NO813185L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater derav - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater deravInfo
- Publication number
- NO813185L NO813185L NO813185A NO813185A NO813185L NO 813185 L NO813185 L NO 813185L NO 813185 A NO813185 A NO 813185A NO 813185 A NO813185 A NO 813185A NO 813185 L NO813185 L NO 813185L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- phenyl
- cis
- dimethylheptyl
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 231
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 106
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 227
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 180
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 134
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 128
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 67
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 45
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 45
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- -1 4-[2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl]naphthalen-2(1H)-ones Chemical class 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 30
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 28
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 28
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 24
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 20
- GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCCCC1 GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 15
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 13
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 13
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 10
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 9
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KGLUZIQMSJLXSM-UPVQGACJSA-N (3s,5s)-3-hydroxy-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)C1 KGLUZIQMSJLXSM-UPVQGACJSA-N 0.000 description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AMPMQYWLGNLUQN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.6]undecane Chemical compound O1CCOC11CCCCCC1 AMPMQYWLGNLUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 4
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N (3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 3
- CVOGBHWKYXUUSC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycyclohept-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)CCCC1 CVOGBHWKYXUUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)CCC1 JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUDQYVPDEDOZNI-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclohept-2-en-1-one Chemical compound C=CCC1CCCC(=O)C=C1 TUDQYVPDEDOZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXCVYYZJFBZNPQ-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=CCC1CCC(=O)C=C1 NXCVYYZJFBZNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWYDPCHFXGWZQK-UHFFFAOYSA-N C12=CC=C(O)C=C2OC2(OC)CC1C(CCCO)CC2 Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2(OC)CC1C(CCCO)CC2 DWYDPCHFXGWZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HUIOYVZYETYQPK-ZEQRLZLVSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-5-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@H](C#N)CC(=O)C1 HUIOYVZYETYQPK-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- VLTXQYXCLAGELC-QMTHXVAHSA-N (3r,4r)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCCC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C1=CC=C(O)C=C1O VLTXQYXCLAGELC-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- CSGDMWRFODEWKN-UFHPHHKVSA-N (3r,4s)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CSGDMWRFODEWKN-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 2
- LBZMYQDMDXEJHQ-PDDLMNHVSA-N (3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcycloheptan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CCC[C@H]1CC=C LBZMYQDMDXEJHQ-PDDLMNHVSA-N 0.000 description 2
- BANSMENENAKUEJ-RKDXNWHRSA-N (3r,4s)-3-methyl-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C BANSMENENAKUEJ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- KGLUZIQMSJLXSM-LADGPHEKSA-N (3r,5s)-3-hydroxy-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1C[C@@H](O)CC(=O)C1 KGLUZIQMSJLXSM-LADGPHEKSA-N 0.000 description 2
- SLFBGIFRLPLCJG-NXEZZACHSA-N (4s,5r)-5-methyl-4-prop-2-enylcyclohept-2-en-1-one Chemical compound C[C@@H]1CCC(=O)C=C[C@H]1CC=C SLFBGIFRLPLCJG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- OLWOTJPIKHMVMD-RKDXNWHRSA-N (4s,5r)-5-methyl-4-prop-2-enylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)C=C[C@H]1CC=C OLWOTJPIKHMVMD-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- RBSLEOHOLLJGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-2-methylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 RBSLEOHOLLJGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKFMHVSOHCEONZ-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NKFMHVSOHCEONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAXRWJXWYIQPRJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-(3-phenylmethoxypropyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1CC(OCC)=CC(=O)C1CCCOCC1=CC=CC=C1 CAXRWJXWYIQPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHWKOERRWDFF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-7-prop-2-enylcyclohept-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CC=C)CCC1 LWIHWKOERRWDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRQZBTYUHYGVPH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycycloheptan-1-one Chemical compound OC1CCCCC(=O)C1 MRQZBTYUHYGVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWINYLTVDEBAA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropoxymethylbenzene Chemical compound ICCCOCC1=CC=CC=C1 YWWINYLTVDEBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSGVSFZTCXNCE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DNSGVSFZTCXNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDJSPGHMIIMILN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(O)CCCC(=O)C1 UDJSPGHMIIMILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC=CC(=O)C1 OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVOLHGHHBUBUQJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylsulfanyl-4-prop-2-enylcycloheptan-1-one Chemical compound C1C(CC=C)C(C)CCC(=O)C1SC1=CC=CC=C1 BVOLHGHHBUBUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZWDPZQNIATFSW-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohept-3-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC=CCC(=O)C1 CZWDPZQNIATFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZXMXADDNQRJBG-UHFFFAOYSA-N 6-but-3-enyl-3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(CCC=C)CC1 BZXMXADDNQRJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBVUVPCUPRNNT-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[5.1.0]octan-6-one Chemical compound O=C1CCCCC2OC12 QSBVUVPCUPRNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- XWGCUHKGFJCGQA-NSHDSACASA-N [(2s)-5-phenylpentan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H](C)CCCC1=CC=CC=C1 XWGCUHKGFJCGQA-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-one Chemical class O=C1CCCCC=C1 WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYZQPSLPZSTBHD-UHFFFAOYSA-N cycloheptane-1,1-diol Chemical class OC1(O)CCCCCC1 CYZQPSLPZSTBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBOVMTXPZWVYAQ-UHFFFAOYSA-N cycloheptane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)C1 DBOVMTXPZWVYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LSYVFKQHVFEPOU-MBQJEQDMSA-N ethene;2-[(1s,2r)-2-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-oxocyclohexyl]acetaldehyde Chemical group C=C.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=O LSYVFKQHVFEPOU-MBQJEQDMSA-N 0.000 description 2
- WMVUFZNULPHKIJ-UHFFFAOYSA-N ethene;3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-3-en-1-one Chemical group C=C.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CCCC(=O)C1 WMVUFZNULPHKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical group COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSNSVDSRLUYDKF-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfinate Chemical compound COS(=O)C1=CC=CC=C1 PSNSVDSRLUYDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZTPJJGQTCOUSOA-UXHICEINSA-N (2s,3r)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)C(=O)CCC1 ZTPJJGQTCOUSOA-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- BRKJLAOCMCFZDJ-IGYGKHONSA-N (3r,4r)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(3-hydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC=CC([C@H]2[C@@H](CC(=O)CC2)C=2C(=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BRKJLAOCMCFZDJ-IGYGKHONSA-N 0.000 description 1
- KSLKAYCVVRBWJL-UFHPHHKVSA-N (3r,4r)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCCC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KSLKAYCVVRBWJL-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 1
- RBTNRRLKDCTPGA-XMSQKQJNSA-N (3r,4r)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CCC(=O)C1 RBTNRRLKDCTPGA-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- GFMBHBVHPHYFIR-NXEZZACHSA-N (3r,4s)-3-methyl-4-prop-2-enylcycloheptan-1-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)CCC[C@H]1CC=C GFMBHBVHPHYFIR-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEASQHQQGOXTKG-LJQANCHMSA-N 1-bromo-2-phenylmethoxy-4-[(2r)-5-phenylpentan-2-yl]oxybenzene Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 CEASQHQQGOXTKG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPQQWXVHJOIQJ-MKOQQXGASA-N 2,4-bis(phenylmethoxy)-1-[(1r,2s)-2-prop-2-enylcyclohexyl]benzene;ethene Chemical group C=C.C=CC[C@@H]1CCCC[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ORPQQWXVHJOIQJ-MKOQQXGASA-N 0.000 description 1
- ZCJKBPSRKLHANV-UHFFFAOYSA-M 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O1CCOC1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCJKBPSRKLHANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MAHNOSQKCTZDEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxocyclohexyl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCC(=O)CC1 MAHNOSQKCTZDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLLFUXFQZJHSQ-PZJWPPBQSA-N 2-[(1r,2s)-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CCCC1 SZLLFUXFQZJHSQ-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLCKKPJQXZUDI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-phenylmethoxyphenyl)propanal Chemical compound O=CC(C)(C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JZLCKKPJQXZUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical class O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITWTNNZHNDUGB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohept-2-en-1-one Chemical compound C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C=2CCCCC(=O)C=2)C=1OCC1=CC=CC=C1 HITWTNNZHNDUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHNNWRWBWXSVDC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohept-3-en-1-one Chemical compound C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C=2CC(=O)CCCC=2)C=1OCC1=CC=CC=C1 YHNNWRWBWXSVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDMKBQHXSFHELT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohepta-2,4-dien-1-one Chemical compound C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C=2C=CCCC(=O)C=2)C=1OCC1=CC=CC=C1 BDMKBQHXSFHELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDAFOIJWEXFWDF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCCC(=O)C1 WDAFOIJWEXFWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODISRMSUXSMLH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-prop-2-enylcyclohept-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC(=O)CCCC1CC=C KODISRMSUXSMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCYABRIJPUVAT-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound OCCCOCC1=CC=CC=C1 FUCYABRIJPUVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQDZXPLGDCMLEH-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CCC1CCCC(=O)C1 AQDZXPLGDCMLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLZHMRGXOEJDT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylmethoxypropyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(=O)CCC1CCCOCC1=CC=CC=C1 WRLZHMRGXOEJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHOFQIQRBIQOG-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=CCCC1CCC(=O)C=C1 WOHOFQIQRBIQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKCCCWUBHYILD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(O)CCC(=O)C1 AGKCCCWUBHYILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MFXDMFMITPCDGG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylsulfanyl-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C1C(CC=C)C(C)CC(=O)C1SC1=CC=CC=C1 MFXDMFMITPCDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUIGVMNSRABHB-UHFFFAOYSA-N 6-oxoundecanedial Chemical class O=CCCCCC(=O)CCCCC=O QDUIGVMNSRABHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MTAGIWZLHXMRFR-UHFFFAOYSA-M [Hg]O Chemical class [Hg]O MTAGIWZLHXMRFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- VFNLNPPVTWQSMQ-UHFFFAOYSA-N copper hex-1-yne Chemical compound [Cu].CCCCC#C VFNLNPPVTWQSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCC1 HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCWSYDQNZJERZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone ethene Chemical group C=C.C=C.C1(CCCCC1)=O KXCWSYDQNZJERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005474 detonation Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKHVIRRKIYHNN-UHFFFAOYSA-L disodium methanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O QNKHVIRRKIYHNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVZFDWZDJMNBI-QJCVVZHISA-N ethene 5-[(1S,2R)-2-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-oxocyclohexyl]pent-3-enal Chemical group C=C.C=C.C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)C(CCCCCC)(C)C)[C@@H]1CC(CC[C@H]1CC=CCC=O)=O LTVZFDWZDJMNBI-QJCVVZHISA-N 0.000 description 1
- IPWLOJQTGGUOGX-UHFFFAOYSA-N ethene;3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohept-3-en-1-one Chemical group C=C.C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C=2CC(=O)CCCC=2)C=1OCC1=CC=CC=C1 IPWLOJQTGGUOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUQTARLCSEGFJ-UHFFFAOYSA-N ethene;4-(2-methylprop-2-enyl)cycloheptan-1-one Chemical group C=C.CC(=C)CC1CCCC(=O)CC1 CMUQTARLCSEGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSEKYOKAHPXGIL-UHFFFAOYSA-N ethene;4-hydroxy-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical group C=C.OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(O)CCC(=O)C1 QSEKYOKAHPXGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N isobutyric aldehyde Natural products CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N octan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCC(C)OS(C)(=O)=O ITSXQXHPTOAAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- VAUKWMSXUKODHR-UHFFFAOYSA-M pentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC)C1=CC=CC=C1 VAUKWMSXUKODHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/46—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder 3-[2-hydroksy-4-(substituert) fenyl]-4(eller 5)-substituert)cykloalkanoner og -cykloalkanoler som er anvendbare som smertestillende midler og som antibrekningsmidler; derivater derav, mellomprodukter derfor og fremgangsmåte for fremstilling av dem.
På tross av at det for tiden er tilgjengelig en rekke smertestillende midler, fortsettes letingen etter nye og forbedrede midler som er anvendbare for kontroll av høye smerte-nivåer og har et minimum av bivirkninger. Det mest vanlig brukte middel, aspirin, har ingen praktisk verdi for bekjempelse av alvorlige smerter og er kjent å oppvise forskjellige uønskede bivirkninger. Andre smertestillende midler, som f.eks. meperidin, kodein, og morfin, medfører tilvenning. Behovet for forbedrede og kraftige smertestillende midler er derfor klart.
Forbindelser som er anvendbare som smertestillende midler, beroligende midler, sovemidler, midler mot engstelse og/eller som antikrampemidler, diuretika og antidiarémidler er beskrevet i belgisk patent 870.404 og 870.402. Belgisk patent 870.404 beskriver 3-[2-hydroksy-4-(substituert)fenyl]cykloalkanoner og -cykloalkanoler som i 4-stilling i cykloalkanon- eller cykloalkanol-resten kan ha, en alkyl-, alkenyl-, fenyl- eller fenylalkyl-substituent; eller i 5-stilling en alkylsubstituent,
og belgisk patent 870.402 beskriver visse 2-(acyklisk substituert) fenoler; nemlig 2-(hydroksyalkyl)-4-(substituert)fenoler og 2-(oksoalkyl)-4-(substituerte)fenoler.
U.S.-patent 3. 576.887 beskriver en serie 1-(1'-hydroksy)-alkyl-2-(o-hydroksyfenyl)cykloheksaner, som oppviser sentral-nervesystem-depressive egenskaper.
Søkernes samtidig innleverte søknad, D.P.C. (Ph) 6248, med tittelen "Farmakologisk aktive 4-[2-hydroksy-4-(substituert)-fenyl]naftalen-2(1H)-oner og -2-oler, derivater derav og mellomprodukter derfor" beskriver en serie 4- [2-hydroksy-4-(substituert) fenyl ] naftalen-2 (1H)-oner og -2-oler som er anvendbare som CNS-midler og som antibrekningsmidler.
U.S.-patent 3.974.157 beskriver 2-fenylcykloheksanoner
som kan substitueres i fenylringen med opp til to alkyl-, hydroksy- eller alkoksy-grupper som mellomprodukter for fremstilling av 1-(aminoalky1)-2-fenylcykloheksanoler, som er anvendbare som smertestillende midler, lokalbedøvelsesmidler og antiarytmi-midler.
Chemical Abstracts ^5, 176952f (1976) beskriver en rekke 3-fenyl- og 3-fenylalkylcykloheksanoner som mellomprodukter for 2-aminometyl-3-fenyl-(eller fenylalkyl)cykloheksanoner som oppviser smertestillende, beroligende, antidepressive og anti-krampe-aktiviteter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har formlene
hvor R er hydrogen, hydroksy, alkanoyloksy med fra 1 til 5 karbonatomer, amino eller acetamido; er hydrogen, benzyl, alkanoyl med fra 1 til 5 karbonatomer, P (0) (OH)2 og mono- og dinatrium og kaliumsalter derav, -CO(CH2)2C00H og natrium og kaliumsalter derav, eller -CO(CH2)pNR4R5 hvor p er 0 eller et tall fra 1 til 4, idet hver av R^og R^enkeltvis er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; R^og R,, danner sammen med det nitrogenatom som de er festet til, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring (piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morfolino og N-alkyl-piperazino med fra 1 til 4 karbonatomer i alkylgruppen);
s er 1 eller 2;
y er -CH(R2")CH(R )- eller CH(R3)CH2;
R2" er hydrogen eller metyl;
R2 er hydroksy eller X-substituert alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
R^ er hydroksy, cyano eller X-substituert alkyl med fra
1 til 3 karbonatomer;
X er -OR,, -NR,R_, -C00R-,, -C0NR_Ro eller okso;
obl I.lo
R6 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller acetyl;
hver av R 7 og Rg er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
med det forbehold at når X er -NR^R^, -COOR-, eller -CONR^Rg, er nevnte gruppe bundet til ende-karbonatomet i R2eller R^;
og når Rg er acetyl, er R7hydrogen;
W er hydrogen, pyridyl
hvor er hydrogen,
klor eller fluor, forutsatt at
når W er hydrogen, er Z
(a) alkylen med fra 5 til 13 karbonatomer; eller
(b) -(alk,) -O-(alk-) - hvor hver av (alk,) og (alk0) er
lm 2 n 12 alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer; hver av m og n er 0 eller 1; med de forbehold at summen av karbonatomene i (alk^) pluss ( alk^) er ikke mindre enn 5 eller større enn 13; og minst én av m og n er 1;
når W er forskjellig fra hydrogen, er Z
(a) alkylen med fra 3 til 8 karbonatomer; eller
(b) -(alk,) -O-(alk-) - hvor hver av (alk,) og (alk_) er
lm 2 n 12 alkylen med fra 1 til 8 karbonatomer; hver av m og n er 0 eller 1; med det forbehold at summen av karbonatomer i (alk^) pluss (alk,,) ikke er mindre enn 3 eller større enn 8; og minst én av m og n er 1.
I hver av formlene I og II, er variablen Y plassert i cykloalky1-delen på en slik måte at R2alltid er en substituent i 4-stilling og hver av R2" og R^alltid er en. substituent i 5-stilling.
Også omfattet av foreliggende oppfinnelse som. bemerket ovenfor er de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de forbindelser med formlene I og II som inneholder en eller flere basiske grupper. Typiske for slike forbindelser er de hvor variabelen W er pyridyl og/eller OR-^representerer en basisk ester-del; R2er aminoalkyl; R er amino. I forbindelser med mer enn en basisk gruppe, er naturligvis polysyreaddisjonssalter mulige.
Representative for slike farmasøytisk godtagbare syre-addis jonssalter er salter av mineralsyrer som f.eks. hydro-kloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, nitratet; salter av organiske syrer som f.eks. citratet, acetatet, sulfo-salicylatet, tartratet, glykolatet, malatet, malonatet, maleatet, pamoatet, salicylatet, stearatet, ftalatet, succinatet, glukonatet, 2-hydroksy-3-naftoatet, laktatet, mandelatet og metansulfonatet.
Forbindelser med formel II hvor R^er hydrogen, foreligger i løsning i likevekt med sine hemiketal-former. Keto og hemiketal-formene av nevnte forbindelser med formel II omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formlene I og II inneholder asymmetriske sentre i 3-, 4- og 5-stillingene i cykloalkyl-delen og kan naturligvis inneholde ytterligere asymmetriske sentre i (-Z-W)
i fenylringen. Forbindelser med formel I inneholder naturligvis et asymmetrisk senter i 1-stilling når R er forskjellig fra hydrogen. Cis-forhold mellom substituenten i 1-stilling i cykloalkyl-delen og den fenoliske, eller substituert fenoliske, delen i 3-stilling i formel I favoriseres, og trans-forhold mellom 3- og 4-substituentene og 3- og 5-substituentene i cykloalkyl-delen favoriseres på grunn av den større (kvantitativt) biologiske aktivitet. Av samme grunn favoriseres også trans-3,4-og 3,5-forholdet i forbindelser med formel II.
Av hensiktsmessighetsgrunner avbilder de ovenstående formler de racemiske forbindelsene. De ovenstående formlene ansees imidlertid å være i slektskap med og omfatte de racemiske modifikasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, de diastereomere blandingene, de rene enantiomerene og diastereomerene derav. Anvendbarheten av den racemiske blanding, den diastereomere blanding så vel som av de rene enantiomerer og diastereomerer bestemmes av de biologiske vurderings-fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor.
Foretrukket på grunn av deres større biologiske aktivitet
i forhold til den til andre forbindelser som er beskrevet her,
er forbindelser med formlene I og II hvor hver av R er hydroksy eller acetamido; R-^er hydrogen; R2" er hydrogen eller metyl; hver av R2og R^er hydroksyalky1, alkoksyalkyl, karboalkoksyalkyl eller dialkylaminoalkyl; og Z og W har de verdier som er vist nedenfor:
hver av (alk.^) og (alk,,) er C-^- i alkylen med det forbehold at summen av karbonatomene i (alk^) pluss (alk,,) ikke er mindre enn 4 eller større enn 7;
hver av (alk^) og (alk2) er .^-alkylen med det forbehold at summen av karbonatomene i (alk^) pluss (alk,,) ikke er mindre enn 7 eller større enn 11.
Foretrukne forbindelser med formlene I og II er de favoriserte forbindelser hvor: hver av FL," og er hydrogen;
Z er C(CH3)2(CH2)6 og W er hydrogen;
Z er C4_^-alkylen og W er fenyl;
Z er -O-alkylen med 7 til 9 karbonatomer og W er hydrogen;
Z er -O-alkylen med fra 4 til 5 karbonatomer og W er fenyl;
R i formel I er hydroksy (cis- og trans-former);
R2= co-hydroksy (C2_4) alkyl eller co-metoksy (C2_4 ) alkyl;
R^= hydroksyalkyl eller metoksyalky1.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formlene I og II hvor R, R^, Z og W er som definert for de foretrukne forbindelser; R2er 3-hydroksypropyl eller 3-metoksypropy1; og R^er hydroksymety1. 1-formen av en gitt forbindelse foretrekkes for d-formen derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formlene I eller II hvor Y er -CH(R2")CH(R2)- fremstilles fra det passende 2-brom-5-(Z-W-substituert)fenol ved en serie av reaksjoner som omfatter som første trinn beskyttelse av fenolgruppen. Egnede beskyttelsesgrupper er de som ikke innvirker på de etterfølgende reaksjoner og som kan fjernes under betingelser som ikke forårsaker uønskede reaksjoner på andre stillinger i nevnte forbindelser eller av produkter som fremstilles derav. Representative for slike beskyttelsesgrupper er de fenoliske beskyttelsesgrupper som er beskrevet av Haslam i kapittel 4 i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.F.W. McOmie, Plenum Press, London og New York (1973). Foretrukne grupper er metyl, etyl, tetrahydropyrany1, benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten f.eks. er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, halogen (Cl. Br, F, I) og alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer. De eter-beskyttende eller -blokkerende gruppene kan fjernes ved bruk av hydrobromsyre i eddiksyre eller 48%ig, vandig hydrobromsyre. Reaksjonen gjennomføres ved forhøyde temperaturer og ønskelig ved tilbakeløpstemperatur. Når imidlertid Z er - (alkl -,) m -0-(alk/o L ) n-, må det brukes syrer som f.eks. polyfosforsyre eller trifluoreddiksyre for å unngå kløving av eter-bindingen. Andre reagenser som f.eks. hydrijodsyre, pyridin-hydroklorid eller hydrobromid kan brukes for å fjerne eter-beskyttende grupper som f.eks. metyl- eller etyl-grupper. Når beskyttelsesgruppene er benzyl- eller substituert benzylgrupper, kan de fjernes ved katalytisk hydrogenolyse.
Egnede katalysatorer er palladium eller platina, spesielt når de har karbon som bærer. Alternativt kan de fjernes ved solvolyse ved å bruke trifluoreddiksyre. En ytterligere fremgangsmåte omfatter behandling med n-butyl-litium i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved romtemperatur.
Den nøyaktige kjemiske struktur av beskyttelsesgruppen er ikke kritisk for denne oppfinnelsen siden dens betydning ligger i dens evne til å opptre på den ovenfor beskrevne måte. Valg og identifikasjon av passende beskyttelsesgrupper kan lett gjøres av fagmannen. Egnetheten og effektiviteten til en gruppe som en hydroksy-beskyttende gruppe bestemmes ved å anvende en slik gruppe i den her illustrerte reaksjonsrekkefølge. Den skal derfor være en gruppe som lett fjernes for å regenerere hydroksy-gruppene. Metyl, tetrahydropyranyl og benzyl foretrekkes som beskyttelsesgrupper siden de lett fjernes.
Den beskyttede 2-brom-5-(Z-W-substituert)fenol omsettes så med magnesium i et reaksjons-inert løsningsmiddel og vanligvis i nærvær av et reaksjonsfremmende middel, f.eks. kuprosalter som f.eks. kloridet, bromidet og jodidet (for å fremme 1,4-addisjon) med det passende 4-R2<1->2-cykloalken-l-on (f.eks. 4-R2'-2-cykloheksen-l-on) hvor R2' er alkenyl eller X<1->substituert alkyl hvor X' er X eller en forløper derfor, f.eks. -Obenzyl som forløper for -OH; -CH(OCH3)2eller -HCOCH2CH20 som forløper for -CHO. Egnede reaksjons-inerte løsningsmidler er cykliske og acykliske etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan og dimetyleter av etylenglykol (diglym). Grignard-reagenset dannes på kjent måte, som f.eks. ved å tilbakeløpsbehandle en blanding av en mol av bromreaktanten og to mol magnesium i et reaksjons-inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Den resulterende blanding avkjøles så til ca. 0°C til -20°C. Mengden kuprojodid som brukes er ikke kritisk, men kan variere meget. Mol-mengder varierende fra ca. 0,2 til ca. 0,02 mol'pr. mol brom-reaktant gir tilfredsstillende utbytter av cykloalkanonet hvor den fenoliske hydroksygruppen er beskyttet (formel II, = en beskyttelsesgruppe).
Alternativt fremstilles forbindelser med formlene I og II ved reaksjon mellom kobber-derivatet av et passende 3-(Z-W-substituert)fenol, hvis hydroksygruppe er passende beskyttet,
og et passende 4- eller 5-substituert cykloalk-2-en-l-on i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved lav temperatur, f.eks. under -20°C. Egnede beskyttelsesgrupper er de som er angitt ovenfor, bortsett fra naturligvis benzyl eller substituert benzyl som ville bli fjernet under fremstilling av forløper-litium-derivatet av kobber-3-(Z-W)fenolen. En spesielt anvendbar beskyttelsesgruppe for denne alternative metode er tetrahydropyrany1-gruppen. Nevnte beskyttelsesgruppe innføres lett i fenol-reaktanten, er stabil ved betingelsene i de etterfølgende reaksjonene hvor nevnte beskyttelsesforbindelse tjener som mellomprodukt, og fjernes hensiktsmessig ved hydrolyse.
Kobber-derivatet av 3-(Z-W-substituert)fenol fremstilles fra litium-derivatet av nevnte fenol ved behandling av nevnte litium-derivat med 1-heksyn-kobber. Det undergår 1,4-addisjon til det konjugerte OC-C=0-system til cykloalk-2-en-l-on-reaktanten, i motsetning til den karakteristiske 1,2-addisjon til det tilsvarende litium-derivatet.
Dette alternative 1,4-addisjonstrinnet gir naturligvis samme forbindelser som den ovenfor beskrevne Grignard-reaksjon. Det gir generelt bedre utbytter av forbindelser med formlene
II og I.
