NO822122L

NO822122L - Fremgangsmaate for fremstilling av amidobenzamider

Info

Publication number: NO822122L
Application number: NO822122A
Authority: NO
Inventors: Dino Nisato; Sergio Boveri; Alberto Bianchetti; Paolo Carminati; Romeo Roncucci
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-07-08
Filing date: 1982-06-24
Publication date: 1983-01-10
Also published as: NZ201197A; EP0069664A1; IL66227A; EP0069664B1; US4439444A; CA1190927A; DD202433A5; ES513792A0; PT75209A; ES8308326A1; GR76007B; PT75209B; FI822408A0; YU149482A; AR231288A1; HU189599B; DK305982A; IL66227A0; DE3262870D1; AU8513482A

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling

av aminobenzamider, idet disse produkter er spesielt aktive for å blokkere r^-reseptorene i histamin.

Etter oppdeling av reseptorene til histamin i H^-reseptorer (Ash og Schild, Brit. J.. Pharm. Chemother. 1966, 27,

427) og H2-reseptorer (Black m.fl., Nature 1972, 23 6, 385)

og oppdagelsen av at den blokk som er selektiv for ^-reseptorene fremkaller inhibering av mavesekresjon, er tallrike produkter blitt foreslått som antagonister for r^-reseptorene i histamin, idet følgende kalt "r^-blokkere". Således har de forbindelser som har fått de felles internasjonale betegnelser burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin, oxmetidin blitt gjort til gjenstand for en lang rekke viten-skapelige publikasjoner, og en av dem, cimetidin, utgjør alle-rede et redskap i hendene på medisinerne for behandling av mavesår.

Alle de ovennevnte produkter erkarakterisert vednærvær

i sitt molekyl av følgende struktur:

hvor Y representerer et oksygen- eller svovelatom, eller en gruppe N-CN eller CH-NC^, idet den angitte struktur er lineær eller inkludert i en sirkel som i tilfellet av oxmetidin. De ovennevnte produkter er altså allekarakterisert vednærvær av 2 nitrogenatomer parvis i forhold til et karbonatom.

Den franske patentsøknad som er publisert under nr.

2 471 376 beskriver og krever beskyttelse for benzamider med følgende formel:

hvor R er dimetylamino- eller 1-pyrrolidinylgruppen; R oa

23

R representerer hver hydrogen eller en C-^-C^-alkylgruppe; R

er hydrogen, en 'C^K^-alkylgruppe (substituert eventuelt med en substituent fra gruppen som består av cyano-, C^-C3~alkoksy-,

fenylgruppe, og en 5- eller 6-leddet hydrocyklisk gruppe),

en C-j-Cg^-cykloalkylgruppe, en C2-C^-alkenylgruppe (eventuelt substituert med en substituent fra gruppen som består av C^-C^-alkoksy, fenyl og fenoksy), en Cg-C^g-arylgruppe (eventuelt substituert med en eller to -substituenter valgt fra gruppen som består av.hydroksyl, halogen, nitro, sulfamoyl, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, C^-C^-alkanoyl, C2-C4-alkoksy-karbonyl, C2-C4-dialkylamino og C^^-C^-alkansulfonyl) , eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe (eventuelt substituert med en substituent på fra gruppen som består av okso, halogen, C^-C^-alkyl og C^-C^-alkoksy) og X er oksygen eller svovel, såvel som deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Blant de produkter som er beskrevet i ovennevnte patent-søknad, viser forbindelsen av formel II hvor R = dimetylamino,

12 3

R = R =HogR = 4-sulfamoylfenyl, dvs. N—[2-(5-dimetylamino-metylf uran-2—ylmetyltio) etyl]-4-sulfamoylbenzamid, i form av oksalatet, en DE^. Q-verdi på 2,54 mg/kg i inhiberingsaktivitet av syresekresjon i mavesekken hos rotte.

