NO801473L - T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva - Google Patents
T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederivaInfo
- Publication number
- NO801473L NO801473L NO801473A NO801473A NO801473L NO 801473 L NO801473 L NO 801473L NO 801473 A NO801473 A NO 801473A NO 801473 A NO801473 A NO 801473A NO 801473 L NO801473 L NO 801473L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- ester
- formula
- compound
- stated
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- -1 p-methoxy-benzyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical group FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1 YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N phenylselanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se]C1=CC=CC=C1 ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006365 thiocyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører peniciliner og spesielt'nye 6-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrederivater, som er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av biolo-gisk aktive 6-substituerte penicillansyrer.
En antall 6-3-substituerte penicillansyrederivater er av interesse som antibiotika og som p-laktamaseinhibitorer. F.eks. beskriver US-patentsøknad nr. 17809 6-3-halogen-penicillansyrer .og biolabile estere derav som potente 3-laktamaseinhibitorer.
Det er blitt funnet at 6-0(-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyreestere gjennomgår nukleofil substitusjon ved C-6 og gir det 3-substituerte derivat. Slike SN2 forskyv-ninger ved C-6 på penicillin har unnsluppet kjemikeres an-strengelser i mere enn et decennium, idet de nærmestlig-gende tidligere tilfeller er fremstillingen av et megetbegrenset område av 6-substituerte forbindelser via 6-dia-zopeiicilliner. Slike forbindelser er derfor verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av en rekke 6-3-substituerte penicillinderivater angitt foran. De tilsvarende 6-|3-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrer kan også bru-kes til å gi 6-a-substituerte penicillansyrederivater.
Således er det ifølge nærværende oppfinnelse fremskaffet 6-a- og 6-3-substituerte penicillansyrederivater med formelen
hvor R er H eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe eller en ester som danner.en rest som er lett hydrolyserbar in vivo, og R ex en perhalogenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, hvori halogenatomene er fluor eller klor.
Med uttrykket "esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo" menes en ikke-toksisk estergruppe som fort spaltes ved administrering til et dyr eller menneske, enten i magen, blodet eller vevene for å gi fri syre. Eksempler på slike R grupper er velkjente og identifiseres lett av fagmenn på 1 området, og.de omfatter: lavere alkanoyloksymety 1,-1- (laverealkanoyloksy) etyl-, 1-metyl-l- (laverealkanoyloksy) etyl- , laverealkoksykarbonyloksymety]r-, 1- (laverealkoksykarbonyloksy) etyl- og l-metyl-l-( laverealkoksykarbonyloksy) etyl-grupper. Spesielle eksempler er pivaloyloksymetyl-, acetoksy-metyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl-, 3-ftalidyl-, 4-kroton-laktonyl- og y-butyrolakton-4-yl-gruppene.
Vanlige penicillinkarboksy-beskyttende grupper omfatter slike grupper som er kjent for å være verdifulle på området for beskyttelse av karboksygruppén i penicilliner og som kan innføres og fjernes under milde betingelser uten å påvirke penicillinkjernen. Typiske karboksy-beskyttende. grupper er benzyl og substituert benzyl (f.eks. p-metoksy-benzyl og p-nitrobenzyl), benzhydryl, trimetylsilyl, tetra-hydropyranyl-, trikloretyl, fenacyl og trimetylsilyletyl.
Perhalogenalkylgruppen R"<*>" kan inneholde fluora eller kloratomer eller en blanding av fluor- og kloratomer. Eksempler på perhalogenalkylgrupper omfatter trifluormetyl-, tri-klormetyl- og nonafluorbutylgruppen, idet trifluormetyl-
og nonafluorbutylgruppene vanligvis foretrekkes.
Uttrykket "lavere", slik som anvendt på en alkyl-, alkoksy-eller alkanoylgruppe i denne beskrivelse betyr at gruppeninneholder opp til seks karbonatomer. Slike grupper kan være rettkjedete eller forgrenete.
I formlene indikerer en-brutt linje at substituenten er under den bicykliske kjernes plan. En slik substitusjon sies å være.'.i a-konfigurasjon. Motsatt kileformet binding av en substituent indikerer at den er over.kjernens plan og er i 3-konfigurasjon..
6-a- og 6-3-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrederivater av formelen (I) kan fremstilles fra en 6-hydroksypenicillansyre eller ester av formelen
hvori R er som tidligere angitt, ved reaksjon med et perhalogenalkylsulfonylhalogenid eller -anhydrid og eventuelt, hvis ønsket, fjerne den karboksy-beskyttende gruppe for å få disse forbindelser hvor R er hydrogen, og eventuelt beskytte forbindelsen med formel (II), hvori R er hydrogen, méd en vanlig penicillin-karboksybeskyttende gruppe.
Reaksjonen utføres vanligvis ved å tilsette sulfonylhalogenidet eller -anhydridet til en' oppløsning av forbindelsen av formel (II) i et inert organisk oppløsningsmiddel, f. eks. kloroform eller etylacetat.- Et svakt overskudd, f.eks., et 10%<1>ig overskudd, av sulfonylhalogenidet eller -anhydridet anvendes vanligvis, og det tilsettes hensiktsmessig som en oppløsning i det samme oppløsningsmiddel som anvendes for forbindelsen med formel (II) . Trifluormetansulfonylklo- . rid er et' foretrukket sulfonylhalogenid. En organisk base, f.eks. trietylamin, tilsettes med fordel for å hjelpe til med reaksjonen og nøytralisere den frigitte syre. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra -20°C til oppløs-ningsmidletstilbakeløpstemperatur, men den utføres for-trinnsvis under kjøling ved 0°C for å unngå dannelsen av biprodukter. Reaksjonen er vanligvis fullendt etter 15 til.30 minutter under disse betingelser, og produktet opparbeides deretter på vanlig måte, f.eks., ved fortynning med vann, oppløsningsmiddelékstraksjon og inndampning ,av opp-løsningsmidlet. Produktet kan ytterligere renses hvis ønsket etter vanlige metoder, f.eks. ved kolonnekromatografi på kiselgel.
