NO802532L - POLYAZATIO COMPOUNDS, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS, AND THE USE OF THE LATER - Google Patents

POLYAZATIO COMPOUNDS, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS, AND THE USE OF THE LATER

Info

Publication number
NO802532L
NO802532L NO802532A NO802532A NO802532L NO 802532 L NO802532 L NO 802532L NO 802532 A NO802532 A NO 802532A NO 802532 A NO802532 A NO 802532A NO 802532 L NO802532 L NO 802532L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
group
amino
compound
Prior art date
Application number
NO802532A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Ivan Csendes
Beat Mueller
Riccardo Scartazzini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO802532L publication Critical patent/NO802532L/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 7 3-amino-tiadiazolylacetamido-3-cephem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske'preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser. The invention relates to new 7 3-amino-thiadiazolylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing such compounds and their use for the preparation of pharmaceutical preparations or as pharmacologically active compounds.

Oppfinnelsen vedrører spesielt 7 3-aminotiadiazolylace ty lamino^-3-cephem-4-karboksy lsyref orbindelser med formel The invention relates in particular to 7 3-aminothiadiazolylacety lamino^-3-cephem-4-carboxylic acid compounds of formula

hvori n betyr 0 eller 1, R., betyr hydrogen, foretret eller forestret hydroksy, foretret merkapto eller resten med formel -Ct^-I^/ hvori betyr acyl, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, em ammoniogruppe eller azido, R^betyr karboksy eller i fysiologisk spaltbar eller beskyttet form foreliggende funksjonelt modifisert karboksy, Am betyr eventuelt substituert amino, T betyr en toverdig, over ringkarbonet med Am og karbonatomet gruppen med formel -C(=N-OR^)- forbundet tiadiazolrest., og betyr hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl' eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoylV og salter av slike forbindelser som har en saltdannende. gruppering, fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelser, farmasøytiske midler som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser. in which n means 0 or 1, R., means hydrogen, etherified or esterified hydroxy, etherified mercapto or the residue of formula -Ct^-I^/ in which means acyl, optionally functionally modified carboxy, em ammonium group or azido, R^ means carboxy or in physiologically cleavable or protected form present functionally modified carboxy, Am means optionally substituted amino, T means a divalent, over the ring carbon with Am and the carbon atom the group of formula -C(=N-OR^)- connected thiadiazole residue., and means hydrogen, optionally substituted lower alkyl' or cycloalkyl or optionally N-substituted carbamoylV and salts of such compounds which have a salt-forming. grouping, methods for the production of these compounds, pharmaceutical agents containing such compounds and their use for the production of pharmaceutical preparations or as pharmacologically active compounds.

I ovennevnte formel I betyr n i første rekke 0, kan imidlertid også bety.l. I sistnevnte tilfelle kan de tilsvarende sulfooksydforbindelser foreligge i a-eller B-form. In the above-mentioned formula I, n primarily means 0, but can also mean l. In the latter case, the corresponding sulfoxide compounds can be present in a- or B-form.

Foretret hydroksy er i første rekke laverealkoksy, mens forestret hydroksy betyr med en uorganisk eller organisk syre forestret hydroksy, i første rekke halogen, videre laverealkanoyloksy eller laverealkylsulfonyloksy. Etherated hydroxy is primarily lower hydroxy, while esterified hydroxy means esterified hydroxy with an inorganic or organic acid, primarily halogen, further lower alkanoyloxy or lower alkylsulfonyloxy.

Foretre-t merkapto er i første rekke heterocyklyltio, hvori heterocyklyl fortrinnsvis betyr en fem- eller seksleddet, eventuelt delvis mettet aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder et ringnitrogenatom og eventuelt ytterligere ringnitrogen-, ringoksygen- og/eller ringsvovelatomer og over et ringkarbonatom er forbundet med tiosvovel, og som eventuelt kan være substituert, kan imidlertid også bety eventuelt f.eks. med hydroksy, amino eller karboksy, substituert laverealkylmerkapto. Preferred mercapto is primarily heterocyclylthio, in which heterocyclyl preferably means a five- or six-membered, optionally partially saturated aromatic heterocyclyl residue, which contains at least one ring nitrogen atom and possibly further ring nitrogen, ring oxygen and/or ring sulfur atoms and is connected by more than one ring carbon atom thiosulphur, and which may optionally be substituted, may however also mean, where appropriate, e.g. with hydroxy, amino or carboxy, substituted lower alkyl mercapto.

Acyl som rest R ? kan bety formyl, er imidlertid fortrinnsvis eventuelt 'substituert hydrokarbyl-karbonyl, hvori hydrokarbyl betyr eh alifatisk, cykloalifatisk aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest og spesielt laverealkyl, cykloalkyl, fenyl resp; fenyllaverealkyl, eller heterocyklylkarbonyl, idet heterocyklyl fortrinnsvis er monocyklisk, fem- eller seksleddet aromatisk heterocyklyl med et nitrogen- oksygen- eller svovelatom som ringledd. Acyl as residue R ? can mean formyl, is however preferably optionally 'substituted hydrocarbyl-carbonyl, in which hydrocarbyl means eh aliphatic, cycloaliphatic aromatic or araliphatic hydrocarbon residue and especially lower alkyl, cycloalkyl, phenyl resp; phenyl lower alkyl, or heterocyclylcarbonyl, heterocyclyl preferably being monocyclic, five- or six-membered aromatic heterocyclyl with a nitrogen, oxygen or sulfur atom as ring member.

Funksjonelt modifisert karboksy, spesielt som rest , men også som rest R^, er forestret eller amidert karboksy, idet forestret karboksy f.eks. er lavere alkoksykarbonyl, eller spesielt som, fysiologisk spaltbart forestret karboksy R^, acyloksymetoksykarbonyl, hvori acyl f.eks. betyr resten av en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt, f.eks. med amino, substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvori acyloksymetyl danner del av et lakton, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl,: eller ftalidyloksykarbonyl, videre aryloksykarbonyl, spesielt bånz-indanyloksykarbonyl, og amidert karboksy, f.eks. eventuelt N-laverealkylert karbamoyl. I beskyttet form foreliggende funksjonelt modifi sert karboksy, spesielt som R^, er i lett spaltbar form foreliggende og .i fritt karboksy overførbart funksjonelt modifisert karboksy. Functionally modified carboxy, especially as residue , but also as residue R^, is esterified or amidated carboxy, with esterified carboxy e.g. is lower alkoxycarbonyl, or especially as, physiologically cleavable esterified carboxy R^, acyloxymethoxycarbonyl, in which acyl e.g. means the residue of an organic carboxylic acid, primarily an optionally, e.g. with amino, substituted lower alkanecarboxylic acid, or in which acyloxymethyl forms part of a lactone, such as loweralkanoyloxymethoxycarbonyl or amino-loweralkanoyloxymethoxycarbonyl,: or phthalidyloxycarbonyl, further aryloxycarbonyl, especially benzo-indanyloxycarbonyl, and amidated carboxyl, e.g. optionally N-lower alkylated carbamoyl. Functionally modified carboxy present in protected form, especially as R 1 , is present in easily cleavable form and in free carboxy transferable functionally modified carboxy.

Ammonio er ij første rekke eventuelt substituert pyridinio, idet substituentene f.eks. kan være laverealkyl. eller karbamoyl. Ammonium is primarily optionally substituted pyridinium, with the substituents e.g. may be lower alkyl. or carbamoyl.

Eventuelt substituert amino er i første rekke beskyttet, dvs. lett spaltbart og i fri amino over-førbart substituert amino, spesielt tilsvarende acylamino, kan imidlertid også være eventuelt beskyttet sekundært eller tærtiært, f.eks. med laverealkyl mono- eller disubstituert amino, spesielt metylamino. Optionally substituted amino is primarily protected, i.e. easily cleavable and in free amino transferable substituted amino, especially corresponding acylamino, may however also be optionally protected secondarily or tertiaryly, e.g. with lower alkyl mono- or disubstituted amino, especially methylamino.

En toverdig tiadiazolrest T er iA divalent thiadiazole residue T is i

første rekke en 1,2,4-tiadiazolre§t, som i 3- og 5-stilling er forbundet med gruppen Am resp. -gruppen med formel -C(=N-0-R^)-, idet gruppen Am fortrinnsvis er forbundet med 5-stilling av 1, 2 , 4-tiadiazolresten ;'T-. Ytterligere tiadiazolrester T er 1,2,3-tiadiazolrester, hvori 4- og 5-stillingen er forbundet med gruppen. Am resp. gruppen med first row a 1,2,4-thiadiazole group, which in the 3- and 5-position is connected to the group Am resp. -the group with the formula -C(=N-O-R^)-, the group Am preferably being connected to the 5-position of the 1,2,4-thiadiazole residue ;'T-. Further thiadiazole residues T are 1,2,3-thiadiazole residues, in which the 4- and 5-positions are connected to the group. Am or the group with

i formel -C(=N)-0-R^)-, samt de symmetriske 1,3,4- og 1,2,5-tiadiazolrester, som hver gang er'forbundet med de to ringkarbonatomer med gruppen Am resp. gruppen med formel -C(=N-0-R^)-. Derved kan den med en aminogruppe substituert, toverdig tiadiazolgruppe også foreligge i in formula -C(=N)-O-R^)-, as well as the symmetrical 1,3,4- and 1,2,5-thiadiazole residues, which are each time connected to the two ring carbon atoms with the group Am resp. the group of formula -C(=N-0-R^)-. Thereby, the divalent thiadiazole group substituted with an amino group can also be present in

i tautomer form som en i en iminogruppe substituert, toverdig dihydro-tiadiazolgruppe eller som blanding av de to former. Likevekten mellom de to tautomere;' avhenger av typen av den eventuelt substituerte aminogruppe Am, samt av ytre faktorer som temperatur, oppløsningsmiddel eller pH-verdi. Innen in tautomeric form as a divalent dihydro-thiadiazole group substituted in an imino group or as a mixture of the two forms. The equilibrium between the two tautomers;' depends on the type of the optionally substituted amino group Am, as well as on external factors such as temperature, solvent or pH value. Within

i rammen av foreliggende oppfinnelse betegner tiadiazolgruppen, i beskrivelsen og kravene bare som tiadiazolgruppe, enn-skjønt likeledes dihydro-tiadiazol.gruppen skal være om-fattet. Gruppen med formel =N-0-R^kan fore-likke i syn (eller) eller Z)-form eller i anti (eller'E)- in the scope of the present invention, the thiadiazole group is denoted in the description and claims only as a thiadiazole group, although the dihydro-thiadiazole group shall also be included. The group with formula =N-O-R^ can appear in syn (or) or Z) form or in anti (or'E)-

i form, idet syn (eller Z)-formen er, foretrukket.in shape, the syn (or Z) shape being preferred.

En laverealkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 C-atomer og er eksempelvis etyl, propyl, A lower alkyl group preferably contains 1-4 C atoms and is, for example, ethyl, propyl,

butyl eller spesielt metyl.butyl or especially methyl.

En cykloalkyl.gruppe R4inneholder fortrinnsvis 3-8, i første rekke 3-6- ringledd, og er f.eks. cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, og spesielt cyklopropyl. A cycloalkyl group R4 preferably contains 3-8, primarily 3-6 ring members, and is e.g. cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and especially cyclopropyl.

Substituenter av substituert laverealkyl eller cykloalkyl er bl.a.- eventuelt foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, primært, sekundært eller tertiært amino Am, f.eks. amino eller dilaverealkylamino, eventuelt funksjonelt modifisert, inkludert forestret, amidert eller beskyttet karboksyl eller sulfo, som eventuelt med laverealkyl N-substituert ureidokarbonyl. Foretrukket er de substituerte laverealkyl- og cykloalkylgrupper, substituert med en karboksyl- éller sulfogruppe, idet disse foretrukket står ved karbonatomer, som er forbundet med oksygenatomet av oksyiminogruppen. Substituents of substituted lower alkyl or cycloalkyl are, among other things, optionally etherified hydroxy, e.g. lower alkoxy, primary, secondary or tertiary amino Am, e.g. amino or dilower alkylamino, optionally functionally modified, including esterified, amidated or protected carboxyl or sulfo, as optionally with lower alkyl N-substituted ureidocarbonyl. Preferred are the substituted lower alkyl and cycloalkyl groups, substituted with a carboxyl or sulfo group, these preferably standing at carbon atoms, which are connected to the oxygen atom of the oxyimino group.

Slike substituerte laverealkyl- og cykloalkylgrupper R4er eksempelvis;2-aminoetyl, 2-dimetyl-aminoetyl, karboksymetyl, 1- eller 2-karboksyetyl, 1-, 2-eller 3-karboksyprop-l-yl, 1-, 2- eller 3-karboksyprop-2-yl, 1-karboksybut-l-yl, 1-karboksycykloprop-l-yl og 1-karboksy-cyklobut-l-yl, samt tilsvarende med sulfo substituerte laverealkyl- og cykloalkylgrupper*; Such substituted lower alkyl and cycloalkyl groups R4 are, for example; 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, carboxymethyl, 1- or 2-carboxyethyl, 1-, 2- or 3-carboxyprop-1-yl, 1-, 2- or 3- carboxyprop-2-yl, 1-carboxybut-1-yl, 1-carboxycycloprop-1-yl and 1-carboxy-cyclobut-1-yl, as well as corresponding sulfo-substituted lower alkyl and cycloalkyl groups*;

Karboksy- og sulfogruppene i restenThe carboxy and sulfo groups in the remainder

R^kan eksempelvis være forestret,med laverealkyl, som metyl eller etyl, eller en av de fysiologiske avspaltbare grupper, f.eks. pivaloyloksymetyl, eller være amidert med et amin, som NH^eller et primært eller sekundært amin, som et mono- eller dilaverealkylamin, som metyl- eller etylamin, eller dimetyl- eller dietylamin, eller beskyttet som f.eks. angitt for R^. R^ can for example be esterified, with lower alkyl, such as methyl or ethyl, or one of the physiological cleavable groups, e.g. pivaloyloxymethyl, or be amidated with an amine, such as NH 3 , or a primary or secondary amine, such as a mono- or diaverealkylamine, such as methyl- or ethylamine, or dimethyl- or diethylamine, or protected as e.g. indicated for R^.

Eventuelt N-substituert karbamoyl som rest R^er en gruppe -C(=0)-NHR, hvori R betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller 1- eller 2-propyl, eventuelt beskyttet karboksy-laverealkyl, f.eks. karboksymetyl, 1- eller 2-karboksyetyl eller 1-, 2- eller 3-karboksy-propyl, hvori karboksy kan være beskyttet med en vanlig karboks<y>lbesk<y>ttelses<g>ru<p>pe, eksempelvis være forestret med laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n- eller iso-propyl, eller n- eller tert.-butyl, eventuelt beskyttet sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl,■1- eller 2-sulfoetyl eller 1-, 2- eller 3-sulfopropyl, hvori sulfo kan være<:>beskyttet med en vanlig sulfobeskyttelsesgruppe, eksempelvis være forestret med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eventuelt beskyttet hydroksy laverealkyl,. f. eks. "hydroks yrne tyl, 2-hydroksyetyl eller 2- eller 3-hydroksypropyl, hvori hydroksy er beskyttet med en av dé vanlige hydroksybeskyttelsesgrupper, f.eks. acylert, som acetylert, eventuelt beskyttet aminolaverealkyl, f.eks. 2-aminoetyl, 2- eller 3-aminopropyl eller 2-, 3- eller 4-aminobutyl, hvori amino kan være beskyttet med en av de vanlige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. acylert, som acetylert, aryllaverealkyl, eksempelvis fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl eller 1- eller 2-fenyletyl, halogenlaverealkyl, eksempelvis fjuor-, klor- eller brom-laverealkyl, f.eks. 2-kloretyl, 3-kiorpropyl- eller 4-klorbutyl, eller hvori R betyr aryl, f.eks. fenyl eller med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy,. halogen, f.eks. klor eller nitro, "en- til tre ganger substituert- fenyl. Optionally N-substituted carbamoyl as residue R 1 is a group -C(=O)-NHR, in which R means hydrogen, lower alkyl, e.g. methyl, ethyl or 1- or 2-propyl, optionally protected carboxy-lower alkyl, e.g. carboxymethyl, 1- or 2-carboxyethyl or 1-, 2- or 3-carboxy-propyl, in which carboxy can be protected with a common carboxyl protecting group, for example being esterified with lower alkyl, e.g. methyl, ethyl, n- or iso-propyl, or n- or tert.-butyl, optionally protected sulpholower alkyl, e.g. sulfomethyl, ■1- or 2-sulfoethyl or 1-, 2- or 3-sulfopropyl, in which sulfo can be<:>protected with a common sulfo-protecting group, for example being esterified with lower alkyl, e.g. methyl or ethyl, optionally protected hydroxy lower alkyl,. e.g. "hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl or 2- or 3-hydroxypropyl, in which hydroxy is protected with one of the usual hydroxy protecting groups, e.g. acylated, such as acetylated, optionally protected amino lower alkyl, e.g. 2-aminoethyl, 2- or 3-aminopropyl or 2-, 3- or 4-aminobutyl, in which amino may be protected with one of the usual amino protecting groups, for example acylated, such as acetylated, aryl lower alkyl, for example phenyl lower alkyl, for example benzyl or 1 - or 2-phenylethyl, halolower alkyl, for example fluoro-, chloro- or bromo-lower alkyl, for example 2-chloroethyl, 3-chloropropyl- or 4-chlorobutyl, or in which R means aryl, for example phenyl or with lower alkyl , e.g., methyl, lower alkoxy, e.g., methoxy, halogen, e.g., chlorine or nitro, "mono- to trisubstituted-phenyl."

I foreliggende beskrivelse betyr i sammenheng med definisjonen av gruppene resp. forbindelsen, det anvendte uttrykk "lavere", at.de tilsvarende grupper resp. forbindelser',hvis det ikke uttrykkelig er definert noe annet, inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer. In the present description, in connection with the definition of the groups or the connection, the term used "lower", that. the corresponding groups resp. compounds', unless expressly defined otherwise, contain up to 7, preferably up to and including 4 carbon atoms.

De ovenfor og i det følgende anvendte generelle definisjoner har innen rammen av følgende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: Laverealkoksy er f.eks. metoksy, videre etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy, samt n-pentyloksy, n-heksyloksy eller n-heptyloksy. The general definitions used above and in the following preferably have the following meanings within the framework of the following description: Lavereal coke is e.g. methoxy, further ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy or tert-butyloxy, as well as n-pentyloxy, n-hexyloxy or n-heptyloxy.

Halogen er spesielt klor, kan imidlertid også bety brom, videre fluor eller jod.. Halogen is chlorine in particular, but can also mean bromine, further fluorine or iodine.

Laverealkanoy.loksy er f.eks. acetyl-oksy eller propionyloksy, mens laverealkylsulfonyloksy f.eks. er metylsulfonyloksy eller etylsulfonyloksy. Larealkanoy.loksy is e.g. acetyloxy or propionyloxy, while lower alkylsulfonyloxy e.g. is methylsulfonyloxy or ethylsulfonyloxy.

En heterocyklylrest i en heterocyklyltiogruppe, som danner en fem- eller: seksleddet, eventuelt delvis mettet aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder et ringnitrogenatom og eventuelt ytterligere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer 'som ringledd, er fortrinnsvis en tilsvarende monocyklisk rest, som eventuelt kan være substituert. Slike rester inneholder, i tillegg til ring-nitrogenatomet fortrinnsvis 1-3 ytterligere nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom som ringledd. Substituenter er bl.a. eventuelt, som med eventuelt foretret eller foresteret, inkl. beskyttet'hydroksy, f.eks. laverealkoksy, en sur gruppe, f.eks. eventuelt funksjonelt, inkl. beskyttet karboksy eller sulfo, f.eks. karbamoyl, eller en basis gruppe, som en aminogruppe, \ f., eks . ' amino eller dilaverealkylamino, videre beskyttet amino, substituert laverealkyl, eventuelt, som med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyl, eller tienyl, f.eks. 2-tienyl, eventuelt foretrét.' eller forestret, inkl. eventuelt beskyttet hydroksy, f .eks. laverealkoksy: eller halogen, eventuelt funksjonelt modifisert, som forestret karboksy, f.eks. karboksy eller laverealkoksykarb.onyl, A heterocyclyl residue in a heterocyclylthio group, which forms a five- or: six-membered, possibly partially saturated aromatic heterocyclyl residue, which contains at least one ring nitrogen atom and possibly additional nitrogen, oxygen or sulfur atoms as ring members, is preferably a corresponding monocyclic residue, which can optionally be substituted. Such residues contain, in addition to the ring nitrogen atom, preferably 1-3 further nitrogen atoms and/or an oxygen or sulfur atom as a ring member. Substituents are i.a. optionally, as with optionally etherified or esterified, including protected'hydroxy, e.g. lower alkoxy, an acidic group, e.g. possibly functional, including protected carboxy or sulfo, e.g. carbamoyl, or a base group, such as an amino group, \ f., eg . amino or dilower alkylamino, further protected amino, substituted lower alkyl, optionally, as with lower alkyl, nitro, lower alkoxy and/or halogen substituted phenyl, or thienyl, e.g. 2-thienyl, optionally substituted.' or esterified, including possibly protected hydroxy, e.g. lower alkoxy: or halogen, possibly functionally modified, such as esterified carboxy, e.g. carboxy or lower alkoxycarb.onyl,

eller okso og/eller N-oksido.or oxo and/or N-oxido.

Dilaverealkylamino er f.eks. dimetylamino, dietylamino eller di-n-propyiamino. Dilaverealkylamino is e.g. dimethylamino, diethylamino or di-n-propylamino.

Laverealkyl. er- f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isdbutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, neopentyl, n-héksyl eller' n-heptyl. Lower alkyl. is- e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, istbutyl, sec-butyl or tert-butyl, further n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl.

Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksy-karbony eller etoksykarbonyl. Lower oxycarbonyl is e.g. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.

Heterocyklyltiogrupper med tilsvarende femleddede heterocykliske rester er følgelig blandt annet eventuelt substituert diazolyltio, som imidazolyltio, f.eks. 2-imidazolyltio, eventuelt, f.eks..med laverealkyl, karboksy- laverealkyl og/eller fenyl,.substituert triazolyltio, f.eks. lH-l,2,3-triazol-4-yl-tio, 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-yltio, 1H-1,2,4-triazol-3-yltio, 5-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yltio, 3- metyl-l-fenyl-lH-l,2,4-triazol-5-yltio, 4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yltio eller 4-karboksymetyl- eller 4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylamino-laverealkyl eller eventuelt substituenter, som halogen, inneholdende fenyl, substituert tetrazolyltio, f.eks.-lH-tetrazol-5-yltio, l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1- karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-karboksyetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-sulf ometyl-lH-tetrazol-5-yltio., l-(2-sulfoetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-fenyl-lH-tetråz6l-5-yltio eller l-(4-klorfenyl)-lH-tetrazol-5-yltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller tienyl, substituert tiazolyltio eller isotiazolyltio, f.eks. 2-tiazolyl^io, 4-(2-tienyl)-2-tiazolyltio, 4,5-dimetyl-2-tiazolyltio, 3-isotiazolyltio, 4- isotiazolyltio eller 5-isotiazolyltio, eventuelt f.eks. med laverealkyl, substituert tiadiazolyltio, f.eks. 1,2,3-tiadiazol-4-yltio, 1,2,3-tiadiazol-5-yltio, 1,3,4-tiadiazol-2- yltio, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, 1,2,4-tiadiazol-5- yltio, 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl-tio eller 1,2,5-tiadiazol-3-yltio, tiatriazolyltio, f.eks. 1, 2,3,4-tiatria-zolyl-5-yltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl og/eller fenyl, substituert oksazolyltio eller isoksazolyltio, f.eks. 5-oksazolyltio, 4-metyl-5-oksazolyltio, 2-oksazolyltio, 4,5-difenyl-2-oksazolyltio eller 3-metyl-5-isoksazolyltio, eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl, eller eventuelt substituenter, som nitro, inneholdende fenyl eller tienyl, substituert oksadiazolyltio, f.eks. 1,2,4-oksadiazol-5-yl-tio, 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yitio, 2-fenyl-1,3,4-oksa-diazol-5-yltio, 5- (4-nitrof enyl) - i;, 3 , 4-oksadiazol-2-yltio, eller 2-(2-tienyl)-1,3,4-oksadiazoi-5-yltio. Heterocyclylthio groups with corresponding five-membered heterocyclic residues are therefore, among other things, optionally substituted diazolylthio, such as imidazolylthio, e.g. 2-imidazolylthio, optionally, e.g. with lower alkyl, carboxy-lower alkyl and/or phenyl, substituted triazolylthio, e.g. 1H-1,2,3-triazol-4-yl-thio, 1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylthio, 1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, 5- methyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, 3-methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthio, 4,5-dimethyl-4H-1,2, 4-triazol-3-ylthio or 4-carboxymethyl- or 4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio, optionally, e.g. with lower alkyl, carboxy lower alkyl, sulpho lower alkyl, amino lower alkyl, di lower alkyl amino lower alkyl or optionally substituents, such as halogen, containing phenyl, substituted tetrazolylthio, e.g. -1H-tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1- carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-carboxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-sulfomethyl-1H-tetrazol-5-ylthio., 1-(2-sulfoethyl)- 1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-phenyl-1H-tetrazol-5-ylthio or 1-(4-chlorophenyl)-1H-tetrazol-5- yltio, possibly, e.g. with lower alkyl or thienyl, substituted thiazolylthio or isothiazolylthio, e.g. 2-thiazolylthio, 4-(2-thienyl)-2-thiazolylthio, 4,5-dimethyl-2-thiazolylthio, 3-isothiazolylthio, 4-isothiazolylthio or 5-isothiazolylthio, optionally e.g. with lower alkyl, substituted thiadiazolylthio, e.g. 1,2,3-thiadiazol-4-ylthio, 1,2,3-thiadiazol-5-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5- ylthio, 1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-thio or 1,2,5-thiadiazol-3-ylthio, thiatriazolylthio, e.g. 1, 2,3,4-thiatria-zolyl-5-ylthio, optionally, e.g. with lower alkyl and/or phenyl, substituted oxazolylthio or isoxazolylthio, e.g. 5-oxazolylthio, 4-methyl-5-oxazolylthio, 2-oxazolylthio, 4,5-diphenyl-2-oxazolylthio or 3-methyl-5-isoxazolylthio, or optionally, e.g. with lower alkyl, or optional substituents, such as nitro, containing phenyl or thienyl, substituted oxadiazolylthio, e.g. 1,2,4-oxadiazol-5-yl-thio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-phenyl-1,3,4-oxa-diazol-5-ylthio, 5- (4-nitrophenyl)-i;, 3, 4-oxadiazol-2-ylthio, or 2-(2-thienyl)-1,3,4-oxadiazoi-5-ylthio.

Heterocyklyltiogrupper med tilsvarende seksleddede heterocykliske rester er følgelig bl.a. eventuelt f.eks. med halogen substituert 1-oksydopyridyltio, f.eks. 1- oksido-2-pyridyltio eller 4-klor-l-oksido-2-pyridyltio, eventuelt, f.eks. med hydroksy, substituert pyridazinyltio, f.eks. 3-hydroksy-6-pyridazinyltip, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, substituert N-oksido-pyridazinyltio, f.eks. 2-oksido-6-pyridazinyl-tio, 3-klor-l-oksido-6-pyridazinyltio, 3-metyl-2-oksido-6-pyridazinyltio, 3-metoksy-l-oksi-do-6-pyridazinyltio, 3-etoksy-l-pksido-6-pyridazinyltio, 3-n-butyloksy-l-oksido-6-pyridazinyltio eller 3- (2-etylheksyloksy)-l-oksido-6-pyridazinyltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino, okso eller karboksy, substituert 2-okso-l,2-dihydro-pyrimidinyltio, f.eks. 2-okso-l,2-dihydro-4-pyri-midinyltio, 6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 5-metyl-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-amino-2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-dimetylamino-2-okso-l, 2- dihydro-4-pyrimidinyltio , 6-dimetylamino-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio-, 5-karboksy-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio ,• eller 6-karboksy-2-6kso-l, 2-dihydro-4-pyrimidinyltio, eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl, Heterocyclylthio groups with corresponding six-membered heterocyclic residues are consequently i.a. possibly e.g. with halogen substituted 1-oxidopyridylthio, e.g. 1-oxido-2-pyridylthio or 4-chloro-1-oxido-2-pyridylthio, optionally, e.g. with hydroxy, substituted pyridazinylthio, e.g. 3-hydroxy-6-pyridazinyl tip, optionally, e.g. with lower alkyl, lower alkoxy or halogen, substituted N-oxido-pyridazinylthio, e.g. 2-oxido-6-pyridazinyl-thio, 3-chloro-1-oxido-6-pyridazinylthio, 3-methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-methoxy-1-oxydo-6-pyridazinylthio, 3- ethoxy-1-poxido-6-pyridazinylthio, 3-n-butyloxy-1-oxido-6-pyridazinylthio or 3-(2-ethylhexyloxy)-1-oxido-6-pyridazinylthio, optionally, e.g. with lower alkyl, amino, dilower alkylamino, oxo or carboxy, substituted 2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidinylthio, e.g. 2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4- pyrimidinylthio, 6-amino-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-dimethylamino-2-oxo-1, 2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-dimethylamino-2-oxo-1,2- dihydro-4-pyrimidinylthio-, 5-carboxy-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio,• or 6-carboxy-2-6xo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, or optionally, e.g. e.g. with lower alkyl,

og med inntil to okso substituert-triazinyltio, spesielt N-laverealkyl-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3-yltio, f.eks. 1-, 2- eller 4-metyl-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3-yltio. and with up to two oxo substituted-triazinylthio, especially N-lower alkyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-ylthio, e.g. 1-, 2- or 4-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-ylthio.

Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio. Lower alkylthio is e.g. methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio or n-butylthio.

Cykloalkyl inneholder fortrinnsvisCycloalkyl preferably contains

3- 8, i første rekke 5 eller 6, som gruppe fortrinnsvis 3 ringledd, og er f.eks. cykiopentyl eller cykloheks.yl, videre cyklopropyl, samt cykloheptyl. 3-8, primarily 5 or 6, as a group preferably 3 ring members, and is e.g. cyclopentyl or cyclohex.yl, further cyclopropyl, and cycloheptyl.

Fenyllavereaikyl er f.eks. benzyl,Phenyl alcohol is e.g. benzyl,

1- eller 2-fenyletyl eller 3-feny.lpropyl.1- or 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl.

I en heterocyklylkarbonylgruppe R2 er heterocyklylresten f .eks. fortrinnsvis en monocyklisk, In a heterocyclylcarbonyl group R2, the heterocyclyl residue is e.g. preferably a monocyclic,

fem- eller seksleddet aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som ringledd,og er i første rekke eventuelt substituert, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy.og/eller halogenholdig five- or six-membered aromatic heterocyclyl residue, which contains at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom as a ring member, and is primarily optionally substituted, e.g. lower alkyl, lower alkoxy.and/or halogen-containing

pyridyl, tienyl eller furyl, kan imidlertid også være en av de ovennevnte, i en heterocyklyltiogruppe forekommende heterocyklisk rest. pyridyl, thienyl or furyl, however, can also be one of the above-mentioned heterocyclic residues occurring in a heterocyclylthio group.

Tienyl er i første rekke 2-tienyl, og furyl fortrinnsvis 2-furyl. Thienyl is primarily 2-thienyl, and furyl preferably 2-furyl.

Eventuelt substituert laverealkanoyloksymetoksykarbonyl kan f.eks. inneholde amino som substituenter, og er f.eks. acetyLoksymetoksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, videre (1-amino-laverealkanoyl) -oksymetoksykarbonyl, som glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl eller l_leucyloksymetoksykarbonyl. Optionally substituted lower alkanoyloxymethoxycarbonyl can e.g. contain amino as substituents, and are e.g. acetyLoxymethoxycarbonyl or pivaloyloxymethoxycarbonyl, further (1-amino-lower alkanoyl)-oxymethoxycarbonyl, such as glycyloxymethoxycarbonyl, L-valyloxymethoxycarbonyl or l_leucyloxymethoxycarbonyl.

Ftalidyloksykarbonyl er f.eks. 2-ftalidyloksykarbonyl, mens benz-indanyloksykarbonyl f.eks. kan være 5-indanyloksykarbonyl. Phthalidyloxycarbonyl is e.g. 2-phthalidyloxycarbonyl, while benz-indanyloxycarbonyl e.g. may be 5-indanyloxycarbonyl.

Som nevnt ovenfor kan i forbindelse med formel I tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt karboksyl- og amino-, videre hydroksy- og sulfogrupper, eventuelt være substituert med béskyttelsesgrupper, idet vanligvis kommer til anvendelse de penicillin-, cephalo-sporin- og peptidkjemien anvendte béskyttelsesgrupper. As mentioned above, in connection with formula I, functional groups present, especially carboxyl and amino, further hydroxy and sulfo groups, may possibly be substituted with protecting groups, the protecting groups used in penicillin, cephalosporin and peptide chemistry usually being used.

Slike béskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, dvs. uten at det finner sted uønskede bi-reaksjoner, eksempelvis sovolytisk, reduktivt, fotolytisk eller også under fysiologiske betingelser. Such protecting groups are easily cleavable, i.e. without unwanted side-reactions taking place, for example solvolytic, reductive, photolytic or also under physiological conditions.

Béskyttelsesgrupper av. denne type, samt deres avspalting er eksempelvis omtalt i "Protective Groups in organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, videre i "The Peptides"., Vol I, Schroder and Lubke, Academic Press, London, New York, 1965, samt i "Methoden der organischen Chemie"', • Houben-Weyl, 4.opplag, bind 15/1, Georg Thime Verlag, Stuttgart, 1974. Protection groups of. this type, as well as their cleavage, is described for example in "Protective Groups in organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, further in "The Peptides", Vol I, Schroder and Lubke, Academic Press, London, New York , 1965, as well as in "Methoden der organischen Chemie"', • Houben-Weyl, 4th edition, volume 15/1, Georg Thime Verlag, Stuttgart, 1974.

Således- er karboksylgrupper, som Thus- are carboxyl groups, which

■karboksylgruppen , f.eks. vanligvis beskyttet i forestret form , idet slike estergrupperinger er lett spaltbare under skånende betingelser. På denne måte beskyttede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2-stilling egnede ■ the carboxyl group, e.g. usually protected in esterified form, as such ester groupings are easily cleavable under gentle conditions. Carboxyl groups protected in this way contain as esterifying groups primarily in the 1-position branched or in the 1- or 2-position suitable

substituerte laverealkylgrupper..Foretrukkede, i forestret form foreliggende karboksylgrupper. er bl.a. tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, med en eller to arylrester, idet disse eventuelt, f.eks. betyr med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituerte fenylrester, som eventuelt, 'som f.eks. nevnt ovenfor substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, eller eventuelt, som. f.eks. nevnt ovenfor, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, substituted lower alkyl groups.. Preferred carboxyl groups present in esterified form. is i.a. tert-lower oxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, with one or two aryl residues, as these optionally, e.g. means with lower alkyl, such as tert.-lower alkyl, e.g. tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g. chlorine, and/or nitro, mono- or polysubstituted phenyl residues, which optionally, 'such as e.g. mentioned above substituted benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitro-benzyloxycarbonyl or 4-methoxy-benzyloxycarbonyl, or optionally, as. e.g. mentioned above, substituted diphenylmethoxycarbonyl, e.g. diphenylmethoxycarbonyl or di-(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, 1-lower alkyllower oxycarbonyl,

som metoksy-metoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1- etoksymetoksykarbo.nyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksy-karbonyl, som 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltio-etoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori as methoxy-methoxycarbonyl, 1-methoxyethoxycarbonyl or 1-ethoxymethoxycarbonyl, 1-lower alkylthiolavereal oxycarbonyl, as 1-methylthiomethoxycarbonyl or 1-ethylthioethoxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl, in which

aroylgruppen eventuelt betyr, f.eks'1 med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyldksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2- brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre betyr en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen og/ eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. the aroyl group optionally means, e.g.'1 with halogen, such as bromine, substituted benzoyl, e.g. phenacyldoxycarbonyl, 2-halo-lower oxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-bromomethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or 2-(trisubstituted silyl)ethoxycarbonyl, in which the substituents independently of each other mean an optionally substituted, e.g. with lower alkyl, lower alkoxy, aryl, halogen and/or nitro substituted, aliphatic, araliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon residue with e.g.

inntil 15 karbonatomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl>cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl. up to 15 carbon atoms, as corresponding, optionally substituted lower alkyl, phenyl lower alkyl>cycloalkyl or phenyl, e.g. 2-trilower alkylsilylethoxycarbonyl, such as 2-trimethylsilylethoxycarbonyl or 2-(di-n-butyl-methyl-silyl)-ethoxycarbonyl, or 2-triarylsilylethoxycarbonyl, such as 2-triphenylsilylethoxycarbonyl.

Ytterligere, .i forestret form foreliggende beskyttede karboksylgruppér er tilsvarende silyl-oksykarbonyl-, spesielt organiske silyloksykarbonylgrupper, videre tilsvarende stannyloksykarbonylgrupper. I disse inneholdes silisium- resp. tinnatdmet, fortrinnsvis-lavere alkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor, som. substituenter. Egnede silyl- resp. stannylbeskyttelsesgruppe er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.butylsilyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituerte stannylforbindelser, f.eks. tri-n-butyl-stannyl. Furthermore, protected carboxyl groups present in esterified form are corresponding silyloxycarbonyl, especially organic silyloxycarbonyl groups, further corresponding stannyloxycarbonyl groups. These contain silicon or tin, preferably lower alkyl, especially methyl, further lower alkoxy, e.g. methoxy, and/or halogen, e.g. chlorine, which. substituents. Suitable silyl resp. stannyl protecting group is primarily trilower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, further dimethyl-tert.butylsilyl, lower alkoxy-lower alkyl-halo-silyl, e.g. methoxy-methyl-chloro-silyl, or dilave alkyl-halo-silyl, e.g. dimethyl-chloro-silyl, or similarly substituted stannyl compounds, e.g. tri-n-butyl-stannyl.

Foretrukket beskyttede karboksylgrupper er tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl, og i første rekke eventuelt, f.eks. som nevnt ovenfor, substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitro-benzyloksykarbonyl , eller difenylmetoksykarbonyl. Preferred protected carboxyl groups are tert.-lower oxycarbonyl, such as tert.-butyloxycarbonyl, and primarily optionally, e.g. as mentioned above, substituted benzyloxycarbonyl, such as 4-nitro-benzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl.

En beskyttet-.aminogruppe, som en tilsvarende gruppe Am, kan f.eks. foreligge i form av en lett avspaltbar acylamino-, arylmetylarfiino-, foretret merkapto-amino-, 2-acyl-laverealk-l-en-l-yl-amino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe. A protected amino group, such as a corresponding group Am, can e.g. present in the form of an easily cleavable acylamino-, arylmethylarphino-, etherified mercapto-amino-, 2-acyl-lower alk-l-en-l-yl-amino-, silyl- or stannylamino group or as an azido group.

I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en "organisk karboksylgruppe med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert alkankarboksyl-syre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karbonsyre-halvester. Slike.acylgrupper er eksempelvis lavereålkanoyl, som formyl, acetyl, eller propionyl, halogen-laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-triklbracetyl, eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stilling av laverealkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyl, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som fortrinnsvis eventuelt betyr f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, som tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller poly-■ substituert fenyl, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt, f.eks. betyr med halogen, som bronvsubstituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, In a corresponding acylamino group, acyl is, for example, the acyl residue of an "organic carboxyl group with e.g. up to 18 carbon atoms, especially an optionally, e.g. with halogen or aryl, substituted alkane carboxylic acid or optionally, e.g. with halogen, lower alkoxy or nitro, substituted benzoic acid, or a carboxylic acid half-ester. Such acyl groups are, for example, lower alkanoyl, such as formyl, acetyl, or propionyl, halo-lower alkanoyl, such as 2-haloacetyl, especially 2-chloro-, 2-bromo-, 2-iodo -, 2,2,2-trifluoro- or 2,2,2-trichloroacetyl, optionally e.g. with halogen, lower alkoxy or nitro substituted benzoyl, e.g. benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-methoxybenzoyl or 4-nitrobenzoyl , or in the 1-position of the lower alkyl residue branched or in the 1- or 2-position suitable substituted lower alkoxycarbonyl, especially tert-lower aryloxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl with one or two aryl residues, which preferably optionally means e.g. .with lower alkyl, especially tert.- lower alkyl, such as tert.-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g. chlorine, and/or nitro, mono- or poly-■ substituted phenyl, such as optionally substituted benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitro-benzyloxycarbonyl, or substituted diphenylmethoxycarbonyl, e.g. benzhydryloxycarbonyl or di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group preferably optionally, e.g. means with halogen, such as bronze-substituted benzoyl, e.g. phenacyloxycarbonyl, 2-halo-lower oxycarbonyl,

f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert/f.eks. med laverealkyl,-laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller.aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil.15 C-atomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl. e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or 2-(trisubstituted silyl)ethoxycarbonyl, in which the substituents independently of each other mean an optionally substituted/e.g. with lower alkyl, lower alkyl, aryl, halogen or nitro, substituted, aliphatic, araliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon residue with e.g. up to 15 C atoms, as corresponding, optionally substituted lower alkyl, phenyl lower alkyl, cycloalkyl or phenyl, e.g. 2-trilower alkylsilylethoxycarbonyl, such as 2-trimethylsilylethoxycarbonyl or 2-(di-n-butyl-methyl-silyl)-ethoxycarbonyl, or 2-triarylsilylethoxycarbonyl, such as 2-triphenylsilylethoxycarbonyl.

Videre som aminobeskyttelsesgrupper aktuelle acylrester er også tilsvarende rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer,. som dilaverealkylfosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl, di-n-propylfosforyl eller diisopropylfosforyl, dicykloalkylfosforyl, f.eks. dicyklo-heksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt,' f .eks . med nitro substituert di-fenyl-laverealkylfosforyl, f.eks. dibenzylfosforyl eller di-4-nitrobenzylfosforyl, eventuelt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksy-fenyl-fosfonyl, dilavere-alkylfosf inyl, f.eks. dietylfosfiriyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks.'difenylfosfinyl. Furthermore, suitable acyl residues as amino protecting groups are also corresponding residues of organic phosphoric, phosphonic or phosphinic acids. such as dilavealkylphosphoryl, e.g. dimethylphosphoryl, diethylphosphoryl, di-n-propylphosphoryl or diisopropylphosphoryl, dicycloalkylphosphoryl, e.g. dicyclohexylphosphoryl, optionally substituted diphenylphosphoryl, e.g. diphenylphosphoryl, optionally,' e.g. with nitro substituted di-phenyl-lower alkyl phosphoryl, e.g. dibenzylphosphoryl or di-4-nitrobenzylphosphoryl, optionally substituted phenyloxy-phenyl-phosphonyl, e.g. phenyloxy-phenyl-phosphonyl, dilave-alkylphosphinyl, e.g. diethylphosphinyl, or optionally substituted diphenylphosphinyl, e.g. diphenylphosphinyl.

I en arylmetylaminogruppe,■som betyr en mono-, di- eller spesielt triarylmetylaminO, er arylrestene spesielt eventuelt substituert fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl-.og spesielt tritylamino. In an arylmethylamino group, which means a mono-, di- or especially triarylmethylamino, the aryl residues are especially optionally substituted phenyl residues. Such groups are, for example, benzyl, diphenylmethyl, and especially tritylamino.

En foretret merkaptogruppe i en med en slik A preferred mercapto group in one with such

rest beskyttet aminogruppe er i første rekke aryltio eller aryllaverealkyltio, hvori aryl spesielt er eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert fenyl. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio. residue protected amino group is primarily arylthio or aryllower alkylthio, in which aryl is particularly optional, e.g. with lower alkyl, such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and/or nitro substituted phenyl. A corresponding amino protecting group is e.g. 4-nitrophenylthio.

I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-laverealk-l-en-l-yl-rest er acyl f.eks. den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, av en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyre-halvester, som en karbonsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende béskyttelsesgrupper er i .første rekke\l-laverealkanoyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. l-facetyl-prop-l-en-2-yl, eller l-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl. In a 2-acyl-lower alk-l-en-l-yl residue that can be used as an amino protecting group, acyl is e.g. the corresponding residue of a lower alkane carboxylic acid, of an optionally, e.g. with lower alkyl, such as methyl or tert.-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and/or nitro substituted benzoic acid, or especially a carboxylic acid half-ester, such as a carboxylic acid lower alkyl half-ester. Corresponding protecting groups are primarily 1-lower alkanoyl-prop-1-en-2-yl, e.g. 1-acetyl-prop-1-en-2-yl, or 1-lower oxycarbonyl-prop-1-en-2-yl, e.g. 1-ethoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl.

En silyl- eller stannylåminogruppe er i første rekke en organisk silyl- resp. stannylåminogruppe, hvori silisium- resp. tinnatomet, fortrinnsvis inneholder laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks..klor, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsily1, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, ''eller dilaverealkyl-halo-gensilyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f. eks. tri-n:-butylstannyl. A silyl or stannyl amino group is primarily an organic silyl or stannylamino group, in which silicon resp. the tin atom, preferably contains lower alkyl, especially methyl, further lower alkoxy, e.g. methoxy, and/or halogen, e.g. chlorine, as substituents. Corresponding silyl or stannyl groups are primarily tri-lower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, further dimethyl-tert-butyl-silyl, lower-alkyl-lower-alkyl-halo-silyl, e.g. methoxy-methyl-chloro-silyl,'' or dilave alkyl-halo-gensilyl, e.g. dimethyl-chloro-silyl, or similarly substituted stannyl, e.g. tri-n:-butylstannyl.