Det skal bemerkes at i en fremstilling av en forbindelse med formel I her hvor hver av R og R^er hydroksy, Y er -CH2CHR2-, R2 er (CH2)3OH og Z-W er 1,1-dimetylhepty1, anvender den spesielle eksemplifiserte sekvens (eksemplene 72-77) mellomprodukter hvor Z-W-gruppen er 1,l-dimetyl-2-heptenyl og som hydrogeneres i det siste trinn av sekvensen til 1,1-dimetylheptyl. Reduksjon av nevnte 1,l-dimetyl-2-hepteny1-gruppe kan naturligvis gjennomføres ved ethvert trinn i sekvensen om ønsket, dvs. den behøver ikke utsettes til slutt-trinnet.
Det beskyttede cykloalkanon behandles så om ønsket med et passende reagens for å fjerne beskyttelsesgruppen. Benzyl gruppen fjernes hensiktsmessig ved den metode som er beskrevet ovenfor. Dersom beskyttelsesgruppen er en alkylgruppe (metyl eller etyl), fjernes den ved de ovenfor nevnte metoder eller ved behandling med eksempelvis pyridin-hydroklorid. Tetrahydropyranyl-gruppen fjernes ved hjelp av et surt reagens.
Når det passende 4-R2'-2-cykloalken-l-on ikke er tilgjengelig eller ikke er lett tilgjengelig ved hjelp av kjente metoder, tjener forbindelser med formel II hvor R2er okso-substituert (C^_g)alkyl og spesielt de hvor R2 er formyl, som mellomprodukter for alle andre forbindelser med formlene I og II.
NårR2<1>er en alkenylgruppe, tjener de således fremstilte cykloalkanoner (formel II) som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende cykloalkanoner hvor R2ér substituert alkyl som definert ovenfor.
Cykloalkanol-forbindelsene med formel I fremstilles fra de beskyttede cykloalkanonene ved reduksjon. Natriumborhydrid foretrekkes som reduksjonsmiddel i dette trinn siden det ikke bare gir tilfredsstillende utbytter av det ønskede produkt, men bibeholder beskyttelsesgruppen på den fenoliske hydroksygruppen, og reagerer langsomt nok med hydroksyliske løsningsmidler (metanol, etanol, vann) til å tillate deres bruk som løsnings-midler. Temperaturer på fra ca. -40 til ca. 30°C brukes generelt. Lavere temperaturer, selv ned til ca. -70°C, kan brukes • for å øke selektiviteten ved reduksjonen. Høyere, temperaturer forårsaker reaksjon mellom natrium-borhydridet og det hydroksyliske løsningsmiddel. Dersom høyere temperaturer er ønsket, eller krevet for en gitt reduksjon, brukes isopropylalkohol eller dimetyleteren av dietylenglykol som løsningsmidler. Noen ganger foretrekkes kalium-tri-sek-butyl-borhydrid som reduksjonsmiddel siden det favoriserer stereoselektiv dannelse av trans-1,3-fenylcykloalkanol. Reduksjonen gjennomføres i tørt tetrahydrofuran ved en temperatur under ca. -50°C ved å bruke ekvimolare mengder av ketonforbindelsen og reduksjonsmidlet.
Reduksjonsmidler som f.eks. litium-borhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid eller litium-aluminiumhydrid som også kan brukes, krever vannfrie betingelser og ikke-hydroksyliske løsnings-midler, som f.eks. 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dietyleter, dimetyleter av etylenglykol.
Cykloalkanolene med formel I hvor OR^er hydroksy kan naturligvis oppnås direkte ved katalytisk reduksjon av det beskyttede cykloalkanon over palladium-på-karbon eller ved katalytisk reduksjon eller kjemisk reduksjon av det ubeskyttede cykloalkanon (formel II, OR^= OH) ved å bruke reduseringsmidler som beskrevet ovenfor.
I aktuell praksis foretrekkes det å fremstille de ubeskyttede cykloalkanoler med formel I (OR^= OH) via reduksjon av de benzy1-beskyttede cykloalkanoner (OR^= benzyloksy) som beskrevet ovenfor, siden det tillater stereokjemisk kontroll av reduksjonen og dannelse av cis-hydroksy epimeren som hovedproduktet og således letter separasjon og rensing av de epimere alkoholene.
Forbindelser hvor R,,1 er alkenyl, omdannes til tilsvarende hydroksyalky1-derivater via hydroborering-oksydasjon ved å bruke boran i tetrahydrofuran eller dietylenglykoldimetyleter (diglym) ved 0 til 50°C. Boran-mellomproduktet isoleres ikke, men oksyderes direkte med alkalisk hydrogenperoksyd til alkoholen.
De således fremstilte alkoholer tilsvarer anti-Markovnikov-addisjon av elementene i vann til dobbeltbindingen.
Videre kan hydroksyalky1-derivater fremstilles ved oksy-merkurering-demerkurering ved å bruke merkuriacetat i vann fulgt av reduksjon (natrium-borhydrid) av mellomproduktet hydroksy-merkuri-derivatet. Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur ved å bruke et vandig merkuriacetat/tetrahydrofuran-medium. Mellomproduktet separeres ikke, men reduseres in situ til alkoholen. Addisjon oppstår motsatt den i hydroborering-oksydasjons-reaksjonen; nemlig Markovnikov-addisjon, idet elementene i vann adderes til dobbeltbindingen på en måte som er motsatt til den ved hydroborerings-oksydasjons-reaksjonen for å produsere sekundære alkoholer.
Alkoholene tjener som mellomprodukter for fremstilling av tilsvarende aldehyder og ketoner (oksoalkyl-forbindelser) ved oksydasjon med et passende oksydasjonsmiddel som f.eks. pyridiniumklorkromat. De resulterende okso-forbindelser tjener i sin tur som mellomprodukter forøkning av kjedelengdene i R2~eller R^-alkylgrupper med nevnte okso-funksjonalitet og naturligvis for å innføre forgrening i nevnte alkylgruppe. Wittig-reaksjonen, ved å bruke passende ylid, virker utmerket for dette formål. Reaksjonen mellom en oksoalkylgruppe og trifenyl- fosfonium-metylid omdanner for eksempel oksogruppen til en metylen (= CH2)-gruppe. Hydroborering-oksydasjon gir en primær eller sekundær alkohol, i seg selv et anvendbart mellomprodukt.
Forbindelser med formler I og II hvor R2eller R_ er okso-substituert alkyl, fremstilles hensiktsmessig ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser hvor R,,<1>eller R^ er en alkenylgruppe med ett karbonatom mer enn R2eller R^. Natrium-metaperjodat og en katalytisk mengde av osmiumtetroksyd i vandig tetrahydrofuran eller dioksan ved omgivelsestemperatur foretrekkes som oksydasjonsmiddel siden det tenderer til å minske oksydasjonen ut over aldehyd-trinnet. På tross av dets relative mildhet som oksydasjonsmiddel sammenlignet med eksempelvis natrium-metaper jodat/kaliumpermanganat, opptrer imidlertid noen oksydasjon til den tilsvarende syre og det tilsvarende hydroksyketon.
De kan også fremstilles ved Grignard-reaksjonen mellom det passende 4-(acetal- eller ketal-substituerte alkyl)-2-cykloalken-1-on og det passende 2-brom-5-(Z-W-substituert)fenol ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor. Acetal- eller ketal-gruppen omdannes så ved behandling med syre, f.eks. en mineralsyre som f.eks. HC1, til oksogruppen.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formlene I og II hvor Z-W er -0-(alk2)m~W omfatter selektiv alkylering av det passende 3- (2,4-dihydroksyfenyl)-4-(R2<1->substituert)-2-cykloalkan-l-on) i et reaksjons-inert løsningsmiddel ifølge fremgangsmåten beskrevet nedenfor. 3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)-4-(R2'-substituert)-cykloalkanonet debenzyleres så dersom ingen omdannelser skal utføres på R21 - gruppen, via hydrogen over palladium-på-kull til det tilsvarende 3-(2,4-dihydroksy-4-(R2<1->substituert)cykloalkan og omdannes så til en ketal.
Ketal-dannelsen gjennomføres ifølge velkjente fremgangsmåter for ketalisering, som f.eks. reaksjonen mellom nevnte 3-(2,4-dihydroksyfeny1)cykloalkanon og en alkohol, spesielt en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, i nærvær av en syre, som f.eks. svovelsyre, p-toluensulfonsyre, hydrogenklorid, under betingelser som fjerner biproduktvann. En favorisert fremgangsmåte omfatter reaksjon mellom nevnte 3-(2,4-dihydroksyfeny1)-cykloalkanon og en ortomaursyreester i løsning i en alkohol tilsvarende alkohol-delen i ortomaursyreesteren. Trimetyl ortoformiat og metanol er foretrukne reaktanter sammen med konsentrert svovelsyre, vannfritt hydrogenklorid, eller ammoniumklorid som katalysatorer.
Den således fremstilte ketal alkyleres så ved reaksjon med et passende alkyleringsmiddel som f.eks. W-Z-X" hvor W og Z er som definert ovenfor, og X" er valgt fra gruppen bestående av klor, brom, mesyloksy (CH3-S02"0) og tosyloksy (p-CH3-CgH4-S02-0) i nærvær av en syreakseptor, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat. Den alkylerte ketal deketaliseres så ved behandling med vandig syre ifølge kjente fremgangsmåter.
De 3-[2-hydroksy-4-(-0-(alk2)-W-substituert)fenyl]-4-(R2 substituert)cykloalkanoner som fremstilles på denne måten, omdannes til tilsvarende cykloalkanoler ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor.
Når det skal utføres omdannelser på gruppen R2' som for-løper for gruppen R2, f.eks. alkenyl til hydroksyalky1; -CH(OCH3)2til -CHO; utføres de ønskede omdannelser før fjerning av beskyttelses- dvs. benzy1-gruppene. Når eksempelvis R2' er alkenyl, hydreres nevnte gruppe via hydroborerings-oksydasjons-fremgangsmåten beskrevet ovenfor, enten ved direkte omdannelse fra 3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)-4-(2-propenyl)cykloalkanon, eller ved først å omdanne ketonet til en ketal, fulgt av hydrering av propenylgruppen og så deketalisering.
Forbindelser med formlene I og II hvor R2er okso-substituert alkyl tjener som mellomprodukter for fremstilling av okso-substituerte alkylderivater med øket kjedelengde via Wittig-reaksjonen. En representativ fremgangsmåte omfatter eksempelvis å omsette et passende 2-(1,3-dioksolan-2-yl)alky1-trifenylfosfoniumbromid ved ca. 10°C til ca. 80°C med natrium-dimesylat i dimetylsulfoksyd for å generere det tilsvarende ylid in situ. Til det således fremstilte ylid tilsettes så en passende reaktant som f.eks. 3-(2-benzyloksy-4-(Z-W-substituert)-fenyl-4-(2-oksoetyl)-cykloalkanon-etylen-ketal i et passende løsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 80°C. Produktet, en 3-(2-benzyloksy-4-(Z-W-substituert) fenyl) -4- (oj-oksoalk-2-enyl) cykloalkanon-bis-etylen-ketal, gjenvinnes ved kjente metoder som f.eks. ekstraksjon og kolonnekromatografering på silikagel. I denne Wittig-reaksjonen, beskyttes oksogruppen i cykloalkanon-delen ved omdannelse til en ketal. Om ønsket underkastes produktet syrehydrolyse for å regenerere oksogruppene. Når imidlertid produktet skal underkastes ytterligere reaksjoner, er det fordelaktig å bibeholde bis-etylen-ketal-beskyttelsesgruppene på produktet.
Reduksjon av den beskyttede (w-oksoalkenyl)-gruppe (R,,)
i de således fremstilte forbindelser ved å bruke katalytisk hydrogenering over en edelmetall-katalysator, f.eks. Pd/C, gir den tilsvarende beskyttede (aj-oksoalkyl)-forbindelse. Behandling av det reduserte produkt med vandig syre (HC1) som beskrevet her gir oj-oksoalkyl-derivatet med formel II hvor R2er (jo-oksoalkyl. Natrium-borhydrid-reduksjon gir en forbindelse med formel I hvor R2er oj-hydroksyalkyl og R er hydroksy. to-hydroksyalkyl-gruppen kan omdannes til en etergruppe ved Williamson-syntesen som omfatter omdannelse av alkoholen til et alkalimetallalkoksyd fulgt av alkylering av nevnte alkoksyd med et alkylhalogenid eller et alkylsulfat.
Dannelsen av en sekundær alkohol-gruppe i R2oppnås lett ved Grignard-reaksjon på en passende forbindelse med formel II, hvis 1-okso-gruppe beskyttes som en alkylenketal, og hvor R2er oksoalkyl.
Forbindelser hvor R2er karboalkoksy-substituert alkyl, fremstilles via Wittig-reaksjonen ved å bruke passende beskyttet forbindelse med formel II hvor R2er okso-substituert alkyl; dvs. en aldehyd- eller keton-gruppe, og et trialkyl-fosfonoacetat som' f.eks. trimetyl- eller trietyl-fosfonoacetat. Reaksjonen utføres i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur ved å bruke ca. 1 mol aldehyd-reaktant til 2 mol trialkyl-fosfonoacetat. En proton-akseptor som f.eks. natriumhydrid, ca. 10 mol-prosent i overskudd over trialkyl-fosfonoacetatet brukes. Den således fremstilte a,3~umettede karboksylsyreester reduseres så eksempelvis ved katalytisk hydrogenering over Pd/C for å gi det ønskede karboalkoksyalkyl-derivat.
Alternativt fremstilles nevnte forbindelser ved å bruke et karboalkoksymetylen-trifenylfosforan istedenfor et trialkyl-fosfonoacetat. I slike tilfeller gjennomføres reaksjonen i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid ved fra ca. 20 til 80°C. En proton-akseptor, f.eks. n-butyl-litium eller fenyl-litium brukes generelt. Den således fremstilte a,3_umettede karboksylsyreester reduseres som før for å gi forbindelsen med formel I hvor R2 er karbalkoksyalkyl. Hydrolyse, mer ønsket, forsåpning, ved å bruke fortynnet (f.eks. 6N) natriumhydroksyd under tilbake-løp, fulgt av surgjøring, gir den tilsvarende karboksyalkyl-forbindelse.
Forbindelser hvor R^er karbamoylalkyl eller substituert karbamoylalkyl fremstilles på lignende måte ved å bruke passende karbamoylmetylentrifenylfosforan i et reaksjons-inert løsnings-middel som f. eks. metylenklorid under tilbakeløp for å gi a, (3-umettet karboksylsyreamid som så reduseres ( U^, Pd/C) til det tilsvarende karbamoylalky 1-derivate't. Ved valg av passende oksoalkyl-derivat med formel I fremstilles karbalkoksyalkyl- og karbamoylalky1-derivater med varierende kjedelengde.
Alternativt fremstilles nevnte karbamoylalkyl-derivater
ved ammonolyse av tilsvarende karbalkoksyalky1-derivat med passende amin, HNR^Rg, i et reaksjons-inert løsningsmiddel. Temperaturen ved reaksjonen avhenger av ester og amin-reaktant-ene men varierer fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. I visse tilfeller er det nyttig å bruke forseglede rør og forhøyede (f.eks. tilbakeløps) temperaturer. Tilfredsstillende betingelser for en gitt reaksjon bestemmes imidlertid ved enkel eksperimentering. Representative løsnings-midler for denne reaksjon er vann, C^_4-alkoholer "og overskudd av det valgte amin.
Ytterligere fremstilles karbamoylalky1-derivatene fra tilsvarende karboksyalky1-derivater via omdannelse av nevnte derivater til syreklorider ved reaksjon med tionylklorid, fosfor-pentaklorid eller -trikiorid. Reaksjon med tionylklorid foretrekkes siden biproduktene er gass-formige og lette å fjerne. Generelt anvendes overskudd tionylklorid for å tjene som løs-ningsmiddel så vel som reaktant, og reaksjonen utføres ved en temperatur fra 20-100°C. Acylering av det passende aminet (HNR^Rg) i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, ved Schotten-Baumann-metoden; eller i ikke-vandige systemer, f.eks. tetra-hydrof uran, dioksan, metylenklorid, i nærvær av et tertiært amin (trietylamin, N-metylanilin). I begge tilfeller anvendes en temperatur fra ca. 0 til ca. 50°C.
Forbindelser med formlene I og II hvor Y er -CH(R3)CH2-fremstilles via den tidligere nevnte Grignard-reaksjon fra passende 5-[2-benzyloksy-4- (Z-W-substituert)fenyl]-2-cykloalken-1- oner, hvilken fremstilling er beskrevet i. belgisk patent 870.404. Nukleofil addisjon av elementene i HCN til nevnte 2- cykloalken-l-on-forbindelser ved reaksjon derav med vandig natrium- eller kalium-cyanid gir de tilsvarende trans-3-[2-benzy1-oksy-4-(Z-W-substituert)fenyl]-5-cyano-cykloalkanoner som er verdifulle mellomprodukter. Reduksjon av okso-gruppen i cykloalkanon-delen ved hjelp av natrium-borhydrid gir den tilsvarende trans-cis-hydroksy-forbindelse. Den omdannes til den tilsvarende trans-trans-forbindelse ved tilbakeløpsbehandling i t-butanol-løsning i nærvær av kalium-t-butoksyd.
De stereoisomere cis-3[2-benzyloksy-4-(Z-W-substituert)-fenyl]-cis-5-cyanocykloalkanoler fremstilles ved oksydasjon av trans-trans-stereoisomerene ved å bruke eksempelvis Jones 1 reagens fulgt av natrium-borhydrid-reduksjon av det således fremstilte cis-3-[2-benzyloksy-4-(Z-W-substituert)fenyl]-5-cyanocykloalkanon.
Hver av de ovenfor nevnte 5-cyanocykloalkanol-derivater er også et verdifullt mellomprodukt. Cyanogruppen omdannes lett ved reduksjon med diisobuty1-aluminium-hydrid (DIBAL-H) til det tilsvarende formyl-derivat. Fremgangsmåten omfatter omsetning,
av cyano-derivatet med DIBAL-H, to ekvivalenter, i toluen ved en lav temperatur, f.eks. 0 til -65°C, fulgt av behandling av reaksjonsblandingen med fortynnet syre, f.eks. en mineralsyre som f.eks. svovelsyre. Formyl-derivatet gjenvinnes ved standard fremgangsmåter som f.eks. ekstraksjon med eter og fordampning av løsningsmidlet. Reduksjon av formyl-derivatet, f.eks. ved natrium-borhydrid, gir det tilsvarende hydroksymetyl-derivat.
I de ovenstående reaksjoner brukes benzyleter-derivatet av 3-(2-hydroksy-4-(Z-W-substituert)fenyl)-5-cyanocykloalkanol som reaktant for å unngå reaksjoner ved den fenoliske hydroksygruppen. Den beskyttende benzylgruppen fjernes ved metoder beskrevet ovenfor.
5-hydroksymety1- og 5-formyl-derivatene tjener som mellomprodukter for andre verdier av R^ved hjelp av de reaksjoner som er beskrevet ovenfor når det gjelder omdannelse av hydroksyalkyl- og oksoalkyl-verdier av •
Forbindelser med formel I hvor R er hydrogen fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel II ved først å omdanne oksogruppen til et hydrazon (eller semikarbazon) og så spalte nevnte hydrazon (eller semikarbazon) ved alkali som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, for å gi det tilsvarende hydro-karbon-derivat. Fremgangsmåten utføres lett ved å varme en blanding av den passende cykloalkanon-forbindelse og hydrazinhydrat i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. etylenglykol eller trietylenglykol ved 100°C. Fast kalium- (eller natrium) hydroksyd tilsettes så og blandingen oppvarmes ved en forhøyet temperatur, f.eks. 150-200°C. Den avkjøles så, sur-gjøres og produktet gjenvinnes ved kjente metoder, f.eks. ved ekstraksjon med eter.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R2eller R^er amino-substituert alkyl, fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor R2eller R^ er okso-substituert alkyl. En fremgangsmåte omfatter omdannelse av den passende oksoforbindelsen med formel I eller II til det tilsvarende oksim eller oksim-derivat; f.eks. et alkyleter- eller et acetyl-derivat, fulgt av reduksjon av oksimet eller derivatet derav til det ønskede amin. 1-okso-gruppen må naturligvis beskyttes for å unngå reaksjon ved den stillingen når en forbindelse med formel II brukes som reaktant, med mindre en innføring av en aminogruppe i nevnte stilling også er ønsket. Ketal-gruppen er en foretrukket beskyttelsesgruppe på grunn av letthet ved fremstilling av nevnte forbindelser og den relative letthet ved å fjerne nevnte gruppe og regenerere oksogruppen.
Oksimene av forbindelser med formlene I og II hvor R2eller R^er okso-substituert alkyl, fremstilles ved å omsette nevnte forbindelser med hydroksylamin-hydroklorid i en løsning av metanol-vann ved romtemperatur. I praksis foretrekkes det å bruke et overskudd av hydroksylamin, opp til så meget som tre gangers overskudd. Under slike betingelser er fremstillingen av det ønskede oksim-derivatet fullstendig i løpet av 1-2 timer. Produktet isoleres ved tilsetning av reaksjonsblandingen til vann fulgt av alkalisering til pH 9,5 og ekstraksjon med et vann-ublandbart løsningsmiddel som f.eks. etylacetat.
Oksim eller oksim-derivatet reduseres katalytisk ved eksempelvis å bruke Raney-nikkel, palladium-på-kull eller platina- oksyd ved et opprinnelig hydrogen-trykk på ca. 2-3 atmosfærer
ved omgivelsestemperatur i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. C^_4-alkanol, eller litiumaluminiumhydrid i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran ved tilbakeløps-temperatur.
Ytterligere en fremgangsmåte omfatter Gabriel-syntesen hvor kaliumftalimid omsettes med en forbindelse med formel I eller II hvor R^eller R., er halogen(Br, I)alkyl og det resulterende ftalimid-derivatet hydrolyseres med en base som f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd eller hydrazin. Halogenalky1-forbindelsene med formlene I og II fremstilles ved reaksjon mellom den tilsvarende hydroksyforbindelse og det passende fosfor-halogenidet eller hydrogen-halogenidet.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av nevnte aminoforbindelser omfatter kondensasjon av den passende forbindelse med formel I eller II hvor R2eller R^er okso-substituert alkyl med ammoniumsaltet av en lavere alkansyre og påfølgende reduksjon av det iminet som er fremstilt in situ. I tillegg til lavere alkansyre-ammoniumsalter, kan det også fremstilles ammoniumsalter av uorganiske syrer i denne fremgangsmåte.
I praksis behandles en løsning av den passende oksoalkyl-forbindelsen i en lavere alkanol som f.eks. metanol, med et ammoniumsalt av en alkansyre som f.eks. eddiksyre, og den av-kjølte reaksjonsblanding behandles med det reduserende midlet natrium-cyanoborhydrid. Reaksjonen får gå ved romtemperatur i flere timer og hydrolyseres så og produktet isoleres.
Selv om støkiometriske mengder av keton og ammoniumalkanoat kreves, er det fordelaktig å bruke opp til ti gangers overskudd av ammoniumalkanoat for å sikre rask dannelse av iminet. Det er også fordelaktig å utføre reduksjonen ved omgivelsestemperatur og å bruke 2 mol natrium-cyanborhydrid pr. mol ketonreaktant for å maksimere utbyttet av slutt-produktet.
Reaksjonen er fullstendig i løpet av 2-3 timer..
Reduksjon av iminet kan naturligvis utføres med andre reduksjonsmidler som f.eks. palladium-på-kull. I praksis behandles en løsning av det passende ketonet i en lavere alkanol, som f.eks. metanol eller isopropanol, med et ammoniumalkanoat som f.eks. ammoniumacetat, og 10%ig palladium-på-kull, og den resulterende suspensjon rystes i en hydrogenatmosfære ved temperaturer på ca. 25-50°C inntil den teoretiske mengde hydrogen er absorbert. Det foretrekkes at det anvendes et ti gangers overskudd av ammoniumalkanoat for å sikre fullstendig reaksjon på en rimelig tid. Mengden katalysator kan variere fra 10 til 50% på vektbasis av startketonet. Det opprinnelige hydrogentrykket er ikke kritisk, og et trykk fra én til femti atmosfærer foretrekkes for å forkorte reaksjonstiden. Ved å anvende de forannevnte parametere vil reaksjonstiden variere mellom 2 og 6 timer. Etter at den reduktive amineringsreaksjonen er ferdig, filtreres den brukte katalysator fra og filtratet konsentreres til tørrhet.
De aminoforbindelser som fremstilles ved hjelp av ovenstående fremgangsmåter, isoleres ved å benytte seg av deres basiske natur som tillater hensiktsmessig separasjon fra ikke-basiske biprodukter og reaktanter. Generelt ekstraheres en vandig løsning av produktet innenfor et område av gradvis økende pH slik at ikke-basiske materialer fjernes ved de lavere pH
og produktet ved pH ca. 9. Ekstraksjons-løsningsmidlene, f.eks. etylacetat, dietyleter, vaskes tilbake igjen med saltvann og vann, tørkes og inndampes for å gi produktet.
Ytterligere en foretrukket fremgangsmåte omfatter reaksjon mellom den passende forbindelse med formel I eller II hvor R 2 eller R er to-hydroksy-substituert alkyl med ekvimolare mengder ftalimid, trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I hvor R er amino, fremstilles på lignende måte fra forbindelser med formel I eller II. Om den ene av R^eller R^ er okso-substituert alkyl og innføring av en aminogruppe i 1-stilling i cykloalkyl-delen ønskes, må nevnte oksogruppe beskyttes f.eks. ved ketal-dannelse.
e
Når aminogrupper skal innføres samtidig i 1-stilling i cykloalkyl-delen og R^(eller R^), brukes de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, men naturligvis ved å fordoble mol-mengdene av reaktanter pr. mol okso-holdig reaktant.
Mono- og dialkylamino-substituerte alkyl-derivater (F^'R3^ av forbindelser med formlene I og II fremstilles ved reduktiv alkylering av de tilsvarende aminoalkyl-derivater med passende aldehyd eller keton i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. molekylært hydrogen og en katalysator (Pd eller Raney-nikkel) eller nascerende hydrogen fra en metall-syre-kombinasjon. Når det ønskes mono- eller dimetylamino-derivater brukes Leuckart- reaksjonen i hvilken maursyre eller en av dens derivater, som f.eks. ammoniumformiat, tjener som reduksjonsmiddel.
