealkanol, f. eks. metanol eller etanol, en eter,

f. eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i vann eller i blandinger herav, ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 8 0°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Avspaltningen kan også gjennomføres med et reduserende metall som sink, eller en reduserende metall-legering, f. eks. kobber-sink-legering,

i nærvær av et protonavgivende middel som en organisk syre,

f. eks. eddiksyre eller også en laverealkanol, f. eks. etanol.

Innføringen av den solvolytiske avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppe foregår eksempelvis med en for-

bindelse med formel R^-X^, hvori R^' betyr hydroksybeskytteL.-—

sesgruppe, X3 betyr f. eks. en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eksempelvis halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, bensensulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy.

Omsetningen foregår i et inert oppløsnings-middel som en eter, f. eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrof uran, et hydrokarbon, f. eks. bensen eller toluen med en halogenhydrogenkarbon, f. eks. metylenklorid i dimetyl-sulfoksyd eller acetonitril, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalimétallhydroksyd eller -karbonat, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat, et alkalimetallamid eller -hydrid, f. eks. natriumamid eller natriumhydrid, f. eks. natriumamid eller natriumhydrid, et alkalimetall-laverealkanolat, f. eks. natriummetanolat eller -etanolat, eller kalium-tert.-butanolat, eller et amin,

f. eks. trietylamin, pyridin eller imidazol, ved værelsestemperatur eller forhøyet eller lavere temperatur, f. eks.

ved ca. -20°C til ca. 80°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur .

Utgangsforbindelser med formel XI er eksempelvis kjent fra tysk Offenlegungsschrift 3 039 504 og fra britisk søknad 20 61 930.

Trinn 3.2: En forbindelse med formel XIII kan fremstilles idet man behandler en Penam-forbindelse med formel XII med et basisk middel som méd et forestringsmiddel som innfører resten Rq.

Et egnet basisk middel er eksempelvis et av de under trinn 3.1 nevnte basiske midler, spesielt et av de nevnte bisykliske aminer, videre også et alkalimetallamid eller -hydrid, f. eks. natriumamid eller natriumhydrid.

En rest RQer eksempelvis en av de under trinn 1.1 nevnte organiske rester, spesielt eventuelt substituert laverealkyl, f. eks. metyl,etyl eller 2-hydroksyetyl eller bensyl.

Et forestringsmiddel som innfører resten R oer f. eks. en forbindelse med formel Rg-X^, hvori X^ betyr reak-

sjonsdyktig forestret hydroksy, f. eks. halogen som klor,

brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, bensensulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. For innføring av en 2-hydroksyetylrest er også egnet etylenoksyd.

Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i to trinn, idet man i første trinn behandler Penam-forbindelsen med formel XIII med minst ekvimolare mengder av det basiske middel,

og omsetter et dannet mellomprodukt med formel

hvori B betyr den protonerte form (kation) av det basiske middel, fortrinnsvis uten isolering fra reaksjonsblandingen med forestringsmidler. Reaksjonen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, eksempelvis en eter, f. eks. dietyleter,

dimetoksyetan, tetrahydrofuran, eller dioksan i acetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt ved noe forhøyet eller nedsatt temperatur, f. eks. ved ca. 0 til 50°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur.- ved en fore-

trukket utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles Penam-forbindelsen med formel XII in situ, idet man som omtalt under trinn<*>3.1 behandler en forbindelse med formel XI først med katalytiske mengder av 'det basiske middel, f. eks. 1,5-diazabisyklo/ 5,4,0/undec-5-en, og deretter omsetter med i det minste ekvimolare mengde av det samme basiske middel og av forestringsmidler videre til forbindelsene med formel XIII.

Trinn 3.3: Et oksalyl-azetidinon med formel XIV kan fremstilles idet man ozoniserer en forbindelse med formel XIII

og spalter det dannede ozonid reduktivt til okso-forbindelse.

Ozoniseringen gjennomføres vanligvis i en ozonoksygenblanding i et inert oppløsningsmiddel som en laverealkanol, f. eks. metanol eller etanol, en laverealkanon,

f. eks. aceton, et eventuelt halogenert hydrokarbon, f. eks. et halogenlaverealkan, som metylenklorid eller karbontetra-

klorid, eller i ehoppløsningsmiddelblanding, inkludert en vandig blanding, fortrinnsvis under avkjøling, f. eks. ved temperaturer fra ca. -80° til ca. 0°C.

Et som mellomprodukt dannet ozonid spaltes vanligvis uten å isoleres reduktivt i en forbindelse med formel XIV, idet man anvender katalytiske aktiverte hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av tungmetallhydrogeneringskatalysator som en nikkel- videre palladiumkatalysator, fortrinnsvis pa et egnet bæremateriale, som kalsiumkarbonat eller kull, eller kjemisk reduksjonsmiddel som reduserende tungmetaller innbefattende tungmetall-legeringer eller -amalgamer, f. eks. sink, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f. -eks. eddiksyre eller en alkohol, f. eks. laverealkanol, reduserende uorganiske salter, som alkalimetailjodider, f. eks. natriumdijodid eller alkalimetallhydrogensulfiter, f. eks. natriumhydrogensulfit,

i nærvær av en hydrogendonator som en syre, f. eks. eddiksyre eller vann eller reduserende organiske forbindelser som maursyre. Som reduksjonsmiddel kan det også komme til anvendelse forbindelser som lett kan omdannes i de tilsvarende epoksyd-forbindelser eller oksyder, idet epoksyd-dannelsen kan foregå

på grunn av en C,C-dobbeltbinding og oksyd-dannelsen på grunn av en tilstedeværende oksyc-dannende hetero-, som svovel-, fosfor-