Ovennevnte franske patentsøknad, som refererer seg til forbindelser som ikke har struktur I, omfatter i sin generelle formel intet amidobenzamid, dvs. intet benzamid som er.substituert i benzen-kjernen med en acylamido- eller sulfonylamido-gruppe.

Det er likeledes kjent at H2~reseptorer i histamin befinner seg ikke bare i maveslimhinnen, men også i sinusknuten, i det ventrikulære myocardi og i hjertekarene, og at de kjente H2~blokkere er aktive på samme tid overfor cardia- og gastriske reseptorer. Således kan blokkeringen av cardia-H2-reseptorer være årsak til bradycardi og asystoli som er observert som sekundære effekter ved behandling av ulcer ved hjelp av cimetidin (Clinica Tera peutica, 1981, 96^, 81-91), spesielt side 84).

Det er følgelig ønskelig å kunne tilveiebringe forbindelser som presenterer en spalting mellom den gastriske og den cardiatiske H^blokkerende aktivitet, i favør av førstnevnte, nemlig forbindelser som kan gi mindre sekundære effekter på

det cardiatiske nivå.

Det er nå funnet at nye amidobenzamider, som ikke har den ovenfor angitte struktur I,, er i besittelse av god antagoniserende virkning mot H2-reseptorene i histamin, og at denne virkning fremstår fortrinnsvis på nivået for de gastriske

reseptorer.

Det er likeledes overraskende funnet at den H2-blokkerende aktivitet bare utvikler seg på et tilfredsstillende nivå når gruppen "amido" er i meta-pos±sjon i fenylkjernen i benz-amidene.

Endelig er det funnet at de nye amidobenzamider ikke viser de karakteristiske sekundære effekter hos. produkter med H2~blokkerende virkning, særlig som hos cimetidin, slik som den anti-andromyogene effekt.

Således vedrører foreliggende oppfinnelse amidobenzamider av formel:

hvor A representerer en CO- eller S02~gruppe og B representerer en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en fenylgruppe, en pyridyl-gruppe, en pyridyl-l-oksyd-gruppe, en pyrazinyl-gruppe eller en tienyl-gruppe, samt deres farmasøytisk akseptable salter.

De farmasøytisk akseptable salter omfatter de ikke-toksiske salter som stammer fra mineral- eller organiske syrer med saltdannelse av en eller de to basiske funksjoner som er til stede i molekylet til forbindelsene av formel III, for eksempel klorhydrat, bromhydrat, sulfat, suksinat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, 4,4'-metylen-bis(3-hydroksy-2-naftoat), idet følgende kalt "pamoat", 2-naftalensulfonat, idet følgende kalt "napsylat", metansulfonat, idet følgende kalt "mesylat", p-toluensulfonat, idet følgende kalt "tosylat", og lignende.

Oppfinnelsen har som gjenstand en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel III ovenfor, og denne fremgangsmåte .erkarakterisert vedat man behandler 2-(5-dimetyl-aminometylf uran-2-ylmetyltio) etylamin av formel med et funksjonelt derivat, av en benzosyre av formel

hvor A og B har den ovenfor angitte betydning, i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som ligger mellom 0° og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, og man omdanner eventuelt det således oppnådde produkt til dets farmasøytisk akseptable salter.

Som passende funksjonelt derivat kan man anvende anhydridet, et blandet anhydrid, kloridet eller en aktivert ester.

Et foretrukket funksjonelt derivat av syren av formel V ovenfor er representert av følgende formel:

hvor A og B har den ovenfor angitte betydning og R° representerer en nitrogenyl-, metoksyfenyl-, trityl-, benzhydryl-gruppe.

Reaksjonstemperaturen kan variere mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, men vanligvis arbeider man ved omgivelsestemperatur eller ved 3 0-50°C. Det kan være å fore-trekke å utføre reaksjonen i kulde når den er eksoterm, som i det tilfelle hvor man anvender kloridet som funksjonelt benzosyre-derivat av formel V.