Fjerning av esterbeskyttelsesgruppen fra produktet for å gi forbindelsene med formel (I), hvori R er hydrogen, oppnåes , ved å bruke metoder som passer til den spesielle beskyttel-sesgruppe som anvendes, og slike metoder og betingelser for deres utførelse vil være velkjente for'fagmannen på området.
Det anvendte medium kan være vannfritt eller vandig og i spesielle tilfeller kan det være surt eller basisk til for-skjellige styrker, således, i det tilfelle hvor R er en 2,2,2-trikloretylgruppe kan den fjernes ved behandling med sink i eddiksyre eller, når R. er 4-metoksybenzyl, kan den fjernes ved reaksjon med trifluoreddiksyre. I begge tilfeller isoleres den f rie syre og renses ytterligere, hvis ønsket under anvendelse av vanlig teknikk, f.eks. ved kolonnekromatografi på kiselgel.
Den frie syre kan også ytterligere forestrés, hvis ønsket. F.eks. kan trimetylsilylestéren fremstilles ved omsetning
av den frie syre med et trimetylsilyleringsreaksjonsmiddel, f.eks. bis(trimetylsilyl)acetamid, og produktet kan isoleres eller omsettes in situ slik som beskrevet nedenfor for å gi 6-substituerte derivater.
Forbindelsene med formel (II) er i noen tilfeller kjente forbindelser eller de kan fremstilles ifølge analoge metoder. Således beskriver Sheehan et al., J. Org. Chem. 1974, 39, 1444 fremstillingen av et antall estere av 6-a-hydroksypenicillansyre omfattende benzhydrylesteren (skjønt denne forbindelse ukorrekt er referert til som 6-p-hydroksyeste-ren) ..
Forbindelsene med formel (II), hvor R er en ester eller karboksybeskyttende gruppe, kan også fremstilles ved vanlig forestringsfremgangsmåter under anvendelse av den kjente 6-a-hydroksypenicillansyre (D. Hauser og.H.P. Sigg, Helv.^Chim. Acta, 1967, 50, 1327)..
6-3-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrederivatene
kan fremstilles på nøyaktig analog måte men selvfølgelig ved å gå ut fra den tilsvarende 6-ft-hydrqksypenicillansyre ' eller -ester. Estere av 6-3-hydroksypencillansyre er igjen kjent i noen tilfeller eller de kan fremstilles ifølge. J analoge metoder.. F.eks. kan 6-3-hydroksypencillansyre-pivaloyl oksymetylester fremstilles fra den kjente 6-aminopenicillan-syreester (W.V. Daehne et al, J. Med. Chem., 1970, 13, 607) ved diazotisering fulgt av reaksjon med trifenylfosfin og salpetersyrling og gir 6-okso-penicillanatet som reduseres med natriumborhydrid. På lignende måte kan 6-3-hydroksy-penicillansyre 2,2,2-trikloretylester erholdes ved natrium-borhydridreduksjon av den kjente 6-okso-ester (J.C. Sheehan et al, J. Org. Chem., 1977, 42, 4045).
Forbindelsene med formel (I) undergår forskyvningsreaksjoner med en rekke nukleofiler og gir 6-substituerte penicillan-syrederivat med invertering av konfigurasjonen ved C-6. Egnete nukleofiler omfatter halogenidion, azidion og svo-velnukleofiler, f.eks. aromatiske, heterocykliske eller ali-fatiske tioler, anionet avledet fra tiosyrer eller tiocya-nation. Analoge selen-nukleofiler kan også anvendes, f.eks. fenylselenid.
I noen tilfeller (spesielt med svovel- og selen-nukleofiler) kan overskytende nukleofil og forlenget reaksjonstid forårsake epimerisering av det opprinnelig dannete (3-pro-i. dukt og gir den termodynamisk mere stabile ct-isomer. Det rene p-derivat kan imidlertid vanligvis erholdes hvis en litt mindre enn støkiometrisk mengde av det nukleofile re-aksjonsmiddel anvendes.
Én spesielt verdifull fremgangsmåte ifølge nærværende oppfinnelse er forskyvningen av et 6-a-perhalogenalkylsulfo-nyloksyderivat med formelen (I) med jodid-, klorid-, bromid-eller azidion for å gi det tilsvarende 6-3-substituerte . derivat.
Således fremskaffer oppfinnelsen også en fremgangsmåte forfremstillingen av 6-p-s.ubstituerte penicillansyrederivater ,
. i ■ med formelen<1>
hvori X er brom, klor, jod eller azid, og R<2>er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo,
hvilken omfatter omsetning av en 6-a-substituert forbindelse med formelen (I) med et metalbromid, -klorid,--jodid eller -azid, og i det tilfelle hvor R er en karboksybeskyttende gruppe fjerning av den beskyttende gruppe og isolere forbindelsen med formel (III.) .
Fremgangsmåten utføres vanligvis med forbindelsen med formel (I) oppløst i et inert organisk reaksjonsoppløsnings-middel, f.eks. aceton, tetrahydrofuran eller N,N-dimetyl-formamid, og metallhalogenidet eller -azidet, f.eks. natriumjodid, tilsettes i overskudd. Reaksjonsblandihgen rø-res vanligvis ved romtemperatur i en dag. eller to, og når reaksjonen i det vesentlige er fullendt (som indikert ved-tynnlagskromatografi) kan reaksjonsblandingen opparbeides på vanlig måte, f.eks. ved fortynning med vann, oppløs-ningsmiddelekstråksjon og inndampning av oppløsningsmidlet. Produktet kan ytterligere renses hvis ønsket, spesielt hvis en forbindelse med formel (I), hvor R er en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo anvendes, og gir en forbindelse med formel (III) , hvori R 2er den samme in vivo lett hydrolyserbare esterdannende rest som det ønskete produkt. Ellers kan produktet anvendes direkte i det neste re-aks jonstrinn.