eller nitrogenatom. Slike forbindelser er for, eksempel egnede substituerte etenforbindelser (som i reaksjonen omdannes til ebylenoksydforbindelser) som tetracyanetyleri eller spesielt egnede sulfidforbindelser (som i reaksjonen omdannes til sulfoksydforbindelser), som dilaverealkylsulfider i første rekke dimetylsulfid, egnede organiske fosforforbindelser som et eventuelt med fenyl og/eller laverealkyl, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, substituert fosfin (som i reaksjonen omdannes til et fosfinoksyd), som trilaverealkylfosfiner, f. eks. tri-n-butylfosfin eller trifenylfosfin, videre tri-lavere-alkylfosfit (som i reaksjonen omdannes til fosforsyretri-laverealkylestere), vanligvis i form av tilsvarende alkohol-adduktforbindelser som trimetylfosfit eller fosforsyretri-amider, som eventuelt inneholder laverealkyl som substituenter som heksalaverealkylfosforsyrling-triamider, f. eks. heksa-

metylfosforsyrling-triamid, sistnevnte fortrinnsvis i form

av et metanoladdukt, videre egnede nitrogenbaser (som i reaksjonen omdannes til tilsvarende N-oksyder) som heterosykliske nitrogenbaser av aromatisk karakter, f. eks. baser av pyridintypen og spesielt pyridin selv. Spaltningen av det vanlig-

vis ikke-isolerte ozonid foregår normalt under de betingelser som kan anvendes i dets fremstilling, dvs. i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, samt under avkjøling eller svak oppvarming, idet man fortrinnsvis arbeider ved temperaturer fra ca. -10 til ca- +25°C, og av-slutter reaksjonen vanligvis ved værelsestemperatur.

Trinn 3.4: Et azedinon med formel Illb kan fremstilles idet man solvolyserer et oksalyl-azetidinon med formel XIV.

Solvolysen kan gjennomføres som hydrolyse, som alkoholyse eller også som hydrazinolyse. Hydrolysen gjennom-føres med vann eventuelt i et med vann blandbart oppløsnings-middel. Alkoholysen gjennomføres vanligvis med en laverealkanol, f. eks. metanol eller etanol, fortrinnsvis i nærvær av vann eller et organiske oppløsningsmiddel som en laverealkankarboksylsyre-laverealkylester, f. eks. eddiksyre-etyl-ester, fortrinnsvis ved værelsestemperatur, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. ved en temperatur fra ca.

0° til ca. 80°C. Hydraziholysen gjennomføres på vanlig måte med et substituert hydrasin, f. eks. med fenyl- eller et nitrofenylhydrasin som 2-nitrofenylhydrasin, 4-nitrofenylhydrasin, eller 2,4-diriitrofenylhydrasin, som fortrinnsvis anvendes i omtrent ekvimolar mengde i et organisk oppløsnings-middel som en eter, f. eks. tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, et aromatisk hydrokarbon som bensen eller toluen,. et halogenert hydrokarbon som metylenklorid, klorbensen eller diklorbensen, en ester som metylacetat, og lignende ved temperaturer mellom ca. værelsestemperatur og ca. 65°C.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten går man ut fra en forbindelse med formel XIII som ozoniseres som angitt, og deretter spaltes reduktivt til oksalyl-azedinon med formel XIV som omsettes uten isolering fra reak-

sjonsblandingen videre til azedionon med formel Illb.

Ved ozonolysen oppstår eventuelt mindre mengder av syren som kan bevirke avspaltning av en solvolytisk lett avspaltbar rest , f.eks. en trisubstituert silylrest. Den derved dannede forbindelse med formel

kan eksempelvis kromatogafisk adskilles fra beskyttet azetidinon og ved fornyet omsetning med midler som innfører hydroksybeskyttelsesgruppen R^<1>og med formel ^'""X-j overføres i azetidinon med formel Illb.

I forbindelsene med formel II, II<1>, V, VI og XII-XIV kan en gruppe R_ etter i og for seg kjente metoder over-føres i en annen gruppe R2,idet det under hensyntagen til eventuelt i disse forbindelser inneholdte ytterligere funksjonelle grupper, kan komme til anvendelse samme metode som er angitt i omvendelse av disse substituenter i forbindelsene med'formel I.

Oppfinnelsen vedrører likeledes nye utgangspro-dukter samt ifølge fremgangsmåten oppnåelige nye mellomprodukter som de, med formlene II til IV, VIII, IX og XII til XIV, samt de angitte fremgangsmåter til deres fremstilling.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges således at man kommer i de ovenfor som spesielt foretrukket oppførte forbindelser.

De farmakologiske anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f. eks. anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater, som inneholder virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske faste eller flytende farmasøytiske anvendbare bære-stoffer som egner seg til oral eller parenteral, dvs. intra-muskulær, subkutan eller intraperitoneal administrering.

Til oral administrering anvender man tabletter

eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen__

med fortynningsmidler, f. eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, og/eller glycin og smøremidler f. eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav,

som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol,

tabletter inneholdende likeledes bindemidler, f. eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose, og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmidler, f. eks. stivelser, agar, alginsyre eller salt herav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer eller søtnings-midler.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke infusjonsoppløsninger, fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f. eks.

før bruk kan fremstilles av lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med bærematerial, f. eks. manitt. Slike preparater kan være steriliserte og/ eller inneholde hjelpestoffer, f. eks. konserverings-,stabili-ser-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsfor-midlere, salter til regulering av det osmotiske trykk, og/eller puffere.

De farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter,

og inneholder fra ca. 0,1 til 10.0 %, spesielt fra ca. 1 % til ca. 50 % lyofilisater inntil 100 % av det aktive stoff.

Alt etter infeksjonstype og tilstanden av in-fiserte organismer anvender man daglige doser på ca. 0,1 til ca. 5 g (ved oral applikasjon av (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksy-metyl-fenem-3-karboksylsyre, f. eks. to daglige doser til ca.

0,2 5 til lg) til behandling av varmblodsdyr (mennesker og dyr) på ca. 70 kg vekt.