Som løsningsmiddel ved reaksjonen anvender man fortrinnsvis en alkohol, for eksempel metanol, eller et halogenert løsnings-middel, for eksempel metylenklorid, dikloretan, kloroform og lignende, men andre organiske løsningsmidler som er forlikelige med reaktantene som anvendes, for eksempel dioksan, tetrahydro-furan eller et hydrokarbon,:for eksempel heksan, kan likeledes anvendes.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av en proton-akseptor, for eksempel et alkalikarbonat eller et tertiært amin, i det til felle hvor klorhydrogensyre, eller en annen syre, frigjøres under reaksjonen, men denne proton-akseptor er ikke nødvendig for oppnåelse av sluttproduktet.

Reaksjonen er tilstrekkelig hurtig; generelt er reaksjonen ferdig etter 2-4 timer ved omgivelsestemperatur eller ved 3 0-50°C, og amidobenzamidet av formel III som oppnås, isoleres i henhold til konvensjonell teknikk i form av den frie base eller et av dets salter.

Den frie base kan omdannes til et av sine farmasøytisk akseptable salter ved behandling med en syreløsning som er egnet, i et organisk løsningsmiddel. Hvis amidobenzamidet av formel III isoleres i form av saltet, kan den tilsvarende frie base frigjøres ved hjelp av et alkalihydroksyd eller -karbonat.

Forbindelsene av formel III i henhold til oppfinnelsen, samt deres farmasøytisk akseptable salter, virker som selektive antagonister for H2-reseptorer i histamin ved selektivt å inhi-bere den gastriske sekresjon ved nivået for de gastriske H2~reseptorer med lav aktivitet overfor de cardiatiske H2-reseptorer og er følgelig nyttige ved behandling av ulcer.

Selektiviteten til aktiviteten hos produktene i henhold til foreliggende oppfinnelse mot reseptorene av typen H2bekreftes ved fravær av aktivitet av type H, i den kontraksjonstest som fremkalles av histamin på den isolerte ileum fra marsvin.

Antagonist-aktiviteten til amidobenzamidene i henhold.til oppfinnelsen mot de gastriske H2~reseptorer i histamin bekreftes i testen for antisekretorisk aktivitet som er basert på anta-gonismen for hypersekresjon fremkalt av histamin hos rotte i henhold til metoden som er beskrevet i Ghosh og Schild (Brit.

J. Pharmacol. 1958, 1_3, 54). I henhold til denne test fremkaller man en mavesyre-hypersekresjon ved intravenøs infusjon av en submaksimal dose av histamin ekvivalent med 15 memol/kg/time,

og man måler den gastriske sekresjon ved perfusjon av en fysiologisk løsning med konstant hastighet i dyrets mavesekk.

Tabell I viser, for representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen, betegnet med sitt kodenummer, og for tre ref eranse-f orbindelser, 2^cyano-l-metyl-3'-[2 [ (5^-métylimidazol-4-yl)_metyltio] etyl] guanidin, i det følgende betegnet med sine internasjonale kodebetegnelser "cimetidine", N-t2[[5^[(dimetylamino)metyl]furfuryl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l-etendiamin i det følgende betegnet ved sitt internasjonale kodenavn "ranitidine" og N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)-etyl]-4-sulfamoylbenzamid, beskrevet i den franske patent-søknad nr. 2 471 376 som er omtalt ovenfor, i det følgende betegnet "forbindelse A", den dose (i mcmol/kg ad venøs vei i enhetsdoe) som inhiberer 50 % av den gastriske hypersekresjon fremkalt av histamin (DI^q), som representerer den gastriske r^-blokkerende aktivitetsindeks.

Denne tabell viser at de representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen alle er mer aktive enn forbindelse A, og at majoriteten av dem har en aktivitet som er sammenlignbar eller bedre enn dem som cimetidin har. Særlig to forbindelser, nemlig SR 57981 og SR 57912, er meget kraftige, og aktiviteten til sistnevnte er meget nær verdien for ranitidin.