Det er funnet at forbindelsen med formel I hvor R er OH; R2 er ...... (CH2)3OH, -ZW er -C (CH3)2(CH2)5CH3 og R er benzyl (C^H^) kan oppløses i diastereomerene A og B ved reaksjon med d-mandelsyre og p-toluensulfonsyre i benzen med azeotrop fjerning av vann. Hydrolyse av bis-d-mandelat-esterene av diastereomerene A og B (f.eks. K2C03 i metanol-vann) gir enantiomerene A og B.
På lignende måte gir reaksjon mellom enantiomer B og 1-mandelsyre og p-toluensulfonsyre i benzen med azeotrop fjerning av vann diastereomer A av bis-l-mandelat-derivatet. Hydrolyse som beskrevet ovenfor gir enantiomer B. Fjerning av beskyttende benzylgrupper gir tilsvarende enantiomere alkoholer.
På lignende måte oppløses benzyleteren av den ovenfor nevnte forbindelse (R2= ...... (CH2) ^- O- C^ H^) i sine diastereomerer og enantiomerer. Andre forbindelser med formel I opp-løses også på lignende måte.
Forbindelser med formlene I og II hvor R2og R3 er alkyl-
substituert med -SR,, -S(0)R, eller -S(0)-R,, er også aktive som
6 6 2 6
CNS-midler og antibrekningsmidler og brukes på samme måte som forbindelsene med formlene I og II beskrevet her. Nevnte forbindelser hvor alkyl-substituenten er -SR^fremstilles fra tilsvarende alkoholer via halogenering (S0C1.-,) og reaksjon mellom det således fremstilte klorid og HSRg i nærvær av en base. Oksydasjon av den -SRg-substituerte alkylgruppe med en eller to ekvivalenter hydrogenperoksyd eller en persyre, f.eks. m-klorperbenzoesyre, gir tilsvarende sulfoksyd eller sulfon.
Acyl-derivater av forbindelser med formlene I og II hvor R1 er hydroksy og en av R, R2eller R3 er hydroksy, amino, eller hydroksyalkyl eller aminoalkyl fremstilles ved acylering med den passende alkansyre i nærvær av et kondenseringsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller ved reaksjon med det passende alkansyre-klorid eller -anhydrid i nærvær av en base som f.eks. pyridin. Reaktivitetsrekkefølgen for de acylerbare R, R^, R2
og R3 gruppene som er eller som inneholder en hydroksygruppe,
er primær-alkoholisk OH, fenolisk OH, sekundær OH.
Estere av forbindelsene med formlene I og II hvor R er hydroksy, 0R^er hydroksy og R2eller R3 ikke inneholder acylerbare grupper, fremstilles ved acylering ifølge de ovenfor be skrevne fremgangsmåter. Forbindelser hvor bare R-gruppen acyl-eres, oppnås ved mild hydrolyse av det tilsvarende diacyl-derivat, idet man benytter seg av den store letthet for hydrolyse av den fenoliske acylgruppen.
De smertestillende egenskaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemmes ved tester som anvender seg av nociceptive stimuli. (Nociceptiv betyr i henhold til Medisinsk ordbok virk-ningen av en periferisk nerve som mottar og overfører smerte-stimuli til hjernen.) Det bemerkes at forbindelser med formlene I og II hvor R^er benzyl, ikke er farakologisk aktive for de formål som beskrives her, men er anvendbare som mellomprodukter for nevnte forbindelser hvor R^er hydrogen.
Tester som anvender seg av termiske nociceptive stimuli
a) Smertetest for mus hvor det anvendes en varm plate
Den metode som brukes er modifisert etter Woolfe og
MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. , _80, 300-307 (1944) . En regulert varme-stimulans påføres på museføtter på en 0,32 cm tykk aluminiumplate. En 2 50 watts reflekterende infrarød varmelampe plasseres under bunnen av aluminiumplaten. En varme-regulator, som er forbundet til termistorer på plateoverflaten, programmerer varmelampen til å vedlikeholde en konstant temperatur på 57°C. Hver mus slippes ned i en glass-sylinder med 16,5 cm diameter som står på den varme platen, og tidtagningen begynner når dyrets føtter berører platen. Musen observeres 0,5 og 2 timer etter behandlingen med testforbindelsen på de første "sparkende" bevegelser av en eller begge bakføttene, eller til 10 sekunder er gått uten slike bevegelser. Morfin har MPE5Q= 4-5,6 mg/kg (s.c).
b) Smertetest basert på slag av en musehale
Testing av musehale-slag modifiseres etter D'Amour og Smith,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 72/74-79 (1941) ved å bruke regulert høy-intens varme påført på halen. Hver mus plasseres i en tett-passende metallsylinder, med halen gjennom en ende. Denne sylinder er arrangert slik at halen ligger flatt over en skjult varmelampe. Ved start av testen trekkes et aluminium-ark over lampen tilbake, slik at lysstrålen får gå gjennom åpningen og fokusere på halens ende. En klokke aktiveres samtidig.
Latensen til et plutselig slag med halen fastslåes. Ubehandlede mus reagerer vanligvis i løpet av 3-4 sekunder etter eksponering
for lampen. Slutt-punktet for beskyttelse er 10 sekunder.
Hver mus testes i 0,5 og 2 timer etter behandling med morfin og testforbindelsen. Morfin har MPR^ på 3,2-5,6 mg/kg (s.c).
c) Hale- neddykkings- fremgangsmåten
Metoden er en modifikasjon av beholder-fremgangsmåten som er
utviklet av Benbasset, et al., Arch. int. Pharmacodyn., 12 2, 434
(1959). Albino-hannmus (19-21 g) av Charles River CD-l-stammen veies og merkes for identifikasjon. Fem dyr brukes normalt i hver medisinbehandlings-gruppe idet hvert dyr tjener som sin egen kontroll. For generelle sikteformål administreres først nye testmidler i en dose på 56 mg/kg intraperitonealt eller subkutant, avlevert i et volum på 10 ml/kg. Før medisin-behandling og ved 0,5 og 2 timer etter medisinen, plasseres hvert dyr i sylinderen. Hver sylinder er utstyrt med hull for å gi adekvat ventilering og lukkes av en rund nylonplugg gjennom hvilken dyrets hale stikker ut. Sylinderen holdes i oppreist stilling og halen er fullstendig neddykket i et vannbad med konstant temperatur (56°C). Slutt-punktet for hvert forsøk er et energisk rykk eller napp i halen koblet med en motor-respons. I noen tilfeller kan slutt-punktet være mindre kraftig etter medisin-tilsetning. For å hindre unødvendig vev-ødeleggelse blir forsøket avsluttet og halen fjernet fra vannbadet innen 10 sekunder. Respons-latensen nedtegnes i sekunder inntil nærmeste 0,5 sekund. En hjelpemiddelkontroll og en standard av kjent potens testes samtidig med sikte-kandidatene. Dersom aktiviteten til en testforbindelse ikke er returnert til basis linje-verdier ved 2 timers testepunktet, bestemmes respons-latensene ved 4 og 6 timer. En endelig måling gjøres ved 24 timer dersom aktivitet fortsatt observeres ved slutten av testdagen.
Tester hvor det anvendes kjemiske nociceptive stimuli Undertrykkelse av vridning indusert av
irritasjonsmidlet fenylbenzoekinon
Grupper på 5 Carworth Farms CF-l-mus forbehandles subkutant eller oralt med saltløsning, morfin, kodein eller testforbindelsen. 20 minutter (om behandlet subkutant) eller 50 minutter (om behandlet oralt) senere behandles hver gruppe med intraperitoneal injeksjon av fenylbenzoekinon, et irritasjons-middel som er kjent å produsere underlivssammentrekninger. Musene observeres i 5 minutter på nærvær eller fravær av vridning hvilken starter 5 minutter etter injeksjon av irritasjonsmidlet. MPE^Q til medisin-forbehandlingene til å blokkere vridning fastslåes.
Tester under anvendelse av trykk- nociceptive stimuli
Effekt ved Haffners haleklypings- fremgangsmåte
En modifikasjon av fremgangsmåten til Haffner, Experiment-elle Prufung Schmerzstillender. Deutsch Med. Wschr. , _55, 731-732
(1929) anvendes for å bestemme effektene av testforbindelsen ved aggressive angrepsresponser utløst av en stimulans som klyper halen. Albino hannrotter (50-60 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD-stammen anvendes. Før medisinbehandling og igjen ved 0,5, 1, 2 og 3 timer etter behandling klemmes en Johns Hopkins 6,35 cm "bulldog"-klemme på haleroten til rottehalen. Slutt-punktet for hvert forsøk er en klar angreps- og bite-oppførsel rettet mot den angripende stimulans, idet latensen for angrep nedtegnes i sekunder. Klemmen fjernes etter 30 sekunder dersom angrep ikke ennå har inntrådt, og latensen for respons nedtegnes med 30 sekunder. Morfin er aktiv ved 17,8 mg/kg (i.p.). Tester med anvendelse av elektriske nociceptive stimuli " Vri- hopp"- testen
En modifikasjon av vri-hopp-fremgangsmåten til Tenen, Psychopharmacologia, _12 , 278-285 (1968) anvendes for å bestemme smerteterskler.• Albino-hannrotter (175-200 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD-stammen anvendes. Før medisin-mottaket dyppes føttene til hver rotte i en 20%ig glycerol/saltløsning. Dyrene plasseres så i et kammer og får en serie av 1-sekunds sjokk til føttene som avleveres i økende intensitet med 30 sekunders intervaller. Disse intensitetene er 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 og 3,04 mA. Hvert dyrs oppførsel bedømmes på nærvær av (a) vridning, (b) pip og (c) hopp eller rask fremoverbevegelse ved start av sjokk. Enkle oppovergående serier av sjokk intensiteter gis til hver rotte akkurat før, og ved 0,5, 2, 4 og 2 4 timer etter medisin-behandling.
Resultatene av de ovenstående testene nedtegnes som prosent maksimalt mulig effekt (%MPE). %MPE for hver gruppe sammenlignes statistisk med %MPE for standard og før-medisinske kontroll-verdier. %MPE beregnes som følger:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres hensiktsmessig i preparatform når de anvendes som smertestillende midler oralt eller parenteralt. Slike preparater omfatter en farma-søytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. De kan eksempelvis administreres i form av tabletter, piller, pulvere eller granuler inneholdende slike bindemidler som stivelse, melkesukker, visse typer av leire osv. De kan administreres i kapsler, i blanding med de samme eller ekvivalente bindemidler. De kan også administreres i form av orale suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer som kan inneholde smaks- og farvestoffer. For oral administrasjon av det terapeutiske middel ifølge oppfinnelsen er tabletter eller kapsler som inneholder fra ca. 0,01 til ca. 100 mg egnet for de fleste anvendelser.
Antibreknings-egenskapene til forbindelsene med formlene
I og II bestemmes i ubedøvede, ikke fastspente katter ifølge fremgangsmåten beskrevet i Proe. Soc. Exptl. Biol. and Med.,
160, 437-440 (1979).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive antibrekningsmidler ved oral og parenteral administrasjon og administreres hensiktsmessig i preparatform. Slike preparater omfatter en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. De kan eksempelvis administreres i' form av tabletter, piller, pulvere eller granuler inneholdende slike bindemidler som stivelse, melkesukker, visse typer av leire osv. De kan administreres i kapsler, i blanding med de samme eller ekvivalente bindemidler. De kan også administreres i form av orale suspensjoner, dispersjoner, løsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer som kan inneholde smaks- og farvestoffer. For oral administrasjon av de terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen er tabletter eller kapsler med fra ca.
0,01 til ca. 100 mg egnet for de fleste anvendelser.
Legen vil bestemme den dosering som vil være mest egnet for en enkelt pasient og det vil variere med alder, vekt og respons for den spesielle pasienten og administrasjonsmåten. Den opp rinnelige smertestillende dosering hos voksne kan generelt variere mellom fra ca. 0,1 til ca. 750 mg pr. dag i enkle eller oppdelte doser. I mange tilfeller er det ikke nødvendig å over-stige 100 mg daglig. Den favoriserte orale dosering varierer fra ca. 1,0 til ca. 300 mg/dag; den foretrukne dose er fra ca. 1,0 til ca. 50 mg/dag. Den favoriserte parenterale dose er fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/dag; det foretrukne område fra ca. 0,1 til ca. 20 mg/dag.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater, inkludert enhetsdoseringsformer, som er verdifulle for bruk av de her beskrevne forbindelser som smertestillende og for andre anvendelser som er beskrevet her. Doseringsformen kan gis i enkle eller oppdelte doser, som tidligere bemerket, for å oppnå den daglige dosering som er effektiv for en spesiell anvendelse.
De forbindelser (medisiner) som er beskrevet her kan sammen-settes for administrasjon i fast eller flytende form for oral eller parenteral administrasjon. Kapsler inneholdende medisiner ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å blande én vektdel medisin med ni vektdeler bindemiddel som f.eks. stivelse eller melkesukker og så fylle blandingen i teleskoperende gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder 100 deler av blandingen. Tabletter inneholdende nevnte forbindelser fremstilles ved å blande sammen egnede blandinger av medisin og standard ingredienser som brukes ved fremstilling av tabletter, som f.eks. stivelse, bindemidler og smøremidler, slik at hver tablett inneholder fra 0,10 til 100 mg medisin pr. tablett.
Eksempel 1
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl) - cykloheksanon
En løsning av 73,0 g (0,188 mol) l-brom-2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)benzen (BrZ<1>) i 350 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt til 9,0 g (0,375 mol) 70-80 mesh magnesium-metall. Etter en 5 minutters startperiode ble tilsetnings-hastigheten justert slik at det akkurat ble bibeholdt tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer etter fullført tilsetning under avkjøling til 25°C. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til -20°C og 1,78 g (9,38 mmol) kuprojodid tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter og så ble en løs-ning av 25,5 g (0,188 mol) av 4- (2-propenyl)-2-cykloheksen-l-on (enon) i 30 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis mens reaksjons-temperaturen ble holdt ved ca. -18°C. Ytterligere 1,78 g
(9,38 mmol) porsjoner av kuprojodid ble tilsatt etter tilset-ningen av 1/3 og 2/3 av enon-reaktanten. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter til ved -20°C og så tilsatt til 1000 ml iskald, mettet ammoniumklorid. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med 1000 ml eter og den organiske ekstrakt vasket to ganger med 500 ml mettet ammoniumklorid, én gang med 500 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator) til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på 1 kg silikagel, eluert med 20% eter-heksan for å gi 58,3 g (70%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1712, 1645, 1613 og 1575 cm"<1>.
MS (m/e) 446 (M<+>), 360, 354 og 91.
PM R fiJ^-L 0,82 (m, ende-metyl) , 1,23 (s, gem dimetyl) ,
^ 4,7-5,1 (m, vinyl H), 5,02 (s, benzylisk metin),
5,3-6,1 (m, vinyl H) , 6,79 (d, J=2Hz, ArH) , 6,82 (dd, J=8 og 2Hz, ArH) og 7,0 (d, J=8Hz, ArH).
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt fra passende 4-(R2-substituert-2-cykloalken-1-on (enon) istedenfor det enon som ble brukt ovenfor og forholdsvise mengder av magnesium-metall, kuprojodid og l-brom-2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)benzen (BrR°):
Eksempel 2
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- propenyl) cykloheksanol og trans, cis- isomeren
Til en 0°C løsning av 14,3 g (32,1 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl)cykloheksanon i 50 ml metanol ble det tilsatt 1,22 g (32,1 mmol) natrium-borhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og så tilsatt til 500 ml mettet natriumklorid og 300 ml eter. Den organiske ekstrakt ble vasket to ganger med 500 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator) til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på
200 g silikagel eluert med 2:1 pentan:eter for å gi i eluerings-rekkefølge 1,9 g (13%) av trans, cis-isomeren av tittelforbindelsen som en olje, 2,7 g (19%) av en blanding av isomerer og 7,3 g (51%) av tittelforbindelsen som en olje.
Cis-3, trans-4-isomer:
IR (CHC13) 3571, 3401, 1639, 1610 og 1572 cm"<1>.
MS (m/e) 448 (M<+>), 406, 363 og 91.
TMS
PMR 6CDC]_ 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem
dimetyl), 2,90 (m, benzylisk metin), 3,73 (m, karbinol metin), -4,6-5,1 (m, vinyl H), 5,02 (s, benzylisk
metylen), 5,3-6,3 (m, vinyl H), 6,75 (d, J=2Hz, ArH),
6,75 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,99 (d, J=8Hz, ArH) og 7,25 (bs, Ph).
Trans-3, cis-4-isomer:
IR (CHC13) 3559, 3401, 1639, 1608 og 1567 cm"<1.>
MS (m/e) 448 (M<+>), 433, 430, 363, 406.og 91.
PMR 6^D^-|_ 0,82 (m, terminal metyl) , 1,25 (s, gem
dimetyl), 3,30 (m, benzylisk metin), 4,12 (m, karbinol metin), 4,6-5,0 (m, vinyl H), 5,06 (s, benzylisk metylen), 5,2-6,1 (m, vinyl H), 6,82 (d, J=2Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8 og 2HZ, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38 (bs, Ph).
Ved å følge den ovenstående fremgangsmåte ble de forbindelser som er oppført i tabellen nedenfor, fremstilt fra passende 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-R2-substituerte)-cykloalkanoner og støkiometriske mengder av natrium-borhydrid, dvs. ett gram-atom/okso-gruppe til stede:
I tabellen representerer R° 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-delen.
Eksempel 3
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4- hydroksymetylcykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 reduseres 1,0 g (2,29 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-oksometylcykloheksanol for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3400, 1605 og 1562 cm"<1>.
MS (m/e) 438 (M<+>), 420, 353, 330, 312, 299 og 91.
TMS
PMR <5CDC2 0,82 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,25 (m, hydroksymetylen), 3,65 (m, karbinol metin), 5,08 (s, benzylisk metylen), 6,90 (m, ArH),
7,12 (d, J=8Hz, ArH) og 7,39 (s, Ph).
Eksempel 4
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4- ( 2- hydroksyetyl) cykloheksanon- etylen- ketal
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 reduseres 1,00 g (2,03 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl]-4-(2-oksoetyl)cykloheksanon-etylen-ketal for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
TMS
PMR 0,82 (m, terminal metyl), 1,11 (s, gem dimetyl), 3,50 (bt, J-6Hz, alkohol metylen), 3,91
(s, etylen), 5,02 (s, benzylisk metylen), 6,8-7,1
(m, ArH) og 7,33 (m, PhH).
Eksempel 5
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol
Til en mekanisk omrørt løsning ved 0°C av 2,0 g (4,46 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4-(2-propenyl)cykloheksanol i 20 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 9 ml (8,92 mmol) boran-tetrahydrofuran-kompleks (IM i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til 25 C og ble så omrørt i 30 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og oksydert ved tilsetning av 1 ml vann, 2,6& ml (5,34 mmol) 2N natriumhydroksyd og 0,92 ml (10,7 mmol) 30%ig hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til 25°C, ble omrørt i 35 minutter og tilsatt til 200 ml mettet natriumklorid og 200 ml eter. Eterekstrakten ble vasket to ganger med 100 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator) til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 40 g silikagel, eluert med eter for å gi 2,0 g (96%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3623, 3425, 1623 og 1580 cm"<1.>
MS (m/e) 466 (M<+>), 448, 381, 363, 358, 357 og 91.
PMR S^q^ 0,82 (m, terminal metyl), 1,24 (s, gem
dimetyl), 2,90 (m, benzylisk metin), 3,2-3,9 (m, karbinol metin og metylen), 5,08 (s, benzylisk metylen), 6,86 (d,
J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, J=8 og 2Hz, ArH) og 7,05 (d,
J=8Hz, ArH).
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt fra passende reaktanter.
Eksempel 6
Cis-3-[4- (l,l-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-trans- 4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol
En blanding av 2,0 g (4,29 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanol og 300 mg 5% Pd/C/50% vann i 10 ml etanol ble omrørt under 1 atmosfære av hydrogengass i 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet inndampet under redusert trykk til et fast stoff. 0m-krystallisasjon av det rå, faste produktet fra diisopropyleter ga 1,41 g (94%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 132-133°C (diisopropyleter).
IR (KBr) 3448, 3226, 1626 og 1592 cm"<1.>
MS (m/e) 376 (M<+>), 358, 304, 291 og 273.
PMR (CDC13, D20, D6-DMS0) 60,83 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,39 (t, J=6Hz, karbinol metylen), 3,64 (m, karbinol metin), 6,85 (m, ArH) og 6,91 (d, J=8Hz, ArH).
Analyse: Beregnet for c24H4o03: C 76/55>H 10,71.
Funnet: C 76,55, H 10,44.
På lignende måte fremstilles følgende forbindelser fra passende benzyleter-reaktanter:
(Verdien av er den samme i reaktant og produkt).
Eksempel 7
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4- ( 2- propenyl) cykloheksanon- etylen- ketal
En blanding av 17,0 g (38,1 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl)cykloheksanon, 47,2 g (0,762 mol) etylenglykol og 250 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat i 200 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer med en Dean Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 200 ml IN natriumhydroksyd, 100 ml eter og 100 ml pentan. Den organiske ekstrakt ble vasket to ganger med 200 ml porsjoner vann, to ganger med 200 ml porsjoner mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen.
IR (CHC13) 1656, 1626 og 1587 cm"<1.>
MS (m/e) 490 (M<+>), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405,
399, 383 og 91.
TMS
PMR <5CDCj_ 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,1 (m, benzylisk metin), 3,90 (s, etylen ketal), 4,6-5,0 og 5,2-6,0 (m, vinyl H), 5,07 (s, benzylisk metylen), 6,81 (d, J=2Hz, ArH), 6,81 (dd, J=8 og 2Hz, ArH) og 7,02 (d, J=8Hz, ArH).
På samme måte omdannes 4,5 g (9,8 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl)cykloheptanon i kvantitativt utbytte til trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-4-(2-propenyl)cykloheptanon-etylen-ketal, en olje.
IR (CHC13) 1650, 1613, 1550, 1504 og 1460 cm"<1.>
MS (m/e) 504 (M<+>)
TMS
PMR «5^^ 0,80 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,20 (m, benzylisk metin), 3,80 (bs, etylen),
4,6-6,0 (m, olefinisk), 5,07 (s, benzylisk metylen),
6,85 (m, ArH), 7,02 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38 (m, PhH).
De følgende forbindelser fremstilles fra passende cykloalkanon- reaktan ter på lignende måte:
Eksempel 8
Trans-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-4- ( 3- hydroksypropyl) cykloheksanon
En blanding av 4,0 g (9,56 mmol) trans-3-[4-(1,1-dimetylheptyl) -2-hydroksyfenyl]-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanon-etylen-ketal, 50 ml 2N saltsyre og 100 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 500 ml mettet natriumklorid og 250 ml eter. Eterekstrakten ble fraskilt og vasket én gang med 500 ml mettet natriumklorid, én gang med 500 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator) til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 200 g silikagel, eluert med 80% eter-heksan for å gi 2,93 g (82%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3521, 3333, 1709, 1616 og 1567 cm"<1.>
MS (m/e) 374 (M<+>), 356, 289, 273, 247, 203 og 161.
TMS
PMR <5CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem
dimetyl), 3,76 (m, alkohol metylen), 6,8 (m, ArH) og 6,99
(d, J=8Hz, ArH).
På lignende måte fremstilles følgende forbindelser fra passende ketaler:
Eksempel 9
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4- ( 2- oksoetyl) cykloheksanon- etylen- ketal
En blanding av 17,0 g (34,7 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl)cykloheksanon-etylen-ketal, 44,5 g (0,208 mmol) natrium-metaperjodat og 176 mg
(0,69 mmol) osmium-tetroksyd i 340 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt til 1000 ml 15%ig natriumsulfitt-1000 ml eter. Den organiske fase ble fraskilt, vasket to ganger med 500 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator). Resten ble renset ved kolonnekromatografering på 400 g silikagel, eluert med 33-75% eter-petroleter for å gi 10,0 g (59%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1730, 1621 og 1577 cm"<1.>
MS (m/e) 492 (M<+>), 464, 448, 407, 401, 357, 339, 332,
319, 317, 271 og 91.
TMS
PMR SCDC1 0,83 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,2 (m, benzylisk metin), 3,94 (s, etylen-ketal), 5,10 (s, benzylisk metylen), 6,85 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,85 (d, J=2Hz, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) og 9,57 (t, J=l.,5Hz, CHO) .
Ytterligere eluering ga 5,53 g av en blanding av to forbindelser. Denne blanding ble oppløst i 500 ml eter og vasket med fire 250 ml porsjoner IN natriumhydroksyd. Eter-fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator) for å gi 2,7 g olje. Denne olje ble ytterligere renset ved kolonnekromatografering på 100 g silikagel, eluert med 50% eter-pentan for å gi 2,16 g (12%) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-4-(3-hydroksy-2-oksopropy1)cykloheksanon-etylen-ketal som en olje. 1 Den basiske ekstrakten ovenfra ble surgjort med iskald 6N saltsyre og så ekstrahert med 500 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket to ganger med 200 ml vann, en gang med 100 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 2,4 g av olje som ble renset ved kolonnekromatografering på 100 g silikagel eluert med 33% etylacetat-pentan for å gi 1,51 g (9%) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-karboksymetyl)cykloheksanon-etylen-ketal.
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(3-hydroksy-2-oksopropyl)cykloheksanon-etylen-ketal: IR (CHC13) 3484, 1724, 1613 og 1575 cm"<1>.
MS (m/e) 522 (M<+>), 491, 448, 432, 407, 358, 99, 91 og 86.
TMS
PMR <SCD^1 0,82 (terminal metyl), 1,22 (s, gem
dimetyl), 2,17 (m, metylen a til keton), 2,88 (t, J=5Hz, OH), 3,82 (d, overlapper 3,90), 3,90 (s, etylen), 5,08 (s, benzylisk metylen), 6,83 (m, ArH), 7,02 (d, J=8Hz, ArH) og 7,40 (m, PhH).
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-karboksymetyl)cykloheksanon-etylen-ketal: IR (CHC13) 3636-2273 (bred), 1724, 1621 og 1582 cm"<1>.
MS (m/e) 508 (M<+>), 449, 424, 418, 408, 402, 99, 91 og 86.
