NO820384L - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL ACTIVE TETRAZOLD DERIVATIVES. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye hétérocykliske derivater med virkning på histaminreseptdrer, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inne- - holder slike derivater og deres terapeutiske anvendelse. The present invention relates to new heterocyclic derivatives with an effect on histamine receptors, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing such derivatives and their therapeutic use.

Visse nye hétérocykliske derivater med r^-antagonistisk aktivitet, er nå funnet. Disse forbindelser, 'som er mer ut-førlig beskrevet nedenfor, oppviser f.eks. en inhiberende Certain new heterocyclic derivatives with r^-antagonistic activity have now been found. These compounds, which are described in more detail below, exhibit e.g. an inhibitory one

virkning av mavesyresekresjonen når denne stimuleres via histaminreseptorer (Ash og Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 21_, 427). Deres evne i så henseende kan vises i perfusert rottemave ved hjelp av metoden beskrevet i tysk Offenlegungsschrift Nr. 2.734.070, modifisert ved bruk av natriumpentobarbiton (50 mg/kg) som anestetikum i stedet for uretan, og i uanestetiserte hunder, utstyrt med Haidenhain lommer, etter metoden beskrevet av Black et al, Nature 1972 236, 385. Forbindelsene antagoniserer virkningen av histamin på kontraksjonsfrekvensen av det isolerte-høyre atrium hos marsvin, men-modifiserer ikke histamin-induserte kontraksjoner av isolert gastro-intestinal glatt muskulatur som styres, via effect of gastric acid secretion when this is stimulated via histamine receptors (Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 21_, 427). Their ability in this respect can be demonstrated in perfused rat stomach using the method described in German Offenlegungsschrift Nr. 2,734,070, modified using sodium pentobarbitone (50 mg/kg) as anesthetic instead of urethane, and in unanesthetized dogs, fitted with Haidenhain pouches, following the method described by Black et al, Nature 1972 236, 385. The compounds antagonize the action of histamine on the contraction frequency of the isolated guinea-pig right atrium, but does not modify histamine-induced contractions of isolated gastro-intestinal smooth muscle controlled, via

H^-reseptorer. Enkelte forbindelser i henhold til oppfinnelsen har den fordel at de forlenger virkningens varighet. H^ receptors. Certain compounds according to the invention have the advantage that they extend the duration of the effect.

Forbindelser med histamin H2-blokkerende virkning kan benyttes ved behandling av tilstander hvor senkning av mave-saftens aciditet er fordelaktig,, spesielt ved gastrisk og Compounds with histamine H2-blocking action can be used in the treatment of conditions where lowering the acidity of the gastric juice is beneficial, especially in gastric and

peptisk ulcerasjon, som en profylaktisk forholdsregel ved kirurgiske inngrep og ved behandling av allergiske og peptic ulceration, as a prophylactic precaution during surgical interventions and in the treatment of allergic and

inflammatoriske'tilstander hvor histamin har lindrende virkning. inflammatory conditions where histamine has a relieving effect.

Forbindelsene kan f.eks. benyttes alene, eller i kombinasjon med andre aktive komponenter ved behandling av allergiske og inflammatoriske hudlidelser. The connections can e.g. used alone, or in combination with other active components in the treatment of allergic and inflammatory skin disorders.

Foreliggende oppfinnelse gir forbindelser med den generelle formel (I) The present invention provides compounds with the general formula (I)

og fysiologisk akseptable salter,hydrater og bio-forløpere av disse, hvor and physiologically acceptable salts, hydrates and bio-precursors of these, where

er en ci_-|4alkyl, cykloalkyl, aralkyl, trif luoralkyl, heteroaralkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller cykloalkyl; og R2er hydrogen eller en C|_^alkylgruppe; is a C 1-4 alkyl, cycloalkyl, aralkyl, trifluoroalkyl, heteroaralkyl, alkenyl, alkynyl or alkyl substituted with hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or cycloalkyl; and R 2 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group;

elleror

og sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner en 5-10 leddet ring som kan være mettet eller inneholde minst en dobbeltbinding, være usubstituert eller substituert med en eller flere ^ alkylgrupper, f.eks. metyl, eller en hydroksygruppe og/eller kan inneholde et annet heteroatom valgt fra oksygen eller svovel; and together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-10 membered ring which may be saturated or contain at least one double bond, be unsubstituted or substituted with one or more ^ alkyl groups, e.g. methyl, or a hydroxy group and/or may contain another heteroatom selected from oxygen or sulfur;

Alk representerer en rett eller forgrenet C|_6alkylenkjede. Alk represents a straight or branched C1-6 alkylene chain.

Q representerer en furan eller tiofenring som inkor<p>oreres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingéne>idet furan eller tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent R^i nabostilling til R^R2N-Alk-gruppen; eller Q representerer en tiofenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene, idet tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent R^i nabostilling til gruppen R.jR2N-Alk, med det forbehold at R^-gruppen er i 5-stillinge.n når R^R^N-Alk befinner seg i 4-stillingen; eller Q representerer en benzenring som er inkorporert i resten av molekylet gjennom bindinger i 1 - og 3— eller i 1 - og 4-stillingene; Q represents a furan or thiophene ring which is incorporated into the rest of the molecule through bonds in the 2- and 5-position, where the furan or the thiophene ring optionally has an additional substituent R^ in the adjacent position to the R^R2N-Alk group; or Q represents a thiophene ring which is incorporated into the rest of the molecule through bonds in the 2- and 4-positions, the thiophene ring possibly having a further substituent R^ in a neighboring position to the group R.jR.sub.2N-Alk, with the proviso that the R^ group is in 5-position.n when R^R^N-Alk is in the 4-position; or Q represents a benzene ring which is incorporated into the rest of the molecule through bonds in the 1 - and 3— or in the 1 - and 4-positions;

R^representerer halogen eller "Cj_^alkyl som kan være R₂ represents halogen or C₁₋₆ alkyl which can be

substituert med-'hydroksy eller alkoksy; substituted with -'hydroxy or alkoxy;

R^ representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, C2_g alkyl substituert med hydroksy, alkoksy eller C^_^alkanoyloksy; R 1 represents hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, C 2-6 alkyl substituted with hydroxy, alkoxy or C 2-6 alkanoyloxy;

X og Y, som kan være like eller forskjellige, begge X and Y, which can be same or different, both

representerer oksygen, svovel, metylen eller en binding; represents oxygen, sulfur, methylene or a bond;

h er 0, 1, 2 eller 3 og m utgjør et heltall fra 2 til 5, med det forbehold at (a) det totale antall av atomer i kjeden X(CH„) Y(CH_) er et heltall fra 3 til 8 og (b) når X og Y h is 0, 1, 2 or 3 and m is an integer from 2 to 5, with the proviso that (a) the total number of atoms in the chain X(CH„) Y(CH_) is an integer from 3 to 8 and (b) when X and Y

2 n2. m2 n2. m

representerer oksygen eller svovel, er'n 2 eller 3. represents oxygen or sulphur, is'n 2 or 3.

Betegnelsen "alkyl" som en gruppe eller del av en gruppe, er å forstå som en rett eller forgrenet kjede som, om ikke annet er angitt, inneholder fra 1 til 6 karbonatomer-, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer f.eks. metyl eller etyl, og betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" betyr at gruppen inneholder 3-6 karbonatomer. Betegnelsen "cykloalkyl" som en gruppe eller del av en gruppe, betyr en gruppe som har 3-8 The term "alkyl" as a group or part of a group is to be understood as a straight or branched chain which, unless otherwise stated, contains from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms, e.g. methyl or ethyl, and the terms "alkenyl" and "alkynyl" mean that the group contains 3-6 carbon atoms. The term "cycloalkyl" as a group or part of a group means a group having 3-8

karbonatomer. Betegnelsen "aryl" som en gruppe eller del av en gruppe, står fortrinnsvis for fenyl eller substituert fenyl, f.eks. fenyl substituert med ett eller flere C^_^alkyl eller C^_^ alkoksygrupper eller halogenatomer. Betegnelsen heteroaryl som gruppe eller del av en gruppe, betyr en 5- eller 6-leddet monocyklisk ring inneholdende 1-3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, f.eks. tienyl,"pyrrolyl, pyridyl, furyl eller tiazolyl. Heteroaryl-ring.en kan være usubstituert eller substituert med C^_^ alkyl, C1_3alkoksy, hydroksyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl eller halogen, og kan f.eks. være tienyl eller furyl substituert med C^_^alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl eller hydroksyalkyl, pyrrolyl substituert med C^_^ alkyl, pyridyl substituert med. C^_^ alkyl, C|_3 alkoksy, halogen eller hydroksyalkyl eller tiazolyl substituert med Cj_3alkyl eller hydroksyalkyl. Alkyldelen av en heteroaralkylgruppe er en rett eller forgrenet C|_^alkyl kjede, og heteroarylringen er bundet til alkyldelen over et karbonatom. carbon atoms. The term "aryl" as a group or part of a group preferably stands for phenyl or substituted phenyl, e.g. phenyl substituted with one or more C^_^alkyl or C^_^ alkoxy groups or halogen atoms. The term heteroaryl as a group or part of a group means a 5- or 6-membered monocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, e.g. thienyl,"pyrrolyl, pyridyl, furyl or thiazolyl. The heteroaryl ring may be unsubstituted or substituted with C^_^ alkyl, C 1-3 alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or halogen, and may for example be thienyl or furyl substituted with C^_^alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or hydroxyalkyl, pyrrolyl substituted with C^_^ alkyl, pyridyl substituted with. The alkyl portion of a heteroaralkyl group is a straight or branched C1-6 alkyl chain, and the heteroaryl ring is attached to the alkyl portion via a carbon atom.

I forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inneholder kjeden X(CH„) Y(CH_) fortrinnsvis 4-6 atomer. Når Q er en. In the compounds according to the invention, the chain X(CH„) Y(CH_) preferably contains 4-6 atoms. When Q is one.

J 2' n 2 rnJ 2' n 2 rn

eventuelt substituert furan eller tiofenring, er gruppen X(CH„) Y(CH„) fortrinnsvis -CH.,0 (CH_) _ eller -(CH-).-, optionally substituted furan or thiophene ring, the group X(CH„) Y(CH„) is preferably -CH.,0 (CH_)_ or -(CH-).-,

zn .zm z 2 3 2 4zn .zm z 2 3 2 4

• eller mer foretrukket -CH^S (CH2) 2~ • Når Q er benzen, representerer gruppen X(CH2)^Y(CH2) fortrinnsvis -0(CH2) eller -0 (CH^ 20 (CH2) 2 . Allerhelst'er .Q en benzenring som er inkorporert, i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- • or more preferably -CH^S (CH2) 2~ • When Q is benzene, the group X(CH2)^Y(CH2) preferably represents -0(CH2) or -0 (CH^ 20 (CH2) 2 . Most preferably' is .Q a benzene ring which is incorporated, in the rest of the molecule through bonds in 1-

og 3-stillingene, og kjeden X (CH2) nY (CH,,) m mer spesifikt -<0>(<CH>2)3_4. and the 3-positions, and the chain X (CH2) nY (CH,,) m more specifically -<0>(<CH>2)3_4.

Alk representerer fortrinnsvis en alkylenkjede med 1-4 karbonatomer, f.eks. metylen, etylen eller propylen, hvorav metylengruppen er foretrukket. Alk preferably represents an alkylene chain with 1-4 carbon atoms, e.g. methylene, ethylene or propylene, of which the methylene group is preferred.

R^ er fortrinnsvis C|_4alkyl (f.eks. metyl, etyl eller propyl) eller hydroksy C2_4alkyl (f.eks. hydroksyetyl). En særlig foretrukket R^-betydning er C-|_^alkyl (f.eks. metyl) R 1 is preferably C 1-4 alkyl (e.g. methyl, ethyl or propyl) or hydroxy C 2-4 alkyl (e.g. hydroxyethyl). A particularly preferred R₂ meaning is C₁₋₆ alkyl (e.g. methyl)

eller hydroksyetyl.or hydroxyethyl.