Følgende eksempler tjener til nærmere forklaring

av oppfinnelsen. Temperaturene angis i Celsiusgrader.

I eksemplene anvendes følgende forkortelser:

DC: tynnsjiktkromatogram,

IR: infrarødspektrum,

UV: ultrafiolett spektrum,

Smp: smeltepunkt

DBU: 1,5-diazabisyklo/ 5.4.0/undec-5-en.

Eksempel 1: trans-2,2-dimetyl-8-hydroksymetyl-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5.2.0/nonan-9-on.

En 2,0 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (0,11 mol) tildryppes under omrøring ved -65°C og under nitrogen til en oppløsning av 11,0 g (15,5 ml 0,11 mol), diisopropylamin i 2 00 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen om-

røres 15 minutter ved -65°C. I løpet av 15 minutter tilsettes en oppløsning av 18,7 g (0,1 mol) 2,2-dimetyl-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5 . 2 . 0/-nonan^-9-on i 80 ml tørr tetrahydrof uran under omrøring med -65°C. Blandingen omrøres deretter ytterligere i 10 minutter ved -65°C. Formaldehydgass frembringes i en ad-skilt kolbe ved oppvarming av formaldehyd/sykloheksanon-addukter ved 150°C og som på vanlig måte fremstilles ved omsetning av en vandig oppløsning av formaldehyd og sykloheksanol. En overskytende mengde av tørr formaldehydgass omrøres deretter langsomt over reaksjonsblandingen ved -65°C. Blandingen om-røres 30 minutter ved -65°C. Den kalde reaksjonsblanding helles

på en blanding av 250 g is og 250 g vann. 250 ml kloroform og 110 ml 2,0 n saltsyre tilsettes. Etter blandingens rysting adskilles det organiske sjikt. Etter tilsetning av 60 g natriumklorid ekstraheres det vandige sjikt deretter to ganger med kloroform. Den organiske oppløsning tørkes over natriumsulfat og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning. Det dannet residuet er en gulaktig, oljeaktig væske.

Eksempel 2: (5R, 7R, QS)-2,2,5-trimetyl-8-hydroksymetyl-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5.2.0/nonan-9-on.

Denne forbindelse fåes på analog måte til eksempel 1 ved omsetning av metallert (5R, 7R)-2,2,5-trimetyl-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo-/ 5.2.0/nonan-9-on med formaldehyd.

Eksempel 3: trans-2,2-dimetyl-8-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-oksymetyl)-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5.2J^nonan-9-on.

21,6 g (0,1 mol) fast klorkarbonsyre-4-nitrobenzyl-ester tilsettes ved -10°C til en oppløsning av 22 g rå.trans-2,2-dimetyl-8-hydroksymetyl-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5.2.0/ nonan-9-on i 250 ml metylenklorid. 12,2 g (0,1 mol) fast 4-di-. metylaminopyridin settes i små porsjoner i løpet av 30 minutter til oppløsningen. Blandingen omrøres 4 timer ved 3 til 5°C. Den kalde blanding vaskes med 200 ml 0,5 n vandig klorhydro-gensyre og en vandig natriumkloridoppløsning.

Den organiske fase tørkes over natriumsylfat og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning. Det dannede residuet er et gult skum. Omkrystalliseringen fra isopropanol er et fast stoff med smeltepunkt 82°C.

Eksempel 4: (5R,7R,8S)-2,2,5-trimetyl-8-(4-nitrobenzyloksykarbonyl-oksymetyl)-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo /~5.2.0/nonan-9-on.

Denne forbindelse fåes på analog måte til eksempel 3 ved omsetning av (5R, 7R, 8S)-2 , 2 , 5-trimetyl-3-hydroksymetyl-3- oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5.2.0?nonan-9-on med klorkarbonsyre-4- nitrobenzylester i nærvær av 4-dimetylaminopyridin.

Eksempel 5: trans-2,2-dimetyl-8-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy-metyl)-3-oksa-6-tiå-l-azabisyklo/ 5.2.O/nonan-9-on-6-dioksyd.

47,8 g (0,25 mol) m-klorperbenzosyre settes i løpet av 30 minutter ved -10°C i små porsjoner til en oppløsning av ca. 40 g trans-2,2-dimetyl-8-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy-metyl)-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/~5.2.0/nonan-9-on i 500 ml metylenklorid.

Blandingen omrøres deretter 1 time ved 0°C, vaskes med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, 10 %-ig natrium-bisulfitoppløsning og igjen med mettet vandig natriumbi-karbonatoppløsning. Det organiske sjikt tørkes over natriumsulfat og filtreres. Oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning. Det dannede residuet er et fast stoff som omkrystalli-

seres fra isopropanol. Sm.p. 158°C.

Eksempel 6: (5R,7R,8S)-2,2,5-trimetyl-8-(4-nitrobenzyloksy-karbonyloksymetyl)-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5.2.0/ nonan-9-on-6-dioksyd.

Denne forbindelse fåes på analog måte til eksempel 5 ved omsetning av (5R,7R,8S)-2,2,5-trimetyl-8-(4-nitrobenzyl-oksykarbony lok syrne tyl )-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/ 5.2.0/nonan-9-on med m-klorperbenzosyre.

Eksempel 7: trans-3-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-4-(2-hydroksyetylsulfonyl)-azetidin-2-on.

4,35 g (10 mmol) trans-2, 2-7dimetyl-8-(4-nitrobenzyl-oksykarbonyloksymetyl)-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo/~5.2.0/nonan-9-on-6-dioksyd oppløses i 130 ml iseddik og fortynnes med 30 ml vann. Blandingstemperaturen holdes under et tidsrom på 4 dager ved 55°C. Oppløsningsmiddelet fjernes ved fordampning. Residuet oppløses i et etylacetat, og vaskes med 30 ml vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske sjikt adskilles. Det vandige sjikt ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og filtreres. Oppløsnings-middelet fjernes ved fordampning. Det fåes et viskost resi-dium. Rensning ved hjelp av kromatografi og omkrystallisering

av isopopanol gir et fast stoff med smeltepunkt 128°C.