En aminogruppe kan også beskyttes i protonert form} som tilsvarende anioner kommer det i første rekke på tale de av sterke uorganiske syrer, som av halogenhydrogensyre, f.eks. klor- eller bromanionet, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyré. An amino group can also be protected in protonated form} as corresponding anions there are primarily those of strong inorganic acids, such as of halogenated acid, e.g. the chlorine or bromine anion, or of organic sulphonic acids, such as p-toluenesulphonic acid.

Foretrukkede aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt tert.-butyl-oksykarbonyl , eventuelt, f.eks. som angitt, substituert benxyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller di fenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl. Preferred amino protecting groups are acyl residues of carboxylic acid half-esters, especially tert-butyl-oxycarbonyl, optionally, e.g. as indicated, substituted benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitro-benzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl, or 2-halo-lower oxycarbonyl, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, further trityl or formyl.

Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som eventuelt, f.eks. med'halogen, substituert laverealkanoyl, som 2,2-dikloracetyl, eller spesielt i forbindelse med en beskyttet- aminogruppe nevnte acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare foretrende grupper, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-laverealkoksy-laverealkyi eller l-?laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, 1- metyltiometyl, 1-metyltio-etyl eller 1-etyltioetyl, eller 2- oksa- eller 2-tia-cykloalkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tiaanaloge, samt eventuelt substituert 1-fenyllavere-. alkyl, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, idet som substituenter av fenylrestene kommer det på tale f .eks. halogen, som klor, laverealkoksy, som metoksy og/ eller nitro. Hydroxy protecting groups are e.g. acyl residues, which optionally, e.g. with halogen, substituted lower alkanoyl, such as 2,2-dichloroacetyl, or especially in connection with a protected amino group, said acyl residues of carboxylic acid half-esters, especially 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, or organic silyl or stannyl residues, further easily cleavable etheric groups, such as tert.-lower alkyl, e.g. tert-butyl, 2-oxa- or 2-thia-aliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon residues, primarily 1-lower oxy-lower alkyl or 1-?lower alkylthio-lower alkyl, e.g. methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methylthiomethyl, 1-methylthioethyl or 1-ethylthioethyl, or 2-oxa- or 2-thia-cycloalkyl with 5-7 ring atoms, e.g. 2-tetrahydrofuryl or 2-tetrahydropyranyl or corresponding thia analogues, as well as optionally substituted 1-phenyllower-. alkyl, such as optionally substituted benzyl or diphenylmethyl, as substituents of the phenyl residues are mentioned e.g. halogen, such as chlorine, lower alkoxy, such as methoxy and/or nitro.

En beskyttet sulfogruppe er i første rekke en forestret, som med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, f.eks. en laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl, forestret sulfogruppe. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis, være foretret som hydroksygruppen i en forestret karboksygruppe. A protected sulfo group is primarily an esterified one, as with an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic alcohol, e.g. a lower alkanol, or with a silyl or stannyl residue, such as trilower alkylsilyl, esterified sulfo group. In a sulfo group, the hydroxy group can, for example, be etherified like the hydroxy group in an esterified carboxy group.

Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen erSalts of compounds according to the invention are

i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som disse av forbindelser med formel I med sure grupper,, f.eks. med en fri karboksyl- og sulfogruppe. Slike salter er i første rekke metall- eller amméniumsalter, som alkalimetall- og'jordalkalimetall-, f,eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med primarily pharmaceutically usable, non-toxic salts, such as those of compounds of formula I with acidic groups, e.g. with a free carboxyl and sulfo group. Such salts are primarily metal or ammonium salts, such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with

ammoniakk eller egnede organiske aminer, idet i første rekke alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di-eller polyaminer, samt heterocykliske baser kommer på tale for saltdannelsen som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylamin, f.eks i 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basisk alifatiske estere av'karboksylsyre, f.eks. 4-amino-benzosyre-2-dietylaminoetylestere. Laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicyklo-heksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyl-etylen-diamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller chinolin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe kan danne syreaddisj.orissalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre, samt med aminsosyrer som arginin og lysin. Ved nærvær av flere sure;eller basiske grupper kan det dannes mono- eller polysalter. Forbindelser med formel I med en sur, f.eks. fri karboksylgruppe, og en fri basisk, f.eks. en aminogruppe, kari'også foreligge i form av indre salter, dvs. zwitterionisk form, eller det kan foreligge en del av molekylet som indre salt, og en annen del som normalt salt. ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, as well as heterocyclic bases are mentioned for the salt formation as lower alkylamines, e.g. triethylamine, hydroxyl lower alkylamine, e.g. in 2-hydroxyethylamine, bis-(2-hydroxyethyl)amine or tris-(2-hydroxyethyl)amine, basic aliphatic esters of carboxylic acid, e.g. 4-Amino-benzoic acid-2-diethylaminoethyl esters. Lower alkylene amines, e.g. 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, e.g. dicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N,N'-dibenzyl-ethylene-diamine, further bases of the pyridine type, e.g. pyridine, collidine or quinoline. Compounds of formula I with a basic group can form acid addition salts, e.g. with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulphonic acids, e.g. trifluoroacetic acid, as well as with amino acids such as arginine and lysine. In the presence of several acidic or basic groups, mono- or polysalts can be formed. Compounds of formula I with an acid, e.g. free carboxyl group, and a free basic, e.g. an amino group, which may also exist in the form of internal salts, i.e. zwitterionic form, or there may be part of the molecule as an internal salt, and another part as a normal salt.

Til isolering eller rensning kan det også finne anvendelse uegnede salter.. Til terapeutisk anvendelse kommer det bare på tale de farmasøytisk anvendbare ikke toksiske salter som derfor foretrekkes. Unsuitable salts may also be used for isolation or purification. For therapeutic use, only the pharmaceutically usable, non-toxic salts, which are therefore preferred, can be considered.

Forbindelsene med formel I, hvori de funksjonelle grupper foreligger i fri, dvs. ikke beskyttet form, idet imidlertid karboksylgruppene eventuelt foreligger i fysiologisk spaltbar, forestret form, samt deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter e-r verdifulle, antibiotisk virksomme stoffer, som spesielt kan anvendes som antibakteri-ell antibiotika. Eksempelvis- er de in vitro virksomme mot -gram-positive og gram-negative mikroorganismer, som overfor kokker, f.eks. staphylokokker, som Staphylococcus aureus, Streptokokker, som Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis og Streptococcus pneumdniae, og neisseria, f.eks. Neisseria gonorrhoeae eller Neisseria meningitidis, i minimalkonsentrasjoner på inntil 0,05. ^,ug/ml, mot Haemophilius influenza i minimalkonsentrasjoner på inntil 0,5^ug/ml, og spesielt mot enterobacteriaceae, f.eks. mot Escherichia coli, Klebsiella sp., Serratia spsom Serratia marcescens, Enterobacter sp., Salmonella sp., eller Proteus sp., inkl. Indol-positiv Proteus sp., i minimalkonsentrasjoner på inntil 0. 01 yug/ml, samt mot Pseudomonas sp., som Pseudomonas aeruginosa, i minimalkonsentrasjoner på inntil 0,01^ug/ml, videre mot andre gram-negative og gram-positive stavbakteri-er. In vivo , ved subkutan anvendelse på mus, er de likeledes virksomme mot gram-positive bg gram-negative bakterier, spesielt mot enterobacteriaeceae, som de ovennevnte, i minimaldoser på under 1 mg/kg, og Imot gram-positive kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, i minimaldoser på under 30 mg/kg. The compounds of formula I, in which the functional groups are present in free, i.e. not protected form, the carboxyl groups being, however, possibly present in physiologically cleavable, esterified form, as well as their pharmaceutically usable, non-toxic salts, are valuable, antibiotically active substances, which in particular can used as an antibacterial or antibiotic. For example, they are effective in vitro against gram-positive and gram-negative microorganisms, such as cocci, e.g. staphylococci, such as Staphylococcus aureus, Streptococci, such as Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis and Streptococcus pneumdniae, and neisseria, e.g. Neisseria gonorrhoeae or Neisseria meningitidis, in minimal concentrations of up to 0.05. ^,ug/ml, against Haemophilius influenza in minimal concentrations of up to 0.5^ug/ml, and especially against enterobacteriaceae, e.g. against Escherichia coli, Klebsiella sp., Serratia sp. as Serratia marcescens, Enterobacter sp., Salmonella sp., or Proteus sp., incl. Indole-positive Proteus sp., in minimal concentrations of up to 0.01 yug/ml, as well as against Pseudomonas sp. ., such as Pseudomonas aeruginosa, in minimum concentrations of up to 0.01 µg/ml, further against other gram-negative and gram-positive rod bacteria. In vivo, when applied subcutaneously to mice, they are likewise effective against gram-positive bg gram-negative bacteria, especially against enterobacteriaeceae, such as those mentioned above, in minimal doses of less than 1 mg/kg, and against gram-positive cocci, e.g. . Staphylococcus aureus, in minimal doses of less than 30 mg/kg.

De nye forbindelser kan derfor finne tilsvarende anvendelser f.eks. i form av antibiotisk virksomme preparater til behandling av med gram-positive eller gram-negative bakterier og kokker, spesielt ved at enterobakterier, som Serratia, marcescens eller. Escherichja coli, forårsaker infeksjoner. The new compounds can therefore find similar applications, e.g. in the form of antibiotically effective preparations for the treatment of gram-positive or gram-negative bacteria and cocci, especially in that enterobacteria, such as Serratia, marcescens or. Escherichja coli, causes infections.

Forbindelsene med formel I, hvori de funksjonelle grupper er beskyttet anvendes som.mellomprodukter til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori de funksjonelle grupper foreligger i fri form. The compounds of formula I, in which the functional groups are protected, are used as intermediates for the preparation of compounds of formula I, in which the functional groups are present in free form.

Fremhevbare grupper er forbindelser med formelAccentuable groups are compounds with formula

1, hvori Am betyr en eventuelt beskyttet sekundær eller tertiær aminogruppe og n, 1^, R3, \.R4 og T har de under formel I.angitte betydninger, eller hvori R4betyr hydrogen, substituert laverealkyl eller cykloalkyl, eller eventult N-substituert karbamoyl, og n, Am,, R , R3 og R4har de under formel I angitte betydninger, eller hvori R^ betyr foretret 1, in which Am means an optionally protected secondary or tertiary amino group and n, 1^, R3, R4 and T have the meanings given under formula I, or in which R4 means hydrogen, substituted lower alkyl or cycloalkyl, or optionally N-substituted carbamoyl , and n, Am,, R , R 3 and R 4 have the meanings given under formula I, or in which R 1 means preferred

eller forestret hydroksy, foretret merkapto eller restenor esterified hydroxy, etherified mercapto or the residue

med formel -CH2-R2, hvori R2betyr acyl, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, en aminogruppe eller azido og n, with the formula -CH2-R2, in which R2 means acyl, optionally functionally modified carboxy, an amino group or azido and n,

Am, T, R^og R^har de under formel I nevnte betydninger, og saltene av slike forbindelser med :saltdannende grupper. Am, T, R^ and R^ have the meanings mentioned under formula I, and the salts of such compounds with salt-forming groups.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori n betyr 0 eller 1, R^betyr hydrogen, laverealkoksy, halogen, laverealkyltio, heterocyklyltio, hvori heterocyklyl betyr en fem eller seksleddet monocyklisk, eventuelt partielt mettet,aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder 1 ringnitrogenatom og eventuelt 1-3 ekstra ringnitrogenatomer og/eller et ringoksygen- eller ringsvovelatom, og som kan være substituert, .ved eventuelle substituenter, som hydroksy, amino, dilaverealkylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfoholdig laverealkyl, ved eventuelt substituenter, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogenholdig fenyl, eller med tie;.nyl, eller betyr resten med formel -CH2-R2, hvori'betyr'laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller eventuelt med karbamoyl substi-suert pyridino, R^ betyr karboksy, iaverealkanoyloksymetoksy-karbonyl eller (2-amino-laverealkanoyl)-oksymetoksykarbonyl, videre beskyttet karboksy, Am betyr amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, videre beskyttet amirio, T betyr en toverdig, over de to ringkarbonatomer bundet tiadiazolrest, og R^betyr hydrogen, eventuelt med laverealkoksy, amino, dilaverealkylamino eller karboksy substituert laverealkyl eller cykloalkyl, eller eventuelt N-laverealkylert karbamoyl, idet resten med formel'=N-0-R4kan ha syn(eller Z)-eller anti(eller E)-formen, samt .salter, spesielt farma-søytisk anvendbare salter av slike- forbindelser med formel I, som har saltdannende grupper. The invention primarily relates to compounds of formula I, in which n means 0 or 1, R^ means hydrogen, lower alkoxy, halogen, lower alkylthio, heterocyclylthio, in which heterocyclyl means a five- or six-membered monocyclic, possibly partially saturated, aromatic heterocyclyl residue, which contains at least 1 ring nitrogen atom and optionally 1-3 additional ring nitrogen atoms and/or a ring oxygen or ring sulfur atom, and which may be substituted, by any substituents, such as hydroxy, amino, dilower alkylamino, carboxy, carbamoyl or sulfo-containing lower alkyl, by optional substituents, e.g. lower alkyl, lower alkoxy and/or halogen-containing phenyl, or with thi;.nyl, or means the residue of the formula -CH2-R2, in which 'means' lower alkanoyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or optionally with carbamoyl substituted pyridino, R^ means carboxy, i.a. lower alkanoyloxymethoxy -carbonyl or (2-amino-lower alkanoyl)-oxymethoxycarbonyl, further protected carboxy, Am means amino, lower alkylamino or dilower alkylamino, further protected amirio, T means a divalent thiadiazole residue bonded over the two ring carbon atoms, and R^ means hydrogen, optionally with lower alkoxy . pharmaceutically usable salts of such compounds of formula I, which have salt-forming groups.

Oppfinnelsen vedrører/spesielt forbindelser med formel I, hvori n betyr 0,R^betyr•hydrogen, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor, heterocyklyltio, The invention relates/especially to compounds of formula I, in which n means 0,R^means•hydrogen, lower alkoxy, e.g. methoxy, halogen, e.g. chlorine, heterocyclylthio,

hvori heterocyklyl eventuelt kan inneholde med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert oksadiazolyl eller diadiazolyl, in which heterocyclyl may optionally contain with lower alkyl, e.g. methyl, substituted oxadiazolyl or diadiazolyl,

som 1,3,4-okadiazol-2-yl eller 1,3,4-tiadiazol-2-yl, eventuelt as 1,3,4-okadiazol-2-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, optionally

med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert triazolyl, som 1,2,3 -triazol-4-yl, eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfo som' substituenter, videre betyr substituert lH-tetrazol-5-y'l,: eller en rest. med formel -CH2-R2, hvori R2eventuelt betyr'''med karbamoyl substituert pyridinio, R^ betyr karboksy eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, videre beskyttet karboksy, Am betyr amino, metylamino, videre beskyttet amino, T betyr den toverdige, over de to ringkarbonatomer bundne 1,2,4-tiadiazolrest, idet ringkarbonatomet av 5-stillingen fortrinnsvis er forbundet med gruppen Am, bg R4betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, eller aminolaverealkyl, f.eks. 2-aminoetyl, idet resten av formel =N-0-R4fortrinnsvis har syn(eller Z)-formen, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I, som har saltdannende grupper. Spesielt å fremheve er forbindelsene med formel I, hvori n betyr 0, R^' betyr hydrogen',.' laverealkoksy, spesielt metoksy, halogen, spesielt klor eller resten med formel -CH2R2, hvori R2betyr eventuelt karbamoylholdig pyridinio, spesielt 4-karbamoylpyridinio, R^ betyr karboksy eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt pivaloyloksymetoksykarbonyl, Am er amino eller metylamino, T en toverdig 1,2,4-tiadiazolrest, som er forbundet med ringkarbonatomet av 5-stillingen med aminogruppen Am og med ringkarbonatomet av 3-stilling med gruppen med formel -C(=N-0-R^)-, with lower alkyl, e.g. methyl, substituted triazolyl, such as 1,2,3-triazol-4-yl, or optionally with lower alkyl, e.g. methyl or ethyl, diloweralkylamino, e.g. dimethylamino, carboxy, carbamoyl or sulfo as' substituents, further means substituted 1H-tetrazol-5-yl,: or a residue. with the formula -CH 2 -R 2 , in which R 2 optionally means "carbamoyl substituted pyridinium", R 2 means carboxy or lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, e.g. pivaloyloxymethoxycarbonyl, further protected carboxy, Am means amino, methylamino, further protected amino, T means the divalent 1,2,4-thiadiazole residue bonded over the two ring carbon atoms, the ring carbon atom of the 5-position being preferably connected to the group Am, bg R4 means hydrogen , lower alkyl, e.g. methyl, carboxy lower alkyl, e.g. 2-carboxy-2-propyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, e.g. N-methylcarbamoyl, or amino lower alkyl, e.g. 2-aminoethyl, wherein the residue of formula =N-O-R4 preferably has the syn (or Z) form, as well as salts, especially pharmaceutically usable salts of such compounds of formula I, which have salt-forming groups. Of particular note are the compounds of formula I, in which n means 0, R^' means hydrogen',.' lower alkoxy, especially methoxy, halogen, especially chlorine or the residue with the formula -CH2R2, in which R2 means optionally carbamoyl-containing pyridinium, especially 4-carbamoylpyridinium, R^ means carboxy or lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, especially pivaloyloxymethoxycarbonyl, Am is amino or methylamino, T a divalent 1,2, 4-thiadiazole residue, which is connected to the ring carbon atom of the 5-position with the amino group Am and to the ring carbon atom of the 3-position with the group of formula -C(=N-0-R^)-,

og R^betyr hydrogen, laverealkyl,1 spesielt metyl, karboksy-laverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, karbamoyl eller laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, idet gruppen med formel =N-0-R^har syn (eller Z,)-formen, samt salter, i første rekke farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I. and R₂ means hydrogen, lower alkyl, especially methyl, carboxy-lower alkyl, e.g. 2-carboxy-2-propyl, carbamoyl or lower alkylcarbamoyl, e.g. N-methylcarbamoyl, the group with formula =N-O-R^ having the syn (or Z,) form, as well as salts, primarily pharmaceutically usable salts of such compounds with formula I.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte forbindelser med formel I, samt salter, spesielt farmakologisk, anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper. The invention relates in particular to the compounds of formula I mentioned in the examples, as well as salts, especially pharmacologically usable salts of such compounds with salt-forming groups.

Forbindelsene fåes etter i og for seg kjente fremgangsmåter. The compounds are obtained according to methods known per se.

Forbindelser med formel: I og salter av slike forbindelser, som har en saltdannende gruppe, fremstilles eksempelvis, idet Compounds of formula: I and salts of such compounds, which have a salt-forming group, are prepared, for example, as

a) i en forbindelse med formela) in a connection with formula

hvori. 7 6-aminogruppen eventuelt er beskyttet med en acyler-inggjørende gruppe, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan være beskyttet, acylere 78-aminogruppen ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, eller b) en 2-cefemforbindelse'med formel • in which. 7 The 6-amino group is optionally protected with an acylating group, and in which further optionally present functional groups may be protected, acylate the 78-amino group by treatment with an acylating agent that introduces the acyl residue of a carboxylic acid of formula in which further optionally present functional groups may be present in protected form, or b) a 2-cephem compound of formula •

hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, isomeriserer til den tilsvarende 3-cefemforbindelse, eller in which any functional groups present may be in protected form, isomerizes to the corresponding 3-cephem compound, or

c) en forbindelse med formelc) a compound of formula

hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, omsettes med et ventuelt 0-substituert hydroksylamin med formel f^N-O-R^(V), eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I,-hvori R. betyr hydrogen, behandles en forbindelse med formel in which any functional groups present may be in protected form, reacted with an optionally 0-substituted hydroxylamine of formula f^N-O-R^(V), or d) for the production of a compound of formula I,-wherein R. means hydrogen, is treated a connection with formula

hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et nitroseringsmiddel, eller in which any functional groups present may be in protected form, with a nitrosating agent, or

e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Am betyr en fri primær eller sekundær aminogruppe og e) for the preparation of a compound of formula I, in which Am means a free primary or secondary amino group and

T betyr en toverdig 1,2,4-tiadiazolrest, hvis 5-stillingT means a divalent 1,2,4-thiadiazole residue, if the 5-position

er forbundet med aminogruppen Am og hvis 3-stilling er forbundet med gruppen med fo'rmel -C (=N-0-R4 ) -, behandles en forbindelse med formel is connected to the amino group Am and if the 3-position is connected to the group of formula -C (=N-0-R4 ) -, a compound of formula is treated

hvori ytterligere, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, og hvori X^betyr halogen eller hydroksy, med et salt av rhodanhydrogensyre, resp. med en isorhodanhydrogensyreester, eller hvori X^betyr hydrogen, med rhodan, eller ■ ■ f) for fremstilling av en■forbindelse med formel I, hvori R.^ betyr hydrogen, in which further, optionally present functional groups can be present in protected form, and in which X^means halogen or hydroxy, with a salt of rhodanhydrogen acid, resp. with an isorhodan hydrogen ester, or in which X^ means hydrogen, with rhodane, or ■ ■ f) for the preparation of a ■compound of formula I, in which R.^ means hydrogen,

fa) erstattes i en forbindelse med formelfa) is replaced in a compound by formula

hvori dobbeltbindingen kan være i 2,3-stilling eller i 3,4- • stilling, og hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle in which the double bond can be in the 2,3 position or in the 3,4 • position, and in which any functional

grupper kan foreligge i beskyttet form, formylgruppen ved hjelp av dekarbonylering med hydrogen, eller fb) i en forbindelse med formel groups can be present in protected form, the formyl group by means of decarbonylation with hydrogen, or fb) in a compound of formula

hvori X2betyr hydroksy eller eventuelt substituert amino, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet.form, eller en tilsvarende tautomer forbindelse herav, erstatter X2med hydrogen, eller • in which X2 means hydroxy or optionally substituted amino, and in which further possibly present functional groups can be present in protected form, or a corresponding tautomeric compound thereof, replaces X2 with hydrogen, or •

fc) en forbindelse med formelfc) a compound of formula

hvori X^, X^og Xj. hver betyr eventuelt substituerte hydrokarbonrester, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i. beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av forbindelser med formel 0= (*4) ^5) in which X^, X^ and Xj. each means optionally substituted hydrocarbon residues, and in which further optionally present functional groups are present in protected form, ring closure during cleavage of compounds of formula 0= (*4) ^5)

(XII, (XII,

elleror

g) for fremstilling av en forbindelse méd formel I, hvori R., betyr foretret eller forestret hydroksy, ga) behandler en forbindelse med formel g) for the preparation of a compound with formula I, in which R. means etherified or esterified hydroxy, ga) treats a compound with formula

eller den tilsvarende tautomere 3-okso-cefam-forbindelse, hvori betyr funksjonelt modifisert karboksyl, og ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med ei foretrende eller forestrende middel, eller or the corresponding tautomeric 3-oxo-cepham compound, in which means functionally modified carboxyl, and further possibly present functional groups may be in protected form, with an etherifying or esterifying agent, or

gb) en forbindelse med formelgb) a compound of formula

hvori Xg betyr en avgangsgruppe, X^. betyr hydrogen eller halogen, og R^betyr foretret eller.forestret hydroksy, hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av gruppen Xfi og x?, eller wherein Xg means a leaving group, X^. means hydrogen or halogen, and R^ means etherified or esterified hydroxy, in which further possibly present functional groups may be present in protected form, ring-closed during cleavage of the group Xfi and x?, or

h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr resten med formel -CH2-R2, hvori R2betyr en h) for the preparation of a compound of formula I, in which R 2 means the radical of formula -CH 2 -R 2 , in which R 2 means a

aminogruppe, omsettes en forbindelse med formelamino group, a compound of formula is reacted

hvori Xg betyr en med nucleofil substitusjon erstattbar rest og hvori eventuelt tilstedeværende•funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et organisk tertiær, amin-basebase, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R, betyr resten med formel CH2~R2, hvori R2betyr acyl eller eventuelt funksjonelt.modifisert karboksy, omsettes en forbindelse med formel XIII eller en tilsvarende tautomer 3-okso-cefam-forbindelse hvori gruppen R^ foreligger som funksjonelt modifisert''kårboksylgruppe, og hvori andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med en. ylid med formel Xp - CH-R_ (XVI), hvori Xg ® betyr en treganger substituert fosfoniumgruppe eller en toganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, og hvori R2betyr acyl eller en eventuelt funksjonelt modifisert kårboksylgruppe, eller j) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Am betyr en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, omsettes en forbindelse med formel' in which Xg means a residue replaceable by nucleophilic substitution and in which any functional groups present may be in protected form, with an organic tertiary, amine-base base, or i) for the preparation of a compound of formula I, in which R means the residue of formula CH2~R2, in which R2 denotes acyl or optionally functionally modified carboxy, a compound of formula XIII or a corresponding tautomeric 3-oxo-cepham compound is reacted in which the group R^ is present as a functionally modified "core carboxyl group, and in which other functional groups that may be present may be in protected form, with a. ylide of formula Xp - CH-R_ (XVI), in which Xg ® means a triply substituted phosphonium group or a doubly esterified phosphono group together with a cation, and in which R 2 means acyl or an optionally functionally modified core carboxyl group, or j) for the preparation of compounds of formula In, in which Am means a primary, secondary or tertiary amino group, a compound of formula is reacted

hvori Y betyr halogen og R^, R^ og har ovennevnte betydning, med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin Am-H, eller et metallamid herav, wherein Y means halogen and R^, R^ and has the above meaning, with ammonia or a primary or secondary amine Am-H, or a metal amide thereof,

og hvis ønsket omdannes en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig eller nødvendig, overføres igjen ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I en i beskyttet form foreliggende funksjonell gruppe til. den frie funksjonelle gruppe, og/eller, and if desired, a compound of formula I obtained according to the invention is converted into another compound of formula I, and/or if desired or necessary, a functional group present in protected form is again transferred to the compound of formula I obtained according to the invention. the free functional group, and/or,

hvis ønskelig, overføres ifølge oppfinnelsen oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, hvis ønskelig overføres en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomere. if desired, the salt obtained according to the invention is transferred in the free compound or in another salt, and/or, if desired, a free compound obtained according to the invention with a salt-forming group is transferred to a salt, and/or if desired, a mixture obtained according to the invention is divided of isomeric compounds of formula I in the individual isomers.

Fremgangsmåte a) ( Acylering) :Procedure a) (Acylation):

Eventuelt tilstedeværende aminogruppe med et utgangsmateriale med formel II substituerende'og dens acylering muliggjørende rester i et utgangsmaterial med formel II er eksempelvis organiske silyl- eller stannylgrupper, Optionally present amino group with a starting material of formula II substituting' and its acylation enabling residues in a starting material of formula II are, for example, organic silyl or stannyl groups,

videre også ylidengrupper, som sammén med aminogruppen danner en Schiffsk base. De nevnte organiske silyl- eller stannylgrupper er f.eks. de som også med én kårboksylgruppe R^formår å danne en beskyttet kårboksylgruppe. Dette er i første rekke trilaverealkylsilyl, .'spesielt trimetylsilyl. also ylidene groups, which together with the amino group form a Schiff base. The mentioned organic silyl or stannyl groups are e.g. those which also with one core carboxyl group R^ manage to form a protected core carboxyl group. This is primarily trilower alkylsilyl, especially trimethylsilyl.

Ved silylering eller stannylering.til beskyttelse av en kårboksylgruppe R^i et utgangsmaterial med formel II, kan ved anvendelse av et overskudd av silylerings- eller stanny-leringsmiddel, aminogruppen likeledes silyleres eller stannyleres. De nevnte ylidengruppér er i første rekke 1-aryl-laverealkyliden-, spesieit 1-arylmetylengrupper, hvori aryl spesielt betyr en karbocyklisk, i første rekke monocyklisk arylrest, f.eks.' for eventuelt, som med lavere-, alkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller nitro, substituert fenyl. In the case of silylation or stannylation to protect a carboxyl group R in a starting material of formula II, by using an excess of silylation or stannylation agent, the amino group can likewise be silylated or stannylated. The mentioned ylidene groups are primarily 1-aryl lower alkylidene, especially 1-arylmethylene groups, in which aryl in particular means a carbocyclic, primarily monocyclic aryl residue, e.g. for optionally, as with lower-, alkyl, hydroxy, lower alkoxy and/or nitro, substituted phenyl.

Ytterligere, i et utgangsmaterial med formel II tilstedeværende funksjonelle grupper kan, f.eks. være beskyttet ved ovennevnte béskyttelsesgrupper. Fortrinnsvis er de i acyleringsreaksjonen ikke'déltagende funksjonelle grupper, spesielt eventuelt tilstedeværende acylerbare amino-, hydroksy- og merkaptogrupper, tilsvarende beskyttet. Furthermore, in a starting material of formula II functional groups present may, e.g. be protected by the above-mentioned protection groups. Preferably, the functional groups not participating in the acylation reaction, especially optionally present acylatable amino, hydroxy and mercapto groups, are correspondingly protected.

I en acylrest med syrør.med formel III kan en tilstedeværende aminogruppe også være beskyttet i ionisk form, dvs. utgangsmateriale med formel III med en slik aminogruppe kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med en sterkt uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre, eller svovelsyre. In an acyl residue with an acid ring with formula III, an amino group present can also be protected in ionic form, i.e. starting material with formula III with such an amino group can be used in the form of an acid addition salt, preferably with a strong inorganic acid, such as a hydrohalic acid, f .ex. hydrochloric acid, or sulfuric acid.

Acyleringsmidlet som innfører acetylrestenThe acylating agent that introduces the acetyl residue

av en karboksylsyre med formel III.er eksempelvis selve karboksylsyren eller reaksjonsdyktige funksjonelle derivater herav. of a carboxylic acid with formula III is, for example, the carboxylic acid itself or reactive functional derivatives thereof.

Hvis en fri syre med formel III, hvori tilstedeværende funksjonelle grupper foruten de karboksylgrupper som deltar i reaksjonen kan være bskyttet anvendes til acylering, gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, som karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-,- N,N'-dipropyl-, 'N,N'-dicykloheksyl- If a free acid of formula III, in which functional groups present in addition to the carboxyl groups participating in the reaction can be protected, is used for acylation, the reaction is usually carried out in the presence of suitable condensing agents, such as carbodiimides, for example N,N'-diethyl-,- N, N'-dipropyl-, 'N,N'-dicyclohexyl-

eller N-etyl-N'-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis; karbonyldiimidazol, or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example; carbonyldiimidazole,

eller 1, 2-oksazoliumf orbindelser, som 2-etyl-5-f enyl-1,2--oksazolium-3<1->sulfonat eller 2-tert.-butyl-5-metyl-l,2-oksazoliumperklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, or 1,2-oxazolium compounds, such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3<1->sulfonate or 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazolium perchlorate, or a suitable acylamino compound,

f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-chinolin. e.g. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-quinoline.

Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, hvis ønsket eller nødvendig, under avkjøling eller' oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. -20°C til ca. 50°C og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. The condensation reaction is preferably carried out in an anhydrous reaction medium, preferably in the presence of a solvent or diluent, e.g. methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran, if desired or necessary, with cooling or heating, e.g. in a temperature range from approx. -40°C to approx. 100°C, preferably from approx. -20°C to approx. 50°C and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Et reaksjonsdyktig, amid-dannende funksjonelt derivat av en syre med formel III,- hvori tilstedeværende funksjonelle grupper, foruten karboksylgruppen som deltar A reactive, amide-forming functional derivative of an acid of formula III, in which functional groups present, in addition to the carboxyl group participating

i reaksjonen kan være beskyttet, er'i første rekke et anhydrid av en slik syre, inklusive-og fortrinnsvis et blandet anhydrid. Blandede anhydrider er f.eks. de med uorganiske syrer, som haloge.nhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks.,-klorider eller-bromider, videre med nitrogenhydrogensyrer,.dvs. de tilsvarende syreazider, med en fosforholdig syre, f .eks. fosforsyre,. dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller med en svovelholdig syre, f.eks. svovelsyre, eller med cyanhydrogensyre. Ytterligere blandede anhydrider er f;eks. de med organiske karboksylsyrer, som med eventuelt,,- med halogen, som fluor, eller klor, substituert laverealkankarboksylsyrer, f.eks. ■ pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere av karbonsyre, som etyl-eller isobutylhalvestrene av karbonsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre. in the reaction can be protected, is primarily an anhydride of such an acid, including and preferably a mixed anhydride. Mixed anhydrides are e.g. those with inorganic acids, such as hydrohalic acids, i.e. the corresponding acid halides, e.g. chlorides or bromides, further with nitrogen hydroic acids, i.e. the corresponding acid azides, with a phosphorous acid, e.g. phosphoric acid,. diethylphosphoric acid or phosphoric acid, or with a sulphurous acid, e.g. sulfuric acid, or with hydrocyanic acid. Further mixed anhydrides are e.g. those with organic carboxylic acids, such as with optionally,,- with halogen, such as fluorine, or chlorine, substituted lower alkane carboxylic acids, e.g. ■ pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half-esters, especially lower alkyl half-esters of carboxylic acid, such as the ethyl or isobutyl half-esters of carboxylic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulphonic acids, e.g. p-toluenesulfonic acid.

Ytterligere til reaksjonen med aminogruppen egnede derivater av en syre med formel III, hvori tilstedeværende funksjonelle grupper foruten den i reaksjonen deltagende kårboksylgruppe kan være'beskyttet, er aktiverte estere, som ester med vinylogen alkoholer (dvs. enoler, som vinylogen laverealkenoler), eller iminometylesterhalogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstillet av karboksylsyren og f.eks. dimetyl-(1-klor-etyliden)-imminium-klorid Further derivatives of an acid of formula III suitable for the reaction with the amino group, in which functional groups present in addition to the carboxyl group participating in the reaction can be protected, are activated esters, such as esters with vinylogenic alcohols (ie enols, such as vinylogenic lower alkenols), or iminomethyl ester halides , such as dimethyliminomethyl ester chloride (prepared from the carboxylic acid and e.g. dimethyl-(1-chloro-ethylidene)iminium chloride

Acyleringen kan også foregå ved anvendelse av et egnet derivat av syre med formel III i nærvær av en egnet acylase. Slike acylaser er kjent, og kan dannes av et antall mikroorganismer, f.eks. ved hjelp,av acetobakter, som Acetobacter aurantium, Achromobacter, som Achromobacter aeris, Aeromonas, som Aeromonas hydrophila , eller bacillus, som Bacillus megaterium 400. I en. slik enzymatisk acylering anvendes spesielt amider, estere eller tioestere, som laverealkyl-, f.eks. metyl- eller etylester, av karboksylsyre med formel III som tilsvarende derivater. Vanligvis gjennomføres en slik acylering i et næringsmedium som inneholder den tilsvarende mikroorganisme i et filtrat av kulturvæsken eller, eventuelt etter■isolering av acylasen, inklusive etter adsorbsjon av en bærer, i et vandig, eventuelt pufferholdig medium, f.eks. i et temperaturområde fra ca 20°C til ca. 40°C, fortrinnsvis ved ca. 37°C. The acylation can also take place using a suitable derivative of acid of formula III in the presence of a suitable acylase. Such acylases are known, and can be produced by a number of microorganisms, e.g. by means of acetobacter, such as Acetobacter aurantium, Achromobacter, such as Achromobacter aeris, Aeromonas, such as Aeromonas hydrophila, or bacillus, such as Bacillus megaterium 400. In one. such enzymatic acylation uses in particular amides, esters or thioesters, such as lower alkyl, e.g. methyl or ethyl ester, of carboxylic acid with formula III as corresponding derivatives. Such acylation is usually carried out in a nutrient medium containing the corresponding microorganism in a filtrate of the culture liquid or, possibly after isolation of the acylase, including after adsorption of a carrier, in an aqueous, possibly buffer-containing medium, e.g. in a temperature range from approx. 20°C to approx. 40°C, preferably at approx. 37°C.

Et i acyleringsreaksjonen anvendt derivat av en syre med formel III, kan hvis ønskes dannes in situ. Således kan man f.eks. få et blandet ånhydrid ved behandling av en syre med formel III (eventuelt med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper) eller et egnet salt herav, som et ammoniumsalt, f.eks. med en organisk base, som pyridin eller 4-metylmorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt, med et egnet syrederivat, som et tilsvarende syrehalogenid, eller en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av en karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. klor-maursyreetylester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en dilaverealkylfosforsyre, f.eks. dietylfosforbromidat (som man kan danne'ved omsetning av trietylfosfit med brom) og anvende det således dannede blandede anhydrid uten isolering i acyleringsreaksjonen. A derivative of an acid of formula III used in the acylation reaction can, if desired, be formed in situ. Thus, one can e.g. obtain a mixed anhydride by treating an acid of formula III (possibly with correspondingly protected functional groups) or a suitable salt thereof, such as an ammonium salt, e.g. with an organic base, such as pyridine or 4-methylmorpholine, or a metal, e.g. alkali metal salt, with a suitable acid derivative, such as a corresponding acid halide, or an optionally substituted lower alkane carboxylic acid, e.g. trichloroacetyl chloride, with a half-ester of a carboxylic acid half-halide, e.g. chloroformic acid ethyl ester or -isobutyl ester, or with a halide of a dilave alkyl phosphoric acid, e.g. diethyl phosphorous bromide (which can be formed by reacting triethyl phosphite with bromine) and using the thus formed mixed anhydride without isolation in the acylation reaction.

Fremgangsmåte b) ( Isomerisering)Method b) (Isomerization)

I' et 2-cephem-utgangsmåterial med formel IVI' a 2-cephem starting method of formula IV

har den eventuelt beskyttede kårboksylgruppe R3 i 4-stilling fortrinnsvis a-konfigurasjon. has the optionally protected carboxyl group R3 in the 4-position, preferably a-configuration.

med formel (CH3)2N =C(C1)CH3C1 ,som man kan få f.eks. av N,N-dimetyl-acetamid og fosgen), eller arylrester, som fortrinnsvis egnet, f.eks. med halogen, som klor, og/eller nitro, substituerte fenylestere, f.eks. 4-nitro-fenyl-, 2,3-dinitrofenyl- eller 2,3,4,5,6-pentaklor-fenylester, N-heteroaromatiske estere, som N-benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller Nidiacylaminoester, som N-succinylimino- eller N-ftalyliminoester. with formula (CH3)2N =C(C1)CH3C1, which can be obtained e.g. of N,N-dimethylacetamide and phosgene), or aryl residues, as preferably suitable, e.g. with halogen, such as chlorine, and/or nitro, substituted phenyl esters, e.g. 4-nitro-phenyl-, 2,3-dinitrophenyl- or 2,3,4,5,6-pentachloro-phenyl ester, N-heteroaromatic esters, such as N-benztriazole-, e.g. 1-Benztriazole ester, or Nidiacylaminoester, as N-succinylimino- or N-phthalyliminoester.

Acyleringen med syrederivat av en syre med formel III, som et tilsvarende anhydrid, spesielt et syrehalogenid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis av en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, triétylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N ,N-dilavereålkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk tertiært amin som et N-laverealkylert morfolin, som N-ifietylmorfolin, eller en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrok-syd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis én 1,2-lavere-ålkylenoksyd som etylenoksyd eller,propylenoksyd. The acylation with an acid derivative of an acid of formula III, as a corresponding anhydride, especially an acid halide, is preferably carried out in the presence of an acid binding agent, for example of an organic base, such as an organic amine, e.g. a tertiary amine, such as trilower alkylamine, e.g. trimethylamine, triethylamine or ethyl-diisopropylamine, or N,N-dilaverylalkyl-aniline, e.g. N,N-dimethylaniline, or a cyclic tertiary amine such as an N-lower alkylated morpholine, such as N-phiethylmorpholine, or a pyridine-type base, e.g. pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, e.g. sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, or an oxirane, for example a 1,2-lower alkylene oxide such as ethylene oxide or propylene oxide.

De ovennevnte acyleringer foretas fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyre-amid, som' et formamid, f .eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril eller en blanding herav, hvis nødvendig eller ønskelig ved nedsatt eller forhøyde temperaturer, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50°C og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. The above-mentioned acylations are preferably carried out in an inert, preferably anhydrous solvent or solvent mixture, for example in a carboxylic acid amide, such as a formamide, e.g. dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. acetone, an ester, e.g. acetic acid ethyl ester, or a nitrile, e.g. acetonitrile or a mixture thereof, if necessary or desirable at reduced or elevated temperatures, e.g. in a temperature range from approx. -40°C to approx. +100°C, preferably from approx. -10°C to approx. +50°C and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

2-cephem-forbindelsen med formel IV kan isomeri-seres, idet man behandler den med svakt basiske midler og isolerer den tilsvarende 3-cephem-forbindelse. Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske, nitrogenholdige baser, spesielt tertiære heterocykliske baser av aromatisk karakter, i første rekke baser av' pyridin-typen, som pyridin selv, samt pikoliner, collidiner eller lutidiner, videre chinolin, tertiære aromatiske baser, f.eks. slike av anilin-typen, som N,N-dilaverealkylaniliner, f.eks. N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin, eller tertiære alifatiske, azacykloalifatiske eller aralifatiske baser, som N,N,N-trilaverealkylaminer, f.eks. N,N,N-trimetylamin eller N,N-diisopropyl-N-etylamin,N-laverealkyl-azacyklo-alkaner, f.eks i. N-metyl-piperidin,. éller N-f enyl-laverealkyl-N,N-dilaverealkyl-aminer, f.<:>eks. N-benzyl-N,N-dimetylamin, samt blandinger av slike basiske midler, som blandingen av en base av pyridintypen og et N,N,N-trilaverealkylamin, f.eks. pyridin og trietylamin. Videre kan det også anvendes uorganiske eller organiske salter av baser, spesielt av middelsterke til sterke baser med svake syrer, som •alkalimetall-, eller ammoniumsalter av laverealkankarboksylsyrer, f.eks. natriumacetat, trietylammonium-acetat eller N-metyl-piperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler. The 2-cephem compound of formula IV can be isomerised by treating it with weakly basic agents and isolating the corresponding 3-cephem compound. Suitable isomerizing agents are e.g. organic, nitrogen-containing bases, especially tertiary heterocyclic bases of an aromatic character, primarily bases of the pyridine type, such as pyridine itself, as well as picolines, collidines or lutidines, further quinoline, tertiary aromatic bases, e.g. those of the aniline type, such as N,N-dilaverealkylanilines, e.g. N,N-dimethylaniline or N,N-diethylaniline, or tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N,N,N-trilower alkylamines, e.g. N,N,N-trimethylamine or N,N-diisopropyl-N-ethylamine, N-lower alkyl-azacycloalkanes, e.g. in. N-methyl-piperidine,. or N-phenyl-lower alkyl-N,N-dilower alkyl-amines, e.g. N-benzyl-N,N-dimethylamine, as well as mixtures of such basic agents, such as the mixture of a base of the pyridine type and an N,N,N-trilower alkylamine, e.g. pyridine and triethylamine. Furthermore, inorganic or organic salts of bases can also be used, especially of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkane carboxylic acids, e.g. sodium acetate, triethylammonium acetate or N-methylpiperidine acetate, as well as other analogous bases or mixtures of such basic agents.

Ved isomeriseringen ay 2-cephem-forbindelsen med formel IV med basiske midler arbeider man fortrinnsvis i vannfritt medium, i nærvær eller fravær av et oppløsnings-middel, som et eventuelt halogeriert, f.eks. klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, eller en oppløsningsmiddelblanding, idet som reaksjonsmiddel anvendte under reaksjonsbetingelsene<;>flytende baser samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, eventuelt under avkjøling eller under oppvarmningfortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. + 100°C, i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære, og/eller i et lukket kar. When isomerizing the ay 2-cephem compound of formula IV with basic agents, one preferably works in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated one, e.g. chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or a solvent mixture, as the reaction agent used under the reaction conditions <;>liquid bases can simultaneously also serve as a solvent, possibly during cooling or during heating, preferably in a temperature range from approx. -30°C to approx. + 100°C, in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere, and/or in a closed vessel.

Således dannede 3-cephem-forbindelser med formel I lar seg på i og for seg kjent måte adskille, f.eks. ved adsorbsjon og/eller krystallisasjon fra eventuelt ennu tilstedeværende 2-cephem-utgangsstoffer. Thus formed 3-cephem compounds of formula I can be separated in a manner known per se, e.g. by adsorption and/or crystallization from possibly still present 2-cephem starting materials.

Isomeriseringen av 2-cephem-forbindelsene med formel IV gjennomføres fortrinnsvis, idet man oksyderer disse i 1-stilling, hvis ønsket, eventuelt adskiller isomer-blandinger av de dannede 1-øksyder, og reduserer de således dannede 1-oksyder av de tilsvarende 3-cephem-forbindelser, hvis ønsket. The isomerization of the 2-cephem compounds of formula IV is preferably carried out by oxidizing these in the 1-position, if desired, optionally separating isomer mixtures of the 1-oxides formed, and reducing the thus formed 1-oxides of the corresponding 3- cephem compounds, if desired.