Særlig foretrukket er forbindelser hvor representerer Cj_g alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl eller heptyl) eller et heteroaryl C^_^alkyl, hvor heteroarylringen inneholder ett heteroatom (f.eks. furylmetyl); og R2representerer hydrogen eller metyl; eller R.jR2N representerer en mettet 5-7 leddet ring som eventuelt inneholder en dobbelt binding eller er substituert med en hydroksygruppe (f.eks. pyrrolidino, piperidino, tetrahydropyridino eller 4-hydroksy-piperidino) . Mer fordelaktig er det om R-|R2N representerer di-_2-alkylamino (f.eks. dimetylamino) eller en mettet 5-7-leddet ring (f.eks. piperidino eller pyrrolidino). Particularly preferred are compounds where C represents alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl or heptyl) or a heteroaryl C^_^alkyl, where the heteroaryl ring contains one heteroatom (e.g. furylmethyl); and R 2 represents hydrogen or methyl; or R.jR.sub.2N represents a saturated 5-7 membered ring which optionally contains a double bond or is substituted with a hydroxy group (eg pyrrolidino, piperidino, tetrahydropyridino or 4-hydroxy-piperidino). More advantageous is whether R-|R 2 N represents di-_2-alkylamino (e.g. dimethylamino) or a saturated 5-7-membered ring (e.g. piperidino or pyrrolidino).

En særlig foretrukket klasse av forbindelser, er de som har formel (II) A particularly preferred class of compounds are those having formula (II)

og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse, hvor R^R2N representerer dimetylamino,.piperidino eller pyrrolidino; and physiologically acceptable salts and hydrates thereof, where R 2 R 2 N represents dimethylamino, piperidino or pyrrolidino;

og R^ representerer metyl eller hydroksyetyl.and R 1 represents methyl or hydroxyethyl.

Særlig foretrukne forbindelser er: 1-metyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl] - Particularly preferred compounds are: 1-methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl] -

1H-tetrazol-5-amin; 1H-tetrazol-5-amine;

1-me tyl-N-[ [3-[ 3-(dimetylamino) metyl ] f enoksy ] propyl ]-1H-tetrazol-5-amin; 1-methyl-N-[[3-[3-(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine;

1-metyl-N-[3-[3-(pyrrolidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin; og 1-methyl-N-[3-[3-(pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine; and

5-[[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-tetrazol-1-(2-etånol); 5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]-1H-tetrazole-1-(2-ethanol);

og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse. and physiologically acceptable salts and hydrates thereof.

Oppfinnelsen innbefatter forbindelser med formel (I) iThe invention includes compounds of formula (I) i

form av fysiologisk akseptable salter med uorganiske og organiske syrer. Særlig nyttige salter er hydroklorider, hydrobromider og sulfater, metansulfonater, acetater, maleater, form of physiologically acceptable salts with inorganic and organic acids. Particularly useful salts are hydrochlorides, hydrobromides and sulfates, methanesulfonates, acetates, maleates,

succinater, tartrater, benzoater,. citrater og fumarater.: .. Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan også danne hydrater, og disse er også å anse som en del åv oppfinnelsen. Forbindelser med formel (I) kan oppvise tautomeri, og succinates, tartrates, benzoates,. citrates and fumarates.: .. The compounds of formula (I) and their salts can also form hydrates, and these are also to be considered part of the invention. Compounds of formula (I) can exhibit tautomerism, and

formelen dekker alle tautomerer. Når optisk isomeri fore-ligger, skal formelen dekke alle diastereoisomerer og optiske enantiomerer. Med betegnelsen "bio-forløpere" er det her ment forbindelser som har en struktur ulik formel (I), men som the formula covers all tautomers. When optical isomerism is present, the formula must cover all diastereoisomers and optical enantiomers. By the term "bio-precursors" is meant here compounds which have a structure different from formula (I), but which

ved administrering omdannes i den dyriske eller menneskelige organisme til en forbindelse med formel-(I). upon administration is converted in the animal or human organism into a compound of formula (I).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, fortrinnsvis i saltform, kan formuleres for enhver praktisk adminis.trasjons-måte, og oppfinnelsen innbefatter farmasøytiske sammensetninger tilpasset human- og veterinærmedisinen hvor minst en av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inngår. Slike sammensetninger kan formuleres på konvensjonell måte véd bruk av ett eller flere farmasøytisk akseptable bærer-materialer eller tiisatsstoff. Slike sammensetninger kan også inneholde andre virksomme komponenter, f.eks. -antagonister. The compounds according to the invention, preferably in salt form, can be formulated for any practical administration method, and the invention includes pharmaceutical compositions adapted to human and veterinary medicine in which at least one of the compounds according to the invention is included. Such compositions can be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carrier materials or ice additives. Such compositions may also contain other active components, e.g. -antagonists.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan således formuleres for oral, bukkal, topisk, parenteral eller rektal administrering. Oral administrering er å foretrekke. The compounds according to the invention can thus be formulated for oral, buccal, topical, parenteral or rectal administration. Oral administration is preferred.

Ved oral administrering kan de farmasøytiske sammensetninger tas i form av tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, miksturer eller suspensjoner fremstillet på . vanlig måte med akseptable tiisatsstoffer. For bukkal administrering kan sammensetningen fremstilles på kjent måte i form av tabletter eller sugetabletter. For oral administration, the pharmaceutical compositions can be taken in the form of tablets, capsules, powders, solutions, mixtures or suspensions prepared on . usual way with acceptable tea additives. For buccal administration, the composition can be prepared in a known manner in the form of tablets or lozenges.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering i form av bolusinjeksjoner eller som kontinuerlig infusjon. Injeksjonsformuleringer kan fremstilles som ampuller med engangsdoser eller i form av multidoseampuller tilsatt konserveringsmiddel. Sammen-setningene kan ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige medier og kan inneholde formuleringsmidler som suspensjons, stabiliserings og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan det virksomme ingrediens være i pulverform for. rekonstituering med en egnet-væske -, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann før bruk. The compounds according to the invention can be formulated for parenteral administration in the form of bolus injections or as continuous infusion. Injection formulations can be produced as ampoules with single doses or in the form of multi-dose ampoules with added preservative. The compositions can take the form of suspensions, solutions or emulsions in oil or aqueous media and can contain formulation agents such as suspension, stabilization and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient can be in powder form. reconstitution with a suitable liquid -, e.g. sterile pyrogen-free water before use.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også formuleres for rektal tilførsel som suppositorier eller som retensjons-klyster, . f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriegrunnlag som kakaofett eller andre glycerider. The compounds according to the invention can also be formulated for rectal administration as suppositories or as retention enemas. e.g. containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

For topisk tilførsel kan forbindelsene på kjent måte formuleres som salver, kremer, gel, lotion, puddere eller spray. For topical application, the compounds can be formulated in a known manner as ointments, creams, gels, lotions, powders or sprays.

Ved intern tilførsel er en passende daglig dosering av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen 1-4 doser av totalt 5 mg til 1 g pr dag, fortrinnsvis 5-500 mg pr dag, avhengig av pasientens tilstand. For internal administration, a suitable daily dosage of the compounds according to the invention is 1-4 doses of a total of 5 mg to 1 g per day, preferably 5-500 mg per day, depending on the patient's condition.

I de"nedenfor angitte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I), kan det for enkelte reaksjons-trinn være nødvendig å beskytte forskjellige reaktive substituenter i utgangsmaterialene for en spesiell reaksjon og deretter fjerne den beskyttende gruppe. Slik beskyttelse og etterfølgende deblokkering, kan spesielt være på sin plass når og/eller R2og/eller R, er hydrogen og/eller når substituenten R^ er en alkylgruppe som har en hydroksygruppe. Standardmetoder for beskyttelse og deblokkering kan anvendes. Således kan f.eks. en aminogruppe beskyttes ved dannelse av en ftalimidgruppe som senere kan avspaltes ved behandling med et hydrazin, f.eks. hydrazinhydrat eller et primært amin f.eks. metylamin. Når R^er hydrogen, kan dette beskyttes ved, dannelse av et N-benzyl eller N-alkoksyalkyl (f.eks., etoksy-metyl) derivat. N-bénzylgruppen kan senere avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator f.eks. palladium, mens et alkoksyalkyl derivat kan spaltes ved behandling med fortynnet syre. In the below stated methods for preparing compounds of formula (I), for certain reaction steps it may be necessary to protect various reactive substituents in the starting materials for a particular reaction and then remove the protecting group. Such protection and subsequent deblocking, can in particular be in place when and/or R 2 and/or R 1 is hydrogen and/or when the substituent R 1 is an alkyl group having a hydroxy group. Standard methods of protection and deblocking can be used. Thus, for example, an amino group can be protected by forming of a phthalimide group which can later be cleaved off by treatment with a hydrazine, eg hydrazine hydrate or a primary amine eg methylamine. When R^ is hydrogen, this can be protected by, formation of an N-benzyl or N-alkoxyalkyl ( e.g., ethoxy-methyl) derivative. The N-benzyl group can later be cleaved by hydrogenolysis in the presence of a catalyst e.g. palladium, while an alkoxyalkyl derivative can be cleaved by treatment g with dilute acid.

Under beskrivelse av de fremgangsmåter som kan benyttes for fremstilling av forbindelsen med formel (I) eller mellomprodukter som er nyttige ved deres fremstilling, er betydningen av gruppene R^, R,,, R^, Alk, Q, X, Y,.n og m som definert i formel (I) om intet annet er angitt. During the description of the methods which can be used for the preparation of the compound of formula (I) or intermediates which are useful in their preparation, the meaning of the groups R^, R^,, R^, Alk, Q, X, Y,.n and m as defined in formula (I) unless otherwise stated.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med 'formel (III) hvor Da kan utgjøre R^I^NAlk eller en gruppe som kan omdannes hertil under reduserende betingelser, som f.eks. R^NCO, R^CONR2Alk (hvor R<a>CO. representerer en gruppe som kan reduseres til- RJ eller CHO; Compounds of formula (I) can be prepared by reduction of a compound of formula (III) where Da can be R^I^NAlk or a group that can be converted to this under reducing conditions, such as e.g. R^NCO, R^CONR2Alk (where R<a>CO. represents a group reducible to-RJ or CHO;

b c b c

D representerer -CH2-NH-, -GONH- eller -CH=N; og D representerer R^eller en gruppe som kan omdannes til denne under reduserende betingelser, forutsatt at minst en av Da, i)*3 og D° er en reduserbar gruppe. D represents -CH2-NH-, -GONH- or -CH=N; and D represents R^ or a group which can be converted into this under reducing conditions, provided that at least one of Da, i)*3 and D° is a reducible group.

I en utførelsesform av reduksjonen kan forbindelser med formel. (I) fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (III) hvor In one embodiment of the reduction, compounds of formula (I) is produced by reduction of a compound of formula (III) where

a) Da representerer I^R NCO eller R<a>CONR2Alk, Db representerer -CH„NH- og D representerer R,; eller a) Then I^R represents NCO or R<a>CONR2Alk, Db represents -CH„NH- and D represents R,; or

a b a b

b) D representerer R^R^Alk, D representerer -CONH-eller -CH=N-og Dc representerer R^; b) D represents R^R^Alk, D represents -CONH-or -CH=N- and Dc represents R^;

med et egnet reduksjonsmiddel så som et komplekst metall-hydrid f.eks. aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel som en eter f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer fra 20°C til løsningsmidlets koke-punkt. Når gruppen D representerer en iminogruppe (-CH=N-) kan reduksjonen også utføres med et borhydrid som natriumborhydrid i en alkanol f.eks. etanol ved f.eks. 20°C. Alternativt kan reduksjonen utføres med hydrogen og en metallkatalysator som palladium eller platina. with a suitable reducing agent such as a complex metal hydride, e.g. aluminum hydride or lithium aluminum hydride in a solvent such as an ether e.g. tetrahydrofuran or dioxane, at temperatures from 20°C to the boiling point of the solvent. When the group D represents an imino group (-CH=N-), the reduction can also be carried out with a borohydride such as sodium borohydride in an alkanol, e.g. ethanol by e.g. 20°C. Alternatively, the reduction can be carried out with hydrogen and a metal catalyst such as palladium or platinum.