Eksempel 8: (3S,4R)-3-(4-nitro bensyloksykarbonyloksymetyl)-4-l (2R)-l-hydroksy-2-propylsulfonyl/-azetidin-2-on.

Denne forbindelse fåes på analog måte til eksempel 7 ved hydrolysering av (5R,7R,8S)-2,2,5-trimetyl-8-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-3-oksa-6-tia-l-azabisyklo l_ 5.2 . 07nonan-9-on-6-dioksyd med en oppløsning av iseddik i vann.

Eksempel 9: trans-3-(4-nitrobenzyloksy-karbonyloksymetyl)-4-/_ 5-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-valeroyltio/-azetidin-2-on.

Til en i 30 minutter omrørt suspensjon av 3-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-4-(2-hydroksyetylsulfonyl)-

azetidin-2-on (8,536 g, 22 mmol) i 14,5 ml acetonitril, 29 mi—

aceton og 145,2 ml fosfatpuffer pH 8, tildryppes under om-røring i løpet av 60 minutter ved værelsestemperatur en blanding av 5-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-tiovaleriansyre, 26,4 ml IN NaOH, 26,4 ml vann og 6 ml acetonitril. Blandingen etteromrøres nøyaktig 90 minutter ved værelsestemperatur, og den dannede melkeaktige emulsjon opptas i 250 ml eddikester. Den vandige fase ekstraheres dessuten med to porsjoner på hver 52 ml eddikester, ekstraktene forenes og tørkes over Na2S04. Ved filtrering og inndampning av oppløsningsmiddel i vakuum gir en gulaktig viskos olje. Kromatografi på 24 0 g Merck-kiselgel med Cf^C^-EtOAc (3:1) gir rent amorft produkt. IR i CH2C1: 3650, 3000, 1790, 1760, 1730, 1520, 1340, 1220 cm"<1>.

Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger:

a) 5-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-valeriansyre.

til en oppløsning av 5-aminovaleriansyre (11,7 g, 0,1

mol) i 100 ml IN NaOH-oppløsning haes ved værelsestemperatur fast klormaursyre-4-nitrobensylester (28,0 g, 0,13 mol) og den dannede beige suspensjon blandes i løpet av 4 0 minutter med 120 ml IN NaOH-oppløsning. Deretter omrøres reaksjonsblandingen i 38 timer ved værelsestemperatur. Blandingen vaskes med to

porsjoner av 180 ml CHCl^, og den vandige fase innstilles med 5N HC1 til pH 2. Den hvite suspensjon filtreres, og residuet tørkes i høyvakuum. Filtratet ekstraheres med CHCl^(2 x 250 ml), den organiske'fase tørkes over Na2S04og inndampes i vakuum. Residuet forenes med filterresiduet. Krystalli-

sering fra 200 ml varm isopropanol gir etter 3 dager ved 0°C

rent krystallinsk produkt av sm.p. 85-87°C.

b) 5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-tiovaleriansyre.

5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeriansyre

(59,25 g, 0,2 mol) suspenderes i metylenklorid (300 ml) og oppløses ved tilsetning av trietylamin (61,2 ml, 0,44 mol).

Til denne oppløsning dryppes under omrøring ved -10°C i løpet

av 30 minutter en oppløsning av klormaursyreisobutylester (28,8 ml) i metylenklorid (60 ml). Etter tilsetningen etteromrøres ennå

i 30 minutter ved 0°C. Deretter innføres i 60 minutter H_S"

ved 0°C. Etter fjerning av overskytende I^S med nitrogen oppløses suspensjonen med CHCl^(1,5 1), vaskes med to. porsjoner på hver 250 ml vandig 2N HC1. Den organiske fase ekstraheres med 600 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, og den vandige fase surgjøres forsiktig med 6N vandig HC1 i Erlenmeyer under omrøring. Den vandige oppløsning ekstraheres med to porsjoner av hver 1 liter CHCl^, og den organiske fase tørkes over Na2S04og filtreres deretter. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum gir produkter som gul olje, som krystalliserer i kjøle-skap, sm.p. ca. 35°C.

Eksempel 10:(3S,4R)-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-/ 5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio/-

azetidin-2-on.

Etter samme forskrift som omtalt i eksempel 2 fåes idet det gåes ut fra (3S,4R)-3-(4-nitrobensylcksykarbonyloksy-metyl)-4-/ (2R)-l-hydroksy-2-propylsulfonyl/-azetidin-2-on av tittelforbindelsen med identisk iR-sPektrum. /"a/^<0>+ 61°

(c=l, CHC13).

Eksempel 11: 2- £ trans-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio)-2-okso-azetidinyl7-2-hydroksyeddiksyre-4-nitrobensylester.

En blanding av 4,79 g (8,11 mMol) trans-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-/ 5-(4-nitrobensyloksykarbo-nylamino) -valeroyltio/-azetidin-2-on og 3,10 g (12,16 mMol) nytil-beredt glyoksylsyre-4-nitrobensylester-etylhemiketal i 32 ml toluen og 8 ml N,N-dimetylformamid blandes med 16,3 g molekylarsikt 4 Å og omrøres ved 40°C i 20 timer. Blandingen filtreres for filterresiduet vaskes med eddikester. Inndampning av filtratet og tørkning ved 40°C i høyvakuum gir en gulaktig,

viskos olje (8,19 g). Kromatografi på 350 g Merck-kiselgel med toluen -eddikester (7:1) og toluen-eddikester (2:1) gir den rene tittelforbindelsen som amorft fast legeme. IR i CI^Cl^ 3440, 2940, 1780, 1750, 1725, 1515, 1350, 1230 cm<-1>.