Antagonistaktiviteten til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved nivået for de cardiatiske H2-reseptorer i histamin er vurdert i inhiberingstesten for økning av den induserte frekvens ved hjelp av histamin på marsvinets høyre hjerteforkammer ,(D. Reinhardt m.fl. Agents and Actions 1974, 4; 217-

2211.

Tabell II viser, for fire representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen, betegnet ved sitt kodenummer CM 57822,

CM 57888, SR 57912 og SR 57922, såvel som for cimetidin, ranitidin og forbindelse A, den konsentrasjon av forbindelse som under-søkes, som inhiberer 50.% økning av frekvensen indusert ved histamin på høyre hjerteforkammer isolert fra marsvin (CI5Q), som representerer den cardiatiske r^-blokkerende aktivitetsindeks.

Av denne tabell går det frem at de forbindelser som er representative for oppfinnelsen alle er meget mindre aktive enn cimetidin som cardiatiske I^-blokkere, mens forbindelse A

er mer aktiv.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen viser altså, i forhold til de forbindelser som er kjent fra teknikkens stand, god spalting mellom de cardiatiske og gastriske r^-blokkerende aktiviteter i favør av den sistnevnte.

Den anti-andromyogene effekt av en forbindelse som er repre-sentativ for oppfinnelsen, CM 57888, er bestemt i sammenligning med cimetidin og ranitidin hos rotter (9 pr. gruppe) umodne Sprague Dawley fra stammen CD (SD) BR (Charles River, France)

-kastrert i en alder av 22-23 dager, og hvis genital-deler samt Levator Ani er stimulert ved en daglig injeksjon av testosteron. Testosteronet er administrert subkutant, i form av suspensjon

i legemiddel^bærer for steroider, for eksempel i en dose av 0,2 mg/dyr/dag, for eksempel 0,4 mg/dyr/dag. For hver dose av testosteron, er cimetidin, ranitidin og CM 57888 injisert samtidig intraperitonealt i form av løsninger i fysiologisk serum når det gjelder ranitidin, suspensjoner.i legemiddel-bærer for steroider når,det gjelder de andre.to substanser; de anvendte doser var 4Q0 mgAg/dag for cimetidin, 100 mg/kg/dag for ranitidin

og 200 mg/kg/dag for CM 57888. En gruppe dyr fikk bare lege-middel—bærende for å tjene som kontrollgruppe. Behandlingen varte i 8 dager. 24 timer etter de siste injeksjoner ble dyrene slaktet, den ventrale prostata, de semihale sedblærene og Levator Ani ble umiddelbart fjernet og veid.

Det er funnet at de tre substanser er i besittelse av en anti-androgen og.anti-anabolisant. aktivitet. Men, i de anvendte doser, er den for CM 57888 mindre viktig enn den for referanse-forbindelsene, siden, i motsetning til de sistnevnte, ingen effekt er konstatert når dosen av testosteron som er an-vendt, har vært 0,4 mg/dyr/dag.

Dette forsøk viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er mindre følsom for å gi de sekundære effekter som er karakteristiske for den anti-andromyogene virkning hos kjente r^-blokkere.

I forhold til deres aktivitetsgrad er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen mindre toksiske og viser god terapeutisk indeks.

Oppfinnelsen vedrører i henhold til et annet av sine as-pekter, farmasøytiske preparater som omfatter så aktive ingredienser amidobenzamidene av formel III ovenfor samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. De farmasøytiske preparater med ^-blokkerende virkning som inneholder forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan settes sammen for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermisk eller rektal administrering, ved å blande de aktive ingredienser med klassiske farmasøytiske bærere. De kan administreres til dyr og mennesker under behandling av gastrisk hypersekresjon og peptisk ulcer i enhetsdoseformer for administrering.

For å oppnå den ønskede ^-blokkerende effekt kan dosen av den aktive hovedbestanddel variere mellom 1 og 100 mg pr. kg vekt og pr. dag, fortrinnsvis 10-50 mg/kg/vekt/dag.