Fjerningen av den esterbeskyttende.gruppe fra produktet avledet fra reaksjonen av en forbindelse med formel (I) ,. hvori R er en vanlig penicillinkarboksygruppe, erholdes under anvendelse av metoder egnet for den spesielle beskyt- telsesgruppe slik som tidligere beskrevet. Spesielt foretrukne beskyttelsesgrupper for forbindelsen med formel (I) er benzhydryl- og 4-metoksybenzylgruppene, som kan fjernes under sure betingelser, f.eks. under anvendelse av trifluoreddiksyre. Således oppløses i disse tilfeller produktet fra det første fremgangsmåtetrinn, fulgt av reaksjon med metallhalogenidet :eller -azidet, i det inerte organiske re-aks jonsoppløsningsmiddel , f.eks. diklormetan, og trifluoreddiksyre tilsettes. En periode på . 30 minutter ved romtem- 1 peratur er vanligvis tilstrekkelig til å sikre fullstendig deproteksjon, og produktet isoleres deretter vanligvis ved fjerning av oppløsningsmidlene og kan ytterligere renses hvis ønsket under anvendelse av'vanlig teknikk, f.eks. ved kolonnekromatografi på kiselgel.
Ytterligere foretrukne beskyttelsesgrupper for denne fremgangsmåte er trimetylsilylesteren, som fjernes ved kontakt med vann og går således vanligvis tapt under den vandige opparbeidelse uten behovet for et separat deproteksjons-trinn, og 4-nitrobenzylesteren som fjernes ved behandling med natriumditionitt.
En spesielt verdifull fremgangsmåte ifølge dette aspekt av oppfinnelsen er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (III), hvori X er jod og R er hydrogen. Reaksjonen av en forbindelse med formel (I), hvori R"<*>" er trifluormetylsulfonyl og R er benzhydryl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl eller trimetylsilyl, med et metaljodid er spesielt anvendelig, i så henseende.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler, hvor eksemplene 1-7, 15 og 16 er eksempler på fremstillingen'av de nye forbindelser med formel (I), og eksemplene 8-14 er eksempler på deres anvendelse ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formelen (III) . Fremstilling av visse utgangsmaterialer med formel (II) er anført, i Fremstillinger 1-5.
EKSEMPEL 1
6-a-trifluormetylsulfonyloksy-
penicillansyrebenzhydrylester
En oppløsning av trifluormetansulfonylklorid (190 rag) i kloroform (2 ml) ble tilsatt til en blanding av 6-a-hydrok-sypenicillansyrebenzhydrylester (383 mg) og trietylamin (125 mg) i kloroform (13 ml) ved 0°C, og den resulterende blanding ble rørt om. i 30 minutter. Oppløsningen ble helt . på knust is (10 g) og ekstrahert gjentatte ganger med kloroform. De forenete kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og oppløsningsmidlet inndampet til å
gi en svakt gul gjmmi som ble kromatografert over kiselgel ved eluering med en 1-9 blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C). Inndampning av de relevante fraksjoner ga 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester (42 2 mg, 82 %) , som en svakt gul gummi. N.M.R. (CDCI3) 6 : 1,25 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 4,65 (s,lH)
5,53 (2H), 7,00 (s, 1H), 7,40 (s, 10H).
I.R.: 1795, 1740 cm"<1>
T.L.C. : kiselgel/etylacetat) : Rf 0,8.
EKSEMPEL 2
6-a-trif luormetylsulf onyloksypenicillansyre-4- metoksybenzyléster
En oppløsning av trifluorraetansulfonylklorid (0,70 g) i kloroform (2 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt iskald oppløsning av 6-a-hydroksypenicillansyre 4-metoksybenzylester (0,93 g) og trietylamin (0,55 g) i kloroform (50 ml). Etter 15 minutter ble oppløsningen vasket med vann (50 ml) tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering med pentan som inneholder en økende andel diklormetan.
Inndampning av de relevante fraksjoner ga 6-a-trifluormetyl-sulfonyloksypénicillansyre 4-metoksybenzylester { 0, 70 g) , smp. 69-71°C.
Analyse %:
Funnet: C 43,59, H 3,81, N 2,62 C17H18N07S2F3 bere<?net: c 43,50, H 3,84, N 2,99 •N.M.R. (CDC136 : 1,36 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,80 (s,3H) 4,52 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,48 (2H) 7,OR (q, 4H)... T.L.C.: (kiselgel/diklormetan) : Rf 0,3.
EKSEMPEL 3
6-[ 3- tr i f luormetylsulf o ny loksypenicillansy re 2, 2, 2- trikloretylester
2,2,2-trikloretyl 6-3-hydroksypencillanat (0,24 g) i diklormetan (10 ml) ble kjølt til 0°C og rørt mens trifluormetansulfonylklorid (0,16 g) fulgt av trietylamin (0,085 g)
i diklormetan (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Røring ved 0°C ble fortsatt i ytterligere 1 1/4 time og oppløsningen ble deretter vasket med vann, tørket (MgSO^), og oppløsnings-midlet inndampet og ga 6-3-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 2,2,2-trikloretylester (0,29 g) som en svakt gul olje.