I en annen utførelsesform av reduksjonsprosessen, kan forbindelser med formel (I) hvor Alk er -CH2- fremstilles fra forbindelser med formel (III) hvor Da representerer -CHO, D*3 representerer -CH2NH- og Dc representerer R^ved reduktiv alkylering. Forbindelsen (III); D er CHO) omsettes herunder med ammoniakk eller et amin R^R2NH fortrinnsvis i et løsnings-middel som tetrahydrofuran eller en alkanol, f.eks. etanol, fulgt av reduksjon. Egnede reduksjonsmidler omfatter hydrider. som natriumborhydrid eller hydrogen og en metallkatalysator som palladium, platina eller Raney-nikkel, f.eks. ved 20°C. In another embodiment of the reduction process, compounds of formula (I) wherein Alk is -CH2- can be prepared from compounds of formula (III) wherein Da represents -CHO, D*3 represents -CH2NH- and Dc represents R^ by reductive alkylation. The compound (III); D is CHO) is reacted below with ammonia or an amine R^R2NH, preferably in a solvent such as tetrahydrofuran or an alkanol, e.g. ethanol, followed by reduction. Suitable reducing agents include hydrides. such as sodium borohydride or hydrogen and a metal catalyst such as palladium, platinum or Raney nickel, e.g. at 20°C.

1 en ytterligere utførelsesform for reduksjonen, kan en forbindelse med formel (I) hvor R~representerer en hydroksyalkylgruppe fremstilles fra en forbindelse med formel (III) hvor D er en gruppe som kan reduseres til en hydroksyalkylgruppe, f.eks. en ester, aldehyd eller karboksygruppe, Da In a further embodiment of the reduction, a compound of formula (I) where R represents a hydroxyalkyl group can be prepared from a compound of formula (III) where D is a group that can be reduced to a hydroxyalkyl group, e.g. an ester, aldehyde or carboxy group, Da

representerer R.jR2NAlk og D brepresenterer -CH^NH-. Således kan f.eks. en forbindelse med formel (III) hvor D er represents R.jR.sub.2NAlk and D represents -CH^NH-. Thus, e.g. a compound of formula (III) where D is

(CH„)vC0oRc hvor q er et heltall fra 2 til 6 og Rc er(CH„)vC0oRc where q is an integer from 2 to 6 and Rc is

2 q-1 2 5 ^ ^5 hydrogen, alkyl eller aralkyl, reduseres med litiumaluminiumhydrid under de ovenfor angitte betingelser til en 2 q-1 2 5 ^ ^5 hydrogen, alkyl or aralkyl, is reduced with lithium aluminum hydride under the above conditions to a

forbinde"lse med formel (I) hvor R^ec r gruppen (CH2) ^_|CH2OH. compound of formula (I) where R^ec is the group (CH2)^_|CH2OH.

Forbindelser med formel (III) hvor D har betydningen ^CH2^q-1CH0 ^vor "3 er som angitt ovenfor, kan reduseres med natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid eller alternativt ved hjelp av hydrogen og en metallkatalysator som palladium eller platina, til en forbindelse med formel (I) hvor R3 er gruppen (CH2) ^CH2OH. Compounds of formula (III) where D has the meaning ^CH2^q-1CH0 ^where "3 is as indicated above can be reduced with sodium borohydride or lithium aluminum hydride or alternatively with the aid of hydrogen and a metal catalyst such as palladium or platinum, to a compound of formula (I) wherein R 3 is the group (CH 2 ) ^CH 2 OH.

Under visse omstendigheter kan det være hensiktsmessigIn certain circumstances it may be appropriate

å o redusere mer enn en av gruppene D s , D og D samtidig. F.eks. kan forbindelser med formel (III) hvor D utgjør (CH2)g_iC02R5'D er C0NH °g D representerer R^ R2NAlk, reduseres med litiumaluminiumhydrid til en forbindelse med formel (I) hvor R^ er gruppen (CH2) ^ OH.cl Forbindelser med formel (III) hvor D representerer b c to o reduce more than one of the groups D s , D and D at the same time. E.g. can compounds of formula (III) where D is (CH2)g_iC02R5'D is CONH °g D represents R^ R2NAlk, be reduced with lithium aluminum hydride to a compound of formula (I) where R^ is the group (CH2) ^ OH.cl Compounds with formula (III) where D represents b c

R1R2NCO eller CHO, D representerer CH2NH og D representerer R^/kan fremstilles ved omsetning av et amin med formel (IV) R1R2NCO or CHO, D represents CH2NH and D represents R^/can be prepared by reacting an amine of formula (IV)

hvor Da representerer gruppen R^R2NCO eller en. beskyttet aldehydgruppe, f.eks. et acetal, med et aminotetrazol med formel (V) where Da represents the group R^R2NCO or a. protected aldehyde group, e.g. an acetal, with an aminotetrazole of formula (V)

hvor L er en utgående gruppe som halogen, f.eks. brom, og R^ where L is a leaving group such as halogen, e.g. bromine, and R^

er gruppen eller en gruppe som kan omdannes til denne. is the group or a group that can be transformed into this.

På lignende måte kan forbindelser med formel (III) hvorIn a similar way, compounds of formula (III) where

cl b ccl b c

D representerer R^R^Alk, D representerer CP^NH og D representerer (Cr^Jg^CHO (hvor aldehydgruppen fortrinnsvis er-beskyttet f.eks. som et acetal) eller (CH2)^_^C02R5 D represents R^R^Alk, D represents CP^NH and D represents (Cr^Jg^CHO (where the aldehyde group is preferably protected e.g. as an acetal) or (CH2)^_^C02R5

(hvor Rj. er hydrogen, alkyl eller aralkyl) fremstilles ved omsetning av et diamin med formel (VI) (where Rj. is hydrogen, alkyl or aralkyl) is prepared by reacting a diamine of formula (VI)

med et tetrazol med formel (VII) with a tetrazole of formula (VII)

jr Jr

hvor L og D c er som nylig angitt.where L and D c are as recently stated.

Tetrazolene med formel (VII) er enten kjenté forbindelser eller syntetiserbare analogt metoder beskrevet i Britisk patentskrift nr. 1364917. The tetrazoles of formula (VII) are either known compounds or can be synthesized analogously to methods described in British Patent No. 1364917.

Forbindelser med formel (III) hvor Da representerer Rc^lCONR2Alk, kan fremstilles ved behandling av den korrespond-erende forbindelse hvor Da representerer HNR2Alk med et aktivert derivat av den passende syre RaC02H. Compounds of formula (III) where Da represents Rc 1 CONR 2 Alk can be prepared by treating the corresponding compound where Da represents HNR 2 Alk with an activated derivative of the appropriate acid RaCO 2 H.

Forbindelser med formel (III) hvor D er gruppen -CONH-kan fremstilles ved omsetning av 5-aminotetfazolene (VIII) Compounds of formula (III) where D is the group -CONH- can be prepared by reacting the 5-aminotetfazoles (VIII)

med et aktivert derivat av syren (IX) så som et. syrehalogenid, f .eks. syreklorid. Forbindelser med formel (III) hvor D representerer -CH=N- kan fremstilles ved•kondensasjon av 5-aminotetrazblene (VIII) med aldehydet (X) 5-aminotetrazolene (VIII) er enten kjente forbindelser eller syntetiserbare analogt med metoder beskrevet av R.M. Herbst J. Org. Chem. (1951) J6_, 139 og R.A. Henry, J. Amer. Chem, Soc., (1954), 76, 93. Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved utskiftrfing. av gruppen L fra en forbindelse med formel (XI) hvor R' er gruppen R^eller en gruppe som kan omdannes til denne, L er en utgående gruppe valgt fra halogenene f.eks. klor eller brom, eller en kvaternær ammoniumgruppe som trialkylammonium, og T representerer en binding, -AlkQX.(CH9) Y(CH„) m NH-, - (CH_) m NH- eller -<CH0) n Y(CH0) mNH-, ^n z m z m zn z m ved omsetning med.et nukleofil med formel (XII) with an activated derivative of the acid (IX) such as et. acid halide, e.g. acid chloride. Compounds of formula (III) where D represents -CH=N- can be prepared by condensation of the 5-aminotetrazoles (VIII) with the aldehyde (X). The 5-aminotetrazoles (VIII) are either known compounds or can be synthesized analogously with methods described by R.M. Herbst J. Org. Chem. (1951) J6_, 139 and R.A. Henry, J. Amer. Chem, Soc., (1954), 76, 93. Compounds of formula (I) can also be prepared by substitution reaction. of the group L from a compound of formula (XI) where R' is the group R^ or a group which can be converted to this, L is a leaving group selected from the halogens, e.g. chlorine or bromine, or a quaternary ammonium group such as trialkylammonium, and T represents a bond, -AlkQX.(CH9) Y(CH„) m NH-, - (CH_) m NH- or -<CH0) n Y(CH0) mNH -, ^n z m z m zn z m by reaction with a nucleophile of formula (XII)

hvor W representerer -AlkQX(CH2)nY(CH2)mNH2, hydrogen, where W represents -AlkQX(CH2)nY(CH2)mNH2, hydrogen,

-AlkQX(CH2)nYH eller -AlkQXH.-AlkQX(CH2)nYH or -AlkQXH.

I ovennevnte fremgangsmåte kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) hvor L representerer halogen, fortrinnsvis brom, og T representerer en binding til en forbindelse med formel (XII) hvor W representerer -AlkQX(CH„) Y(CH0) NH_. Reaksjonen In the above-mentioned method, compounds of formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (XI) where L represents halogen, preferably bromine, and T represents a bond to a compound of formula (XII) where W represents -AlkQX(CH„ ) Y(CH0)NH_. The reaction

z n2m2z n2m2

utføres fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. til 100-200°C med eller -uten løsningsmiddel f.eks. etanol og fortrinnsvis i et lukket reaksjonskar. Etter en annen variant av ovennevnte prosess, kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) hvor L is preferably carried out during heating, e.g. to 100-200°C with or without solvent, e.g. ethanol and preferably in a closed reaction vessel. Following another variant of the above process, compounds of formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (XI) where L

representerer en trialkylammoniumgruppe så som 0 s b C ® 3 b AR R R N hvor A er et anion f.eks. halogenid og R , R , represents a trialkylammonium group such as 0 s b C ® 3 b AR R R N where A is an anion e.g. halide and R, R,

R<c>er alkyl eller aralkyl f.eks. RaRbRcN® er trimetyl-ammonium, og T representerer -AlkQX(CH2 _). n Y(CH2 _) m NH- ' 'med en forbindelse med formel (XII) hvor W representerer hydrogen, og hvor R^og R,, er forskjellig fra hydrogen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved høyere temperatur, f.eks. 100-150°C. R<c>is alkyl or aralkyl e.g. RaRbRcN® is trimethylammonium, and T represents -AlkQX(CH2_). n Y(CH2 _) m NH- ' 'with a compound of formula (XII) where W represents hydrogen, and where R^ and R,, are different from hydrogen. The reaction is preferably carried out at a higher temperature, e.g. 100-150°C.

Denne variant er spesielt anvendelig ved fremstilling av This variant is particularly applicable in the production of

forbindelser hvor Alk er CH.J.compounds where Alk is CH.J.

I en annen utførelsesform av prosessen, kan forbindelser med formel (I) hvor X er oksygen eller svovel, frernstilles In another embodiment of the process, compounds of formula (I) where X is oxygen or sulfur can be denatured

fra et anion av en alkohol, tiol, fenol eller tiofenol som er oppnådd fra en forbindelse med formel (XII) hvor W representerer gruppen -AlkQX(CH2)^YH (hvor Y er oksygen eller svovel) ved utskiftning av den utgående gruppe L fra en/ forbindelse med formel (XI) hvor L representerer halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og,T representerer -(CH^^NH-. from an anion of an alcohol, thiol, phenol or thiophenol obtained from a compound of formula (XII) where W represents the group -AlkQX(CH2)^YH (where Y is oxygen or sulphur) by replacement of the leaving group L from a/ compound of formula (XI) where L represents halogen, preferably chlorine or bromine, and T represents -(CH^^NH-.