TMS
PMR 6cDq-|_ 0,82 (m, terminal metyl) , 1,22 (s, gem
dimetyl), 3,2 ^m, benzylisk metin), 3,93 (s, etylen), 5,10 (s, benzylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH) og
7,41 (m, PhH).
På lignende måte ga oksydasjon av 2,60 g (5,80 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)-cykloheksanol 1,4 g (54%) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans-4-(2-oksoetyl)cykloheksanol; 409 mg (15%) cis-3-%2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksy-2-oksopropyl)cykloheksanol og 120 mg (4,9%) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(karboksy-metyl)cykloheksanol.
2-oksoety1-forbindelse:
IR (CHC13) 3610, 3425, 1623 og 1582 cm"<1.>
MS (m/e) 450 (M<+>), 422, 405, 365, 359, 342 og 91.
TMS
PM<R>^<CD£>-]_ 0,82 (m, terminal metyl) , 1,23 (s, gem
dimetyl), 3,00 (m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol metin), 5,09 (s, benzylisk metylen), 6,88 (d, J=2Hz, ArH), 6,88 (dd,
J=8 og 2Hz, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH), 7,40 (s, PhH) og 9,53
(t, J=l,5Hz, CH0).
a-hydroksy-keton:
IR (CHC13) 3448, 1721, 1618 og 1580 cm"<1.>
MS (m/e) 480 (M<+>), 466, 450, 449, 406 og 91.
TMS
PMR <5CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem
dimetyl), 3,75 (m, karbinol metin), 3,86 (bs, hydroksymetylen), 5,08 (s, benzylisk metylen), 6,95 (m, ArH), 7,05 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38 (s, PhH).
Syre:
Rf - 0,32 (0,25 mm, silikagel-eter).
På lignende måte oksyderes 3,4-trans, 4,5-trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-metyl-4-(2-propenyl)cykloheksanon-etylen-ketal til det tilsvarende 4-(2-oksoetyl)cykloheksanon-derivatet. Det produseres også de tilsvarende 4-(3-hydroksy-2-oksopropyl)- og 4- (2-karboksymetyl)cykloheksanon-derivatene.
Eksempel 10
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-( 5- oksopent- 2- enyl) cykloheksanon- bis- etylen- ketal
Til en løsning ved 15°C av 4,05 mmol natrium-dimsylat i
6 ml dimetylsulfoksyd tilsettes 1,61 g (4,05 mmol) 2-(l,3-dioksolan-2-yl)etyltrifenylfosfonium-bromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, og så ble det tilsatt en løsning av 1,0 g (2,03 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-4-(2-oksoetyl)cykloheksanon-etylen-ketal i 1 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og så tilsatt til en blanding av 200 ml mettet natriumklorid og 200 ml eter med omrøring. Eter-fasen ble fraskilt og vasket to ganger med 200 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 60 g silikagel, eluert med 30% eter-pentan for å gi 359 mg (31%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1600 og 1563 cm"<1>.
MS (m/e) 5 76 (M<+>).
TMS
PMR <5CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,24 (s, gem
dimetyl), 2,25 (m, metylen), 3,2 (m, benzylisk metin), 3,85
(m, etylener), 4,80 (t, J=5Hz, dioksolan metin), 5,08 (s, benzylisk metylen), 5,42 (m, olefinisk H), 6,85 (m, ArH), 7,09
(d, J=8Hz, ArH) og 7,4 (m, PhH).
På lignende måte omdannes 3,4-trans, 4,5-trans-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-metyl-4-(2-oksoetyl)cykloheksanon-etylen-ketal og cis-3-[2-benzyloksy-4-(R)-(l-metyl-4-fenylbutoksy)fenyl]-4-trans-(2-oksoetyl)cykloheptanon-etylen-ketal til de tilsvarende 4-(5-oksopent-2-eny1)-bis-etylen-ketaler.
Eksempel 11
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-( 5- oksopenty1) cykloheksanon- bis- etylen- ketal
En blanding av 520 mg (0,902 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(5-oksopent-2-enyl)cykloheksanon-bis-etylen-ketal og 100 mg 5% Pd/C/50% vann i, 15 ml etanol ble omrørt under en atmosfære hydrogengass inntil en ekvivalent av hydrogen var absorbert. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
PMR 0,80 (m, terminal metyl), 1,32 (s, gem
dimetyl), 3,9 (m, etylener), 4,78 (m, dioksolan metin), 5,08
(s, benzylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) og 7,42 (m, PhH).
Deketalisering ifølge fremgangsmåten fra eksempel 8 gir
det følgende (5-oksopentyl)cykloalkanon som en olje.
TMS
PMR 0,82 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem
dimetyl), 5,06 (s, benzylisk metylen), 6,88 (m, ArH), 7,03
(d, J=8Hz, ArH), 7,36 (bs, PhH) og 9,58 (t, J=2Hz, CHO).
De gjenværende produktene fra eksempel 10 reduseres og deketaliseres på lignende måte til de tilsvarende 5-oksopentyl-ketoner.
Eksempel 12
Trans-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-( 2- hydroksypropy1) cykloheksanon- etylen- ketal
Diastereomerer A og 3
Til en løsning ved 0°C av 1,72 ml (5,00 mmol) metyl-magnesiumjodid (2,9M i 5 ml eter) ble tilsatt en løsning av 2,0 g (4,06 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-4-(2-oksoetyl)cykloheksanon-etylen-ketal i 5 ml eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så tilsatt til 250 ml mettet ammoniumklorid og 250 ml eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med 250 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå oljen ble renset ved høytrykks væskekromatografering på fire 60 cm x 9,5 -mm "Porasil B" (en form av silikagel tilgjengelig fra Waters Associates, Milford, Mass., U.S.A.) kolonner, eluert med 60% eter-heksan for å gi i elueringsrekkefølge 746 mg (36%) diastereomer A av tittelforbindelsen og 935 mg (45%) av diastereomer B av tittelforbindelsen.
Diastereomer A:
IR (CHC13) 3571, 3472, 1613 og 1575 cm"<1>.
MS (m/e) 508 (M<+>).
TMS
PMR «SJq^-l 0,85 (m, sidekjede-metyl) , 1,06 (d,
J=6Hz, metyl), 1,26 (s, gem dimetyl), 3,0 (m, benzylisk metin), 3.7 (m, karbinol-metin), 3,98 (s, etylen), 5,02 (s, benzylisk metylen), 6,81 (d, J=2Hz, ArH), 6,81 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7.08 (d, J=8Hz, ArH) og 7,37 (m, PhH).
Diastereomer B
IR (CHC13) 3610, 3460, 1618 og 1575 cm"<1.>
MS (m/e) 508 (M<+>).
TMS
PMR 6cDCl 0,85 (m' sidekjede-metyl), 0,99 (d, J=6Hz,
metyl), 1,27 (s, gem dimetyl), 3,1 (m, benzylisk metin),
3,55 (m, karbinol-metin) 6,82 (m, ArH), 7,04 (d, J=.8Hz,
ArH) og 7,35 (m, PhH).
Eksempel 13
Trans-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis- 4-( 2- propenyl) cykloheptanol
Til en tilbakeløpende løsning av 3,0 g (0,0789 mol) natrium-borhydrid i 50 ml isopropanol ble tilsatt en løsning av 5,0 g (0,011 mol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4- (2-propenyl)cykloheptanon i 50 ml isopropanol i løpet av en 1,5 timers periode. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet en time til, avkjølt og så tilsatt til 500 ml mettet natriumklorid.
Den avkjølte blanding ble ekstrahert to ganger med 800 ml mettet eter, ekstraktene kombinert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator) til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 500 g silikagel, eluert med 15% eter-heksan for å gi i elueringsrekkefølge 1,78 g (36%) av tittelforbindelsen, 0,55 g (11%) av blanding og 1,84 g (36%) av cis 3-trans-4-isomeren av tittelforbindelsen som oljer.
Cis, trans- isomer:
IR (CHC13) 3333, 1626, 1600 og 1563 cm"<1.>
MS (m/e) 462 (M<+>) og 91.
rriMC
PMR fiJjJc! 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 2,70 (m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol-metin), 4,5-5,0 og 5,1-6,0 (m, olefinisk), 5,03 (s, benzylisk metylen), 6,75 (m, ArH), 7,02 (d, J=8Hz) og 7,34 (s, PhH).
Tittelforbindelsen:
IR(CHC13) 3571, 1642, 1613 og 1575 cm"<1.>
MS (m/e) 462 (M<+>) og 91.
TMS
PMR <$CDC^ 0,80 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem
dimetyl), 4,6-^,0 og 5,2-6,0 (m, olefinisk H) , 5,02 (s, benzylisk metylen), 6,88 (m, ArH), 7,03 (d, J=8Hz, ArH) og 7,30 (bs, PhH).
Eksempel 14
Cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans- 4-( 2- propenyl) cykloheptyl d- mandelat
Diastereomer A & B
En blanding av 2,2 g (4,76 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)cykloheptanol,
869 mg (5,72 mmol) d-mandelsyre og 110 mg (0,579 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 40 ml benzen ble oppvarmet under tilbake-løp i 7 timer. Vann ble fjernet ved hjelp av en Soxhlet-ekstraktor fylt med et syntetisk krystallisk aluminosilikat (molekylsikt) som for eksempel de som distribueres av Linde Company eller Davison Chemical Company. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 9 timer og så tilsatt til 300 ml mettet natriumbikarbonat og 300 ml eter. Eter-fasen ble fraskilt og vasket én gang med 300 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator) til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på silikagel eluert med 15% eter-heksan for å gi i elueringsrekkefølge 1,08 g (38%) av diastereomer A av tittelforbindelsen, 0,233 g (8%) av blanding og 1,12 g av diastereomer B av tittelforbindelsen som en olje.
Diastereomer A:
Smp.: 86-90°C. (metanol)
HRMS (m/e) 596.3883 (M<+>, beregnet for C4Q<H>52<04:>
596.3852), 444, 359, 354, 313, 269 og 91.
PMR S^j-^j, 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem
dimetyl), 2,90 (m, benzylisk metin), 3,45 (m, ester-metin),
4,5-6,0 (m, olefinisk og mandelat H), 5,06 (s, benzyleter-metylen), 6,90 (m, ArH) og 7,38 (m, PhH).
r tCH^OH, 25°C ,.._o
Diastereomer B:
HRMS (m/e) 596.3855 (M<+>, beregnet for C40H52<0>4<:>
596.3852), 354, 269, 107 og 91.
TMS
PMR S^q^-l 0,82 (m, terminal metyl), 1,21 (s, gem
dimetyl), 2,80 (m, benzylisk metin), 3,40 (m, ester-metin), 4,5-6,0 (m, olefinisk og mandelat H), 6,80 (m, ArH) og 7,25 (m, PhH).
r1CHo0H, 25°C ,c_ ,.O
[a] 3 = +53,34 .
Eksempel 15
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4- ( 2- propenyl) cykloheptanol Enantiomer A
En blanding av 1,25 g (2,09 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4-(2-propenyl)cykloheptyl-d-mandelat, diastereomer A, og 577 mg (4,18 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml metanol, 5 ml tetrahydrofuran og 2 ml vann ble omrørt ved 25°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 300 ml vann-250 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket en gang med 300 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 75 g silikagel eluert med 33% eter-heksan for å gi 650 mg (67%) av tittelforbindelsen som en olje.
HRMS (m/e) 462.3482 (M<+>, beregn, for C32<H>46<0>2<:>
462.3490), 377, 313, 269, 233, 227 og 91.
r ,CH.,0H, 25°C=nn 100
[a]D 3 ' = -20,18 .
På lignende måte ble 1,25 g (2,09 mmol) cis-3-[2-benzy1-oksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)cykloheptyl-d-mandelat, diastereomer B, omdannet til 383 mg (40%) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4-(2-propenyl)-cykloheptanol enantiomer B som en olje.
HRMS (m/e) 462.3543 (M<+>, beregnet for C32H46<0>2<:>
462.3490), 377, 313, 269, 233, 227 og 91.
r ,CH.,0H, 25°C=_,, c ~co
[a] 3 ' =+16,06.
Eksempel 16
Cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- aminoety1) cykloheksanol- hydroklorid
En blanding av 1,00 g (2,77 mmol) cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-oksoetyl)cykloheksanol,
2,31 g (30,0 mmol) ammoniumacetat og 177 mg (2,77 mmol) natrium-cyanoborhydrid i 10 ml metanol ble omrørt i 16 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingens pH ble brakt til <2 med konsentrert saltsyre og metanol fordampet på en rotofordamper. Resten ble oppløst i 200 ml vann og 20 ml metanol og løsningen vasket to ganger med 200 ml eter. Den vandige fase ble fraskilt og gjort basisk (pH>10) med konsentrert natriumhydroksyd, mettet med natriumklorid og ekstrahert med 200 ml eter. Denne eter-fase ble fjernet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet (aspirator)
til en olje. Oljen ble oppløst i diklormetan og overskudd eterholdig hydrogenklorid tilsatt ved å danne et oljeaktig bunnfall som krystalliserte fra eter-etylacetat-etanol „ (1-1-1) løsning ved avkjøling for å gi 136 mg (12%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 218-220°C (eter, etylacetat, etanol)
HRMS (m/e) 361. 2993 (M<+>, beregnet for C0_.H00N00:
361.2971), 276, 259 og 241.
Eksempel 17
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4- oksometylcykloheksanol
En blanding av 14,4 g (29,9 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-dimetoksymetylcykloheksanol, 150 ml 1,4-dioksan og 150 ml 2N saltsyre ble tilbakeløps-behandlet i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 2 liter mettet natriumklorid. Den vandige, avkjølte løsning ble ekstrahert to ganger med 300 ml eter og den kombinerte eter-ekstrakten vasket en gang med mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på en roterende fordamper for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3546, 3401, 1715, 1607 og 1572 cm"<1.>
MS (m/e) 436 (M<+>), 352, 345, 328, 310, 299, 259 og 91.
TMS
PMR <5CDC1 0,82 (m, terminal metyl) , 1,22 (s, gem
dimetyl), 2,75 (m, benzylisk metin), 3,65 (m, karbinol-metin), 5,01 (s, benzylisk metylen), 6,83 (m, ArH), 7,06 (d, J=8Hz, ArH) og 7,36 (s, PhH).
På lignende måte ble 6,3 g (13,07 mmol) trans-3-[ 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-dimetoksymetylcyklo-heksanol (inneholder noe cis-3, trans-4-isomer) omdannet til 2,05 g (36%) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-oksometylcykloheksanol og 2,2 g (39%) cis-3, trans-4-isomer. Separering ble oppnådd ved kolonnekromatografering på 120 g silikagel eluert med 66% eter-heksan.
Trans, cis-isomer:
IR (CHC13) 1715, 1607 og .1557 cm"<1>.
MS (m/e) 436 (M<+>), 418, 351, 328 og 91.
TMS
PMR <5CDC-L 0,86 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem dimetyl), 2,7 (m, benzylisk metin), 4,22 (m, karbinol-metin), 5,13 (s, benzylisk metylen), 6,9 (m, ArH), 7,15 (d, J=8Hz, ArH), 7,42 (bs, PhH) og 9,42 (d, J=3Hz, CHO).
Eksempel 18
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4- oksometylcykloheksanol- oksim
En blanding av 1,5 g (3,44 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-oksometylcykloheksanol og
358 mg (5,15 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i 10 ml pyridin ble omrørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en liter 10%ig saltsyre og ekstrahert med 250 ml eter. Eterekstrakten ble vasket med 200 ml mettet natriumbikarbonat, 200 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 1,40 g (90%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3533, 3300, 1612 og 1572 cm"<1.>
MS (m/e) 451 (M<+>), 433 og 91.
TMS
PMR Scqc-l 0,86 (m, terminal metyl) , 1,2 8 (s, gem dimetyl), 2,5-4,0 (m, 3H), 5,08 (s, benzylisk metylen), 6,39
(m, 1H), 6,7-7,2 (m, ArH) og 7,40 (s, PhH).
På lignende måte ble trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl ] -cis-4-oksometylcykloheksanol-oksim fremstilt i 89%ig utbytte (1,84 g) som en olje fra 2,00 g (4,59 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-okso-mety lcykloheksanol .
IR (CHC13) 3497, 3225, 1600 og 1562 cm"<1.>
MS (m/e) 451 (M+) ,. 433, 416, 362, 348 og 91.
TMS
PMR 6QQQ]_ O'82 (m/ terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 4,13 (m, karbinol-metin), 5,08 (s, benzylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,08.(d, J=8Hz, ArH) og 7,40 (bs, PhH).
Eksempel 19
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- karbometoksyeteny1) cykloheksanol
Til en oppslemming ved 25°C av 242 mg (10,1 mmol) natriumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 1,83 g (10 mmol) av metyl-dimetylfosfonoacetat i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, og så ble en løsning av 2,0 g (4,58 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-oksometylcykloheksanol i 5 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt 15 minutter til og så tilsatt til 700 ml mettet natriumklorid. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med 250 ml eter, ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 50 g silikagel, eluert med 50% eter-pentan for å gi 1,28 g (58%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3389, 1709, 1650, 1610 og 1557 cm"<1.>
MS (m/e) 492 (M<+>), 407, 383, 323 og 91.
TMS
PMR 0,83 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem
dimetyl), 3,10 (m, benzylisk metin) 3,62 (s, metyl-ester),
3,62 (m, karbinol-metin), 5,05 (s, benzylisk metylen), 5,57
(d, J=16Hz, olefinisk H), 6,85 (m, ArH), 7,05 (d, J=8Hz, ArH)
og 7,40 (s, PhH).
Eksempel 20
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- karbamoyletenyl) cykloheksanol
En blanding av 3,0 g (6,88 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4-oksometylcykloheksanol og 2,43 g (7,58 mmol) karbamoylmetylentrifenylfosforan i 40 ml diklormetan ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og eter tilsatt for å forårsake krystallisasjon av trifenylfosfinoksyd. Resten ble renset først med kolonnekromatografering på 120 g silikagel, eluert med eter og så på 111 g nøytralt aluminiumoksyd eluert med 0-100% etylacetat-eter for å gi 2,0 g (61%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3533, 1678, 1612 og 1587 cm<1>.
MS (m/e) 477 (M<+>), 460, 386, 368 og 307.
TMS
PMR <5CDC^ 0,84 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,05^(m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol-metin), 5,08 (s, benzylisk metylen), 5,50 (d, J=16Hz, olefinisk),
6,95 (m, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) og 7,42 (bs, PhH).
Eksempel 21
Cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- karbometoksyetyl) cykloheksanol
En blanding av 1,28 g (2,60 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-karbometoksyeteny1)cykloheksanol og 640 mg 5% Pd/C/50%H20 i 20 ml metanol ble omrørt under en atmosfære hydrogen i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet inndampet. Resten ble igjen blandet med 640 mg nytt 5% Pd/C/50% H20 i 20 ml metanol og omrørt under en atmosfære hydrogen i 30 minutter,
så filtrert og inndampet som foran. Res:t-oljen ble krystallisert i eter-pentan for å gi 540 mg (51%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 81-83°C (eter-pentan).
IR (CHC13) 3521, 3289, 1724, 1612 og 1574 cm"<1.>
MS (m/e) 404 (M<+>), 386, 355, 332 og 319.
TMS
PMR <5CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem
dimetyl), 2,65 (m, benzylisk metin), 3,46 (s, metyl-ester),
3,6 (m, karbinol-metin), 5,7 (bred, OH), 6,75 (m, ArH) og 7,03 (d, J=8Hz, ArH)'.
Analyse: Beregnet for ^ 2 5^ 40^ 4'''
C 74,22, H 9,97
Funnet: C 73,85, H 9,64.
På lignende måte ble cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans-4-(2-karbamoylety1)cykloheksanol fremstilt i 39% (630 mg) utbytte fra 2,00 g (4,19 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-karbamoyletenyl)-cykloheks anol.
Smp.: 152-153°C (etylacetat).
IR (KBr) 3267, 3095, 1661, 1618 og 1575 cm"<1.>
MS (m/e) 389 (M<+>), 372, 371, 354, 353, 286, 287 og 269.
TMS
PMR (CDC10+ Dr-DMS0)60,83 (m, terminal metyl),
1,25 (s, gem dimetyl), 3,0 (m, benzylisk metin), 3,70 (m,
karbinol-metin), 6,75 (m, ArH) og 7,03 (d, J=8Hz, ArH).
Analyse: Beregnet for C^H^gNOg:
C 73,99, H 10,09, N 3,60.
Funnet: C 74,10, H 10,11, N 3,52.
Eksempel 22
Cis-3- [2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- karboksyetyl) cykloheksanol
En blanding av 1,01 g (2,50 mmol) cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-karbometoksyetyl)cykloheksanol, 2 5 ml 6N natriumhydroksyd og 25 ml dioksan ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 minutter og så avkjølt til 0°C og surgjort med 6N saltsyre. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med mettet natriumklorid og ekstrahert flere ganger med eter og så diklormetan. Den kombinerte organiske ekstrakt ble inndampet og resten omkrystallisert fra etylacetat for å gi 314 mg (32%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 194-195°C (etylacetat).
IR (KBr) 3367, 3125, 1694, 1612 og 1575 cm"<1>.
HRMS (m/e) 390.2758 (M<+>, beregnet for C24<H>38°4<:>
390.2760), 305, 287, 269.
TMS
PMR (CDCl-,, D,-DMS0) 0,82 (m, terminal metyl),
1,23 (s, gem dimetyl), 3,50 (m, karbinol-metin), 6,78 (m, ArH)
og 7,04 (d, J=8Hz, ArH).
Eksempel 2 3
Cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 3- aminopropyl) cykloheksanol
Til en oppslemming ved 0°C av 500 mg (13,1 mmol) litium-aluminiumhydrid i 15 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 460 mg (1,18 mmol) cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-trans-4-(2-karbamoyletyl)cykloheksanol i 14 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i en time og ved tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og avkjølt ved tilsetning av en 30%ig løsning av natrium-kalium-tartrat. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med etylacetat, ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Krystallisasjon av resten i eter-etylacetat ga 390 mg (88%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 137-138°C.
MS (m/e) 375 (M<+>), 358 og 340.
TMS
PMR (CDC13 + DgDMSO) <5 0,80 (m, terminal metyl),
1,22 (s, gem dimetyl), 3,34 (bs, utbyttbart OH), 3,75 (m, karbinol-metin), 6,75 (m, ArH) og 7,00 (d, J=8Hz, ArH).
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte: cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-aminometylcykloheksanol i 43% (819 mg) utbytte fra 1,99 g
(5,51 mmol) cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-oksometylcykloheksanol-oksim.
Smp.: 104-106°C (etylacetat-pentan).
IR (KBr) 3205, 1602 og 1572 cm"<1.>
HRMS (m/e) 347. 2853 (M<+>, beregnet for C^H^NO^ 347.2815), 245, 227.
trans-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-aminometylcykloheksanol i 44% (427 mg) utbytte fra 1,01 g
(2,80 mmol) trans-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-oksometylcykloheksanol-oksim.
Smp.: 121-124°C (eter-heksan).
MS (m/e) 347 (M<+>), 330, 312, 245 og 227.
Eksempel 24
Cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 3- dimetylaminopropy1) cykloheksanol- hydroklorid
En blanding av 340 mg (0,906 mmol) cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-aminopropyl)cykloheksanol, 268<y>l 37% formaldehyd og 137 yl maursyre ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til eter og mettet natriumbikarbonat. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografering på 8 g silikagel eluert med 50% metanol-diklormetan for å gi 78 mg (21%) av den frie basen av tittelforbindelsen som et glass.
TM S
PMR ^cDCl 0,82 (m' terininal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 2,19 (s, N-metyler), 3,7 (m, karbinol-metin),
5,55 (bred, OH), 6,75 (m, ArH) og 6,98 (d, J=8Hz, ArH).
HRMS (m/e) 403.3447 (M<+>, 100%, beregn, for C26H45N°2: 403.3439).
Den ovenstående frie base ble oppløst i eter-etanol og overskudd eter-holdig hydrogenklorid tilsatt. Løsningen ble så inndampet og resten krystallisert fra eter-diklormetan for å gi 71,8 mg (18%)av tittelforbindelsen.
Smp.: 170-175°C (eter-diklormetan).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av ovenstående fremgangsmåte: cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-N,N-dimetylaminometylcykloheksanol-hydroklorid i 25%
(30 mg) utbytte fra 100 mg (0,288 mmol) cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-aminometylcykloheksanol.
Smp.: 202-203°C (eter-diklormetan).
MS (m/e) 375 (M+) .
Fri base:
PMR (CDC13) 6 0,82 (m, terminal metyl), 1,30 (s, gem dimetyl), 2,28 (s, N,N-dimetyl), 3,75 (m, karbinol-metin),
6,9 (m, ArH) og 7,12 (d, J=8Hz, ArH).
HRMS (m/e) 375.3140 (M<+>, beregn, for c24H4i^°2:
375. 3127) .
trans-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-N,N-dimetylaminometylcykloheksanol-hydroklorid i 25%
(198 mg) utbytte fra 672 mg (1,94 mmol) trans-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-aminometylcykloheksanol.
Smp.: 176-178°C.
PMR (CDC13) «SJq^-l 0,82 (m, terminal metyl), 1,25
(m, gem dimetyl og metylener), 4,26 (m, karbinol-metin) og 6,6-7,2 (m, ArH).
Fri base:
IR (CHC13) 3333, 1607 og 1563 cm"<1.>
MS (m/e) 375 (M+) , 330 og 245.
Eksempel 2 5
Trans-1-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-( 3- hydroksypropyl) cykloheksan
En blanding av 1,9 g (5,08 mmol) trans-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-(3-hydroksypropyl)-cykloheksanon og 10,2 ml hydrazinhydrat i 20 ml etylenglykol oppvarmes ved 100°C i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60°C, og 4,05 g (72,3 mmol) fast kaliumhydroksyd tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 2 timer ved 200°C, så avkjølt og tilsatt til 500 ml IN saltsyre og 300 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket med 300 ml mettet natriumklorid, 300 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk (aspirator) til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 100 g silikagel, eluert med 70% eter-heksan for å gi 406 mg (22%) av tittelforbindelsen som en ol je.
IR (CHC13) 3509, 3279, 1605, 1595 og 1570 cm"<1>.
MS (m/e) 360 (M<+>), 345, 342, 275, 257, 233, 215, 147 og 141.