N.M.R. (CDC13) i: 1,62 (s, 3H);. 1,75 (s, 3H); 4,74 (S,1H)
5,70 (d, 1H, J 4,0 Hz);"5,94
(d, 1H, J = 4,0 Hz),
I.R. (film): 1815, 1760 cm"<1>.
EKSEMPEL 4
6~ 3~ trifluormetylsu lfonyldksypénicillarisyre
pivaloyloksymétylester
Denne forbindelse ble fremstilt ifølge den generelle metode i eksempel 3, men ved å gå ut fra pivaloyloksymetyl 6-3-hydroksypenicillanat.
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,22 (s, 9H); 1,48 (s, 3H); 1,60 (s,
3H) ; 5,65 (d, 1H J = 4,0 Hz) og 5,90
(d, 1H, J = 4,0 Hz); 5,85 (AB system, 2H) T.R(filml • 181<=>1. 1 HD om"<1>.
EKSEMPEL 5
trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre
2,2, 2-trikloretyl-6-(3-trif luormetansulfonyloksy-penicilla-nat (200 mg) ble oppløst i vand-ig 90%'s eddiksyre, og akti-vert sink (65 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 1 time, deretter ble.mere sink (30 mg) tilsatt, og blandingen rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet, resten ble ekstrahert med etylacetat og oppløsningsmidlet inndampet. Det resulterende rå produkt ble renset ved preparativ tyhnlagskromatografi ved eluering med 5%'s eddiksyre i etyl^acetat og ga 6-p-trifluormetylsulfonyloksy-penicillansyre (23 mg) .
N.M.R. (CDCI3) 5 : 1,61 (s, 3H), 1,70 (s,3H), 4,60 (s,lH)
5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 5,91 (d, J. = 4,0 Hz, 1H);
I.R. (film) 1815 cm<-1>(3- laktarakarbonyl).
EKSEMPEL 6 * ...../
6- a- trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre
4-metoksybenzyl 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillanat (100 mg) ble oppløst i trifluoreddiksyre (1 ml) og etter 15 sekunder inndampet til tørrhet. Kolonnekromatografi av resten på kiselgel,.eluering med petroleum som inneholder økende mengder etylacetat ga 6 2 mg urent produkt, som ble revet med diisopropyleter og renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på kiselgel med 5%'ig eddiksyre i etylacetat og ga rent 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre (17 mg). Tynrisjiktskromatografi Rf 0,4 5 (5%'ig eddiksyre/etylacetat på Si02)
' N. M. R. (CDC13) 6 : 1,57 (s,.3H); 1,61 (s, 3H);"
4 ,5.6 (s,, 1H) ; 5,51 (s, 2H) ; '9,07 (bs, HO gru<p>pe)
I.R. (film) 1.815 cm"<1>(p-laktam karbonyl)
1
EKSEMPEL 7
6- g- nonafluorbutylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester
i Benzhydryl 6-a-hydroksypenicillanat (1,91 g) i kloroform (19 ml) ble behandlet suksessivt med trietylamin (505 mg) og nonafluorbutylsulfonylfluorid (1,5 g). Reaksjonen var fullendt etter 20 minutter og ble opparbeidet ved inndampning av oppløsningsmidlet og kromatografi på kiselgel, eluering med petroleum som inneholderøkende mengder metylenklorid og ga 6-a-nonafluorbutylsulfonyloksy-penicillansyrebenzhydrylester (1,8 g), smp. 74 - 76°C.
Analyse %:
Funnet C 45,04 H 2,82 N 2,20 C25H19F9N°6S bere9net: C 45/i:L H-3,00:.N 2,11
N.M.R. (CDC13) i : .1,36 (s,3H); 1,65 (s,3H); 4,69 (s,lH)
5,58 (bs,2H); 6,99 (s,lH); 7,37 (bs, 10II) .
I.R. (KBr) 1793 cm<-1>(p-laktam karbonyl)j
1738 cm (ester karbonyl).
EKSEMPEL 8
6 - P> - j o dopeni c i 11 an sy r e
(A) En blanding av 6-a-trifluorsulfonyloksypenicillansyre-4-metoksybenzylester (5 g), natriumjodid (12,5 g) og
aceton (100 ml) ble rørt ved romtemperatur i 46 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert til 10 ml, fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Etereks-traktet ble tørket over MgSO^ og inndampet og ga 6-fi-jod-penicillansyre 4-metoksybenzylester som én olje (4,8 g).
(B) TrifluoreddiHsyre(2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra A (0,38 g) i diklormetan (20 ml). Oppløs-ningen ble rørt om ved romtemperatur i 30 minutter og opp-løsningen ble deretter inndampet under vakuum og resten kromatografert på en kolonne av kiselgel under eluering med en 1:3 blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C)
De relevante fraksjoner som inneholder produktet ble forenet og inndampet til et lite volum. Det krystallinske bunn-fall ble samlet opp ved filtrering, vasket med en 1:1 blanding av diklormetan og pentan og tørket og ga 6-3-jodopeni-. cillansyre (27 mg), smp. 120°C (spaltning).
Produktet var spektroskopisk og kromatograf.isk identisk med et referanseeksempel.
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,57 (s,3H)-r 1,74 (s,3H);
4,57 (s,lH + 1H), 5,39 (d,lH, J=4,0
Hz) ; 5,65 (d,lH, J=4,0Hz), 9,0 (bs, \ 1H) .
EKSEMPEL 9
(A) Fremgangsmåten i eksempel 8(A) ble fulgt ved anvendelse av 6-a-trifluorsulfonyloksypenicillansyre benzhydrylester og ga 6-3-jodopenicillansyre benzhydrylester.