I denne reaksjon ér anionet som er oppnådd fra forbindelsen med formel (XII) fortrinnsvis et fenolation (Q er en benzenring, X er en binding, n er 0 og Y er oksygen). Reaksjonen utføres ved aniondannelse ved at forbindelsen med formel (XII) behandles med en base, f.eks. natriumhydrid, kaliumkarbonat eller kalium-t-butoksyd i et løsningsmiddel, f.eks. aceton eller dimetylformamid ved en temperatur på 10-30°C hvorpå utskiftningsreaksjonén foretas i samme løsningsmiddel ved temperaturer på 25-100°C. In this reaction, the anion obtained from the compound of formula (XII) is preferably a phenolate (Q is a benzene ring, X is a bond, n is 0 and Y is oxygen). The reaction is carried out by anion formation by treating the compound of formula (XII) with a base, e.g. sodium hydride, potassium carbonate or potassium t-butoxide in a solvent, e.g. acetone or dimethylformamide at a temperature of 10-30°C, after which the replacement reaction is carried out in the same solvent at temperatures of 25-100°C.

Forbindelser med formel (XI) hvor L representerer en utgående gruppe så som halogen, og T representerer en binding, er enten kjente forbindelser eller syntetiserbare analogt med metoder beskrevet i Britisk patentskrift nr. 1.364.917 og G.B. Barlin, J. Chem. Soc. , (B) , 1 967 641.. Compounds of formula (XI) where L represents a leaving group such as halogen, and T represents a bond, are either known compounds or can be synthesized analogously by methods described in British Patent No. 1,364,917 and G.B. Barlin, J. Chem. Soc. , (B) , 1,967,641..

Forbindelser med formel . (XI) hvor L representerer en kvarternær ammoniumgruppe og T representerer Compounds with formula. (XI) where L represents a quaternary ammonium group and T represents

-AlkQX(CH2 _) n Y(CH2 _) mNH- , kan fremstilles ved omsetning av-AlkQX(CH2 _) n Y(CH2 _) mNH- , can be prepared by reaction of

en forbindelse med formel (XIII)a compound of formula (XIII)

med et alkyl eller aralkylhalogenid f.eks. metyljodid eller with an alkyl or aralkyl halide, e.g. methyl iodide or

. benzyljodid.. benzyl iodide.

Forbindelser med formel (XI) hvor L representerer en utgående gruppe som halogen, og T representerer -(CH2)mNH-, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med. formel HO(CH2)mNH2.med en forbindelse med formel (XI) hvor L er en utgående gruppe som klor eller brom, og T representerer en binding, under de ovenfor angitte betingelser for reaksjonen med et diamin (XII) hvor W representerer -AlkQX(CH„) Y(CH„) NH,. .2n2m2fulgt av omdanning av hydroksysubstituenten til en utgående gruppe etter standardmetoder. Compounds of formula (XI) where L represents a leaving group such as halogen, and T represents -(CH2)mNH-, can be prepared by reacting a compound with formula HO(CH2)mNH2.with a compound of formula (XI) where L is a leaving group such as chlorine or bromine, and T represents a bond, under the above conditions for the reaction with a diamine (XII) where W represents -AlkQX (CH„)Y(CH„)NH,. .2n2m2 followed by conversion of the hydroxy substituent to a leaving group by standard methods.

Forbindelser med formel (I) hvor R^ representerer en acyloksyalkylgruppe, kari fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (I) hvor R^ representerer en hydroksyalkylgruppe, med en karboksylsyre eller et aktivert derivat av en sådan som korresponderer méd acylgruppen. Egnede aktiverte derivater omfatter syrehalogenider, f.eks. syre-klorider, og syreanhydrider. Når syreklorid benyttea, ut-føres reaksjonen fortrinnsvis i pyridin ved romtemperatur. Compounds of formula (I) where R^ represents an acyloxyalkyl group, are prepared by reacting a compound of formula (I) where R^ represents a hydroxyalkyl group, with a carboxylic acid or an activated derivative thereof that corresponds to the acyl group. Suitable activated derivatives include acid halides, e.g. acid chlorides, and acid anhydrides. When acid chloride is used, the reaction is preferably carried out in pyridine at room temperature.

Når de ovenfor omtalte fremgangsmåter fører til den fri baseform av produktet, og et salt er ønsket, kan dette oppnås på kjent måte. En metode som i alminnelighet er fordelaktig, er f.eks. å blande passende mengder av den fri base og syren i et egnet løsningsmiddel f.eks. en alkohol som etanol eller en ester som etylacetati When the above-mentioned methods lead to the free base form of the product, and a salt is desired, this can be achieved in a known manner. A method that is generally advantageous is e.g. mixing appropriate amounts of the free base and the acid in a suitable solvent, e.g. an alcohol such as ethanol or an ester such as ethyl acetate

I de følgende eksempler er temperaturen angitt i °C. Tynnskiktskromatografi (tic) og søylekromatografi ble utført på kiselgel og, om intet annet er angitt, med et av følgende løsningsmiddelsystem. In the following examples, the temperature is indicated in °C. Thin layer chromatography (tic) and column chromatography were performed on silica gel and, unless otherwise stated, with one of the following solvent systems.

System A. Diklormetan : etanol : 88 0 ammoniakk (150:8:1) System B. Diklormetan : etanol : 880 ammoniakk (100:8:1) System A. Dichloromethane : ethanol : 88 0 ammonia (150:8:1) System B. Dichloromethane : ethanol : 880 ammonia (100:8:1)

Fremstilling 1 Production 1

3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionylklorid3-[ 3-[( dimethylamino) methyl] phenoxy] propionyl chloride

i) 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionitrili) 3-[ 3-[(dimethylamino) methyl] phenoxy] propionitrile

En løsning av 3-[(dimetylamino)metyl]fenol (201 g), A solution of 3-[(dimethylamino)methyl]phenol (201 g),

.acrylnitril (477 g) og benzyltrimetylammoniumhydroksyd.acrylonitrile (477 g) and benzyltrimethylammonium hydroxide

(40% metanolløsning, 30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-betingelser i 24 timer. Blandingen ble inndampet, fortynnet med eter (500 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med 2N natriumhydroksyd og vann, tørket og inndampet, hvorved tittelforbindelsen (148 g) ble oppnådd som en lysegul olje. (40% methanol solution, 30 ml) was heated under reflux conditions for 24 hours. The mixture was evaporated, diluted with ether (500 mL) and filtered. The filtrate was washed with 2N sodium hydroxide and water, dried and evaporated to give the title compound (148 g) as a pale yellow oil.

NMR (CDC13): 2,72; dd, (1H); 2,9-3,3, m (3H); 5,83, t, (2H);sNMR (CDCl 3 ): 2.72; dd, (1H); 2.9-3.3, m (3H); 5.83, t, (2H); p

6,62, t, (2H); 7,24, t, (2H); 7,79, s, (6H). 6.62, t, (2H); 7.24, t, (2H); 7.79, p, (6H).

ii) 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionsyreii) 3-[ 3-[(dimethylamino) methyl] phenoxy] propionic acid

En løsning av 3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propionitril (147 g) i 2N svovelsyre (800 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser i 96 timer.. I den avkjølte løsning A solution of 3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propionitrile (147 g) in 2N sulfuric acid (800 ml) was heated under reflux conditions for 96 h.. In the cooled soln.

ble pH regulert til 7 med natriumbikarbonat og tilsatt etanol (2000 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet og vannet deretter fjernet fra residuet ved azeotropisk destillasjon med benzen. Den resulterende olje ble gnidd ut med. dietyleter og ga tit.telforbindelsen (110 g) som et hvitt pulver, smp 86-89°. the pH was adjusted to 7 with sodium bicarbonate and added ethanol (2000 ml). The mixture was filtered and the filtrate evaporated and the water then removed from the residue by azeotropic distillation with benzene. The resulting oil was rubbed out with diethyl ether to give the title compound (110 g) as a white powder, mp 86-89°.

iii) 3-[ 3-[( dimetylamino) metyl] fenoksy] propionylklorid iii) 3-[ 3-[( dimethylamino) methyl] phenoxy] propionyl chloride

3- [ 3- [ (dimetylamino) metyl] f enoksy] propionsyre. 3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propionic acid.

(5,0 g), diklormetan (120 ml), dimetylformamid (0,5 ml) og tionylklorid (12 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og vannet fjernet fra det olje-aktige res.iduum ved azeotropisk destillasjon med benzen, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult skum (5,5 g). (5.0 g), dichloromethane (120 mL), dimethylformamide (0.5 mL) and thionyl chloride (12 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated and the water removed from the oily residue by azeotropic distillation with benzene to give the title compound as a pale yellow foam (5.5 g).

Ir (nujol dispersjon): 1795 cm-1Ir (Nujol dispersion): 1795 cm-1

Fremstilling 2Manufacturing 2

a) N-[ 1- metyl- 1H- tetrazol- 5- yl]— 3—[ 3—( 1- piperidinylmetyl ) fenoksy] propanamid a) N-[1-methyl-1H-tetrazol-5-yl]— 3—[ 3—( 1- piperidinylmethyl ) phenoxy] propanamide

En løsning av 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propionylklorid (3,75 g) i dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt til 1-metyl-1H-tetrazol-5-amin (1,32 g) i dimetylformamid (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og den resulterende olje behandlet med natriumkarbonatløsning (50 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet og ga et gummiaktig råprodukt som ble kromatografert med løsningsmiddelsystem B, hvorved tittelforbindelsen (1,6 g) ble.oppnådd som et lysebrunt skum. A solution of 3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propionyl chloride (3.75 g) in dimethylformamide (20 mL) was added to 1-methyl-1H-tetrazol-5-amine (1.32 g) in dimethylformamide (30 ml). The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, after which the solvent was removed by evaporation and the resulting oil treated with sodium carbonate solution (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed, dried and evaporated to give a gummy crude product which was chromatographed using solvent system B to give the title compound (1.6 g) as a light brown foam.

NMR (CDC13): 1,65, br.s, (1H); 2,83, t, (1H); 3,0-3,3 m, (3H); NMR (CDCl 3 ): 1.65, br.s, (1H); 2.83, t, (1H); 3.0-3.3 m, (3H);

5,73, t, (2H); 6,03, 2, (3H); 6,53, s, (2H); 5.73, t, (2H); 6.03, 2, (3H); 6.53, p, (2H);

7,02, t, (2H); 7,6, m, (4H); 8,5, m, (6H). 7.02, t, (2H); 7.6, m, (4H); 8.5, m, (6H).

b) På lignende måte ble det fra 4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butyrylklorid (10,7 g) og 1-metyl-1H-tetrazol-5-amin b) In a similar manner, from 4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]butyryl chloride (10.7 g) and 1-methyl-1H-tetrazol-5-amine

(3,6 g.) , bortsett fra at råproduktet ble gnidd ut med cyklo-heksan og deretter omkrystallisert fra etylacetat, fremstillet N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butanamid.(3 g) i form av et lysegult pulver, (3.6 g.) , except that the crude product was triturated with cyclohexane and then recrystallized from ethyl acetate, prepared N-[1-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1- piperidinylmethyl)-phenoxy]butanamide. (3 g) in the form of a pale yellow powder,

smp. 162-1.64°. m.p. 162-1.64°.

c) På lignende måte ble det fra 4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butyrylklorid (1,5 g) og 1-(1-metyletyl)-1H-tetrazol-5-amin (0,64 g), bortsett fra at råproduktet ble omkrystallisert fra metanol, fremstillet N-[1-[1-(1-metyletyl)]-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butanamid (0,5 g) som et hvitt mikrokrystallinsk stoff, smp. 132-133°. d) På lignende måte ble det fra 3-[3-(dimetylaminometyl)-f enoksy ] propionylklorid (5,4 g) og 1-rmetyl-1 H-tetrazol-5-amin (2,21 g) fremstillet N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propanamid (2,6 g) som et lysegult skum. NMR (CDC13) : 0,2, br.s", (1H); 2,8, t, (1H) ; 3,0-3,3 m, (3H); 5,7 t, (2H); 6,05 s, (3H); 6,55 s, (2H); 7,02 t, (2H); 7,73 s, (6H). e) På lignende måte ble det fra 3-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]propionylklorid (5,9 g) og 1-fenylmetyl-1H-tetrazol-5-amin (3,7 g) fremstillet N-[ 1 -f enylmetyl-1 H-tetrazol-5-yl] r-3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propanamid (2,7 g) i form av et hvitt pulver, smpi 86-89°C. c) In a similar manner, from 4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]butyryl chloride (1.5 g) and 1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-amine (0.64 g) , except that the crude product was recrystallized from methanol, prepared N-[1-[1-(1-methylethyl)]-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]butanamide (0 .5 g) as a white microcrystalline substance, m.p. 132-133°. d) In a similar manner, from 3-[3-(dimethylaminomethyl)-phenoxy] propionyl chloride (5.4 g) and 1-rmethyl-1H-tetrazol-5-amine (2.21 g) N-[ 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propanamide (2.6 g) as a pale yellow foam. NMR (CDCl 3 ): 0.2, br.s", (1H); 2.8, t, (1H); 3.0-3.3 m, (3H); 5.7 t, (2H); 6.05 s, (3H); 6.55 s, (2H); 7.02 h, (2H); 7.73 s, (6H). e) In a similar way, from 3-[3-( 1-piperidinylmethyl)-phenoxy]propionyl chloride (5.9 g) and 1-phenylmethyl-1H-tetrazol-5-amine (3.7 g) prepared N-[1-phenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl] r-3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propanamide (2.7 g) as a white powder, mp 86-89°C.