Hver enhetsdose kan inneholde 10-1 000 mg, fortrinnsvis 100-500, av den aktive ingrediens i kombinasjon med en farma-søytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1-4 ganger pr. dag.

Enhetsdosene for administrering omfatter tabletter, gel-pastiller, pulver, granulat og orale løsninger eller suspen-, sjoner og tabletter for sublingual administrering, suppositorier såvel som ampuller som er nyttige for parenteral administrering.

Når man fremstiller, et fast preparat i form av tabletter, blander man den aktive hovedingrediens med en farmasøytisk legemiddel-bærer, for eksempel gelatin, amidon, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi-arabikum eller lignende. Man kan omhylle tablettene med sukrose eller annet materiale som er egnet, eller man kan behandle dem slik at. de får forlenget eller forsinket aktivitet og at de kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av den aktive hovedbestanddel.

Man oppnår et preparat i form av gel-pastiller ved å blande den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og tømme den oppnådde blanding ned i bløte eller hårde gel-pastiller.

Et preparat i form av sirup eller eliksir kan inneholde den aktive ingrediens sammen med et kalorifattig søtemiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, såvel som et middel som gir passende smak og farve.

Pulverne eller granulatene som er dispergerbare i vann kan inneholde den aktive ingrediens i blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller suspenderingsmidler, for eksempel polyvinylpyrrolidon og lignende, samt søtemidler eller smakskorrektiver.

For rektal anvendelse har man suppositorier som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal-temperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For oral administrering i dråper eller for parenteral administrering anvender man vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder dispergeringsmidler og/eller farmakologisk forlikelige fuktemidler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.

Den aktive hovedbestanddel kan likeledes foreligge i form av mikrokapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller additiver.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten på noen måte å begrense dem.

EksempeT 1

Man oppvarmer ved 4 0°C under agitering i 2,5 timer en løs-ning av 4,3 g .(0,02 mol), av 2-(5-dimetylaminometylf uran-2-ylmetyltio)etylamin og 6 g (0,02 mol) av 4-nitrofenyl-3-acet- amidobenzoat i 150 ml metanol, og man fordamper så løsnings-midlet under redusert trykk og tar opp inndampningsresten i 100 ml IN saltsyre. Man -vasker den sure løsning to ganger med 4 0 ml etylacetat og justerer deretter pH-verdien til 7,8

med natriumhydroksyd.. Man ekstraherer helt ut med etylacetat, tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og fordamper løsningsmidlet under redusert trykk. Man oppløser inndampningsresten i 20 ml isopropanol og tømmer den således oppnådde løsning ned i en løsning av 1,7 g vannfri oksalsyre i 2 0 ml isopropanol. Produktet som utfelles, filtreres og krystalliseres i etanol. Man oppnår således 6 g 3-acetamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid-oksalat, betegnet med sin nummerkode CM 57820; smp. 123-126°C.

På samme måte omsetter man 0,02 mol 2-(5-dimetylaminometyl-furan-2-ylmetyltio)etylamin med 0,02 mol av 4-nitrofenyl-3-propionamidobenzoat med 0,02 mol av 4~nitrofenyl-3-butyramido-benzoat respektive med 0,02 mol 4-nitrofenyl-3-trimetylacet-amidobenzoat og oppnår: 3-propionamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)-etyl]benzamid-oksalat; smp. 133-135°C;

3-butyramido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]-benzamid-oksalat; smp. 125-127°C; respektive, 3-trimetylacetamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyl-tio) etyl] benzamid-oksalat; smp. 153^-155°C.

Eksempel 2

Man oppvarmer ved 4 5°C under agitering i 2 timer en løsning av 0,02 mol av 2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl-amin og 0,02 mol av 4-nitrofenyl-3-metansulfonamidobenzoat i 150 ml metanol, fordamper løsningsmidlet under redusert trykk og tar opp inndampningsresten i 100 ml IN saltsyre. Man vasker den sure løsning med etylacetat og justerer pH-verdien til 7,5 med natriumhydroksyd. Man ekstraherer med etylacetat, tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat, fordamper løsningsmidlet under redusert trykk og oppløser fordampnings-resten. i 20 ml varm isopropanol. Man oppnår således 3-metan-sulf onamido-N-" [2- (5-dimetylaminometylf uran-2-ylmetyltio) etyl] - benzamid, betegnet med sin nummerkode CM 57822, som etter rekrystallisering ut fra isopropanol smelter ved 109-111°C.