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,24 (s,3H) 1,65 (s,3H) 4,62 (s,lH)
5,36 (d,lH), 5,56 (d,lH) 6,95 (s,lH)
7,36 (s, 10H)
(B) 6-0-jodopenicillansyré benzhydrylester (80 mg) ble oppløst i diklormetan (1 ml) og trifluoreddiksyre (0,5 ml)
tilsatt. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter inndampet til tørrhet og ga 76 mg av pro-'duktet, identifisert ved tynnsjiktskromatografi, I.R. spek-trum og N.M.R. til å være 6-3-jodopenicillansyre forurenset med noe biprodukt avledet fra benzhydryl.
EKSEMPEL 10
6- 3- brompeniciriansyre
(A) Litiumbromid (68 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre benzhydrylester (400 mg) i N,N-dimetylformamid (3 ml) og blandingen^ ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten kromatografert på kiselgel under
eluering med heksan som inneholder økende mengder metylenklorid og ga benzhydryl 6-3-brompenicillanat (73 mg).
N.M.R. (CDC13) <& : 1,26; (s,3H) 1,65 (s,3H) 4,61 (s,lH)'
5,30 (d,J=4,0 Hz,lH) 5,67 (d, J=4,0
1H) 6,95 (s,lH) 7,35 (bs, .10H) . :
I.R.'(film) 1795 cm"<1>(3-laktam karbonyl)
(B) Behandling av benzhydryl 6-3-brompenicillanat med'trifluoreddiksyre' som beskrevet i eksempel 9(B) ga 6-3-brompe-nicillansyrejidentisk til et referanseksempel.
EKSEMPEL 11 6- 3- azidopenicillansyre -
i
(A) Litiumazid (50 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trifluormetylsulfonyloksypencillansyre 4-nitrobenzyl-
ester (485 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen holdes ved romtemperatur i en periode på to uker.Blandingen ble delt mellom kloroform og vann, den organiske fase separert og inndampet, og resten kromatografert på kiselgel<1>un-
der eluering med petroleum som inneholder metylenklorid og ga 4-nitrobenzyl-6-3-azidopenicillanat (160 mg). •
N.M.R. (CDC13) <S : 1,43 (s,3H) 1,57 (s,3H) 4,52 (s,lH) 4,96
d,J=4,0 Hz,lH) 5,28 (s,2H) 5,47 (d, J=4,0Hz,lH) 7,57 (d,J=8,5 Hz,2H) . 8,25 (d,J=8.,5 Hz,2H) .
I.R. (film) 2130 cm"<1>(N3); 1790 cm"1 (3-laktam C = 0)
1760 cm (ester). •
(B) En oppløsning av 4-nitrobenzyl 6-3-azidopenicillanat (150 mg) i acetonitril (10 ml) ble behandlet med vann (5 ml)
og natriumditionitt (150 mg). Blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter delt mellom etylace-
tat og vann..Den vandige fase ble surgjort til pH 2,5 og den organiske fase separert og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel under eluering først méd pentan og deretter med etylacetat som inneholder 5% etanol og ga 6-
3-azidopenicillansyre (22 mg) som en olje som langsomt størknet ved henstand.
N.M.R. (CD3COCD3) h ' 1,56 (s,3H) 1,68 (s,.3H) 4,41 (s,
1H) 5,26 (d, J=4,0 Hz,lH) 5,55
(d.J=4,0 Hz,lH). I.R. (film) 2120 cm"<1>(N3), 1785 cm"<1>(p-laktam c=0)
EKSEMPEL : 12<1>6- p- azidopenici11ansyr e
(A) 6-a-nonafluorbutylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester (2g) ble behandlet méd litiumazid som beskrevet i eksempel 11(A) og ga benzhydryl 6-3-az'idopenicillanat (0,9 g) . ;N.M.R. (CDC13) S : 1,25 (s,3H) 1,63 (s,3H) 4,55 (s,lH) 4,86 (d,J=4,5 Hz, 1H) 5,44 (d,J= 4,5 Hz,lH) 6,93 (s,lH) 7,32 (s, 10H) .I.R.(film) 2112 cm"<1>(N3), 1789 cm"<1>(p-laktam C = 0).
iB) Fra produktet erholdt i henhold til (A) fjernes be-skyttelsen under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 9(B) og ga 6-3-azidopenicillansyre identisk med produktet i eksempel 11(B).
■ EKSEMPEL 13
Na trium 6~ 3~ jodpenicillanat
(A) Bis(trimetylsilyl)acetamid (3,19 g, 157 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trif luormetylsulf onyloksypenicil-lansyre (5 g, 143 mmol) i aceton (50 ml), og oppløsningen ble rørt om ved 35-'40°C i 30 minutter..Natriumjodid (2,35 g . 157 mmol) ble tilsatt til den resulterende oppløsning av 6-ot-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyretrimetylsilyl-
ester og blandingen ble rørt om ved 60-65°C i 30 minutter.
Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og ga 6-p-jod-penicillansyretrimetylsilylester som.en tykk rød olje.
■i (B), Produktet fra (A) ble rørt om med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), det organiske lag ble separert fra, vasket
med vann (2 x 25 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsul— fat. En oppløsning av natrium 2-etylheksanoat (3,57 g, 215 mmol) ble tilsatt til acetonoppløsningen av syren, og blandingen rørt om ved romtemperatur i 30 minutter..
Den krystallinske felling ble samlet opp ved filtrering, vasket med etylacetat og eter og tørket og ga natrium 6-p-jodpenicillanat (3,3 g, 66%) identisk med et referanse-,, eksempel.
EKSEMPEL 14
6- 3- klo rpen i ci l lansyre
(A) Litiumklorid (50 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trifluormetylsulfonylpenicillansyrebenzhydrylester
(550 mg) i N,N-dimety1formamid (2 ml) og blandingen rørt om ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten kromatografert på kiselgel under eluering med pentan som inneholder økende mengder av metylenklorid og ga benzhydryl 6^(3-klorpenicillanat (162 mg), Rf 0,35 (CH2C<1>2/Si02), et hvitt skum.