TMS
PMR <$CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 2,58 (m, benzylisk metin), 3,46 (bt, J=6Hz, hydroksymetylen), 5,0 (bred, OH), 6,67 (d, J=2Hz, ArH), 6,79 (d,
J=8 og 2Hz) og 7,02 (d, J=8Hz, ArH).
Eksempel 26
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- propenyl)- 1- benzyloksycykloheksan
Til en oppslemming av 214 mg (8,92 mmol) natriumhydrid i 10 ml dimetylformamid ble det tilsatt en løsning av 2,0 g
(4,46 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)cykloheksanol i 10 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer, og så ble 0,6 ml
(4,9 mmol) benzylbromid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 18 timer til og tilsatt til 500 ml mettet natriumklorid og 500 ml eter. Den organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografering på 100 g silikagel, eluert med 5% eter-heksan for å gi 2,0 g (83%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1639, 1600 og 1567 cm"<1>.
HRMS (m/e) 538.3823 (M<+>, beregn, for C38H50<0>2:
538.3798), 453, 299, 255 og 91.
PMR 0,83 (m, terminal metyl), 1,24 (s, gem dimetyl), 2,85 og 3,40 (m, eter-metiner), 4,50 og 5,05
(s, benzyliske metylener), 4,6-5,0 og 5,2-6,1 (n, vinyl H),
6,9 (m, ArH), 7,28 og 7,34 (bs, PhH).
Eksempel 2 7
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-trans- 4-( 3- metoksypropyl) cykloheksanol
Til en oppslemming av 172 mg (7 mmol) natriumhydrid i 15 ml dimetylformamid ble det tilsatt 2,0 g (3,60 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4-(3-hydroksypropyl) -1-benzyloksycykloheksan i 15 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved 40-50°C i 3 timer, så avkjølt til 25°C og 0,663 ml (7,0 mmol) dimetylsulfat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved 0°C og så tilsatt til 250 ml mettet natriumklorid og 250 ml eter. Den organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 75 g silikagel, eluert med 20% eter-heksan for å gi 500 mg (24%) cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-trans-4-(3-metoksypropyl)cykloheksanol som en olje.
TMS
PMR S^QC-L 0,83 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,20 (s, 0CH3), 2,6-4,0 (m), 4,54 og 5,06 (s, benzyliske metylener), 6,85 (m, ArH) og 7,28 (m, PhH).
Debenzylering av 500 mg (0,874 mmol) av produktet ifølge fremgangsmåten fra eksempel 6 gir tittelforbindelsen.
Smp.: 72-74°C (pentan).
MS (m/e) 390.3100 (M<+>, beregn, for C25H42<0>3<;><3>90.3123), 372, 286, 272 og 147.
PMR (CDC13) 6 0,85 (m), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,20
(0CH3), 2,4-4,2 (flere m), 5,05 (bs, OH), 6,8 (m, ArH) og
7,02 (d, J=8Hz, ArH).
Eksempel 2 8
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(R)-(1-mety1-4-fenylbutoksy)-fenyl]- 4-( 2- propenyl) cykloheptanon
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 ga 23 g (54,1 mmol) (R)-l-brom-2-benzyloksy-4-(l-metyl-4-fenylbutoksy)-benzen og 7,5g (50,0 mmol) 4-(2-propenyl)-2-cyklohepten-l-on 8,14 g (30%) av tittelforbindelsen som en olje.
[a]p = -10,61 (C = 1,077, CHC13)
HRMS (m/e) 496.2964 (M<+>, beregn, for C34<H>40°3<:>
496.2967), 405, 259, 241 og 91.
TMS
PMR &£DC'11/22 (d, J=6Hz, metyl), 4,33 (m, sidekjede-metin), 4,6-5,0 og 5,2-6,0 (m, vinyl H), 5,00 (s, benzylisk metylen), 6,45 (m, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH), 7,24 (s, PhH)
og 7,42 (s, PhH).
Eksempel 29
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(R)-(1-mety1-4-fenylbutoksy)fenyl]-4- trans-( 2- propenyl) cykloheptanol og isomer alkohol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 gir 8,14 g
(16,5 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(R)-(1-mety1-4-fenylbutoksy)-fenyl]-4-(2-propenyl)cykloheptanon i elueringsrekkefølge 3,14 g (39%) av trans-3, cis-4-isomer og 3,23 g (40%) av tittelforbindelsen.
Trans- 3, cis- 4- isomer:
U]£ = -10,40° (C = 1,058, CHC13)
IR (CHC13) 3508, 3448, 1626 og 1600 cm"<1.>
HRMS (m/e) 498.3120 (M<+>, beregn, for C34<H>42°3<:>
498.3123) og 91.
TMS
PMR SJq^ 1/22 (d, J=6Hz, metyl), 2,6 (m, benzylisk metylen), 3,2 "?m, benzylisk metin), 4,0 (m, karbinol-metin), 4,25 (m, sidekjede-metin), 4,6-5,0 og 5,2-6,0 (m, vinyl H),
5,02 (s, benzylisk metylen), 6,4 (m, ArH), 7,20 og 7,38 (s, PhH).
Cis- 3, trans- 4- isomer:
[a]^= -9,97° (C = 1,471, CHC13)
IR (CHC13) 3508, 3448, 1626 og 1600 cm"<1>.
HRMS (m/e) 498.3104 (M<+>, beregn, for C34<H>4<2>°3:
498.3123), 261, 243 og 91.
TMS
PMR 1,22 (d, J=6Hz, metyl), 2,55 (m, benzylisk metylen og metin), 3,65 (m, karbinol-metin), 4,20 (m, sidekjede-metin), 4,6-5,0 og 5,2-6,0 (m, vinyl H), 5,02 (s, benzylisk metylen), 6,4 (m, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH), 7,2 og 7.38 (s, PhH).
Eksempel 30
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(R)-(1-mety1-4-fenylbutoksy)fenyl]-4- trans-( 3- hydroksypropyl) cykloheptanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5 ga 1,03 (2,07 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(R)-(1-mety1-4-fenylbutoksy)fenyl]-4-trans-(2-propenyl)cykloheptanol 1,08 g (100%) av tittelforbindelsen som en olje.
[a]" -9,83° (C = 1,051, CHC1,)
IR (CHC1-.) 3571, 3389, 1600 og 1574 cm .
HRMS (m/e■ ) 516.3216 (M +, beregn, for C34H44<0>4:
516. 3228).
TMS
PMR 6CDC1 1,22 (d, J=6Hz, metyl), 2,7 (m, benzylisk metylen), 3,42<3>(bt, CH2OH), 3,85 (m, karbinol-metin), 4,35
(m, sidekjede-metin), 5,00 (s, benzylisk metylen), 6,45
(m, ArH), 7,02 (d, J=8Hz, ArH), 7,25 og 7,42 (s, PhH).
Eksempel 31
Cis-3-[2-hydroksy-4-(R)-(l-metyl-4-fenylbutoksy)fenyl]-4- trans-( 3- hydroksypropyl) cykloheptanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 1,0 g (1,93 mmol) cis-3- [2-benzyloksy-4- (R) - (1-me ty 1-4-f enylbutoksy)' fenyl] - 4-trans-(3-hydroksypropyl)cykloheptanol 500 mg (61%) av tittelforbindelsen som en olje.
[a]£ = -7,53° (C = 0,68, CHClg)
IR (CHC13) 3508, 3333, 1600 og 1587 cm"<1.>
HRMS (m/e) 426.2758 (M<+>, beregn, for C27<H>38°<4:>
426.2760), 280, 262, 123 og 91.
TMS
PMRS^ci1/22 (d, J=6Hz, metyl), 2,58 (m, benzylisk metylen), 3,40 (t, J=7Hz, CH20H), 3,8 (m, karbinol-metin),
4,15 (m, sidekjede-metin), 6,35 (m, ArH), 6,95 (d, J=8Hz, ArH)
og 7,19 (s, PhH).
Eksempel 32
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- propenyl)- 1- ftalimidocykloheptan
Til en blanding ved 25°C av 1,00 g (2,16 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4-(2-propenyl)-cykloheptanol, 476 mg (3,24 mmol) ftalimid og 846 mg (3,24 mmol) trifenylfosfin i 1,0 ml acetonitril ble langsomt tilsatt 0,51 ml.
(3,24 mmol) dietylazodikarboksylat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer og så oppløst i 250 ml eter. Eter-fasen ble vasket én gang med 250 ml vann, én gang med 250 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje.
Den rå olje ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 200 g silikagel eluert med 10% eter-heksan for å gi 820 mg (64%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1761, 1695,1625, 1603 og 1563.
HRMS (m/e) 591.3799 (M<+>, beregn, for C40H49N03:
591.3700), 506, 353 og 91.
PMRS^ ci 0,8 (m, terminal metyl), 1,20 (s, gem
dimetyl), 2,98 (m, benzylisk metin), 4,4 (bm, metin), 4,5-5,0
(m, vinyl H), 5,03 (s, benzylisk metylen), 5,2-6,0 (m, vinyl H), 6,78 (m, ArH), 7,02 (d, J=8Hz, ArH), 7,33 og 7,65 (m, ArH og PhH) .
Eksempel 33
Cis-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- propenyl)- 1- aminocykloheptan
En løsning av 1,0 g (1,68 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)-1-ftalimido-cykloheptan og 0,834 ml (1,68 mmol) hydrazinhydrat i 2 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter slik at det dannes et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og fast-stoffet vasket med 200 ml eter. Filtratet ble vasket én gang med 100 ml mettet natriumklorid, én gang med 100 ml 50%ig 2N natriumhydroksyd, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 770 mg (99%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3125, 1695, 1632, 1600 og 1562 cm"<1>.
HRMS (m/e) 461.3607 (M<+>, beregn, for C^H^NO: .
461.3646), 420, 370, 354 og 91.
TMS
PMR <5CDCi 0,8 (m, terminal metyl), 1,24 (s, gem
dimetyl), 2,9 (m, 2H), 4,6-5,0 (m, vinyl H), 5,04 (s, benzylisk metylen), 5,2-6,1 (m, vinyl H),6,85 (m, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) og 7,4 (m, PhH).
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksempel 32 og dette eksempel fremstilles cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)-1-aminocykloheksan fra trans-3-[2-benzyloksy- 4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-4- (2-propenyl)cykloheksanol.
Eksempel 34
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 2- propenyl)- 1- acetamidocykloheptan
En blanding av 500 mg (1,08 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4-(2-propenyl)-1-aminocyklo-heptan, 131 mg (1,08 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridin og 0,101 ml (1,08 mmol) eddiksyreanhydrid i 5 ml diklormetan ble omrørt i en time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 100 ml eter og vasket to ganger med 100 ml IN saltsyre og to ganger med 100 ml mettet natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 485 mg (89%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3389', 1652, 1602 og 1562 cm"<1>.
HRMS (m/e) 503.3793 (M<+>, beregn, for C34H4gN02: 503.3751), 418, 412, 353 og 91.
TMS
PMR <$CDC^ 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 1,86 (s, C0CH3), 2,95 (m, benzylisk metin), 4,02 (bm, CHN), 4,6-5,0 (m, vinyl H), 5,08 (s, benzylisk metylen), 5,3-6,0 (m, vinyl H), 6,85 (m, ArH), 7,03 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38 (m, ArH).
Eksempel 35
Cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl] - trans- 4-( 3- hydroksypropyl)- 1- acetamidocykloheptan
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5 ga 1,7 g
(3,37 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)-1-acetamidocykloheptan 962 mg (55%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3448, 1652, 1600 og 1562 cm"<1.>
HRMS (m/e) 521.3813 (M<+>, beregn, for C34H51N03:
521. 3856), 430, 371 og 91.
TMS
PMR fS^Q^-L 0,8 (m, terminal metyl), 1,20 (s, gem dimetyl), 2,85 (m, benzylisk metin), 3,35 (m, CH20H), 4,0
(m, CHN), 5,05 (s, benzylisk metylen), 5,38 (bd, NH), 6,8
(m, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH) og 7,39 (bs, PhH).
E ksempel 36
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-trans- 4-( 3- hydroksypropyl)- 1- acetamidocykloheptan
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 960 mg (1,84 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)-1-acetamidocykloheptan 630 mg (79%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3649, 3389, 3279, 1652, 1600 og 1562 cm"<1>.
HRMS (m/e) 431.3420 (M<+>, beregn, for C27H 5N03: 431.3388), 346, 287, 257, 161, 147 og 133.
PMR «S^q^ 0,8 (m, terminal metyl), 1,20 (s, gem dimetyl), 1,85 (s, C0CH3), 2,82 (m, benzylisk metin), 3,42
(m, CH20H), 4,0.(m, CHN), 5,6 (bd, NH), 6,75 (m, ArH) og 6,98 (d, J=8Hz, ArH).
Ved hjelp av fremgangsmåtene fra eksemplene 34, 35 og dette eksempel fremstilles cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksy-fenyl]-trans-(3-hydroksypropyl)-1-acetamidocykloheksan fra cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-(2-propenyl)-1-aminocykloheksan.
Eksempel 37
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol- bis- d- mandelat
En blanding av 31,3 g (67,2 mmol) cis-3-[2-bénzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanol, 25,5 g (168 mmol) d-mandelsyre og 1,0 g (5,26 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 500 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i 11 timer. Vann ble fjernet ved bruk av en soxhlet ekstraktor fylt med 200 g av 3A molekylsikter. Reaksjonsblandingen avkjøles, tilsettes til 1 liter mettet natriumbikarbonat og ekstraheres med fire 500 ml porsjoner eter.
Den kombinerte organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå olje ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 2 kg silikagel eluert med 40-50% eter-heksan for å gi i elueringsrekkefølge 18 g (37%) av diastereomer A og 21 g (43%) av diastereomer B av tittelforbindelsen.
Diastereomer A
Smp.: 111-112,5°C (metanol)
25°
[a]D= +20,19 (C = 1,107, 5% kloroform-metanol)
PMR (CDC13) 6 0,84 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 2,8 (m, benzylisk metin), 3,45 (m), 4,0 (m), 4,6-5,2 (m), 5,05 (s, benzylisk metylen), 6,88 (m, ArH), 7,27 og 7,34
(s, PhH).
Analyse: Beregnet for C47<H5g0>7<:>
C 76,81, H 7,95
Funnet: C 76,49, H 7,76.
På lignende måte, men ved å bruke samme relative støkio-metriske forhold mellom d-mandelsyre og p-toluensulfonsyre-monohydrat ga 9,0 g (16 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans-4-(3-benzyloksypropy1)cykloheksanol i elueringsrekkefølge 4,1 g (37%) av diastereomer A og 4,2 g (38%) av diastereomer B av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-trans-4-(3-benzyloksypropy1)-1-d-mandeloyloksycykloheksan som faststoffer.
Diastereomer A:
Smp.: 56-58°C
[a]Z~=0,292° (C = 1,25, CH OH)
TMS
PMR Striel 0,80 (m, terminal metyl), 1,20 (s, gem
dimetyl), 2,9 (m), 3,0-3,6 (m), 4,30 (s, benzylisk metylen), 4,5-5,1 (m), 5,00 (s, benzylisk metylen), 6,78 (m, ArH), 6,98 (d, J=8Hz, ArH), 7,17 (s, PhH) og 7,30 (s, PhH).
Diastereomer B:
Smp.: 65-69°C
[a]" = +40,95° (C = 1,21, CH OH)
TMS
PMR 0,80 (m, terminal metyl) , 1,20 (s, gem
dimetyl), 2,8 (m), 3,0-3,5 (m), 4,26 (s, benzylisk metylen), 4,4-5,1 (m), 4,95 (s, benzylisk metylen), 6,70 (m, ArH), 6,87
(d, J=8Hz), 7,12 (s, PhH) og 7,20 (s, PhH).
Eksempel 38
Enantiomer A av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]- trans- 4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol
En blanding av 18 g (24,5 mmol) diastereomer A av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanol-bis-d-mandelat og 13,5 g (9 8,1 mmol) av kaliumkarbonat i 250 ml metanol, 175 ml tetrahydrofuran og 35 ml vann ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 1 liter mettet natriumklorid og ekstrahert to ganger med 500 ml<1>s porsjoner av eter. Den kombinerte organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
la] Zr = -34,51° (C = 1,083, metanol)
TMS
PMR (Sqqci O'82 (m/ terminal metanol), 1,25 (s, gem dimetyl), 2,90 (m, benzylisk metin), 3,40 (bt, CH20H), 3,7
(m, karbinol-metin), 5,06 (s, benzylisk metylen), 6,82 (d, J=2Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH), 7,32 (s, PhH).
Ved å bruke ovenstående fremgangsmåte ga 4,00 g (5,79 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4-(3-benzyloksypropyl)-1-d-mandeloyloksycykloheksan, diastereomer A, et kvantitativt utbytte av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans-4-(3-benzyloksypropyl)cykloheksanol, enantiomer A, som en olje.
[ a]~~ = -24,92° (C = 1,23, CH OH)
TMS
PMR <5CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 2,9 (m, benzylisk metin), 3,23 (bt, J=6Hz, metylen), 3,7 (m, karbinol-metin) , 4,35 og 5,00 (s, benzyliske metylener) , 6,82 (m, ArH), 7,02 (d, J=8Hz, ArH), 7,19 og 7,35 (s, PhH).
Eksempel 39
Enantiomer B av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]- trans- 4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol
a. Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 38 ga 21 g (28,6 mmol) diastereomer B av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanol-bis-d-mandelat 13 g (98%) av tittelforbindelsen som en olje.
[a]^ ? j-O = + 26,30° (C = 1,051, CH30H)
b. Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 37 ga 13 g (27,8 mmol) av tittelforbindelsen og 10,6 g (69,7 mmol) 1-rnandel-syre 8g (39%) diastereomer A av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanol-bis-l-mandelat.
Smp. 106-107,5°C (metanol)
TMS
PMR <5cQci 0,83 (terminal metyl), 1,25 (s, gem
dimetyl), 2,85 (m, benzylisk metin), 3,40 (m), 4,0 (m),
4,7-5,1 (m), 5,07 (s, benzylisk metylen).
Analyse: Beregnet for C^^H^gO.,:
C 76,81, H 7,95.
Funnet: C 76,69, H 7,86.
c. Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 38 ga 8,0 g (10,9 mmol) diastereomer A av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanol-bis-1-mandelat 4,7 g (93%) av tittelforbindelsen.
[a]^ = +34,17° (C = 1,15, CH30H)
TMS
PMR <5CDC1 0,86 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem dimetyl),
2,82 (m, benzylisk metin), 3,42 (bt, CH20H), 3,7 (m, karbinol-metin), 5,10 (s, benzylisk metylen ), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH) og 7,40 (s, PhH).
Eksempel 40
Cis-3-[4-(l,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfeny1]-trans-4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol, enantiomer A
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 11,4g (24,5 mmol) enantiomer A av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-trans-4- (3-hydroksypropyl)cykloheksanol 8,5 g (93%) av tittelforbindelsen.
Smp. 65-72°C (heksan-diklormetan)
[a]£ = -39,24° (C = 1,00, CH30H)
HRMS (m/e) 376.2938 (M+, beregnet for c24<H>4o°3:
376.2967), 304, 273, 255, 199, 147 og 121.
TMS
PMR <5CDC-]_ 0,83 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 2,83 (m, benzylisk metin), 3,58 (bt, CH20H), 3,7
(m, karbinol-metin), 6,9 (m, ArH) og 7,00 (d, J=8Hz, ArH).
Eksempel 41
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-trans-4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol, enantiomer B
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 4,7 g
(10,1 mmol) enantiomer B av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl] -trans-4- (3-hydroksypropyl) cykloheksanol 3,5 g (92%) av tittelforbindelsen som en olje.
[a]^= +36,57° (C = 0,947, CH30H)
HRMS (m/e) 376.2942 (M<+>, beregnet for C24<H>4Q<03:>
376.2967), 358, 291, 273 og 147.
PMR (CDC13) 6 0,82 (s, terminal metyl), 1,2 (s, gem dimetyl), 2,7 (m, benzylisk metin), 3,41 (bt, J=7Hz, karbinol-metylen), 3,78 (m, karbinol-metin), 6,77 (m, ArH) og 7,00
(d, J=8Hz, ArH) .
Eksempel 42
Trans-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-cyano-cykloheksanon
Til en tilbakeløpende løsning av 3,99 g (9,87 mmol) 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-cykloheksen-l-on i 6,65 ml etylacetat ble det tilsatt en varm løsning av 800 mg (11,9 mmol) kaliumcyanid i 2 ml vann og 2,3 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og så ble ytterligere 2,74 mmol kaliumcyanid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet enda en time og så avkjølt og tilsatt til 400 ml mettet natriumklorid-400 ml eter. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 160 g silikagel eluert med 10% aceton-heksan for å gi 3,02 g (71%)
av tittelforbindelsen.
Smp.: 79°C (petroleter)
IR (CHC13) 2202, 1706, 1600 og 1552 cm"<1.>
MR (m/e) 431 (M<+>), 414, 403, 346, 340 og 91.
Eksempel 43
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-cyano-cykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 ble 3,02 g
(7,00 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-cyanocykloheksanon redusert til 2,66 g (88%) av tittelforbindelsen.
Smp. 94-102°C (pentan)
IR (CHC1-) 3413, 2222, 1612 og 1575 cm"<1.>
MS (m/e) 433 (M<+>).
Eksempel 4 4
Trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-5-cyano-cykloheksanol
En blanding av 3,12 g (7,20 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-cyanocykloheksanol og 808 mg (7,20 mmol) kalium-t-butoksyd i 70 ml t-butanol ble tilbakeløps-behandlet i 2,5 timer. t-butanolen ble inndampet på en roto-fordamper og resten fortynnet med mettet natriumklorid. Den avkjølte rest ble ekstrahert med eter, ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 124 g silikagel eluert med 10% aceton-heksan for å gi 1,53 g (44%) av tittelforbindelsen.
Smp. 62-64°C (petrol-eter)
IR (CHC13) 2247, 1597 og 1579 cm"<1.>
MS (m/e) 433 (M<+>), 348, 342, 305 og 91.
TMS
PMR 6CDC1 0,83 (m' terminal metyl), 2,8-3,9 (to metiner),
4,25 (m, karbinol-metin), 5,12 (s, benzylisk metylen), 6,9
(m, ArH), 7,06 (d, J=8Hz, ArH) og 7,4 (s, PhH).
Eksempel 45
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-5-cyano-cykloheksanon
Til en 0°C løsning av 1,43 g (3,30 mmol) trans-3-[2-benzyloksy- 4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-5-cyanocykloheksanol i 25 ml aceton ble tilsatt 2,37 ml (6,6 mmol) Jones<1>reagens. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0°C og så tilsatt 1 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 700 ml mettet natriumklorid og ekstrahert med 300 ml eter. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 1,31 g (92%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 2247, 1733, 1623 og 1584 cm"<1>.
MS (m/e) 431 (M<+>), 416, 404, 362, 347, 340 og 91.
TMS
PMR <5CDC1 0,83 (m, terminal metyl), 1,24 (s, gem dimetyl), 2,0-3,7 (m), 5,10 (s, benzylisk metylen), 6,95
(m, ArH), 7,02 (d, J=8Hz) og 7,38 (s, ArH).
Eksempel 46
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-cyano-cykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 ga 1,11 g (2,58 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-cyano-cykloheksanon 949 mg (84%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC1-) 3571, 3389, 2232, 1612 og 1574 cm"<1>.
TMS
PMR 60,83 (m, terminal metyl) , 1,25 (s, gem dimetyl) , 3,70 (m, karbinol-metin) , 5,10 (s, benzylisk metylen) , 6,9 (m, ArH), 7,09 (d, J=8Hz, ArH) og 7,41 (s, PhH).
Eksempel 47
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-cyano-cykloheksanon
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ble 200 mg (0,462 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-cyanocykloheksanon omdannet til 133 mg (84%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 111-112°C (eter-petroleter)
IR (CHC13) 3571, 3300, 2237, 1724, 1626 og 1577 cm"<1>.
MS (m/e) 341 (M<+>). 256, 239 og 229.
Analyse: Beregnet for c22H3iN02:
C 77,38, H 9,15, N 4,10.
Funnet: C 76,89, H 9,05, N 4,14.
Eksempel 48
Cis-3-[4- (1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-cis-5-cyano-cykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 2 35 mg
(0,542 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-cyanocykloheksanol 74,5 mg (40%) av tittelforbindelsen.
Smp. 165°C (diklormetan-petroleter)
IR (KBr) 3225, 2232, 1618 og 1582 cm"<1>.
MS (m/e) 343 (M<+>), 299, 258, 241 og 213 cm"<1.>
PMR (CDC1-, D6"DMSO)6 0,83 (m, terminal metyl), 1,22
(s, gem dimetyl), 3,65 (m, karbinol-metin), 6,77 (m, ArH) og 7.00 (d, J=8Hz, ArH).
Analyse: Beregnet for C22H33NC>2:
C 76,92, H 9,68, N 4,08.
Funnet: C 76,51, H 9,23, N 3,95.
Eksempel 49
Cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-5-cis-hydroksy-c ykloheksan- kårboksaldehyd
Til en løsning ved -65°C av 704 mg (1,62 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-cyanocykloheksanol i 30 ml toluen ble det tilsatt 3,40 ml (3,4 mmol) av diisobutyl-aluminiumhydrid (IM i toluen). Reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til -5°C og ble så hellet på fortynnet svovelsyre og is. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med eter, ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3165, 1730, 1612 og 1574 cm"<1.>
MS (m/e) 4 36 (M<+>), 408 og 350.
TMS
PM<R><5CDC1 0,83 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,7 (m, karbinol-metin); 5,11 (s, benzylisk metylen),
.6,85 (m, ArH), 7,35 (m, PhH) og 9,60 (bs, CHO) .
Eksempel 50
Cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis- 5- hydroksymetylcykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 ble 700 mg
(1,60 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-cis-hydroksycykloheksan-karboksaldehyd omdannet til 208 mg (30%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS (m/e) 4 38 (M<+>)
TMS
PMR <5CD_^ 0,83 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 2,7-4,0 (m, 4H), 5,09 (s, benzylisk metylen), 6,90 (m, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38 (s, PhH).
Eksempel 51
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfeny1]-cis- 5- hydroksyrnetylcykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ble 208 mg (0,475 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-hydroksymetylcykloheksanol hydrogenolysert til 127 mg (77%) av tittelforbindelsen.
Smp. 126-127°C (eter-petroleter)
IR (CHC13) 3597, 3333, 1623 og 1587 cm"<1.>
HRMS (m/e) 348.2662 (M<+>, beregnet for C22<H>36°3:
348.2655), 330, 299, 287, 263 og 245.
PMR (CDC1-, D -DMSO)6 0,85 (m, terminal metyl), 1,25
(s, gem dimetyl), 3,5 (m, karbinol-metylen), 3,8 (m, karbinol-metin), 6,8 (m, ArH) og 7,07 (d, J=8Hz, ArH).
Eksempel 52
7-oksabicyklo[4.1.0]-4-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]- 2- heptanon
Til en 0°C løsning av 3,24 g (8,01 mmol) 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-cykloheksen-l-on og 2,3 ml
(24 mmol) 30%ig hydrogenperoksyd i 80 ml metanol ble det tilsatt dråpevis 0,66 ml (3,96 mmol) 6N natriumhydroksyd. Reaksjons-blandingen ble omrørt i en time til ved 0°C og så tilsatt til 1000 ml mettet natriumklorid. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med 500 ml eter, ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 3,02 g råprodukt. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 200 g silikagel eluert med 20% eter-petroleter for å gi i eluerings-
rekkefølge 237 mg (7%) av cis-isomeren, 1,72 g (51%) av en blanding, og 1,01 g (30%) av trans-isomeren av tittelforbindelsen. Kolonnekromatografering av den blandede fraksjonen på 300 g silikagel eluert med 10% eter-petroleter ga 34 mg (1%) av cis-isomer og 1,56 g (46%) av trans-isomer av tittelforbindelsen, begge som oljer.
Cis- isomer:
IR (CHC13) 1718, 1626 og 1582 cm"<1>.
MS (m/e) 420 (M<+>), 404, 335, 312, 206 og 91.
TMS
PMR SqDq-]_ 0,83 (m, terminal metyl), 1,27 (s, gem
dimetyl), 2,0-2,5 (m), 2,9-3,7 (m), 5,15 (s, benzylisk metylen), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH) og 7,41 (s, PhH).
Trans- isomer:
IR (CHC1-) 1718, 1623 og 1577 cm"<1.>
MS (m/e) 420 (M<+>), 404, 335, 329, 316, 257 og 91.
TMS
PMR <$CDC-j_ 0,83 (m, terminal metyl), 1,26 (s, gem
dimetyl), 2,0-2,8 (m), 3,3 (m), 3,4-4,0 (m), 5,13 (s, benzylisk metylen), 6,9 (m, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) og 7,41 (s, PhH).
På lignende måte fremstilles cis- og trans-isomerene av [5.1.0]-4-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-cyklo-oktanon fra 6-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cyklohept-3-en-1-on.
Eksempel 53
3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis- 5- hydroksycykloheksanon
Til en løsning av 267 mg (0,635 mmol) cis-isomer av oksabicyklo[4.1.0]-4-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-heptanon i 20 ml 10%ig vandig tetrahydrofuran ble tilsatt 220 mg aluminium-amalgam (fremstilt ved vasking av 1 cm strimler av aluminiumfolie 15 sekunder hver i 2N natriumhydroksyd, vann, 0,5%ig merkuriklorid, vann, 2N natriumhydroksyd, vann, 0,5%ig merkuriklorid, vann, etanol og eter). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 25°C og så filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble inndampet på en roto-fordamper og resten oppløst 1 eter, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved preparativ skikt-kromatografi på to 20 cm x 20 cm x 2 mm silikagelplater eluert med eter for å gi 156 mg (58%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC1.) 3597, 3546, 1718, 1612 og 1577 cm
MS (m/e) 422, 404, 337, 331, 319, 313 og 310.
TMS
PMR <SCDC^ 0,81 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,2 (m, benzylisk metin), 3,95 (m, karbinol-metin), 5,02 (s, benzylisk metylen), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38 (s, PhH).
Eksempel 54
3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 5- hydroksycykloheksanon
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 53 ga 1,47 g
(3,5 mmol) trans-isomeren av 7-oksabicyklo[4.1.0]-4-[2-benzyloksy- 4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-heptanon 1,25 g (84%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 95°C (pentan)
IR (CHC13) 3636, 3448, 1724, 1626 og 1587 cm"<1.>
MS (m/e) 422 (M<+>), 404, 337, 331, 319, 313 og 91.
TMS
PM<R><5CDC1 0,85 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 2,15 (m), 2,3-2,8 (m), 3,9 (m, benzylisk metin), 4,5 (m, karbinol-metin), 5,12 (s, benzylisk metylen), 6,9 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) og 7,40 (bs, PhH).
På lignende måte gir reduksjon av cis- og trans-isomerene av 8-oksabicyklo[5.1.0]-4-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-2-cyklooktanon de tilsvarende cis- og trans-5-hydroksy-derivatene.
Eksempel 55
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 5- cykloheksan- 1, 5- diol, og trans- 3- cis- 5- isomeren
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 ga 629 mg
(1,49 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-5-hydroksycykloheksanon (eksempel 54) 237 mg (38%) av trans-3-cis-5-isomeren og 385 mg (61%) av trans-5-isomeren av tittelforbindelsen.
Cis- 5- isomer:
HRMS (m/e) 424.3002 (M<+>, beregnet for C28H40°3:
424.2927)
TMS
PMRSqqq! °'83 (m>terminal metyl), 1,26 (s, gem dimetyl), 4,25 (m, karbinol-metin), 5,13 (s, benzylisk metylen), 6,9 (m, ArH), 7,12 (d, J=8Hz) og 7,41 (m, PhH).
Trans- isomer:
HRMS (m/e) 424.2992 (M<+>, beregnet for C28<H>4<0>°3:
424.2927), 339, 231, 213 og 91.
TMS
PMR Sqqq^ 0,83 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 3,0-4,4 (m, 3H), 5,10 (s, benzylisk metylen), 6,88
(d, J=2Hz, ArH), 6,88 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH) og 7,40 (m, PhH).
Eksempel 56
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis- 5- cykloheksan- l, 5- diol, og cis- 3- trans- 5- isomeren
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 ble 203 mg (0,481 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-hydroksycykloheksanon (eksempel 54) redusert til 25 mg (12%) av cis-3-trans-5-isomeren av tittelforbindelsen og
132 mg (65%) av tittelforbindelsen.
Cis- 3- cis- 5- isomer:
HRMS 424.2974 (M<+>, beregnet for C28E40°3<:><4>24-2927)'
339, 298, 231, 213 og 91.
De gjenværende forbindelser fra eksempel 54 reduseres til tilsvarende cykloheptandioler på lignende måte.
Eksempel 57
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-c is- 5- cykloheksan- l, 5- diol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ble 132 mg (0,311 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-cykloheksan-l,5-diol omdannet til 72 mg (69%) av tittelforbindelsen .
Smp.: 128°C (eter-pentan)
HRMS (m/e) 334.2517 (M<+>, beregnet for C21H3403:
334.2483), 298, 249, 231 og 213.
PMR<TMS>0,83 (t, terminal metyl), 1,24 (s, gem dimetyl), 2,94 (m, benzylisk metin), 3,35, 3,11 (bs, OH), 3,47-3,97 (m, karbinol-metiner), 6,72 (m, ArH) og 7,00 (d, J=8Hz, ArH).
Eksempel 58
Cis-3-[4-(l,l-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl)-trans- 5- cykloheksan— 1, 5- diol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 385 mg
(0,908 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-5-cykloheksan-l,5-diol 162 mg (53%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 170°C (diklormetan)
HRMS (m/e) 334.2513 (M<+>, beregnet for c2iH34°3<:>
334.2483), 298, 249, 231 og 213.
PMR (100 MHz, CDClo ^, Db,-DMS0)60,81 (m, terminal metyl), 1.23 (s, gem dimetyl), 3,38 (m, benzylisk metin), 3,9-4,3 (m, karbinol-metiner), 6,74 (m, ArH) og 7,00 (d, J=8Hz, ArH).
Eksempel 59
Trans-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)^2-hydroksyfenyl]-cis- 5- cykloheksan- l, 5- diol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 2 37 mg
(0,558 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-cykloheksan-l,5-diol 107 mg (57%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 126-127°C (eter-pentan)
HRMS (m/e) 334.2503 (M<+>, beregnet for C21H34<0>3<:>
334.2483), 316, 298, 249 og 231.
PMR (100 MHz, CDC13, Dg-DMS0)6 0,83 (m, terminal metyl), 1.24 (s, gem dimetyl), 3,82 (m, benzylisk metin), 4,29 (m, karbinol-metiner), 6,88 (m, ArH) og 7,06 (d, J=8Hz, ArH).
På lignende måte debenzyleres cykloheptandiolene fra eksempel 56.
Eksempel 60
Trans- 3-( 2, 4- dibenzyloksyfeny1)- 4-( 2- propenyl) cykloheksanon
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 ga 23 g
(62,3 mmol) 2,4-dibenzyloksybrombenzen og 7,2 g (53 mmol) 4-(2-propenyl)-2-cykloheksanon 8,56 g (38%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 104-106°C (diisopropyleter)
HRMS (m/e) 426.2203 (M<+>, beregnet for c29<H>3o°<3:>
426.2187), 335, 181 og 91.
Analyse: Beregnet for O^gH^O-^:
C 81,66, H 7,09.
Funnet: C 81,53, H 6,85.
Eksempel 61
Trans-3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)-4-(2-propenyl)cykloheksan-etylen- ketal
En blanding av 5,0 g (11,73 mmol) trans-3-(2,4-dibenzy1-oksyfenyl)-4-(2-propenyl)cykloheksanon, 6,5 ml (117 mmol) etylenglykol og 223 mg (1,17 mmol) p-toluensulfonsyre i 50 ml benzen-ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Vann ble fjernet ved hjelp av en soxhlet ekstraktor fylt med molekylsikter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 500 ml mettet natriumbikarbonat og 300 ml eter. Eter-fasen ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Utgnidning med diiso-propy leter-heksan ga 5,31 g (96%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 112-113°C
HRMS (m/e) 470.2520 (M<+>, beregnet for C31<H>34°<4:>
470.2448), 387, 379, 303, 181 og 91.
Analyse: Beregnet for C^H-^O^:
C 79,12, H 7,28.
Funnet: C 79,13, H 7,02.
Eksempel 62
Trans-3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)-4-(3-hydroksypropyl)-cykloheksanon- etylen- ketal
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5 ga 5,00 g
(10,6 mmol) trans-3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)-4-(2-propenyl)-cykloheksanon-etylen-ketal et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje. Produktet ble brukt i fremgangsmåten i eksempel 80 uten rensing.
Eksempel 63
Trans- 3-( 2, 4- dibenzyloksyfenyl)- 4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanon
En blanding av 5,17 g (10,6 mmol) trans-3-(2,4-dibenzyl-oksyf eny 1) -4- (3-hydroksypropyl)cykloheksanon-etylen-ketal,
50 ml IN saltsyre og 100 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, delvis fordampet på en rotofordamper og resten fortynnet med 300 ml mettet natriumklorid-300 ml eter. Eterekstrakten ble vasket med 300 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert fra diisopropyleter for å
gi 4,32 g (92%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 110-117°C
Analyse:<*>Beregnet for Cz ,ny H i z 04.:;C 78,35, H' 7,26. ;Funnet: C 78,17, H 7,15.;E ksempel 64 ;Trans- 3-( 2, 4- dihydroksyfeny1)- 4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanon ;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 3,9 g;(8,78 mmol) trans-3- (2,4-dibenzyloksyfenyl)-4-(3-hydroksyfenyl)-cykloheksanon 2,12 g (91%) av tittelforbindelsen som en olje. ;HRMS (m/e) 264.1345 (M<+>, beregnet for c15H2o°4<:>264.1356), 178, 163, 161, 155, 136 og 123. ;Eksempel 65 ;3,4-dihydro-2-metoksy-7-hydroksy-2,4-propano-2H-l-benzopyran-9- propanol ;En løsning av 1,5 g (5,68 mmol) trans-3-(2,4-dihydroksy-fenyl)-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanon i 40 ml metanol, 6 ml trimetylortoformiat og 7 dråper konsentrert svovelsyre ble om-rørt ved 0°C i 45 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av overskudd fast natriumbikarbonat og så fordampet på en rotofordamper. Resten ble fortynnet med 300 ml mettet natriumbikarbonat-300 ml eter. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 150 g silikagel eluert i 15 ml fraksjoner med eter for å gi 1,29 g (82%) av tittelforbindelsen som en olje. ;PMR (CDC13+ Dg-DMSO) 5 1,88 (m), 2,85 (m), 3,35 (s, metoksy), 3,45 (m, metylen), 6,22 (d, J=2Hz, ArH), 6,22 (dd, J=8 & 2Hz, ArH) og 6,65 (d, J=8Hz, ArH). ;HRMS (m/e) 278.1514 (M<+>, beregnet for C16<H>22°4: 278.1512), 246, 192, 177 og 161. ;Eksempel 66;d-3,4-dihydro-2-metoksy-7-[(2-oktyl)oksy]-2, 4- propano- 2H- l- benzopyran- 9- propanol ;En blanding av 700 mg (2,52.mmol) 3,4-dihydro-2-metoksy-7-hydroksy-2,4-propano-2H-1-benzopyran-9-propanol, 786 mg ;(3,78 mmol) 1-2-oktylmetansulfonat og 1,38 g (10 mmol) vannfritt kaliumkarbonat i 5 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 80°C i 8 timer og så omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 300 ml mettet natriumklorid-300 ml ;eter. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 100 g silikagel eluert i 10 ml fraksjoner med eter for å gi 711 mg (72%) av tittelforbindelsen som en olje. ;PMR (CDC13) 6 0,88 (m, terminal metyl), 1,28 (d, J=6Hz, metyl), 2,95 (m), 3,40 (s, metoksy), 3,70 (m, metylen), 4,22 ;(m, metin), 6,35 (m, ArH) og 6,82 (d, J=8Hz, ArH).;HRMS (m/e) 390.2769 (M<+>, beregnet for C24H3804: 390.2760), 304, 289, 273, 192, 191, 177 og 161. ;[a]2<0>C = +3,17° (c = 1,29 metanol);Eksempel 67;d-trans-3-[2-hydroksy-4-(2-oktyloksy)fenyl]-4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanon ;En blanding av 711 mg (1,82 mmol) d-3,4-dihydro-2-metoksy-7-[ (2-oktyl)oksy]-2,4-propano-2H-l-benzo-pyran-9-propanol, 2 5 ml tetrahydrofuran og 15 ml IN saltsyre ble oppvarmet 1,5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med 200 ml mettet natriumklorid-200 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket med 200 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje. ;HRMS (m/e) 376.2592 (M<+>, beregnet for C23H36°4: 376.2604), 290, 275, 264, 179, 178, 177, 164, 163 og 161. ;Eksempel 6 8 ;d-cis-3-[2-hydroksy-4-(2-oktyloksy)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl) cykloheksanol og trans- 3, cis- 4- isomeren ;Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 ga 684 mg;(1,82 mmol) d-trans-3-[2-hydroksy-4-(2-oktyloksy)fenyl]-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanon i elueringsrekkefølge med 50% eter-diklormetan, 420 mg (61%) av tittelforbindelsen og 75 mg (11%) av trans-3, cis-4-isomeren som oljer. ;Cis- 3, trans- 4;[a]<20>C = +4,26° (C = 1,01, metanol);HRMS (m/e) 378.2762 (M<+>, beregnet for C23<H>38°4:;378.2760), 266, 248, 147 og 123. ;Trans- 3, cis- 4;HRMS (m/e) 378.2789 (M<+>, beregnet for C^H^O^;378.2760), 266, 248 og 123. ;Eksempel 69 ;1-3,4-dihydro-2-metoksy-7-[(2-oktyl)oksy]-2,4-propano-2H- l- benzopyran- 9- propanol : . ■ . ■ ;Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 66 ga 700 mg (2,52 mmol) 3,4-dihydro-2-metoksy-7-hydroksy-2,4-propano-2H-l-benzopyran-9-propanol og 786 mg (3,78 mmol) d-2-oktylmetan-sulfonat 742 mg (75%) av tittelforbindelsen som en olje. ;PMR (CDC13) 6 0,88 (m, metyl), 1,29 (d, J=6Hz, metyl), 2,92 (m, metin), 3,38 (s, metoksy), 3,7 (m, metylen), 4,25 (m, metin), 6,3 (m, ArH) og 6,80 (d, J=8Hz, ArH). ;20° ;[a]D= -1,76 (c = 1,33, metanol);HRMS (m/e) 390.2763 (M<+>, beregnet for C24H38°4: 390.2769), 304, 289, 278, 273, 246, 192, 191, 177 og 175. ;Eksempel 70;l-trans-3-[2-hydroksy-4-(2-oktyloksy)fenyl]-4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanon ;Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 67 ga 742 mg (1,90 mmol) 1-3,4-dihydro-2-metoksy-7-[(2-oktyl)oksy]-2,4-propano-2H-l-benzopyran-9-propanol et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje. ;HRMS (m/e) 376.2624 (M<+>, beregnet for C23<H>36°4: 376.2592), 264, 179, 178 og 177. ;Eksempel 71 ;l-cis-3-[2-hydroksy-4-(2-oktyloksy)fenyl]-trans-4-( 3- hydroksypropyl) cykloheksanol og trans- 3, cis- 4- isomeren ;Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5 ga 714 mg (1,90 mmol) l-trans-3-[2-hydroksy-4-(2-oktyloksy)fenyl]-4-(3-hydroksypropyl)cykloheksanon 483 mg (67%) av tittelforbindelsen og 101 mg (14%) av trans-3, cis-4-isomeren som oljer. ;Cis- 3, trans- 4;[a]2<^ *~ = -5,21° (c = 1,13, metanol)
HRMS (m/e) 378.2775 (M+, beregnet for C23H3g04: 378.2760), 266, 249, 248, 147 og 123.
Trans- 3, cis- 4
HRMS (m/e) 378.2767 (M<+>, beregnet for C23H38<0>4<:>378.2760), 266, 248, 189, 149, 147 og 123.
Eksempel 72
Trans-4-(2-propenyl)-3-[2-(tetrahydropyrany1-2-oksy)-4-( 1, 1- dimetyl)- cis- 2- hepteny1) fenyl] cykloheksanon
Til en løsning ved 0°C av 2,0 g (6,62 mmol) 1,1-dimetyl-1-[3-(tetrahydropyranyl-2-oksy)fenyl]-cis-2-heptan og 844 mg (7,28 mmol) tetrametyletylendiamin i 10 ml eter ble langsomt tilsatt 3,17 ml (7,28 mmol) m-butyl-litium (i heksan). Den resulterende løsning ble omrørt i 5 minutter ved 0°C og så tilbakeløpsbehandlet i 70 minutter. Den resulterende løsning ble så avkjølt til -78°C.
Til en løsning av 0°C av 597 mg (7,28 mmol) 1-heksyn i
10 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt 3,17 ml (7,28 mmol) m-butyl-litium (i heksan). Den resulterende oppløsning ble om-rørt i 10 minutter ved Q°C og så langsomt tilsatt til en oppslemming ved 0°C av 1,38 g (7,28 mmol) kuprojodid i 10 ml tetrahydrofuran. Den resulterende gule oppslemming ble om-rørt i 30 minutter ved 0°C og så langsomt tilsatt til den ovenfor fremstilte oppløsning av aryl-litium-reagens ved -78°C. Den resulterende gule blanding ble omrørt i 10 minutter ved -78°C og så tilsettes 900 mg (6,62 mmol) 4-(2-propenyl)-cykloheks-2-en-l-on dråpevis. Omrøring ble fortsatt i 10 minutter og så ble reaksjonsblandingen plassert i et kjølebad på -40°C og tillatt å varme seg opp til -20°C i løpet av 20 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning til 200 ml kald mettet ammoniumklorid som var brakt til pH 10 med mettet, ammonium-hydroksyd. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 300 ml eter. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje som ble renset ved kolonnekromatografering på 200 g silikagel eluert i 15 ml fraksjoner med 20% eter-heksan for å gi fra fraksjonene 40-63, 2,36 g (82%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC1-) 1709, 1641, 1610 og 1571 cm"<1.>
HRMS (m/e) 354.2569 (pt -C_HgO: Beregnet for C24H32°2: 354.2550), 272, 271, 161, 137 og 85 (100%).
PMR (CDC13) 6 0,69 (m, terminal CH3), 1,41 (s, gem dimetyl), 0,8-4,2 (serier av m), 4,7-5,6 (m, olefinisk H og THP metin), 5,62 (d, J=12Hz, vinyl H) og 6,7-7,3 (m, ArH).
Eksempel 73
Trans-4- (2-propenyl)-cis-3-[2-(tetrahydropyrany1-2-oksy)-4-(1,1-dimetyl-cis-2-hepteny1)fenyl]cykloheksanol og. cis-4, trans- 3- is orne ren : ■ '
Til en løsning ved -78°C av 20,0 g (45,7 mmol) trans-4-(2-propenyl)-3-[2-(tetrahydropyrany1-2-oksy)-4-(1,1-dimety1-cis-2-heptenyl)fenyl]cykloheksanol i 200 ml metanol ble tilsatt i én porsjon 5,20 g (137 mmol) natrium-borhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved -78°C og fikk så lov å varme seg opp til 0°C. Reaksjonen ble stanset med 10 ml mettet natriumklorid og så konsentrert på en rotofordamper. Resten ble fortynnet med 500 ml mettet natriumklorid og 500 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket én gang med 250 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 1 kg silikagel eluert med 30% eter-heksan for å gi i eluerings-rekkefølge 2,20 g (11%) av cis-4, trans-3-isomeren, 0,74 g (4%) av blanding og 17,0 g (85%) av tittelforbindelsen som oljer. TittelforbindeIse: IR (CHC13) 3593, 3464, 1640, 1610 og 1571 cm"<1.>
HRMS (m/e) 356.2709 (pt -C_HgO, beregnet for C24H36°2: 356.2706), 297, 273, 255, 124 og 85 (100%).
PMR (CDC1_) 5 0,70 (m, terminal CH-), 1,42 (s, gem dimetyl), 2,8 (bm, benzylisk metin), 3,4-4,1 (m, karbinol-metin og 0CH2), 4,6-5,5 (m, vinyl H og THP metin), 5,60 (d, J=llHz, vinyl H) og 6,8-7,2 (m, ArH).
E ksempel 74
Trans-4-(3-hydroksypropyl)-cis-3-[2-(tetrahydropyrany1-2-oksy)-4-( 1, 1- dimetyl- cis- 2- heptenyl) fenyl] cykloheksanol
Til en løsning ved -5°C av 13,3 g (0,0302 mol) trans-4-(2-propenyl)-cis-3-[2-(tetrahydropyranyl-2-oksy)-4-(1,1-dimetyl-cis-2-heptenyl)fenyl]cykloheksanol i 100 ml tetrahydrofuran ble det langsomt tilsatt 35,1 ml (0,0351 mol) boran-tetrahydrofuran (IM i tetrahydrofuran) med omrøring. Etter 30 minutter ble ytterligere 50 ml tetrahydrofuran tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter til, så stanset ved tilsetning av 40 ml (0,12 mol) 3N natriumhydroksyd og oksydert ved tilsetning av
10 ml (0,112 mol) 30%ig hydrogenperoksyd. Etter omrøring i
20 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt til 500 ml mettet natriumklorid-500 ml eter. Den vandige fasen ble ekstrahert med en 250 ml porsjon eter og den kombinerte eter-ekstrakt tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 1 kg silikagel eluert med 80% eter-heksan til 3% metanol-eter for å gi i elueringsrekkefølge 600 mg (5%) uomsatt startmateriale, 7,45 g (54%) tittelforbindelse som en olje, 1,32 g (12%) trans-4-(3-hydroksypropyl)-cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetyl-cis-2-heptenyl)-fenyl]cykloheksanol (fenolisk produkt) og 1,78 g (13%) trans-4-(3-hydroksypropyl)-cis-3-[2-(tetrahydropyranyl-2-oksy)-4-(1,1-dimetyl-3-hydroksyheptyl)fenyl]cykloheksanol (Triol-THP).
Tittelforbindelse:
HRMS (m/e) 374.2831 (pt -C-H-O, beregnet for C24H38°3: 374.2811), 356, 242, 151 og 85.
PMR (CDC13) 6 0,72 (m, terminal CH3), 1,40 (s, gem dimetyl), 2,8 (m, benzylisk metin) , 3,47 (m, CH_20H) , 3,2-4,2
(m, karbinol-metin og -CH-.0-), 4,9-5,5 (vinyl H og THP metin) , 5,62 (d, J=llHz, vinyl H) og 6,9-7,2 (m, ArH).
Fenolisk produkt:
HRMS (m/e) 374.2839 (M<+>, beregnet for C24<H>38°3:
374.2811), 356, 341, 299, 273 og 270.
Triol-THP:
HRMS (m/e) 392.2949 (pt -C-H-0, beregnet for C24<H>40°4<:>392.2916), 374, 292, 274, 165 og 85 (100%).
Eksempel 75
Trans-4-(3-d-mandeloyloksy)-cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetyl-cis- 2- heptenyl) fenyl]- 1- d- mandeloyloksy- cykloheksan
En blanding av 6,00 g (13,1 mmol) trans-4-(3-hydroksypropyl) -cis-3-[2-(tetrahydropyrany1-2-oksy)-4-(1,1-dimetyl-cis-2-heptenyl)fenyl]cykloheksanol, 9,96 g (65,5 mmol) d-mandelsyre og 498 mg (2,62 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 250 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp. Vann ble fjernet ved hjelp av en soxhlet ekstraktor med 3A molekylarsikter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 160 minutter med ytterligere porsjoner p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsatt etter 40, 80 og 120 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 500 ml mettet natriumbikarbonat-500 ml eter. Den vandige fase ble ekstrahert med en andre 250 ml porsjon eter og den kombinerte eterekstrakt tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonne-kromatograf ering på 800 g silikagel eluert med 55% eter-heksan for å gi i elueringsrekkefølge 2,25 g (27%) diastereomer A av tittelforbindelsen, 2,0 g (24%) av en blanding og 4,0 g (48%) svakt forurenset diastereomer B av tittelforbindelsen som oljer.
Diastereomer A:
20°[a]£<H>3<OH>= +31,62° (0=1,85)
PMR (CDC13) 6 0,68 (m, terminal CH3), 1,37 (s, gem dimetyl), 3,4 (bd, J=6Hz, OH) , 3,93 (bt, J=6Hz, -CH-.0-) , 4,75 (m, OH), 5,02 (m, CHOH), 5,0-5,7 (m,vinyl H), 6,6-6,9 (m, ArH), 7,23 og 7,26 (s, PhH).
Eksempel 76
(-)-trans-4-(3-hydroksypropyl)-cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetyl-cis- 2- heptenyl) fenyl] cykloheksanol
En blanding av 3,10 g (4,82 mmol) diastereomer A av trans-4-(3-d-mandeloyloksy)-cis-3-[2-hydroksy-4-(1,l-dimetyl-cis-2-heptenyl)fenyl]-1-d-mandeloyloksy-cykloheksan, 5,32 g (38,6 mmol) kaliumkarbonat, 40 ml metanol, 40 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble omrørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet på en rotofordamper og resten oppløst i 250 ml eter - 250 ml mettet natriumklorid. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere to 150 ml porsjoner eter, den kombinerte eter-ekstrakt tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 150 g silikagel eluert med eter for å gi 1,3 g (72%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 95-97°C (diisopropyleter-heksan)
n_or ,CH-OH _, ~_o
20[a]D3 =-56,32
HRMS (m/e) 374.2819 (M<+>, beregnet for C24H3g03:
374.2811), 356, 213, 187, 161, 147, 124, 121 og 93.
PMR (250 mHz, CDC13) 6 0,73 (m, terminal metyl), 1,39
(s, gem dimetyl), 2,03 (m, CH2"vinylisk), 2,72 (m, benzylisk metin), 3,47 (m, CH20H), 3,74 (m, CHOH), 5,07 (bs, OH), 5,22 og 5,27 (dt, J=ll,51 og 7,31 Hz, vinyl H), 5,61 (dt, J=ll,51 og 1,6 Hz, vinyl H), 6,73 (d, J=l,64Hz, ArH), 6,91 (dd, J=8,22 og 1,82Hz, ArH) og 7,02 (d, J=8,04Hz, ArH).
Eksempel 77
(-)-trans-4- (3-hydroksypropyl)-cis-3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl] cykloheksanol
En blanding'av 50,0 mg (o,134 mmol) (-)-trans-4-(3-hydroksypropyl) -cis-3-[2-hydroksy-4-(1,l-dimetyl-cis-2-heptenyl)fenyl]-cykloheksanol og 50 mg 10%ig palladium-på-karbon i 5 ml tørt tetrahydrofuran ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord med tetrahydrofuran og filtratet inndampet for å gi 47,9 mg (95%) av tittelforbindelsen som en olje.
„_or ,CH_0H -r._o
20 . [a] 3 = -36,12 .
Eksempel 7 8
Trans-3,4,trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5- metyl- 4-( 2- propenyl) cykloheksanon
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1 ga 7,5 g (50 mmol) trans-5-metyl-4-(2-propenyl)cykloheks-2-en-l-on og 24,3 g
(62,5 mmol) l-benzyloksy-2-brom-5-(1,1-dimetylheptyl)benzen
13,0 g (57%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1709, 1639, 1609 og 1568 cm"<1.>
HRMS (m/e) 460.3353 (M<+>, beregnet for ^ 22VL4Ad2:
460.3330), 375, 370, 369 og 91 (100%).
PMR (CDC13) 6 0,82 (m, terminal CHg), 1,26 (s, gem, dimetyl), 4,5-5,1 (m, vinyl H), 5,00 (s, benzylmetylen), 5,3-5,8 (vinyl H), 6,6-7,1 (m, ArH) og 7,25 (bs, PhH).
På lignende måte fremstilles trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-metyl-4-(2-propenyl)-cykloheptanon fra trans-5-metyl-4- (2-propenyl)cyklohept-2-en-1-on.
Eksempel 79
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-metyl- trans- 4-( 2- propenyl) cykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 2 ga 6,0 g
(13,0 mmol) trans-3,4-trans, 4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl] -5-metyl-4- (2-propenyl) cykloheksanon 1,1 g (18%) av cis-4,trans-3,trans-5-isomeren av tittelforbindelsen, 1,077 g (17%) av en blanding og 2,79 g (46%) av tittelforbindelsen som en olje.
Cis-4,trans-3,trans-5-isomer:
HRMS (m/e) 462.3501 (M+, beregnet for C3,2 nH4„6 ,_02„:
362.3486), 377, 269, 227 og 91 (100%).
PMR (CDC13) 6 0,82 (m, terminal metyl), 0,95 (d, J=6Hz, metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,5 (m, benzylisk metin), 4,13
(m, karbinol-metin), 4,6-5,0 (m, vinylH), 5,05 (s, benzylisk metylen), 5,2-6,1 (m, vinyl H), 6,85 (m, ArH), 7,05 (d, J=8Hz, ArH) og 7,38 (bs, PhH).
Tittelforbindelse:
IR (CHC1-) 3596, 3463, 1639, 1609 og 1570 cm"<1.>
HRMS (m/e) 462.3499 (M<+>, beregnet for C32H45°2<:>462.3501), 377, 353, 269,227 og 91 (100%).
PMR (CDC13) 6 0,83 (m, terminal CH.-) , 1,25 (s, gem dimetyl), 3,2 (m, benzylisk metin), 3,62 (bm, karbinol-metin), 4,5-5,0
(m, vinyl H), 5,02 (s, benzylisk metylen), 5,3-6,1 (m, vinyl H), 6,82 (m, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH) og 7,35 (bs, PhH).
Ved å følge den ovenstående fremgangsmåte fremstilles trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-mety1-trans-4-(2-propenyl)cykloheptanon fra det tilsvarende substituerte cyklohept-2-en-l-on.
Eksempel 80
Trans-3,4-trans,4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5- mety1- 4-( 2- propenyl) cykloheksanon- etylen- ketal
En blanding av 7,0 g (15,2 mmol) trans-3,4-trans,4,5-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)feny1]-5-mety1-4-(2-propenyl)-cykloheksanon, 8,47 ml (152 mmol) etylenglykol og 289 mg
(1,52 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Vann ble fjernet ved hjelp av en soxhlet ekstraktor fylt med 3A sikter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 250 ml mettet natriumbikarbonat-250 ml eter. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonne-kromatograf ering på 300 g silikagel eluert med 20% eter-heksan for å gi 5,2 g (68%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1638, 1608 og 1569 cm"<1>.
HRMS (m/e) 504.3579 (M<+>, beregnet for C34H4<g0>3<:>
504.3591), 419, 413, 407 og 91 (100%).
PMR (CDC13) <5 0,82 (m, terminal metyl), 0,99 (d, J=6Hz, CH~_) / 1,25 (s, gem dimetyl), 3,4 (m, benzylisk metin), 3,90
(s, etylen-ketal), 4,4-5,0 (m,vinyl H), 5,03 (s, benzylisk metylen), 5,3-6,2 (m, vinyl H), 6,80 (m, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH) og 7,35 (bs, PhH).
Etylen-ketalen av trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-mety1-4-(2-propenyl)cykloheptanon fremstilles på lignende måte fra det tilsvarende cykloheptanon.
Eksempel 81
Cis-3- [4- (1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-cis-5-metylcykloheksanol
Til en løsning ved 0°C av 900 mg (1,95 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-metyl-trans-4-(2-propenyl)cykloheksanol i 2 ml eter ble tilsatt 5,1 ml (11,7 mmol) n-butyllitium (i heksan). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 timer ved 25°C og så tilsatt til 200 ml eter-200 ml mettet ammoniumklorid. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Denne olje ble krystallisert
i heksan for å gi 495 mg (68%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 149-150°C (heksan)
IR (CHC13) 3455,3253, 1643, 1617 og 1583 cm"<1.>
HRMS (m/e) 372.3050 (M<+>, beregnet for C25<H>40°2<:>372.3018), 312, 288, 287 (100%), 272, 269, 227,
187, 161, 147 og 135.
Analyse:
Beregnet for C25H40<0>2<:>C 80'59'H 10,82.
Funnet: C 80,35, H 10,81.
Debenzylering av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cis-5-metyl-trans-4-(2-propenyl)cykloheptanol utføres på lignende måte.
Eksempel 82
Cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 3- hydroksypropyl)- cis- 5- metylcykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5 ble 900 mg
(1,95 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-metyl-trans-4-(2-propenyl)cykloheksanol omdannet i kvantitativt utbytte til tittelforbindelsen, en olje.
HRMS (m/e) 480.3574 (M<+>, beregnet for C,-H,.o0-:
j- 4 o 3
480.3591), 462, 395, 377, 287 og 91 (100%).
Ved hjelp av denne fremgangsmåte omdannes cis-3-[2-benzy1-oksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-metyl-trans-4-(2-propenyl)-cykloheptanol til det tilsvarende 3-hydroksypropyl-derivat.
Eksempel 83
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfeny1]-trans- 4- ( 3- hydroksypropyl)- cis- 5- metylcykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 936 mg
(1,95 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)-cis-5-metylcykloheksanol 602 mg (79%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 159-160°C (diisopropyleter-etylacetat)
IR (KBr) 3533, 3367, 3211, 1617 og 1585 cm"<1.>
HRMS (m/e) 390.3100 (M<+>, beregnet for C25<H>42°3<:>390.3123), 372, 304, 288, 287, 272, 257, 227,
219 og 187.
Analyse:
Anal. beregn, for C25<H>42°3: C 76'87/H 10,84. Funnet: C 76,60, H 10,66.
På lignende måte debenzyleres cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(3-hydroksypropyl)-cis-5-metyl-cykloheptanol til den tilsvarende fenol.
Eksempel 84
Trans-3,4,trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-( 2- hydroksypropyl)- 5- metylcykloheksanon- etylen- ketal
Til en blanding ved 25°C av 3,28 g (10,3 mmol) merkuri-acetat i 50 ml 50% vandig tetrahydrofuran ble det tilsatt 5,2 g (10,3 mmol) trans-3,4,trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) feny1]-5-mety1-4-(2-propenyl)cykloheksanon-etylen-ketal i 25 ml tetrahydrofuran. Ytterligere 25 ml vann ble tilsatt for å hjelpe til med oppløsning og omrøring. Ytterligere 1,5 g (4,7 mmol) porsjoner merkuri-acetat ble tilsatt etter 2 timer og 24 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i totalt 64 timer ved 25°C og så redusert ved tilsetning av 20 ml 3N natriumhydroksyd og 20 ml 0,5M natrium-borhydrid i 3N natriumhydroksyd. Reaks'jonsblandingen ble omrørt i 30 minutter til og så tilsatt til 250 ml eter-300 ml mettet natriumklorid. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 300 g silikagel eluert med 50% eter-heksan for å gi 1,5 g (30%) av tittelforbindelsen som en olje.
HRMS (m/e) 52 2.3 712 (M<+>, beregnet for C3 4H5004: 522.3696), 431, 407, 372, 113 og 91 (100%).
PMR (CDClg) 6 0,75 (m, terminal metyl), 0,92 (d, J=6Hz,
C-5 metyl), 1,24 (s, gem dimetyl), 3,35 (bm, karbinol og benzyliske metiner), 3,90 (bs, etylen-ketal), 5,03 (s, benzylisk metylen) og 6,6-7,5 (m, ArH).
Trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]- 4-(2-hydroksypropyl)-5-mety1cykloheptanon-etylen-ketal fremstilles også ved hjelp av denne fremgangsmåte fra den tilsvarende 4-(2-propenyl)cykloheptanon-etylen-ketal.
Eksempel 85
Trans-3,4,trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-5- mety1- 4-( 2- oksopropyl) cykloheksanon- etylen- ketal
Til en blanding ved 25°C av 1,5 g (2,87 mmol) trans-3,4,trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-hydroksypropyl)-5-metylcykloheksanon-etylen-ketal og 2,35 g (28,7 mmol) natriumacetat i 20 ml diklormetan ble det tilsatt 1,93 g (9 mmol) pyridin-klorkromat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 25°C og så tilsatt til 250 ml IN NaOH - 250 ml eter. Den organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
PMR (CDC13) 6 0,85 (m, metyler), 1,23 (s, gem dimetyl), 1,80 (bs, CH3C0-), 2,23 (bs, -CH2C0-), 3,3 (m, benzylisk metin), 3,93 (s, etylen-ketal), 5,05 (s, benzylisk metylen) og 6,7-7,6 (m, ArH).
På lignende måte gir oksydasjon av trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-hydroksypropyl)-cykloheptanon-etylen-ketal den tilsvarende 4-(2-oksopropyl)-cykloheptanon-etylen-ketal.
Eksempel 86
Trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5- mety1- 4-( 2- metyl- 2- propeny1)- cykloheksanon- etylen- ketal
Til en blanding ved 15°C av 5,74 mmol trifeny1-fosfonium-metylid i 6 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt en løsning av 1,5 g (2,87 mmol) trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-mety1-4-(2-oksopropyl)cykloheksanon-etylen-ketal i 6 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen om-rørt 1,5 timer ved 15-25°C. Den ble så tilsatt til 200 ml mettet natriumklorid-200 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket én gang med 200 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje. Rensning ved hjelp av kolonnekromatografering på 50 g silikagel eluert med 20% eter - heksan ga 1,17 g (79%) av tittelforbindelsen som en olje.
HRMS (m/e) 518.3706 (M<+>, beregnet for C35H50<0>3<:>518.3747), 462, 427, 407, 372, 371, 285 og 91 (100%).
PMR (CDC13) 6 1,25 (s, gem dimetyl), 1,48 (bs, vinyl-metyl), 3,3 (m, benzylisk metin), 3,89 (s, etylen-ketal), 4,40 (m, vinyl H), 5,02 (s, benzylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH) og 7,4 (m, PhH).
Trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-5-metyl-4-(2-oksopropyl)cykloheptanon-etylen-ketal omdannes på lignende måte til den tilsvarende 4-(2-metyl-2-propenyl)cykloheptanon-etylen-ketal.
Eksempel 87
Trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5- metyl- 4-( 2- metyl- 2- propeny1) cykloheksanon
En blanding av 1,1 g (2,12 mmol) av etylen-ketalen av tittelforbindelsen, 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml IN saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer og omrørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 250 ml mettet natriumklorid-250 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket med 250 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en olje.
HRMS (m/e) 474,3524 (M<+>, beregnet for C33<H>46<02:>
474.3486), 418, 383, 327, 273 og 91 (100%).
Deketalisering av trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-mety1-4-(2-metyl-2-propenyl)cykloheptanon-etylen-ketal gjennomføres på lignende måte.
Eksempel 88
Cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-mety1-trans- 4-( 2- metyl- 2- propenyl) cykloheksanol og dens aksiale isomer
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 13 ga 1,00 g
(2,12 mmol) trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl]-cis-5-mety.l-trans-4- (2-metyl-2-propenyl) cykloheksanon 248 mg (25%) av trans-3,cis-4,trans-5-isomeren av tittelforbindelsen og 720 g (71%) av tittelforbindelsen som oljer.
Trans-3,cis-4,trans-5-isomer:
HRMS (m/e) 476.3664 (M<+>, beregnet for C33<H>48<02:>476.3642), 420, 335, 330, 329 (100%), 312,
311 og 283.
Tittelforbindelse:
HRMS (m/e) 476.3646 (M<+>, beregnet for C33H4<g0>2<:>476.3642), 420, 330, 329 og 91 (100%).
På lignende måte omdannes trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloksy- 4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-metyl-trans-4-(2-metyl-2-propenyl)cykloheptanon til cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-cis-5-metyl-trans-4-(2-metyl-2-propenyl)cykloheptanol og det tilsvarende aksial-derivatet.
Eksempel 89
Cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans- 4-( 3- hydroksy- 2- metylpropyl)- cis- 5- metylcykloheksanol
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5 ga 710 mg
(1,49 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cis-5-metyl-trans-4-(2-metyl-2-propenyl)cykloheksanol (forbindelse fra eksempel 88) 322 mg (44%) av diastereomer A og 356 mg (48%) av diastereomer B av tittelforbindelsen som oljer.
Diastereomer A:
HRMS (m/e) 494.3769 (M<+>, beregnet for C33<H>50<03:>
494.3747), 386, 301 og 91 (100%).
Diastereomer B:
HRMS (m/e) 494.3790 (M<+>, beregnet for C33H50<0>3<:>
494.3747) og 91 (100%).
På lignende måte hydreres de gjenværende alkeny1-derivater fra eksempel 88 til de tilsvarende alkoholer.
Eksempel 90
Cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfeny1]-trans-4-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-cis-5-metylcykloheksanol Diastereomer A
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 320 mg (0,648 mmol) diastereomer A av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)feny1]-trans-4- (3-hydroksy-2-metylpropyl)-cis-5-metylcykloheksanol (produkt fra eksempel 89) 221 mg (84%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 139-141°C (diisopropyleter-heksan)
IR (CHC13) 3588, 3407, 1616 og 1579 cm"<1.>
HRMS (m/e) 404.3247 (M<+>, beregnet for C25H44<0>3<:>404.3279), 386, 301, 233, 187, 161 og 147 (100%).
Analyse:
Anal. beregn, for C25<H>4403: c 77,17, H 10,96. Funnet: C 77,41, H 10,77.
Diastereomer B
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6 ga 350 mg (0,709 mmol) diastereomer B av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-trans-4-(3-hydroksy-2-metylpropyl)-cis-5-metylcykloheksanol (produkt fra eksempel 89) 255 mg (89%) av tittelforbindelsen.
Smp.: 118-120°C (diisopropyleter-heksan).
HRMS (m/e) 404.3237 (M<+>, beregnet for C26<H>44°3: 404.3279), 386, 318, 301 (100%), 233, 187,
167 og 147.
Analyse:
Anal. beregn, for C2_H44<0>3<:>C 77,17, H 10,96. Funnet: C 7 7,40, H 10,76.
Ved hjelp av denne fremgangsmåte omdannes de gjenværende benzyletere fra eksempel 89 til de tilsvarende fenoler.
Eksempel 91
7-oksabicyklo[4.1.0]-1-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl ] - 3- heptanon- ety len- ketal
Til en løsning ved 0°C av 5,0 g (11,2 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheks-3-en-l-on-etylen-ketal i 15 ml diklormetan tilsettes 1,26 g (15 mmol) natriumbikarbonat og 2,58 g (15 mmol) m-klorperbenzoesyre. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved 0°C og filtreres så. Filtratet for-tynnes med 200 ml eter og vaskes med to 100 ml porsjoner mettet natriumbikarbonat. Den organiske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 92
3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-hydroksycykloheksanon-etylen- ketal
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 6 hydrogeneres 7-oksabicyklo[4.1.0]-1-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-heptanon-etylen-ketal for å gi tittelforbindelsen.
Deketalisering ifølge fremgangsmåten fra eksempel 8 gir
det tilsvarende keton.
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksempel 91 omdannes 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cyklohept-3-en-l-on til 3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-hydroksycykloheptanon.
Eksempel 9 3.
Cis-3- [2-hydroksy-4-(1,1-dimetyIheptyl)fenyl]-trans-4-hydroksy-cykloheksanol
Natrium-borhydrid-reduksjon av 3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetyIheptyl)fenyl]-4-hydroksycykloheksanon ifølge fremgangsmåten fra eksempel 2 gir tittelforbindelsen.
På lignende måte gir reduksjon av 3-[2-hydroksy-4-(1,1-dimetyIheptyl)fenyl]-4-hydroksycykloheptanon den tilsvarende alkohol.
Fremstilling A
6- ( 3- butenyl)- 3- etoksy- 2- cykloheksen- l- on
En løsning av 25 g (0,178 mol) 3-etoksy-2-cykloheksen-l-on
i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av en 30 minutters periode til en løsning ved -78°C av 0,196 mol litiumdiisopropylamid (fra 27,4 ml, 0,196 mol, av diisopropyl-amin og 85 ml, 0,187 mol 2,2M n-butyllitium i heksan) i 125 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 30 minutter og 65 ml (0,374 mol) heksametylfosforamid tilsatt fulgt av 38,9 ml (0,383 mol) 4-brom-l-buten. Reaksjonsblandingen fikk så lov å varme seg opp til romtemperatur, ble omrørt i 1,5 timer og så stanset ved tilsetning av 5 ml (0,277 mol) vann. Det meste av løsningsmidlet ble fjernet på en rotofordamper og resten fortynnet med 1000 ml isvann og 500 ml eter. Eterfasen ble fraskilt, vasket med to 300 ml porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet på en rotofordamper. Destillasjon av den resulterende rå olje ga 10,1 g (29%) av tittelproduktet.
Kp.: 83°C (0,02 torr)
TMS
PMR 1,34 (t, J=7Hz, metyl), 1,3-2,6 (m) ,
3,86 q, J=7Hz, metylen), 4,75-5,2 og 5,45-6,2 (m, terminal olefin) og 5,26 (s, vinyl H).
På lignende måte ble 6-(3-benzyloksypropyl)-3-etoksy-2-cykloheksen-l-on fremstilt fra 12,9 g (91,9 mmol) 3-etoksy-2-cykloheksen-l-on og 28,0 g (101 mmol) 1-benzyloksy-3-jodpropan. Utbytte: 17,Og (67%). 'Rensning ble oppnådd ved kolonne-kromatograf ering på 500 g 5% natriumbikarbonat silikagel eluert . med 75% eter-heksan.
IR (CHC13) 1632 og 1600 cm"<1>.
MS (m/e) 288 (M<+>)
TMS
PMR Sjp^-L 1,34 (t, J=7Hz, metyl), 1,4-2,6 (m) , 3,50
(bt, J=6Hz, metylen), 3,85 (q, J=7Hz, metylen), 4,49 (s, benzylisk metylen), 5,27 (s, vinyl H) og 7,27 (s, PhH).
Fremstilling B
4- ( 3- butenyl)- 2- cykloheksen- l- on
Til en oppslemming ved 0°C av 1,06 g (26 mmol) litium-aluminiumhydrid i 75 ml eter ble det tilsatt en løsning av
10 g (51 mmol) 6-(3-butenyl)-3-etoksy-2-cykloheksen-l-on i 25 ml
eter. Etter omrøring i en time, ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 100 ml av 2N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 30 minutter og så ekstrahert med 300 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket med 250 ml mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på en rotofordamper. Destillasjon av den rå oljen ga 5,98 g (78%) av tittelproduktet.
Kp.: 133-136°C (22 torr)
TMS
PMR fi^DCl 1'3-2'7 (m)' 4,9-5,4 (m, terminal olefin),
5,5-6,2 (m, terminal olefin), 6,02 (bd, J=10Hz, C-2 vinyl H)
og 6,91 (bd, J=10Hz, C-3 vinyl H).
På lignende måte ble 4-(3-benzyloksypropyl)-2-cykloheksen-1- on fremstilt i 74% (11,1 g) utbytte fra 17,0 g (61,6 mmol) 6- (3-benzyloksypropyl)-3-etoksy-2-cykloheksen-l-on.
Produktet var en olje.
IR (CHC13) 1680 og 1459 cm"<1>.
TMS
PMRS^ci1,2-2,8 (m) , 3,55 (bt, J=6Hz, metylen), 4,50 (s, benzylisk metylen), 5,92 (dd, J=10og 2Hz, vinyl H), 6,82 (bd, J=10Hz, vinylH) og 7,33 (s, PhH).
Fremstilling C
2- ( 1, 3- dioksolan- 2- y1) etyltrifenylfosfonium- bromid
En løsning av 25 g (0,138 mmol) 2-(2-brometyl)-1,3-dioksolan og 36,2 g (0,138 mmol) trifenylfosfin i 30 ml toluen ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for å gi to faser. Toluen-fasen ble dekantert og den gjenværende olje krystalliserte ved -78°C i etylacetat. Dekan-tering av etylacetatet og varming av krystallene til romtemperatur ga en olje. Oljen ble tørket under vakuum (0,05 torr) ved 100°C i 16 timer for å gi 15 g (27%) av tittelforbindelsen som et fast glass som ble malt til et pulver.
Fremstilling D
8- oksabicyklo[ 5. 1. 0] oktan- 2- on
Til en løsning ved en temperatur av 0°C av 50,0 g (0,454 mmol) cyklohept-2-en-l-on i 800 ml metanol ble det tilsatt 85 ml 30%ig hydrogenperoksyd (0,75 mol) fulgt av dråpevis tilsetning av 15 ml 6N natriumhydroksyd (0,09 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og så tilsatt til 400 ml eter-500 ml petrol-eter. Eter-ekstrakten ble fjernet og den vandige metanolfasen ekstrahert med fire 500 ml porsjoner petroleter og tre 300 ml porsjoner diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med tre 800 ml porsjoner mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til en olje (53 g). Den rå oljen ble renset ved vakuum-destillasjon for å gi 45,9 g (80%) av tittelforbindelsen som en olje. Advarsel: flere kraftige detonasjoner har forekommet under destillasjon av råproduktet. (Generelt er imidlertid det rå produktet rent nok for videre syntetiske manipulasjoner og destillasjon kan unngås.)
Kp.: 89-90°C (14 torr)
IR (CHC13) 1695 og 1600 cm"<1>.
MS (m/e) 126 (M<+>), 99, 98, 97 og 84.
TMS
PMR 0,7-1,5 (m) , 1,5-3,0 (m) og 3,48 (d,
J=3Hz, C-1H).
Fremstilling E
3- hydroksycykloheptanon
Til en løsning ved 25°C av 45,9 g (0,364 mol) 8-oksabicyklo[5.1.0]oktan-2-on i 950 ml 10%ig vandig tetrahydrofuran ble det tilsatt 39,7 g (1,47 mmol) aluminium-amalgam.
(Aluminium-amalgamet ble fremstilt ved 15-30 sekunders vasking av små stykker av aluminiumfolie i rekkefølge med 2N natriumhydroksyd, destillert vann, 0,5%ig merkuriklorid, destillert vann, 2N natriumhydroksyd, destillert vann, 0,5%ig merkuriklorid, destillert vann, etanol og eter.) Blandingen ble om-rørt i 2 timer og så filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble inndampet på en rotasjonsfordamper, resten mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med tre 500 ml porsjoner eter. Eterekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 45 g (97%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 3390, 1695 og 1610 cm"<1.>
MS (m/e) 128 (M<+>), 110, 100 og 85.
TMS
PMRS^dcI1,80 (m) , 2,42 (m, C-7 metylen), 2,89 (d, J=6Hz, C-2 metylen), 3,40 (bs, OH) og 4,02 (m, C-3 metin).
Fremstilling F
Cykloheptan- 1, 3- dion
Til en løsning av 10-20°C temperatur av 20 g (0,156 mol) 3-hydroksycykloheptanon i 700 ml aceton ble langsomt tilsatt 54,9 ml 2,67 M Jones' reagens (0,146 mol). Blandingen ble om-rørt i 15 minutter og så stanset ved tilsetning av 12 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet konsentrert på en rotofordamper til ca. 100 ml. Resten ble fortynnet med 300 ml mettet natriumklorid og så ekstrahert med seks 250 ml porsjoner eter. Den kombinerte organiske ekstrakt ble vasket med to 100 ml porsjoner mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk (aspirator) for å gi en olje. Destillasjon av råoljen ga 11,5 g (58%) av tittelforbindelsen som en olje.
Kp.: 117-121°C (14 torr)
IR (CHC13) 3509 (svak), 1733, 1704 og 1621 cm"<1>.
MS (m/e) 126 (M<+>), 98, 83 og 70.
TMS
PMR fiJJJ^ 2,0 (m, C-5,6 metylener) , 2,58 (m, C-4,7
metylen) og 3,60 (s, C-2 metylen).
Fremstilling G
3- etoksycyklohept- 2- en- l- on
En løsning av 22,3 g (0,177 mol) cykloheptan-1,3-dion og 600 mg (3,16 mmol) av p-toluensulfonsyre-monohydrat i 86 ml etanol og 2 50 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. En soxhlet ekstraktor fylt med molekylsikter (3Å) ble. brukt for å fjerne vann fra reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, tilsatt til 800 ml mettet natriumklorid og ekstrahert med fire 800 ml porsjoner eter. Den kombinerte organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Destillasjon av den rå oljen ga 25,3 g (93%) av tittelforbindelsen som en olje.
Kp.: 74-78°C (0,10-0,15 torr)
IR (ren) 1645 og 1613 cm"<1>.
MS (m/e) 154 (M<+>), 135, 109, 98 og 97.
tmc;
PMR Sjjj^ 1,34 (t, J=7Hz, metyl), 1,8 (m, C-5,6 metylener),
2,6 (m, C-4,7 metylen), 3,80 (q, J=7Hz, eter metylen) og 5,37
(s, olefinisk H).
Fremstilling H
3- etoksy- 7- ( 2- propenyl) cyklohept- 2- en- l- on
Ved å følge fremstilling A ga 15 g (97,4 mmol) 3-etoksycyklohept-2-en-l-on og 23,5 g (0,195 mol) allyl-bromid 11,4 g (60%) av tittelforbindelsen som en olje.
Kp.: 80-87°C (0,05-0,1 torr)
IR (ren) 1650 og 1608 cm"<1>.
MS (m/e) 194 (M+) .
TMS
PMR SjJ^ 1,38 (t, J=7Hz, metyl), 1,4-3,1 (m) ,
3,87 (q, J=7Hz, eter metylen), 4,9-5,3 og 5,4-6,3 (m, olefinisk) og 5,42 (s, C-2 vinyl H).
Fremstilling I
4- ( 2- propenyl) cyklohept- 2- en- l- on
Ved å følge fremstilling B ga 12,0 g (61,8 mmol) 3-etoksy-7-(2-propenyl)cyklohept-2-en-l-on 3,0 g (33%) av tittelforbindelsen som en olje.
Kp.: 71-72°C (0,1 torr)
IR. (ren) 1678 (bred) cm"<1>.
MS (m/e) 150 (M<+>).
TMS
PM<R>1,2-3,0(m) , 4,8-6,1 (m, terminal olefin), 5,96
(dd, J=12 og 2Hz, C-2H) og 6,42 (dd, J=12 og 3Hz, C-3H).
Fremstilling J
( R)- l- brom- 2- benzyloksy- 4-( l- metyl- 4- fenylbutoksy) benzen
En blanding av 21,8 g (78 mmol) 3-benzyloksy-4-bromfenol, 20,0 g (82,6 mmol) (S)-1-mety1-4-fenylbutyl-metansulfonat og 25,2 g (200 mmol) av kaliumkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 85°C i 13,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til 500 ml vann-500 ml eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med to 250 ml porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 750 g silikagel eluert med 10% eter-heksan for å gi 23,9 g (72%) av tittelforbindelsen som en olje.
[a]" = -11,39° (C = 1,137, CH3C1)
IR (CHC1-) 1574 cm"<1>.
HRMS (m/e) 426.1011 (M<+>, beregnet for C24<H>2<_>02Br: 426.1012), 424, 280, 278, 104 og 91.
PMR (CDC13)6 1,22 (d, J=6Hz, metyl), 1,4-2,0 (m),
2,60 (m, benzylisk metylen), 4,24 (m, metin), 5,07
(s, benzylisk metylen), 6,30 (d, J=2Hz og 8Hz, ArH),
6,46 (d, J=2Hz, ArH), 7,17 (s, PhH) og 7,35 (m, PhH).
Fremstilling K
1- benzyloksy- 3- jodpropan
Til en løsning av 83,3 g (0,318 mol) trifenylfosfin i
200 ml benzen ble det tilsatt i fire porsjoner 80 g (0,318 mol) jod. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer og så ble 50 ml (0,618 mol) pyridin tilsatt fulgt av langsom tilsetning av 32 g (0,192 mol) 3-benzyloksypropanol i 250 ml benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer til og så fortynnet med 40 ml metanol.Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet inndampet til en olje. Destillasjon av den rå oljen ga 28 g (53%) av tittelforbindelsen som en olje.
Kp.: 94-97°C (0,45 torr)
PMR (CDC13)6 2,00 (kvintett, J=6Hz, metylen), 3,20
(t, J=6Hz, metylen), 3,43 (t, J=6Hz, metylen), 4,42
(s, benzylisk metylen) og 7,20 (s, PhH).
Fremstilling L
( R)- l- brom- 2- benzyloksy- 4-( l- metyl- 4- fenylbutoksy) benzen
En blanding av 21,8 g (78 mmol) 3-benzyloksy-4-bromfenol, 20,0 g (82,6 mmol) (S)-l-metyl-4-fenylbutylmetan-sulfonat og 25,2 g (200 mmol) kaliumkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 85°C i 13,5 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og tilsatt til 500 ml vann-500 ml eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med to 250 ml porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografering på 750 g silikagel eluert med 10% eter-heksan for å gi 23,9 g (72%) av tittelforbindelsen som en olje.
[a]p -11,39° (C = 1,137, CH3C1)
IR (CHC13) 1574 cm"<1>.
HRMS (m/e) 426.1011 (M<+>, beregnet for C^H^O-Br:
426.1012), 424, 280, 278, 104 og 91.
TMS
PMR 1,22 (d, J=6Hz, metyl), 1,4-2,0 (m) ,
2,60 (m, benzylisk metylen), 4,24 (m, metin), 5,07 (s, benzylisk metylen), 6,30 (d, J=2Hz og 8Hz, ArH), 6,46 (d, J=2Hz, ArH),
7,17 (S, PhH) og 7,35 (m, PhH).
Fremstilling M
2-( 3- hydroksyfenyl)- 2- metylpropanal
En blanding av 38,9 g (0,153 mol) 2-(3-benzyloksyfenyl)-2-metylpropanal, 20 g 5% Pd/C/50% vann, 1,0 natriumbikarbonat og 150 ml etanol ble rystet over natten under et hydrogentrykk på 3,86 kg/cm 2. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord, filterkaken vasket med etanol og det kombinerte filtrat inndampet. Resten ble redusert som ovenfor i ytterligere 8 timer. En ny 10 g porsjon katalysator ble tilsatt og reaksjonen fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble opp-arbeidet som ovenfor og resten renset ved kolonnekromatografering på 500 g silikagel eluert med 25% eter-heksan for å gi 14 g (56%) av tittelforbindelsen som en olje.
PMR (CDC13) 6 1,42 (s, gem dimetyl), 6,36 (bs, OH),
6,7-6,9 (m, ArH), 7,05-7,2 (m, ArH) og 9,62 (s, CHO).
Fremstilling N
2-[ 3-( tetrahydropyrany1- 2- oksy) fenyl]- 2- metylpropanal
Til en løsning ved 0°C av 11,3 g (0,0688 mol) 2- (3-hydroksy-fenyl) -2-metylpropanal og 11,1 ml (0,122 mol) dihydropyran i 113 ml diklormetan ble tilsatt flere krystaller p-toluensulfonsyre-monohydrat . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og så tilsatt til 60 ml mettet natriumbikarbonat - 460 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket én gang med 100 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 15,3 g (89%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1727, 1603 og 1582 cm"<1.>
PMR (CDC13) 6 1,48 (s, gem dimetyl), 1,5-2,1 (m), 3,4-4,2 (m), 5,37 (m, metin), 6,7-7,4 (m, ArH) og 9,53 (s, CHO).
Fremstilling 0
1/ 1- dimety1- 1-[ 3-( tetrahydropyranyl- 2- oksy) fenyl]- cis- 2- hepten
Til en løsning ved 15°C av dimsy1-natrium (fra natriumhydrid og dimetylsulfoksyd) i 94 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt porsjonsvis 31,2 g (75,5 mmol) n-pentyltrifenylfosfoniumbromid. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 30 minutter og 15,3 g (61,6 mmol) 2-[3-(tetrahydropyrany1-2-oksy)fenyl]-2-metylpropanal ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble om-' rørt i 50 minutter ved 15°C og så tilsatt til 800 ml is-800 ml eter. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 400 ml eter. Den kombinerte eter-ekstrakt ble vasket én gang med 250 ml vann og én gang med 2 50 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje. Trifenylfosfinoksyd ble fjernet ved krystallisasjon fra pentan. Den gjenværende oljeaktige resten ble renset ved kolonnekromatografering på 1 kg silikagel eluert med 0,75% eter-heksan for å gi 17,7 g (95%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1603 og 1581 cm"<1.>
PMR (CDClg) 6 0,76 (m, terminal CH3), 1,20 (s, gem dimetyl), 3,3-4,1 (m), 4,9-5,4 (m, 2H), 5,56 (d, J=12Hz) og 6,6-7,3 (m, ArH).
Fremstilling P
Trans- 3- mety1- 4-( 2- propenyl) cykloheksanon
Til en løsning ved 0°C av 0,282 mol dimety1-kobber-litium
i 200 ml tetrahydrofuran ble det langsomt tilsatt en løsning av 25,6 g (0,188 mol) 4-(2-propenyl)cykloheks-2-en-l-on i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonen ble omrørt i 15 minutter og så stanset ved tilsetning til en mettet løsning (500 ml) ammoniumklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med 500 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket med 500 ml mettet ammoniumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje som ble renset ved destillasjon for å gi 15,5 g (55%) av tittelforbindelsen.
Kp.: 110-113°C (15 torr)
IR (CHC13) 1710 og 1640 cm"<1.>
MS (m/e) 152 (M+), 136, 110.
Analyse:
Beregnet for C.-H.-O: C 78,89, H 10,59.
±U lb
Funnet: C 78,76, H 10,24.
PMR (CDC1-) 6 1,05 (d, J=6Hz, metyl), 1,0-3,0 (m),
4,8-5,3 (m, vinyl H) og 5,4-6,1 (m, vinyl H).
På lignende måte fremstilles trans-3-metyl-4-(2-propenyl)-cykloheptanon fra 4-(2-propenyl)cyklohept-2-en-l-on.
Fremstilling Q
5- mety1- 4-( 2- propenyl)- 2- fenylsulfeny1- cykloheksanon
Til en blanding ved 0°C av 16,9 g (0,109 mol) metyl-benzensulfinat og 8,68 g (0,217 mol) kaliumhydrid i 100 ml dimetoksyetan ble det langsomt tilsatt en løsning av 15,0 g (0,0987 mol) trans-3-metyl-4-(2-propenyl)cykloheksanon i 50 ml dimetoksyetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter til ved 0°C og så forsiktig tilsatt til 500 ml is-mettet natriumklorid og 45 ml 6N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert én gang med 300 ml eter og én gang med 200 ml diklormetan. Den organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som en halvfast blanding av aksiale og ekvatoriale sulfenater. Krystallisasjon fra eter gir 7,8 g rent aksialt sulfenat.
Aksialt sulfenat:
PMR (CDC13) 6 1,05 (d, J=5Hz, metyl), 1,0-2,7 (m),
0
3,39 (dd, J=ll og 6Hz, CHS), 4,7-5,2 (m, vinyl H), 5,3-6,1
(m, vinyl H) og 7,4 (m, PhH).
På lignende måte omdannes 3-metyl-4-(2-propenyl)cyklohept-2-en-l-on til 5-mety1-4-(2-propenyl)-2-fenylsulfenylcyklo-heptanon.
Fremstilling R
Trans- 5- metyl- 4-( 2- propenyl) cykloheks- 2- en- l- on
. En blanding av 96,7 mmol 5-metyl-4-(2-propenyl)-2-fenylsulfenylcykloheksanon og 10 g (100 mmol) kalsiumkarbonat i 300 ml toluen ble oppvarmet ved 110°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, magnesiumsulfat tilsatt og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten renset ved kolonne-
kromatografering på 300 g silikagel eluert med 20% eter-heksan og så destillasjon for å gi 7,61 g (52%) av tittelforbindelsen.
Kp.: 50°C (0,03 torr).
PMR (CDC13) 6 1,11 (d, J=6Hz, CH3), 1,3-2,9 (m), 4,5-5,3
(m, vinyl H), 5,3-6,2 (m, vinyl H), 5,95 (bd, J=10Hz, C-2 H)
og 6,80 (bd, J=10Hz, C-3 H).
Ved hjelp av denne fremgangsmåte omdannes 5-metyl-4-(2-propenyl)-2-fenylsulfenylcykloheptanon til trans-5-metyl-4-(2-propenyl)cyklohept-2-en-l-on.
Fremstilling S
3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheks-3-en-l-on-etylen- ketal
En løsning av 500 mg 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]cykloheks-2-en-l-on, 7,8 g etylenglykol, 375 mg hydrokinon og 50 mg p-toluensulfonsyre - monohydrat i 50 ml benzen oppvarmes under tilbakeløp i 12 timer ved å bruke en Dean Stark-kondensator fylt med 3Å molekylsikter. Reaksjonsblandingen avkjøles, tilsettes til 500 ml mettet natriumbikarbonat og blandingen ekstraheres med tre 150 ml porsjoner eter, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til et fast stoff. Dette faststoff renses ved kolonnekromatografering på 50 g silikagel eluert med 50% eter - petroleter for å gi tittelproduktet.
På lignende måte fremstilles 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl ] cyklohept-3-en-l-on-etylen-ketal fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cyklohept-2-en-l-on.
Fremstilling T
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl] cykloheks- 2- enon
En løsning av 3,89 g (10 mmol) 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metyloktan i 10 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt til 360 mg (14,4 mmol) 70-80 mesh maghesium-metall. Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter og så av-kjølt til 0°C. Til denne løsning ble det langsomt tilsatt en løsning av 1,40 g (10 mmol) 3-etoksy-2-cykloheksen-l-on i 3 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og reaksjonen så stanset ved tilsetning av 20 ml IN svovelsyre og oppvarming på dampbad i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og tilsatt til 200 ml eter - 200 ml vann. Den organiske ekstrakt ble vasket i rekkefølge med 200 ml mettet natriumbikarbonat og 200 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografering på 170 g silikagel eluert med 1:1 eter:pentan for å gi 2,5 g (54%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13) 1667, 1610 og 1558 cm"<1>.
MS (m/e) 404 (M<+>), 319, 313 og 91.
På samme måte fremstilles 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) feny1]cyklohepten-2-enon fra 3-etoksy-2-cyklohepten-l-on.
Fremstilling U
6- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyIheptyl) fenyl] cyklohept- 3- en- l- on
Til en oppslemming ved 0°C av 2,19 g (0,055 mol) kaliumhydrid i 20 ml dimetoksyetan tilsettes 4,32 g (0,028 mol) metyl-fenylsulfinat. Til den resulterende blanding tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter en løsning av 9,82 g (0,024 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheptanon i 20 ml dimetoksyetan. Reaksjonen omrøres i 1 time ved 0°C og stanses så ved dråpevis tilsetning av 1 ml vann. Reaksjonsblandingen tilsettes til 15 ml eter - 15 ml diklormetan - 12,5 ml 6N HC1 - 40 ml mettet natriumklorid. Den vandige fase ekstraheres med en ny 15 ml porsjon diklormetan. Den kombinerte organiske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til et halvfast stoff. Det brukes som det er i det neste trinnet.
Det således oppnådde råprodukt blandes med 2,68 g (0,0268 mol) kalsiumkarbonat i 100 ml toluen og oppvarmes ved 110°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres gjennom magnesiumsulfat og filtratet inndampes på en roterende fordamper for å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografering på 500 g silikagel eluert med 39% eter-heksan for å gi tittelforbindelsen.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmakologisk aktiv forbindelse med formelenhvor R er |h^éhet?afgr^, hydroksy, alkanoyloksy med fra 1 til 5 karbonatomer, amino eller acetamido; R^ er hydrogen, benzyl eller aikano <y>l - med fra 1 til 5 karbonatomer ; i s er 1 eller 2; Y er -CH(R3 )CH2 - eller -CH(R ")CH(R2)-; R2 er hydroksy eller X-substituert alkyl med fra 1 til-6 karbonatomer; R2" er hydrogen eller metyl; R^ er hydroksy, cyano eller X-substituert alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer; X er - 0Rr, -NR,R_, -COOR-, -C0NR_,Ro eller okso; b bl /'. lo Rb, er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller acetyl; hver av R_ og Rg er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; forutsatt at når X er -NR^R-., -COOR7 eller -CONR_Rg, er den bundet på ende-karbonatomet i R2 eller R-; og når R^ er acetyl, er R7 hydrogen; W er hydrogen, lp^ :_*d=y~ _V eller ;hvor W, er hydrogen, klor eller fluor, forutsatt at når W er hydrogen, er Z (a) alkylen med fra 5 til 13 karbonatomer; eller (b) -(alk.) -0-(alk~) - hvor hver av (alk.) og (alk») er lm 2 n 1 2 alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer; hver av m og n er 0 eller 1; med de forbehold at summen av karbonatomer i (alk^ ) pluss (alk2 ) er ikke mindre enn 5 eller større enn 13; og minst én av m og n er 1; når W er forskjellig fra hydrogen, er Z (a) alkylen med fra 3 til. 8 karbonatomer; eller (b) -(alk,). -0-(alk-). - hvor hver av (alk.) og (alk- ) er lm Ln L L alkylen med fra 1 til 8 karbonatomer; hver av m og n er 0 eller 1; med de forbehold at summen av karbonatomer i (alkjj pluss (alk_) er ikke mindre enn 3 eller større enn 8; og minst én av m og n er 1; karakterisert ved at man a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydroksy eller alkanoyloksy med fra 1 til 5 karbonatomer,- reduserer en forbindelse med formel (II) ;hvor R^ , Y, s, Z og W er som angitt ovenfor, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, omsetter en forbindelse med formel II med hydrazinhydrat i et reaksjdnsinert opplø sni igsmiddel og derefter spalter det dannede hydrazon med natrium- elller kaliumhydroksyd, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er amino eller acetamido, omsetter en forbindelse med formel II' ;hvor R^ ,.Y, s, Z og W er som angitt ovenfor, med hydrazinhydrat i et reaks jonsinert' oppløsningsmiddel, og før eller efter reaksjonen ifølge a)',, b) eller c) , gjør man én eller flere av de følgende ting: (1) hydratiserer en forbindelse med formel I eller II hvor 1*2 eller er alkenyl; (2) oksyderer en forbindelse med formel I eller II hvor R_ eller R__ ér alkenyl; (3) underkaster en forbindelse med formel I hvor R2 eller R~ er oksoalkyl, en Wittigreaksjon; (4) ketaliserer en forbindelse med formel II; (5) underkaster et ketalderivat med formel II en Wittig-reaksjon; (6) acylerer en forbindelse med formel I eller II/II' hvor R^ er hydrogen og/eller R er amino; (7) avblokkerer en forbindelse med formel I eller II/II <1> hvor R^ er benzyl; (8) alkylerer en forbindelse med formel I eller II hvor R2 eller R^ er hydroksyalky1 og R^ er benzyl, for å danne en forbindelse med formel I eller II hvor R2 eller R__ er alkoksyalkyl; (9) fremstiller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I eller II hvor X er -NR^R-eller R er NH2 .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18879580A | 1980-09-19 | 1980-09-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO813185L true NO813185L (no) | 1982-03-22 |
Family
ID=22694556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO813185A NO813185L (no) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater derav |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0048572B1 (no) |
JP (1) | JPS5782331A (no) |
KR (1) | KR860000299B1 (no) |
AR (1) | AR229873A1 (no) |
AT (1) | ATE28323T1 (no) |
AU (1) | AU526412B2 (no) |
CA (1) | CA1170656A (no) |
CS (1) | CS242871B2 (no) |
DD (2) | DD210253A5 (no) |
DE (1) | DE3176311D1 (no) |
DK (1) | DK415381A (no) |
ES (3) | ES8306695A1 (no) |
FI (1) | FI75144C (no) |
GR (1) | GR75351B (no) |
HU (2) | HU195944B (no) |
IE (1) | IE52713B1 (no) |
IL (1) | IL63870A (no) |
IN (1) | IN162851B (no) |
NO (1) | NO813185L (no) |
NZ (1) | NZ198387A (no) |
PH (1) | PH18140A (no) |
PL (3) | PL138850B1 (no) |
PT (1) | PT73701B (no) |
SU (2) | SU1378780A3 (no) |
YU (1) | YU226081A (no) |
ZA (1) | ZA816492B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8330099D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Cycloalkane derivatives |
GB8405112D0 (en) * | 1984-02-28 | 1984-04-04 | Akzo Nv | Anti-arrhythmic amino-alcohols |
IL75480A0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-10-31 | Yissum Res Dev Co | Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10004926A1 (de) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1137M (fr) * | 1966-02-08 | 1962-02-19 | Laboratoires Valda | Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols. |
US3576882A (en) * | 1966-12-27 | 1971-04-27 | Monsanto Co | Production of thioethers and ethers from fluorine aryl compounds |
GB1464695A (en) * | 1974-06-24 | 1977-02-16 | Smithkline Corp | Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof |
US4283569A (en) * | 1977-09-13 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives |
SE431085B (sv) * | 1977-09-13 | 1984-01-16 | Pfizer | 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal |
-
1981
- 1981-08-07 IN IN501/DEL/81A patent/IN162851B/en unknown
- 1981-09-10 DE DE8181304139T patent/DE3176311D1/de not_active Expired
- 1981-09-10 EP EP81304139A patent/EP0048572B1/en not_active Expired
- 1981-09-10 AT AT81304139T patent/ATE28323T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-13 SU SU813343300A patent/SU1378780A3/ru active
- 1981-09-14 PL PL1981238377A patent/PL138850B1/pl unknown
- 1981-09-14 PL PL23302181A patent/PL233021A1/xx unknown
- 1981-09-14 CS CS816764A patent/CS242871B2/cs unknown
- 1981-09-14 HU HU812651A patent/HU195944B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 HU HU855056A patent/HU196353B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 PL PL1981238378A patent/PL137360B1/pl unknown
- 1981-09-15 AR AR286770A patent/AR229873A1/es active
- 1981-09-16 GR GR66071A patent/GR75351B/el unknown
- 1981-09-17 PH PH26221A patent/PH18140A/en unknown
- 1981-09-17 CA CA000386091A patent/CA1170656A/en not_active Expired
- 1981-09-17 IE IE2161/81A patent/IE52713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 IL IL63870A patent/IL63870A/xx unknown
- 1981-09-17 NZ NZ198387A patent/NZ198387A/en unknown
- 1981-09-18 DD DD81248693A patent/DD210253A5/de unknown
- 1981-09-18 ZA ZA816492A patent/ZA816492B/xx unknown
- 1981-09-18 JP JP56147724A patent/JPS5782331A/ja active Granted
- 1981-09-18 NO NO813185A patent/NO813185L/no unknown
- 1981-09-18 FI FI812928A patent/FI75144C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 KR KR1019810003501A patent/KR860000299B1/ko active
- 1981-09-18 DK DK415381A patent/DK415381A/da unknown
- 1981-09-18 YU YU02260/81A patent/YU226081A/xx unknown
- 1981-09-18 DD DD81233405A patent/DD202367A5/de unknown
- 1981-09-18 ES ES505624A patent/ES8306695A1/es not_active Expired
- 1981-09-18 AU AU75475/81A patent/AU526412B2/en not_active Ceased
- 1981-09-18 PT PT73701A patent/PT73701B/pt unknown
-
1982
- 1982-07-30 ES ES514604A patent/ES514604A0/es active Granted
- 1982-07-30 ES ES514603A patent/ES514603A0/es active Granted
- 1982-08-19 SU SU823478902A patent/SU1181535A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4371720A (en) | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives | |
NO792840L (no) | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater | |
EP0009386A1 (en) | 2,10-Disubstituted dibenzo(b,d)pyrans and benzo(c)quinolines and pharmaceutical compositions thereof | |
NO742888L (no) | ||
Katritzky et al. | A versatile method for the preparation of substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines | |
Shishido et al. | An efficient total synthesis of (−)-mintlactone and (+)-isomintlactone | |
NO813185L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater derav | |
JPS5930692B2 (ja) | 新規なシクロアルカノン化合物 | |
EP0089781B1 (en) | Bicyclic benzo fused compounds | |
Honan et al. | Total synthesis of sericenin | |
JPH0260653B2 (no) | ||
US4831059A (en) | Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives | |
NO813186L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 4-(2-hydroksy-4-(substituert)fenyl)naftalen-2(1h)-oner og -2-oler, samt derivater derav | |
US4921994A (en) | Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof | |
US4959349A (en) | Indane derivative and perfumery composition comprising the same | |
KR820001356B1 (ko) | 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법 | |
US4486609A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
KR830000043B1 (ko) | 3-[2-하이드록시-4-(치환된)페닐] 사이클로알칸온의 제조방법 | |
CA1183538A (en) | 3-[2-hydroxy-4-(substituted) phenyl-4(or-5)- substituted cycloalkanones] | |
KR820001355B1 (ko) | 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법 | |
KR820002097B1 (ko) | 3-〔2-하이드록시-4-(치환된)페닐〕사이클로 알칸올의 제조방법 | |
US4331602A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
US4739079A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
JPS5930712B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
JPH0692894A (ja) | 新規な15員環状化合物及びその製造方法 |