Eksempel 12: 2-/"(3S,4R)-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio)-2-okso-azetidinyl7~2-hydroksyeddiksyre-4-nitrobensylester.

Etter samme forskrift som omtalt i eksempel 11

fåes idet det gåes ut fra (3S,4R)-3-(4-nitrobensyloksykarbonyl-oksymetyl)-4-/ 5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio7_ azetidin-2-on tittelforbindelsen med identisk IR-spektrum.

Eksempel 13: 2-^~trans-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio )-2-okso-axetidinyl7~2-kloreddiksyre-4-nitrobensylester.

Til en oppløsning av 9,6 g (12,5 mMol) 2-/ trans-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksy-karbonylamino) -valeroyltio)-2-okso-azetidininyl7-2-hydroksy-eddiksyre-4-nitrobensylester i 64 ml tetrahydrofuran tildryppes under omrøring ved -15°C i rekkefølge 1,76 ml (24,2 mMol) tionylklorid og en oppløsning av 3,4 ml trietylamin i 5,6 ml tetrahydrofuran, hver gang i løpet av 15 minutter. Den hvite suspensjon omrøres ennå ved 0°C i 30 minutter, blandes med 360 ml metylenklorid, vaskes med 60 ml 0,1N vandig HC1-oppløsning og tre ganger med hver gang 100 ml mettet NaCl-oppløsning. Oppløsningen tørkes over Na2S04 og filtreres. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum gir det rene pro-

dukt som svakt gulaktig fast legeme. IR i CH2C12: 3440,

2940, 1785. 1750, 1720, 1520, 1345, 1230 cm<-1>.

Eksempel 14: 2-/~(3S,. 4R)-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio)-2-okso-azetidinyl7-2-kloreddiksyre-4-nitrobensylester.

Etter samme forskrift som omtalt i eksempel 13

fåes når det gåes ut fra 2-/~(3S, 4R)-3-(4-nitrobensyloksykarbo-nyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio) -2-okso-azetidinyl/-2-hydroksy-eddiksyre-4-nitrobensylester med tittelforbindelsen med identisk IR-spektrum.

Eksempel 15: 2-/ trans-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio)-2-okso-azetidinyl7~2-trifenylfosforanylideneddiksyre-4-nitrobensylester.

En oppløsning av 3,7 g (4,67 mMol) 2-/ 3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbo-nylamino) -valeroyltio)-2-okso-azetidinyl7-2-kloreddiksyre-4-nitrobensylester og 2,79 g trifenylfosfin (10,65 mMol) i 3,9

ml tetrahydrofuran hensettes under hydrogen i 2 dager ved 5°C. Man fortynner med 200 ml metylenklorid, vasker med 50 ml mettet vandig NaHCO^-oppløsning, tørker med organisk fase over Na2S04og filtrerer. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum gir 6,6 g rødlig olje. Kromatografi på 170 g Merck-kiselgel med toluen-eddikester (2:1) gir en gulaktig olje. IR i CH2C12: 2940, 2440, 1755, 1725, 1515, 1355, 1230 cm"<1>.

Eksempel 16: 2-/~( 3S, 4R)-3-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio)-2-okso-azetidinyl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-4-nitro-bensylester.

Etter samme forskrift som omtalt i eksempel 15 fåes når det gåes ut fra 2-/~(3S,4R)-3-(4-nitrobensylQksy- karbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio) -2-okso-azetidinyl7_2-kloreddiksyre-4-nitrobensylester tittelf orbindelsen med identisk IR-spektrum /_ d/D + 14°

(c=l, CHC13).

Eksempel 17: trans-6-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-2-£ 4-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-butyl/-penem-3-karboksylsyre-4-nitrobensylester.

En oppløsning av 8,5 g (8,4 mMol) 2-/trans-3- (4-nitro-bensyloksykarbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio)-2-okso-azetidiyl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-4-nitrobensylester i 2,6 1 toluen kokes under tilbakeløp under nitrogenatmosfære i 25 timer. Inndampning av oppløsningsmidlet og kromatografi av residuet på 260 g kiselgel med toluen-eddikester (3:1) gir det rene produkt som farveløst, amorft fast legeme. IR i CH2C12: 3040, 2940, 1790, 1750, 1720, 1605, 1520, 1345, 1230 cm<-1>.

Eksempel 18: (5R,6S)-6-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-2-l_ 4- (4-nitrobensyloksykarbonylamino) -butyl/-penem-3-karboksylsyre-4-nitrobensylester.

Etter samme forskrift som omtalt i eksempel 17

fåes når det gåes ut fra 2-/~(3S,4R)-3-(4-nitrobensyloksy-■ karbonyloksymetyl)-4-(5-(4-nitrobensyloksykarbonylamino)-valeroyltio) -2-okso-azetidinyl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-4-nitrobensylester tittelforbindelsen med identiske IR-spektrum.

Z~a7p° + 36° (c=l, CHC13).

Eksempel 19: trans-hydroksymetyl-2-(4-aminobutyl)-penem-3-karboksylsyre.

En blanding av 190 mg (0,25 mMol) trans-6-(4-nitrobensyloksykarbonyloksymetyl)-2-/ 4-(4-nitrobensyloksykarbonyl-amino) -butyl7-penem-3-karboksylsyre-4-nitrobensylester, 24 ml dioksan og 5 ml 0,1 N vandig HCl-oppløsning hydrogeneres i en hydrogeneringsfuge med parallellkoblet flaske med KOH til C02~absorbsjon ved værelsestemperatur og normaltrykk over 200 mg 10 % Pd på kull i 90 minutter. I løpet av denne tid opptas 39

ml H2. Blandingen filtreres gjennom Cellite, inndampes i vakuum til et volum på 5 ml, og den dannede gule suspensjon

blandes med en oppløsning av 42 mg NaHCO^i 1 ml vann. Opp-løsningen påføres på seks "reverse phase" tynnsjiktkromato-grafiplater (L 254 Opti-UP C-12-20, fremstiller Antec AG, Benn-wil, Sveits). Kromatografi med CH3CN - H20 2:3 og eluering av den mobile UV-aktive fraksjon med CH^CN - H20 (4:1), delvis inndampning av eluatet og lyofilisering av den gjenblivende vandige oppløsning til et farveløst, amorft fast stoff. UV i

H,0 (pH 3):X m3 256 nm (2500), 318 nm (5600).

c. lua. X

Eksempel 20:(3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-(tert.-butyl-dimetylsilyl-oksymetyl)-penam-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd.