N.M.R. (CDC13) «5 : 1,25 (s,3H) 1,61 (s,13H) 4,56 (s,-1H) 5,16 (d,J=4,0 Hz,lH) 5,66
(d,J=4,0 Hz,1H) 6,92 (s,lH) 7,33
(bs, 10H).
I.R. (film) 1795 (3-laktam karbonyl).
(B) Behandling av benzhydryl 6-p-klorpenicillanat med trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel 9B gir 6-p-klor-penicillansyre.
i
EKSEMPEL 15
6- a- trifluormetylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester
Trietylamin (2,63 g) og trifluormetansulfonsyreanhydrid, (8,0 g) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-hydroksypeni-cillansyrebenzhydrylester (10,0 g) i kloroform (100: ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt om ved romtemperatur i 2 timer, deretter vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over MgSO^og inndampet og ga en mørk gummi.. Kromatograf i på kiselgel under eluering med én blanding av heksan og diklormetan ga produktet (4 g) identisk med produktet i eksempel 2.
EKSEMPEL 16 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 4-nitrobenzyl- , ester
6-a-hydroksypenicillansyre '4-nitrobenzylester (1,9 g) ble behandlet med trifluormetansulfonylklorid som beskrevet i eksempel 2. Produktet ble kromatografert som beskrevet i eksempel 2 og ga 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 4-nitrobenzylester (1,3 g) som en rød olje.
N.M.R. (CDC13) <5 : 1,38 (s,3H) 1,53 (s,3H) 4,58 (s,
1H) 5,20 (s, 2H) 5,48 (s,2H)
7,45 (d,J=8Hz,2H) 8,16 (d,J=8Hz,2H).
Fremstilling 1
6- a- hydroksypenic i11ansyrebe riz hydryle ster
Difenyldiazometan (1 g) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-hydroksy-penicillansyre (lg) i en blanding av metylenklorid (13 ml) og metanol (4 ml). Ytterligere porsjoner av difenyldiazometan ble tilsatt etter 4 timer (0,5 g) og 6 . timer (0,2 5 g). Blandingen fikk henstå ved romtemperatur over natten og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en : 1:3 blanding av etylacetat og petroleumeter (k.p. 60-80°C). Fraksjoner som inneholder produktet ble forenet og inndampet og ga 6-a-hydroksy-penicillansyrebenzhydrylester 0,6 g) som et gult skum. N.M.R. og I.R. data var i overens-stemmelse med litteratur- (J.C.Sheehan, Y.S. Lo, J. Loli-ger og C. Podewell, J.Org.Chem.,39, 1444 (1974) verdier.
Fremstilling 2
6- a- hydroksypenicillansyre 4- metoksybenzylester
Anisylklorid (50,6 g) ble tilsatt til en rørt oppløsning av 6-a-hydroksypenicillansyre (71 g) i N,N-dimetylformamid
(540 ml) som inneholder trietylamin (57 g). Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 17 timer og deretter delt mellom vann (1 liter) og etylacetat (1 liter). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann (2 x 500!ml)^mettet natriumbikarbonat (500 ml) og saltoppløsning (500 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløs-ningsmidlet ga en olje som ble kromatografert på kiselgel under eluering med petroleter (k.p. 60-80°C) og ga 6-a-hydroksypenicillansyre 4-metoksybenzylester (15 g, 13 %) som en olje.
N.M.R. (CDCI3) & : 1,35 (s,3H) 1,50 (s,3H) 3,78 (s,3H)'
4,42 (s,lH) 4,77 (d,lH) 5,10 (s,2H) 5,22 (d,lH) 7,05 (q,4H).
Fremstilling 3
6- 3~ hydrbksypenici1lansyre 2, 2, 2- 1riklorety1ester
En oppløsning av natriumborhydrid (0,2 3 g) i 50 % vandig etanol (350 ml) ble tilsatt under røring til en oppløsning av 6-okso-penicillansyre 2,2,2-trikloretylester (2,8 g).i 50 % vandig etanol (2 50 ml) ved 0°C. Etter 2 minutter ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 2 med 20%'ig fosforsyre (90 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 100.ml).
De forenete organiske ekstrakter ble vasket med 5%'s natriumbikarbonat (100 ml) og vann (100 ml), tørket (Na2S0^) og inndampet og ga en oransjefarget olje. Kromatografi på Vi col. noi nnHoT olnorinn mor! on rrv^n^ion')- mr rin lf 1 n rmofa n com inneholder en økende andel av dietyleter ga 6-3-hydroksypenicillansyre 2,2,2-trikloretylester (0,54 g).<1>
N.M.R. (CDCI3) 6 : 1,59 (s>3H) 1,70 (,s,3H) .4,61 (s,lH) j 4,81 (s,2H) 5,21 (bs, endret til d,
J=4 Hz av D20, 1H) 5,58 (d, J=4 Hz,
1H) også OH ved 3,53 (bd,lH).'I.R. (film): 1760-1780 cm-1 .
1
Fremstilling 416- 3- hydroksypeniciiransyrepivaloyloksymetylester
En oppløsning av 6-aminopenicillansyrepivaloyloksymetyle-'• ster p-toluensulfonsyresalt (4,0 g) i diklormetan (4.0 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til en kjølt oppløsning av p-toluensulfonsyre (2,0 g) og natriumnitritt (8,8 g) i en blanding av diklormetan (3.60 ml) og vann (400 ml) . Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter og i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Det organiske sjikt ble skilt fra, tørket (Na2S0^) og konsentrert til et volum på 150 ml.