På samme måte omsetter man 0,02 mol av 2-(5-dimetylamino- metylfuranT-2-ylmetyltioletylamin med 0,02 mol 4-nitrofenyl-3-etansulfonamidobenzoat og respektive med 0,02 mol av 4-nitrofenyl-3-butansulfonamidobenzoat.oppnår man: 3-etansulfonamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyl-tio)etyl]benzamid isolert i form av oksalatet, smp. 144-146°C 3-butansulfonamid—N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyl-tio)etyl]benzamid, isolert som oksalat i henhold til eksempel 1;

SR 57981 A, smp. 103-110°C.

Eksempel 3

Til en suspensjon av 0,05 mol av 3-benzensulfonamidobenzo-syre og 0,05 mol av 4-nitrofenol i 250 ml vannfritt metylenklorid tilsetter man 0,05 mol av dicykloheksylkarbodiimid. Man oppvarmer blandingen under tilbakeløp i 4 timer, og man inndamper så under redusert trykk. Man tar opp inndampningsresten i 3 00 ml metanol og setter til den således oppnådde løsning 0,05 mol av 2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etylamin. Man oppvarmer reaksjonsblandingen i 2 timer under tilbakeløp

og inndamper deretter under redusert trykk til tørrhet. Man tar opp hele resten i 150 ml IN saltsyre og 100 ml etylacetat'og filtrerer. Man.separerer det organiske sjikt, justerer pH-verdien til 7,8 for det vandige sjikt og ekstraherer helt ut sistnevnte med etylacetat. Man tørker de forenede organiske faser over vannfritt natriumsulfat og inndamper dem til tørrhet under redusert trykk. Man tar opp resten med 4 0 ml isopropanol og oppnår 9,1 g av 3-benzensulfonamido-N-[2-(5-dimetylamino-metylf uran-2-ylmetyltio) etyl] benzamid , CM 57888, som krystalli-serer ut fra isopropanol; smp. 119-121°C.

På samme måte omsetter man 0,05 mol av 3-(3-pyridinsulfon-amido)benzoesyre og respektive 3-(2-tiofensulfonamido)benzoesyre med 0,05 ml av 4-nitrofenol i 250 ml vannfritt metylenklorid i nærvær av 0,05 mol av dicykloheksylkarbodiimid, og man behandler den således oppnådde aktiverte ester med 0,05 mol av 2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etylamin. Man oppnår således henholdsvis

3-(3-pyridinsulfonamidol-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio]etyl]benzamid, SR 57933, i form av glassaktig faststoff isolert fra dietyleter; 80-83°C (spaltes); og

3-(2-tiofensulfonamidoJ-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid, SR 57 975, krystalliseres ut fra etylacetat; smp. 113-115°C.

Eksempel 4

Ved å arbeide som beskrevet i eksemplene 1 til 3, ved omsetning av 0,02 mol av. 2"(5-dimetylaminometylfuran-2-yl-metyltio)etylamin med den aktiverte?ester oppnådd av 0,02 mol 3-benzamidobenzoesyre og 0,02 mol av 4-nitrofenol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid oppnår man 3-benzamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio). etyl] benzamid, SR 57916, som, etter krystallisering ut fra etylacetat, smelter ved 112-115°C.

Likeledes oppnår man, ved omsetning av 2-(5-dimetylamino-metylfuran-2-ylmetyltio)etylamin henholdsvis den aktiverte ester av 3-(2-tienylkarboksamido)benzosyre, av 3-(3-pyridin-karboksamido)benzosyre, av 3-(4-pyridinkarboksamido)benzosyre, av 3-(2-pyridinkarboksamido)benzosyre og av 3-(2-pyrazin-karboksamido)benzosyre, henholdsvis

3-(2-tienylkarboksamido)-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid, SR 57922, smp. 116-118°C;

3-(3-pyridlnkarboksamidb)-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid-dioksalat, SR 57927 A, krystallisert fra etanol ved 95 %, smp. 137-140°C;

3-(4-pyridinkarboksamido)-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid-dioksalat, SR 57944 A, krystallisert fra etanol ved 95 %, smp. 176-178°C;

3-(2-pyridinkarboksamido)-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid-oksalat, SR 57953 A, krystallisert fra etanol, smp. 143-145°C; og

3-(2-pyrazinkarboksamido)-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid, SR 57939, smp. 80-82°C.

Eksempel 5

Til en suspensjon av 9,5 g (0,037 mol) av 3-[(3-pyridin 1- oksyd)karboksamido]benzosyre og 5 g (0,037 mol) av 4-nitrofenol i 4 00 ml vannfritt metylenklorid tilsetter man 7,7 g (0,037 mol) av dicykloheksylkarbodiimid. Man oppvarmer blandingen under tilbakeløp i 4 timer og inndamper så under redusert trykk. Man tar inndampningsresten opp i 3 00 ml metanol og setter til den således oppnådde løsning 7,9 g. (0,037 mol) av 2- (5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio.)etylamin. Man oppvarmer reaksjonsblandingen 2,5 timer ved 4 0°C og inndamper deretter under redusert trykk til tørrhet. Man tar opp hele resten med 70 ml vann og saltsyre til sur reaksjon, vasker deretter med etylacetat som inneholder 10 % etanol. Man tørker de forenede organiske faser, over.vannfritt natrium-sulf at og inndamper til tørrhet under nedsatt trykk. Man tar inndampningsresten opp med .10 ml aceton og oppnår 0,3 g av 3-[ (3-pyridin 1-oksyd) -karboksamidoJ.-N- [2- (5-dimetylamino-metylf uran-2-ylmetyltioIetyl]benzamid, betegnet ved sitt kodenummer SR 57912; smp. 160-162°C.

På samme måte oppnår man ved omsetning av 0,037 mol av 2-(5-dimetylaminometylf uran-2-ylmetyltio).etylamin med den aktiverte ester oppnådd av 0,037 mol av 3-[(4-pyridin 1-oksyd)-karboksamid]benzosyre og 0,037 mol av 4-nitrofenyl i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid, 3-[(3-pyridin 1-oksyd)karboks-amido]-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid, SR 57 937, krystallisert fra isopropanol; smp. 14 5-147°C.

Eksempel 6

Til en løsning av 1 g av 3-benzensulfonamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid i 15 ml etanol setter man en løsning av 0,3 g oksalsyre i 10 ml etanol. Saltet som faller ut, filtreres, tørkes og krystalliseres med 10 ml av 95 % etanol. Man oppnår således 1 g oksalat av 3-benzensulfonamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid; glassaktig fast stoff.

Eksempel 7

Til en løsning av 2 g oksalat av 3-butansulfonamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid i 10 ml vann setter man natriumhydroksyd til basisk reaksjon. Man ekstraherer med etylacetat som inneholder 10 % etanol, tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man oppnår således 1,5 g av 3-butansulfonamido-N-[2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl]benzamid,

i form av en gulaktig olje.

IR: 3 500, 3 000; 1 640 og 1 148 cm<1.>

Spekter 1H RMN. (Løsningsmiddel: DMSO-dg) <$ TMS (ppm) : 0,83 (3H, m t), 1,1-1,8 (4H, m), 2,11 (6H, s) , 2,63 (2H, m t) , 2,9-3,6 (4H, ml, 3,34 (2H, s), 3,75 (2H, s), 6,15 (2H, m), 6,2-6,8 (4H, m), 8,5 (1H, tb, forsvinner ved tilsetning av D20).

Eksempel 8

Tabletter på basis av en av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene 1-^7, med følgende sammensetning:

Man fukter blandingen av den aktive substans med laktose og potetstivelsen med en alkoholisk løsning av 15 % polyvinylpyrrolidon, lar det dannede granulat passere en 1 mm sikt, blander med magnesiumstearatet og lager tabletter ved pressing. Vekt av en tablett: 22 0 mg.

Eksempel 9

Man dekker på kjent måte de tabletter som er fremstilt i henhold til eksempel 8 med en omhylling for dragéer, bestående ialt vesentlig av sukker og talk, og man polerer de ferdige dragéer med bivoks. Vekt av en dragé: 3 00 mg.

Eksempel 10

Gelpastiller på basis av en av forbindelsene som er beskrevet i eksemplene 1 til 7, med følgende sammensetning:

Man blander intimt den aktive hovedbestanddel og eksipien-tene og innfører den således oppnådde blanding i gelpastiller av gelatin med dimensjon 1. Innhold av en gelpastill: 30 0 mg.

Eksempel 11

Suppositorier på basis av en av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene 1 til 7, med følgende sammensetning:

Man bringer i suspensjon den aktive substans som er fint pulverisert, i massen for suppositorier ved 37°C og tømmer blandingen ned i støpeformer som er lett avkjølt på forhånd. Vekt av en stikkpille: 1 750 mg.

Eksempel 12

Tabletter på basis av en av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene 1.til 7, med følgende sammensetning:

Man lar pulveret passere gjennom en 0,3 mm sikt, og deretter blander man ingrediensene til det oppnås en homogen blanding som komprimeres og granuleres.. De således oppnådde granuler anvendes for å lage tabletter ved komprimering. Vekt av en tablett: 350 mg.

Eksempel 13

Ved å arbeide som angitt i eksempel 12 fremstiller man

tabletter på basis av en av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene 1 til 7, med følgende sammensetning:

Vekt av en tablett: 600 mg.

Eksempel 14

Tabletter på basis av en av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene 1 til 7 har følgende sammensetning:

Man blander intimt i en elte/blande-maskin alle ingredienser, med unntagelse av smøremidlet, i 15 minutter og knar så ved gradvis tilsetning av vann. Man lar massen passere en 1,25 mm sikt. Man tørker granulatet i et tørkeskap med tvungen ventillasjon til oppnåelse av en redusert relativ restfuktighet (ca. 2 %). Man gjør granulatet jevnt, tilsetter smøremidlet og lager tabletter ved komprimerimg. Vekt av en

tablett: 3 00 mg.

På samme måte fremstiller, man tabletter som inneholder 250 mg av den aktive hovedbestanddel.

Eksempel 15

Man fremstiller, omhyllede tabletter på basis av en av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene 1 til 7, med følgende sammensetning:

Man arbeider som beskrevet i eksempel 14. Man dyrker de således oppnådde tabletter med et overtrykk som har følgende sammensetning:

oppløst i et løsningsmiddel som fjernes ved fordampning i et tørkeskap med tvungen ventillasjon. Vekt av en tablett: 400 mg.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av amidobenzamider med formel

hvor A representerer en CO- eller S02~ gruppe og B representerer en alkylgruppe-med 1-6 karbonatomer, en fenyl-, pyridyl-,

1- rpyridyloksyd-gruppe, en pyrazinylgruppe, en tienylgruppe, samt deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at man behandler 2-(5-dimetylaminometylfuran-

2- ylmetyltio)etylamin med formel

med et funksjonelt derivat av en benzosyre med formel

hvor A og B har den ovenfor angitte betydning, i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som ligger mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, og man omdanner eventuelt den således oppnådde forbindelse til dens farmasøytisk akseptable salter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man som funksjonelt derivat av benzosyren anvender en forbindelse med formel

hvor A og B har den i krav 1 angitte betydning og R° represen terer nitrofenyl, metoksyfenyl, trityl, benzhydryl.