Som egnede oksydasjonsmidler for oksydasjonen i 1-stilling av 2-cephem-forbindelser med formel IV kommer det på tale uorganiske persyrer, som har et réduksjons-potensial på minst +1,5 volt og béstår av ikke-metalliske elementer, organiske persyrer eller'blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, spesielt organiske karboksylsyrer, med en dissosiasjonskonstant på minst r lp . Egnede uorganiske persyrer er perjod- og persvovelsyre. Organiske persyrer er tilsvarende perkarbon- og persulfonsyrer, som tilsettes som sådanne, eller ved anvendelse av minst en ekvivalent hydrogenperoksyd og en karboksylsyré kan dannes in situ. Derved er det hensiktsmessig å anvende et stert overskudd Suitable oxidizing agents for the oxidation in the 1-position of 2-cephem compounds of formula IV are inorganic peracids, which have a reduction potential of at least +1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, especially organic carboxylic acids, with a dissociation constant of at least r lp . Suitable inorganic peracids are periodic and persulphuric acid. Organic peracids are corresponding percarboxylic and persulfonic acids, which are added as such, or by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and a carboxylic acid can be formed in situ. Thereby, it is appropriate to use a large surplus

av karboksylsyren når f.eks. eddiksyrene anvendes som oppløsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, per-benzosyre, 3-klorperbenzosyre, monoperftalsyre eller p^toluenpersulfonsyre. of the carboxylic acid when e.g. the acetic acids are used as a solvent. Suitable peracids are e.g. permauric acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid or p^toluenepersulfonic acid.

Oksydasjonen kan likeledes gjennomføres under anvendelse av hydrogenperoksyd méd katalytiske mengder av en syre med en dissosiasjonskonstant på minst 10 , idet man kan anvende lavere konsentrasjoner, f.eks. 1-2% og min-dre, men også større mengder av syren. Derved avhenger virkningen av blandingen i første -rekke av syrens styrke. Egnede blandinger er f. eks. slike-av hydrogenperoksyd med eddiksyre, perklorsyre eller -rifluoreddiksyre. The oxidation can likewise be carried out using hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10, as lower concentrations can be used, e.g. 1-2% and less, but also larger amounts of the acid. Thereby, the effect of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. such-of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or -rifluoroacetic acid.

Ovennevnte oksydasjon.kan gjennomføres i nærvær av egnede katalysatorer. Således, kan f.eks. oksydasjonen med perkarboksylsyre katalyseres ved nærvær av en syre med dissosiasjonskonstant på minst.10 -5, idet deres virkning avhenger av deres styrke. Syrer egnet som katalysatorer er f.eks. eddiksyre, perklorsyre og trifluoreddiksyre. Vanligvis anvender man.minst ekvimolare- mengder av oksydasjons-midlet, fortrinnsvis et mindere overskudd på ca. 10% til ca. 20%, idet man også kan anvende større overskudd, dvs. inntil 10 ganger mengden av oksydasjonsmiddel eller høyere. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50°C til ca. +100°C,. fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +40°C. The above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts. Thus, e.g. the oxidation with percarboxylic acid is catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10 -5, their effect depending on their strength. Acids suitable as catalysts are e.g. acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually at least equimolar amounts of the oxidizing agent are used, preferably a smaller excess of approx. 10% to approx. 20%, since a larger excess can also be used, i.e. up to 10 times the amount of oxidizing agent or higher. The oxidation is carried out under mild conditions, e.g. at temperatures from approx. -50°C to approx. +100°C,. preferably from approx. -10°C to approx. +40°C.

Reduksjonen av 1-oksydéne av 3-cephem-forbindelsene kan gjennomføres på i og for;ség kjent måte ved behandling med et reduksjonsmiddel, hvis nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel. Som reduksjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Katalytisk aktivert hydrogen, idet det anvendes edelmetallkatalysatorer som inneholder palladium, platina eller rhodium,, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bærematerial, som kull eller bariumsulfat; reduserende tinn-, jern-, kobber- eller mangahkationer, som anvendes i form av tilsvarende forbindelser eller komplekser av uorganisk eller organisk type, f.eks. som tinn-II-klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, -oksalat-.eller -succinat, kobber-I-klorid, -benzoat eller -oksyd, elier mangan-II-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd, eller som komplekser, f .eks. med etylendiamintetraeddiksyre eller nitrolotrieddiksyre; reduserende ditionit-, jod- eller' jern-II-cyanid-anioner, The reduction of the 1-oxides of the 3-cephem compounds can be carried out in a known manner by treatment with a reducing agent, if necessary, in the presence of an activating agent. As a reducing agent, for example: Catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts containing palladium, platinum or rhodium, and which are optionally used together with a suitable carrier material, such as coal or barium sulphate; reducing tin, iron, copper or manganese cations, which are used in the form of corresponding compounds or complexes of inorganic or organic type, e.g. such as stannous chloride, fluoride, acetate or formate, ferric chloride, sulphate, oxalate or succinate, copper chloride, benzoate or oxide, or manganese II chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g. with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrolotriacetic acid; reducing dithionite, iodine or iron II cyanide anions,

som anvendes i form av tilsvarende uorganisk eller organiske salter, som alkalimetall-, f.eks.: natrium- eller kaliumditio-nit, natrium- eller kaliumjodid eller -jern-II-cyanid, eller i form av de tilsvarende syrer, som jodhydrogensyre; reduserende trivalent uorganisk eller organiske fosforfor-bindelser, som fosfiner, videre estere, amider og halogenider av fosfinsyre', fosfonsyre eller f osf orsyrling, samt til disse fosforoksygenforbindelser svarende fosfor-svovelfor- which are used in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal salts, for example: sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron II cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydroiodic acid; reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as phosphines, further esters, amides and halides of phosphinic acid', phosphonic acid or phosphoric acid, as well as phosphorus-oxygen compounds corresponding to these phosphorus-sulfur compounds

bindelser, hvori organiske rester i første rekke betyr alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl-, fenyl eller fenyllaverealkyl, som f.eks. trifenylfosfin,,tri-n-butylfosfin, difenylfosfinsyremetylester, difehylklorfosfin, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, butanfosfonsyre-metylester, fosforsyrlingtrifenylester, fosforsyrling-trimetylester, fosfortriklorid, fosfortribromid etc.; reduserende halogensilanforbindelser, som minst har et til silisiumatomet bundet hydrogenatom, og som foruten halogen, som klor, brom eller jod, også kan ha organiske rester, bonds, in which organic residues primarily mean aliphatic, aromatic or araliphatic residues, e.g. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl, such as e.g. triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, diphenylphosphine methyl ester, diphenyl chlorophosphine, phenyldichlorophosphine, benzenephosphonic acid dimethyl ester, butanephosphonic acid methyl ester, phosphoric acid triphenyl ester, phosphoric acid trimethyl ester, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide etc.; reducing halosilane compounds, which have at least one hydrogen atom bound to the silicon atom, and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, can also have organic residues,

som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl eller fenyl; som klorsilan, brom-silan, di- eller triklorsilan, di-1 éller tribromsilan, difenylklorsilan, eller dimetylklorsilan, samt også halogensilanforbindelser, hvori alle hydrogenatomer•er erstattet med organiske rester, som trilaverealkylhalogen-silan, f.eks. trimetylklorsilan eliér trimetyljodsilan', éller cykliske, svovelholdige silanér, som 1,3-ditia-2,4-disilacyklobutan eller 1,3,5-tritia-2,4,6-trisila-cyklo-heksaner, hvis silisiumatomer er- substituert med hydrokarbonrester, som spesielt laverealkyl, f.eks. 2,2,4,4-tetrametyl-1,3-ditia-2,4-disilacyklobutan eller 2,2,4,4,6,6-heksametyl-1,3,5-tritia-2,4,6-trisilacyklohekan, etc.; reduserende kvaternære klormetylen-iminiumsalter, spesielt -klorider eller -bromider, hvori imingruppen er substituert med en bivalent eller to monovalent organiske rester, som eventuelt substituert laverealkylén.resp. laverealkyl, som N-klormetylen-N,N-dietyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid; eller komplekse metallhydrider, som natriumborhydrider, i nærvær av egnede akt-iveringsmidler, - som kobolt-II-klorid, samt borandiklorid. as aliphatic or aromatic groups, e.g. optionally substituted lower alkyl or phenyl; such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di-1 or tribromosilane, diphenylchlorosilane, or dimethylchlorosilane, as well as halosilane compounds, in which all hydrogen atoms are replaced by organic residues, such as trilower alkylhalogenosilane, e.g. trimethylchlorosilane or trimethyliodosilane', or cyclic sulphur-containing silanes, such as 1,3-dithia-2,4-disilacyclobutane or 1,3,5-trithia-2,4,6-trisila-cyclohexanes, whose silicon atoms are substituted with hydrocarbon residues, such as especially lower alkyl, e.g. 2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dithia-2,4-disilacyclobutane or 2,2,4,4,6,6-hexamethyl-1,3,5-trithia-2,4,6- trisilacyclohexane, etc.; reducing quaternary chloromethylene-iminium salts, especially -chlorides or -bromides, in which the imine group is substituted with a bivalent or two monovalent organic residues, such as optionally substituted lower alkylene.resp. lower alkyl, such as N-chloromethylene-N,N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene-pyrrolidinium chloride; or complex metal hydrides, such as sodium borohydride, in the presence of suitable activators, - such as cobalt II chloride and borane dichloride.

Som aktiverende middel, som anvendes sammen med de av ovennevnte reduksjonsmidler.som selv ikke har Lewis-syreegenskåper, dvs. i første rekke sammen med ditionit-, jod- eller jern-II-cyanid- og de ikke-halogenerte trivalente fosfor-reduksjonsmidlereller ved den katalytiske reduksjon er spesielt organiske karboksyl- og sulfonsyre-halogenider, videre svovel-, fosfor- eller silisiumhalogenider med like eller større hydrolysekonstant av annen orden enn benzoylklorid, f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddiksyre-klorid eller -bromid, kloreddiksyreklorid; pivalinsyreklorid, 4-metoksybenzosyreklorid,' 4-cyanbenzosyreklorid, p-toluensulfonsyreklorid, metansulfonsyreklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fenyldiklorfosfin benzenfosfonsyrediklorid, dimetylklorsilan eller triklorsilah, videre egnede syreanhydrider, As an activating agent, which is used together with those of the above-mentioned reducing agents, which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. primarily together with dithionite, iodine or iron II cyanide and the non-halogenated trivalent phosphorus reducing agents, or by the catalytic reduction is especially organic carboxylic and sulphonic acid halides, further sulphur, phosphorus or silicon halides with an equal or greater hydrolysis constant of a different order than benzoyl chloride, e.g. phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride,' 4-cyanobenzoic acid chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, methanesulfonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine benzenephosphonic acid dichloride, dimethylchlorosilane or trichlorosilah, further suitable acid anhydrides,

som trifluoreddiksyreanhydrid, eller cykliske sultoner,such as trifluoroacetic anhydride, or cyclic sultones,

som etansulton, propansulton, 1,3-butansulton eller 1,3-heksansulton. such as ethanesultone, propanesultone, 1,3-butanesultone or 1,3-hexanesultone.

Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærværThe reduction is preferably carried out in person

av oppløsningsmidler eller blandinger herav, hvis utfall i første rekke bestemmes av utgangsstoffenes oppløselighet og valg av reduksjonsmiddel, således f.eks. laverealkankarboksylsyre eller estere herav,'søm eddiksyre og eddiksyreetylester, ved den katalytiske reduksjon, og f.eks. eventuelt.substituerte, som halogenérte eller nitrerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederivater, som laverealkan-karboksylsyreestere eller -nitriler, f.eks. eddiksyreetylester eller acetonitril, eller amider av uorganiske eller organiske syrer, f;eks. dimetylformamid eller heksametyl-fosforamid, etere, f.eks. dietylétér, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton, eller sulfoner, spesielt alifatiske sulfoner, f.eks. dimetylsulfon eller tetrametylensulfon, etc, sammen med det kjemiske reduksjonsmiddel, idet disse oppløsningsmidler;fortrinnsvis ikke inneholder vann. Derved arbeider-.man vanligvis ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 100°C,. idet ved anvendelse av meget reaksjonsdyktig aktiveringsmidler kan reaksjonen også gjennomføres ved lavere temperaturer. of solvents or mixtures thereof, the outcome of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of reducing agent, thus e.g. lower alkanecarboxylic acid or esters thereof, such as acetic acid and acetic acid ethyl ester, by the catalytic reduction, and e.g. optionally substituted, such as halogenated or nitrated, aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives, such as lower alkane carboxylic acid esters or nitriles, e.g. acetic acid ethyl ester or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, e.g. dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ethers, e.g. diethyl ethers, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. acetone, or sulphones, especially aliphatic sulphones, e.g. dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc., together with the chemical reducing agent, these solvents preferably not containing water. Thereby, one usually works at temperatures from approx. -20°C to approx. 100°C. since by using highly reactive activators, the reaction can also be carried out at lower temperatures.

Fremgangsmåte c) ( Dannelse av eventuelt substituerte hydroksiminogrupper) : I et utgangsmaterial med formel V, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan være beskyttet kan en ikke til amidgrupperingen hørende oksogruppe i 7tf-acylamidogruppen ved behandling méd et eventuelt 0-substituert hydroksylamin med formel VI overføres i en eventuelt 0-substituert hydroksyj.mlnogruppe . Reaksjonen av et utgangsmaterial med formel V med en hydroksylaminforbindelse med formel VI gjennomføres på vanlig måte, idet man f.eks. omsetter de to reaksjonsdeltakere i et oppløsningsmiddel, som vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som en alkohol, f.eks. metanol, ved svakt forhøyet eller nedsatt temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 30°C, eventuelt i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Hydroksyl-aminf orbindelsen med formel VI kan også frigjøres in situ, f.eks. fra et av' dens salter, som,et hydrohalogenid, Process c) (Formation of optionally substituted hydroxyimino groups): In a starting material of formula V, in which any functional groups present can be protected, an oxo group not belonging to the amide group in the 7tf-acylamido group can be transferred by treatment with an optionally 0-substituted hydroxylamine of formula VI in an optionally 0-substituted hydroxy group. The reaction of a starting material of formula V with a hydroxylamine compound of formula VI is carried out in the usual way, e.g. reacts the two reaction participants in a solvent, such as water or an organic solvent, such as an alcohol, e.g. methanol, at a slightly increased or decreased temperature, e.g. in a temperature range from approx. -20°C to approx. +100°C, preferably from approx. 0°C to approx. 30°C, possibly in an inert gas, such as nitrogen atmosphere. The hydroxylamine compound of formula VI can also be released in situ, e.g. from one of its salts, as, a hydrohalide,

som hydroklorid, ved behandling med'en uorganisk base,as hydrochloride, when treated with an inorganic base,

som et alkalimetal.lhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, eller en organisk base, som et tertiært<v>amin, f.eks. et trilaverealkylamin, som trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller en heterocyklisk tertiær base, som pyridin. Fremgangsmåte d) ( Dannelse av den. usubstituerte hydroks-iminogruppe): I et utgangsstoff med formel VII er de funksjonelle grupper fortrinnsvis beskyttet. Egnede nitroserings-midler er salpetersyrling og herav avledede derivater, som nitrosylhalogenider, f.eks. nitrosylklorid eller nitrosylbromid, salter av salperersyrling, som alkali-metallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumnitrit, eller spesielt estere, av salpetersyrling, som tilsvarende laverealkylestere, f .eks .. butyl-, pentyl-'eller spesielt isoamylnitrit. Anvender man som nitroseringsmiddel et salt av salpetersyrling, så gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en sterk uorganisk eller organisk syre, f.eks. klorhydrogerisyre, svovelsyre, as an alkali metal hydroxide, e.g. sodium hydroxide, or an organic base, such as a tertiary<v>amine, e.g. a tri-lower alkylamine, such as triethylamine or ethyl diisopropylamine, or a heterocyclic tertiary base, such as pyridine. Method d) (Formation of the unsubstituted hydroxyimino group): In a starting material of formula VII, the functional groups are preferably protected. Suitable nitrosating agents are nitric acid and derivatives thereof, such as nitrosyl halides, e.g. nitrosyl chloride or nitrosyl bromide, salts of nitric acid, such as alkali metal salts, e.g. sodium or potassium nitrite, or especially esters of nitric acid, such as corresponding lower alkyl esters, e.g. butyl, pentyl or especially isoamyl nitrite. If a salt of nitric acid is used as nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of a strong inorganic or organic acid, e.g. chlorohydrogeric acid, sulfuric acid,

maursyre eller eddiksyre. Ved anvendelse av en ester av salpetersyrling gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av sterk base som et alkalimetallalkanolat. formic or acetic acid. When using an ester of nitric acid, the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base such as an alkali metal alkanolate.

Nitroseringen gjennomføres i et egnet oppløs-ningsmiddel som vann, en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et hydrokarbon, f.eks. heksan eller benzen, 'eller i blandinger herav, The nitrosation is carried out in a suitable solvent such as water, a carboxylic acid, e.g. acetic acid, a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol, an ether, e.g. dioxane or tetrahydrofuran, or a hydrocarbon, e.g. hexane or benzene, 'or in mixtures thereof,

hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, spesielt i et temperaturområde fra ca. -15°C til ca. værelsetemperatur, og/eller i en inertgassatmosfære. if necessary during cooling or heating, especially in a temperature range from approx. -15°C to approx. room temperature, and/or in an inert gas atmosphere.

Fremgangsmåte e) ( Dannelse av aminotiadiazolylgrupper):Method e) (Formation of aminothiadiazolyl groups):

I et utgangsmaterial méd formel VIII er X^som halogen eksempelvis klor eller jod,<;>fortrinnsvis imidlertid brom. Egnede salter av rhodanhydrogensyre er eksempelvis tilsvarende alkali-, jordalkali- eller også tungmetall-salter, f.eks. natrium-, kalium-,[magnesium- eller blyrhodanid, eller også ammoniumrhpdanider, hvis ammonium-del er avledet fra ammoniakk eller fra organiske nitrogenbaser, f.eks. ammonium- eller mono-,.di-, tri- eller tetra-laverealkylammoniumrhodanid, hvori' laverealkyl f.eks. betyr metyl, etyl eller isopropyl. In a starting material with formula VIII, X is halogen, for example chlorine or iodine, preferably, however, bromine. Suitable salts of rhodanhydrogen acid are, for example, corresponding alkali, alkaline earth or heavy metal salts, e.g. sodium, potassium, magnesium or lead rhodanide, or also ammonium rhodanides, the ammonium part of which is derived from ammonia or from organic nitrogen bases, e.g. ammonium or mono-, di-, tri- or tetra-lower alkyl ammonium rhodanide, in which lower alkyl e.g. means methyl, ethyl or isopropyl.

Egnede isorhdanhydrogensyreestere er eksempelvis isorhodanhydrogensyrelaverealkylester, som også betegnes som laverealkyl-isotiocyanater, som metyl-, etyl-, propyl-eller butylisotiocyanat. Suitable isorhdan hydrogen acid esters are, for example, isorhdan hydrogen acid lower alkyl esters, which are also referred to as lower alkyl isothiocyanates, such as methyl, ethyl, propyl or butyl isothiocyanate.

Kondensasjonene av forbindelsen med formel VIII med et salt av rhodanhydrogensyre,eller med rhodan gir forbindelser med formel I, hvori Am er en fri, primær aminogruppe, mens kondensasjonen med en isorhodanhydrogensyreester gir en forbindelse med formel I, hvori Am er en fri sekundær aminogruppe, eksempelvis en laverealkylamino-gruppe. The condensations of the compound of formula VIII with a salt of rhodanic acid, or with rhodane give compounds of formula I, in which Am is a free primary amino group, while the condensation with an isorhodanic acid ester gives a compound of formula I, in which Am is a free secondary amino group, for example a lower alkylamino group.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i etThe reaction is preferably carried out in a

inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol, en eter, som dietyleter, dioksan éller tetrahydrofuran, et amid, som inert solvent, such as a lower alkanol, e.g. methanol, ethanol, propanol or isopropanol, an ether, such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, an amide, such as

dimetylformamid, et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, benzen eller toluen, eller.også i blandinger herav, og, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca. ^-80° C til ca. +.100°C, fortrinnsvis mellom ca. -20°C til;ca. + 20°, og/eller i en inertgassatmosfære. dimethylformamide, an aliphatic or aromatic hydrocarbon, such as hexane, benzene or toluene, or also in mixtures thereof, and, if necessary, during cooling or heating, i.e. at temperatures between approx. ^-80° C to approx. +.100°C, preferably between approx. -20°C to; approx. + 20°, and/or in an inert gas atmosphere.

Et utgangsmateri-al med formel VIII, hvori X^er halogen, kan også fremstilles in situ , eventuelt i nærvær av rhodanhydrogensalter, eksempelvis idet mån behandler en forbindelse med formel VIII, hvori X^ betyr hydrogen, i et av de nevnte oppløsningsmidler med et hypohalogenit, f .eks. natrium- eller kaliumhypobromit, eller med et halogen og en alkalimetallbase, som et hydroksyd,;karbonat eller lavere-alkanolat, f.eks. med brom og natriummetylat eller kaliumkarbonat, Halogeneringen finner fortrinnsvis sted under avkjøling, f.eks. ved en temperatur fra ca. -l5°C til ca. A starting material of formula VIII, in which X^ is halogen, can also be prepared in situ, possibly in the presence of rhodan hydrogen salts, for example by treating a compound of formula VIII, in which X^ is hydrogen, in one of the aforementioned solvents with a hypohalite, e.g. sodium or potassium hypobromite, or with a halogen and an alkali metal base, such as a hydroxide, carbonate or lower alkanolate, e.g. with bromine and sodium methylate or potassium carbonate, The halogenation preferably takes place during cooling, e.g. at a temperature from approx. -15°C to approx.

0°C. M 0°C. M

En forbindelse med formel VII, hvori X betyr hydroksy, kan likeledes fremstilles in situ, eksempelvis idet man behandler en forbindelse<v>méd formel VII, hvori X betyr hydrogen, med et oksydasjonsmiddel, som hydrogenperoksyd . A compound of formula VII, in which X means hydroxy, can likewise be prepared in situ, for example by treating a compound of formula VII, in which X means hydrogen, with an oxidizing agent, such as hydrogen peroxide.

Reaksjonen av et utgangsmateriale med formel VIII, hvori X betyr hydrogen, med rhodan gjennomføres fortrinnsvis likeledes i et av de nevnte oppløsningsmidler og under tilsvarende reaksjonsbetingelser. Eventuelt kan det også anvendes et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel VIII, som in situ overføres i den frie forbindelse, eller rhodanet kan dannes in: situ , f.eks. av et rhodanid, f.eks. blyrhodanid, og et halogen, f.eks. brom. Fremgangsmåte fa) ( Dekarbpnylering): I et utgangsstoff med\formel IX er de eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper vanligvis beskyttet. The reaction of a starting material of formula VIII, in which X is hydrogen, with rhodane is preferably also carried out in one of the aforementioned solvents and under corresponding reaction conditions. Optionally, an acid addition salt of a compound of formula VIII can also be used, which is transferred in situ in the free compound, or the rhodane can be formed in situ, e.g. of a rhodanide, e.g. lead rhodanide, and a halogen, e.g. bromine. Method fa) (Decarbynylation): In a starting material of formula IX, any functional groups present are usually protected.

Erstatningen av formylgruppen med hydrogen gjennomføres i første rekke ved behandling av utgangsmaterialet med et karbonmonoksydopptagende tungmetall-. kompleks. Slike tungmetallkomplekser er spesielt platinametall-komplekser, idet man under ét platinametall foruten platina også forstår iridium, rhodium, palladium og osmium. The replacement of the formyl group with hydrogen is primarily carried out by treating the starting material with a carbon monoxide-absorbing heavy metal. complex. Such heavy metal complexes are particularly platinum metal complexes, as the term platinum metal also includes iridium, rhodium, palladium and osmium in addition to platinum.

Fortrinnsvis anvender' man bis-trisubstituerte fosfin-platinahalogenider, bis-trisubstituerte fosfinkar-bonyliridiumhalogenider eller tris-trisubstituerte fosfin-iridiumhalogenider, i første rekke tris-trisubstituerte fosfin-rhodiumhalogenider, hvori substituentene av fosfin fortrinnsvis er laverealkyl, f.eks. n-butyl, og i første rekke fenyl og halogenidene er fortrinnsvis klorider. Slike fosfinplatinametall-komplekser, som formår å oppta karbonmonoksyd i kovalent binding er f.eks. bis-trifenylfosfin-platina-II-klorid/~CgH5)3P/2PtCl2 eller bis-trifenyl-f osf inkarbonyliridium-II-klorid / (:CgH^) 3£/2Ir (CO) Cl, samt tris-trifenylfosfin-iridium-I-klorid / (C,.H_ ) _P/_ IrCl, i Bis-trisubstituted phosphine-platinum halides, bis-trisubstituted phosphine carbonyliridium halides or tris-trisubstituted phosphine-iridium halides are preferably used, primarily tris-trisubstituted phosphine-rhodium halides, in which the substituents of phosphine are preferably lower alkyl, e.g. n-butyl, and primarily phenyl and the halides are preferably chlorides. Such phosphine-platinum metal complexes, which manage to absorb carbon monoxide in a covalent bond, are e.g. bis-triphenylphosphine-platinum-II-chloride/~CgH5)3P/2PtCl2 or bis-triphenyl-phosphinecarbonyliridium-II-chloride / (:CgH^) 3£/2Ir (CO) Cl, as well as tris-triphenylphosphine-iridium- I chloride / (C,.H_ ) _P/_ IrCl, i

— ODJ—5— ODJ—5

første rekke imidlertid tris-trifenyl-fosfin-rhodium-I-klorid /T<c>,<H_>)_P70RhCl. first row, however, tris-triphenyl-phosphine-rhodium-I-chloride /T<c>,<H_>)_P70RhCl.

DD J— J '■: ',DD J— J '■: ',

Hvis ønsket eller nødvendig, kan dekarbonyler^-ingen gjennomføres med de ovennevnte tungmetallkomplekser i nærvær av egnede katalysatorer eller aktiveringsmidler, f.eks. Lewis-syre, som bortrifluofid (som man f.eks. kan anvende sammen med bis-trifenylfosfin-platinaklorid), If desired or necessary, the decarbonylation can be carried out with the above heavy metal complexes in the presence of suitable catalysts or activators, e.g. Lewis acid, such as bortrifluofide (which can, for example, be used together with bis-triphenylphosphine-platinum chloride),

videre av et perklorat, som alkalimetallperklorat, f.eks. natriumperklorat (det.som man f.eks. kan anvende sammen med bis-trifenylfosfin-karbonyliridiumklorid). further of a perchlorate, such as alkali metal perchlorate, e.g. sodium perchlorate (which, for example, can be used together with bis-triphenylphosphine-carbonyliridium chloride).

Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av inerte oppløsningsmidler, spesielt hydrokarboner, som alifatiske eller cykloalifatiske, spesielt aromatiske hydrokarboner som tilsvarende alifatiske eller aromatiske klorhydro-karboner,. f.eks. metylenklorid eller klorbenzen, etere, Preferably, one works in the presence of inert solvents, especially hydrocarbons, such as aliphatic or cycloaliphatic, especially aromatic hydrocarbons such as corresponding aliphatic or aromatic chlorohydrocarbons. e.g. methylene chloride or chlorobenzene, ethers,

som alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske,as aliphatic, cycloaliphatic or aromatic,

videre blandede etere, f.eks. di-n-butyleter, dioksan, difenyleter eller anisol, nitrileri som alifatiske eller aromatiske nitriler, f.eks. acetonitril eller benzonitril, eller ketoner, spesielt alifatiske. ketoner, som lavere-alkanoner, f.eks. aceton, etylmetylketon eller isobutyl-metylketon,eller blandiner av slike oppløsningsmidler. further mixed ethers, e.g. di-n-butyl ether, dioxane, diphenyl ether or anisole, nitriles such as aliphatic or aromatic nitriles, e.g. acetonitrile or benzonitrile, or ketones, especially aliphatic. ketones, such as lower alkanones, e.g. acetone, ethyl methyl ketone or isobutyl methyl ketone, or mixtures of such solvents.

Derved gjennomføres reaksjonen under avkjøling ved værelse-, temperatur eller under oppvarming,.-f. eks . i et temperaturområde fra ca. 10°C til ca. 150°C-, som fra ca. 40°C til ca. 120°C, videre, hvis nødvendig., i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon. Thereby, the reaction is carried out during cooling at room temperature or during heating,.-f. e.g. in a temperature range from approx. 10°C to approx. 150°C-, which from approx. 40°C to approx. 120°C, further, if necessary, in a closed vessel and/or in an inert gas atmosphere, e.g. under nitrogen or argon.

Idet det gåes ut fra 2-cefem-utgangsstofferSince the starting point is 2-cephem

med formel IX kan man fremgangsmåtemessig komme til 3-cephem-forbindelsene med formel I, idet under'reaksjons-betingelsen av dekarbonylering kan isomeriseringe.n foregå av en 2-cephem- til den. ønskede 3-cephem-forbindelse. Fremgangsmåte fb) ( Utveksling av en hydroksygruppe eller with formula IX, the 3-cephem compounds with formula I can be methodically obtained, as under the reaction condition of decarbonylation, isomerization can take place from a 2-cephem to it. desired 3-cephem compound. Method fb) ( Exchange of a hydroxy group or

en eventuelt substituert aminogruppe med hydrogen) : Eventuelt substituerte amino X^i et utgangsmaterial med formel X kan inneholde<r>en eller to enverdige eller en toverdig substituent, som laverealkyl, lavere-alkylen, oksalaverealkylen eller Kf-substituert, f.eks. N-laverealkylert azalaverealkylen) og er f.eks. amino, metylamino, dimetylamino, dietylamino, pyrrolidino, piperidino eller morfolino. an optionally substituted amino group with hydrogen): Optionally substituted amino X in a starting material of formula X may contain one or two monovalent or a divalent substituent, such as lower alkyl, lower alkylene, oxalave alkylene or Kf-substituted, e.g. N-lower alkylene aza lower alkylene) and is e.g. amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino.

Erstatningen av gruppen X^i forbindelse med formel X med hydrogen gjennomføres fortrinnsvis i to trinn ved reduksjon av 3,4-dobbeltbindingen i 3-cephemringen, eventuelt overføring av hydroksygru<p>pen X^ i en forestret hydroksygruppe, og deretter avspaltning av elementene fra vann, en syre eller et amin. The replacement of the group X^ in connection with formula X with hydrogen is preferably carried out in two steps by reduction of the 3,4-double bond in the 3-cephem ring, possibly transferring the hydroxy group X^ in an esterified hydroxy group, and then splitting off the elements from water, an acid or an amine.

Ved utveksling av X^mot hydrogen foregår reduksjonen av 3,4-dobbeltbindingen'i utgangsstoffer med formel X f.eks. ved hjelp av egnede-- hydrid-reduks jonsmidler. Slike er i første rekke kompleksé'metallhydrider, fortrinnsvis tilsvarende borhydrider, som diboran eller alkalimetallborhydrider, f.eks. natriumborhydrid eller litiumborhydrid, videre zinkborhydrid, samt organiske alkalimetallaluminiumhydrider, som tri-laverealkoksy-alkalimetall-aluminium-hydrider, f.eks. tri-(tert.-butyloksy)-litiumaluminium-hydrid, som man vanligvis anvender i nærvær av oppløsnings-midler, spesielt av relativt polar oppløsningsmidler, som alkoholer, f.eks. laverealkanoler,.som metanol eller etanol, eller etere, som alifatiske etere, f.eks. glykol- og polyglykoletere, som etylenglykoldimetyleter eller dietylen-glykoldimetyleter, eller cykliske' etere, som tetrahydrofuran eller dioksan, eller oppløsningsmiddelblandinger, også av vandige oppløsningsmidler, idet man arbeider ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 30°C,.hvis nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. When exchanging X for hydrogen, the reduction of the 3,4-double bond takes place in starting substances with formula X, e.g. by means of suitable hydride reducing agents. Such are primarily complex metal hydrides, preferably corresponding borohydrides, such as diborane or alkali metal borohydrides, e.g. sodium borohydride or lithium borohydride, further zinc borohydride, as well as organic alkali metal aluminum hydrides, such as tri-lower oxy-alkali metal aluminum hydrides, e.g. tri-(tert.-butyloxy)-lithium aluminum hydride, which is usually used in the presence of solvents, especially of relatively polar solvents, such as alcohols, e.g. lower alkanols, such as methanol or ethanol, or ethers, such as aliphatic ethers, e.g. glycol and polyglycol ethers, such as ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or cyclic ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, or solvent mixtures, also of aqueous solvents, while working at temperatures from approx. -20°C to approx. 30°C, if necessary, in a closed vessel and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Hvis ovennevnte reduksjon gjennomføres i nærværIf the above reduction is carried out in presence

av et egnet vann- eller amin-avspaltende middel, kan den ønskede 3-usubstituerte 3-cephem-forbindelse med formel I of a suitable water- or amine-releasing agent, the desired 3-unsubstituted 3-cephem compound of formula I can

fåes umiddelbart. Det kan imidlertid også først oppståavailable immediately. However, it can also occur first

et tilsvarende 3-X2~cepham-forbindelse, som enten kan isoleres eller videreforarbeides in situ. a corresponding 3-X2~cepham compound, which can either be isolated or further processed in situ.

Hvis ønsket kan på trinnet av den således oppnådde cepham-forbindelse en hydroksygruppe X2ved forestring etter i og for seg kjente metoder (se f.eks. fremgangsmåte ga), f.eks. ved behandling med et egnet syreanhydrid, som et symmetrisk eller blandes syreanhydrid, inklusive et tilsvarende syrehalogenid, resp. -klorid, eller med et egnet halogeneringsmiddel, som en organiske halogen-fosforfor-bindelse, overføres i en forestret hydroksygruppe X,,. Forestrede hydroksygrupper er fortrinnsvis hydroksygrupper forestret med sterke organiske eller uorganiske syrer, som sterke mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som klor-hydrogensyrer eller sterke organiske sulfonsyrer, som tilsvarende laverealifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, og betyr f.eks. halogen, som klor, laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy, eller etylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, f.eks.p-toluensulfonyloksy . If desired, on the step of the cepham compound thus obtained, a hydroxy group X2 can be esterified according to methods known per se (see e.g. method ga), e.g. by treatment with a suitable acid anhydride, such as a symmetrical or mixed acid anhydride, including a corresponding acid halide, resp. -chloride, or with a suitable halogenating agent, such as an organic halogen-phosphorus compound, is transferred in an esterified hydroxy group X,,. Esterified hydroxy groups are preferably hydroxy groups esterified with strong organic or inorganic acids, such as strong mineral acids, e.g. halohydrogen acids, such as chlorohydrogen acids or strong organic sulphonic acids, such as corresponding lower aliphatic or aromatic sulphonic acids, e.g. methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and means e.g. halogen, such as chlorine, lower alkylsulfonyloxy, e.g. methylsulfonyloxy, or ethylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, e.g. p-toluenesulfonyloxy.

I annet fremgangsmåtetrihn foregår deretter avspaltning av elementene fra vann, en syre eller et amin, In another method, the elements are then split off from water, an acid or an amine,

fra således oppnådde cepham-forbindélser, idet man behand-from cepham compounds thus obtained, treating

ler disse fortrinnsvis med egnede vann-, syre- eller amin-avspaltende midler. Vann og aminer'avspaltes vanligvis ved hjelp av en sterk organisk kårboksylsyre, som en halogen-laverealkankarboksylsyre, eller eri .sterk organisk sulfonsyre, these are preferably treated with suitable water, acid or amine-releasing agents. Water and amines are usually cleaved using a strong organic carboxylic acid, such as a halogen-lower alkane carboxylic acid, or a strong organic sulfonic acid,

f.eks. p-toluensulfonsyre eller metånsulfonsyre. Vann kan også avspaltes ved hjelp av et egnet vannbindende syrederivat/som et anhydrid eller spesielt syrehalogenid, som syreklorid, en fra fosfor eller svovel avledet syre, som en tilsvarende uorganisk syre, f.eks. ved hjelp åv:fosforoksyklorid eller tionylklorid, eller en organisk sulfonsyre, som en laverealifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. ved hjelp av tosylklorid eller mesylklorrid. Man arbeider derved fortrinnsvis i nærvær av en base, som et tertiært amin, f.eks. trilaverealkylamin eller en heterocyklisk base som trietylamin eller pyridin, eller en egnet ioneutveksler, f.eks. e.g. p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid. Water can also be split off with the help of a suitable water-binding acid derivative/such as an anhydride or especially acid halide, such as acid chloride, an acid derived from phosphorus or sulphur, such as a corresponding inorganic acid, e.g. by means of: phosphoroxychloride or thionyl chloride, or an organic sulphonic acid, such as a lower aliphatic or aromatic sulphonic acid, e.g. using tosyl chloride or mesyl chloride. One thereby preferably works in the presence of a base, such as a tertiary amine, e.g. trilower alkylamine or a heterocyclic base such as triethylamine or pyridine, or a suitable ion exchanger, e.g.

en med kationer oppladet- sulfonert polystyren-ioneutveksler. a cation-charged-sulfonated polystyrene ion exchanger.

Videre kan man.for vannavspaltning også anvende dehydratiserende karbodiimidforbindélser, f.eks. dicyklo-heksylkarbbdiimid, eller dehydratiserende, over nitrogen-atomet disubstituerte karbonylforbindelser, f.eks. karbonyldiimidazol. Derved anvender man disse midler vanligvis Furthermore, dehydrating carbodiimide compounds can also be used for water removal, e.g. dicyclohexylcarbdiimide, or dehydrating carbonyl compounds disubstituted above the nitrogen atom, e.g. carbonyldiimidazole. Thereby, these means are usually used

i nærvær av et oppløsningsmiddel, .som et eventuelt'halogenert, laverealifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, eller en oppløsningsmiddelblanding, idet det kan anvendes egnede sure inidler, som trifluoreddiksyre, samtidig også som oppløsningsmiddel. in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated, lower aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. benzene or toluene, or a solvent mixture, as suitable acidic indyls, such as trifluoroacetic acid, can be used at the same time also as a solvent.

Hvis nødvendig kan man,anvende et vann-adsorberende middel eller en vannutskiller. Man arbeider under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgass-f.eks. nitrogenatmosfære. If necessary, a water absorbent or a water separator can be used. One works under cooling or heating and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Fremgangsmåte fc) ( Ringslutning undér avspaltning av en forbindelse med formel 0=P(X3) (X4) (X5)) : I utgangsmaterial med.formel XI betyr hver av gruppene X^, X^ og X,, i første rekke eventuelt f.eks. med foretret hydroksy, som laverealkoksy, substituert laverealkyl eller eventuelt, f.eks. med .laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller nitro substituert fenyl. Foretrukket er fenylgrupper X^, X^og/eller X,. Method fc) (Cyclization during cleavage of a compound with formula 0=P(X3) (X4) (X5)): In starting material with formula XI, each of the groups X^, X^ and X,, in the first place optionally means f .ex. with etherified hydroxy, such as lower alkoxy, substituted lower alkyl or optionally, e.g. with .lower alkyl, lower alkoxy, halogen or nitro substituted phenyl. Preference is given to phenyl groups X₂, X₂ and/or X₂.

Ringslutningen foregår i et inert organisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom ca. -20°C og ca.- 100°C, vanligvis in situ etter den oksydative dannelse av de endeplaserte oksogrupper fra en tilsvarende endeplasert hydroksygruppe ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, som et organisk sulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd. Fremgangsmåte ga) ( Foretring og forestring av 3- hydroksy): I et utgangsmaterial med formel XIII, hvori gruppen R. foreligger som funksjonell modifisert kårboksylgruppe, og andre, eventuelt"ved tilstedeværende funksjonelle grupper, er fortrinnsvis beskyttet, kan hydroksygruppen foretres på i og for seg kjent måte. The ring closure takes place in an inert organic solvent, at temperatures between approx. -20°C and approx.-100°C, usually in situ after the oxidative formation of the end-placed oxo groups from a corresponding end-placed hydroxy group by treatment with a suitable oxidizing agent, such as an organic sulphoxide, e.g. dimethyl sulfoxide. Method ga) (Etherification and esterification of 3-hydroxy): In a starting material of formula XIII, in which the group R. is present as a functionally modified kårcarboxyl group, and other, if any functional groups present, are preferably protected, the hydroxy group can be preferred on i and known manner.

Egnede foretringsmidler er eksempelvis tilsvarende diazoforbindelser, som eventuelt substituerte diazolaverealkaner, f.eks. diazometan, diazoetan, diazo-n-butah eller difenyldiazometan. '.Disse reagenser bringes til anvendelse i nærvær av et egnet inert opp-løsningsmiddel, som et alifatisk,.cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksanj, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, som en dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter, eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en- oppløsningsmiddelbland-ing, og, alt etter diazoreagensen, under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under svak;oppvarmning, videre, Suitable etherification agents are, for example, corresponding diazo compounds, such as optionally substituted diazolaveralkanes, e.g. diazomethane, diazoethane, diazo-n-butah or diphenyldiazomethane. These reagents are employed in the presence of a suitable inert solvent, such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. methylene chloride, or an ether, such as a dilower alkyl ether, e.g. diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture, and, depending on the diazo reagent, under cooling, at room temperature or under slight heating, further,

hvis nødvendig, i et lukket kar og/eller under en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. if necessary, in a closed vessel and/or under an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Ytterligere egnede foretringsmidler er estereFurther suitable esters are esters

av tilsvarende alkoholer, i første rekke slike med sterke uorganiske uorganiske eller organiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrér, som klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyré, videre svovelsyre, eller halogen-svovelsyrer, f .eks .: fluorsvovelsyre, eller sterke organiske sulfonsyrer, som-eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor, substituerte l;averealkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, som f.eks. eventuelt, med laverealkyl, som metyl, halogen, spiti brom, og/eller nitro-substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metansulfon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Slike of corresponding alcohols, primarily those with strong inorganic inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. hydrohalic acids, such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, further sulfuric acid, or halosulphuric acids, e.g.: fluorosulphuric acid, or strong organic sulphonic acids, which, optionally, e.g. with halogen, such as fluorine, substituted l;arealkanesulphonic acids, or aromatic sulphonic acids, such as e.g. optionally, with lower alkyl, such as methyl, halogen, spiti bromine, and/or nitro-substituted benzenesulfonic acids, e.g. methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. Such

estere er bl.a. laverealkylhalogenider, dilaverealkylsul-fater, som dimetylsulfat, videre "fluorsulfonsyreestere, esters are i.a. lower alkyl halides, dilower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, further "fluorosulfonic acid esters,

som -laverealkylestere, f.eks. fluorsulfonsyremetylester, eller eventuelt halogen-substituerté metansulfonsyre-laverealkylestere, f.eks. trifluormetansulfonsyremetylester. De anvendes vanligvis i nærvær av'et inert oppløsningsmiddel,-som et eventuelt halogenert, som klorert, alifatisk, cyklo-alif atisk eller aromatisk hydrokarbon,- f.eks. metylenklorid, en eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller as -lower alkyl esters, e.g. fluorosulfonic acid methyl ester, or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters, e.g. trifluoromethanesulfonic acid methyl ester. They are usually used in the presence of an inert solvent, such as an optionally halogenated, such as chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. methylene chloride, an ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, or

) en blanding. Derved anvender man fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler, som alkalimetallkarbonater eller ) a mixture. Thereby, suitable condensation agents are preferably used, such as alkali metal carbonates or

-hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis<:>sammen med et sulfat), eller organiske baser, som, vanligvis sterisk hindrede . ; trilaverealkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin .(fortrinnsvis sammen med halogensulfonsyre-laverealkylestere eller eventuelt halogensubstituerte metansulfonsyre-laverealkylestere), idet det arbeides under avkjøling ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 50°C og, hvis'nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks; nitrogenatmosfære. - hydrogen carbonates, e.g. sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate (usually<:>together with a sulfate), or organic bases, which, usually sterically hindered . ; trilower alkylamines, e.g. N,N-diisopropyl-N-ethylamine (preferably together with halosulfonic acid lower alkyl esters or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters), while working while cooling at room temperature or while heating, e.g. at temperatures from approx. -20°C to approx. 50°C and, if necessary, in a closed vessel and/or in an inert gas, e.g.; nitrogen atmosphere.

Ved fasetransfer-katalyse (se Dehmlow, Angewandte Chemie, bind 5, side 187 (1974)) kan ovenfor omtalte foretringsreaksjon vesentlig akselereres. Som fasetranfer-katalysatorer kan det anvendes kvartære fosfo-niumsalter og spesielt kvartære ammoniumsalter, som eventuelt substituerte tetraalkylammoiriumhalogenider, f.eks. tetrabutylammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller også benzyl-trietylammoniumklorid, i katalytiske eller til ekvimolare mengder. Som organisk'fase kan det tjene et eller annet av de med vann ikke blandbare oppløsningsmidler, eksempelvis et av de likeledes halogenerte, som klorerte laverealifatiske, cykloalifatiske-eller aromatiske hydrokarboner, som tri- eller tetraklorétylen, tetrakloretan, karbontetraklorid, klorbenzen, toluen eller xylen. De som kondensasjonsmidler egnede alkalimetallkarbonater eller In the case of phase transfer catalysis (see Dehmlow, Angewandte Chemie, volume 5, page 187 (1974)) the etherification reaction mentioned above can be substantially accelerated. Quaternary phosphonium salts and especially quaternary ammonium salts can be used as phase transfer catalysts, such as optionally substituted tetraalkylammonium halides, e.g. tetrabutylammonium chloride, bromide or iodide, or also benzyl triethylammonium chloride, in catalytic or equimolar amounts. As an organic phase, one or other of the water-immiscible solvents can serve, for example one of the likewise halogenated, such as chlorinated lower aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as tri- or tetrachloroethylene, tetrachloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, toluene or xylene . Those suitable as condensing agents are alkali metal carbonates or

-hydrogenkarbonater, f.eks. kalium- eller natriumkarbonat - hydrogen carbonates, e.g. potassium or sodium carbonate

eller hydrogenkarbonat, alkalimetallfosfater,' f.eks. kaliumfosfat, og alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kan ved basefølsomme forbindelser settes til reaksjonsblandingen titrimetriskf .eks. ved hjelp av en titreringsautomat foråt pH-verdien: under foretringen forblir mellom ca. 7 og ca. 8,5. or hydrogen carbonate, alkali metal phosphates,' e.g. potassium phosphate, and alkali metal hydroxides, e.g. sodium hydroxide, for base-sensitive compounds can be added to the reaction mixture titrimetrically, e.g. with the help of a titration machine before the pH value: during the etherification remains between approx. 7 and approx. 8.5.

Ytterligere foretringsmidler er egnede acetal-forbindelser, f.eks. gem-di-laverealkoksy-laverealkaner, som 2,2-dimetoksy-propan, som kommer til anvendelse i nærvær av sterke organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre og et egnet oppløsningsmiddel, som en dilavereal-kyl- eller laverealkylensulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller egnede ortoestere, f.eks. ortomaursyretrilaverealkyl-éstere, f.eks. ortomaursyre-trietyléster, som anvendes i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, somvp-toluensulfonsyre, og et egnet oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan. Further etherifying agents are suitable acetal compounds, e.g. gem-di-lower alkyl-lower alkanes, such as 2,2-dimethoxy-propane, which come into use in the presence of strong organic sulphonic acids, such as p-toluenesulphonic acid and a suitable solvent, such as a di-lower alkyl or lower alkylene sulphoxide, e.g. dimethylsulfoxide, or suitable orthoesters, e.g. orthoformic acid tri-lower alkyl esters, e.g. orthoformic acid triethyl ester, which is used in the presence of a strong mineral acid, e.g. sulfuric acid, or a strong organic sulphonic acid, such as p-toluenesulphonic acid, and a suitable solvent, such as an ether, e.g. dioxane.

Ytterligere foretringsmidler er tilsvarende trisubstituerte oksoniumsalter (såkalt Meerweinsalter), eller disubstituerte karbenium- eller haloniumsalter, hvori substituenten er de foretreride rester, eksempelvis trilaverealkyloksoniumsalter, samt dilaverealkoksy-karbenium- eller dilaverealkylhaloniumsalter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer, Further etherification agents are corresponding trisubstituted oxonium salts (so-called Meerwein salts), or disubstituted carbenium or halonium salts, in which the substituent is the etherified residues, for example trilaverealkyloxonium salts, as well as dilavereal oxycarbenium or dilaverealkylhalonium salts, especially the corresponding salts with complex, fluorine-containing acids,

som de tilsvarende tetrafluorborater, heksafluorfosfater, heksafluorantimonater eller heksaklorantimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyloksonium- eller trietyloksonium-heksafluorantimonat,- heksaklorantimonat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksykarbeniumheksafluorfosfat eller dimetylbromoniumheksafluorantimonat. Man anvender disse foretringsmidler fortrinnsvis i et inert opp-' løsningsmiddel som en eter eller et halogehert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blanding herav, hvis nødvendig, i nærvær av en base, som en organisk base, f.eks. ét fortrinnsvis sterisk hindret, trilaverealkylamin, f.eks. N,N-diisoprppyl-N-etylamin,- og under avkjøling ved værelsetemperatur eller under such as the corresponding tetrafluoroborates, hexafluorophosphates, hexafluoroantimonates or hexachloroantimonates. Such reagents are e.g. trimethyloxonium or triethyloxonium hexafluoroantimonate, hexachloroantimonate, hexafluorophosphate or tetrafluoroborate, dimethoxycarbenium hexafluorophosphate or dimethylbromonium hexafluoroantimonate. These etherification agents are preferably used in an inert solvent such as an ether or a halogenated hydrocarbon, e.g. diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride, or in a mixture thereof, if necessary, in the presence of a base, such as an organic base, e.g. one preferably sterically hindered, tri-lower alkylamine, e.g. N,N-diisopropyl-N-ethylamine, and under cooling at room temperature or below

o o OE OE

svak oppvarming, f.eks. ved ca. -- 20 C til ca. 50 C, hvis nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. weak heating, e.g. at approx. -- 20 C to approx. 50 C, if necessary, in a closed vessel and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Ytterligere foretringsmidler er endelig tilsvarende 1-substituerte 3-aryltriåzenforbindelser, hvori substituenten betyr den foretrendé rest, og aryl fortrinnsvis betyr eventuelt substituert fenyl, f.eks. laverealkyl-fenyl, som 4-metylfenyl. SUke triazenf orbindelser er 3-aryl-l-laverealkyltriazener, f.eks. 3-(4-metylfenyl)- Further etherifying agents are finally corresponding 1-substituted 3-aryltriazene compounds, in which the substituent means the etherened residue, and aryl preferably means optionally substituted phenyl, e.g. lower alkyl-phenyl, such as 4-methylphenyl. Examples of triazene derivatives are 3-aryl-1-lower alkyl triazenes, e.g. 3-(4-methylphenyl)-

i 1-metyl-triazen, 3-(4-metyl-fenyl)-1-etyl-triazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-triazen. Disse reagenser ' anvendes vanligvis i nærvær av inerte oppløsningsmidler som eventuelt halogenerte hydrokarboner eller etere, f.eks. benzen, eller oppløsningsmiddelblåndinger, og under av-kjøling ved værelsetemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20°C til ca. 100°C, hvis nød-vendig i et lukket kar og/eller i jen inertgass-, f.eks. in 1-methyl-triazene, 3-(4-methyl-phenyl)-1-ethyl-triazene or 3-(4-methylphenyl)-1-isopropyl-triazene. These reagents are usually used in the presence of inert solvents such as optionally halogenated hydrocarbons or ethers, e.g. benzene, or solvent mixtures, and during cooling at room temperature and preferably at elevated temperature, e.g. at approx. 20°C to approx. 100°C, if necessary in a closed vessel and/or in an inert gas, e.g.

nitrogenatmosfære..nitrogen atmosphere..

I et utgangsmaterial med formel XIII, hvori gruppen R, foreligger som funksjonell modifisert karboksyl, og andre, eventuelt tilstedeværende;funksjonelle grupper fortrinnsvis er beskyttet, kan hydroksygruppen forestres på i'og for seg kjent måte. Således kan .man omdanne hydroksygruppen ved behandling av .utgangsmaterialet med formel XIII med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylrest av en organisk karboksylsyre i en acyloksygruppe. Derved anvender man den tilsvarende'karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, spesielt et anhydrid, inklusivt et blandet eller indre ;anhydrid av en slik syre. Blandede anhydrider er f.eks. de med halogenhydrogensyre, f.eks. de tilsvarende syrehalogenider, spesielt -klorider, videre med cyanhydrogensyre, eller deretter de med egnede karbonsyrehalvderivater, som tilsvarende -halvestere (som de f.eks. med en halogen-maursyre-laverealkyl-.som klormaursyre-etylester eller -isobutylester, dannede blandede anhydrider) eller med eventuelt substituerte, f .eks. halogen, som klor, inneholdende lå<y>erealkankarboksylsyrer In a starting material of formula XIII, in which the group R is present as functionally modified carboxyl, and other, possibly present, functional groups are preferably protected, the hydroxy group can be esterified in a manner known per se. Thus, the hydroxy group can be converted by treating the starting material with formula XIII with an acylating agent which introduces the desired acyl residue of an organic carboxylic acid into an acyloxy group. Thereby, the corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof is used, especially an anhydride, including a mixed or internal anhydride of such an acid. Mixed anhydrides are e.g. those with hydrohalic acid, e.g. the corresponding acid halides, especially -chlorides, further with hydrocyanic acid, or then those with suitable carboxylic acid half-derivatives, such as corresponding -half-esters (such as those, for example, with a halogen-formic acid-lower alkyl-.such as chloroformic acid ethyl ester or -isobutyl ester, formed mixed anhydrides ) or with optionally substituted, e.g. halogen, such as chlorine, containing low<y>erealkanecarboxylic acids

(som de med pivalinsyreklorid eller"trikloreddiksyreklorid dannede blandede anhydrider). Inder anhydrider er f.eks. (such as the mixed anhydrides formed with pivalic acid chloride or trichloroacetic acid chloride). Where anhydrides are e.g.

de av organiske karboksylsyrer, dvs. ketener, som keten eller diketen, eller de av karbamin^ eller tiokarbaminsyrer, dvs. isocyanater eller isotiocyanater. Ytterligere reaksjonsdyktige, som acyleringsmidler anvendbare derivater av organiske karboksylsyrer er aktiverte estere, som egnet substituerte laverealkyl-, f.eks. cyanmetylestere, eller egnet substituert fenyl-, f.eks. pentaklorfenyl- those of organic carboxylic acids, i.e. ketenes, such as ketene or diketene, or those of carbamin^ or thiocarbamic acids, i.e. isocyanates or isothiocyanates. Further reactive derivatives of organic carboxylic acids that can be used as acylating agents are activated esters, such as suitably substituted lower alkyl, e.g. cyanomethyl esters, or suitable substituted phenyl-, e.g. pentachlorophenyl-

eller 4-nitro-fenylester. Forestringen kan, hvis nødven-dig, gjennomføres i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, or 4-nitro-phenyl ester. The esterification can, if necessary, be carried out in the presence of suitable condensation agents,

ved anvendelse av fri karboksylsyre, f.eks. i nærvær av karbodiimidforbindelser, som dicykloheksylkarbodiimid, eller karbonylforbindelser, som diimidazolylkarbonyl, og ved anvendelse av reaksjonsdyktige.syrederivater, f.eks. i nærvær av basiske midler, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, eller heterocykliske?baser, f.eks. pyridin. Acyleringsreaksjonen kan gjennomføres i fravær eller i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blåndinger, under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, og hvis nødvendig.; i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. eventuelt substituert, spesielt eventuelt klorerte, alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som benzen eller toluen, idet man kan anvende'egnede forestringsreagenser, som eddiksyre-anhydrid, også som fortynningsmiddel. when using free carboxylic acid, e.g. in the presence of carbodiimide compounds, such as dicyclohexylcarbodiimide, or carbonyl compounds, such as diimidazolylcarbonyl, and when using reactive acid derivatives, e.g. in the presence of basic agents, such as trilower alkylamines, e.g. triethylamine, or heterocyclic?bases, e.g. pyridine. The acylation reaction can be carried out in the absence or in the presence of a solvent or solvent mixtures, under cooling, at room temperature or under heating, and if necessary.; in a closed vessel and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere. Suitable solvents are e.g. optionally substituted, especially optionally chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, as suitable esterification reagents, such as acetic anhydride, can also be used as a diluent.

En hydroksygruppe forestret med en organisk sulfonsyre, f.eks. laverealkansulfonsyre, som metansulfonsyre , eller en aromatisk sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre, kan man fortrinnsvis danne ved behandling av utgangsmateri-aletmed formel XIII med et reaksjonsdyktig sulfonsyre-derivat, som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, hvis nødvendig, i nærvær av et syre-nøytraliserende basisk middel, f.eks. en uorganisk eller organisk base, f.eks. på analog måte som de tilsvarende estere med organiske karboksylsyrer. A hydroxy group esterified with an organic sulphonic acid, e.g. lower alkanesulfonic acid, such as methanesulfonic acid, or an aromatic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, can preferably be formed by treating the starting material with formula XIII with a reactive sulfonic acid derivative, such as a corresponding halide, e.g. chloride, if necessary, in the presence of an acid-neutralizing basic agent, e.g. an inorganic or organic base, e.g. in an analogous manner to the corresponding esters with organic carboxylic acids.

Overføringen av den frie hydroksygruppe i et utgangsmaterial med formel XIII i en med en halogenhydrogensyre forestret hydroksygruppe, det vil si i et halogenatom, kan gjennomføres på forskjellig måte, vanligvis ved behandling med en halogénerende, spesielt klorerende middel. The transfer of the free hydroxy group in a starting material of formula XIII into a hydroxy group esterified with a halogen hydrogen acid, that is to say in a halogen atom, can be carried out in different ways, usually by treatment with a halogenating, especially chlorinating agent.

Egnede halogeneringsmidler er eksempelvis halogen-fosfor-reagenser, som kan erstatte enoliske hydroksylgrupper med halogen, som di-halogen-triorganyl-fosforaner, trihalogen-diorganyl-fosforaner eller blanding 1 bestående av et triorganylfosfin og et tetrahalogenmetan, hvori den organiske rest, f.eks. kan være substituert, som dilaverealkylamino inneholdende laverealkyl eller fortrinnsvis fenyl. Suitable halogenating agents are, for example, halogen-phosphorus reagents, which can replace enolic hydroxyl groups with halogen, such as dihalogen-triorganyl-phosphoranes, trihalogen-diorganyl-phosphoranes or mixture 1 consisting of a triorganylphosphine and a tetrahalomethane, in which the organic residue, e.g. e.g. may be substituted, such as dilower alkylamino containing lower alkyl or preferably phenyl.

Representative representanter for nevnte fosforaner er f.eks. difluor-trifenyl-, \trifluor-difenyl-, diklor-trifenyl-, triklor-difenyl, dibrom-trifenyl- og tribrom-difenylfosforan, hvori en av fenylgruppene kan være erstattet med en egnet polymer, som en med diyinylbenzen nettdannet polystyren, eller da med laverealkyl eller dilaverealkyl-aminolaverealkyl, som dimetylaminometyl• Representative representatives of said phosphoranes are e.g. difluoro-triphenyl-, \trifluoro-diphenyl-, dichloro-triphenyl-, trichloro-diphenyl, dibromo-triphenyl and tribromo-diphenylphosphorane, in which one of the phenyl groups may be replaced by a suitable polymer, such as polystyrene cross-linked with diyinylbenzene, or with lower alkyl or dilower alkyl-aminolower alkyl, such as dimethylaminomethyl•

Representative represéntanter for nevnte fosfiner er trietyl-, metyl-propyl-fenyl-, bis-(3-dimetyl-aminopropyl)-fenyl- og spesielt trifenylfosfin, hvori en av fenylgruppene kan være erstattet med en polymer, som en med divinyl.benzen nettdannet polystyren. Representative representatives of said phosphines are triethyl-, methyl-propyl-phenyl-, bis-(3-dimethyl-aminopropyl)-phenyl- and especially triphenylphosphine, in which one of the phenyl groups may be replaced by a polymer, such as one with divinylbenzene net formed polystyrene.

Tetrahalogenmetaner er f.eks. tetrabrom- og Tetrahalomethanes are e.g. tetrabromo- and

-spesielt karbontetraklorid.-especially carbon tetrachloride.

Reaksjonen med de halogénerende fosforreagenser finner sted på i og for seg kjent måte, f.eks. i et inert, ap.rotisk, fortrinnsvis polart oppløsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid eller 1,2-dikloretan, et nitril, som acetonitril eller benzonitril, eller et N,N-disubstituert karbonsyreamid, som dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, eller blandinger herav, alt etter det anvendte reagens reaktivitet under avkjøling eller•oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca. -60°C til det anvendte oppløsnings-middels tilbakeløpstemperatur, eventuelt i.en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Ved anvendelse av trilaverealkyl- eller tris-(dilaverealkylamino)-fosfiner Og karbontetraklorider eller karbontetrabromid arbeides yanligvis 1 et temperaturområde fra -60°C'til -20°C. Ved omsetningen med fosforaner kan til reaksjonsmedium for oppfangning av dannet halogenhydrogen nyttes en svak base, som pyridin eller et N,N-dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetylanilin. The reaction with the halogenating phosphorus reagents takes place in a manner known per se, e.g. in an inert, aprotic, preferably polar solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, a nitrile, such as acetonitrile or benzonitrile, or an N,N-disubstituted carboxylic acid amide, such as dimethylformamide or N,N-dimethylacetamide, or mixtures thereof, depending on the reagent used reactivity under cooling or•heating, i.e. at temperatures between approx. -60°C to the reflux temperature of the solvent used, optionally in an inert gas, such as nitrogen atmosphere. When using trilower alkyl or tris-(dilower alkylamino) phosphines and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide, a temperature range of -60°C to -20°C is likely to be used. In the reaction with phosphoranes, a weak base, such as pyridine or an N,N-dilaverealkylaniline, e.g. N,N-Dimethylaniline.

Ytterligere egnede halogeneringsmidler er tilsvarende N,N-disubstituerte halogen-iminiumhalogenid-forbindelser, spesielt av formel (alkyl)-N ©=C(Hal) H eller alkyl) Hal , hvori Hal betyr klor '.-resp. brom. Disse forbindelser fremstilles vanligvis insitu idet man behandler et egnet N,N-disubstituertamid, som dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, med et klore^ings- resp. bromeringsmiddel, som f.eks. fosgen, karbonyldibromid, oksalylklorid, oksalylbromid, tionylklorid, tionylbromid, fosfortriklorid, fosforoksyklorid, fosfortribromid, fosforoksybromid eller fosforpentaklorid, spesielt fosfortriklorid eller fosfortribromid. Further suitable halogenating agents are corresponding N,N-disubstituted halogen-iminium halide compounds, especially of the formula (alkyl)-N ©=C(Hal) H or alkyl) Hal , in which Hal means chlorine '.-resp. bromine. These compounds are usually prepared in situ by treating a suitable N,N-disubstituted amide, such as dimethylformamide or N,N-dimethylacetamide, with a chlorination or brominating agent, such as phosgene, carbonyl dibromide, oxalyl chloride, oxalyl bromide, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide or phosphorus pentachloride, especially phosphorus trichloride or phosphorus tribromide.

Ovennevnte reaksjon gjennomføres vanligvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, idet man ved siden av det normalt i overskudd foreliggende også som oppløsningsmiddel anvendbare amid f.eks. også kan anvende eteriske oppløsningsmidler, ■ f .eks . tetrahydrofuran eller dioksan, halogenhydrokarbonér; f.eks. metylenklorid, eller sulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd. The above-mentioned reaction is usually carried out in the presence of a solvent or diluent, as, in addition to the normally present in excess, amide which can also be used as a solvent, e.g. can also use ethereal solvents, ■ e.g. tetrahydrofuran or dioxane, halohydrocarbons; e.g. methylene chloride, or sulfoxides, e.g. dimethyl sulfoxide.

Kloerings- og bromeringsmidlet anvendes vanligvis i mengder som tilsvarer to ekvivalenter av utgangsmaterialet med formel XIII. Reaksjonen kan man f .eks. gjennomføre således at man tilsetter klorerings- resp. bromeringsmiddel under avkjøling til en oppløsning av utgangsmateria.let i dimetylf ormamid, hvorpå man lar reaksjonsblandingen henstå noen timer ved værelsetemperatur. The chlorinating and brominating agent is usually used in amounts corresponding to two equivalents of the starting material of formula XIII. The reaction can e.g. carry out in such a way that you add chlorination or brominating agent while cooling to a solution of the starting material in dimethylformamide, after which the reaction mixture is allowed to stand for a few hours at room temperature.

Kloeringen eller bromeringen kan også gjennom-føres således.at man først blander klorerings- resp. bromeringsmidlet med amidet, spesielt dimetylformamid, således danner halogeniminiumhalogenidreagenset, og derpå tilsettes oppløsningen av utgangsmaterialet' i: amidet, f.eks. dimetylformamid, hvortil det dessuten kan tilsettes et ekstra oppløsningsmiddel, eller i et annet oppløsningsmiddel, f. eks. tetrahydrof uran. Hvi-s nødvendig gjennomføres disse reaksjoner i en inertgassatmosfære. The chlorination or bromination can also be carried out in such a way that one first mixes the chlorination or the brominating agent with the amide, especially dimethylformamide, thus forming the halogeniminium halide reagent, and then adding the solution of the starting material' in: the amide, e.g. dimethylformamide, to which an additional solvent can also be added, or in another solvent, e.g. tetrahydrofuran. If necessary, these reactions are carried out in an inert gas atmosphere.

Omdannelsen av den frie hydroksygruppe i et utgangsmaterial med formel XIII i fluor kan f.eks. foregå ved dets behandling med et reagens med formel F3S-Am, hvori Am betyr en disubstituert aminogruppe; slike reagenser er bl.a. blitt omtalt av Markovskij et al., Synthesis, bind 1973, side 787, Gruppen Am betyr i første rekke dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, dietylamino, etyl-metyl-amino, metyl-propylamino, di-n-propyl-amino eller diisopropylamino, laverealkylffenyl-amino, f.eks., metyl-fenyl-amino eller etyl-fenyl-amino, laverealkylen-amino, f.eks. pyrrplidino eller piperidino, oksalavere-alkylenamino, f.eks.. morfolino, eller eventuelt aza-lavere-substituert azalaverealkylenamino, f.eks.. 4-metyl-pipera-zino. The conversion of the free hydroxy group in a starting material with formula XIII into fluorine can e.g. proceed by its treatment with a reagent of the formula F3S-Am, wherein Am means a disubstituted amino group; such reagents are i.a. been discussed by Markovskij et al., Synthesis, volume 1973, page 787, The group Am primarily means dilaverealkylamino, e.g. dimethylamino, diethylamino, ethyl-methyl-amino, methyl-propylamino, di-n-propyl-amino or diisopropylamino, lower alkylphenyl-amino, e.g., methyl-phenyl-amino or ethyl-phenyl-amino, lower alkylene-amino, f .ex. pyrrplidino or piperidino, oxalavere-alkyleneamino, e.g., morpholino, or optionally aza-lower-substituted azalaverealkylenamino, e.g., 4-methyl-piperazino.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet i inert oppløsningsmiddel, som et eventuelt substituert hydrokarbon, f.eks. cyklopentan, cykloheksan, benzen, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen, pentan, heksan, kloroform, og fremforalt metylenklorid, eller en eter, The reaction is preferably carried out in a suitable inert solvent, such as an optionally substituted hydrocarbon, e.g. cyclopentane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, pentane, hexane, chloroform, and especially methylene chloride, or an ether,

som dietyleter, tetrahydrofuran eller fremforalt dioksan, hvis'nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. such as diethyl ether, tetrahydrofuran or especially dioxane, if necessary, during cooling or heating, e.g.

i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 80°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 30°C, og/eller under en inertgass-atmosf ære. in a temperature range from approx. -20°C to approx. 80°C, preferably from approx. 0°C to approx. 30°C, and/or under an inert gas atmosphere.

Fremgangsmåte gb) ( Ringslutning under fjerning av gruppene X c og X ?) Procedure gb) (Circulation while removing the groups X c and X ?)

. I et utgangsmaterial med formel XIV foreligger gruppen R^som funksjonelt modifisert kårboksylgruppe og . In a starting material of formula XIV, the group R^ is present as a functionally modified kårcarboxyl group and

andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, fortrinnsvis i beskyttet form. other possibly present functional groups, preferably in protected form.

1 et utgangsmaterial med formel XIV betyr X7hydrogen eller halogen, som klor,; brom eller jod, og Xg eksempelvis en gruppe med formel -S-X? eller en gruppe med 1 a starting material of formula XIV means X7hydrogen or halogen, such as chlorine; bromine or iodine, and Xg for example a group of formula -S-X? or a group with

i-y. bi-y. b

formlene -SO.-x" eller -S-SO„-X°.the formulas -SO.-x" or -S-SO„-X°.

a a I gruppen med formel -S-X, er Xcen eventuelt a a In the group of formula -S-X, X is optionally

■ b b■ b b

substituert aromatisk hetero'cyklisk rest med inntil 15, fortrinnsvis med inntil 9 karbonatomer, og minst et ringnitrogenatom og eventuelt et ytterligere ringheteroatom, substituted aromatic heterocyclic residue with up to 15, preferably with up to 9 carbon atoms, and at least one ring nitrogen atom and optionally a further ring heteroatom,

som oksygen- eller svovelatom; disse rester er met et av dets ringkarbonatomer, som er forbundet med ringnitrogen-atomet ved en dobbeltbinding bundet til tiogruppen -S-. as an oxygen or sulfur atom; these residues are met by one of its ring carbon atoms, which is connected to the ring nitrogen atom by a double bond attached to the thio group -S-.

Slike rester x| er f.eks. monocykliske, femleddede, tiadiaza-, tiatriaza-j. bksadiaza- eller oksatri-azacykliske rester av aromatisk karakter, spesielt imidlertid monocykliske, femleddede .diaza-, oksaza- eller tiazacykliske rester av aromatisk karakter, eller,'i første rekke de tilsvarende benzdiazacykliske, benza.zacykliske eller benztia-cykliske rester, hvori en heterocyklisk del er femleddet og har aromatisk karakter, idet i'resten X^ bkan et substi-tuerbart ringnitrogenatom f.eks.være substituert med laverealkyl. Representativ for slike grupper Xcg l er 1-metyl-2-imidazolyl, 1,3-tiazol-2-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4,5-tiatriazol-2-yl, 2-oksazolyl, 1, 3 ,,4-oksadiazol-2-yl,• 1,3-4,5-oksatriazol-2-yl, 2-chinolinyl, l-metyl-2-benzimidazolyl, 2-benzoazolyl og spesielt 2-bentiaz<p>lyl. Such residues x| is e.g. monocyclic, five-membered, thiadiaza-, thiatriaza-j. bxadiaza- or oxatri-azacyclic residues of an aromatic character, especially, however, monocyclic, five-membered .diaza-, oxaza- or thiazacyclic residues of an aromatic character, or, in the first place, the corresponding benzdiazacyclic, benza.zacyclic or benzthiacyclic residues, in which a heterocyclic part is five-membered and has an aromatic character, as in the residue X^ b a substitutable ring nitrogen atom can, for example, be substituted with lower alkyl. Representative of such groups Xcg l are 1-methyl-2-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3,4,5-thiatriazol-2-yl , 2-oxazolyl, 1, 3,,4-oxadiazol-2-yl,• 1,3-4,5-oxatriazol-2-yl, 2-quinolinyl, l-methyl-2-benzimidazolyl, 2-benzoazolyl and especially 2-benthiaz<p>lyl.

Gruppen Xg i en rest med formel - S- X^ kan også bety acylresten av en organisk karboksyl- eller tiokarboksylsyre, som en eventuelt substituert, alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk, eller aromatisk karboksyl- eller tiokarboksylsyre med inntil 18, fortrinnsvis med inntil 10, karbonatomer. The group Xg in a residue of formula - S-X^ can also mean the acyl residue of an organic carboxylic or thiocarboxylic acid, such as an optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, or aromatic carboxylic or thiocarboxylic acid with up to 18, preferably with up to 10, carbon atoms.

Representative acyl- eller tioacylrester X§ er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, laveretioalkanoyl, f.eks. tioacetyl eller tiopropionyl, cykloalkylkarbonyl, f.eks. cykloheksylkårbonyl, cykloalkyl-tiokarbonyl, f.eks. cykloheksyltiokarbonyl, aroyl eller tioaroyl, f.eks. benzoyl, tiobenzoyl, naftylkarbonyl eller naftyltiokarbonyl, heterocyklisk substituert karbonyl eller tiokarbonyl, som pyridylkarbonyl,' f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, tenoyl, f. eks. 2t-eller 3-tenoyl, f uroyl, f.eks. 2- eller 3-furoyl, pyridyltiokarbonyl, f.eks. 2-, Representative acyl or thioacyl residues X§ are, for example, lower alkanoyl, such as formyl, acetyl or propionyl, lower thioalkanoyl, e.g. thioacetyl or thiopropionyl, cycloalkylcarbonyl, e.g. cyclohexylcarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, e.g. cyclohexylthiocarbonyl, aroyl or thioaroyl, e.g. benzoyl, thiobenzoyl, naphthylcarbonyl or naphthylthiocarbonyl, heterocyclic substituted carbonyl or thiocarbonyl, such as pyridylcarbonyl,' e.g. 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, thenoyl, e.g. 2t-or 3-thenoyl, fluoroyl, e.g. 2- or 3-furoyl, pyridylthiocarbonyl, e.g. 2-,

3- eller 4-pyridyltiokarbonyl, tiotenoyl, f.eks. 2- eller 3-tiotenoyl, eller tiofuroyl, f.eks. 2- eller 3-tiofuroyl, eller tilsvarende substituert,som laverealkyl, f.eks. 3- or 4-pyridylthiocarbonyl, thiotenoyl, e.g. 2- or 3-thiothenoyl, or thiofuroyl, e.g. 2- or 3-thiofuroyl, or similarly substituted, such as lower alkyl, e.g.

metyl, halogen, f.eks. fluor eller klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, aryl, f.eks. fenyl, eller aryloksy, f.eks. methyl, halogen, e.g. fluorine or chlorine, lower alkoxy, e.g. methoxy, aryl, e.g. phenyl, or aryloxy, e.g.

fenyloksy, holdig acyl- eller tioacylgrupper.phenyloxy, containing acyl or thioacyl groups.

b b bb b b

I gruppene -SO_-X, og -rS-S0„-Xr er X, en even-In the groups -SO_-X, and -rS-S0„-Xr, X, an even-

es b 2. b bes b 2. b b

tuelt substituert, spesielt alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk, hydrokarbonrest med inntil 18, fortrinnsvis med inntil 10, karbonatomer. Egnede tually substituted, especially aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic, hydrocarbon residue with up to 18, preferably with up to 10, carbon atoms. Suitable

fø birth

grupper Xg er eksempelvis eventuelt substituert, som med laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, aryl, f.eks. fenyl, eller aryloksy, som fenyloksy, mono- eller polysubstituert laverealkyl, som metyl, etyl eller butyl, laverealkenyl-,ysom allyl eller butenyl, eller cykloalkyl, som cyklopentyl eller cykloheksyl, eller eventuelt, som med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, feks. metoksy, halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, aryl, f.eks. fenyl, aryloksy, f.eks. fenyloksy,eller nitro, groups Xg are, for example, optionally substituted, such as with lower alkoxy, e.g. methoxy, halogen, e.g. fluorine, chlorine or bromine, aryl, e.g. phenyl, or aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted lower alkyl, such as methyl, ethyl or butyl, lower alkenyl-, such as allyl or butenyl, or cycloalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexyl, or optionally, as with lower alkyl, e.g. methyl, lower alkoxy, e.g. methoxy, halogen, e.g. fluorine, chlorine or bromine, aryl, e.g. phenyl, aryloxy, e.g. phenyloxy, or nitro,

mono- eller polysubstituert naftyl eller spesielt fenyl, eksempelvis fenyl, 2-, 3- eller fortrinnsvis 4-tolyl, 2-, mono- or polysubstituted naphthyl or especially phenyl, for example phenyl, 2-, 3- or preferably 4-tolyl, 2-,

3- eller fortrinnsvis 4-metoksyfenyl, 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 4-bifenylyl, 4-fenoksyfenyl, 4-nitrofenyl eller 1- eller 2-naftyl. 3- or preferably 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 4-biphenylyl, 4-phenoxyphenyl, 4-nitrophenyl or 1- or 2-naphthyl.

I en forbindelse med formel XIV kan gruppenIn a compound of formula XIV, the group may

R^stå i trans- (krotonsyrekonfig.urasjon) eller i cis-stilling' (isokrotonsyrekonfigurasjon)..til den funksjonelt modifiserte kårboksylgruppe R^. R^ is in the trans- (crotonic acid configuration) or in the cis-position' (isocrotonic acid configuration)..to the functionally modified core carboxyl group R^.

Ringslutningen under avspaltning av Xg og X^bevirkes ved behandling av utgangsmaterialet med formel XIV med en egnet base, spesielt en sterkt organisk eller uorganisk. base."Det er å fremheve som' slike baser bicykliske amidiner, som diazabicykloalkener,' f . eks . 1,5-diazabicyklo /4 , 3 ,0/non-5-en- eller 1,5-diazabicyklo/5,4,0/undec-5-en, substituerte, f.eks. med laverealkyl flere ganger substituerte guanidiner, som tetrametylguanidin, videre metall-•baser, som hydrider, amider eller alkanolater av alkali-metaller, spesielt av litium, natrium eller kalium, eksempelvis natriumhydrid, litiumdilaverealkylamid, som litium-diisopropylamid, eller kalium-laverealkanolater, som kalium-tert.-butylat, samt tertiære organiske nitrogenbaser, f.eks. trilaverealkylaminer, som trietylamin. The cyclization during cleavage of Xg and X^ is effected by treating the starting material of formula XIV with a suitable base, especially a strongly organic or inorganic one. base." It is to be highlighted as such bases bicyclic amidines, such as diazabicycloalkenes, e.g. 1,5-diazabicyclo/4,3,0/non-5-ene- or 1,5-diazabicyclo/5,4 ,0/undec-5-ene, substituted, for example with lower alkyl multiple substituted guanidines, such as tetramethylguanidine, further metal bases, such as hydrides, amides or alkanolates of alkali metals, especially of lithium, sodium or potassium, for example sodium hydride, lithium dilower alkylamide, such as lithium diisopropylamide, or potassium lower alkyl anolates, such as potassium tert.-butylate, as well as tertiary organic nitrogen bases, e.g. trilower alkyl amines, such as triethylamine.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et egnet inert oppløsningsmiddel, f.eks. i ét alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon,;søm heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, en eter, som en dilaverealkyleter, f.eks dietyleter, et dilaverealkoksylaverealkan, so* dimetoksyetan, en cyklisk eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol eller tert.-butanol, eller i en blanding herav, ved værelsetemperatur eller under svak oppvarming, f.eks. -i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 50°C, hvis ønsket i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. The reaction is usually carried out in a suitable inert solvent, e.g. in one aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated hydrocarbon, such as methylene chloride, an ether, such as a dilave alkyl ether, e.g. dioxane or tetrahydrofuran, or also in a lower alkanol, e.g. methanol, ethanol or tert.-butanol, or in a mixture thereof, at room temperature or under gentle heating, e.g. - in a temperature range from approx. 20°C to approx. 50°C, if desired in an inert gas, such as nitrogen atmosphere.

Fremgangsmåte h) ( Innføring av en ammoniogruppe) :Method h) (Introduction of an ammonium group):

I et utgangsmaterial med formel XV betyr gruppen Xg fortrinnsvis en forestret hydroksygruppe, spesielt en med en organisk syre, som laverealkankarboksylsyre, f.eks. maur- eller eddiksyre, videre en uorganisk syre, som halogenhydrogensyre, f.eks. brom- eller jodhydrogensyre, forestret hydroksygruppe. Reaksjonen med en tertiær organisk base, .spesielt et eventuelt substituert pyridin foretas under nøytrale eller svakt sure betingelser, fortrinnsvis ved en pH-verdi på ca. 6,5 i nærvær av vann og eventuelt i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel. De svakt sure betingelser kan innstilles ved tilsetning av en egnet organisk eller uorganisk syre, eksempelvis eddiksyre, klorhydrogensyre, fosforsyre eller også svovelsyre. Som organisk oppløsningsmiddel kan det eksempelvis anvendes med vann blandbare oppløsningsmidler,- som laverealkanoler, f.eks. metanol eller etanol, laverealkanpner, f.eks. aceton, lavere-alkankarboksylsyreamider, f.eks. dimetylformamid, eller laverealkankarboksylsyrenitriler,'f.eks. acetonitril. In a starting material of formula XV, the group Xg preferably means an esterified hydroxy group, especially one with an organic acid, such as a lower alkane carboxylic acid, e.g. formic or acetic acid, further an inorganic acid, such as hydrohalic acid, e.g. hydrobromic or hydroiodic acid, esterified hydroxy group. The reaction with a tertiary organic base, especially an optionally substituted pyridine, is carried out under neutral or slightly acidic conditions, preferably at a pH value of approx. 6.5 in the presence of water and possibly in a water-miscible organic solvent. The slightly acidic conditions can be set by adding a suitable organic or inorganic acid, for example acetic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or also sulfuric acid. As an organic solvent, water-miscible solvents can be used, for example, such as lower alkanols, e.g. methanol or ethanol, lower alkanes, e.g. acetone, lower alkanecarboxylic acid amides, e.g. dimethylformamide, or lower alkane carboxylic acid nitriles,' e.g. acetonitrile.

Videre kan det, f.eks. for å øke utbyttet til reaksjonsblandingen, settes egnede seflter, som alkalimetall-, f.eks. natrium- og spesielt kaliumsalter,. av uorganiske syrer, Furthermore, it can, e.g. to increase the yield of the reaction mixture, suitable filters, such as alkali metal, e.g. sodium and especially potassium salts. of inorganic acids,

som halogénhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- og spesielt jodhydrogensyrer, samt tiocyansyrer, eller av organiske syrer, som laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, spesielt kaliumjodid og kaliumtiocyanat. Også salter av egnede anionutvekslere med syrer, '.f .;eks. eddiksyre, f .eks. flytende ioneutvekslere i saltform, ■f.eks. "Amerlite" LA-1 (flytende sekundære aminer med en molekylvekt på 351-393; olje-oppløselig og vannuoppløselig;.mAeq./g = 2,5-2,7, f.eks. i acetatform), kan anvendes for dette formål. as hydrohalic acid, e.g. hydrochloric and especially hydroiodic acids, as well as thiocyanic acids, or of organic acids, such as lower alkanecarboxylic acid, e.g. acetic acid, especially potassium iodide and potassium thiocyanate. Also salts of suitable anion exchangers with acids, e.g. acetic acid, e.g. liquid ion exchangers in salt form, ■e.g. "Amerlite" LA-1 (liquid secondary amines with a molecular weight of 351-393; oil-soluble and water-insoluble; .mAeq./g = 2.5-2.7, e.g. in acetate form) can be used for this purpose.

Ammoniogrupper R^kan fortrinnsvis innføres under anvendelse av et mellomprodukt med formel XV, hvori Xg betyr en substituert, spesielt''en aromatisk substituert karbonyltiogruppe og i første rekke benzoyltiogruppe. Et slikt mellomprodukt kan man f.eks..få ved omsetning av et utgangsmaterial med formel XV, hvori Xg betyr en forestret •hydroksygruppe, spesielt laverealkanoyloksy, f.eks. acetyl-oksy, med et egnet salt, som et alkalimetall-, f.eks. natriumsalt, av en tiokarboksylsyre, som en aromatisk tiokarboksylsyre, f.eks. tiobenzosyre . • Mellomproduktet omsettes deretter med den tertiære aminbase, spesielt en tilsvarende heterocyklisk base, sbm et eventuelt substituert pyridin, idet man får den ønskede, aminoforbindelse. Reaksjonen gjennomføres vanligvis-'i nærvær av et egnet avsvovlingsmiddel, spesielt et kvikksølvsalt, f.eks. kvikksølv-II-perkloriat, og et egnet oppløsnings- éller fortynningsmiddel eller en blanding, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Ammonium groups R^ can preferably be introduced using an intermediate of formula XV, in which Xg means a substituted, especially an aromatically substituted carbonylthio group and primarily a benzoylthio group. Such an intermediate product can, for example, be obtained by reacting a starting material of formula XV, in which Xg means an esterified hydroxy group, especially lower alkanoyloxy, e.g. acetyloxy, with a suitable salt, such as an alkali metal, e.g. sodium salt, of a thiocarboxylic acid, such as an aromatic thiocarboxylic acid, e.g. thiobenzoic acid. • The intermediate product is then reacted with the tertiary amine base, especially a corresponding heterocyclic base, such as an optionally substituted pyridine, obtaining the desired amino compound. The reaction is usually carried out in the presence of a suitable desulphurisation agent, in particular a mercury salt, e.g. mercury II perchlorate, and a suitable solvent or diluent or a mixture, if necessary, while cooling or heating, in a closed vessel and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Fremgangsmåte i) ( Innføring av acylmetyl eller eventuelt funksjonelt modifisert karboksymetyl) : 3-hydroksy-3-cefem~ut'gangsmaterial med formel XIII ligger med det dertil tautomere 3-okso-cepham-forbindelse i likevekt, idet sistnevnte fjernes ved reaksjon med ylid kontinuerlig fra likevekten. Process i) (Introduction of acylmethyl or optionally functionally modified carboxymethyl): 3-hydroxy-3-cephem starting material of formula XIII is in equilibrium with the tautomeric 3-oxo-cepham compound, the latter being removed by reaction with ylide continuously from equilibrium.

I ylidet med formel XVI er gruppen Xg en av de ved de., såkalte Wittig-kondensasjonsreaks joner vanlige tre-resp. toganger substituerte fosfonium- eller fosfonogrupper, spesielt en triaryl-, som trifenyl-, eller trilaverealkyl-, som tributylfosfoniumgruppe, eller en di-laverealkyl-, som dietylfosfonogruppe, idet trifenylfosfonium og dietylfos-fono er foretrukket. For tilfelle av disubstituerte fosfonogrupper omfatter symbolet Xg dessuten kationet av en sterk base. In the ylide of formula XVI, the group Xg is one of those in the so-called Wittig condensation reactions common three-resp. doubly substituted phosphonium or phosphono groups, especially a triaryl-, such as triphenyl-, or trilower alkyl-, such as tributylphosphonium group, or a di-lower alkyl-, such as diethylphosphono group, with triphenylphosphonium and diethylphosphono being preferred. In the case of disubstituted phosphono groups, the symbol Xg also includes the cation of a strong base.

I fosfoniumforbindelser med formel XVI, som i den isomere ylenform også kan foreligge som fosforane, f.eks. som laverealkoksykarbonylmetylentrijfenylfosf oraner, nøytra-liseres den negative ladning ved hjelp av den positive opp-ladede fosfoniumgruppe. Fosfoniumforbindelser med formel XVI, som man i deres isomere form også kan betegne som fosfonater nøytraliseres av et kation av en sterk base, In phosphonium compounds of formula XVI, which in the isomeric ylene form can also exist as phosphoranes, e.g. as lower alkoxycarbonylmethylenetriphenylphosphoranes, the negative charge is neutralized by means of the positively charged phosphonium group. Phosphonium compounds of formula XVI, which in their isomeric form can also be referred to as phosphonates, are neutralized by a cation of a strong base,

som alt etter fremstillingsmåte, eksempelvis kan være et alkalimetall-, som kalium-, natrium- eller litiumion. Fosfonatene anvendes i denne form,, dvs. som salter i reaksjonen. which, depending on the method of manufacture, can for example be an alkali metal ion, such as potassium, sodium or lithium ion. The phosphonates are used in this form, i.e. as salts in the reaction.

Den ovennevnte kondensasjonsreaksjon gjennom- ' føres i et egnet inert oppløsningsmiddel, eksempelvis i et eventuelt halogenert laverealifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan,' cykloheksan, benzen, toluen eller metylenklorid, en eter, som en dilaverealkyleter, f .eks .- dietyleter, en dila.vérealkoksylaverealkan, The above-mentioned condensation reaction is carried out in a suitable inert solvent, for example in an optionally halogenated lower aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene or methylene chloride, an ether, such as a dilower alkyl ether, e.g. diethyl ether , a dila.vérealcoxylaveralkane,

som dimetoksyetan, en cyklisk eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, en N,N-dilaverealkylamid, som dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, som dimetylsulfoksyd, eller også en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller i en blanding herav, vanligvis ved forhøyet temperatur, such as dimethoxyethane, a cyclic ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, an N,N-dilaverealkylamide, such as dimethylformamide, a divalerealkylsulfoxide, such as dimethylsulfoxide, or also a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol, or in a mixture thereof, usually at elevated temperature,

som ved ca. 50°C til 150°, fortrinnsvis ved ca. 60°C til 100°C, hvis ønsket i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.. as at approx. 50°C to 150°, preferably at approx. 60°C to 100°C, if desired in an inert gas, such as nitrogen atmosphere..

Ovennevnte Wittig-reaksjon kan alt etter utgangsmateriale og reaksjonsbetingélser gi enhetlig forbindelse med formel I eller hvis enhetlig isomere, hvori betyr en exometylenrest av delformel =CH-R2, eller bland-inder av de to isomere former. Dannede blandinger kan på i og for seg kjent måte oppdeles, f .eks. ved hjelp av egnede skillemetoder, f.eks. ved adsorbsjon og fraksjonert eluering, inkl. kromatografi (søyle-, papir- eller plate-kromatografi) under anvendelse av egnede adsorbsjons-midler, som silikagel eller aluminiumoksyd, og eluerings-midler, videre ved fraksjonert krystallisering, oppløsnings-middelfordeling, etc. Tilsvarende fremgangsmåter er eksempelvis omtalt i DOS 2.637.176.. Depending on the starting material and reaction conditions, the above-mentioned Wittig reaction can give a uniform compound of formula I or its uniform isomers, in which means an exomethylene residue of partial formula =CH-R2, or mixtures of the two isomeric forms. Formed mixtures can be divided in a manner known per se, e.g. using suitable separation methods, e.g. by adsorption and fractional elution, including chromatography (column, paper or plate chromatography) using suitable adsorbents, such as silica gel or aluminum oxide, and eluents, further by fractional crystallization, solvent distribution, etc. Correspondingly methods are described, for example, in DOS 2.637.176..

Fremgangsmåte j) ( Utveksling av Y^ møt aminer AmH):Method j) (Exchange of Y^ with amines AmH):

I en forbindelse med formel. XVII betyr Y brom, jod eller fortrinnsvis klor. In a connection with formula. XVII Y means bromine, iodine or preferably chlorine.

Aminene Am-H anvendes i fri form, dvs., som ammoniakk, laverealkylamin, som metyl-, etyl-,' propyl- eller butylamin, eller dilaverealkylamin, som dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, dibutyl-, metyl-etyl-,■etyl-propyl-, metyl-butyl-, propyl-butylamin, eller lignende, eller i form av metall-amider herav, eksempelvis som alkalimetallamider, som litium-, natrium- eller kaliumamider. The amines Am-H are used in free form, i.e. as ammonia, lower alkylamine, such as methyl-, ethyl-, 'propyl- or butylamine, or dilower alkylamine, such as dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, dibutyl-, methyl-ethyl- ,■ethyl-propyl-, methyl-butyl-, propyl-butylamine, or the like, or in the form of metal amides thereof, for example as alkali metal amides, such as lithium, sodium or potassium amides.

Utvekslingsreaksjonen.'finner fortrinnsvis stedThe exchange reaction takes place preferentially

i et inert organisk oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran,"eller lignende, eller ved utveksling av Y mog NH2også i flytende ammoniakk, idet eventuelt de syre H-Y i oppfangende baser, som tertiære aminer, f.eks. etyl-diisopropylamin, pyridin, eller lignende kan tilsettes. in an inert organic solvent, such as benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran," or the like, or by exchanging Y with NH2 also in liquid ammonia, where appropriate the acid H-Y in scavenging bases, such as tertiary amines, e.g. ethyl-diisopropylamine , pyridine, or the like can be added.

Reaksjonen foregår, alt etter reaksjonsevne, ved værelsetemperatur eller under avkjøling eller oppvarming, mellom ca. -70°C til ca. + 100°C, fortrinnsvis. -70° C og ca. + 50°C. The reaction takes place, depending on reactivity, at room temperature or during cooling or heating, between approx. -70°C to approx. + 100°C, preferably. -70° C and approx. + 50°C.

De ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelserThe compounds obtained according to the invention

med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres i andre forbindelser med formel I. '■ with formula I can be transferred in a manner known per se into other compounds with formula I. '■

Substituering av en hydroksyiminogruppe:Substitution of a hydroxyimino group:

I en forbindelse med formel I, hvori R4betyr hydrogen, og andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt de som kan substitueres på analog måte, som hydroksyiminogruppen er-fortrinnsvis beskyttet, kan hydroksygruppen av den usubstituerte hydroksyiminorest foretres på i og for seg kjent måte. In a compound of formula I, wherein R 4 is hydrogen, and other possibly present functional groups, especially those that can be substituted in an analogous way, as the hydroxyimino group is preferably protected, the hydroxy group of the unsubstituted hydroxyimino residue can be etherified in a manner known per se.

Egnede foretringsmidler er f.eks. de under fremgangsmåte ga) nevnte reagenser, som diazolaverealkaner, f.eks. diazometan, estere av alkoholer med formel R^-OH, hvori R^eventuelt betyr substituert laverealkyl eller cykloalkyl, med sterke uorganiske ,:eller organiske syrer , Suitable pretreatment agents are e.g. the under process ga) mentioned reagents, such as diazolaveralkanes, e.g. diazomethane, esters of alcohols with the formula R^-OH, in which R^ optionally means substituted lower alkyl or cycloalkyl, with strong inorganic or organic acids,

som laverealkyl- eller cykloalkylhalogenider, f.eks. as lower alkyl or cycloalkyl halides, e.g.

-klorider, -bromider eller -iodider,, eller dilaverealkyl-sulfater, videre fluorsulfonsyre-laverealkylestere, eller eventuelt halogen-substituerte metahsulfonsyre-laverealkylestere, samt egnede acetaler, f.eks. gem-di-laverealkoksy-laverealkanér, tri-R^-oksoniumsalte.r (såkalte Meerweinsalter) , Di-R.-O-karbeniumsalter eller di-R.-haloniumsalter, hvori -chlorides, -bromides or -iodides,, or dilower alkyl sulfates, further fluorosulfonic acid lower alkyl esters, or optionally halogen-substituted methsulfonic acid lower alkyl esters, as well as suitable acetals, e.g. gem-di-lower oxy-lower alkanes, tri-R^-oxonium salts (so-called Meerwein salts), Di-R.-O-carbenium salts or di-R.-halonium salts, in which

4 .4 4 .4

R4betyr eventuelt substituert laverealkyl eller eykloalkyl som trilaverealkyloksoniumsalter, samt dilaverealkoksy-karbenium- eller dilaverealkylhaloniumsalter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer, eller I-R4-3-aryl-triazenforbindelsér, hvori R4 betyr eventuelt substituert laverealkyl eller cykloalkyl og aryl fortrinnsvis en eventuelt substituert fenylrest. Disse foretringsreagenser anvendes på i'og for seg kjent måte, f .eks. som nevnt ovenfor, vanligvis' i et egnet oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding, hvis nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel,.som én base, under av-kjøling eller oppvarming, i et lukket kar under trykk og/ eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. R4 means optionally substituted lower alkyl or cycloalkyl such as trilower alkyloxonium salts, as well as dilavereal oxycarbenium or dilaverealkylhalonium salts, especially the corresponding salts with complex, fluorine-containing acids, or I-R4-3-aryl-triazen compounds, in which R4 means optionally substituted lower alkyl or cycloalkyl and aryl preferably a optionally substituted phenyl residue. These etherification reagents are used in a manner known per se, e.g. as mentioned above, usually in a suitable solvent or solvent mixture, if necessary, in the presence of a condensing agent, as one base, under cooling or heating, in a closed vessel under pressure and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Innføringen av en karbonylgruppe -;-C(=0)-NHR isteden for hydrogenatom foregår på i og for seg kjent måte ved karbamoylering. For dette'formål- behandles en forbindelse med formel (If), hvori alle reaksjonsdyktige grupper, som' ikke skal karbamoyleres eller som' ville forbruke eller ødelegge reagensene foreligge i beskyttet form, eventuelt trinnvis med et karbamoyleringsmiddel. Egnege karbamoyler-ingsmidler er reaksjonsdyktrge derivater av karbamidsyren R-NH-C(=0)OH, spesielt isocyanatene R-N=C=0 eller de blandede anhydrider, f.eks. karbamidsyrekloridet R-NH-C(=0)Cl, som også kan fremstilles in situ av fosgen og et amin R-NH2. The introduction of a carbonyl group -;-C(=0)-NHR instead of a hydrogen atom takes place in a manner known per se by carbamoylation. For this purpose, a compound of formula (If) is treated, in which all reactive groups, which are not to be carbamoylated or which would consume or destroy the reagents, are present in a protected form, possibly step by step with a carbamoylating agent. Suitable carbamoylating agents are highly reactive derivatives of the carbamic acid R-NH-C(=0)OH, especially the isocyanates R-N=C=0 or the mixed anhydrides, e.g. the carbamic acid chloride R-NH-C(=0)Cl, which can also be prepared in situ from phosgene and an amine R-NH2.

Omsetningen med isocyanatene foregår i et avThe reaction with the isocyanates takes place in one of

de vanlige inerte oppløsningsmidler; eksempelvis med et eventuelt halogenert hydrokarbon, :f.eks. benzen, xylen eller metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, eksempelvis et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller pyridin, ved værelsetemperatur eller noe nedsatt eller forøket temperatur, f .eks. mellom -20° og +50°C.<V>the usual inert solvents; for example with a possibly halogenated hydrocarbon, : e.g. benzene, xylene or methylene chloride, an ether, e.g. diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or an ester, e.g. acetic acid ethyl ester, optionally in the presence of a basic catalyst, for example a tertiary amine, e.g. triethylamine or pyridine, at room temperature or slightly reduced or increased temperature, e.g. between -20° and +50°C.<V>

For omsetning med et blandet anhydrid av karbamidsyren metalliseres alkoholgruppen med fordel først, eksempelvis med et alkalimetallhydrid, f.eks. natrium- eller litiumhydrid. Den ved hydroksygruppen metallerte forbindelse med formel If) kan også først behandles med fosgen og deretter med amin R-NH^, og på denné måte karbamoyleres trinnvis. Disse reaksjoner finner likeledes sted i et inert oppløsningsmiddel og ved dé' ovenfor angitte temperaturer . For reaction with a mixed anhydride of the carbamic acid, the alcohol group is preferably metallized first, for example with an alkali metal hydride, e.g. sodium or lithium hydride. The compound of formula (If) metallated at the hydroxy group can also first be treated with phosgene and then with amine R-NH 2 , and in this way be carbamoylated step by step. These reactions also take place in an inert solvent and at the temperatures indicated above.

Substituering av en aminogruppe: .Substitution of an amino group: .

En eventuelt monosubstituert aminogruppe Am i en ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse med formel I, hvori andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt de som kan være substituert analogt, som en aminogruppe, er fortrinnsvis beskyttet, kan substitueres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med reaksjons dyktig ester av en laverealkanol,.som en laverealkylhalogenid, f.eks. -klorid, -bromid eller -jodid, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, eller under innføring av metyl med formaldehyd i nærvær av maursyre.: Videre kan man acylere en eventuelt monosubstituert aminogruppe Am med et egnet derivat av en laverealkankarboksylsyre, som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, og i en således dannet lavere-alkanoylaminoforbindelse redusere karbonylgruppen, f.eks. ved behandling med et egnet hydridreduksjonsreagens, som -diboran, til en metylengruppe. Substitusjonsreaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgassatmosfære. An optionally monosubstituted amino group Am in a compound of formula I obtainable according to the invention, in which other possibly present functional groups, especially those that can be substituted analogously, such as an amino group, are preferably protected, can be substituted in a manner known per se, e.g. e.g. by treatment with a reactive ester of a lower alkanol, such as a lower alkyl halide, e.g. -chloride, -bromide or -iodide, preferably in the presence of a solvent, or during the introduction of methyl with formaldehyde in the presence of formic acid.: Furthermore, one can acylate an optionally monosubstituted amino group Am with a suitable derivative of a lower alkane carboxylic acid, as a corresponding halide , e.g. chloride, and in a thus formed lower-alkanoylamino compound reduce the carbonyl group, e.g. by treatment with a suitable hydride reduction reagent, such as -diborane, to a methylene group. The substitution reaction is carried out in a manner known per se, preferably in the presence of a solvent, and if necessary, during cooling or heating and/or in an inert gas atmosphere.

Erstatning av en forestret hydroksygruppe R^med hydrogen:Replacement of an esterified hydroxy group R^ with hydrogen:

En mot hydrogen utvekslbar forestret hydroksygruppe i en forbindelse med fofmel I er fortrinnsvis en hydroksygruppe forestret med en steirk organisk eller uorganisk syre, som en sterk mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som en tilsvarende laverealifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluen-1 sulfonsyre. Således betyr R^f.eks. halogen, som klor, laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller etylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, f.eks. p-toluen-sulfonyloksy. A hydrogen-exchangeable esterified hydroxy group in a compound with fofmel I is preferably a hydroxy group esterified with a strong organic or inorganic acid, such as a strong mineral acid, e.g. hydrohalic acid, such as hydrochloric acid, or a strong organic sulphonic acid, such as a corresponding lower aliphatic or aromatic sulphonic acid, e.g. methanesulfonic acid or p-toluene-1 sulfonic acid. Thus R^ means e.g. halogen, such as chlorine, lower alkylsulfonyloxy, e.g. methylsulfonyloxy or ethylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, e.g. p-toluenesulfonyloxy.

Erstatningen av forestret hydroksy R^ i en forbindelse med formel I ved hydrogen kan enten foregå i to trinn ved reduksjon av 3,4-dobbeltbindingen i 3-cephemringen og etterfølgende avspaltning av en syre med formel R-j^-H, eller entrinnet ved umiddelbar reduktiv avspaltning av R^. The replacement of esterified hydroxy R^ in a compound of formula I by hydrogen can either take place in two steps by reduction of the 3,4-double bond in the 3-cephem ring and subsequent cleavage of an acid of formula R-j^-H, or in one step by immediate reductive cleavage of R^.

Ved totrinns utveksling av R^mot hydrogen foregår reduksjonen av 3,4-dobbeltbindingen i forbindelse med formel I f.eks. ved behandling med'egnede hydrid-reduksjonsmidler. Slike er i første rekke komplekse metallhydrider, fortrinnsvis tilsvarende borhydrider, som diboran éller alkalimetallborhydrider, f.eks. natriumborhydrid eller litiumborhydrid, videre zinkborhydrid, samt organiske alkalimetallaluminiumhydrider, som•tri-laverealkoksy-alkalimetall-aluminiumhydrider, f.eks. tri- (tert.-butyloksy)-litiumaluminiumhydrid, som man anvender på i og for seg kjent måte, f .eks. som omtalt under: fremgangsmåte fb) . In a two-step exchange of R^ for hydrogen, the reduction of the 3,4-double bond takes place in connection with formula I, e.g. by treatment with suitable hydride reducing agents. These are primarily complex metal hydrides, preferably corresponding borohydrides, such as diborane or alkali metal borohydrides, e.g. sodium borohydride or lithium borohydride, further zinc borohydride, as well as organic alkali metal aluminum hydrides, such as•tri-lower oxy-alkali metal aluminum hydrides, e.g. tri-(tert.-butyloxy)-lithium aluminum hydride, which is used in a manner known per se, e.g. as discussed under: procedure fb) .

Hvis ovennevnte reduksjon gjennomføres iIf the above reduction is carried out in

nærvær av egnede syreavspaltende midler, kan den ønskede 3-usubstituerte 3-cephem-forbindelse med formel I fåes umiddelbart. Det kan imidlertid også i første rekke oppstå en 3-R^-cepham-forbindelse som enten kan isoleres eller in situ videreforarbeides. presence of suitable acid-cleaving agents, the desired 3-unsubstituted 3-cephem compound of formula I can be readily obtained. However, a 3-R^-cepham compound may also arise in the first place, which can either be isolated or further processed in situ.

I annet fremgangsmåtetrinn foregår da avspaltningen av elementene av en syre med formel R^-H fra den .dannede 3-R^-cepham-forbindelse, idét man behandler denne fortrinnsvis med egnede syreavspaltende midler-. In the second process step, the elements of an acid of formula R^-H are then removed from the 3-R^-cepham compound formed, preferably by treating this with suitable acid-releasing agents.

Den entrinnede reduktive avspaltning av en forestret hydroksygruppe R^fra en forbindelse med formel I lykkes best, når-R^betyr halogen, som klor, eller en hydroksygruppe forestret med en organisk sulfonsyre, som en laverealifatisk eller aromatisk sulfonsyre,.f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. I dette tilfelle reduserer man fortrinnsvis ved behandling med metalliske reduksjonsmidler ("nascierende hydrogen", f.eks. med aluminium eller spesielt zink, eller med reduserende metallforbindelser, f.eks. tilsvarende metallegeringer, amalgamer som aluminiumamalgam eller salter. Disse anvender man vanligvis i nærvær av svake protondonatorer, som vann, alkohol ( f.eks. metanol eller etanol) eller en laverealifatisk karboksylsyre, f.eks. éddiksyre eller maursyre. Med zink reduserer man eksempelvis' i nærvær av. eddiksyre eller maursyre, med et amalgam f.eks. i nærvær av et vannholdig, inert, organisk oppløsningsmiddel, som en eter.. The one-step reductive removal of an esterified hydroxy group R^ from a compound of formula I is most successful when R^ is halogen, such as chlorine, or a hydroxy group esterified with an organic sulfonic acid, such as a lower aliphatic or aromatic sulfonic acid, e.g. methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. In this case, amalgams such as aluminum amalgam or salts are preferably reduced by treatment with metallic reducing agents ("nascent hydrogen", e.g. with aluminum or especially zinc, or with reducing metal compounds, e.g. corresponding metal alloys, amalgams such as aluminum amalgam or salts. These are usually used in presence of weak proton donors, such as water, alcohol (e.g. methanol or ethanol) or a lower aliphatic carboxylic acid, e.g. acetic or formic acid. With zinc one reduces, for example, in the presence of acetic or formic acid, with an amalgam e.g. eg in the presence of an aqueous, inert, organic solvent, such as an ether..

Visse forestrede hydroksygrupper R^, spesielt organisk sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksygrupper, lar seg avspalte i form av en syre med. formel R-^-H også ved adsorbsjon, f.eks. på silikagel, aluminiumoksyd, etc., og eluering (kromatografi). Certain esterified hydroxy groups R 1 , especially organic sulfonyloxy, e.g. methylsulfonyloxy groups, can be split off in the form of an acid with formula R-^-H also by adsorption, e.g. on silica gel, alumina, etc., and elution (chromatography).

Foretrukket blir. i en forbindelse med formel I som forestret hydroksygruppe R^ halogen, f.eks. klor eller brom, eller organiske sulfohyloksy,.f.eks. p-toluol-sulfonyloksy eller metansulfonyloksy, som f.eks. avspaltes ved behandling med zink i nærvær av: en syre, som iseddik eller maursyre. Preferred will be. in a compound of formula I as esterified hydroxy group R^ halogen, e.g. chlorine or bromine, or organic sulfohyloxy, e.g. p-toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy, such as e.g. is split off by treatment with zinc in the presence of: an acid, such as glacial acetic acid or formic acid.

Avspaltningén av en syre med formel R^-H gjennomføres vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Ved anvendelse av uorganiske baser kan man derved arbeide Cleavage of an acid of formula R^-H is usually carried out in the presence of a solvent. When using inorganic bases, one can thereby work

i vann, et vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel, som aceton eller dioksan, eller vandige blandinger herav og ved en pH på maksimalt 9, ved anvendelse av aminer fortrinnsvis også i et eventuelt halogenert, som klorert, laverealifatisk, cykloalifatisk eilér aromatisk hydrokarbon, som metylenklorid, et laverealkanon, f.eks. aceton, eller eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en tilsvarende oppløsningsmiddelblanding, inkl. en vandig blanding, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Utveksling av sulfonyloksy med halogen: En sulfonyloksygruppe'R^i en forbindelse med formel I, i første rekke la<y>erealkylsulfonyloksy, in water, a water-soluble organic solvent, such as acetone or dioxane, or aqueous mixtures thereof and at a pH of a maximum of 9, when using amines preferably also in an optionally halogenated, such as chlorinated, lower aliphatic, cycloaliphatic ether aromatic hydrocarbon, such as methylene chloride, a lower alkane, e.g. acetone, or ether, e.g. tetrahydrofuran or dioxane, or a corresponding solvent mixture, including an aqueous mixture, if necessary during cooling or heating and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere. Exchange of sulfonyloxy with halogen: A sulfonyloxy group'R^ in a compound of formula I, primarily la<y>erealkylsulfonyloxy,

spesielt metylsulfonyloksy, videre-arylsulfonyloksy,especially methylsulfonyloxy, further-arylsulfonyloxy,

hvori aryl fortrinnsvis betyr eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl, halogen, f.eks.=brom, eller nitro substituert fenyl, som 4-metylfenylsulfonyloksy, kan overføres i et halogen-, spesielt f luoratom.'R^. Således kan man foreta utvekslingen av en organisk sulfonyloksygruppe med fluor ved behandling med et uorganisk fluorid i nærvær av en kroneeter. wherein aryl preferably means optionally e.g. with lower alkyl such as methyl, halogen, e.g.=bromine, or nitro substituted phenyl, such as 4-methylphenylsulfonyloxy, can be transferred in a halogen, especially fluorine atom.'R^. Thus one can carry out the exchange of an organic sulfonyloxy group with fluorine by treatment with an inorganic fluoride in the presence of a crown ether.

Et uorganisk fluorid er.i første rekke et metallfluorid, spesielt et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, eller et tungmetallfluorid, f.eks. sølv-fluorid. An inorganic fluoride is primarily a metal fluoride, especially an alkali metal fluoride, e.g. sodium fluoride, or a heavy metal fluoride, e.g. silver fluoride.

De sammen med det uorganiske fluorid anvendte kroneeter er eksempelvis substituerte 18-krone-6-etere, som dicykloheksyl-18-krone-6-eter-. : Reaksjonen gjennomføres''i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, spesielt et nf.tril, f.eks. acetonitril eller propionitril, eller et nitrolaverealkan, f.eks. nitrometan eller nitroetan, under, i: det vesentlige vannfrie betingelser og, hvis nødvendig, under avkjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 25°C, fortrinnsvis ved omtrent værelsétemperatur,. og/eller i en inertgassatmosfære. The crown ethers used together with the inorganic fluoride are, for example, substituted 18-crown-6-ethers, such as dicyclohexyl-18-crown-6-ether-. : The reaction is carried out in the presence of an inert solvent, especially a nf.tril, e.g. acetonitrile or propionitrile, or a nitrolower alkane, e.g. nitromethane or nitroethane, under, in: essentially anhydrous conditions and, if necessary, under cooling, e.g. in a temperature range from approx. -20°C to approx. 25°C, preferably at approximately room temperature. and/or in an inert gas atmosphere.

Overføring av forestret eller foretret hydroksy i foretret merkapto: I en dannet forbindelse med formel I, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper fortrinnsvis er beskyttet, kan en med foretret merkapto erstattbar forestret eller foretret hydrokygruppe R^ved behandling med et tiol overføres i en slik. Transfer of esterified or etherified hydroxy in etherified mercapto: In a formed compound of formula I, in which any functional groups present are preferably protected, an esterified or etherified hydroxy group R^ that can be replaced by etherified mercapto can be transferred in such a compound by treatment with a thiol.

En med tiol substituerbar forestret hydroksygruppe R'^er . hydroksy forestret med en egnet uorganisk eller organisk syre, som med en hålogen-, f.eks. klorhydrogensyre, en svovel- eller fosfor-holdig syre, som en svovel-eller sulfonsyre, en fosfor-, fosfoh- eller fosfinsyre, eller en karboksylsyre. En reaksjonsdyktig foretret hydroksygruppe R^er foretret med en eventuelt substituert hydrokarbonrest, eksempelvis med en alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer, som laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller fenyllaverealkyl, som benzyl. Fortrinnsvis er den mot foretret merkapto utvekslbare.'. rest R^klor, brom, laverealkansulfonyloksy, som'metan-- eller etansulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, som benzen-, p-toluen-, p-klorbenzen-eller p-nitrobenzensulf onyloksy . A thiol-substitutable esterified hydroxy group R' is . hydroxy esterified with a suitable inorganic or organic acid, such as with a halogen-, e.g. hydrochloric acid, a sulfuric or phosphorous acid, such as a sulfuric or sulphonic acid, a phosphoric, phosphoh or phosphinic acid, or a carboxylic acid. A reactive etherified hydroxy group R^ is etherified with an optionally substituted hydrocarbon residue, for example with an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon residue with e.g. up to 15 C atoms, such as lower alkyl, e.g. methyl or ethyl, or phenyl lower alkyl, such as benzyl. Preferably, it is interchangeable with preferred mercapto.'. residue R is chlorine, bromine, lower alkanesulfonyloxy, such as methane or ethanesulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, such as benzene, p-toluene, p-chlorobenzene or p-nitrobenzenesulfonyloxy.

Substitusjonen av en slik gruppe R^med den foretrede merkaptogruppe finner sted på i og for seg kjent måte, f.eks. under avkjøling, ved værelsétemperatur eller under oppvarming, fortrinnsvis i et.temperaturområde mellom ca. 0°C og ca. 40°C,. i et.egnet inert oppløsnings-middel og fortrinnsvis i nærvær av en base. Egnede baser, er spesielt sterisk hindrede aminer, som tilsvarende tri laverealkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etylamin, bicykliske amidiner, som diazabicykloalkaner, f.eks. 1,5-diazabicyklo-/4,3,0/non-5-en eller 1,5-diazåbicyklo/5,4,O/undec-5-en,samt alkalimetallhydrider, -amider eller-laverealkanolater, som natriumhydrid, natrium- eller litiumamid, natrium-etylat eller kalium-tert.-butylat. Reaksjonen kan, hvis nødvendig, gjennomføres i en inertgass-, som nitrogenatmosfære, og/eller i et lukket kar under trykk. The substitution of such a group R^ with the preferred mercapto group takes place in a manner known per se, e.g. during cooling, at room temperature or during heating, preferably in a temperature range between approx. 0°C and approx. 40°C. in a suitable inert solvent and preferably in the presence of a base. Suitable bases are particularly sterically hindered amines, such as corresponding lower alkylamines, e.g. N,N-diisopropyl-N-ethylamine, bicyclic amidines, such as diazabicycloalkanes, e.g. 1,5-diazabicyclo-/4,3,0/non-5-ene or 1,5-diazabicyclo/5,4,O/undec-5-ene, as well as alkali metal hydrides, amides or lower alkyl alkanolates, such as sodium hydride, sodium - or lithium amide, sodium ethylate or potassium tert.-butylate. The reaction can, if necessary, be carried out in an inert gas atmosphere, such as nitrogen, and/or in a closed vessel under pressure.

Hvis R^i en forbindelse med formel I er en foretret hydroksygruppe, finner det under de basiske betingelser først sted en addisjon av tioler til dobbeltbindingen, hvorpå alkoholet H-R^deretter må avspaltes. Avspaltningen av alkoholen H-R^finner sted i nærvær av en syre i nærvær eller fravær av et egnet inert oppløsningsmiddel og under avkjøling ved værelsétemperatur eller under oppvarming, If R^ in a compound of formula I is an etherified hydroxy group, under the basic conditions an addition of thiols to the double bond first takes place, after which the alcohol H—R^ must then be cleaved off. The cleavage of the alcohol H-R^ takes place in the presence of an acid in the presence or absence of a suitable inert solvent and during cooling at room temperature or during heating,

dvs. ved temperaturer mellom ca. -70° C og ca. +100°C, fortrinnsvis mellom ca. 5°C og ca i 40°C. For avspaltningen av alkoholen H-R^egnede syrer er,sterke organiske proton-syrer, spesielt mineralsyrer, som saltsyre, videre organiske sulfonsyrer, som laverealkansulfonsyrer, f.eks. metansul-fonsyrer, eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzen- eller toluensulfonsyre, videre halogenerte laverealkankarboksylsyrer, som trifluor- eller trikloreddiksyre, eller også maursyre. i.e. at temperatures between approx. -70° C and approx. +100°C, preferably between approx. 5°C and approx. 40°C. Suitable acids for the cleavage of the alcohol H-R are strong organic proton acids, especially mineral acids, such as hydrochloric acid, further organic sulphonic acids, such as lower alkanesulphonic acids, e.g. methanesulphonic acids, or aromatic sulphonic acid, e.g. benzene or toluenesulfonic acid, further halogenated lower alkane carboxylic acids, such as trifluoro or trichloroacetic acid, or also formic acid.

Forestring av en fri kårboksylgruppe:Esterification of a free carboxyl group:

Omdannelsen av fritt karboksyl, i første rekke en tilsvarende gruppe R^, i en forbindelse med formel I til forestret karboksyl, spesielt i en forestret kårboksylgruppe, som er spaltbar under fysiologiske betingelser, foregår etter i og for seg kjente forestrihgsmetoder, eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med'formel I, hvori andre, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt karboksyderivat, inkl.'et salt herav, med en tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav. The conversion of free carboxyl, primarily a corresponding group R^, in a compound of formula I to esterified carboxyl, especially in an esterified carboxyl group, which is cleavable under physiological conditions, takes place according to esterification methods known per se, for example by reacting a compound of formula I, in which other, optionally present functional groups are optionally present in protected form, or a reactive functional carboxy derivative, including a salt thereof, with a corresponding alcohol or a reactive functional derivative thereof.

Forestringen av fritt- karboksyl med den ønskede alkohol gjennomføres i nærvær av et egnet kondensasjons-middel. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N<1->dicykloheksy1-eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis, karbonyldiimidazol, eller 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks..2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl^5-metyl-isoksazolium-perklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrof uran .|og, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming og/ellér i en inertgassatmosfære. The esterification of free carboxyl with the desired alcohol is carried out in the presence of a suitable condensation agent. Common condensation agents are e.g. carbodiimides, for example N,N'-diethyl-, N,N'-dipropyl-, N,N<1->dicyclohexy1-or N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example, carbonyldiimidazole , or 1,2-oxazolium compounds, e.g. 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonate and 2-tert-butyl 5-methyl-isoxazolium perchlorate, or a suitable acylamino compound, e.g. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline. The condensation reaction is preferably carried out in an anhydrous reaction medium, preferably in the presence of a solvent or diluent, e.g. methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran .|and, if necessary, under cooling or heating and/or in an inert gas atmosphere.

Egnede reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av karboksylforbindelsene med formel T som skal forestres, er f.eks. anhydrider, spesielt blandede anhydrider og aktiverte estere. Suitable reactive functional derivatives of the carboxyl compounds of formula T to be esterified are e.g. anhydrides, especially mixed anhydrides and activated esters.

Blandede anhydrider er f.eks. de med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller-bromider, videre nitro-genhydrogensyre, dvs. de tilsvarende syreazider, samt fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre, eller cyanhydrogensyre. Blandede anhydrider er videre f.eks. de med organiske karboksylsyrer, som eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor eller klor, substituert laverealkankarboksylsyrer, f.eks..pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere av karbonsyre, som etyl- eller isobutylhalvestere av karbonsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatisk, sulfonsyre, f.eks. p-tdluensulfonsyre. Mixed anhydrides are e.g. those with inorganic acids, such as halohydrogen acids, i.e. the corresponding acid halides, e.g. chlorides or bromides, further nitrous hydrogenic acid, i.e. the corresponding acid azides, as well as phosphorus-containing acids, e.g. phosphoric acid, diethylphosphoric acid or phosphoric acid, or sulphurous acids, e.g. sulfuric acid, or hydrocyanic acid. Mixed anhydrides are further e.g. those with organic carboxylic acids, which possibly, e.g. with halogen, such as fluorine or chlorine, substituted lower alkanecarboxylic acids, e.g. pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half-esters, especially lower alkyl half-esters of carboxylic acid, such as ethyl or isobutyl half-esters of carboxylic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulphonic acid, e.g. e.g. p-tdluenesulfonic acid.

Aktiverte estere som er egnet til reaksjon med alkohol er f.eks. estere med vinylogene alkoholer (dvs. enoler) som vinylogen laverealkenoler, eller iminometyl esterhalogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstillet av karboksylsyren og dimetylklormetyliden-iminium-klorid med formel /TCH3)2N=CHCl7 ®ClG) eller arylestere, Activated esters which are suitable for reaction with alcohol are e.g. esters with vinylogenic alcohols (i.e. enols) such as vinylogenic lower alkenols, or iminomethyl ester halides, such as dimethyliminomethyl ester chloride (prepared from the carboxylic acid and dimethylchloromethylideneiminium chloride of the formula /TCH3)2N=CHCl7 ®ClG) or aryl esters,

som pentaklorfenyl-, 4-nitrofenyl;- eller 2,3-dinitro-fenylester, heteroaromatiske estere, som benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller diacyliminoester, som succinylimino- eller ftalyliminoester. such as pentachlorophenyl-, 4-nitrophenyl;- or 2,3-dinitro-phenyl ester, heteroaromatic esters, such as benztriazole-, e.g. 1-benztriazole ester, or diacylimino ester, such as succinylimino or phthalylimino ester.

Acylering med et slikt syrederivat, som et anhydrid, spesielt med et syrehalogenid gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N,N-dilaverealkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, ,;eiler et cyklisk tertiært - amin, som et N-laverealkylert morfolin,. som N-metylmorfolin, eller en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller-hydrogenkarbonat, eller et okyran, eksempelvis av en lavere 1,2-alkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd, Acylation with such an acid derivative, such as an anhydride, especially with an acid halide is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent, for example an organic base, such as an organic amine, e.g. a tertiary amine, such as trilower alkylamine, e.g. trimethylamine, triethylamine or ethyl-diisopropylamine, or N,N-dilaverealkyl-aniline, e.g. N,N-dimethylaniline is a cyclic tertiary amine, such as an N-lower alkylated morpholine. such as N-methylmorpholine, or a base of the pyridine type, e.g. pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, e.g. sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, or an oxyran, for example of a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide,

Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den forestrende alkohol er i første rekke en tilsvarende ester, fortrinnsvis med en sterkt uorganiske eller organisk syre, og er spesielt et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller en tilsvarende laverealkyl- eller aryl-, som metyl- eller 4-metylfeirylsulfonyloksyforbindelse. A reactive functional derivative of the esterifying alcohol is primarily a corresponding ester, preferably with a strong inorganic or organic acid, and is especially a corresponding halide, e.g. chloride, bromide or iodide, or a corresponding lower alkyl or aryl, such as methyl or 4-methylphenylsulphonyloxy compound.

En slik reaksjonsdyktig'ester av en alkohol kan omsettes med den frie karboksylforbindelse med formel I eller et salt, som et alkalimetall- eller ammoniumsalt herav,1 idet man ved anvendelse av:den frie syre fortrinnsvis arbeider i nærvær av et syrebindende middel. Such a reactive ester of an alcohol can be reacted with the free carboxyl compound of formula I or a salt, such as an alkali metal or ammonium salt thereof,1 when using the free acid preferably working in the presence of an acid binding agent.

De ovennevnte forestringsreaksjoner foretas iThe above-mentioned esterification reactions are carried out in

et inert, vanligvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyre-amid, som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid an inert, usually anhydrous solvent or solvent mixture, for example in a carboxylic acid amide, such as a formamide, e.g. dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, carbon tetrachloride

eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger herav, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. 100°C, fortrinnsvis, ved ca. -10°C til ca. 40°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. or chlorobenzene, a ketone, e.g. acetone, an ester, e.g. acetic acid ethyl ester, or a nitrile, e.g. acetonitrile, or mixtures thereof, if necessary, during cooling or heating, e.g. in a temperature range from approx. -40°C to approx. 100°C, preferably, at approx. -10°C to approx. 40°C, and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Videre kan syrederivatet, hvis ønsket, dannes in situ. Således får man f.'eks. et blandet anhydrid ved behandling av karboksylsyreforbindelsen med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper eller et egnet salt herav som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin, som piperidin eller 4-metylmorf olin, eller-et metall-., f.eks. alkalimetallsaltene med et egnet syrederivat, som det tilsvarende syrehalogenid av en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av karbonsyre-halvhalogenid, f.eks. klor-maursyreetylester eller -isobutyléster, eller med et halogenid. som dilaverealkylfosforsyre,'f.eks. dietylfosforbromidat, og anvendte det således, dannede blandede anhydrid uten isolering. Furthermore, the acid derivative can, if desired, be formed in situ. Thus, you get e.g. a mixed anhydride by treating the carboxylic acid compound with correspondingly protected functional groups or a suitable salt thereof such as an ammonium salt, e.g. with an organic amine, such as piperidine or 4-methylmorpholine, or-a metal-., e.g. the alkali metal salts with a suitable acid derivative, such as the corresponding acid halide of an optionally substituted lower alkane carboxylic acid, e.g. trichloroacetyl chloride, with a half-ester of carbonic acid half-halide, e.g. chloroformate ethyl ester or isobutyl ester, or with a halide. such as dilave alkyl phosphoric acid,' e.g. diethyl phosphorous bromide, and using it thus formed mixed anhydrides without isolation.

Dannelse av 1- oksy. det:Formation of 1-oxy. the:

En forbindelse med formel I, hvori n betyr 0, kan ved oksydasjon, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte b) omtalte oksydasjonsmetoder>overføres i en forbindelse' med formel I, hvori n betyr 1. A compound of formula I, in which n means 0, can by oxidation, e.g. according to one of the oxidation methods mentioned under method b) is transferred into a compound of formula I, in which n means 1.

Reduksjon av 1- oksydet:Reduction of the 1-oxide:

En forbindelse med formel I, hvori n betyr 1A compound of formula I, wherein n is 1

kan ved reduksjon, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte b) omtalte reduksjonsmetoder', overføres i en forbindelse med formel I, hvori n betyr 0'. can by reduction, e.g. according to one of the reduction methods mentioned under method b), is transferred into a compound of formula I, in which n means 0'.

Avspaltning av béskyttelsesgrupper:Separation of protective groups:

I en dannet forbindelse med formel I, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse f.eks. beskyttede karboksyl-, amino-, hydroksy- og/eller sulfogrupper, frigjøres på i og for'seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av réduksjon, spesielt hydrogeno lyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig. In a formed compound of formula I, in which one or more functional groups are protected, these can e.g. protected carboxyl, amino, hydroxy and/or sulfo groups, are released in a manner known per se by means of solvolysis, especially hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or by means of reduction, especially hydrogenolysis or chemical reduction, optionally stepwise or simultaneously.

Således kan mån overføre tert.-laverealkoksykarbonyl eller i 2-stilling med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio substituert laverealkoksykarbonyl, eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl f.eks. ved behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nucleophil forbindelse, som fenol eller anisol, til fritt karboksyl. Evenutelt substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks,, frigjøres ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydrogeneringskatalysator, som et palladiumkatalysator. Videre kan ,man overføre egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. zink,;'eller metallsalt, som Thus, moon can transfer tert.-lower oxycarbonyl or in the 2-position with an organic silyl group or in the 1-position with lower alkoxy or lower alkylthio substituted lower alkoxycarbonyl, or optionally substituted diphenylmethoxycarbonyl, e.g. by treatment with a suitable acid, such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound, such as phenol or anisole, to free carboxyl. Optionally substituted benzyloxycarbonyl can, for example, be released by means of hydrogenolysis, i.e. by treatment with hydrogen in the presence of a metallic hydrogenation catalyst, such as a palladium catalyst. Furthermore, one can transfer suitable substituted benzyloxycarbonyl, such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl, also by means of chemical reduction, e.g. by treatment with an alkali metal, e.g. sodium dithionite, or with a reducing metal, e.g. zinc,;'or metallic salt, which

et krom-II-salt,- f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et. hydrogenavgivende middel, som sammen med metallet formår å frembringe nascierende hydrogen som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som en eventuelt, f.eks. med hydroksy, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klor-mandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann til fritt karboksyl. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som omtalt'ovenfor, kan man også overføre 2-halogen-laverealkoksykårbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe (eller aroylmetoksykarbonyl til fritt karbonyl, idet aroylmetoksykarbonyl likeledes kan spaltes ved behandling med et nucleophilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2,-silyletoksykarbonyl kan også overføres i fri karboksyl ved behandling med et fluorid-anion-leverende salt av fluorhydrogensyre, som et alkali- a chromium II salt, - e.g. chromium II chloride, usually in the presence of et. hydrogen-releasing agent, which, together with the metal, manages to produce nascent hydrogen as an acid, primarily a suitable carboxylic acid, as a possibly, e.g. with hydroxy, substituted lower alkanecarboxylic acid, e.g. acetic acid, formic acid, glycolic acid, diphenylglycolic acid, lactic acid, mandelic acid, 4-chloro-mandelic acid or tartaric acid, or an alcohol or thiol, preferably adding water to free carboxyl. By treatment with a reducing metal or metal salt, as discussed above, 2-halogen-lower oxycarbonyl can also be transferred (possibly after conversion of a 2-bromo-lower oxycarbonyl group to a corresponding 2-iodo-lower oxycarbonyl group (or aroylmethoxycarbonyl to free carbonyl, as aroylmethoxycarbonyl can likewise be cleaved by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide. Substituted 2,-silylethoxycarbonyl can also be transferred into the free carboxyl by treatment with a fluoride anion-donating salt of hydrofluoric acid, such as an alkali-

metallfluorid, f.eks. natrium- eller kaliumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetra-lavere-alkylammoniumfluorid eller trilåvérealkyl-aryl-ammonium-fluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutyl-ammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk polart oppløsnings-middel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylacetamid. Med en organisk silyl- eller stannylgruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, f.eks. trimetylsilyl, forestret karboksyl kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f.eks. metal fluoride, e.g. sodium or potassium fluoride, in the presence of a macrocyclic polyether ("crown ether"), or with a fluoride of an organic quaternary base, such as tetra-lower alkyl ammonium fluoride or tri-lower alkyl aryl ammonium fluoride, e.g. tetraethylammonium fluoride or tetrabutylammonium fluoride, in the presence of an aprotic polar solvent, such as dimethylsulfoxide or N,N-dimethylacetamide. With an organic silyl or stannyl group, such as tri-lower alkylsilyl or -stannyl, e.g. trimethylsilyl, esterified carboxyl can be liberated solvolytically in the usual way, e.g.

.ved behandling med vann, en alkohol eller syre..by treatment with water, an alcohol or acid.

En beskyttet aminogruppe, f.eks. Am, frigjør man på i<p>g for seg kjent måte, alt etter typen av béskyttelsesgrupper på forskjellig måte, ,;fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-haiogen-laverealkoksy-karbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-laverealkoksy-karbonylaminogruppe) , aroylmetoksykarbonylamino eller 4^-nitrobenzyloksykarbonylamino kan f .eks. spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nucleophilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat,. og 4-nitro-benzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trisubstituert silyl-etoksy-karbonylamino kan frigjøres ved behandling med en egnet syre, f.eks. maur- eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, f .eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, som en palladium-■ katalysator, eventuelt substituert triarylmetylamino, formylamino eller 2-acyl-laverealk-l-en-l-yl-amino, f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f .eks. klorhydrogensyre, eller en organisk syre, f.eks. maur-, eddik-ellertrifluoreddiksyre eventuelt i nærvær av vann, og en med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe, f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe kan frigjøres ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base, eller med et tiolatsalt-, som et alkali-metalltiolat, av tiourinstoff og etterfølgende solvolyse, A protected amino group, e.g. Am is released in a manner known to the individual, depending on the type of protecting groups in different ways, preferably by means of solvolysis or reduction. 2-halogen-lower oxycarbonylamino (possibly after conversion of a 2-bromo-lower oxycarbonylamino group into a 2-iodo-lower oxycarbonylamino group), aroylmethoxycarbonylamino or 4^-nitrobenzyloxycarbonylamino can e.g. is decomposed by treatment with a suitable chemical reducing agent, such as zinc in the presence of a suitable carboxylic acid, such as aqueous acetic acid. Aroylmethoxycarbonylamino can also be cleaved by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate. and 4-nitro-benzyloxycarbonylamino also by treatment with an alkali metal, e.g. sodium dithionite. Optionally substituted diphenylmethoxycarbonylamino, tert.-lower oxycarbonylamino or 2-trisubstituted silyl-ethoxy-carbonylamino can be released by treatment with a suitable acid, e.g. formic or trifluoroacetic acid, optionally substituted benzyloxycarbonylamino, e.g. by means of hydrogenolysis, e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a suitable hydrogenation catalyst, such as a palladium ■ catalyst, optionally substituted triarylmethylamino, formylamino or 2-acyl-lower alk-l-en-l-yl-amino, e.g. by treatment with an acid, such as mineral acid, e.g. hydrochloric acid, or an organic acid, e.g. formic, acetic or trifluoroacetic acid optionally in the presence of water, and an amino group protected with an organic silyl or stannyl group, e.g. by means of hydrolysis or alcoholysis. One with 2-haloacetyl, e.g. 2-chloroacetyl, protected amino group can be released by treatment with thiourea in the presence of a base, or with a thiolate salt, such as an alkali metal thiolate, of thiourea and subsequent solvolysis,

som alkoholyse eller hydrolyse av dannet kondensasjons-prddukt. En med 2-substituért silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe kan overføres i den frie aminogruppe ved-behandling med et fluoridanionleverende salt av fluorhydrogensyre, som ovenfor angitt i forbindelse med frigjøring.av en tilsvarende beskyttet kårboksylgruppe. En fosfor-, such as alcoholysis or hydrolysis of the formed condensation product. An amino group protected with 2-substituted silylethoxycarbonyl can be transferred into the free amino group by treatment with a fluoride anion-giving salt of hydrofluoric acid, as indicated above in connection with the release of a correspondingly protected carboxyl group. A phosphorus-,

fosfon- eller fosfin-amidogruppe kan f.eks. overføres i den frie aminogruppen ved behandling med en fosforholdig syre, som en fosfor-, fosfon- eller fosfihsyre, f.eks. ortofosfor-syre eller polyfosforsyre, en sur ester, f.eks. monometyl-, monoetyl-, dimetyl- eller dietylføsfat eller monometyl-fosfonsyre, eller et anhydrid herav; som fosforpentoksyd. phosphonic or phosphine-amido group can e.g. is transferred in the free amino group by treatment with a phosphorus-containing acid, such as a phosphoric, phosphonic or phosphic acid, e.g. orthophosphoric acid or polyphosphoric acid, an acidic ester, e.g. monomethyl, monoethyl, dimethyl or diethyl phosphate or monomethylphosphonic acid, or an anhydride thereof; as phosphorus pentoxide.

Et i form av azidogruppen beskyttet amino overføres f.eks. ved reduksjon i fritt amino, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller også ved behandling med zink i nærvær An amino protected in the form of the azido group is transferred, e.g. by reduction in free amino, for example by catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as platinum oxide, palladium or Raney nickel, or also by treatment with zinc in the presence

av en syre, som eddiksyre. Den katalytiske hydrogenering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, of an acid, such as acetic acid. The catalytic hydrogenation is preferably carried out in an inert solvent,

som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også i vann eller en blanding av vann og et organisk opp-løsningsmiddel, som en alkohol eller dioksan, ved f.eks. as a halogenated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, or also in water or a mixture of water and an organic solvent, such as an alcohol or dioxane, by e.g.

20°C til 25°C, eller også under avkjøling eller-oppvarming. 20°C to 25°C, or also during cooling or heating.

En hydroksygruppe beskyttet med en egnet acylgruppe, eller en organisk silyl- eller stannylgruppe eller ved eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyl frigjøres-som en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En med 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksygruppe frigjøres f.eks. ved basisk hydrolyse, mens en med tert.-laverealkyl eller med en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest foretret hydroksygruppe frigjøres ved acidolyse, f.eks. ved behandling rned en mineralsyre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. tri fluoreddiksyre . A hydroxy group protected with a suitable acyl group, or an organic silyl or stannyl group or optionally substituted 1-phenyl-lower alkyl is released as a correspondingly protected amino group. A hydroxy group protected with 2,2-dichloroacetyl is released, e.g. by basic hydrolysis, while a hydroxy group etherified with tert.-lower alkyl or with a 2-oxa- or 2-thia-aliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon residue is released by acidolysis, e.g. by treatment with a mineral acid or a strong carboxylic acid, e.g. trifluoroacetic acid.

En beskyttet, spesielt forestret sulfogruppe frigjøres analogt en beskyttet kårboksylgruppe. A protected, especially esterified sulfo group is released analogously to a protected carboxyl group.

De omtalte spaltningsreaksjoner gjennomføres uner i og for seg kjente betingelser, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. The cleavage reactions mentioned are carried out under conditions known per se, if necessary during cooling or heating in a closed vessel and/or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Fortrinnsvis velges ved nærvær av flere beskyttede funksjonelle grupper beskyttelsesgruppene således, at samtidig kan det avspaltes mere enn en slik gruppe, eksempelvis acidolytisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre ellermaursyre, eller reduktivt, som ved behandling med zink og eddiksyre, eller med hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, som en palladium/kull/katalysator. Saltdannelse: 'Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter, av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetållsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. riatriumsalt av ct-etyl-kapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkali-metallsalter, f.eks. natriumhydrpgenkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organisk ..amin, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anioneutvekslings-reagens. Indre salter av forbindelser med formel I, som f.eks. inneholder en fri kårboksylgruppe, kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som.syreaddisjonssalter, ved det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med flytende ioneutvekslere. Preferably, in the presence of several protected functional groups, the protective groups are chosen in such a way that more than one such group can be cleaved at the same time, for example acidolytically, as in treatment with trifluoroacetic acid or formic acid, or reductively, as in treatment with zinc and acetic acid, or with hydrogen and a hydrogenation catalyst , as a palladium/charcoal/catalyst. Salt formation: 'Salts of compounds of formula I with salt-forming groups can be prepared in a manner known per se. Thus, salts can be formed from compounds of formula I with acidic groups, e.g. by treatment with metal compounds, such as alkali metal salts of suitable organic carboxylic acids, e.g. riatrium salt of ct-ethyl-caproic acid, or with inorganic alkali or alkaline earth metal salts, e.g. sodium hydrogencarbonate, or with ammonia or a suitable organic ..amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of formula I are obtained in the usual way, e.g. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. Inner salts of compounds of formula I, such as e.g. contains a free carboxyl group, can e.g. formed by neutralization of salts, such as acid addition salts, at the isoelectric point, e.g. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.

Salter kan på vanlig- måte overføres i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f .eks. ved Salts can normally be transferred in the free compounds, metal and ammonium salts, e.g. by treatment with suitable acids, and acid addition salts, e.g. by

behandling med egnede basiske midler.treatment with suitable alkaline agents.

Blandinger av isomere kan oppdeles på i og for seg kjent måte i de enkelte isomere, f.eks. ved fraksjonert krystallisering, kromatografi, etc. Mixtures of isomers can be divided in a manner known per se into the individual isomers, e.g. by fractional crystallization, chromatography, etc.

Fremgangsmåten omfatter' også de utførelsesformer ifølge hvilke anvendes som mellomprodukter dannede forbindelser som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåte-'trinn gjennomføres med disse eller fremgangsmåtene avbrytes på ett eller annet trinn, videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen. The method also includes the embodiments according to which compounds formed as intermediates are used as starting materials and the remaining method steps are carried out with these or the methods are interrupted at one or another step, furthermore starting materials can be used in the form of derivatives or formed during the reaction.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingélsene velges således at man kommer til det ovennevnte som spesielt foretrukket oppførte forbindelser. Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are chosen so that the compounds listed above as particularly preferred are obtained.

Utgangsstoffer:Starting materials:

De i fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, anvendte utgangsstoffer er kjent, eller hvis nye, kan de fremstilles på i og for seg kjent måte. The starting materials used in the process for producing the compounds according to the invention are known, or if new, they can be produced in a manner known per se.

Utgangsforbindelsene av.typen med formel II, samt tilsvarende forbindelser med beskyttede funksjonelle grupper er kjent. The starting compounds of the type with formula II, as well as corresponding compounds with protected functional groups are known.

Utgangsstoffene anvendt til innføring av en acylrest av en syre med formel III.'kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Fremstillingsmåten illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna-for fremstilling av en 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metcksimino-eddiksyre-forbindelse: The starting materials used to introduce an acyl residue of an acid of formula III can be prepared in a manner known per se. The method of preparation is illustrated by means of the following reaction core for the preparation of a 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetic acid compound:

Trinn 1: Step 1:

I en forbindelse med formel A overfører aminogruppen etter en av de vanlige fremgangsmåter, f.eks. acylering, silyiering, etc. til en beskyttet eller ved alkylering i en tertiær amiriogruppe: AmQ. En beskyttet aminogruppe AmQer f.eks. en av de under Am oppførte beskyttede aminogrupper, spesielt en av de nevnte acylaminogrupper som f.eks. tert.-butoksykartfonylamino eller N-metyl-tert.-butoksykarbonylamino. En tertiær aminogruppe AmQ er f.eks. en av de nevnte dilaverealkylaminogrupper. Ved alkyleringen kan alkylgruppen eventuelt i første rekke gå til ringnitro-genatomet i 4-stilling, hvorpå det ved oppvarming til ca. 100°C opptrer en omalkylering i exo-aminogruppen. En slik alkylering og omlagring opptrer eksémpelvis også ved metylering av 5-amino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol. In a compound of formula A, the amino group transfers according to one of the usual methods, e.g. acylation, silylation, etc. to a protected or by alkylation in a tertiary amirio group: AmQ. A protected amino group AmQer e.g. one of the protected amino groups listed under Am, especially one of the aforementioned acylamino groups such as e.g. tert-butoxycartonylamino or N-methyl-tert-butoxycarbonylamino. A tertiary amino group AmQ is e.g. one of the aforementioned lower alkylamino groups. During the alkylation, the alkyl group can optionally go first to the ring nitrogen atom in the 4-position, after which, when heated to approx. 100°C realkylation occurs in the exo-amino group. Such alkylation and rearrangement occurs, for example, also in methylation of 5-amino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole.

Trinn 2:Step 2:

En forbindelse med, fotfmel C fåes idet man karboksylerer en forbindelse med formel B. Karboksyleringen foregår på i og for seg kjent måte,,idet man metallerer en forbindelse med formel B<1>og behandler med karbondioksyd. Som metalleringsmiddel kommer det "spesielt på tale organo-litiumforbindelser, som laverealkyllitium, f.eks. metyl-, etyl- eller butyllitium, aryllitium, f.eks. fenyllitium, litiumamider, som litiumdilaverealkylamider, f.eks. litium-diisopropylamid. Metalleringen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller et hydrokarbon, f.eks. heksan eller benzen, eller et tertiært amin eller diamin, f.eks. tetrametyletylendiamin, ved lave temperaturer, f.eks. ved ca. 0°C til ca. -80°C. Deretter innføres ved samme temperatur karbondioksyd eller metalleringsblandingen helles på tørris. Når man i steden for karbondioksyd benytter en halogenmaursyreester, får man en ester av en syre med formel C. A compound with formula C is obtained by carboxylating a compound with formula B. The carboxylation takes place in a manner known per se, by metallating a compound with formula B<1> and treating with carbon dioxide. As a metallating agent, organolithium compounds, such as lower alkyllithium, e.g. methyl, ethyl or butyllithium, aryllithium, e.g. phenyllithium, lithium amides, such as lithium dilaverealkylamides, e.g. lithium diisopropylamide, are mentioned. The metallation is carried out in an inert solvent, such as an ether, eg diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or a hydrocarbon, eg hexane or benzene, or a tertiary amine or diamine, eg tetramethylethylenediamine, at low temperatures, e.g. e.g. at approx. 0°C to approx.-80°C. Carbon dioxide is then introduced at the same temperature or the metallization mixture is poured onto dry ice. When a haloformic acid ester is used instead of carbon dioxide, an ester of an acid with formula C is obtained.

En ester kan man også få, eventuelt bare som biprodukt, når man karboksylerer forbindelser med formel B, hvori AmQ betyr en med forestret karboksyl beskyttet sekundær aminogruppe. Derved kan acylbeskyttelsesgruppen vandre fra aminogruppen til metylkarbanionet i 3-stilling, således at det fremkommer en forbindelse med- formel C, hvori AmQ er en fri sekundær aminogruppe og hvori karboksylgruppen foreligger i forestret form. Eksempelvis gir 5-'(N-metyl-N-• tert.-butoksykarbonylamino)-3-metyl-l,2,4-tiazol. ved behandling med li.tiumdiisopropylamid 2-(5-metylamino-l,2,4-tiadiazol-2-yl) eddik syre-tert. -rbutylester. Reaks jonsblandingens opparbeidelse foregår ved behandling med vann og syre eller base og ekstrahering på vanlig måte. An ester can also be obtained, possibly only as a by-product, when one carboxylates compounds of formula B, in which AmQ means a secondary amino group protected by an esterified carboxyl. Thereby, the acyl protecting group can migrate from the amino group to the methyl carbanion in the 3-position, so that a compound with formula C is produced, in which AmQ is a free secondary amino group and in which the carboxyl group is present in esterified form. For example, gives 5-'(N-methyl-N-• tert.-butoxycarbonylamino)-3-methyl-1,2,4-thiazole. by treatment with lithium diisopropylamide 2-(5-methylamino-1,2,4-thiadiazol-2-yl) acetic acid tert. -rbutyl ester. The preparation of the reactive ion mixture takes place by treatment with water and acid or base and extraction in the usual way.

Trinn 3:Step 3:

ct-ketoforbindelsen med formel D eller en ester herav fåes f.eks. idet en forbindelse med formel C eller en ester herav behandles med et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. eelendioksyd. Reaksjonen gjennomføres i et inert oppløs-ningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, eller et tertiært amin, f.eks. pyridin, ved nedsatt' éller forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 0°C til éa. 100°C, fortrinnsvis ved værelsétemperatur inntil ca. 80°C. The ct-keto compound of formula D or an ester thereof is obtained, e.g. whereby a compound of formula C or an ester thereof is treated with a suitable oxidizing agent, e.g. ethylene dioxide. The reaction is carried out in an inert solvent, such as an ether, e.g. dioxane or tetrahydrofuran, an amide, e.g. dimethylformamide, or a tertiary amine, e.g. pyridine, at reduced or elevated temperature, e.g. at approx. 0°C to éa. 100°C, preferably at room temperature up to approx. 80°C.

Trinn 4a : v.Step 4a : v.

En forbindelse med formel II eller en ester herav, hvori Am betyr en beskyttet eller tertiær aminogruppe Am o, kan fåes, idet en forbindelse med formel D behandles med et hydroksylamin med formel ^N-O-R^(VI) . Reaksjonen kan f.eks. gjennomføres som omtalt under fremgangsmåte c). A compound of formula II or an ester thereof, in which Am means a protected or tertiary amino group Am o, can be obtained, a compound of formula D being treated with a hydroxylamine of formula ^N-O-R^(VI) . The reaction can e.g. carried out as described under procedure c).

• Trinn 4b:• Step 4b:

En forbindelse méd formel III eller en ester herav, hvori Am betyr en beskyttet eller tertiær aminogruppe Am okan og3så fåes, idet en forbindelse med formel C nitroseres og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med formel III, hvori R4betyr hydrogen, til en forbindelse med formel III, hvori R4betyr en fra hydrogen forskjellig rest R4. Nitroseringen kan f.eks.'gjennomføres som omtalt under fremgangsmåte d) og substituering av hydrokygruppen i hydroksyiminoresten som omtalt under "Substituering av en hydroksyiminogruppe". A compound of formula III or an ester thereof, in which Am means a protected or tertiary amino group Am okan and 3 is thus obtained, as a compound of formula C is nitrosated and, if desired, a formed compound of formula III, in which R4 means hydrogen, is transferred to a compound of formula III, in which R4 denotes a residue R4 different from hydrogen. The nitrosation can, for example, be carried out as described under method d) and substitution of the hydroxy group in the hydroxyimino residue as described under "Substitution of a hydroxyimino group".

Trinn 4c:Step 4c:

En forbindelse med formel III eller en ester herav, hvori Am betyr en fri eller sekundær aminogruppe, kan også fåes idet en forbindelse med; formel E, hvori X^betyr halogen, og har ovennevnte betydning, behandles med et salt av rhodanhydrogensyre, f.eks. et isorodanhydrogensyre-ester, eller en forbindelse med formel É, hvori X^betyr hydrogen, med rhodan. Ringslutningsreaksjonen med saltet av rhodanhydrogensyren resp. rhodanet kan gjennomføres som omtalt under fremgangsmåte e). A compound of formula III or an ester thereof, in which Am means a free or secondary amino group, can also be obtained as a compound with; formula E, in which X^ means halogen, and has the above-mentioned meaning, is treated with a salt of rhodanhydrogen acid, e.g. an isorodane hydrogen ester, or a compound of formula É, in which X^ is hydrogen, with rhodane. The cyclization reaction with the salt of the rhodan hydrogenic acid resp. the rhodanet can be carried out as described under procedure e).

Trinn 4d:Step 4d:

En forbindelse med formel III eller en ester herav, hvori Am betyr en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, kan også fåes, idet en:forbindelse med formel L eller en ester herav, hvori Y betyr halogen og R^har ovennevnte betydning, omsettes med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin Am-H;' eller et metallamid herav. Utvekslingen av halogen Y,. f.eks. av klor, mot aminogruppen Am foregår som omtalt under fremgangsmåte j). A compound of formula III or an ester thereof, in which Am means a primary, secondary or tertiary amino group, can also be obtained, whereby a compound of formula L or an ester thereof, in which Y means halogen and R^ has the above meaning, is reacted with ammonia or a primary or secondary amine Am-H;' or a metal amide thereof. The exchange of halogen Y,. e.g. of chlorine, against the amino group Am takes place as described under procedure j).

I en forbindelse med formel III kan en beskyttet aminogruppe AmQoverføres i en fri' aminogruppe eller i en annen beskyttet aminogruppe, eller hvis R^betyr hydrogen, kan denne tilsvarende substitueres-med en rest R^. Dannede estere av forbindelser med formel III overføres på i og for seg kjent måte til de frie karboksylsyrer. In a compound of formula III, a protected amino group AmQ can be transferred into a free amino group or into another protected amino group, or if R₂ means hydrogen, this can be correspondingly substituted with a residue R₂. Formed esters of compounds of formula III are transferred in a manner known per se to the free carboxylic acids.

Reaksjonsdyktige derivater av forbindelserReactive derivatives of compounds

med formel III, som er egnet til åcylering, dannes på i og for seg kjent måte, eventuelt in situ. with formula III, which is suitable for acylation, is formed in a manner known per se, possibly in situ.

Forbindelser med formel E kan, idet det gåes ut fra forbindelser med formel F, fåes over forbindelser med formel G i henhold til trinn 5 og- 6, Compounds of formula E can, starting from compounds of formula F, be obtained over compounds of formula G according to steps 5 and 6,

Trinn 5:Step 5:

Forbindelser med formel G, hvori Rq betyr laverealkyl og hvori karboksylgruppen eventuelt er beskyttet kan fåes , idet til en forbindelse, med formel F, hvori den funksjonelle kårboksylgruppe eventuelt er beskyttet, til-leire alkoholen med formel RQ-OH.til cyangruppen. Reak sjonen foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved nærvær av en syre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre, ved nedsatt eller forhøyet temperatur, fortrinnsvis mellom ca. -30°C og Ca. 40°C, spesielt ved ca. 0°C, og i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i sélve alkoholen med formel RQ-OH. Man får således et syreaddisjonssalt av iminoestere med formel G eller et beskyttet derivat herav. Compounds of formula G, in which Rq means lower alkyl and in which the carboxyl group is optionally protected, can be obtained by adding the alcohol of formula RQ-OH to the cyano group to a compound of formula F, in which the functional carboxyl group is optionally protected. React The operation takes place in a manner known per se, e.g. in the presence of an acid, such as a hydrohalic acid, e.g. hydrochloric acid, at reduced or elevated temperature, preferably between approx. -30°C and approx. 40°C, especially at approx. 0°C, and in a suitable solvent, e.g. in the alcohol itself with formula RQ-OH. An acid addition salt of iminoesters of formula G or a protected derivative thereof is thus obtained.

Trinn 6:Step 6:

En forbindelse med formel G, hvori RQ betyr laverealkyl eller et derivat herav, hvori funksjonelle grupper er beskyttet eller et -syreaddisjonssalt av en slik forbindelse overføres ved behandling med ammoniakk i en forbindelse med formel E, hvori X betyr hydrogen, og hvori funksjonelle grupper eventuelt er béskyttet. I steden for ammoniakk kan det f.eks. også anvendes ammoniumhydroksyd eller ammoniumklorid. Omsetningen med ammoniakk foregår i et egnet, eventuelt vandig oppløsningsmiddel og ved temperaturer mellom- ca. -30°C og ca'. 40°C. I en forbindelse med formel E, hvori X er hydrogen., kan dette substitueres med halogen, f.eks. som omtalt i fremgangsmåte fb). A compound of formula G, wherein RQ means lower alkyl or a derivative thereof, wherein functional groups are protected or an -acid addition salt of such a compound is transferred by treatment with ammonia into a compound of formula E, in which X means hydrogen, and in which functional groups are optionally bprotected. Instead of ammonia, it can e.g. ammonium hydroxide is also used or ammonium chloride. The reaction with ammonia takes place in a suitable, optionally aqueous solvent and at temperatures between approx. -30°C and approx. 40°C. In a compound of formula E, in which X is hydrogen, this can be substituted with halogen, e.g. as discussed in procedure fb).

Trinn 7:Step 7:

Forbindelser med formel L, hvori Y betyr halogen og R^har ovennevnte betydning-, estere og salter herav fåes, idet en forbindelse med formel E, hvori X^betyr hydrogen eller en ester eller et salt herav, omsettes med et perhalogenmetylmerkaptan med formel Y^C-S-Y, hvori Y Compounds of formula L, in which Y means halogen and R^ has the above meaning, esters and salts thereof are obtained, whereby a compound of formula E, in which X^ means hydrogen or an ester or a salt thereof, is reacted with a perhalomethyl mercaptan of formula Y ^C-S-Y, where Y

har ovennevnte betydning.has the above meaning.

I utgangsmaterialet og i produktet med formel L er Y fortrinnsvis klor. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en av de dannede halogenhydrogen H-Y- nøytraliserende baser i et organisk eller organisk-vandig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblandin. Som baser kan det anvendes organiske baser, som tertiære aminer, f.eks. trilaverealkylaminer,. som trimetylamin, etyldiisopropylamin, eller aromatiske aminer som pyridin eller'uorganiske baser,f.eks. alkalimetallhydroksyder, som litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd, eller lignende, fortrinnsvis i støkiometriske mengder. Som oppløsningsmidler tjener vann, organiske oppløsningsmidler, som alkohol, f.eks. metanol eller etanol, halogenhydrokarboner, som metylenklorid eller kloroform, amider, som dimetylformamid, sulfoksyder, som dimetylsulfoksyd, etere, som dioksan,-' tetrahydrof uran, eller lignende, eller eventuelt blandinger eller vandige emulsjoner herav, hvortil det for bedre emulgering eventuelt kan settes en emulgator, som natriumdodecfylsulfat, Reaksjonen gjennom-føres ved værelsétemperatur, under avkjøling eller svak oppvarming, alt etter reaksjonsevnen, dvs. ved ca. -15°C In the starting material and in the product of formula L, Y is preferably chlorine. The reaction is carried out in the presence of one of the formed halogen hydrogen H-Y neutralizing bases in an organic or organic-aqueous solvent or solvent mixture. As bases, organic bases can be used, such as tertiary amines, e.g. trilower alkylamines,. such as trimethylamine, ethyldiisopropylamine, or aromatic amines such as pyridine or inorganic bases, e.g. alkali metal hydroxides, such as lithium, sodium or potassium hydroxide, or the like, preferably in stoichiometric amounts. Solvents include water, organic solvents, such as alcohol, e.g. methanol or ethanol, halogen hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, amides, such as dimethylformamide, sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran, or the like, or possibly mixtures or aqueous emulsions thereof, to which for better emulsification may optionally be added an emulsifier, such as sodium dodecyl sulfate. The reaction is carried out at room temperature, with cooling or slight heating, depending on the reactivity, i.e. at approx. -15°C

til ca. 50°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til ca. 20°C. to approx. 50°C, preferably at approx. -10°C to approx. 20°C.

Utgangsstoffer med formel IV kan blant annetStarting substances with formula IV can, among other things

fåes som biprodukt ved fremstilling av forbindelser av typen med formel I, f.eks. når dissé dannes under basiske betingelser. De behøver ikke å foreligge i ren form, men kan f.eks. også anvendes i blanding med tilsvarende forbindelse med formel I. obtained as a by-product in the preparation of compounds of the type with formula I, e.g. when dissé is formed under basic conditions. They do not have to be available in pure form, but can e.g. also used in a mixture with a corresponding compound of formula I.

Forbindelser med formel;V kan f.eks. fåes ved acylering av forbindelser med formel II med forbindelse med formel D eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, f .eks-, etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder. Compounds with formula;V can e.g. obtained by acylation of compounds of formula II with a compound of formula D or a reactive functional derivative thereof, e.g., according to one of the methods mentioned under method a).

Forbindelser med formel VII kan f.eks. fåes ved acylering av forbindelser med formel II, med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en syre med formel C, Compounds of formula VII can e.g. obtained by acylation of compounds of formula II, with an acylating agent which introduces the acyl residue of an acid of formula C,

f.eks. ifølge en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder. e.g. according to one of the methods mentioned under procedure a).

Forbindelser med formel-VIII kan f.eks. fåes ved acylering. av forbindelser med formel II med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av.en syre med formel E, f.eks. ifølge en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder. Videre kan man analogt trinnene 6-og 7 i reaksjonsskjemaet for fremstilling av utgangsstoffene med formel III, når det gåes ut fra forbindelser med formel over forbindelser med formel Compounds with formula VIII can e.g. obtained by acylation. of compounds of formula II with an acylating agent which introduces the acyl residue of an acid of formula E, e.g. according to one of the methods mentioned under procedure a). Furthermore, one can analogously to steps 6 and 7 in the reaction scheme for the production of the starting substances with formula III, when proceeding from compounds with formula over compounds with formula

komme til deønskede utgangsstoffér med formel VIII. Forbindelsene med formel H og J kan pa .'sin side fåes ved acylering av forbindelser med formel II med et acyleringsmiddel som innfører acylresten- og en syre med formel F resp. G, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder. arrive at the desired starting materials with formula VIII. The compounds of formula H and J can, in turn, be obtained by acylation of compounds of formula II with an acylating agent which introduces the acyl residue and an acid of formula F or G, e.g. according to one of the methods mentioned under procedure a).

Forbindelser med formel IX kan' f.eks. dannes ved acylering av aminogruppen i en 76_amino-3-formyl-3-cephem-4-karboksylsyre-forbindelse med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en syre med formel III, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte'' a) omtalte metoder. Compounds of formula IX can, e.g. is formed by acylation of the amino group in a 76_amino-3-formyl-3-cephem-4-carboxylic acid compound with an acylating agent which introduces the acyl residue of an acid of formula III, e.g. according to one of the methods mentioned under procedure'' a).

Utgangsstoffer med formel X, amt med formel XIII, kan man f.eks. få idet aminogruppen i en 7 8-amino-3-metylen-cepham-45 -karboksylsyre-forbindelse med beskyttet kårboksylgruppe i 4 stilling acyleres ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten og en syre med formel III, f.eks. etter en under fremgangsmåte a) omtalte metoder, og metylengruppen Iden således dannede for bindelse avspaltes oksydativ.t ved: egnet oksydas jon, f.eks. med ozon; man kan således få utgangsstoffene med formel XIII resp. formel X, hvori X2betyr hydroksy. Analoge forbindelser, hvori X2betyr eventuelt substituert amino, kan man f.eks. få etter den i tysk Offenlegungsschrift 2.606.196 omtalte fremgangsmåte, idet man går ut.fra en 6-acylamino-. 2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-l-oksyd-forbindelse, hvori acyl betyr den tilsvarende rest av en syre med formel III, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, og som man inn-'fører f.eks. etter en av de under, fremgangsmåte a) omtalte metoder. Starting substances with formula X, amt with formula XIII, one can e.g. obtain as the amino group in a 7 8-amino-3-methylene-cepham-45-carboxylic acid compound with a protected carboxyl group in position 4 is acylated by treatment with an acylating agent which introduces the acyl residue and an acid of formula III, e.g. according to one of the methods mentioned under method a), and the methylene group Iden thus formed for bonding is split off oxidatively by: suitable oxidation ion, e.g. with ozone; one can thus obtain the starting substances with formula XIII or formula X, wherein X 2 is hydroxy. Analogous compounds, in which X2 means optionally substituted amino, can be e.g. obtained according to the method described in German Offenlegungsschrift 2,606,196, starting from a 6-acylamino-. 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid-1-oxide compound, in which acyl means the corresponding residue of an acid of formula III, in which any functional groups present are preferably in protected form, and into which one introduces f .ex. according to one of the methods mentioned under, procedure a).

Forbindelser med formel XI kan man f.eks. få etter den i tysk Of f enlegunssch.vrif i nr. 2 .151.567 omtalte fremgangsmåte, idet man går ut fra ét bis-(cis-33-amino-2-okso-48-azetidinyl)-disulfid, hvori aminogruppen er fri eller substituert med laverealkyliden, som isopropyliden eller 1-isobutyliden, i denne acylerer aminogruppene ved omsetning med et egnet acyleringsmiddel som innfører acylresten av en aminosyre med formel III, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger, fortrinnsvis i beskyttet form, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder, og deretter gjennomfører de resterende fremgangsmåtetrinn, inntil fremstillingen av utgangsstoff med formel XI, idet dette vanligvis dannes in situ. Compounds with formula XI can be e.g. obtained according to the method described in German Off enlegunsch.vrif in No. 2,151,567, starting from one bis-(cis-33-amino-2-oxo-48-azetidinyl)-disulfide, in which the amino group is free or substituted with lower alkylidene, such as isopropylidene or 1-isobutylidene, in which the amino groups acylate by reaction with a suitable acylating agent which introduces the acyl residue of an amino acid of formula III, in which any functional groups present are present, preferably in protected form, e.g. according to one of the methods mentioned under method a), and then carry out the remaining method steps, until the preparation of starting material with formula XI, as this is usually formed in situ.

Utgangsstoffer med formel XIV kan man f.eks.Starting substances with formula XIV can be e.g.

få etter den i tysk Offenlegungsschrift 2.506.330 omtalte fremgangsmåte, idet man, f.eks. i' forbindelse med et utgangsmaterial med formel X, hvori' X2betyr eventuelt . substituert amino, går ut fra en 6-acylamino-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-lroksyd-forbindelse, hvori acyl betyr den tilsvarende rest av en s.yre med. formel III, get according to the method described in German Offenlegungsschrift 2,506,330, whereby, e.g. in connection with a starting material of formula X, in which X2 optionally means . substituted amino, is based on a 6-acylamino-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid lroxide compound, in which acyl means the corresponding residue of an acid with. formula III,

hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form. Derved kan man på trinnet av forbindelsen av typen med formel in which any functional groups present are preferably in protected form. Thereby one can on the step of the connection of the type with formula

utveksler hydroksygruppen i steden for å foretre den, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte fb) omtalte metoder, mot halogen, f.eks. klor. exchanges the hydroxy group instead of etherifying it, e.g. according to one of the methods mentioned under procedure fb), against halogen, e.g. chlorine.

Utgangsstoffer med formel XV kan man f.eks. få, idet man går ut fra de tilsvarende 7B-amino-3-(Xg-CH,,)-3-cephem-4-karboksylsyreforbindelser, og acylerer aminogruppen, f.eks. ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en syre med formel lit., f.eks. etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder. Starting substances with formula XV can be e.g. get, starting from the corresponding 7B-amino-3-(Xg-CH,,)-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, and acylating the amino group, e.g. by treatment with an acylating agent which introduces the acyl residue of an acid of formula lit., e.g. according to one of the methods mentioned under procedure a).

Forbindelser med formel XVII kan fremstilles på forskjellig måte, eksempelvis analogt fremgangsmåte a) eller Compounds with formula XVII can be prepared in different ways, for example analogous method a) or

b) eller trinn 7, spesielt idet man analogt fremgangsmåte a), i en forbindelse med formel II, hvori n, R, og R^ har den b) or step 7, in particular when analogous to method a), in a compound of formula II, in which n, R, and R^ have the

angitte betydning, og hvori 7 6-aminogruppen eventuelt er substituert med en acyleringsmuliggjørende gruppe, acylerer 7 6-aminogruppen ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel L eller idet man analogt trinn -7, omsetter en forbindelse med formel VIII, hvori X1betyr hydrogen og n, R.^, R3 og R4given meaning, and in which the 7 6-amino group is optionally substituted with an acylation-enabling group, the 7 6-amino group is acylated by treatment with an acylating agent which introduces the acyl residue of a carboxylic acid of formula L or, analogously to step -7, reacting a compound of formula VIII , wherein X 1 is hydrogen and n, R 1 , R 3 and R 4

har den angitte betydning, eller et salt herav, med et perhalogenmetylmerkaptan med formel Y^C-S-Y, og hvis ønsket gjennomfører de ved fremstilling av forbindelsene med formel I nevnte etterfølgende operasjoner. has the stated meaning, or a salt thereof, with a perhalomethyl mercaptan of formula Y^C-S-Y, and if desired they carry out the subsequent operations mentioned in the preparation of the compounds of formula I.

Ny utgangsforbindelse,' samt mellomprodukter og fremgangsmåte til deres fremstilling er likeledes opp-finnelsens gjenstand. New starting compound, as well as intermediate products and methods for their production are likewise the object of the invention.

De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, som. inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, sammen eller: i: blanding med uorganisk eller organiske faste eller flytende farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg fortrinnsvis til parenteral administrering. The pharmacologically usable compounds according to the invention can e.g. are used for the production of pharmaceutical preparations, such as contains an effective amount of the active substance, together or: in: mixture with inorganic or organic solid or liquid pharmaceutically usable carriers, which are preferably suitable for parenteral administration.

Fortrinnsvis anvender man de farmakologisk virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen i form av parenteral, f.eks. intramuskulær eller intravenøs, admini-strerbare preparater, eller av infusjonsoppløsninger. Preferably, the pharmacologically active compounds according to the invention are used in parenteral form, e.g. intramuscular or intravenous, administrable preparations, or of infusion solutions.

Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige opp-løsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. før bruk kan fremstilles av lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparater kan være steri-lisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-stabiliserings-, fukte- og / eller émulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farma-søytiske preparater, som, hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og' for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig oppløsnings-eller lyofilise.ringsfremgangsmåter>og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofili-sater inntil 100% av det aktive stoff. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, as these e.g. before use can be prepared from lyophilized preparations, which contain the active substance alone or together with a carrier material, e.g. mannite. The pharmaceutical preparations may be sterilized and/or contain excipients, e.g. preservation-stabilising, wetting and/or emulsifying agents, solubility mediators, salts for regulating the osmotic pressure and/or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain further pharmacologically valuable substances, are produced in a manner known per se, e.g. by means of usual dissolution or lyophilisation methods> and contains from approx. 0.1% to 100%, especially from approx. 1% to approx. 50%, lyophilisates up to 100% of the active substance.

Forbindelser med formel I, spesielt de hvoriCompounds of formula I, especially those in which

R^betyr en fysiologisk spaltbar, .forestret kårboksylgruppe, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, kan også administreres oralt, f.eks. i form av kapsler...Disse inneholder det virksomme stoff, eventuelt sammen:med egnede bærestoffer, R^means a physiologically cleavable, esterified carboxyl group, e.g. pivaloyloxymethoxycarbonyl, can also be administered orally, e.g. in the form of capsules...These contain the active substance, possibly together: with suitable carriers,

i form av et granulat, nemlig i doser fra ca. 0,2 g til ca. 0,5 g pr. dosisenhet. in the form of a granule, namely in doses from approx. 0.2 g to approx. 0.5 g per dosage unit.

Alt etter infeksjonstypen og tilstanden av den infiserte organisme anvender man daglige doser fra ca.0,5 g til ca. 5 g s.c. til behandling av varmblodsdyr av ca. Depending on the type of infection and the condition of the infected organism, daily doses from approx. 0.5 g to approx. 5 g s.c. for the treatment of warm-blooded animals of approx.

70 kg vekt.70 kg weight.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp The invention shall be explained in more detail with help

av noen eksempler hvor temperaturen angis i Celsiusgrader. of some examples where the temperature is given in degrees Celsius.

I eksemplene anvendes'følgende forkortelser: In the examples, the following abbreviations are used:

BOC: tert.-butyloksykarbonylBOC: tert-butyloxycarbonyl

Tynnskiktkromatografi: Opti-UPC^-plater fra firma Antec er med silikagel belagte glassplater, idet silikagelet ble behandlet med dodecyltriklorsilan. (til kromatografi med omvendt fase). Thin-layer chromatography: Opti-UPC^ plates from the company Antec are glass plates coated with silica gel, the silica gel being treated with dodecyltrichlorosilane. (for reverse-phase chromatography).

Eksempel 1 Example 1

78-/ 2-( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- metoksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksy1syre-difenyImetylester 78-/ 2-( 5- tert.- butyloxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)-2- Z- methoxyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- carboxylic acid diphenyl methyl ester

En oppløsning av 3,3 g-(11,0 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-eddiksyre i 50 ml metylenklorid, inneholdende 0,9 3 ml pyridin, blandes ved -15°C og under en nitrogenatmosfære med 1,9 ml (12,9 mMol) dietylfosforbromidat og omrøres__i^, 30 minutter ved denne temperatur..' Etter tilsetning av 3,5 g A solution of 3.3 g-(11.0 mmol) 2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyiminoacetic acid in 50 ml of methylene chloride, containing 0.9 3 ml of pyridine, mixed at -15°C and under a nitrogen atmosphere with 1.9 ml (12.9 mmol) of diethyl phosphorous bromide and stirred for 30 minutes at this temperature..' After adding 3.5 g

(9,5 mMol) 76-amino-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetyl-ester ved -15°C, omrøres reaksjonsblandingen ved værelsétemperatur i 2\ time, fortynnes dérétter med 50 ml metylenklorid., og vaskes med fortynnet vandig svoelsyre, vann og vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet renses ved kromatografi på silikagel, idet man trekker produktet opp i toluen og eluerer med toluen, inneholdende stigende mengdér eddiksyretylester. Man får således 76-/2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4--iadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino-acetyla.mino/-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester, tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf - 0,50 (System: eddiksyreetylester): infrarødabsorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 3,10, 5,65, 5,80 og 6,45u. (9.5 mmol) 76-amino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester at -15°C, the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours, diluted with 50 ml of methylene chloride, and washed with dilute aqueous sulfuric acid , water and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, extracting the product into toluene and eluting with toluene, containing increasing amounts of acetic acid ethyl ester. One thus obtains 76-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylamino-1,2,4--iadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino]-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester, thin layer chromatogram (silica gel): Rf - 0.50 (System: acetic acid ethyl ester): infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3.10, 5.65, 5.80 and 6.45u.

Utgangsmaterialet kan. f.eks. fremstilles som følger: En suspensjon av 20,0:g (0,174 mol) 5-amino-3-metyl-l,2,4—tiadiazol (tysk patent 955 .684) i 100 ml anhydrid av karbonsyre-tert.-butylhalvester omrøres ved 100°C (badtemperatur) 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, de flyktige deler fjernes under nedsatt trykk, og det delvis krystallinske residuum renses ved omkrystallisering fra isopropanol. Man får således 18,2 g 5-tert.-butyloksykarbonylamino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol, smeltepunkt 136-137°C; tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,65 (system: eddiksyreetylester); ultrafiolett absorbsjons- spektrum (i etanol): A iriciK , s» = 222nm (Z = 4000) Og 245 nm ( £=8250); infrarødabsorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,90, 6,45 og 8,75u. The starting material can. e.g. is prepared as follows: A suspension of 20.0 g (0.174 mol) of 5-amino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole (German patent 955 684) in 100 ml of anhydride of carboxylic acid tert-butyl half-ester is stirred at 100°C (bath temperature) 12 hours. The reaction mixture is cooled, the volatile parts are removed under reduced pressure, and the partially crystalline residue is purified by recrystallization from isopropanol. 18.2 g of 5-tert-butyloxycarbonylamino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole are thus obtained, melting point 136-137°C; thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.65 (system: ethyl acetate); ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): A iriciK , s» = 222nm (Z = 4000) And 245 nm (£=8250); infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 5.90, 6.45 and 8.75u.

En ny tilberedt oppløsning av litiumdiisopropyl-amid i 100 ml' absolutt tetrahydrofuran /av 26 ml (0,184 mol) diisopropylamin og 104 ml (0,208 mol) av en ca. 2-n oppløsning av butyllitium i n-hek^an7 blandes ved -78°C under nitrogen med 10,0 g (0,046 moi) 5-tert.-butyloksykarbonylamino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og omrøres 30 minutter ved denne temperatur. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til -30°C innføres karbondioksyd i 30 minutter. Oppløsningen blandes med 100 ml vann, fortynnes med 50 ml dietyleter. Den organiske fase adskilles; den vandige fase innstilles med 2-n. saltsyre til pH 2,0 og ekstraheres med eddiksyreetylester. A newly prepared solution of lithium diisopropylamide in 100 ml of absolute tetrahydrofuran/of 26 ml (0.184 mol) of diisopropylamine and 104 ml (0.208 mol) of an approx. 2-n solution of butyllithium in n-hexane7 is mixed at -78°C under nitrogen with 10.0 g (0.046 moi) of 5-tert-butyloxycarbonylamino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole in 50 ml absolute tetrahydrofuran and stirred for 30 minutes at this temperature. After heating the reaction mixture to -30°C, carbon dioxide is introduced for 30 minutes. The solution is mixed with 100 ml of water, diluted with 50 ml of diethyl ether. The organic phase is separated; the aqueous phase is set with 2-n. hydrochloric acid to pH 2.0 and extracted with acetic acid ethyl ester.

Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet tritueres med dietyleter og gir 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre, smeltepunkt 163-165°C;.'tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,40 (system: kloroform/metanol/iseddik 85:12:3): ultrafiolettabsorbsjonsspektrum (i metanol): maK, s.= 215 nm (e=5250) og 245 nm (e=8250); infrarødab-sorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 2,85, 290, 3,15 og 6,45y. The organic phase is separated, washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is triturated with diethyl ether and gives 2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetic acid, melting point 163-165°C; thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.40 (system: chloroform/methanol/glacial acetic acid 85:12:3): ultraviolet absorption spectrum (in methanol): maK, s.= 215 nm (e=5250) and 245 nm (e=8250); infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.85, 290, 3.15 and 6.45y.

En suspensjon av 5,0 g (19,25 mmol) 2-(5-tert.- 83 A suspension of 5.0 g (19.25 mmol) 2-(5-tert.- 83

butyloksy-karbonylamino-1,2,4—tiadiåzol-3-yl)-eddiksyre og 4,2 g selendioksyd i 100 ml absolutt dioksan omrøres 3 timer ved 80°C. Etter reaksjonsblandingens filtrering inndampes filtratet under nedsatt trykk. Residuet opptas i 150 ml eddiksyreetylester og ekstraheres med vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. butyloxy-carbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetic acid and 4.2 g of selenium dioxide in 100 ml of absolute dioxane are stirred for 3 hours at 80°C. After the reaction mixture has been filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetic acid and extracted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution.

Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Man får således det enhetlige 5-tert.-butyloksykarbonylamino-3-formyl-1,2,4-tiadiazol, tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,65 (system: kloroform/metanol/iseddik 85:12:3); infrarødabsorb-sjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,90, 5,80, 6,15, 6, 50 og 8,70y. The organic phase is separated, washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. One thus obtains the uniform 5-tert.-butyloxycarbonylamino-3-formyl-1,2,4-thiadiazole, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.65 (system: chloroform/methanol/glacial acetic acid 85:12:3); infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.90, 5.80, 6.15, 6, 50 and 8.70y.

Den vandige natriumhydrogenkarbonatfase innstilles med 2-.n, saltsyre til pH 1,0 og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase.adskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning,tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Man får således den enhetlige 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-okso-eddiksyre i form av et skum,.'tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,30 (system: kloroform/metanol/iseddik 85:12:3); ultrafiole.ttabsorbsjonsspektrum ( i metanol)'; The aqueous sodium bicarbonate phase is adjusted with 2-.n, hydrochloric acid to pH 1.0 and extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated. The uniform 2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxo-acetic acid is thus obtained in the form of a foam, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0, 30 (system: chloroform/methanol/glacial acetic acid 85:12:3); ultraviolet absorption spectrum (in methanol)';

X maks 219 nm (e = 7150) og 243-nm (£=7900); infrarød-absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 3,10, 5,80, 6,15, 6,45 og 8,60y. X max 219 nm (e = 7150) and 243-nm (£=7900); infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3.10, 5.80, 6.15, 6.45 and 8.60y.

En suspensjon av 3,4 g (12,4mmol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1, 2 , 4i-tiadiazol-3-yl) -2-okso-eddiksyre , 1,11 g(13,35 mmol) metoksyaminhydroklorid og 1,1 ml pyridin i 70 ml 95%-ig etanol omrøres 3 timer ved værelsétemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt A suspension of 3.4 g (12.4 mmol) of 2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4i-thiadiazol-3-yl)-2-oxo-acetic acid, 1.11 g (13.35 mmol ) methoxyamine hydrochloride and 1.1 ml of pyridine in 70 ml of 95% ethanol are stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure

■trykk. Residuet fortynnes med 100 ml eddiksyreetylester og 100 ml vann; den vandige fase innstilles med 2-n. saltsyre til pH 2 og ekstraheres deretter med eddiksyreetylester. Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet består av en.ca. 9:1 blanding av Z- og ■pressure. The residue is diluted with 100 ml ethyl acetate and 100 ml water; the aqueous phase is set with 2-n. hydrochloric acid to pH 2 and then extracted with acetic acid ethyl ester. The organic phase is separated, washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue consists of approx. 9:1 mixture of Z and

og E-formene av 2- (5-tert.-butyloksy-karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-eddiksyre. Den rene Z-form får man ved fraksjonert krystallisasjon fra metylenklorid, smeltepunkt 137-139°C (under spaltning); tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,30 (system: sek:.-butanol/iseddik/vann 67:10:23); infrarødabsorbsjonspektrum (i mineralolje):'karakteristiske bånd ved 2,75, 2,90, 5,85, 6,18, 6,45 og 9,60y; ultrafiolettabsorbsjonsspektrum (i metanol) :X maks and the E forms of 2-(5-tert-butyloxy-carbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetic acid. The pure Z form is obtained by fractional crystallization from methylene chloride, melting point 137-139°C (under decomposition); thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.30 (system: sec:.-butanol/glacial acetic acid/water 67:10:23); infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.75, 2.90, 5.85, 6.18, 6.45 and 9.60y; ultraviolet absorption spectrum (in methanol) :X max

= 234 nm (e = 22250). = 234 nm (e = 22250).

Eksempel 2 Example 2

7 3-/ 2-( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino-acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksylsyre- natriumsalt 7 3-/ 2-( 5- amino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)- 2- Z- methoxyimino-acetylamino/- 3- cephem- 4- carboxylic acid sodium salt

En oppløsning av 3,7 g - (5,7 mrnol) 7 3/2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/3-cephem-^4-i-karboksylsyre-dif enyl-metylester, i 11 ml metylenklorid .og 3,1 ml anisol blandes ved værelsétemperatur med 44 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 30 minutter.. A solution of 3.7 g of - (5.7 mrnol) 7 3/2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino/3- cephem-^4-i-carboxylic acid diphenyl methyl ester, in 11 ml of methylene chloride and 3.1 ml of anisole are mixed at room temperature with 44 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 30 minutes.

Man heller i 750 ml av én l:2-blanding av dietyleter og n-heksan, idet man omrører dette. Utfellingen frafiltreres og oppløses i en blanding av 500 ml vann og 10 ml metanol. Oppløsningen innstilles med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning■på pH 6,8 og lyofiliseres deretter. Residuet kromatograferer man på silikagel Pour in 750 ml of a 1:2 mixture of diethyl ether and n-hexane, stirring this. The precipitate is filtered off and dissolved in a mixture of 500 ml of water and 10 ml of methanol. The solution is adjusted with aqueous sodium bicarbonate solution to pH 6.8 and then lyophilized. The residue is chromatographed on silica gel

(Opti UPC^2fra firma Antec), idet man eluerer med vann og forfølger elueringen ' av den ønskede forbindelse ved hj.elp av en ultrafiolett absorbsjonsdetektor. Man får således natriumsaltet av 73-/2-(5-amino-l, 2', 4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephém-4-karboksylsyre, Smeltepunkt 190°C (under spaltning); tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,60 (system: vann/acetonitril 9:1); Ultraf iolettabsorbs jonsspektrum (I metanol): X maj,s = 234 (Opti UPC^2 from the company Antec), eluting with water and following the elution of the desired compound by means of an ultraviolet absorption detector. The sodium salt of 73-[2-(5-amino-1,2',4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino]-3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained, melting point 190°C (during cleavage); thin layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.60 (system: water/acetonitrile 9:1); Ultraviolet absorption ion spectrum (in methanol): X maj,s = 234

(e= 19900); infrarødabsorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 3,00, 5,67, 6,00 og 6,25y. (e= 19900); infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3.00, 5.67, 6.00 and 6.25y.

Eksempel 3 Example 3

73-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- y- I) - 2, Z- ( 2- karboksyprop- 2-yloksyimino)- acetamido/- 3-( 4- karbamoylpyridiniometyl)- 3- cephem-4- karboksylat 73-/ 2- ( 5- amino- 1, 2 , 4- thiadiazol- 3- y- I)- 2, Z- ( 2- carboxyprop- 2-yloxyimino)- acetamido/- 3-( 4- carbamoylpyridiniomethyl)- 3- cephem-4- carboxylate

a) Til en til 80°C foroppvarmet oppløsning av 750 mg natriumjodid (5mM) og 63 mg (0,51 nuM) isonikotinsyreamid i a) To a preheated to 80°C solution of 750 mg sodium iodide (5 mM) and 63 mg (0.51 nuM) isonicotinic acid amide in

1,0 ml vann setter man.en adskilt herifra tilberedt opp-løsning av 0,25 g (0,43 mMol) 73-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z- (2-karboksyprop-2-yloksyimino) -acetamido/-3-acet-oksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt i 1 ml vann. Etter tilsetning av 0,02 ml eddiksyre omrøres 2 timer ved 80°C under nitrogenatmosfære-, Reaksjonsoppløsningen inndampes under redusert trykk til omtrent det halve volum og innføres under avkjøling til -20°C i 40 ml aceton. 1.0 ml of water is placed separately from this prepared solution of 0.25 g (0.43 mmol) 73-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2 -Z-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-acetamido/-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid disodium salt in 1 ml of water. After the addition of 0.02 ml of acetic acid, the mixture is stirred for 2 hours at 80°C under a nitrogen atmosphere. The reaction solution is evaporated under reduced pressure to approximately half the volume and introduced while cooling to -20°C in 40 ml of acetone.

Den dannede utfelling frafiltreres,'vaskes med aceton og tørkes. Man får titelforbindelsen' av Rf-verdien 0,18 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril(95:5); Uv-spektrum (vann): X mak, s = 237 nm (e = 18.800)'. The precipitate formed is filtered off, washed with acetone and dried. The title compound is obtained' of the Rf value 0.18 ("UPC12" plates, water/acetonitrile (95:5); UV spectrum (water): X mak, s = 237 nm (e = 18,800)'.

Utgangsmaterialet kan. fremstilles som følger:The starting material can. produced as follows:

b) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- ( 2- tert.- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino) eddiksyremetylester b) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)acetic acid methyl ester

En oppløsning av 1,4 g- (6,27 mMol) 2-bromiso-smørsyre-tert.-butylester og 1,94 g (14,03 mMol) finpulveri-sert kaliumkarbonat i 12,50 ml dimetylsulfoksyd blandes ved værelsétemperatur under nitrogen med en oppløsning av.1,70 g (5,.62 mMOL) 2- (5-tert .-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyiminoeddiksyre-metylester i 7,5 ml dimetylsulfoksyd og omrøres 14 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved 30°C i høyvakuum til tørrhet. Residuet opptas i 200 ml eddiksyre-' etylester, og vaskes i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre (1 N), vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet krystalliseres frå cå. 5 ml eter og gir tittelforbindelsen av smeltepunkt.142-144°C. A solution of 1.4 g (6.27 mmol) 2-bromoisobutyric acid tert-butyl ester and 1.94 g (14.03 mmol) finely powdered potassium carbonate in 12.50 ml dimethylsulfoxide is mixed at room temperature under nitrogen with a solution of 1.70 g (5.62 mMOL) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid methyl ester in 7.5 ml of dimethylsulfoxide and stirred for 14 hours at this temperature. The reaction mixture is evaporated to dryness at 30°C in high vacuum. The residue is taken up in 200 ml of acetic acid ethyl ester, and washed successively with water, dilute hydrochloric acid (1 N), water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from c. 5 ml of ether and gives the title compound of m.p. 142-144°C.

c) 2- ( 5- tert- butoksykarbonylamino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) 2- Z-( 2- tert.- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino) eddiksyre c) 2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)2-Z-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)acetic acid

En oppløsning av 11 g- (22,55 mMol) 2-(5-tert.-butoksy-karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert .-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)eddiksyre-metylester i 290 ml metanol og 96 ml 2 N nat.ronlut omrøres ved en temperatur på 50°C i 6h time. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet ved 35°C 'i høyvakuum. Residuet opptas i 200 ml vann (destillert) og ekstraheres en gang med A solution of 11 g-(22.55 mmol) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2 -yloxyimino)acetic acid methyl ester in 290 ml of methanol and 96 ml of 2 N sodium hydroxide solution is stirred at a temperature of 50°C for 6 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness at 35°C under high vacuum. The residue is taken up in 200 ml of water (distilled) and extracted at once

200 ml eddiksyreetylester. Den vandige fase overskiktes med 200 ml eddiksyretylester og surgjøres med konsentrert saltsyre. Eddiksyreetylesterfasen.vaskes i rekkefølge med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, idet tittelforbindelsen fremkommer krystallinsk. 1DC-Rf-verdi 0,2 (silikagel, kloroform/metanol 4:1)'; IR-spektrum (dioksan): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 5,81; 5,74; 3,3y . Smeltepunkt 180-183°C. 200 ml acetic acid ethyl ester. The aqueous phase is overlaid with 200 ml of acetic acid ethyl ester and acidified with concentrated hydrochloric acid. The acetic acid ethyl ester phase is washed successively with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo, the title compound appearing crystalline. 1DC-Rf value 0.2 (silica gel, chloroform/methanol 4:1)'; IR spectrum (dioxane): characteristic absorption band at 5.81; 5.74; 3.3 years. Melting point 180-183°C.

d) 7 8-/ 2-( 5- tert- butoksykarbonylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3-yl)- 2- Z-( 2- tert- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino)-acetamido/- 3- acetoksyme tyl- 3- cé' phem- 4- karboksylsyre' d) 7 8-/ 2-( 5- tert-butoxycarbonylamino-1, 2, 4- thiadiazol-3-yl)- 2- Z-( 2- tert- butoxycarbonylprop-2- yloxyimino)-acetamido/- 3- acetoxime tyl- 3- cé' phem- 4- carboxylic acid'

En suspensjon av 15 ml metylenklorid abs.,A suspension of 15 ml methylene chloride abs.,

0,3 ml dimetylformamid og 0,33 ml-,(7,84 mMol) oksalsyre-diklorid omrøres ved -10°C i 30 minutter under nitrogen. Deretter settes til suspensjonen 1,3 g- (3,01 mMol) 73-/2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)eddiksyre . Den dannede klare oppløsning omrøres 30 minutter ved 0-5°C under nitrogen. Til denne oppløsning drypper man en ny-fremstillet oppløsning av 0,87 g (3,19 mMol) 73-amino-cephalosporansyre i 18 ml metylenklorid abs. og 3 ml N,0-bistrimetylsilylacetamid og omrører ved en temperatur på 0-5°C under nitrogen i 16 timer. -:Reaksjonsoppløsningen vaskes i rekkefølge med vann og mettet natriumkloridopp-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørt skum i vakuum. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,43 (silikagel, eddikester/eddiksyre 9:1). IR-spektrum (Nujol): 0.3 ml of dimethylformamide and 0.33 ml of (7.84 mmol) oxalic acid dichloride are stirred at -10°C for 30 minutes under nitrogen. 1.3 g-(3.01 mmol) 73-/2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.) is then added to the suspension. -butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)acetic acid. The clear solution formed is stirred for 30 minutes at 0-5°C under nitrogen. A freshly prepared solution of 0.87 g (3.19 mmol) of 73-amino-cephalosporanic acid in 18 ml of methylene chloride abs is added dropwise to this solution. and 3 ml of N,O-bistrimethylsilylacetamide and stir at a temperature of 0-5°C under nitrogen for 16 hours. -: The reaction solution is washed successively with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to a dry foam in vacuo. The title compound is obtained with an Rf value of 0.43 (silica gel, acetic ester/acetic acid 9:1). IR spectrum (Nujol):

karakteristisk absbrbsjonsbånd ved 5,6; 5,82; 6,04y. e) 7By~ 2-( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z-( 2- karboksyprop- 2- yloksyimino) acetamido/-' 3- acetoksymetyl- 3- cephem-4- karboksylsyre■ dinatriumsalt \ En oppløsning-, av 2,3 g ;(3,35 mMol) 7B-/2-(5-tert.-butoksy-karbonylaminp-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)acetamido/-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyre i 12,54 ml (16,38 mMol) trifluoreddiksyre og 2,10 ml (1928 mMOl) anisol omrøres i 1 time ved værelsétemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved 30°C badtemperatur i vakuum til tørrhet, residuet utrøres med eter og produktet frafiltreres. Deretter opp-løses produktet i 28 ral metanol og blandes med natrium-etylheksanoat. Man innrører opplø<y>sningen i 50 ml eddiksyreetylester. Det utfelte produkt frafiltreres og tørkes under høyvakuum. Man får tittelforbindelsen med Rf-• verdi 0,78 ("UPC-^plater, vann/abetonitril 4:1). IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,04; 5,68; 6,24; 6,57 y. Eksempel 4 7 0,-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- Z- metoksyimino-acetamido/- 3- pyridiniometyl)- 3- cephem- 4- karboksylat a) Av 778 mg (1,63 mMol) .76-/1-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoagetamido/-3-acetoksy-metyl-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt, 270 mg isonikotinsyreamid, 2,44 g natriumjodid og 267 mg trikloreddiksyre i 1,63 ml vann får man analogt eksempel 3a), tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,25' (silikagel "UPC12" , vann/acetonitril 6:1), IR-spektrum (Nujol): karakteristisk' absorbsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,40y. characteristic absorption band at 5.6; 5.82; 6.04y. e) 7By~ 2-( 5- amino- 1, 2, 4- thiadiazol-3- yl)- 2- Z-( 2- carboxypropyl- 2- yloxyimino) acetamido/-' 3- acetoxymethyl- 3- cephem-4 - carboxylic acid■ disodium salt \ A solution-, of 2.3 g; (3.35 mmol) 7B-/2-(5-tert.-butoxy-carbonylaminop-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2 -Z-(2-tert-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)acetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in 12.54 ml (16.38 mmol) trifluoroacetic acid and 2.10 ml (1928 mmol) anisole is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is evaporated at 30°C bath temperature in vacuum to dryness, the residue is stirred with ether and the product is filtered off. The product is then dissolved in 28 ral of methanol and mixed with sodium ethyl hexanoate. The solution is stirred into 50 ml ethyl acetic acid. The precipitated product is filtered off and dried under high vacuum. The title compound is obtained with an Rf value of 0.78 ("UPC plates, water/abetonitrile 4:1). IR spectrum (Nujol): characteristic absorption band at 3.04; 5.68; 6.24; 6, 57 y. Example 4 7 0,-/ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetamido/- 3-pyridiniomethyl)-3-cephem-4- carboxylate a) Of 778 mg (1.63 mmol) -cephem-4-carboxylic acid sodium salt, 270 mg of isonicotinic acid amide, 2.44 g of sodium iodide and 267 mg of trichloroacetic acid in 1.63 ml of water is obtained analogously to example 3a), the title compound of Rf value 0.25' (silica gel "UPC12", water/acetonitrile 6:1), IR spectrum (Nujol): characteristic absorption band at 3.0; 5.65; 6.40y.

Utgangsmaterialet kan:f.eks. fremstilles som følger: b) 7g-/ 2-( 5- tert.- butoksykarbonylåmino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- metoksyiminoacetamido/- 3- acetoksymetyl- 3- cephem- 4-karboksylsyre- fenyImetylester The starting material can: e.g. is prepared as follows: b) 7g-/ 2-( 5- tert.- butoxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)-2- Z- methoxyiminoacetamido/- 3- acetoxymethyl- 3- cephem- 4- carboxylic acid - phenylmethyl ester

En oppløsning av 1,5 g (4,96' mMol) 2-(5-tert.- butoksykarbonylamino-1,2,4—tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimimo-eddiksyre i 20 ml metylenklorid og 0,44 ml pyridin blandes ved -15°C under nitrogen med 0,88' ml (6,0.mMol) dietylfosforbromidat og omrøres 30 minutter ved denne temperatur. Etter, tilsetning av 2,1 g (4,70 mMol) 76-amino-3~acetoksy-metyl-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetylester ved -15°C omrøres reaksjonsblandingen ved værelsétemperatur i 2\ time, fortynnes deretter med 250 ifil metylenklorid, vaskes i rekkefølge med fortynnet svovelsyre, vann, vandig natrium-bikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved preparativ skiktkromatogra.fi på silikagel med kloroform. Man får den enhetlige tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,40 (silikagel, Toluen/étylacetat 1:1); IR-spektrum (CJ^C^) : karakteristisk, absorbs jonsbånd ved 3,10; 5,65; 5,80; 5,95; 6,40; 8,20 y; UV-spektrum (metanol): X . (e) 232 (26280) nm. A solution of 1.5 g (4.96 mmol) of 2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimimoacetic acid in 20 ml of methylene chloride and 0.44 ml of pyridine is mixed at -15°C under nitrogen with 0.88 ml (6.0 mmol) of diethyl phosphorous bromide and stirred for 30 minutes at this temperature. After addition of 2.1 g (4.70 mmol) 76-amino-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester at -15°C, the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with 250 ml of methylene chloride, washed successively with dilute sulfuric acid, water, aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by preparative layer chromatography on silica gel with chloroform. The uniform title compound of Rf value 0.40 is obtained (silica gel, toluene/ethyl acetate 1:1); IR spectrum (CJ^C^): characteristic, absorb ion band at 3.10; 5.65; 5.80; 5.95; 6.40; 8.20 y; UV spectrum (methanol): X . (e) 232 (26280) nm.

rriciK s • rriciK s •

c) . 7 6-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazolT3f- yl) - 2- Z- metoksyimino-acetamido/- 3- acetoksyrnetyl- 3- cephem- 4- karboksylsyre c) . 7 6-/ 2- ( 5- amino- 1, 2 , 4- thiadiazolT3f- yl)- 2- Z- methoxyimino-acetamido/- 3- acetoxynethyl- 3- cephem- 4- carboxylic acid

NatriumsaltSodium salt

En oppløsning av 3,8 g' .(5,23 mMol) 76-/2- (5-tert.-butoksy-karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksy-iminoacetamido/-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 8,5 ml metylenklorid og 2,8 ml anisol blandes ved værelsétemperatur med,39 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 25 minutter, innrøres deretter i 900 ml dietyleter/heksan 1:2. Utfellingen, bestående av trifluoracetatet av 7 6-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetamido/-3-acetoksymetyl-3-cephém-4-karboksylsyre, isoleres ved filtrering, oppløses ved metanolholdig vann (10 ml metanol/500 ml vann) og den vandige fase innstilles med vandig natriumbikarbonatoppløsning til pH 6,8. Oppløsningen lyofiliseres, og det dannede natriumsalt renses ved hjelp av kromatografi på silikagel "Opti UPC.^" (Firma Antec) A solution of 3.8 g (5.23 mmol) 76-[2-(5-tert-butoxy-carbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy-iminoacetamido] 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 8.5 ml methylene chloride and 2.8 ml anisole are mixed at room temperature with 39 ml trifluoroacetic acid and stirred for 25 minutes, then stirred into 900 ml diethyl ether/hexane 1:2. The precipitate, consisting of the trifluoroacetate of 7 6-(2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid , is isolated by filtration, dissolved in water containing methanol (10 ml methanol/500 ml water) and the aqueous phase is adjusted with aqueous sodium bicarbonate solution to pH 6.8. The solution is lyophilized, and the sodium salt formed is purified by chromatography on silica gel "Opti UPC.^" (Firma Antec)

med vann/acetonitril 6:1. Man får den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,30 ("UPC-^-plater, vann/acetonitril 6:1), Smeltepunkt fra 150°C(under spaltning); with water/acetonitrile 6:1. One obtains the uniform title compound of Rf value 0.30 ("UPC-^ plates, water/acetonitrile 6:1), Melting point from 150°C (under decomposition);

UV-spektrum (metanol) : \ maks 0.) ' 234 (12240) nm; IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,00; 5,65; 5,95; 6,20; 6,52; 8,10; 9,60,^. UV spectrum (methanol) : \ max 0.) ' 234 (12240) nm; IR spectrum (Nujol): characteristic absorption band at 3.00; 5.65; 5.95; 6.20; 6.52; 8,10; 9,60,^.

Eksempel 5: 1 . S -/ 2 - ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- y. l) - 2- Z- metoksyimino-acetylamino/- 3-( 4- karbamoyl- pyridiniometyl)- 3- cephem- 4-karboksylat Example 5: 1 . S -/ 2 - ( 5- amino- l, 2 , 4- thiadiazol- 3- y. l) - 2- Z- methoxyimino-acetylamino/- 3-( 4- carbamoyl- pyridiniomethyl)- 3- cephem- 4- carboxylate

En oppløsning av 0,478 g (1,0 mMol) l/ S-/_~ 2<{ 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/- 3-acetoksymetyl-3- cephem-4-karboksylsyre natriumsalt i 1 ml vann has til en 80°C varm oppløsninq av 0,17 g isonikotinsyreamid og 1, 71 g natrium jodid i 0-, 4 ml vann og omrøres i 3 timer ved 70°C. Etter avkjøling; til værelsétemperatur helles reaksjonsblandingen på 100 ml aceton, den dannede utfelling filtreres og tørkes. Etter rensning av råproduktet over en XAD-2-søyle med vann/metanol-blahdingen får man den enhetlige tittelforbindelse av. R'f-verdi 0,35 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1); IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbs jonsbånd ved 3,05; 5,65; 6,20^,u. Eksempel 6 lfi -/ 2 -( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksylsyre- difenyImetylester A solution of 0.478 g (1.0 mmol) l/ S-/_~ 2<{ 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino/- 3-acetoxymethyl -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt in 1 ml of water is brought to an 80°C hot solution of 0.17 g of isonicotinic acid amide and 1.71 g of sodium iodide in 0.4 ml of water and stirred for 3 hours at 70°C . After cooling; at room temperature, the reaction mixture is poured into 100 ml of acetone, the precipitate formed is filtered and dried. After purification of the crude product over a XAD-2 column with water/methanol elution, the uniform title compound is obtained. R'f value 0.35 ("UPC12" plates, water/acetonitrile 6:1); IR spectrum (Nujol): characteristic absorb ion band at 3.05; 5.65; 6.20^,u. Example 6 lfi -/2-(5-tert.-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetylamino/-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester

Av 1,0 g (3,31 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre, 1,3 g (3,0 mMol) 7/6-arnmonium-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetylesterklorid, 0,80 ml pyridin og 0,53 ml dietylfosforbromidat får man analogt eksempel 1 den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,45 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,10; 5,65; 5,82; 5,90; 6,37^u. From 1.0 g (3.31 mmol) 2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetic acid, 1.3 g (3.0 mmol) 7/ 6-ammonium-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester chloride, 0.80 ml of pyridine and 0.53 ml of diethyl phosphorous bromide give analogously to example 1 the uniform title compound of Rf value 0.45 (silica gel, ethyl acetate). IR spectrum (Nujol): characteristic absorption band at 3.10; 5.65; 5.82; 5.90; 6.37^u.

Eksempel 7 Example 7

7A-/ 2-( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino-acety1amino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksylsyre natriumsalt 7A-/ 2-( 5- amino- 1, 2, 4- thiadiazol-3- yl)- 2- Z- methoxyimino-acety1amino/- 3- methoxy- 3- cephem- 4- carboxylic acid sodium salt

Av 0,60 g (0,9 mMol) 7/3-/2-(5-tert. -butyloksykarbonylamino-1 , 2 , 4-tiadiazol-.3-yl) -2-metoksyimino- acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre-difeny1-metylester i 1,7 ml metylenklorid, 0,5 ml anisol og 6,9 ml trifluoreddiksyre får man analogt•eksempel 2 tittelforbind— eisen av Rf-verdi 0,45 ("UPC12"-plater, vann/ acetonitril 9:1), UV-soektrum (metanol):7- mak, s(1) 233 (16850) nm.. Eksempel 8: lfi -/ 2 -( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino-acetylamino/- 3- metoksy- 4- karboksy1syre- pivaloyloksyrnety1-ester From 0.60 g (0.9 mmol) 7/3-/2-(5-tert.-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-.3-yl)-2-methoxyimino-acetylamino/-3-methoxy -3-cephem-4-carboxylic acid-diphenyl-1-methyl ester in 1.7 ml of methylene chloride, 0.5 ml of anisole and 6.9 ml of trifluoroacetic acid is obtained analogously•example 2 title compound— the ice of Rf value 0.45 ("UPC12" -plates, water/acetonitrile 9:1), UV detection range (methanol):7- mak, s(1) 233 (16850) nm.. Example 8: lfi -/ 2 -( 5- amino- l, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)- 2- Z- methoxyimino-acetylamino/- 3- methoxy- 4- carboxylic acid- pivaloyloxyethyl 1-ester

En blanding av 1,2 g (3 mMol) 15-/ 2-{ 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/- 3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre natriumsalt i 17 ml N,N-dimetylformamid blandes ved 0°C med 0,68 ml jodmetyl-pivalat og omrøres' 50 minutter ved' denne temperatur, helles deretter i 100 ml fosfatpuffer pH .7,0 og ekstraheres med etylacetat/aceton 4:1.. De organiske ekstrakter vaskes med vandig natriumkloridoppløsnin<g>, tøjrkes over magnesium-sulf at og inndampes i'vakuum. Residuet utdrives med dietyleter/heksan 1:1.. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,85. (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1). A mixture of 1.2 g (3 mmol) of 15-[2-{5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem -4-carboxylic acid sodium salt in 17 ml of N,N-dimethylformamide is mixed at 0°C with 0.68 ml of iodomethyl pivalate and stirred for 50 minutes at this temperature, then poured into 100 ml of phosphate buffer pH 7.0 and extracted with ethyl acetate/acetone 4:1. The organic extracts are washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The residue is extracted with diethyl ether/hexane 1:1. The title compound is obtained with an Rf value of 0.85. (silica gel, acetone/glacial vinegar/water/ammonia 20:8:5:1).

Eksempel 9 Example 9

1:5 -/ 2 - ( 5- tert. - butyloksykarbonylamino- 1, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- N- metylkarbamoyloksyimino- acetyiamino7- 3- cephen- 4- karboksylsyre- dif en. ylmetylester 1:5 -/ 2 - ( 5- tert. - butyloxycarbonylamino- 1, 2 , 4- thiadiazol-3- yl) - 2- N- methylcarbamoyloxyimino- acetyiamino7- 3- cephen- 4- carboxylic acid dif en. yl methyl ester

a) 1,01 g (2,95 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 , 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-2-metylkarbamoyloksy-eddiksyre og 0,4 ml N-metylmorfolin•settes ved -5°G til en omrørt suspensjon av et Vilsmeier-^reagens (fremstillet av 0,3 ml (3,6 mMol) oksalylklorid og 0,28 ml N,N-dimetylformamid i 19 ml tørr etylacetat). Blandingen omrøres ved 0°C i 45 minutter og avkjøles deretter til -5°C. Etter tilsetning av 1,01 g (3,0 mMol) 7p:-åmino-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetylester omrøres i 2 timer ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vann. Den organiske fase adskilles, vaskes i rekkefølge med fosfatpufferoppløsning pH 8,0 og vandig natriumkloridoppiøsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.i vakuum. Residuet utdrives med eter. Det fremkommer tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,80 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (metylenklorid): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,65; 5,80; 5,90; 6,4 5^/U. a) 1.01 g (2.95 mmol) of 2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methylcarbamoyloxy-acetic acid and 0.4 ml of N-methylmorpholine at -5°G to a stirred suspension of a Vilsmeier reagent (prepared from 0.3 ml (3.6 mmol) oxalyl chloride and 0.28 ml N,N-dimethylformamide in 19 ml dry ethyl acetate). The mixture is stirred at 0°C for 45 minutes and then cooled to -5°C. After addition of 1.01 g (3.0 mmol) 7β-amino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester, the mixture is stirred for 2 hours at 0°C, then diluted with ethyl acetate and water. The organic phase is separated, washed successively with phosphate buffer solution pH 8.0 and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is expelled with ether. The title compound of Rf value 0.80 (silica gel, ethyl acetate) is obtained. IR spectrum (methylene chloride): characteristic absorption band at 2.90; 3.10; 5.65; 5.80; 5.90; 6.4 5^/U.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger: b) 2- ( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - eddiksyremetylester The starting material can e.g. is prepared as follows: b) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetic acid methyl ester

En blanding av 30,0 g (0,115 mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre i 350 ml metylenklorid blandes i rekkefølge med 26,16 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid, 5,13 ml absolutt metanol og 1,71 g 4-pyrrolidinopyridin og omrøres i 3.timer ved værelsétemperatur. Etter tilsetning av ytterligere 0,5 ml absolutt metanol.: og- 2,6 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid omrøres ytterligere 60 minutter. Utfellingen frasuges;, filtratet vaskes i rekkefølge med vandig natriumbikarbohatoppløsning, vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet utdrives med dietyleter. A mixture of 30.0 g (0.115 mol) of 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid in 350 ml of methylene chloride is mixed successively with 26.16 g of N,N- dicyclohexylcarbodiimide, 5.13 ml of absolute methanol and 1.71 g of 4-pyrrolidinopyridine and stirred for 3 hours at room temperature. After the addition of a further 0.5 ml of absolute methanol, and 2.6 g of N,N-dicyclohexylcarbodiimide, the mixture is stirred for a further 60 minutes. The precipitate is filtered off with suction, the filtrate is washed successively with aqueous sodium bicarbonate solution, water and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is expelled with diethyl ether.

Man får den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,50 (silikagel, toluen: etylacetat 1:1). IR-spektrum (CI-^Cl^ : karakteristisk absorbsjonsbånd ved ,2,90; 5,75; 5,85; 6,50; 8,70^u. The uniform title compound of Rf value 0.50 is obtained (silica gel, toluene: ethyl acetate 1:1). IR spectrum (CI-^Cl^ : characteristic absorption band at .2.90; 5.75; 5.85; 6.50; 8.70^u.

c) 2- ( 5- tert. - butoksykarbonylamino;- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2-oksoeddiksyre- metylester c) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino;-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacetic acid methyl ester

En suspensjon av 20,0 g (73,18 mMol) 2-(5-tert.-butoksy-karbonylamino-l, 2 , 4-.tIadiazol-3-yl) eddiksyremetylester og 22,0 g selendioksyd ' i 330 ml absolutt dioksan, omrøres 3 timer ved 95°C. Etter filtrering av reaksjonsblandingen inndampes filtratet i vakuum. Residuet fortynnes med etylacetat, vaskes i rekkefølge med vann, vandig natriumbikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får tittel-, forbindelsen i form av et skum av Rf-verdi 0,35 (silikagel, toluen:etylacetat 1:1). IR-spektrum (CI^CJ^): karakteristisk absorbs jonsbånd ved 2,95; 5,75; 5,85; 6,50^,u. A suspension of 20.0 g (73.18 mmol) of 2-(5-tert-butoxy-carbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid methyl ester and 22.0 g of selenium dioxide in 330 ml of absolute dioxane, stirred for 3 hours at 95°C. After filtering the reaction mixture, the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is diluted with ethyl acetate, washed successively with water, aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The title compound is obtained in the form of a foam with an Rf value of 0.35 (silica gel, toluene:ethyl acetate 1:1). IR spectrum (CI^CJ^): characteristic absorb ion band at 2.95; 5.75; 5.85; 6.50^,u.

d) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino--!, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- hydroksyiminoeddiksyre- metylester d) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino--!,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid methyl ester

En suspensjon av 21,8 g (75,88 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino,1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoeddiksyre-metylester, 7,48 g hydroksylaminhydroklorid og 9,8 ml pyridin i 300 ml 95%-ig etanol omrøres 3 timer ved værelsétemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Residuet oppløses A suspension of 21.8 g (75.88 mmol) of 2-(5-tert-butoxycarbonylamino,1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacetic acid methyl ester, 7.48 g of hydroxylamine hydrochloride and 9, 8 ml of pyridine in 300 ml of 95% ethanol are stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue dissolves

i etylacetat og oppløsningen'ekstraheres i rekkefølge med fortynnet saltsyre, vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra dietyleter. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,30 (silikagel, kloroform:.metanol 95:5). Smeltepunkt 131-132°C.. IR-spektrum:'(CH2C1 ): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 2,85;'. 5<;>,75; 5,85; 6,50; 8,70; 8,90^u. in ethyl acetate and the solution is extracted successively with dilute hydrochloric acid, water and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from diethyl ether. The title compound is obtained with an Rf value of 0.30 (silica gel, chloroform:methanol 95:5). Melting point 131-132°C.. IR spectrum:'(CH 2 Cl ): characteristic absorb ion bands at 2.85;'. 5<;>.75; 5.85; 6.50; 8.70; 8.90^u.

e) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- hydroksyiminoeddiksyre e) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid

En oppløsning av 8,0;g (26,46 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-eddiksyremetylester i 175 ml 95% etanol blandes med 8,6 g kaliumhydroksyd og 70 ml vann og omrøres 5 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet oppløses i vann, oppløsningen innstilles med ■ fortynnet saltsyre på A solution of 8.0 g (26.46 mmol) of 2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetic acid methyl ester in 175 ml of 95% ethanol is mixed with 8.6 g of potassium hydroxide and 70 ml of water and stirred for 5 hours at 40°C. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the solution is adjusted with ■ dilute hydrochloric acid on

pH 8,5 og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase adskilles, innstilles med 2 N HCl til pli 2,0 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase.adskilles, vaskes med vandig natriumkoridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra dietyleter. Man får den enhetlige tittélforbindelse av Rf-verdi 0,60 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23). Smeltepunkt 158-160°C (under spaltning); IR-spektrum (Nujol): Karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,10; 5,85; 8,65yU. pH 8.5 and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is separated, adjusted with 2 N HCl to pli 2.0 and extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from diethyl ether. The uniform title compound of Rf value 0.60 is obtained (silica gel, s-butanol/glacial acetic acid/water 67:10:23). Melting point 158-160°C (under decomposition); IR spectrum (Nujol): Characteristic absorption band at 3.10; 5.85; 8.65yU.

f) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- metylkarbamoyloksyiminoeddiksyre f) 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methylcarbamoyloxyiminoacetic acid

En oppløsning av 2,,85 g (8,95 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino,1,2,4—tiadiazol-3-yl)-2-hydroksy-iminoeddiksyre i 20 ml tetrahydrofuran blandes ved 0-5°C med A solution of 2.85 g (8.95 mmol) of 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino,1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran is mixed at 0- 5°C incl

10 ml metylisocyanat og omrøres ved denne temperatur i 2 10 ml of methyl isocyanate and stirred at this temperature for 2

timer. Reaksjonsblandingen blandes med n-heksan og den dannede utfelling frasuges. Etter omkrystallisering av utfellingen fra metylenklorid får man den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,25 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). Smeltepunkt 124-127°Ci IR-spektrum (Nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 5,75; 5,85; 6,40^u. Eksempel 10 hours. The reaction mixture is mixed with n-hexane and the formed precipitate is suctioned off. After recrystallization of the precipitate from methylene chloride, the uniform title compound of Rf value 0.25 is obtained ("UPC12" plates, water/acetonitrile 6:1). Melting point 124-127°Ci IR spectrum (Nujol): characteristic absorption bands at 5.75; 5.85; 6.40^u. Example 10

7/ 3-/ 2— ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metylkarbamoyl-7/ 3-/ 2— ( 5- amino- 1, 2 , 4- thiadiazol- 3- yl)- 2- methylcarbamoyl-

i oksyimino- acetylamino/ 3- cephem- 4- karboksylsyre natriumsalt (1) og in oxyimino-acetylamino/3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (1) and

7/ 3-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- hydroksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksylsyre natriumsalt ( 2) 7/ 3-/ 2- ( 5- amino- 1, 2 , 4- thiadiazol- 3- yl)- 2- hydroxyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- carboxylic acid sodium salt ( 2)

Av 3,1 g (4,5 mMol)'. -/<_>2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metylkarbamoyl-oksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre-difeny1-metylester i 7 ml metylenklorid, ?, 4 ml anisol og 33 ml trifluoreddiksyre får man analogt .eksempel 2 tittelforbindelsen (1) av Rf-verdi 0,35 ("UPC12"-plater, vann/ acetonitril 6:1); IR-spektrum (Nujol): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 2,97; 5,67; 6,'25; 7,95^u, Of 3.1 g (4.5 mmol)'. -/<_>2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methylcarbamoyl-oxyimino-acetylamino/-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenyl-1-methyl ester in 7 ml of methylene chloride, ?, 4 ml of anisole and 33 ml of trifluoroacetic acid, the title compound (1) of Rf value 0.35 is obtained analogously to example 2 ("UPC12" plates, water/acetonitrile 6:1); IR spectrum (Nujol): characteristic absorb ion bands at 2.97; 5.67; 6.'25; 7.95^u,

samt forbindelsen (2) av Rf-verdi 0,65 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (Nujol): karakteriske absorbs jonsbånd ved 3/0; 5,67; 6,27; 9,82/,u. as well as compound (2) of Rf value 0.65 ("UPC12" plates, water/acetonitrile 6:1). IR spectrum (Nujol): characteristic absorb ion bands at 3/0; 5.67; 6.27; 9.82/,u.

Forbindelse 2 fåes :.også ved oppvarmning av forbindelse 1 med fosfatpufferoppløsning pH 7,4 ved 45°C i 2 4 timer. Compound 2 is also obtained by heating compound 1 with phosphate buffer solution pH 7.4 at 45°C for 24 hours.

Eksempel 11 Example 11

lB -/ 2 -( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- ylj- 2- hydroksyimino-acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksylsyre- pivaloyloksyrnetylester lB -/ 2 -( 5- amino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- ylj- 2- hydroxyimino-acetylamino/- 3- cephem- 4- carboxylic acid- pivaloyloxy ethyl ester

Av 1,0 g (2,55 mMol) l('-/~ 2- ( 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-acety1amino-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt og 0,8 ml (3,42 mMol) jodmetyl-pivalat i 20 ml N,N-dimetylformamdid får man analogt eksempel 3 tittelforbindelseh av Rf-verdi 0,55 (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1). From 1.0 g (2.55 mmol) 1('-/~ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid -sodium salt and 0.8 ml (3.42 mmol) of iodomethyl pivalate in 20 ml of N,N-dimethylformamide gives analogously to example 3 the title compound with an Rf value of 0.55 (silica gel, acetone/glacial acetic acid/water/ammonia 20:8 :5:1).

Eksempel 12 Example 12

7 £>-/ ?- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metylkarbamoyl-oksyimino- acetylamino/- 3-( 4- karbamoyl- pyridiniometyl)- 3-cephem- 4- karboksylat ( 1) og 7 £>-/ ?- ( 5- amino- 1, 2 , 4- thiadiazol- 3- yl) - 2- methylcarbamoyl-oxyimino- acetylamino/- 3-( 4- carbamoyl- pyridinediomethyl)- 3-cephem- 4- carboxylate ( 1) and

■ 7.^-/ 2- ( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- hydroksyimino-acetylamino/- 3- ( 4- karbamoyl- pyridi' niometyl) - 3- cephem- 4-karboksylat ( 2) a) Av 0,40 g (0, 77 mMol) 7^/2-( 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metylkarbamoyloksyimino-ace.tylamino/-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt, 0,13 g isonikotinamid og 1,33 g natriumjodid i 1,3 ml vann får man analogt eksempel 5 tittelforbindelsen (1) av Rf-verdi 0,45 ("UPC^^-plater, vann/acetonitril 6:1) og tittelforbiridelsen (2) av Rf-verdi 0,65 ("UPC^-platfer, vann/acetonitril 6:1). ■ 7.^-/ 2- ( 5- amino- 1, 2, 4- thiadiazol-3- yl)- 2- hydroxyimino-acetylamino/- 3- ( 4- carbamoyl- pyridi' niomethyl) - 3- cephem- 4 -carboxylate (2) a) From 0.40 g (0.77 mmol) 7^/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methylcarbamoyloxyimino-acetylamino/- 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt, 0.13 g of isonicotinamide and 1.33 g of sodium iodide in 1.3 ml of water gives analogously to example 5 the title compound (1) of Rf value 0.45 ("UPC ^^ plates, water/acetonitrile 6:1) and the title compound (2) of Rf value 0.65 ("UPC^ plates, water/acetonitrile 6:1).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: b) lP -/ 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol-3- yl)- 2- Z- metylkarbamoyloksyiminoaCetamido/- 3- acetoksymetyl-3 - cephem- 4- k årbok syl sy re- d i f enylme. tylester. The starting material can be prepared as follows: b) 1P -/ 2-( 5- tert.- butoxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol-3- yl)- 2- Z- methylcarbamoyloxyiminoaCetamido/- 3- acetoxymethyl-3 - cephem- 4 - k yearbook syl sy re- d i f enylme. silence.

1,05 g (3,70 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyimino-eddiksyre og o,4 ml N-metylmorfolin settes ved -5°C til en omrørt suspensjon av Vilsmeier-reagens (fremstillet av 0,031 ml oksalylklorid og 0,29 ml N,-,N-dimetylformamid i 10 ml etylacetat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C og avkjøles deretter til -10°C. Etter tilsetning av 1,357 g (3,1 mMol) 7^-amino-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester omrøres i 2% time ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes i rekkefølge med vann, fosfatpuffer pH 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i .vakuum. En del av råproduktet renses ved preparatis skiktkromatografi med etylacetat. Man får den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,60 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (CH2C12): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 2,95; 3,10; 5,65; 5,80; 5,95; 8,20/u. 1.05 g (3.70 mmol) of 2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methylcarbamoyloxyimino-acetic acid and 0.4 ml of N-methylmorpholine are placed at -5°C to a stirred suspension of Vilsmeier's reagent (prepared from 0.031 ml of oxalyl chloride and 0.29 ml of N,-,N-dimethylformamide in 10 ml of ethyl acetate. The mixture is stirred for 30 minutes at 0°C and then cooled to -10 ° C. After adding 1.357 g (3.1 mmol) of 7^-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester, the mixture is stirred for 2% hour at 0 ° C, then diluted with ethyl acetate and washed successively with water , phosphate buffer pH 8.0 and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Part of the crude product is purified by preparative layer chromatography with ethyl acetate. The uniform title compound of Rf value 0.60 (silica gel, ethyl acetate) is obtained. spectrum (CH 2 Cl 2 ): characteristic absorption band at 2.95; 3.10; 5.65; 5.80; 5.95; 8.20/u.

c) 7^-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metyl-karbamoyl-oksyiminoacetamido/- 3- acetoksymetyl- 3- cephem- 4- karboksylsyre-natriumsalt c) 7^-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methyl-carbamoyl-oxyiminoacetamido/- 3- acetoxymethyl- 3- cephem- 4- carboxylic acid sodium salt

Av 519 g (0,68 mMol) ' 7,5-/2-(5-tert. -butoksykarbonylamino-1, 2,4-tiadiazol-3-yi)-2-Z-metylkarbamoyloksy-imino-acetamido/-3-acetoksyrnety1-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 1,1 ml metylenklorid, 0,37 ml anisol og 5 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,40 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,0; 5,67; 6,22; S,10^u: From 519 g (0.68 mmol) of 7,5-[2-(5-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methylcarbamoyloxy-imino-acetamido]-3 -acetoxyrnety1-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 1.1 ml of methylene chloride, 0.37 ml of anisole and 5 ml of trifluoroacetic acid gives, analogously to example 2, the title compound of Rf value 0.40 ("UPC12" plates, water/acetonitrile 6 :1). IR spectrum (Nujol): characteristic absorption band at 3.0; 5.67; 6.22; S,10^u:

Eksempel 13Example 13

7/ 5-/ 2- ( 5- N- metylamino- l, 2 , 4- tiadiazbl- 3- yl) - 2- Z- metoksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karbpk' sylsyre- natriumsalt 7/ 5-/ 2- ( 5- N- methylamino- 1, 2 , 4- thiadiazbl- 3- yl)- 2- Z- methoxyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- carbpk' syllic acid sodium salt

a) En suspensjon av 0,432 g.(2,0 mMol) 2'-(5-N-metylamino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre i a) A suspension of 0.432 g (2.0 mmol) of 2'-(5-N-methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetic acid in

5ml metylenklorid mettes ved 0°C méd HCl-gass, settes deretter til en -5°C kold suspensjon av et Vilsvmeier-reagéns .(fremstillet av 0,2ml oksalylklor.id .og 0,18 ml N,N-dimetylformamid i 9 ml metylenklorid) og omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Etter tilsetning av en oppløsning av 0,40 g (2,0 mMol) 7/^-amino-3-cephem-4-karboksylsyre og 2,2 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid i 10 ml metylenklorid omrøres i 2 timer ved 0°C., deretter fortynnes med vann. 5ml methylene chloride is saturated at 0°C with HCl gas, then added to a -5°C cold suspension of a Vilsvmeier reagent (made from 0.2ml oxalyl chloride and 0.18ml N,N-dimethylformamide in 9 ml methylene chloride) and stirred for 30 minutes at this temperature. After adding a solution of 0.40 g (2.0 mmol) of 7/^-amino-3-cephem-4-carboxylic acid and 2.2 ml of N,0-bis-(trimethylsilyl)acetamide in 10 ml of methylene chloride, stir in 2 hours at 0°C., then dilute with water.

Den organiske fase adskiller, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter kromatografi av residuet (silikagel "Opti UPC^2" ' vann/acetonitril 1:1) får man tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,45 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (Nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 3,0; 5,67; 6,25 ^ u. The organic phase is separated, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. After chromatography of the residue (silica gel "Opti UPC^2" water/acetonitrile 1:1) the title compound is obtained with an Rf value of 0.45 ("UPC12" plates, water/acetonitrile 6:1). IR spectrum (Nujol): characteristic absorption bands at 3.0; 5.67; 6.25 ^ u.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fåes som følger: b) 5-( N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino)- 3- metyl- l, 2, 4-tiadiazol The starting material can e.g. is obtained as follows: b) 5-(N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-3-methyl-1,2,4-thiadiazole

En suspensjon av 15. g (116,3 mMol) 5-N-metyl-amino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol i 55- ml BOC-anhydrid omrøres ved 100°C (badtemperatur) i 4 timer.. Reaksjonsblandingen av- kjøles, de flyktige deiser fjernes i" vakuum og residuet kromatograferes (silikagel, toluen/økende mengder etylacetat). Man får således 22,3 g av titteforbindelsen av Rf-verdi 0,65 (silikagel, toluen/etylacetat 1:1). Smeltepunkt 47-48°C. IR-spektrum (CH2Cl2) :: karakterisktisk absorbsjonsbånd ved 5,90; 6,55; 8,<8>0^u. A suspension of 15 g (116.3 mmol) of 5-N-methyl-amino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole in 55 ml of BOC anhydride is stirred at 100° C. (bath temperature) for 4 hours. The reaction mixture is cooled, the volatiles are removed in vacuo and the residue is chromatographed (silica gel, toluene/increasing amounts of ethyl acetate). Thus, 22.3 g of the title compound with an Rf value of 0.65 are obtained (silica gel, toluene/ethyl acetate 1: 1).Melting point 47-48° C. IR spectrum (CH 2 Cl 2 ) :: characteristic absorption band at 5.90; 6.55; 8.<8>0^u.

c) 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) eddiksyre- tert.-butylester c) 2-(5-N-methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid tert-butyl ester

En nytilberedt oppløsning av litiumdiiso-propylamid i 30 ml abs. tetrahydrof uran fra 7, 8 ml (55,2 mMol) diisopropylamin og 30 ml av en ca. 2 N oppløsning av butyllitium i heksan/ blandes ved -78°C under nitrogen med 3,15 g (13,8 mMol) 5-(N-metyl-N-tert.-butyloksykarbonylamino) -3-metyl-l , 2 , 4-tiadiazol i 15 ml abs. tetrahydrofuran og omrøres 50 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen helles under omrøring på fast C02 og omrøres i 30 minutter. Oppløsningen blandes med 60 ml vann og ekstraheres med dietyleter. Den vandige"' fase innstilles med 2 N saltsyre på'pH 2,0 og reekstraheres med etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. A freshly prepared solution of lithium diisopropylamide in 30 ml abs. tetrahydrofuran from 7.8 ml (55.2 mmol) of diisopropylamine and 30 ml of an approx. 2 N solution of butyllithium in hexane/ is mixed at -78°C under nitrogen with 3.15 g (13.8 mmol) 5-(N-methyl-N-tert-butyloxycarbonylamino)-3-methyl-1 , 2 , 4-thiadiazole in 15 ml abs. tetrahydrofuran and stirred for 50 minutes at this temperature. The reaction mixture is poured with stirring onto solid CO 2 and stirred for 30 minutes. The solution is mixed with 60 ml of water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase is adjusted to pH 2.0 with 2 N hydrochloric acid and re-extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.

Etter kromatografi av residuet på silikagel med toluen/økende mengde etylacetat får man den enhetlige tittelforbindelse med Fr-verdi 0,50. (silikagel, etylacetat) Smeltepunkt 91-92°C. IR-spektrum (CH2C12): karakteristisk . absorbs jonsbånd ved 2,90; 5,80.; 8,65^u. d) . 2-( 5- N- metylaminp- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- okso- eddiksyre-tert.- butylester■ After chromatography of the residue on silica gel with toluene/increasing amounts of ethyl acetate, the uniform title compound with an Fr value of 0.50 is obtained. (silica gel, ethyl acetate) Melting point 91-92°C. IR spectrum (CH2C12): characteristic . absorb ion band at 2.90; 5.80.; 8.65^u. d) . 2-(5-N-methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxo-acetic acid-tert-butyl ester■

En suspensjon av 2>3 g (10,0 mMol) 2-(5-N-metylamino-l , 2,4-tiadiazol-3-yl)-éddiksyre-tertvbutylester og 3,0 g selendioksyd i 50 ml abs. dioksan omrøres 3 timer ved 90°C. Etter reaksjonsblandingens filtrering inndampes filtratet i vakuum. Residuet utdrives med dietyleter. Man får således tittelforbindelsen av RF-verdi 0,55 (silikagel, kloroform/metanol 9:1). IR-spektrum (CH2Cl2): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,80; 5,90; 6,25; 9,35; 9,70^. A suspension of 2>3 g (10.0 mmol) of 2-(5-N-methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetic acid tert-butyl ester and 3.0 g of selenium dioxide in 50 ml of abs. dioxane is stirred for 3 hours at 90°C. After the reaction mixture has been filtered, the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is expelled with diethyl ether. One thus obtains the title compound of RF value 0.55 (silica gel, chloroform/methanol 9:1). IR spectrum (CH 2 Cl 2 ): characteristic absorption bands at 2.90; 3.10; 5.80; 5.90; 6.25; 9.35; 9.70^.

e) 2- ( 5- N- metylamino- l , 2, 4- tiadia:?, ol- 3- yl) - 2- Z- metoksy- imino-eddiksyre- tert.- butylester. En suspensjon av 2,0 g (8,0 mMol) 2-(5-metyl-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoéddiksyre-tert.-butylester, 0,736 g (8,64 mMol) metoksyaminhydroklorid og 0,72 ml pyridin i 50 ml 95% etanol omrøres 3 timer ved værelsétemperatur og inndampes deretter i vakuum. Residuet som består av de to Z- og E-isomere av tittelforbindelsen krystalliseres fraksjonert fra en blanding av metylenklorid/etylacetat. Man får ) den enhetlige Z-isomere av Rf-verdi 0,75 (silikagel, kloroform/metanol 9:1).. Smeltepunkt 153-155°C. IR-spesktrum ( CH^ Cl^) : karakteristiske absorbs jonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,80; 6,25; 9,50yU. Ved préparativ. skiktkromatografi av moderluten (silikagel, krloroform/metanol 95:5) får man ; E-isomeren av Rf-verdi 0,70 (silikagel, kloroform/metanol 9:1). f) 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazpl- 3- yl)- 2- Z- metoksy-iminoeddiksyre ': e) 2-(5-N-methylamino-1,2,4-thiadia:?,ol-3-yl)-2-Z-methoxy-imino-acetic acid-tert-butyl ester. A suspension of 2.0 g (8.0 mmol) 2-(5-methyl-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacetic acid tert-butyl ester, 0.736 g (8.64 mmol) methoxyamine hydrochloride and 0.72 ml pyridine in 50 ml 95% ethanol are stirred for 3 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue consisting of the two Z and E isomers of the title compound is fractionally crystallized from a mixture of methylene chloride/ethyl acetate. You get ) the uniform Z-isomer of Rf value 0.75 (silica gel, chloroform/methanol 9:1).. Melting point 153-155°C. IR spectrum (CH^Cl^): characteristic absorb ion bands at 2.90; 3.10; 5.80; 6.25; 9.50yU. By preparation. layer chromatography of the mother liquor (silica gel, chloroform/methanol 95:5) is obtained ; The E-isomer of Rf value 0.70 (silica gel, chloroform/methanol 9:1). f) 2-(5-N-methylamino-1,2,4-thiadiazpl-3-yl)-2-Z-methoxyiminoacetic acid':

En blanding av 1,5 g<;>'(6,24 mMol) 2-(5-N-A mixture of 1.5 g<;>'(6.24 mmol) 2-(5-N-

) metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyre-tert.-butylester i 15 ml metylenklorid blandes ved værelse temperatur med 15 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 40 minutter, innrøres deretter i 200 ml dietyleter/heksan 1:2. Utfellingen isoleres ved filtrering, oppløses i vann og ; den vandige fase innstilles med vandig natriumbikarbonat-oppløsning på pH 5,3. Den vandige oppløsning inndampes delvis og blandes deretter med absolutt etanol. Den dannede utfelling isoleres ved filtrering og vaskes med dietyleter. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,35 (silikagel), 1 s-butanol/iseddik/vann 67:10:23). ! Ir-spektrum Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 2,80; 3,05; 5,85; 6,20; ) methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyiminoacetic acid tert-butyl ester in 15 ml of methylene chloride is mixed at room temperature with 15 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 40 minutes, then stirred into 200 ml of diethyl ether /hexane 1:2. The precipitate is isolated by filtration, dissolved in water and ; the aqueous phase is adjusted with aqueous sodium bicarbonate solution to pH 5.3. The aqueous solution is partially evaporated and then mixed with absolute ethanol. The precipitate formed is isolated by filtration and washed with diethyl ether. The title compound is obtained with an Rf value of 0.35 (silica gel), 1 s-butanol/glacial acetic acid/water 67:10:23). ! Ir spectrum Nujol): characteristic absorption band at 2.80; 3.05; 5.85; 6.20;

6,40; 9,50^. 6.40; 9.50^.

Forbindelsen av eksempel 13f) kan også fremstilles ifølge følgende eksempler .13 g)til 13 j): The compound of example 13f) can also be prepared according to the following examples 13g) to 13j):

g) 2-( 5- N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol-3- yl)- eddiksyre- tert.- butylester og 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- Yl)- eddiksyre- tert.-butylester En nytilberedt oppløsning av litiumdiisopropyl-amid i 200 ml abs. tetrahydrofuran /av 26 ml (0,184 mol) diisopropylamin og 110 ml av en ca. 2N oppløsning av butyllitium i heksan/blandes ved -78°C under nitrogen med 21,0 g (92,0 mMol) 5-(N-metyl-N-tert.- butoksykarbonylamino)-3-metyl-1,2,4-tiadiazol i 100 ml abs. tetrahydrofuran og om-røres 1 time ved denne temperatur, oppvarmes deretter til -20°C og blandes med 200 ml vann. Blandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatbgråferes (silikagel, toluen/økende mengde etylacetat) . g) 2-( 5- N- methyl- N- tert.- butoxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol-3- yl)- acetic acid- tert.- butyl ester and 2-( 5- N- methylamino- 1, 2 , 4- thiadiazol- 3- Yl)- acetic acid- tert.-butyl ester A freshly prepared solution of lithium diisopropyl amide in 200 ml abs. tetrahydrofuran/of 26 ml (0.184 mol) diisopropylamine and 110 ml of an approx. 2N solution of butyllithium in hexane/mixed at -78°C under nitrogen with 21.0 g (92.0 mmol) 5-(N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-3-methyl-1,2,4 -thiadiazole in 100 ml abs. tetrahydrofuran and stirred for 1 hour at this temperature, then heated to -20°C and mixed with 200 ml of water. The mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed (silica gel, toluene/increasing amount of ethyl acetate).

Man får den enhetlige 2-(5-N-metyl-N-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazpl-3-yl)-eddiksyre-tert butylester av Rf-verdi 0,80 (silikacfel, etylacetat). IR-spektrum (Ct^C^): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 5,78; 5,85; 6,6yU, samt enhetlig 2-(5-N-metyl.amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre-tert.-butylester av Rf-verdi 0,50 (silikagel, etylacetat). The uniform 2-(5-N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazpl-3-yl)-acetic acid tert-butyl ester of Rf value 0.80 (silica gel, ethyl acetate) is obtained. IR spectrum (Ct 2 C 2 ): characteristic absorb ion bands at 5.78; 5.85; 6.6 µU, as well as uniform 2-(5-N-methyl.amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetic acid tert-butyl ester of Rf value 0.50 (silica gel, ethyl acetate).

h) 2-( 5- N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- y I) - 2- okso- eddiksyre- tert.- butylester h) 2-( 5- N- methyl- N- tert.- butoxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- y I) - 2- oxo- acetic acid- tert.- butyl ester

Av 5,0 g (15,2 mMol) 2-(5-N-rnetyl-N-tert. - butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre-tert.-butylester og 4,2 g selendioksyd i 75 ml dioksan får man analogt eksempel 13d) tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,70 (silikagel, kloroform/metanol 95:5). Smeltepunkt 96-98°C. IR-spektrum (Cl^C^): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 5,80; 5,90; 6,60^. Of 5.0 g (15.2 mmol) 2-(5-N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetic acid tert.-butyl ester and 4.2 g of selenium dioxide in 75 ml of dioxane gives, analogously to example 13d), the title compound of Rf value 0.70 (silica gel, chloroform/methanol 95:5). Melting point 96-98°C. IR spectrum (Cl₂C₂): characteristic absorb ion bands at 5.80; 5.90; 6.60^.

i) 2-( 5- N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl ) - 2- Z- metoksyimino- eddiksyre- tert.- butylester i) 2-(5-N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetic acid-tert.-butyl ester

Av 6,3 g (18,3 mMol) 2-(5-N-metyl-N-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-okso-eddiksyre-tert.-butylester, 1,65 g metoksyaminhydroklorid og 1,6 ml pyridin i 40 ml 95% etanol får man analogt eksempel 13e) tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,8.0 (silikagel, kloroform/ metanol 99:1). Smeltepunkt 125-127°; IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 5,78; 5,90; 6,62; 8,90^u. j) 2-( 5- H- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksy-iminoeddiksyre From 6.3 g (18.3 mmol) 2-(5-N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxo-acetic acid tert-butyl ester , 1.65 g of methoxyamine hydrochloride and 1.6 ml of pyridine in 40 ml of 95% ethanol gives, analogously to example 13e), the title compound of Rf value 0.8.0 (silica gel, chloroform/methanol 99:1). Melting point 125-127°; IR spectrum (CH 2 Cl 2 ): characteristic absorption bands at 5.78; 5.90; 6.62; 8.90^u. j) 2-(5-H-methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyiminoacetic acid

Tittelforbindelsen kan også fåes analogt eksempel 13f) av 0,5 g (1,34 mMol) 2-(5-N-metyl-N-tert.-butoksykarbonylamino,1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksy-iminoeddiksyre-tert.-butylester og 5 ml trifluoreddiksyre. Eksempel 14 The title compound can also be obtained analogously to example 13f) from 0.5 g (1.34 mmol) 2-(5-N-methyl-N-tert.-butoxycarbonylamino,1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- Z-methoxyiminoacetic acid tert-butyl ester and 5 ml of trifluoroacetic acid. Example 14

7/^-/ 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karbonsyre- pivaloyloksymetylester 7/^-/ 2-( 5- N- methylamino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)- 2- Z- methoxyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- carboxylic acid- pivaloyloxy methyl ester

Av 1,05 g (2,5 mMol) '7/*-/I- (5-N-metylamino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino;-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt og 0,5-7 ml j.odmetylpivalat i 12 ml N,N-dimetylformamid får man analogt eksempel 8 tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,85 ; (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1).. From 1.05 g (2.5 mmol) 7/*-/1-(5-N-methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino;-acetylamino/-3 -cephem-4-carboxylic acid sodium salt and 0.5-7 ml iodomethylpivalate in 12 ml N,N-dimethylformamide gives analogously to example 8 the title compound of Rf value 0.85; (silica gel, acetone/glacial vinegar/water/ammonia 20:8:5:1)..

Eksempel 15 Example 15

7Q -/ 2 -( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 2- og - 3- cephem- 4-kårboksylsyre- difenyImetylester 7Q -/ 2 -( 5- tert.- butyloxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)-2- methoxyimino- acetylamino/- 3- methoxy- 2- and - 3- cephem- 4-carboxylic acid- diphenylmethyl ester

1,5 g (5,0 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 ,2,.4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,67 ml N-metylmorfolin settes ved -10°C til en omrørt suspensjon av et Vilsmeier-reagens (fremstillet av 0,45 ml oksalylklorid og 0,47 ml N,N-dimetylformamid i 21 ml.tørr etylacetat). Blandingen omrøres ved -10°C i 4 5 minutter, blandes deretter med en suspensjon av 2,25 g (5,2 mMol) 7f;-åmmonium-3-metoksy-3-cephem_4-karboksylsyre-difenylmetyiester-klorid og 0,58 ml N-metylmorfolin i 10 ml etylacetat, omrøres 3^ time ved 0°C 1.5 g (5.0 mmol) of 2-(5-tert.-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetic acid and 0.67 ml of N-methylmorpholine are placed at -10° C to a stirred suspension of a Vilsmeier reagent (prepared from 0.45 ml of oxalyl chloride and 0.47 ml of N,N-dimethylformamide in 21 ml of dry ethyl acetate). The mixture is stirred at -10°C for 45 minutes, then mixed with a suspension of 2.25 g (5.2 mmol) of 7f;-ammonium-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester chloride and 0.58 ml of N-methylmorpholine in 10 ml of ethyl acetate, stirred for 3 hours at 0°C

og fortynnes deretter med etylacetat. og vann. Den organiske fase adskilles og vaskes i rekkefølge med fosfatpufferopp-løsning pl-1 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes and then diluted with ethyl acetate. and water. The organic phase is separated and washed in sequence with phosphate buffer solution pl-1 8.0 and aqueous sodium chloride solution, dried

over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får A 2 - & 3-isomerblandingen av tittelforbindelsen. Rf-verdien av (\ 2-forbindelsen: 0,70 (silikagel, klorpform/metanol/iseddik over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The A 2 - & 3 isomer mixture of the title compound is obtained. The Rf value of the (\ 2 compound: 0.70 (silica gel, chloroform/methanol/glacial acetic

100:100:0,5). Rf-verdien av orbindelsen: 0,40 (silikagel, kloroform/metanol/iseddik 100:100:0,5). 100:100:0.5). Rf value of the original compound: 0.40 (silica gel, chloroform/methanol/glacial acetic acid 100:100:0.5).

Eksempel 16. Example 16.

7 ( 2-/ 2- ( 5- tert. - butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksy1-syre- difenyl- metylester- 1- oksyd 7 ( 2-/ 2- ( 5- tert. - butyloxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)-2- methoxyimino- acetylamino/- 3- methoxy- 3- cephem- 4- carboxyl- acid- diphenyl - methyl ester-1-oxide

En oppløsning av 8,0 g (12 mMol) av den ifølge eksempel 15 dannede isomerblanding i 130 ml metylenklorid avkjøles til 0°C, blandes ved denne temperatur med 2,48 g m-klorperbenzosyre (ca. 90 %-ig) og omrøres i 20 minutter. Derpå ødelegges overskytende persyre ved tilsetning av 0,1 N natriumtiosulfatoppløsning. Reaksjonsoppløsningen ekstraheres i rekkefølge med vandig natriumbikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet utdrives med dietyleter. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi. 0,35 (silikagel, kloroform/metanol 95:5). A solution of 8.0 g (12 mmol) of the isomer mixture formed according to example 15 in 130 ml of methylene chloride is cooled to 0°C, mixed at this temperature with 2.48 g of m-chloroperbenzoic acid (approx. 90%) and stirred for 20 minutes. Excess peracid is then destroyed by the addition of 0.1 N sodium thiosulphate solution. The reaction solution is extracted in sequence with aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude product is extracted with diethyl ether. The title compound is obtained by Rf value. 0.35 (silica gel, chloroform/methanol 95:5).

Eksempel 17 Example 17

7 ( 5-/ 2- ( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksy1syre- natriumsalt 7 ( 5-/ 2- ( 5- amino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl)- 2- methoxyimino- acetylamino/- 3- methoxy- 3- cephem- 4- carboxylic acid sodium salt

En oppløsning av 2,7.<:>g (3,96 mMol) 7/t-/T-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-metoksyimino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksy1syre-dif enylmetylester-l-oksyd i 14 ml metylenklorid blandes A solution of 2.7.<:>g (3.96 mmol) 7/t-/T-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-methoxyimino-acetylamino/- 3-Methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethylester-1-oxide in 14 ml of methylene chloride is mixed

med 0,65 ml N-N-dimetylformamid, avkjøles til 0°C og blandes med 0,71 ml fosfor(III)klorid. Etter 25 minuttert omrøring ved 0°C avkjøles oppløsningen til -io°C, blandes med 3,35 ml trifluoreddiksyre og omrøres ved 0°G i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes i rekke-følge med vandig kaliumhydrogenfosfatoppløsning, vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet suspenderes i 7,5 ml metylenklorid, blandes med 32,6 mL trifluoreddiksyre og omrøres i 30 minutter ved værelsétemperatur. Oppløsningen helles på 750 ml heksan/dietyleter 2:1, utfellingen frafiltreres, og oppløses i metanol og innstilles med en metanolisk ca. 3N natrium-2-etylheksanoatoppløsning til with 0.65 ml of N-N-dimethylformamide, cool to 0°C and mix with 0.71 ml of phosphorus (III) chloride. After stirring for 25 minutes at 0°C, the solution is cooled to -10°C, mixed with 3.35 ml of trifluoroacetic acid and stirred at 0°G for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed successively with aqueous potassium hydrogen phosphate solution, water and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is suspended in 7.5 ml of methylene chloride, mixed with 32.6 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. The solution is poured into 750 ml of hexane/diethyl ether 2:1, the precipitate is filtered off, and dissolved in methanol and adjusted with a methanolic approx. 3N sodium 2-ethylhexanoate solution to

pH 7,0. Etter tilsetning av dietyleter frasuges den dannede utfelling og kromatograferes (silikagel "Opti UPC12",vann). Man får en. enhetlig tittelforbindelse med Rf-verdi 0,45 ("UPC12"-pIater, vann/acetonitril,9:1). pH 7.0. After addition of diethyl ether, the formed precipitate is suctioned off and chromatographed (silica gel "Opti UPC12", water). You get one. uniform title compound with Rf value 0.45 ("UPC12" plates, water/acetonitrile, 9:1).

Eksempel 18 Example 18

lp -/ 2 - ( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksylsyre lp -/ 2 - ( 5- tert.- butyloxycarbonylamino- 1, 2, 4- thiadiazol- 3- yl) - 2- methoxyimino- acetylamino/- 3- methoxy- 3- cephem- 4- carboxylic acid

3,0 g (10 mMoi) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 , 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-eddiksyre og 1,35 ml N-metylmorfolin has ved -10°C til en omrørt suspensjon av ét Vilsmeier-reagens (fremstillet fra 0,9 ml oksalylklorid og 0,93 ml N,N-dimetylformamid i 42 ml tørr metylenklorid). Blandingen omrøres ved 0°C i 4 5 minutter (blanding 1). På den annen side oppvarmes en blanding av 2,40 g (10,4 mMol) 7^-amino-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre, 5,8 ml N,0-bis(trimetylsilyi)acetamid og 30 ml metylenklorid 10 minutter ved 30°C, og dejn dannede oppløsning av-kjøles deretter til 0°C (blanding .2);'. Blanding 2 settes til den -10°C kolde blanding 1. Blandingen.omrøres 4 timer ved 0°C, fortynnes deretter med vann og metylenklorid. Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,55 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23).. 3.0 g (10 mMoi) 2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetic acid and 1.35 ml N-methylmorpholine have at -10°C to a stirred suspension of one Vilsmeier's reagent (prepared from 0.9 ml of oxalyl chloride and 0.93 ml of N,N-dimethylformamide in 42 ml of dry methylene chloride). The mixture is stirred at 0°C for 45 minutes (mixture 1). On the other hand, a mixture of 2.40 g (10.4 mmol) of 7^-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 5.8 ml of N,0-bis(trimethylsilyl)acetamide and 30 ml of methylene chloride for 10 minutes at 30°C, and the resulting solution is then cooled to 0°C (mixture .2);'. Mixture 2 is added to the -10°C cold mixture 1. The mixture is stirred for 4 hours at 0°C, then diluted with water and methylene chloride. The organic phase is separated, washed with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The title compound is obtained with an Rf value of 0.55 (silica gel, s-butanol/glacial vinegar/water 67:10:23).

Eksempel 19 71?-/ 2- ( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- Z- me tok sy imi no-acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4— karboksylsyre- natriumsalt Example 19 71?-/ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z- me to sy imino-acetylamino/- 3- methoxy- 3- cephem-4- carboxylic acid - sodium salt

Av 4,48 g (8,7 mMol) -7/3-/2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephein-4-karboksylsyre i 14 ml metylenklorid og 63 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,45 ("UPC12-plater, vann/acetonitril 9:1). Of 4.48 g (8.7 mmol) -7/3-/2-(5-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetylamino/-3-methoxy -3-cephein-4-carboxylic acid in 14 ml of methylene chloride and 63 ml of trifluoroacetic acid gives analogously to example 2 the uniform title compound of Rf value 0.45 ("UPC12 plates, water/acetonitrile 9:1).

Eksempel 20Example 20

Natriumsaltet av 7/H/2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol- 3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre gir ved omsetning med pivalinsyreklormetylester 7/2-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acety1amino/-3-cephem-4-karboksylsyre-vivaloyloksymetylester. The sodium salt of 7/H/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino/-3-cephem-4-carboxylic acid gives on reaction with pivalic acid chloromethyl ester 7/2 -/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino/-3-cephem-4-carboxylic acid vivaloyloxymethyl ester.

Eksempel 21Example 21

På analog måte kan ;mån under anvendelse avIn an analogous way, ;moon using

de egnede utgangsstoffer få følgende forbindelser: 7/?-/2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav; the suitable starting materials obtain the following compounds: 7/?-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino/-3-chloro-3-cephem-4 -carboxylic acid or a salt thereof;

7(3-/2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-(l-metyl-lH-5-tetrazolyl-tio)-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav; 7-(3-(2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino)-3-(1-methyl-1H-5-tetrazolyl-thio)- 3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof;

7/3-/2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-hydroksyimino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav; 7/3-(2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof;

IB _Z_2~ < 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-imino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav; \ . IB _Z_2~ < 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methylcarbamoyloxy-imino-acetylamino/-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof; \ .

7/? -/2_ (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)1-2-Z-karbamoyloksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav; 1$ ~/2-(5-metylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-acetylamino/_3-cephem-4-karboksy1syre-pivaloyloksymetylester eller et salt herav; og 7/? -/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)1-2-Z-carbamoyloxyimino-acetylamino/-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof; 1$ ~/2-(5-Methylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino/_3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester or a salt thereof; and

7/? -/2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl)-2, Z- (2-aminoetyl) oksyiminoacetylamino/-3-(4-karbamoylpyridiniometyl)-3-cephem-4-karboksylat i form av det indre salt eller som syreaddisjonssalt. 7/? -/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2,Z-(2-aminoethyl)oxyiminoacetylamino/-3-(4-carbamoylpyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate i form of the inner salt or as an acid addition salt.

Eksempel 22Example 22

Tørrampuller eller vials, inneholdende 0,5 g virksomt stoff, f.eks. natriumsalt av 7i>-/2-(5-amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre, kan f.eks. fremstilles som følger: Sammensetning (for 1 ampulle eller Vial) Dry ampoules or vials, containing 0.5 g of active substance, e.g. sodium salt of β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyimino-acetylamino]-3-cephem-4-carboxylic acid, can e.g. manufactured as follows: Composition (for 1 ampoule or Vial)

En steril, vandig oppløsning av det virksomme stoff og manniten innfylles under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml Vials, og disse lukkes og undersøkes. A sterile, aqueous solution of the active substance and mannitol is filled under aseptic conditions into 5 ml ampoules or 5 ml Vials, and these are closed and examined.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 7;'2-amino-tiadiazolylacetylamino-3-cephem-4-karboksylsyreforbindelser med formel 1. Process for the preparation of 7;'2-amino-thiadiazolylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds of formula hvori n betyr 0 eller 1, betyr hydrogen, foretret eller forestret hydroksy, foretret'merkapto eller resten med formel -CH2-R2/ hvori B.^ betyr, acyl, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, en ammonjiqgruppe eller azido, R^ betyr karboksy eller i fysiologisk spaltbar eller beskyttet form foreliggende funksjonelt modifisert karboksy, Am betyr eventuelt substituert amino, T betyr en toverdig over ringkarbonatomet med Am og ka' rbonatomet av gruppen med formel -C(=N-OR4 )- forbundet tiadiazolrest og R4 betyr hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoyl, samt salter av slike forbindelser, som inneholder en saltdannende gruppe, karakterisert ved ata) i en forbindelse med formel in which n means 0 or 1, means hydrogen, etherified or esterified hydroxy, etherified' mercapto or the residue of formula -CH2-R2/ in which B.^ means, acyl, optionally functionally modified carboxy, an ammonijiq group or azido, R^ means carboxy or functionally modified carboxy present in physiologically cleavable or protected form, Am means optionally substituted amino, T means a divalent over the ring carbon atom with Am and the carbon atom of the group with formula -C(=N-OR4 )- connected thiadiazole residue and R4 means hydrogen, optionally substituted lower alkyl or cycloalkyl or optionally N-substituted carbamoyl, as well as salts of such compounds, which contain a salt-forming group, characterized by ata) in a compound of formula hvori -aminogruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som muliggjør acylering, og hvori"ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan beskyttet, acyleres 7^-aminogruppen ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel in which the -amino group is optionally protected with a group that enables acylation, and in which "further optionally present functional groups can be protected, the 7^-amino group is acylated by treatment with an acylating agent which introduces the acyl residue of a carboxylic acid of formula hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, eller b) en 2-cephemforbindelse med formel ( in which further possibly present functional groups may be in protected form, or b) a 2-cephem compound of formula ( hvori eventuelt tilstedeværense funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, isomeriséres til tilsvarende 3-cephemforbindelse ellerc) en forbindelse med: formel in which any functional groups present may be in protected form, isomerized to the corresponding 3-cephem compound or c) a compound with: formula hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, omsettes med et eventuelt 0-substituert hydroksylamin med formel l-^N-O-R^ (VI) , eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R. betyr hydrogen, behandles en forbindelse med formel in which optionally present functional groups can be present in protected form, reacted with an optionally 0-substituted hydroxylamine of formula l-^N-O-R^ (VI) , or d) for the preparation of a compound of formula I, in which R. means hydrogen, a compound is treated with formula hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et nitroseringsmiddel, eller e) for. fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Am betyr en primær eller sekundær aminogruppe, og T betyr den toverdige 1,2,4-tiadiazolrest, hvis 5-stilling er forbundet med aminogruppen Am og hvis 3-stilling er forbundet med gruppen med formel -C(=N-0-R4 )-behandles en. forbindelse med formel in which any functional groups present may be in protected form, with a nitrosating agent, or e) for. preparation of a compound of formula I, in which Am means a primary or secondary amino group, and T means the divalent 1,2,4-thiadiazole residue, whose 5-position is connected to the amino group Am and whose 3-position is connected to the group of formula -C(=N-0-R4 )-is treated a. connection with formula hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, og hvori X. betyr halogen eller hydroksy, med et salt av rhodanhydrogensyre, resp. med en isorhodanhydrogensyreester, eller hvori X^ betyr hydrogen med rhodan, eller f) for fremstilling av? en forbindelse med formel I, hvori R, betyr hydrogen," fa) erstattes i en forbindelse med formel in which further possibly present functional groups can be present in protected form, and in which X. means halogen or hydroxy, with a salt of rhodanhydrogen acid, resp. with an isorhodan hydrogen ester, or wherein X^ means hydrogen with rhodane, or f) for the production of? a compound of formula I wherein R is hydrogen," fa) is replaced in a compound by formula hvori dobbeltbindingen kan være i 2,3- eller 3,4-stilling og hvori eventuelt tilstedeværende' funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, formylgruppen ved hjelp av dekarbonylering med hydrogen,eller';' fb) i en forbindelse med formel in which the double bond can be in the 2,3- or 3,4-position and in which any functional groups present can be in protected form, the formyl group by means of decarbonylation with hydrogen, or';' fb) in a connection with formula hvori X^ betyr hydroksy eller eventuelt substituert amino, hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, eller en tilsvarende tautomer forbindelse herav erstattes X^ med hydrogen, eller fc) en forbindelse med [formel in which X^ means hydroxy or optionally substituted amino, in which additional functional groups that may be present may be present in protected form, or a corresponding tautomeric compound of which X^ is replaced by hydrogen, or fc) a compound with [formula hvori X^ , X^ og X< - hver betyr eventuelt substituert hydrokarbonrester, og hvori ytterligere, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i'beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av en forbindelse med formel 0 = P(X3 )(X4 )(X5 ) (XII), eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori betyr foretret eller forestret hydroksy, ga) en forbindelse med .formel in which X^ , X^ and X< - each means an optionally substituted hydrocarbon residue, and in which further, optionally present functional groups are present in protected form, ring closure during cleavage of a compound of formula 0 = P(X3 )(X4 )(X5 ) (XII), or g) for the preparation of a compound of formula I, wherein means etherified or esterified hydroxy, ga) a compound of formula eller den tilsvarende tautomere 3-okso-cepham-forbindelse, hvori betyr funksjonelt modifisert karboksyl, og ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, behandle <r> s med et fo.retrende eller forestrende middel, eller gb) forbindelse med formel or the corresponding tautomeric 3-oxo-cepham compound, wherein means functionally modified carboxyl, and further functional groups optionally present may be in protected form, treat <r> s with a foraging or esterifying agent, or gb) connection with formula hvori X, betyr en avgangsgruppe, X-, hydrogen eller halogen, og R^ betyr foretret eller forestret hydroksy, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av gruppene X^ og X^ , ellerh) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr resten med formel - Cti. 2~^ 2' hvori R2 betyr en ammoniogruppe, omsettes en forbindelse med formel in which X, means a leaving group, X-, hydrogen or halogen, and R^ means etherified or esterified hydroxy, and in which further possibly present functional groups may be present in protected form, ring-closing during removal of the groups X^ and X^ , orh) for preparation of a compound of formula I, in which R 1 represents the radical of formula - C 1 . 2~^ 2' in which R2 means an ammonio group, a compound of formula is reacted hvori Xg betyr en ved nukleofil substitusjon erstattbar rest, og hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et organisk tertiær aminbase, eller i) for fremstilling av eh forbindelse med formel I, hvori R, betyr resten med 'formel -CH2 -R2/ hvori R2 betyr acyl eller eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, omsettes en forbindelse {ned formel XIII eller en tilsvarende tautomer 3-okso-cephem-forbindelse, hvori gruppen R^ foreligger som.funksjonelt modifisert kårboksylgruppe og hvori andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, kan foreligge i beskyttet form, med et ylid ffi 0 d med formel X_ - C1I-R- (XVI), hvori X. betyr en treganger y i . y substituert fosfoniumgruppe eller et toganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, og hvori betyr acyl eller en eventuelt funksjonelt modifisert kårboksylgruppe , eller j)' for fremstilling av' forbindelser med formel I, hvori Am betyr en primær, sekundær, eller tertiær aminogruppe, omsettes en forbindelse méd formel in which Xg means a residue replaceable by nucleophilic substitution, and in which any functional groups present may be in protected form, with an organic tertiary amine base, or i) for the preparation of a compound of formula I, in which R means the residue with the formula -CH2 -R2/ in which R2 means acyl or optionally functionally modified carboxy, a compound {down formula XIII or a corresponding tautomeric 3-oxo-cephem is reacted -compound, in which the group R^ is present as a functionally modified kårcarboxyl group and in which other possibly present functional groups can be present in protected form, with a ylide ffi 0 d of formula X_ - C1I-R-(XVI), in which X. means a triple y i . y substituted phosphonium group or a doubly esterified phosphono group together with a cation, and in which means acyl or an optionally functionally modified carboxyl group, or j)' for the preparation of' compounds of formula I, in which Am means a primary, secondary or tertiary amino group, react a compound with formula hvori Y betyr halogen og R,, R-, og R, har ovennevnte betydning, med ammoniakk eller primært eller sekundært amin Am-H, eller et metallamid, og hvis ønsket omdannes en ifølge oppfinnelsen oppnåelig i forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel 1, og/eller, hvis ønskelig eller nødvendig, overfører i en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse' med formel I en i beskyttet form foreliggende funksjonell gruppe i den frie funksjonelle gruppe, og/eller hvis ønsket, overfører et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller hvis ønskelig overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse med en saltdannende gruppe i et salt, og/eller hvis ønskelig oppdeler en ifølge oppfinnelsen oppnådd > blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomere.wherein Y means halogen and R,, R-, and R, have the above meaning, with ammonia or primary or secondary amine Am-H, or a metal amide, and if desired, one according to the invention obtainable in connection with formula I is converted into another compound with formula 1, and/or, if desired or necessary, transfers in a compound obtained according to the invention with formula I a functional group present in protected form in the free functional group, and/or if desired, transfer a salt obtained according to the invention in the free compound or in another salt, and/or if desired transfers a free compound obtained according to the invention with a salt-forming group into a salt, and/or if desired divides a compound obtained according to the invention > mixture of isomeric compounds with formula I in the individual isomers. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori n betyr 0, R^ betyr hydrogen, laverealkoksy, halogen, <!> laverealkyltio, hetero-1cyklyltio, hvori heterocyklyl betyr en fem- eller seksleddet monocyklisk, eventuelt partielt mettet, aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder 1\ ringnitrogenatom og eventuelt 1-3- ekstra ringnitrogenatomer og/eller et ringoksygen- eller ringsvovelatom, og den med eventuelt substituenter som hydroksy, amino, dilaverealkylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfo inneholdende laverealkyl, eventuelt substituenter, f.eks. laverealkyl,- laverealkoksy og/eller halogenholdig fenyl, eller kan være substituert med tienyl, samt resten med formel -Ci-^ -R^ , hvori R., betyr laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller eventuelt med karbamoyl substituert pyridino, R^ betyr karboksy, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, (2-amino-laverealkanoyl)-oksymetoksykarbonyl eller beskyttet karboksy, Am betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, eller beskyttet amino, T betyr en toverdig ,'over de to ringkarbonatomer bundet tiadiazolrest, og R^ betyr hydrogen, eventuelt med laverealkoksy, amino, dilaverealkylamino eller karboksy substituert laverealkyl eller cykloalkyl, eller eventuelt N-laverealkylert karbamoyl, idet resten med formel =N-0-R4 kan ha syn(ellerZ)- eller anti(eller E)-formen, samt salter av slike forbindelser med formel i,' som har saltdannende grupper.2. Process according to claim 1 for the preparation of compounds of formula I, in which n means 0, R^ means hydrogen, lower alkoxy, halogen, <!> lower alkylthio, hetero-1cyclylthio, in which heterocyclyl means a five- or six-membered monocyclic, optionally partially saturated, aromatic heterocyclyl residue, which contains at least 1\ ring nitrogen atom and optionally 1-3 extra ring nitrogen atoms and/or a ring oxygen or ring sulfur atom, and the one with optional substituents such as hydroxy, amino, dilavealkylamino, carboxy, carbamoyl or sulfo-containing lower alkyl, optionally substituents, e.g. lower alkyl, - lower alkoxy and/or halogen-containing phenyl, or may be substituted with thienyl, as well as the residue of formula -Ci-^ -R^ , in which R., means lower alkanoyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or optionally with carbamoyl substituted pyridino, R^ means carboxy, lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, (2-amino -lower alkanoyl)-oxymethoxycarbonyl or protected carboxy, Am means amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, or protected amino, T means a divalent thiadiazole residue bonded over the two ring carbon atoms, and R^ means hydrogen, optionally with lower alkoxy, amino, dilower alkylamino or carboxy substituted lower alkyl or cycloalkyl, or optionally N-lower alkylated carbamoyl, the residue with formula =N-0-R4 can have the syn (or Z) or anti (or E) form, as well as salts of such compounds with formula i,' which have salt-forming groups. 3. Fremgangsmåte ifølge.krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori .n betyr 0, R^ betyr hydrogen, laverealkoksy, f.eks. metdksy, halogen, f.eks. klor, heterocyklyltio, hvori heterocyklyl eventuelt som substituenter kan inneholde med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert oksadiazolyl eller tiadiazolyl, som 1,3,4-oksadiazol-2-yl eller 1,3,4-tiadiazol-2-yl, eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert triazolyl, som 1,2,3-triazol-4-yl, eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, som som substituenter kan inneholde dilaverealkylamino, fveks. dimetylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfo substituert lH-tetrazo'l-5-yl, eller en rest med formel -CH2 -R2 , hvoriR2 betyr éventuelt med karbamoyl substituert pyridinio, R^ betyr karboksy, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, eller beskyttet karboksy, Am betyr amino, metylamino, eller beskyttet amino, T betyr den toverdige, over de to ringkarbonatomer bundne 1,2,4-tiadiazolrest, idet ringkarbonatomet av 5-stillingen fortrinnsvis er forbundet med gruppen Am, og R^ betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks.metyl, karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, eller aminolaverealkyl, f. eks. 2-aminoetyl', idet resten med formel =N-0 -R^ fortrinnsvis har syn(eller Z)-form, samt av saltene av slike forbindelser med formel I, som har saltdannende grupper.3. Method according to claim 1, for the preparation of compounds of formula I, in which n means 0, R^ means hydrogen, lower alkoxy, e.g. metdksy, halogen, e.g. chlorine, heterocyclylthio, in which heterocyclyl may optionally contain lower alkyl as substituents, e.g. methyl, substituted oxadiazolyl or thiadiazolyl, such as 1,3,4-oxadiazol-2-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, optionally with lower alkyl, e.g. methyl, substituted triazolyl, such as 1,2,3-triazol-4-yl, or optionally with lower alkyl, e.g. methyl or ethyl, which as substituents may contain dilaverealkylamino, e.g. dimethylamino, carboxy, carbamoyl or sulfo substituted 1H-tetrazo'l-5-yl, or a residue of formula -CH2 -R2, wherein R2 means optionally with carbamoyl substituted pyridinium, R^ means carboxy, lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, e.g. pivaloyloxymethoxycarbonyl, or protected carboxy, Am means amino, methylamino, or protected amino, T means the divalent 1,2,4-thiadiazole residue bonded over the two ring carbon atoms, the ring carbon atom of the 5-position being preferably connected to the group Am, and R^ means hydrogen, lower alkyl, e.g. methyl, carboxy lower alkyl, e.g. 2-carboxy-2-propyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, e.g. N-methylcarbamoyl, or amino lower alkyl, e.g. 2-aminoethyl', the residue with formula =N-0 -R^ preferably having the syn (or Z) form, as well as of the salts of such compounds of formula I, which have salt-forming groups. 4. Fremgangsmåte ifølge :krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori n betyr 0, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, spesielt metoksy, halogen, spesielt klor eller resten med formel'-GH2R2, hvori R2 betyr eventuelt karbamoylholdig pyridino, speielt 4-karbamoylpyridinio, R^ betyr karboksy eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt pivaloyloksymetoksykarbonyl, Am betyr amino eller metylamino, T betyr den toverdige 1,2,4-tiadiazolrest, som er forbundet med ringkarbonatomet av 5-stillingen med aminogruppen Am og med ringkarbonatomet i 3 -stilling med gruppen med formel -C(=N-0-R^ )-, og R^ betyr hydrogen, laverealkyl, spesielt metyl, karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, <?> ka rbamoyl eller lavere-^ alkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, idet gruppen med formel =N-0-R4 har syn(eller Z-formen, samt salter av slike forbindelser med formel I.4. Method according to: claim 1 for the preparation of compounds of formula I, in which n means 0, R^ means hydrogen, lower alkyl, especially methoxy, halogen, especially chlorine or the residue of formula'-GH2R2, in which R2 means optionally carbamoyl-containing pyridino, mirror 4-carbamoylpyridinium, R^ means carboxy or lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, especially pivaloyloxymethoxycarbonyl, Am means amino or methylamino, T means the divalent 1,2,4-thiadiazole residue, which is connected to the ring carbon atom of the 5-position with the amino group Am and with the ring carbon atom of 3 - position with the group of formula -C(=N-O-R^ )-, and R^ means hydrogen, lower alkyl, especially methyl, carboxy lower alkyl, e.g. 2-carboxy-2-propyl, <?> carbamoyl or lower-^ alkylcarbamoyl, e.g. N-methylcarbamoyl, as the group with formula =N-0-R4 has the syn(or Z-form, as well as salts of such compounds with formula I. 5. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre og salter herav ifølge krav 1,5. Process for the preparation of 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyiminoacetylamino]-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof according to claim 1 , 6. Fremgangsmåte til fremstilling av 7,6-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-karboksyprop-2-yl moylpyridiniometyl)-3-cephem-4-karboksylat ifølge krav 1.6. Process for the preparation of 7,6-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-carboxyprop-2-yl moylpyridiniomethyl)-3-cephem- 4-carboxylate according to claim 1. 7..Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-i,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetylamino/- 3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyré og salter herav ifølge krav 1.7..Procedure for the preparation of 7^-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methoxyiminoacetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof according to claim 1. 8. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre og salter herav ifølge krav 1.8. Process for the production of 7^-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methylcarbamoyloxyimino-acetylamino]-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof according to requirement 1. 9. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-1, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-me.tylk.arbamoyloksyiminoacetyl-amino/-3- ( 4-karbamo <y>l<p> yrid <i> niomet <y>1 .) -3-cephem-4-karboksylat ifølge krav 1.9. Process for the preparation of 7^-[2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-methyl-arbamoyloxyiminoacetyl-amino]-3-(4-carbamo y>l<p> yrid <i> niomet <y>1 .) -3-cephem-4-carboxylate according to claim 1. 10. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^/~2-(5-åmino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-hydroksyimino-acetylamino/- 3-cephem-4-karboksylsyre og salter, herav ifølge krav 1.10. Process for the preparation of 7^/~2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-Z-hydroxyimino-acetylamino/-3-cephem-4-carboxylic acid and salts, thereof according to claim 1. 11. Fremgangsmåte til fremstilling av 7£>-/2-(5-N-metylamino-1, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)'-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre og saiter herav ifølge krav 1.11. Process for the preparation of 7β-[2-(5-N-methylamino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)'-2-Z-methoxyimino-acetylamino]-3-cephem-4-carboxylic acid and sites thereof according to claim 1.
NO802532A 1979-08-28 1980-08-27 POLYAZATIO COMPOUNDS, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS, AND THE USE OF THE LATER NO802532L (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH779879 1979-08-28
CH514480 1980-07-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802532L true NO802532L (en) 1981-03-02

Family

ID=25697080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802532A NO802532L (en) 1979-08-28 1980-08-27 POLYAZATIO COMPOUNDS, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS, AND THE USE OF THE LATER

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0025017A1 (en)
AR (1) AR227218A1 (en)
AU (1) AU6179480A (en)
DD (1) DD152788A5 (en)
DK (1) DK365980A (en)
ES (1) ES8106531A1 (en)
FI (1) FI802673A (en)
GR (1) GR69830B (en)
IL (1) IL60919A (en)
NO (1) NO802532L (en)
NZ (1) NZ194784A (en)
PH (1) PH16618A (en)
PT (1) PT71747B (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75644B (en) * 1980-06-18 1984-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
GR78245B (en) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR76342B (en) * 1981-02-02 1984-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3279470D1 (en) * 1981-04-03 1989-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3300593A1 (en) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen NEW CEPHALOSPORINE AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
JPH0653739B2 (en) * 1984-11-15 1994-07-20 協和醗酵工業株式会社 3-position substituted carbacephem compound
AR029004A1 (en) * 1999-09-22 2003-06-04 Essential Therapeutics Inc ACID COMPOUND 7-ACILAMINO-3-HETEROARILTIO-3-CEBOEM CARBOXILICO AND ITS USE FOR THE PREPARATION OF AN ANTIBACTERIAL COMPOSITION

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
PT71747B (en) 1981-06-08
EP0025017A1 (en) 1981-03-11
DK365980A (en) 1981-03-01
ES494538A0 (en) 1981-08-16
AR227218A1 (en) 1982-09-30
ES8106531A1 (en) 1981-08-16
PH16618A (en) 1983-11-28
PT71747A (en) 1980-09-01
FI802673A (en) 1981-03-01
IL60919A0 (en) 1980-10-26
NZ194784A (en) 1982-12-21
IL60919A (en) 1984-03-30
DD152788A5 (en) 1981-12-09
AU6179480A (en) 1981-03-05
GR69830B (en) 1982-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4470983A (en) Cephalosporin derivatives
NZ198336A (en) 7-beta-aminothiadiazolylacetylamino-3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
NO771285L (en) NEW CEPHALOSPORINS AND PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION
KR830000606B1 (en) Process for preparing cephalosporin antibiotics
EP0009008A2 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4095021A (en) 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
RU2056425C1 (en) Cephalosporin derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts and methods of their synthesis
NO802532L (en) POLYAZATIO COMPOUNDS, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS, AND THE USE OF THE LATER
US4313945A (en) 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
US4374134A (en) Cephalosporin compounds with terminal aminocarboxylic acid groupings and anti-bacterial use thereof
US4467101A (en) Compounds with terminal aminocarboxylic acid grouping
NO802028L (en) AMINO-THIADIAZOLYL COMPOUNDS, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND APPLICATION OF THE LATER
JPS6152158B2 (en)
US4464366A (en) Cephem compounds having a terminal aminocarboxylic acid grouping and containing an azacyclyl(thio)ureido group
EP0037797A2 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their application
NO792265L (en) AMINOTIASOLFORBINDELSER.
US4024249A (en) Heteroarylacetamido cephalosporin
GB2106519A (en) Aminooxazolyl compounds
EP0015240A1 (en) Azacyclyl (thio) ureidoacetyl compounds and their preparation
DE3518848A1 (en) Aminoethylthio compounds
EP0070803A2 (en) Antibiotically active aminotriazolylcephalosporin derivatives and their preparation
US4234578A (en) Aminoethyl-methoxy-cephalosporin compounds
NO743484L (en)
GB2125033A (en) Cephalosporins
CA1087170A (en) N-substituted aminomethyl-methoxy-heterocyclic compounds