Fremstilling 3 Manufacturing 3

3-[ 3-[ ( 1- rhetyl- 1H- tetrazol- 5- yl) amino] propoksy] benzaldehyd 3-[ 3-[( 1- rhethyl- 1H- tetrazol- 5- yl) amino] propoxy] benzaldehyde

5-brom-1-metyl-1H-tetrazol (10 g), 3-[3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenoksy]propanamin (15 g) og absolutt etanol (20 ml) ble oppvarmet i en autoklav ved 110° i 8 timer. 5-Bromo-1-methyl-1H-tetrazole (10 g), 3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propanamine (15 g) and absolute ethanol (20 ml) were heated in a autoclave at 110° for 8 hours.

Løsningsmidlet ble avdampet, residuet behandlet med overskudd av 'natriumkarbamatløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet (150 ml) ble omrørt med 2N saltsyre (250 ml) i en time og det organiske lag tørket og inndampet til et brunt faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat<p>g ga tittelforbindelsen (4,6 g) i form av et. lysebrunt faststoff, smp. 91-92°. The solvent was evaporated, the residue treated with excess sodium carbamate solution and extracted with ethyl acetate. The extract (150 ml) was stirred with 2N hydrochloric acid (250 ml) for one hour and the organic layer dried and evaporated to a brown solid which was recrystallized from ethyl acetate<p>g to give the title compound (4.6 g) as a. light brown solid, m.p. 91-92°.

Fremstilling 4Manufacturing 4

N- [ 1 - etyl- 1H- tetrazol- 5- yl] - 3- [ 3- ( 1 - piperidinylmetyl), f enoksy ] propanamid N-[1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-(1-piperidinylmethyl),phenoxy]propanamide

Tittelforbindelsen (2 g) ble fremstillet i form av en lysebrun olje av 3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propionylklorid (5,9 g) og 1^etyl-1H-tetrazol-5-amin (1,7 g) ved anvendelse av samme metode som for The title compound (2 g) was prepared as a light brown oil from 3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propionyl chloride (5.9 g) and 1^ethyl-1H-tetrazol-5-amine (1.7 g ) using the same method as for

NMR (C-DC13) : 2,00 s, (1H); 2,78 dd, (1H); 3,0-3,35 m, (3H); NMR (C-DC 13 ) : 2.00 s, (1H); 2.78 dd, (1H); 3.0-3.35 m, (3H);

5,5-5,8 m, (4H) ; 6,50 s, (-2HT ; 7,03 t, (2H); 5.5-5.8 m, (4H) ; 6.50 s, (-2HT ; 7.03 h, (2H);

7,56 m, (4H); 8,25-8,7 m, (9H). 7.56m, (4H); 8.25-8.7 m, (9H).

Eksempel 1 Example 1

1- metyl- N-[ 3—[ 3—( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]- 1H-tetrazol- 5- amin 1- methyl- N-[ 3—[ 3—( 1- piperidinylmethyl) phenoxy] propyl]- 1H-tetrazol- 5- amine

En løsning av N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]3-[3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]propanamid (1,4 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt til litiumaluminiumhydrid (1,4 g) under A solution of N-[1-methyl-1H-tetrazol-5-yl]3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propanamide (1.4 g) in tetrahydrofuran (100 mL) was added to lithium aluminum hydride (1, 4 g) below

nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, hvorpå vann (1,4 ml) ble tilsatt etterfulgt av 15.% natrium-hydroksydløsning (1,4 ml) og mer vann (4,2 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til et faststoff som ble omkrystallisert;fra metylacetat-heksan til'tittelforbindelsen (1,0 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 118-119° nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, whereupon water (1.4 mL) was added followed by 15% sodium hydroxide solution (1.4 mL) and more water (4.2 mL). The mixture was filtered and the filtrate evaporated to a solid which was recrystallized from methyl acetate-hexane to give the title compound (1.0 g) as a white solid, m.p. 118-119°

Analyse funnet: C, 61,5; H, 7,8; N, 25,1 C17H26NgO beregnet: C, 61 ,8; H, 7,9; N, 25,4% Analysis found: C, 61.5; H, 7.8; N, 25.1 C17H26NgO calcd: C, 61.8; H, 7.9; N, 25.4%

b) På lignende måte ble det av N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butanamid (3,1 g) , med dioksan som reaksjonsmedium og ved omkrystallisering av råproduktet fra eter, fremstillet 1-metyl-N-[4-[3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]butyl]-IH-tetrazol-5-amin (1,8 g) i form av et hvitt pulver, smp. 83-84°. Analyse funnet: C, 6 2,7; H, 8,1; N, 24,1; C18<H>28<N>6°<b>ere9net: c' 62,8; H, 8,1; N, 24,4% c) På lignende måte ble det av N-[1-[1-(1-metyletyl)]-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]butanamid b) In a similar way, from N-[1-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]butanamide (3.1 g), with dioxane as reaction medium and at recrystallization of the crude product from ether afforded 1-methyl-N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]butyl]-1H-tetrazol-5-amine (1.8 g) as a white powder, m.p. . 83-84°. Analysis found: C, 6 2.7; H, 8.1; N, 24.1; C18<H>28<N>6°<b>ere9net: c' 62.8; H, 8.1; N, 24.4% c) In a similar manner, from N-[1-[1-(1-methylethyl)]-1H-tetrazol-5-yl]-4-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy] butanamide

(0,4 g), og med system A for kromatografering av råproduktet, fremstillet 1-(1-metyletyl)-N-[4-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]butyl]-1H-tetrazol-5-amin (54 mg) i form av en lysebrun olje. (0.4 g), and with system A for chromatography of the crude product, prepared 1-(1-methylethyl)-N-[4-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]butyl]-1H-tetrazol-5- amine (54 mg) in the form of a light brown oil.

NMR (CDC13) : 2,76, dd, (1H); 3,0-3,3 m, (3H); 4,82, t, (1H);. NMR (CDCl 3 ): 2.76, dd, (1H); 3.0-3.3 m, (3H); 4.82, t, (1H);

5,62 m, (1H); 6,0 t, (2H);'6,45 m, (2H); 5.62 m, (1H); 6.0 h, (2H);'6.45 m, (2H);

6,52 s, (2H); 7,58 m, (4H); 8,10 m, (4H); 6.52 s, (2H); 7.58m, (4H); 8.10m, (4H);

8,25-8,70 m+d, (12H). 8.25-8.70 m+d, (12H).

Tic system A, Rf 0,5Tic system A, Rf 0.5

d) På lignende måte ble det av N-[1-metyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-[(dimetylamino)metyl]fenoksy]propanamid (2,5 g) d) In a similar manner, from N-[1-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propanamide (2.5 g)

fremstillet 1-metyl-N-[[3-[3-(dimetylamino)metyl]fenoksy] propyl]-1H-tetrazol-5-amin (1,2 g) i form av hvite krystaller, smp. 7 2 . prepared 1-methyl-N-[[3-[3-(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine (1.2 g) in the form of white crystals, m.p. 7 2 .

Analyse funnet: C, 57,9; H, 7,6; N, 28,9; Analysis found: C, 57.9; H, 7.6; N, 28.9;

C^H-.N.O beregnet: C, 57,8; H, 7,7; N, 29,1%C₂H₂.N.O calcd: C, 57.8; H, 7.7; N, 29.1%

1 42. z b 1 42. z b

e) På lignende måte ble det av N-[1-fenylmetyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propanamid e) In a similar manner, from N-[1-phenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propanamide

(2,5 g) fremstillet 1-fenylmetyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin hemihydrat (1,2 g) (2.5 g) prepared 1-phenylmethyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine hemihydrate (1.2 g)

i form av hvite krystaller, smp. 88-90° Analyse funnet: C, 66,7; H, 7,5; N, 20,5; C23H30N6°" *H2° beregnet: C'66'5; H' 7'4; N' 20'2% in the form of white crystals, m.p. 88-90° Analysis found: C, 66.7; H, 7.5; N, 20.5; C23H30N6°" *H2° calculated: C'66'5; H' 7'4; N' 20'2%

Eksempel 2Example 2

a) 1 - metyl- N-[ 3- [ 3- ( pyrrolidinylmetyl) f enoksy ] propyl ] - 1. H-tetrazol- 5- aminhydrat ( 4 : 1) a) 1 - methyl- N-[ 3- [ 3- ( pyrrolidinylmethyl) phenoxy ] propyl ] - 1. H-tetrazol- 5- amine hydrate ( 4 : 1)

5-brom-1-metyl-1H-tetrazol (1,0 g) (forbindelse A), 3-[3-[(1-pyrrolidinyl)metyl]fenoksy]propanamin (3,58 g) og . absolutt etanol (4 ml) ble oppvarmet til 110° i en autoklav i 48 timer. Løsningsmidlet ble fordampet, residuet gjort basisk med overskudd av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til et gult faststoff som ble omkrystallisert fra. metylacetat : petroleter.(k„p. 60-80°) (1 : 3) , hvorved tittelf orbindelsen (0,5 g) ble oppnådd i form av hvite krystaller, smp 87° (mykner). Analyse funnet: C, 60, 1 ; H, 7,3; N, 26,1; 5-bromo-1-methyl-1H-tetrazole (1.0 g) (compound A), 3-[3-[(1-pyrrolidinyl)methyl]phenoxy]propanamine (3.58 g) and . absolute ethanol (4 mL) was heated to 110° in an autoclave for 48 hours. The solvent was evaporated, the residue basified with excess sodium carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated to a yellow solid from which it was recrystallized. methyl acetate : petroleum ether.(bp. 60-80°) (1 : 3), whereby the title compound (0.5 g) was obtained in the form of white crystals, m.p. 87° (plasticizer). Analysis found: C, 60, 1 ; H, 7.3; N, 26.1;

C16<H>24N6°*1H2° bere9net: c' 59/9; H»7/7/'N>26,2% C16<H>24N6°*1H2° calculated: c' 59/9; H»7/7/'N>26.2%

b) På lignende måte ble det av forbindelse A (1 g) og 2- [[5-(dimetylamino)metyl]-2-furanyImetyl]tio]etylamin (3,28 g), bortsett fra at reaksjonen ble utført ved 120° i 26 timer og at råproduktet ble kromåtografert under anvendelse av system B og ga en olje som ble gnidd ut med petroleter : metylacetat (3 : 1), fremstillet 1-metyl-N-[2-[[5-(dimetylamino) metyl-2-furanylmetyl]tio]etyl]-1H-tetrazol-5-amin (0,4 g) i form av et hvitt pulver/ smp. 6 8-6 9°. b) In a similar manner, compound A (1 g) and 2-[[5-(dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethylamine (3.28 g) were obtained, except that the reaction was carried out at 120° for 26 hours and that the crude product was chromatographed using system B to give an oil which was triturated with petroleum ether : methyl acetate (3 : 1), prepared 1-methyl-N-[2-[[5-(dimethylamino)methyl- 2-furanylmethyl]thio]ethyl]-1H-tetrazol-5-amine (0.4 g) in the form of a white powder/ m.p. 6 8-6 9°.