Oppløsningen ble kjølt i et isbad og rørt om under tilsetning av trifenylfosfin (2,17 g) fulgt av den dråpevise tilsetning aven oppløsning av natriumnitritt (2,71 g) i tri--fluoreddiksyre (3,25 ml) og dimetylsulfoksyd (110 ml) . Blan- ' dingen ble rørt om ved 0°C i ytterligere 2 timer og deretter vasket suksessivt med vann, 5%'ig vandig natriumbikarbonat og vann. Oppløsningen ble tørket (Na2S0^) og oppløs-ningsmidlet inndampet under vakuum. Det rå 6-okso-produkt ble øyeblikkelig tatt opp i en blanding av metanol (62,5
ml) og etanol (62,5 ml) og oppløsningen ble kjølt i et isbad og rørt om under tilsetning av en oppløsning av natriumborhydrid (0,17 g) i en blanding av vann (62,5 ml) og etanol;. (62,5 ml). Etter 2 1/2 minutter ble blandingen surgjort.. til pH 2 med 20%'ig fosforsyre og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De forenete organiske ekstrakter ble vasket med 5%'ig vandig natriumbikarbonat og vann og tør-ket (Na-jSO^), og o<p>pløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og ga det rå produkt som ble renset ved kromatografi
på kiselgel under eluering med en gradient av diklormetan som inneholder en økende andel dietyleter og ga 6-(3-hydrokr- < sypenicillansyrepivaloyioksymetylester (0,9 5 g).
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,20 (s,9H). 1,52 (s,3H) 1,63 (s,3H)
4,46 (s,lH) 5,22 (m, eller etter^O utbytting d, J=4 Hz,lH) 5,69 (d, J= 4 Hz, 2H) 5,83 (d,J=6 Hz,lH) 5,87 (d, i<.>
J=6 Hz,1H). I.R. (film) 1800 cm"<1>(fl-laktam karbonyl).
Fremstilling 5 6- a- hydroksypenicallansyre- 4- nibrobenzylester
4-nitrobenzylbromid (5,0 g) ble tilsatt til en rørt oppløs-ning av 6-a-hydroksypenicillansyre (5,0 g) og trietylamin (2,3 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml). Reaksjonsblandingen 1 ble rørt om.over natten ved romtemperatur og vann (100 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket suksessivt med vann, fortynnet natriumbikarbonat og vandig natriumkloridoppløsning,•tørket over MgSO^j og inndampet og. ga en rød gummi. Kromatograf i på kiselgel under eluering med en blanding av etylacetat og di-^klormetan ga produktet (2,52 g).
N.M.R. (CDCI3) i: 1,41 (s,3H) 1,55 (s,3H). 4,52 (s,lH)
4,80 (bs,lH) 5,20-5,32 (m,3H) 7,54 (d, J=8,5 Hz,2H) 8,19 (d, J=8,5
Hz,2H)
Claims (8)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av et 6-(3-substituert peni- cillansyrederivat med formelenhvori X er brom, klor, jod eller azid, og j R 2 er hydrogen eller en esterdannende, in vivo . lett hydrolyserbar rest,karakterisert vedat man omsetter en 6- a-substituert forbindelse med formelenhvori R er H eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe eller en esterdannende, in vivo lett hydrolyserbar rest, og R<1>er en perhalogenalkylgruppe med fra 1 til 4 i karbonatomer, hvori halogenatomene er fluor eller klor, med et metallbromid, -jodfl eller -azid, og i det tilfelle hvor R er en karboksybeskyttende gruppe, fjerner den be- skyttende gruppe og isolerer forbindelsen med formel (III).
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat nevnte vanlige penicillinkarboksy- beskyttende grupper er en benzyl-, p-metoksy-benzyl-, p-nitrobenzyl-, benzhydryl-, trimetylsilyl-, tetrahydropyra-nyl-,-trikloretyl-,, fenacyl- eller trimetylsilyletylgruppe.
- 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1karakterisert■■ ved at . nevnte esterdannende, in vivo lett hydrolyserbare rest er en pivaloyloksymetyl-, ace.toksyme-tyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl-, 3-ftalidy<l->, 4-krotonlakto-j nyl- eller Y-butyrolakton-4-yl-gruppe.
- 4. ' Fremgangsmåte som angitt i. krav 1-3,karakterisert vedat nevnte perhalogenalkylgruppe er en trifluormetyl- eller nonafluorbutylgruppe.
- 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat forbindelsen med formel(I) er:' 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre-4-metoksybenzyl- i ester i 6-|3-trif luormetylsulfonyloksypenicillansyre 2,2, 2-triklor-'etylester 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 6-0-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre. 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyretrimetylsilyl-ester, eller 6-a-nonafluorbutylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester.
- 6. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1- 5,karakterisert vedat X er jod, R 2 er hydrogen og forbindelsen med formel (III) er 6-p-jodpenicil-lansyre.
- 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat en 6-a-penicillansyre med formelen (I), hvori R1 er trifluormetyl, og R er benzhydryl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl eller trimetylsilyl, omsettes med et metall jodid,og den beskyttende gruppe fjernes.