En oppløsning av 23,6 g (85 mMol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd i 50 ml dimetylformamid omrøres med 25,5 g (170 mMol) tert.-butyl-dimetylklorsilan og 11,5 g (170 mMol) imidazol ved værelsestemperatur i 45 minutter. Deretter avdestilleres opp-løsningsmidlet i høyvakuum, og residuet opptas i etylacetat. Oppløsningen vaskes med ln svovelsyre og deretter med vann, og de vandige oppløsninger ekstraheres to ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Produktet fremkommer som krystallinsk masse. DC: silikagel, toluen/etylacetat (4:1): Rf = 0,56.

IR: (CH2C12) 3,4; 5,57; 5,65 ym.

Eksempel 21: 2-/~(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-"

metyl-sulfonyl-2-okso-azetidin-l-yl7_3-metyl-2-butensyremetylester.

En oppløsning av 202 g (0,51 mol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-penam-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd i 8 00 ml tetrahydrofuran blandes med 9 ml DBU og omrøres 5 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt ytterligere 95 mlDBUomrørt 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tilsatte man under avkjøling 42,3 ml (0,68 mol) metyljodid. Etter 3 timers reaksjonsvarig-het frafiltreres fra utkrystallisert DBU-hydrojodid og filtratet inndampes. Residuet opptas i etylacetat og oppløsningen vaskes med IN svovelsyre, vann og natriumbikarbonatoppløsning. De vandige faser ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og oppløsningen

inndampes til en tykk olje.

DC: silikagel, toluen/etylacetat (4:1); Rf = 0,42,

IR: (CH^Clj) 5,63; 5,81; 6,17 ym.

Eksempel 22: (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on og (3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksy-metyl) -4-metylsulfonyl-azetidin-2-on.

En oppløsning av 25 g (61,7 mMol) 2-/~(3S,4E)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-2-okso-azetidin-l-yl/-3-metyl-2-butensyremetylester i 4 00 ml metylenklorid behandles ved -10°C med en ozon/oksygenblanding. For-svinning av utgangsmaterialet kontrolleres tynnsjiktkromato-grafisk. Etter avslutning av reaksjonen tilsettes 30 ml dimetylsulfid og videreomrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen inndampes og residuet opptas i en blanding av

160 ml metanol, 24 ml etylacetat og 3 ml vann og oppvarmes i 40 minutter ved 70°C. Oppløsningsmidlet fjernes deretter og residuet fjernes 2 ganger med toluen. Den krystalliserende olje opptas i metylenklorid og krystallene bestående av (3S),(4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on, isoleres ved filterering. Filtratet inndampes og (3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl )-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on fåes i ren form ved kromatografi på silikagel med toluen/etylacetat (3:1).

(3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on: DC, silikagel, toluen/etylacetat (1:1); Rf = 0,36, IR: (CH2C<1>2) 2,96; 3,54; 5,61 ym.

(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on: DC, silikagel, toluen/etylacetat (1:1) Rf = 0,06.

En oppløsning av 14,6 g (81,5 mMol) (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on i 40 ml dimetylformamid blandes med 24 g (183 mMol) tert.-biityldimetylklorsilan og 11 g (163 mMol) imidazol i 45 minutter ved værelsestemperatur. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i høyvakuum og residuet opptas i etylacetat. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med IN svovelsyre, vann og natriumbikarbonatoppløsning. De vandige faser ekstraheres to ganger med etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Det krystallinske residuet er rent (3S,4R)-3- tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on.

Eksempe*l 23: (3S,4R)-3-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-(5-allylok-sykarbonylaminovaleroyltio) -azetidin-2-on.

En oppslemming av 7,0 g (32,2 mMol) 5-allyloksykarbonylamino-tiovaleriansyre i 50 ml vann, avkjøles til 0°C

og blandes med IN natronlut inntil pH 8. Deretter tilsettes 30 ml metylenklorid, 2,93 g (10 mMol) 3-(tert.-butyldimetyl-silyloksymetyl)-4-metylsulfonylazetidin-2-on og 278 mg (ImMol) tetrabutylammoniumklorid og det tofasede system omrøres godt ved 0°C i 3 timer. Fasene adskilles og vaskes hver gang en gang med mettet NaHCO^-oppløsning og mettet NaCl-oppløsning. De vandige faser ekstraheres ennå to ganger med metylenklorid, ekstraktene forenes og tørkes over Na^O^. Inndampning av oppløsningsmidlet 1 vakuum gir et råprodukt som kromatograferes på 50 g silikagel med toluen og etylacetat 2:1 som elueringsmiddel. DC (silikagel) toluen/etylacetat (1:1) Rf - 0,51

IR (metylenklorid): 2,90; 2,94; 5 , 68 ; 5,88 y .

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

6,75 g (33,6 mMol) 5-allyloksykarbonylamino-valerian-syre ble oppløst i 40 ml metylenklorid og blandet med 10,2 ml (73,8 mMol) trietylamino. Til denne oppløsning dryppes under omrøring ved -10°C i løpet av 30 minutter en oppløsning av 5,2 ml (40,3 mMol) klormaursyre-isobutylester i 7 ml metylenklorid. Etter tilsetning etteromrøres ennå i 30 minutter ved -10°C. Deretter innføres i 60 minutter ved 0°C H2S. Oppløsningen vaskes mes IN svovelsyre, ekstraheres deretter først med 5 0 ml og deretter med 3 0 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, og den vandige fase surgjøres i Erlenmeyer-kolbe under omrøring forsiktig med 2 0 %-ig fosforsyre. Den vandige oppløsning ekstraheres tre ganger med kloroform, og den organiske fase tørkes over Na2S04

og filtreres. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum og tørking i høyvakuum gir 5-allyloksykarbonylamino-tiovaleriansyre som olje.

IR (metylenklorid): 2.94; 3,95; 5,97; 6,75 y.

Eksempel 24: 2-/~(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-(5-allyloksykarbonylaminovaleroyltio)-2-okso-azetidin--l-yl7-2-hydroksyeddiksyreallylester.

En blanding av 1,9 g (4,4 mMol) (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-(5-allyloksykarbonylamino-valeroyltio) -azetidin-2-on og 1,9 g (13,2 mMol) glyoksylsyre-allylester-etylhemiketal i 30 ml toluen og 2 ml N,N-dime.tyl-formamid blandes med 16 g molekylarsikt 4Å og omrøres ved værelsestemperatur i 16 timer. Blandingen filtreres og filterresiduet vaskes med toluen. Inndampning av filtratet og tørkning ved 40°C i høyvakuum gir produkter som gul olje.

DC (silikagel) toluen/etylacetat (2:1); Rf -0,44;

IR (metylenklorid): 2, 85, 2, 91, 5, 65, 5, 74,. 5,81 y.

Eksempel 25: 2-/~(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-(5-allyloksy-karbonylaminovaleroyltio)-2-okso-azet-idin-l-yl/-2-trifenylfosforanylideneddiksyreallyl-ester .

Til en oppløsning av 2,35 g (4,32 mMol) 2-/7(3S,4R)-3-(tert.-butyl-di-metylsilyloksymetyl)-4-(5-allyloksykarbonyl-aminovaleroyltio)-2-okso-azetidin-l-yl/-2-hydroksyeddiksyreallyl-ester i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -20°C i rekkefølge 0,37 ml (5,14 mMol) 'tionylklorid" og 0,7 ml (5,14 mMol) trietylamin i løpet av 5 minutter. Den hvite suspensjon omrøres dessuten ved -15°C i 20 minutter, blandes med metylenklorid, vaskes ved 0, IN saltsyre, og to ganger med mettet NaCl-oppløsning. Oppløsningen tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 7 ml tetrahydrof uran, blandes med 1,8 g (6,8 mMol) trifenylfosfin, og 0,6 ml (4,4 mMol) trietylamin og omrøres ved værelsestemperatur i 16 timer. Man fortynner med metylenklorid, vasker med mettet vandig NaHCO^-oppløsning, tørker den organiske fase over Na2SO^og filtrerer. Inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum og kromatografi av residuet på 50 g silikagel med toluen/etylacetat 2:1 gir det rene produkt.

DC (silikagel) toluen/etylacetat (1:1), Rf = 0,40,

IR (metylenklorid): 2 , 91; 5 ,71; 5,83 ; 5,95; 6,21 y .

Eksempel 26: 2-/~(3S,4R)-4-(5-allyloksykarbonylaminovaIeroyl-tio)-3-hydrbksymetyl-2-okso-azetidin-l-yl/-2-tri-fenylfosforanyliden-eddiksyreallylester.

En oppløsning av 546 g (0,69 mMol) 2-/~(3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-(5-allyloksykarbonyl-aminovaleroyltio)-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyreallylester i 12 ml tetrahydrofuran avkjøles til -10°C, blandes med 536 mg (1,7 mMol) tetrabutylammoniumfluorid og omrøres i 15 minutter. Deretter fortynnes med metylenklorid,

og vaskes med vandig NaHCO^-oppløsning og NaCl-oppløsning. Den organiske fase tørkes over Na2SO^og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel med elueringsmiddel etylacetat.

DC (silikagel) etylacetat: Rf = 0,24,

IR (metylenklorid): 2,79; 2,90; 5,71; 5,83; 6,21 y.

Eksempel 27: (5R,6S)-2-(4-allyloksykarbonylaminobutyl)-6-hydroksy-metyl-2-penem-3-karboksylsyreallylester.

En oppløsning av 98 mg (0,14 mMol) 2-/~(3S>4R)-4-(5-allyloksykarbonylaminovaleroyltio)-3-hydroksymetyl-2-okso-azetidin-1- yl/-2-trifenyl-fosforanyliden-eddiksyreallylester i 10 ml toluen oppvarmes under nitrogenatmosfære i 16 timer ved 105°C. Inndampning av oppløsningsmidlet og kromatografi av residuet

på en preparativ silikagelplate med toluen/etylacetat (1:1)

gir det rene produkt.

DC (silikagel) etylacetat: Rf = 0,55,

IR (metylenklorid) : 2,76; 5,58; 5,81; 6,06 y.

Eksempel 28: (5R, 6S)-2-(4-aminobutyl)-6-'hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre.

Etter samme forskrift som omtalt i eksempel 19

fåes når det gåes ut fra (5R,6S)-6-(4-nitrobenzyloksykarbo-nyloksymetyl)-2-/ 4-(4-nitrobensoyloksykarbonylamino)-butyl/- 2- penem-3-karboksylsyre-4-nitrobensylester tittelproduktet. Z~a_/^° + 58° (c=l, H20/NaOH).

UV i H_0 (pH 3): X<2>56 nm (2500), 318 nm (5600).

c. rricix

Det samme produkt kan også fremstilles som følger:

En oppløsning av 46 mg (0,11 mMol) (5R,6S)-2-(4-allyloksykarbonylaminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karbok- sylsyreallylester i 2 ml metylenklorid og 1 ml dietyleter om-røres ved værelsestemperatur i 16 timer med 2 0 mg (0,14 mMol) 2-etylheksansyre, 10 mg trifenylfosfin og 16 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium. • Oppløsningen fortynnes med metylenklorid, og vaskes to ganger med vann. De forenede vandige faser lyofiliseres og residuet kromatograferes på "reverse phase" tynnsjiktplater (Opti-UPC12) (acetonitril/vann(2:3). j av de tilsvarende soner med acetonitril/vann (4:1), delvis innj-dampning av eluatet og lyof iliser.Lng ay gjenblivende vandige \ oppløsning gir likeledes sluttprodukter, med identiske fysikalske \ data. I

i

Eksempel 29: Natriumsalt av (5R,6S)-2-/ 4-(1-etoksykarbonylprop-l-en-2-ylamino)-butyl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre.

0,139 ml (1,1 mMol) aceteddiksyreetylester settes - til en suspensjon av 0,27 mg (1 mMol) (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,5 2M-natronlut i 3 ml isopropanol, og omrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Ved tilsetning av dietyleter utfelles produktet. IR-spektrum (nujol): absorbsjonsbånd ved 3,0; 5,58; 5,75 u.

Eksempel 30: (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester.

1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og blandes med 0,275 ml etyl-l-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer. Deretter dryppes oppløsningen på 15,0 ml metylenklorid og frafiltreres fra de utfelte organiske salter. Metylenkloridoppløsningen inndampes i 2 ml og settes ved 0°C til en oppløsning av 0,27 g (1 mMol) (5R,6S)-2-(4-amino-butyl )-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml dimetyl-acetamid. Deretter omrøres i 3 timer ved 0°C, deretter fortynnes med metylacetat, vaskes 3 ganger med vann. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfor— damper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med elueringsmiddel etylacetat. Man får tittelforbindelsen som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid): absorbsjonsbånd ved 5,58; 5,75 u.

Eksempel 31: (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-pivaloyloksymetylester.

0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og blandes med 0,15 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer og dryppes deretter på 7,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske salter frafUtreres. Metylenkloridoppløsningen inndampes inntil 1 ml og settes ved 0°C til en oppløsning av 0,1 g (0,4 mMol) (5R,6S)-2-(4-amino-butyl )-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid. Deretter om-røres i 3 timer ved 0°C, deretter fortynnes med etylacetat, og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel ved elueringsmidlet etylacetat.

Man får tittelforbindelsen som hvitt skum. IR-spektrum (metylen-

klorid) : Absorbsjonsbånd ved 5,58; 5,75 y.

Eksempel 32:

Tørrampuller eller vials, inneholdende 0,5 g (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre som virksomt stoff fremstilles som følger:

Sammensetning: (for 1 ampulle eller vial):

En steril vandig' oppløsning av det virksomme stoffet og manniten blir under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml-vial underkastes frysetørkning og ampullene resp. vialene lukket og undersøkt.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel

hvori R, betyr en eventuelt substituert aminogruppe, R~ betyr hydroksy eller en rest Asom sammen med karbonylgruppen -C(=0 )-danner en beskyttet karboksylgruppe, og R^ betyr en beskyttet hydroksygruppe, deres salter, deres optiske isomere og blandinger av deres optiske isomere, karakteris, ert ved at det ringsluttes en ylid-forbindelse med formel

hvori R, betyr en beskyttet aminogruppe, Z betyr oksygen eller svovel, X betyr enten en treganger substituert fosfoniogruppe, eller en toganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, RA<2> betyr sammen med karbonylgruppen -C(=0)- en beskyttet karboksylgruppe, og R^ betyr en eventuelt beskyttet hydroksyl-gruppe, og hvis ønsket eller nødvendig i en oppnådd forbindelse med formel I overføres en beskyttet aminogruppe R^ i den fri eller i en annen beskyttet aminogruppe R^ og/eller 'hvis ønskelig i en dannet forbindelse med formel I, overføres en beskyttet karboksylgruppe -C(=0.)-R2 til den fri eller til en annen beskyttet karboksylgruppe -C(=0)-R2 , og/eller hvis ønskelig i en dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr amino, overfø res R-^ til en substituert aminogruppe og/eller hvis nødvendig overføres en beskyttet hydroksygruppeR^ til den fri hydroksygruppe R-^ , eller den fri hydroksygruppe R^ til en beskyttet hydroksygruppe R3 og/ eller hvis ønskelig overføres en dannet forbindelse med saltdannende grupper til et salt eller et dannet salt til den fri forbindelse, eller i et annet salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en dannet blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomere.

2. • Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel-I, hvori betyr amino, 1-acyl-laverealk-l-en-2-yl-amino eller en mono- eller disubstituert metylenaminogruppe, R2 betyr hydroksy eller sammen med karbonylgruppen en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, og R^ betyr hydroksy, samt deres salter, eller optiske isomere og blandinger av deres optiske isomere.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori R^ betyr amino og R2 betyr hydroksy, laverealkanoyloksymetoksy, aminolaverealkanoyloksymetoksy, phtalidyloksy, 4-krotonolaktonyloksy, 4-butyrolakton-4-yloksy, indanyloksy, 1-laverealkoksy-laverealkoksy eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksy og R., betyr hydroksy, deres farmasøytiske anvendbare salter, deres optiske isomere og blandinger av deres optiske isomere.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr amino, R2 betyr hydroksy, og R^ betyr hydroksy, samt deres farmasøytiske^ anvendbare salter, deres optiske isomere og blandinger av deres optiske isomere.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelse med formel I som i 5-stilling har R-konfigurasjon og i 6-stilling S-konfigurasjon og deres farmasøytiske anvendbare salter.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av trans-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-4-karboksylsyre og farmasøytiske anvendbare salter herav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av (5R,6S)-2-(4-aminobutyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytiske anvendbare salter herav.