NMR (CDC13): 3,9 s, (2H); 4,87 br.s, (1H); 6,23 s, (3H); NMR (CDCl 3 ): 3.9 s, (2H); 4.87 br.s, (1H); 6.23 s, (3H);

6,3 s, (2H); 6,52 q, (2H); 6,62 s, (2H); 6.3 s, (2H); 6.52 q, (2H); 6.62 s, (2H);

7,17•t, (2H); 7,75 s, (6H). 7.17•t, (2H); 7.75 s, (6H).

c) På lignende måte, bortsett fra at reaksjonen ble utført ved 125° i 24 timer, ble det av forbindelse A (0,8 g) og c) In a similar manner, except that the reaction was carried out at 125° for 24 hours, compound A (0.8 g) and

3- [ 4-(.1-piperidinyl) metyl ] f enoksy propanamin (0,86 g) , fremstillet 1-metyl-N-[3-[4-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propyl]-1H-tetrazol-5-amin (0,61 g) som et hvitt faststoff, smp. 138-139°. 3-[4-(.1-piperidinyl)methyl]phenoxypropanamine (0.86 g), prepared 1-methyl-N-[3-[4-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-tetrazole -5-amine (0.61 g) as a white solid, m.p. 138-139°.

Analyse funnet: C, 61,6; H, 7,9; N, 25,2; Analysis found: C, 61.6; H, 7.9; N, 25.2;

C17H26N6° beregnet: °'61'8; H'7,9; N' 25'4%C17H26N6° calculated: °'61'8; H'7.9; N' 25'4%

Eksempel 3 Example 3

1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 2, 3, 4, 5, 6, 7- heksahydro- 1- acinyl) fenoksy] propyl]- 1H- tetrazol- 5- amin 1- methyl- N-[ 3-[ 3-( 2, 3, 4, 5, 6, 7- hexahydro- 1- acinyl) phenoxy] propyl]- 1H- tetrazol- 5- amine

i) 3-[3-[( 1- metyl- 1H- tetrazol- 5- yl) amino] propoksy]-N,N,N-trimetylbenzenmetanaminium jodid i) 3-[3-[( 1- methyl- 1H- tetrazol- 5- yl) amino] propoxy]-N,N,N-trimethylbenzenemethanaminium iodide

Metyljodid (0,33 g) i acetonitril (1 ml) bleMethyl iodide (0.33 g) in acetonitrile (1 ml) was

tilsatt til en løsning av 1-metyl-N-[3-[3-(dimetylamino)-metyl]fenoksy]propyl-1H-tetrazol-5-amin (0,62 g) i acetonitril (1 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Presipitatet ble frafiltrert, vasket med acetonitril og tørket, hvorved tittelforbindelsen (0,38 g) ble oppnådd i form av et hvitt faststoff. added to a solution of 1-methyl-N-[3-[3-(dimethylamino)-methyl]phenoxy]propyl-1H-tetrazol-5-amine (0.62 g) in acetonitrile (1 ml) and the mixture stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and dried to give the title compound (0.38 g) as a white solid.

NMR (D20): 2,5 t, (1H); 2,85 m, (3H); 5,53 s, (2H); 5,8 t, NMR (D 2 O): 2.5 h, (1H); 2.85 m, (3H); 5.53 s, (2H); 5.8 h,

(2H) ; 6,24 s, (3H) ; 6,47 t, (2H) ; .6,85 s, (9H) ; (2H); 6.24 s, (3H); 6.47 h, (2H); .6.85 s, (9H) ;

7,85 m, (2H). 7.85m, (2H).

ii) 1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 2, 3, 4, 5, 6, 7- heksahydro- 1- acinyl) ii) 1- methyl- N-[ 3-[ 3-( 2, 3, 4, 5, 6, 7- hexahydro- 1- acinyl)

fenoksy] propyl]- 1H- tetrazol- 5- amin phenoxy] propyl]- 1H- tetrazol- 5- amine

2,3,4,5,6,7-heksahydroazocin (1,41 g) og 3-[3-[(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoksy]-N,N,N-trimetyl-benzenmetanaminium jodid (0,77 g) ble oppvarmet til 125° i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble løst i vann og ekstrahert 2,3,4,5,6,7-hexahydroazocine (1.41 g) and 3-[3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoxy]-N,N,N- trimethyl-benzenemethanaminium iodide (0.77 g) was heated to 125° for 8 hours. The reaction mixture was dissolved in water and extracted

med etylacetat. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til et faststoff (1,5 g) som ble kromatografert under anvendelse av system B og ga et hvitt faststoff (0,25 g) som ble omkrystallisert fra metylacetat : petroleter,(k. p. 60-80°) og ga tittelforbindelsen (0,10 g) i form av et hvitt with ethyl acetate. The extract was washed, dried and evaporated to a solid (1.5 g) which was chromatographed using system B to give a white solid (0.25 g) which was recrystallized from methyl acetate : petroleum ether, (b.p. 60-80°) and gave the title compound (0.10 g) as a white solid

■ pulver, smp. 108°.■ powder, m.p. 108°.

Analyse funnet: C , 63 , 9 ; H, 8,4; N, 2 3,5; Analysis found: C , 63 , 9 ; H, 8.4; N, 2 3.5;

C.19H30N6° bere9net: C, 6 3,6; H, 8,4; N, 23,4% C.19H30N6° calculated: C,6 3.6; H, 8.4; N, 23.4%

Eksempel 4 Example 4

5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] amino]- 1H-tetrazol- 1-( 2- etanol) hydrat. ( 4:1) 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino]- 1H-tetrazole- 1-( 2- ethanol) hydrate. (4:1)

i) 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] amino]- • i) 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino]- •

1H- tetrazol- 1- eddiksyre- monokaliumsalt- hemihydrat 5-brom-1H-tetrazol-1-eddiksyre (1 g), 3-[3-(1-piperidin- 1H-tetrazole-1-acetic acid- monopotassium salt- hemihydrate 5-bromo-1H-tetrazole-1-acetic acid (1 g), 3-[3-(1-piperidine-

ylmetyl)fenoksy propanamin (3 g) og etanol (10 ml) ble oppvarmet til 10 0° i 4 8 timer i en autoklav. Blandingen ble avkjølt, inndampet, alkal.isert med natriumkarbonat-løsning og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med propan-2-ol og ekstraktet tørket (I^CO-^), oppvarmet til tilbakeløp og filtrert varm. Filtratet ble avkjølt, sentrifugert og filtrert, hvorved det ble oppnådd et faststoff som ble omkrystallisert fra etanol til tittelforbindelsen (180 mg) i form av et hvitt pulver, smp. 211-213° ylmethyl)phenoxy propanamine (3 g) and ethanol (10 ml) were heated to 100° for 48 hours in an autoclave. The mixture was cooled, evaporated, basified with sodium carbonate solution and washed with ethyl acetate. The aqueous phase was saturated with potassium carbonate and extracted with propan-2-ol and the extract dried (I 2 CO 2 ), heated to reflux and filtered hot. The filtrate was cooled, centrifuged and filtered to give a solid which was recrystallized from ethanol to give the title compound (180 mg) as a white powder, m.p. 211-213°

Analyse funnet: C, 51,3; H, 6,1; N, 19,6; K, 9,5; Analysis found: C, 51.3; H, 6.1; N, 19.6; K, 9.5;

C18H25KM603"*H2° beregnet: C, 51,3; H, 6,2; N, 19,9; K, 9,3% C18H25KM603"*H2° calculated: C, 51.3; H, 6.2; N, 19.9; K, 9.3%

ii) Etyl 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] ii) Ethyl 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmethyl) phenoxy] propyl]

amino]- 1H- tetrazol- 1- acetathydrat ( 4 : 1) amino]- 1H- tetrazole- 1- acetate hydrate ( 4 : 1)

5-[[3—[3—(1-piperidinylmetyl)fenoksy^propyl]amino]-1H-tetrazol-1-eddiksyremonokaliumsalt-hemihydrat (1,1 g) og konsentrert svovelsyre (0,2 g) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i absolutt etanol (60 ml) i 70 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet, vann (50 ml) ble tilsatt og løsningen alkalisert med overskudd av kaliumkarbonat. . Løsningen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket og inndampet til en gummiaktig masse som ble omkrystallisert fra metylacétat-petroléter (k.p. 60-80°) og ga tittelforbindelsen (260 mg) i form av et hvitt pulver, smp. 92-95°. Analyse funnet: C, 59,2; H, .7,5; N, 20,4; 5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy^propyl]amino]-1H-tetrazole-1-acetic acid monopotassium salt hemihydrate (1.1 g) and concentrated sulfuric acid (0.2 g) were refluxed cooling in absolute ethanol (60 ml) for 70 hours. The mixture was cooled and evaporated, water (50 ml) was added and the solution basified with excess potassium carbonate. . The solution was extracted with ethyl acetate and the extract dried and evaporated to a gummy mass which was recrystallized from methyl acetate-petroleum (b.p. 60-80°) to give the title compound (260 mg) as a white powder, m.p. 92-95°. Analysis found: C, 59.2; H, .7.5; N, 20.4;

C20H30N6°3'IH2O bere9net: C'59,0; H, 7,55; N, 20,6% C20H30N6°3'IH2O calculated: C'59.0; H, 7.55; N, 20.6%

iii) 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl] amino]-1H- tetrazol- 1-( 2- etanol) hydrat ( 4:1) iii) 5-[[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino]-1H- tetrazole- 1-( 2- ethanol) hydrate ( 4:1)

etyl 5-[[3—[3—(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-1H-tetrazol-1-acetat-hydrat (4:1) (200 mg) og litiumaluminiumhydrid (200 mg) ble omrørt ved romtemperatur i THF (10 ml) under nitrogen i en time. Vann, (0,2 ml), deretter 15% natriumhydroksyd (0,2 ml) og mer vann (0,6 ml) ble tilsatt og blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet til en gummiaktig masse som ble kromatografert med system B som førte til et gummiprodukt som etter utgnidning med eter ga ethyl 5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]-1H-tetrazole-1-acetate hydrate (4:1) (200 mg) and lithium aluminum hydride (200 mg) were stirred at room temperature in THF (10 mL) under nitrogen for one hour. Water, (0.2 mL), then 15% sodium hydroxide (0.2 mL) and more water (0.6 mL) were added and the mixture filtered. The filtrate was evaporated to a gummy mass which was chromatographed with system B leading to a gummy product which after trituration with ether gave

tittelforbindelsen (70 mg) i form av et hvitt pulver,the title compound (70 mg) in the form of a white powder,

smp. 86-87°. m.p. 86-87°.

Analyse funnet: C, 59,3; H', 7,8; N, 23,3; Analysis found: C, 59.3; H', 7.8; N, 23.3;

<C>18H28<N>6°2"i<H>2<0>beregnet: C'59'3?H'7,9; .N, 23,0% <C>18H28<N>6°2"i<H>2<0>calcd: C'59'3?H'7.9; .N, 23.0%

Eksempel 5Example 5

Følgende forbindelser ble fremstillet etter metoden i eksempel 2: a) Fra 5-brom-T-metyl-1H.-tetrazol (forbindelse A) (0,8 g) og 2-t[5-(dimetylamino)metyl-4-metyl-2-furanylmetyl]-tio]-etanamin (1,14 g), ble det ved hjelp av metoden i eksempel 2 modifisert ved at reaksjonen ble utført ved 125° i 20 timer og at råproduktet ble krpmatografert under anvendelse av system B til en olje som ble gnidd ut med petroleter:eter (3:1) fremstillet N-[2-[[5-(dimetylamino)metyl-4-metyl-2-f uranylmetyl] tio] etyl],-1 -metyl-1H-tetrazol75-amin (0,28 g) i form av et lysebrunt faststoff, smp. 172-173°. The following compounds were prepared according to the method in example 2: a) From 5-bromo-T-methyl-1H.-tetrazole (compound A) (0.8 g) and 2-t[5-(dimethylamino)methyl-4-methyl -2-furanylmethyl]-thio]-ethanamine (1.14 g), by means of the method in Example 2 was modified in that the reaction was carried out at 125° for 20 hours and that the crude product was chromatographed using system B to a oil which was triturated with petroleum ether:ether (3:1) produced N-[2-[[5-(dimethylamino)methyl-4-methyl-2-furanylmethyl]thio]ethyl],-1-methyl-1H- tetrazole75-amine (0.28 g) as a light brown solid, m.p. 172-173°.

NMR (CDC13): 3,98, s, (1H); 4,63, t, (1H); 6,20 s, (3H); NMR (CDCl 3 ): 3.98, s, (1H); 4.63, t, (1H); 6.20 s, (3H);

6,32 s, (2H); 6,50 q, (2H); 6,64 s, (2H); 6.32 s, (2H); 6.50 q, (2H); 6.64 s, (2H);

7,15 t, (2H); 7,75 s, (6H); 8,02 s, (3H). 7.15 h, (2H); 7.75 s, (6H); 8.02 s, (3H).

b) Av forbindelse A (0,8 g) og 2-[[5-(dimetylamino)metyl-2-tienylmetyl]tio]etanamin (1,14 g) ble det ved hjelp av b) From compound A (0.8 g) and 2-[[5-(dimethylamino)methyl-2-thienylmethyl]thio]ethanamine (1.14 g) it was by means of

metoden i eksempel 2 modifisert ved at reaksjonen ble utført ved 125° i 18 timer og at råproduktet ble kromatografert under anvendelse av system B som resulterte i en olje som ble utgnidd med eter:petroleter (k.p. 60-80°) (1:1) fremstillet N-[2-[[5-(dimetylamino)metyl-3-tienylmetyl]tio]etyl]-1-metyl-1H-tetrazol-5-amin (0,37 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 54-56°. the method of Example 2 modified in that the reaction was carried out at 125° for 18 hours and that the crude product was chromatographed using system B which resulted in an oil triturated with ether:petroleum ether (b.p. 60-80°) (1:1) prepared N-[2-[[5-(dimethylamino)methyl-3-thienylmethyl]thio]ethyl]-1-methyl-1H-tetrazol-5-amine (0.37 g) in the form of a white solid, m.p. 54-56°.

NMR (CDC13) : 2,97 s, (1H),; 3,12 s, (1H); 5,07 t, (IR); NMR (CDCl 3 ) : 2.97 s, (1H); 3.12 s, (1H); 5.07 h, (IR);

6,23 s, (3H); 6,32 s, (2H); 6,35 q, (2H); 6.23 s, (3H); 6.32 s, (2H); 6.35 q, (2H);

6,44 s, (2H); 7,22 t, <2H); 7,73 s, (6H). 6.44 s, (2H); 7.22 h, <2H); 7.73 s, (6H).

c) Av forbindelse A (0,8 g) og 2-[2-[3-(1-piperidinylmetyl) f enoksy ] etoksy ] etylamin (1,39 g) ble det ved hjelp av c) From compound A (0.8 g) and 2-[2-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy ] ethoxy ] ethylamine (1.39 g) it was by means of

metoden i eksempel 2 modifisert ved at reaksjonen ble ut-ført ved 125° i 24 timer og at råproduktet ble kromatografert under anvendelse av system B som resulterte i en olje som ble løst i eter og behandlet med et overskudd av eterisk hydrogen- the method in example 2 modified in that the reaction was carried out at 125° for 24 hours and that the crude product was chromatographed using system B which resulted in an oil which was dissolved in ether and treated with an excess of ethereal hydrogen

klorid, fremstillet 1-metyl-N-[2-[2-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksy]etoksy]etyl]-1H-tetrazol-5-amin-dihydroklorid (0,65 g), smp. 45° (mykner). chloride, prepared 1-methyl-N-[2-[2-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]ethoxy]ethyl]-1H-tetrazol-5-amine dihydrochloride (0.65 g), m.p. 45° (softens).

Analyse funnet: C, 4 9,6; H, 6,9; N, 19,5; Analysis found: C, 4 9.6; H, 6.9; N, 19.5;

<C>18H28N6°2beregnet: C/49'9;H'7'°?N'19'4%<C>18H28N6°2calculated: C/49'9;H'7'°?N'19'4%

Eksempel 6 Example 6

1- etyl- N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propyl]- 1H-tetrazol- 5- aminhydrat ( 4:1) 1- ethyl- N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmethyl) phenoxy] propyl]- 1H- tetrazole- 5- amine hydrate ( 4:1)

Tittelforbindel-sen (0,69 g) ble fremstillet fra N-[1-etyl-1 H-tetrazol-5-yl]'-3 - [ 3 - (1 -piperidinylmetyl) f enoksy ] - propanamid (1,36 g) ved hjelp av metoden i eksempel 1 i form av hvite mikrokrystaller, smp 94-95°. The title compound (0.69 g) was prepared from N-[1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl]'-3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-propanamide (1.36 g ) using the method in example 1 in the form of white microcrystals, mp 94-95°.

Analyse funnet: C, 6 2,2; H,. 8 , 2; N, 24 ,0 ; Analysis found: C, 6 2.2; H,. 8, 2; N, 24 .0 ;

<C>18<H>28<N>6°'4<H>2°<b>eregnSt: C' 61,9; H' 8,2; N' 24'1% <C>18<H>28<N>6°'4<H>2°<b>eregnSt: C' 61.9; H' 8.2; N' 24'1%

Eksempel 7Example 7

(a) N-[ 3-[ 3-[[( 2- furanylmetyl) amino] metyl] fenoksy] propyl]-1- metyl- 1H- tetrazol- 5- aminhydrat ( 4:1) (a) N-[ 3-[ 3-[[( 2- furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] propyl]-1- methyl- 1H- tetrazole- 5- amine hydrate ( 4:1)

3 — [3 —' [(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoksy]benzaldehyd 3 — [3 —' [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoxy]benzaldehyde

(1,5 g) og furfurylamin (7,5 ml) i etanol (50 ml) ble om-rørt ved 21° i 1,5 timer. Natriumborhydrid (2,0 g) ble deretter tilsatt og reaksjonen omrørt i ytterligere 18 timer ved 21°. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen inndampet til 2 5 ml og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til en orangefarvet olje (2 g) som ble kromatografert under anvendelse av etylacetat:metanol (9:1), hvilket resulterte i et gult faststoff (0,92 g) som. ble omkrystallisert fra dietyleter og ga tittelforbindelsen (0,45 g)' i form av et hvitt pulver, smp. 55-56°. (1.5 g) and furfurylamine (7.5 ml) in ethanol (50 ml) were stirred at 21° for 1.5 hours. Sodium borohydride (2.0 g) was then added and the reaction stirred for an additional 18 hours at 21°. Water (100 mL) was added and the mixture evaporated to 25 mL and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated to an orange oil (2g) which was chromatographed using ethyl acetate:methanol (9:1) to give a yellow solid (0.92g) as was recrystallized from diethyl ether to give the title compound (0.45 g) as a white powder, m.p. 55-56°.

Analyse funnet: C, 58,8; H, 6,6; N, 24,5; Analysis found: C, 58.8; H, 6.6; N, 24.5;

C.^H„„N,0_ ••Jh„0 beregnet: C, 58,8; H, 6,5; N, 24 ,2% C.^H„„N,0_ ••Jh„0 calculated: C, 58.8; H, 6.5; N, 24.2%

l/-2zo 242 De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende måte fra 3-[ 3-[ (.1-metyl-1 H-tetrazol-5-y.l) amino] propoksy ]-benzaldehyd (forbindelse B) og det korres<p>onderende amin. b) Forbindelse B (1,25 g) og heksylamin (6 ml) ga N-[3-[3-[(heksylamino)metyl]fenoksy]propyl]-1-metyl-1H-tetrazol-5-aminhydrat (4:1) (0,54 g) i form av et hvitaktig faststoff, smp. 96-98°. Analyse funnet: .C, 61,2; H, 8,4; N, 23,5;<C>18<H>30<N>6°"1<H>2° beregnet:C'61'6; H'8'75''N,. 23,9% c) Forbindelse B (0,62 g) og 4-hydroksypiperidin (2,5 g) ga. 1-[[3-[3-[(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoksy]fenyl]-metyl]-4-piperidinol-hemihydrat (0,37 g) i form av et hvitt, faststoff, smp. 72°, (myknér). l/-2zo 242 The following compounds were prepared similarly manner from 3-[ 3-[(.1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoxy]-benzaldehyde (compound B) and the corresponding amine. b) Compound B (1.25 g) and hexylamine (6 ml) gave N-[3-[3-[(hexylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1-methyl-1H-tetrazol-5-amine hydrate (4: 1) (0.54 g) in the form of a whitish solid, m.p. 96-98°. Analysis found: .C, 61.2; H, 8.4; N, 23.5;<C>18<H>30<N>6°"1<H>2° calculated: C'61'6; H'8'75''N,. 23.9% c) Compound B (0.62 g) and 4-hydroxypiperidine (2.5 g) gave 1-[[3-[3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)amino]propoxy]phenyl]-methyl]-4-piperidinol hemihydrate (0.37 g) in the form of a white, solid, m.p. 72°, (soft knees).

Analyse "funnet: C, 57,6; H, 7,5; N, 23 , 3 ; Cj 7H26N602•$H20 beregnet: C, 57,4; H, 7,3; N, 23,6% Analysis "found: C, 57.6; H, 7.5; N, 23 , 3 ; Cj 7H26N602•$H20 calcd: C, 57.4; H, 7.3; N, 23.6%

d) Forbindelse B (0,67 g) og T,2,5,6-tetrahydropyridind) Compound B (0.67 g) and T,2,5,6-tetrahydropyridine

(3 ml) ga 1-metyl-N-[3-[3-[(1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)-metyl]fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin- (0,45 g) i form av hvitt faststoff, smp. 77° (mykner). (3 mL) gave 1-methyl-N-[3-[3-[(1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)-methyl]phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine-(0.45 g ) in the form of a white solid, m.p. 77° (softens).

Analyse funnet: C, 6 2,2; H, 7,5; N, 25,5; Analysis found: C, 6 2.2; H, 7.5; N, 25.5;

C17H24N6° bere9net: c'. 6 2,2; H, 7,4; N,.25",6% C17H24N6° calculated: c'. 6 2.2; H, 7.4; N,.25",6%

Eksempel 8 Example 8

1- metyl- N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinyl) fenoksy] propyl]- 1H- tetrazoI-5- amin- citrat ( 1:1) hemihydrat 1- methyl- N-[ 3-[ 3-( 1- piperidinyl) phenoxy] propyl]- 1H- tetrazoI-5- amine-citrate (1:1) hemihydrate

En løsning av sitronsyre (94 mg) i etylacetat (50 ml)A solution of citric acid (94 mg) in ethyl acetate (50 ml)

ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-metyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin (143 mg) was added to a stirred solution of 1-methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine (143 mg)

i etylacetat (10 ml), hvorved det ble oppnådd et presipitat som etter frafiltrering og vasking med etylacetat ga tittelforbindelsen. (202 mg) i form av et hvitt pulver, smp. 35°. NMR (D2.Q) 2,58 t, (1H); 2,8-3,0 m, (3H); 5,8 s, (2H);, in ethyl acetate (10 ml), whereby a precipitate was obtained which, after filtering off and washing with ethyl acetate, gave the title compound. (202 mg) in the form of a white powder, m.p. 35°. NMR (D2.Q) 2.58 h, (1H); 2.8-3.0 m, (3H); 5.8 s, (2H);,

5,83 t, (2H) ; 6,3 s, (3H) ; 6,45 t, (2H) ; 6,6 m, (2H); 5.83 h, (2H); 6.3 s, (3H); 6.45 h, (2H) ; 6.6 m, (2H);

.7,15 m, (2H); 7,2 AB q, (2H); 7,9 m, (2H); 8,0-8,7 m, (6H). Eksempler på farmasøytiske sammensetninger .7.15 m, (2H); 7.2 AB q, (2H); 7.9m, (2H); 8.0-8.7 m, (6H). Examples of pharmaceutical compositions

Det virksomme stoff ble siktet gjenndm en 250 ^um sikt, blandet med hjelpestoffene og presset med 6,5 mm og 8,0 mm stempeldiameter henholdsvis for 20 og 40 mg styrke. Tabletter med annen styrke kan fremstilles ved å øke tablettvékten og stempeldiameter. Tablettene kan påføres egnede filmovertrekk, f.eks. metylcellulose, etylcellulose eller hydroksypropyl-metylcellulose, ved hjelp av standardmetoder. Tablettene kan alternativt være overtrukket med sukker. The active substance was sieved through a 250 µm sieve, mixed with the excipients and pressed with 6.5 mm and 8.0 mm punch diameters respectively for 20 and 40 mg strengths. Tablets with different strengths can be produced by increasing the tablet weight and piston diameter. The tablets can be coated with suitable film coatings, e.g. methyl cellulose, ethyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose, using standard methods. The tablets can alternatively be coated with sugar.

Injekt for intravenøs administreringInject for intravenous administration

Natriumklorid kan tilsettes for å regulere løsningens tonicitet, og- pH kan reguleres for å oppnå maksimal stabilitet ved hjelp av fortynnede syrer eller alkalier eller egnede buffersalter. Sodium chloride can be added to regulate the tonicity of the solution, and the pH can be regulated to achieve maximum stability using dilute acids or alkalis or suitable buffer salts.

Løsningen fremstilles, klarnes og fylles under nitrogen over i ampuller av passende størrelse som forsegles ved smelting av glasset. Injeksjonen steriliseres ved oppvarming i autoklav etter en akseptabel syklus. Alternativt kan løsningen steriliseres ved filtrering og fylles over i sterile ampuller under aseptiske betingelser. The solution is prepared, clarified and filled under nitrogen into ampoules of suitable size which are sealed by melting the glass. The injection is sterilized by heating in an autoclave after an acceptable cycle. Alternatively, the solution can be sterilized by filtration and filled into sterile ampoules under aseptic conditions.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) 1. Process for the preparation of compounds of the general formula (I) og fysiologisk akseptable salter, hydrater og bio-forløpere av disse, hvor R er en C| _4 alkyl,. cykloalkyl, aralkyl, trif luoralkyl, heteroaralkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller cykloalkyl; og R2 er hydrogen eller en C^ _4 alkylgruppe; eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomét som de er festet til, danner en 5-10. leddet ring som kari være méttet eller inneholde minst en dobbeltbinding, være usubstituert eller substituert med en eller flere C.__ ålkylgrupper, eller en hydroksygruppe og/eller kan inneholde et annet heteroatom valgt fra oksygen eller svovel; Alk representerer en rett eller forgrenet Cj_g alkylenkjede; Q representerer en furan eller tiofenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 5-stillingene, idet furan eller tiofenringen eventuelt har en ytterligere substituent R^ i nabostilling til R^ R2 N-Alk-gruppen; eller Q representerer en tiofenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stiilingene, idet tiofenringen éventuelt har en ytterligere substituent R^ i nabostilling til gruppen R^ R2 N-Alk, med det forbehold at R^ -gruppen er i 5-stillingen når R^R2N-Alk befinner seg i 4-stillingen; eller Q representerer en benzenring som er inkorporert i resten av- molekylet gjennom bindinger i 1 - og 3- eller i 1- og 4-stillingene; R4 représenterer halogen eller Cj _4 alkyl som kan være substituert med hydroksy eller C^_^ alkoksy; R^ representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, C2 _g alkyl substituert med hydroksy, alkoksy eller C^ _^ alkanoyloksy; X og Y, som kan være like eller forskjellige, begge representerer oksygen, svovel, metylen eller en binding; n er 0, 1, 2 eller 3 og m utgjør et heltall fra 2 til 5, med det forbehold at (a) det totale antall av atomer i kjeden X(CH2)nY(CH2) er et heltall fra 3 til 8 og (b) når X og Y representerer oksygen, eller svovel, er .n 2 eller 3, karakterisert veda) reduksjon av en forbindelse med formel (III) and physiologically acceptable salts, hydrates and bio-precursors thereof, where R is a C| _4 alkyl,. cycloalkyl, aralkyl, trifluoroalkyl, heteroaralkyl, alkenyl, alkynyl or alkyl substituted with hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino or cycloalkyl; and R 2 is hydrogen or a C 1 -4 alkyl group; or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-10. membered ring such as cari be saturated or contain at least one double bond, be unsubstituted or substituted with one or more C.__ alkyl groups, or a hydroxy group and/or may contain another heteroatom selected from oxygen or sulfur; Alk represents a straight or branched C 1-6 alkylene chain; Q represents a furan or thiophene ring which is incorporated into the rest of the molecule through bonds in the 2- and 5-positions, the furan or thiophene ring optionally having a further substituent R^ adjacent to the R^ R 2 N-Alk group; or Q represents a thiophene ring which is incorporated into the rest of the molecule through bonds in the 2- and 4-stylings, the thiophene ring possibly having a further substituent R^ adjacent to the group R^ R2 N-Alk, with the proviso that the R^ group is in the 5-position when R^R2N-Alk is in the 4-position; or Q represents a benzene ring which is incorporated into the rest of the molecule through bonds in the 1- and 3- or in the 1- and 4-positions; R 4 represents halogen or C 1 -4 alkyl which may be substituted with hydroxy or C 1 -4 alkoxy; R^ represents hydrogen, alkyl, alkenyl, aralkyl, C 2 -6 alkyl substituted with hydroxy, alkoxy or C 1 -6 alkanoyloxy; X and Y, which may be the same or different, both represent oxygen, sulfur, methylene or a bond; n is 0, 1, 2 or 3 and m is an integer from 2 to 5, with the proviso that (a) the total number of atoms in the chain X(CH2)nY(CH2) is an integer from 3 to 8 and ( b) when X and Y represent oxygen, or sulphur, .n is 2 or 3, characterized by) reduction of a compound of formula (III) hvor Da kan utgjøre R R-NAlk-^ eller en gruppe som kan omdannes hertil under reduserende betingelser; Db representerer -CH2~ NH-, -CONH- eller -CH=N og D c representerer R^ eller en gruppe som kan omdannes til denne under reduserende betingelser, forutsatt at minst ci b c en av D , D og D er en reduserende gruppe; ellerb) omsetning av en forbindelse med formel (XI) where Then R can constitute R-NAlk-^ or a group that can be converted to this under reducing conditions; Db represents -CH2~ NH-, -CONH- or -CH=N and D c represents R^ or a group which can be converted into this under reducing conditions, provided that at least ci b c one of D , D and D is a reducing group; orb) conversion of a compound of formula (XI) hvor R^ er gruppen.eller en gruppe som kan omdannes til denne, L er en utgående gruppe valgt fra halogen og kvaternære .ammoniumgrupper og T representerer en binding, -AlkQX(CH0 ) n Y(CH0) NH-, -(CH0 ) m NH- eller -(CH0 ) Y(CH_) mNH-,2 n . 2 m zm 2 n zm med et nukleofil med formel (XII) where R^ is the group or a group which can be converted into this, L is a leaving group selected from halogen and quaternary ammonium groups and T represents a bond, -AlkQX(CH0 ) n Y(CH0) NH-, -(CH0 ) m NH- or -(CH0 ) Y(CH_) mNH-,2 n . 2 m zm 2 n zm with a nucleophile of formula (XII) hvor"W representerer henholdsvis -AlkQX(CH_) Y(CH0) NH~-, hydrogen, -AlkQX(CH2 )n YH eller' -AlkQH; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor R-j representerer en acyloksyalkylgruppe, omsetning av en forbindelse med formel (I), hvor R^ representerer en hydroksyalkylgruppe, med den karboksylsyre som korresponderer med acylgruppen, eller med et aktivert derivat derav; og hvor forbindelsen med formel (I), i den fri baseform, eventuelt omdannes til et salt.where"W represents respectively -AlkQX(CH_) Y(CH0) NH~-, hydrogen, -AlkQX(CH2 )n YH or' -AlkQH; or c) for the preparation of a compound of formula (I), where R-j represents a acyloxyalkyl group, reaction of a compound of formula (I), where R 1 represents a hydroxyalkyl group, with the carboxylic acid corresponding to the acyl group, or with an activated derivative thereof; and where the compound of formula (I), in the free base form, is optionally converted into a salt. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor kjeden X(CH„) Y(CH„) inneholder 4-6 atomer. n m2. Method as stated in claim 1, characterized in that compounds are produced where the chain X(CH„) Y(CH„) contains 4-6 atoms. n.m 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor gruppen X(CH2)(CH2) m representerer -0(CH2 )3 _^ og hvor Q er en benzenring som inkorporeres i resten av molekylet gjennom bindinger i 1- og 3-stillingene. -3. Method as stated in claim 2, characterized in that compounds are prepared where the group X(CH2)(CH2) m represents -0(CH2 )3 _^ and where Q is a benzene ring that is incorporated into the rest of the molecule through bonds in 1 - and the 3 positions. - 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Alk er metylen.4. Process as stated in claims 1-3, characterized in that compounds are prepared where Alk is methylene. 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-4, karakterisert ved at det -fremstilles forbindelser hvor R^ er Cj_4 alkyl eller hydroksy C2 _4 alkyl.5. Process as set forth in claims 1-4, characterized in that compounds are prepared where R 1 is C 1 -4 alkyl or hydroxy C 2 -4 alkyl. 6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ representerer C^ _g alkyl eller en heteroaryl C.., alkylgruppe hvor heteroarylringen inneholder et heteroatom; og R2 representerer hydrogen eller metyl; eller R^ R2 N representerer en mettet 5-7-leddet ring som eventuelt inneholder en dobbelt binding eller er substituert med en hydroksygruppe.6. Process as set forth in claims 1-5, characterized in that compounds are prepared where R 1 represents C 1 -g alkyl or a heteroaryl C 1 , alkyl group where the heteroaryl ring contains a heteroatom; and R 2 represents hydrogen or methyl; or R^ R2 N represents a saturated 5-7 membered ring optionally containing a double bond or is substituted with a hydroxy group. 7. Fremgangsmåte som angitt i krav" 6, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R^ R2 N er di-C^ _2 alkylamino eller en mettet 5-7-leddet ring.7. Process as set forth in claim 6, characterized in that compounds are prepared where R 2 R 2 N is di-C 2 alkylamino or a saturated 5-7-membered ring. 8. Fremgangsmåte som angitt i krav ^ karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel (II) 8. Process as stated in claim ^ characterized in that compounds of formula (II) are prepared og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse, hvor R^ R2 N representerer dimetylamino, piperidino eller pyrrolidino; og R^ representerer metyl.eller hydroksyetyl.and physiologically acceptable salts and hydrates thereof, where R 1 R 2 N represents dimethylamino, piperidino or pyrrolidino; and R 1 represents methyl or hydroxyethyl. 9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at det fremstilles: 1-metyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin og fysiologisk akseptable salter og hydrater derav.9. Method as specified in claim 8, characterized in that it produces: 1-methyl-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine and physiologically acceptable salts and hydrates thereof. 10. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at det fremstilles følgende forbindelser: 1-metyl-N-[[3-[3-(dimetylamino)metyl]fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin; 1-metyl-N-[3-[3-(pyrrolidinylmetyl)fenoksy]propyl]-1H-tetrazol-5-amin; og 5—[[3—[3—(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino]-lH-tetrazol-1-(2-etanol); og fysiologisk akseptable salter og hydrater av disse.10. Method as stated in claim 8, characterized in that the following compounds are produced: 1-methyl-N-[[3-[3-(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine; 1-methyl-N-[3-[3-(pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1H-tetrazol-5-amine; and 5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]amino]-1H-tetrazole-1-(2-ethanol); and physiologically acceptable salts and hydrates thereof. 11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor Q er som angitt i krav 1, bortsett fra at den ikke representerer en tiofenring som er inkorporert i molekylet gjennom bindinger i 2- og 4-stillingene, og R^ er som angitt i krav 1, bortsett fra at den ikke representerer C2-6 alkyl substituert med C^ _^ alkanoyloksy.11. Method as stated in claim 1, characterized in that compounds are prepared where Q is as stated in claim 1, except that it does not represent a thiophene ring that is incorporated into the molecule through bonds in the 2- and 4-positions, and R^ is as set forth in claim 1, except that it does not represent C2-6 alkyl substituted with C1-6 alkanoyloxy.