- 8. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-7,karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) fremstilles ved å omsette en 6-a-hydroksypenicillansyre eller -ester med formelenhvor R er H eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe eller en esterdannende, in vivo :. lett hydrolyserbar rest, , med et perhalogenalkylsulfonylhalogenid eller -anhydrid^og hvis ønsket, fjerning av den karboksybeskyttende gruppe for å gi de forbindelser med formel (I), hvori R er H, og eventuelt beskyttelse av forbindelsen med formel (I), hvori R er H med en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe. 'il9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,karakterisert vedat perhalogenalkylsulfonylhalogenidet, er trifluormetylsulfonylklorid. I i
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7917505 | 1979-05-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO801473L true NO801473L (no) | 1980-11-20 |
Family
ID=10505288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO801473A NO801473L (no) | 1979-05-19 | 1980-05-16 | T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4356122A (no) |
JP (1) | JPS5941994B2 (no) |
KR (1) | KR840000079B1 (no) |
AR (1) | AR225038A1 (no) |
AT (1) | AT366694B (no) |
AU (1) | AU517488B2 (no) |
BE (1) | BE883319A (no) |
CA (1) | CA1140916A (no) |
CH (1) | CH650262A5 (no) |
CS (1) | CS214756B2 (no) |
DD (1) | DD151310A5 (no) |
DE (1) | DE3018847C2 (no) |
DK (1) | DK155180A (no) |
ES (1) | ES491612A0 (no) |
FI (1) | FI71562C (no) |
FR (1) | FR2457293A1 (no) |
GR (1) | GR68461B (no) |
IE (1) | IE49804B1 (no) |
IL (1) | IL60097A (no) |
IT (1) | IT1140946B (no) |
LU (1) | LU82458A1 (no) |
NL (1) | NL180937C (no) |
NO (1) | NO801473L (no) |
PH (1) | PH15033A (no) |
PL (1) | PL224188A1 (no) |
PT (1) | PT71253A (no) |
SE (1) | SE449995B (no) |
ZA (1) | ZA802908B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA803742B (en) * | 1979-07-02 | 1981-06-24 | Beecham Group Ltd | Penicillanic acid derivatives, their preparation and use |
JPS6034969A (ja) * | 1983-08-08 | 1985-02-22 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5749555B2 (no) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
US4282149A (en) * | 1977-03-21 | 1981-08-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Carbon and oxygen analogs of penicillin |
US4265882A (en) * | 1977-10-03 | 1981-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Sulphur analogs of penicillins having a nucleophile substituted in the 6 and 7 position, respectively |
-
1980
- 1980-04-10 DK DK155180A patent/DK155180A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-13 PL PL22418880A patent/PL224188A1/xx unknown
- 1980-05-14 AT AT0259780A patent/AT366694B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 CS CS803351A patent/CS214756B2/cs unknown
- 1980-05-14 BE BE0/200635A patent/BE883319A/fr unknown
- 1980-05-15 KR KR1019800001920A patent/KR840000079B1/ko active
- 1980-05-15 FI FI801581A patent/FI71562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-15 CA CA000352042A patent/CA1140916A/en not_active Expired
- 1980-05-15 GR GR61960A patent/GR68461B/el unknown
- 1980-05-16 IT IT22104/80A patent/IT1140946B/it active
- 1980-05-16 NO NO801473A patent/NO801473L/no unknown
- 1980-05-16 IE IE1024/80A patent/IE49804B1/en unknown
- 1980-05-16 NL NLAANVRAGE8002843,A patent/NL180937C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 CH CH3844/80A patent/CH650262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 DE DE3018847A patent/DE3018847C2/de not_active Expired
- 1980-05-16 FR FR8011063A patent/FR2457293A1/fr active Granted
- 1980-05-16 PT PT71253A patent/PT71253A/pt unknown
- 1980-05-16 IL IL60097A patent/IL60097A/xx unknown
- 1980-05-16 ZA ZA00802908A patent/ZA802908B/xx unknown
- 1980-05-16 AR AR281078A patent/AR225038A1/es active
- 1980-05-16 AU AU58468/80A patent/AU517488B2/en not_active Ceased
- 1980-05-16 DD DD80221165A patent/DD151310A5/de unknown
- 1980-05-16 SE SE8003676A patent/SE449995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-16 PH PH24036A patent/PH15033A/en unknown
- 1980-05-17 JP JP55065859A patent/JPS5941994B2/ja not_active Expired
- 1980-05-19 LU LU82458A patent/LU82458A1/fr unknown
- 1980-05-19 ES ES491612A patent/ES491612A0/es active Granted
- 1980-12-10 US US06/214,846 patent/US4356122A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0126709A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidinonen | |
EP0181831A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen | |
EP0037592A2 (en) | Beta-lactam compounds | |
EP0008514B1 (en) | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation | |
EP0013617A1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds | |
NO801473L (no) | T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva | |
DE3215103A1 (de) | 3-substituierte alkyl-2-azetidinone | |
FI57418B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra | |
US4592865A (en) | Azetidinone intermediates for cephalosporin analogs | |
Bräckow et al. | Camphoric acid derived sulfur containing bicyclic carboxylic acids as chiral auxiliaries in N-acyliminium ion chemistry | |
US4622177A (en) | 9-deoxy-9-isocyanato clavulante intermediates | |
US4683300A (en) | Deadcat reaction for making 9-deoxy-9-isocyanato clavulanates | |
GB2051055A (en) | 6-Haloalkysulphonyloxy Penicillanic Acid Derivatives and Reactions Thereof | |
DE2715316C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenylamino-6&alpha;-methoxypenicillansäureestern und 7-Sulfenylamino-7&alpha;-methoxycephalosporansäureestern | |
EP0117872A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
CH641448A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-lactamen. | |
EP0009302B1 (en) | Clavulanic acid derivatives and process for their preparation | |
SU1170972A3 (ru) | Способ получени производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой | |
KR100366355B1 (ko) | 치환된 5-히드록시-4h-(1,3)-벤조디옥신-4-온 유도체 및 그의 제조방법 | |
CA1107739A (en) | .beta.-LACTAM COMPOUNDS | |
DK145598B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser | |
JPH039115B2 (no) | ||
NO802376L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyrederivater | |
DE2657081A1 (de) | Antibiotika-zwischenverbindungen | |
DE2728533A1 (de) | Neue clavulansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung |