NO801473L - T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva - Google Patents

T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva

Info

Publication number
NO801473L
NO801473L NO801473A NO801473A NO801473L NO 801473 L NO801473 L NO 801473L NO 801473 A NO801473 A NO 801473A NO 801473 A NO801473 A NO 801473A NO 801473 L NO801473 L NO 801473L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
ester
formula
compound
stated
Prior art date
Application number
NO801473A
Other languages
English (en)
Inventor
John Edward Glyn Kemp
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO801473L publication Critical patent/NO801473L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører peniciliner og spesielt'nye 6-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrederivater, som er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av biolo-gisk aktive 6-substituerte penicillansyrer.
En antall 6-3-substituerte penicillansyrederivater er av interesse som antibiotika og som p-laktamaseinhibitorer. F.eks. beskriver US-patentsøknad nr. 17809 6-3-halogen-penicillansyrer .og biolabile estere derav som potente 3-laktamaseinhibitorer.
Det er blitt funnet at 6-0(-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyreestere gjennomgår nukleofil substitusjon ved C-6 og gir det 3-substituerte derivat. Slike SN2 forskyv-ninger ved C-6 på penicillin har unnsluppet kjemikeres an-strengelser i mere enn et decennium, idet de nærmestlig-gende tidligere tilfeller er fremstillingen av et megetbegrenset område av 6-substituerte forbindelser via 6-dia-zopeiicilliner. Slike forbindelser er derfor verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av en rekke 6-3-substituerte penicillinderivater angitt foran. De tilsvarende 6-|3-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrer kan også bru-kes til å gi 6-a-substituerte penicillansyrederivater.
Således er det ifølge nærværende oppfinnelse fremskaffet 6-a- og 6-3-substituerte penicillansyrederivater med formelen
hvor R er H eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe eller en ester som danner.en rest som er lett hydrolyserbar in vivo, og R ex en perhalogenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, hvori halogenatomene er fluor eller klor.
Med uttrykket "esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo" menes en ikke-toksisk estergruppe som fort spaltes ved administrering til et dyr eller menneske, enten i magen, blodet eller vevene for å gi fri syre. Eksempler på slike R grupper er velkjente og identifiseres lett av fagmenn på 1 området, og.de omfatter: lavere alkanoyloksymety 1,-1- (laverealkanoyloksy) etyl-, 1-metyl-l- (laverealkanoyloksy) etyl- , laverealkoksykarbonyloksymety]r-, 1- (laverealkoksykarbonyloksy) etyl- og l-metyl-l-( laverealkoksykarbonyloksy) etyl-grupper. Spesielle eksempler er pivaloyloksymetyl-, acetoksy-metyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl-, 3-ftalidyl-, 4-kroton-laktonyl- og y-butyrolakton-4-yl-gruppene.
Vanlige penicillinkarboksy-beskyttende grupper omfatter slike grupper som er kjent for å være verdifulle på området for beskyttelse av karboksygruppén i penicilliner og som kan innføres og fjernes under milde betingelser uten å påvirke penicillinkjernen. Typiske karboksy-beskyttende. grupper er benzyl og substituert benzyl (f.eks. p-metoksy-benzyl og p-nitrobenzyl), benzhydryl, trimetylsilyl, tetra-hydropyranyl-, trikloretyl, fenacyl og trimetylsilyletyl.
Perhalogenalkylgruppen R"<*>" kan inneholde fluora eller kloratomer eller en blanding av fluor- og kloratomer. Eksempler på perhalogenalkylgrupper omfatter trifluormetyl-, tri-klormetyl- og nonafluorbutylgruppen, idet trifluormetyl-
og nonafluorbutylgruppene vanligvis foretrekkes.
Uttrykket "lavere", slik som anvendt på en alkyl-, alkoksy-eller alkanoylgruppe i denne beskrivelse betyr at gruppeninneholder opp til seks karbonatomer. Slike grupper kan være rettkjedete eller forgrenete.
I formlene indikerer en-brutt linje at substituenten er under den bicykliske kjernes plan. En slik substitusjon sies å være.'.i a-konfigurasjon. Motsatt kileformet binding av en substituent indikerer at den er over.kjernens plan og er i 3-konfigurasjon..
6-a- og 6-3-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrederivater av formelen (I) kan fremstilles fra en 6-hydroksypenicillansyre eller ester av formelen
hvori R er som tidligere angitt, ved reaksjon med et perhalogenalkylsulfonylhalogenid eller -anhydrid og eventuelt, hvis ønsket, fjerne den karboksy-beskyttende gruppe for å få disse forbindelser hvor R er hydrogen, og eventuelt beskytte forbindelsen med formel (II), hvori R er hydrogen, méd en vanlig penicillin-karboksybeskyttende gruppe.
Reaksjonen utføres vanligvis ved å tilsette sulfonylhalogenidet eller -anhydridet til en' oppløsning av forbindelsen av formel (II) i et inert organisk oppløsningsmiddel, f. eks. kloroform eller etylacetat.- Et svakt overskudd, f.eks., et 10%<1>ig overskudd, av sulfonylhalogenidet eller -anhydridet anvendes vanligvis, og det tilsettes hensiktsmessig som en oppløsning i det samme oppløsningsmiddel som anvendes for forbindelsen med formel (II) . Trifluormetansulfonylklo- . rid er et' foretrukket sulfonylhalogenid. En organisk base, f.eks. trietylamin, tilsettes med fordel for å hjelpe til med reaksjonen og nøytralisere den frigitte syre. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra -20°C til oppløs-ningsmidletstilbakeløpstemperatur, men den utføres for-trinnsvis under kjøling ved 0°C for å unngå dannelsen av biprodukter. Reaksjonen er vanligvis fullendt etter 15 til.30 minutter under disse betingelser, og produktet opparbeides deretter på vanlig måte, f.eks., ved fortynning med vann, oppløsningsmiddelékstraksjon og inndampning ,av opp-løsningsmidlet. Produktet kan ytterligere renses hvis ønsket etter vanlige metoder, f.eks. ved kolonnekromatografi på kiselgel.
Fjerning av esterbeskyttelsesgruppen fra produktet for å gi forbindelsene med formel (I), hvori R er hydrogen, oppnåes , ved å bruke metoder som passer til den spesielle beskyttel-sesgruppe som anvendes, og slike metoder og betingelser for deres utførelse vil være velkjente for'fagmannen på området.
Det anvendte medium kan være vannfritt eller vandig og i spesielle tilfeller kan det være surt eller basisk til for-skjellige styrker, således, i det tilfelle hvor R er en 2,2,2-trikloretylgruppe kan den fjernes ved behandling med sink i eddiksyre eller, når R. er 4-metoksybenzyl, kan den fjernes ved reaksjon med trifluoreddiksyre. I begge tilfeller isoleres den f rie syre og renses ytterligere, hvis ønsket under anvendelse av vanlig teknikk, f.eks. ved kolonnekromatografi på kiselgel.
Den frie syre kan også ytterligere forestrés, hvis ønsket. F.eks. kan trimetylsilylestéren fremstilles ved omsetning
av den frie syre med et trimetylsilyleringsreaksjonsmiddel, f.eks. bis(trimetylsilyl)acetamid, og produktet kan isoleres eller omsettes in situ slik som beskrevet nedenfor for å gi 6-substituerte derivater.
Forbindelsene med formel (II) er i noen tilfeller kjente forbindelser eller de kan fremstilles ifølge analoge metoder. Således beskriver Sheehan et al., J. Org. Chem. 1974, 39, 1444 fremstillingen av et antall estere av 6-a-hydroksypenicillansyre omfattende benzhydrylesteren (skjønt denne forbindelse ukorrekt er referert til som 6-p-hydroksyeste-ren) ..
Forbindelsene med formel (II), hvor R er en ester eller karboksybeskyttende gruppe, kan også fremstilles ved vanlig forestringsfremgangsmåter under anvendelse av den kjente 6-a-hydroksypenicillansyre (D. Hauser og.H.P. Sigg, Helv.^Chim. Acta, 1967, 50, 1327)..
6-3-perhalogenalkylsulfonyloksy-penicillansyrederivatene
kan fremstilles på nøyaktig analog måte men selvfølgelig ved å gå ut fra den tilsvarende 6-ft-hydrqksypenicillansyre ' eller -ester. Estere av 6-3-hydroksypencillansyre er igjen kjent i noen tilfeller eller de kan fremstilles ifølge. J analoge metoder.. F.eks. kan 6-3-hydroksypencillansyre-pivaloyl oksymetylester fremstilles fra den kjente 6-aminopenicillan-syreester (W.V. Daehne et al, J. Med. Chem., 1970, 13, 607) ved diazotisering fulgt av reaksjon med trifenylfosfin og salpetersyrling og gir 6-okso-penicillanatet som reduseres med natriumborhydrid. På lignende måte kan 6-3-hydroksy-penicillansyre 2,2,2-trikloretylester erholdes ved natrium-borhydridreduksjon av den kjente 6-okso-ester (J.C. Sheehan et al, J. Org. Chem., 1977, 42, 4045).
Forbindelsene med formel (I) undergår forskyvningsreaksjoner med en rekke nukleofiler og gir 6-substituerte penicillan-syrederivat med invertering av konfigurasjonen ved C-6. Egnete nukleofiler omfatter halogenidion, azidion og svo-velnukleofiler, f.eks. aromatiske, heterocykliske eller ali-fatiske tioler, anionet avledet fra tiosyrer eller tiocya-nation. Analoge selen-nukleofiler kan også anvendes, f.eks. fenylselenid.
I noen tilfeller (spesielt med svovel- og selen-nukleofiler) kan overskytende nukleofil og forlenget reaksjonstid forårsake epimerisering av det opprinnelig dannete (3-pro-i. dukt og gir den termodynamisk mere stabile ct-isomer. Det rene p-derivat kan imidlertid vanligvis erholdes hvis en litt mindre enn støkiometrisk mengde av det nukleofile re-aksjonsmiddel anvendes.
Én spesielt verdifull fremgangsmåte ifølge nærværende oppfinnelse er forskyvningen av et 6-a-perhalogenalkylsulfo-nyloksyderivat med formelen (I) med jodid-, klorid-, bromid-eller azidion for å gi det tilsvarende 6-3-substituerte . derivat.
Således fremskaffer oppfinnelsen også en fremgangsmåte forfremstillingen av 6-p-s.ubstituerte penicillansyrederivater ,
. i ■ med formelen<1>
hvori X er brom, klor, jod eller azid, og R<2>er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo,
hvilken omfatter omsetning av en 6-a-substituert forbindelse med formelen (I) med et metalbromid, -klorid,--jodid eller -azid, og i det tilfelle hvor R er en karboksybeskyttende gruppe fjerning av den beskyttende gruppe og isolere forbindelsen med formel (III.) .
Fremgangsmåten utføres vanligvis med forbindelsen med formel (I) oppløst i et inert organisk reaksjonsoppløsnings-middel, f.eks. aceton, tetrahydrofuran eller N,N-dimetyl-formamid, og metallhalogenidet eller -azidet, f.eks. natriumjodid, tilsettes i overskudd. Reaksjonsblandihgen rø-res vanligvis ved romtemperatur i en dag. eller to, og når reaksjonen i det vesentlige er fullendt (som indikert ved-tynnlagskromatografi) kan reaksjonsblandingen opparbeides på vanlig måte, f.eks. ved fortynning med vann, oppløs-ningsmiddelekstråksjon og inndampning av oppløsningsmidlet. Produktet kan ytterligere renses hvis ønsket, spesielt hvis en forbindelse med formel (I), hvor R er en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo anvendes, og gir en forbindelse med formel (III) , hvori R 2er den samme in vivo lett hydrolyserbare esterdannende rest som det ønskete produkt. Ellers kan produktet anvendes direkte i det neste re-aks jonstrinn.
Fjerningen av den esterbeskyttende.gruppe fra produktet avledet fra reaksjonen av en forbindelse med formel (I) ,. hvori R er en vanlig penicillinkarboksygruppe, erholdes under anvendelse av metoder egnet for den spesielle beskyt- telsesgruppe slik som tidligere beskrevet. Spesielt foretrukne beskyttelsesgrupper for forbindelsen med formel (I) er benzhydryl- og 4-metoksybenzylgruppene, som kan fjernes under sure betingelser, f.eks. under anvendelse av trifluoreddiksyre. Således oppløses i disse tilfeller produktet fra det første fremgangsmåtetrinn, fulgt av reaksjon med metallhalogenidet :eller -azidet, i det inerte organiske re-aks jonsoppløsningsmiddel , f.eks. diklormetan, og trifluoreddiksyre tilsettes. En periode på . 30 minutter ved romtem- 1 peratur er vanligvis tilstrekkelig til å sikre fullstendig deproteksjon, og produktet isoleres deretter vanligvis ved fjerning av oppløsningsmidlene og kan ytterligere renses hvis ønsket under anvendelse av'vanlig teknikk, f.eks. ved kolonnekromatografi på kiselgel.
Ytterligere foretrukne beskyttelsesgrupper for denne fremgangsmåte er trimetylsilylesteren, som fjernes ved kontakt med vann og går således vanligvis tapt under den vandige opparbeidelse uten behovet for et separat deproteksjons-trinn, og 4-nitrobenzylesteren som fjernes ved behandling med natriumditionitt.
En spesielt verdifull fremgangsmåte ifølge dette aspekt av oppfinnelsen er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (III), hvori X er jod og R er hydrogen. Reaksjonen av en forbindelse med formel (I), hvori R"<*>" er trifluormetylsulfonyl og R er benzhydryl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl eller trimetylsilyl, med et metaljodid er spesielt anvendelig, i så henseende.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler, hvor eksemplene 1-7, 15 og 16 er eksempler på fremstillingen'av de nye forbindelser med formel (I), og eksemplene 8-14 er eksempler på deres anvendelse ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formelen (III) . Fremstilling av visse utgangsmaterialer med formel (II) er anført, i Fremstillinger 1-5.
EKSEMPEL 1
6-a-trifluormetylsulfonyloksy-
penicillansyrebenzhydrylester
En oppløsning av trifluormetansulfonylklorid (190 rag) i kloroform (2 ml) ble tilsatt til en blanding av 6-a-hydrok-sypenicillansyrebenzhydrylester (383 mg) og trietylamin (125 mg) i kloroform (13 ml) ved 0°C, og den resulterende blanding ble rørt om. i 30 minutter. Oppløsningen ble helt . på knust is (10 g) og ekstrahert gjentatte ganger med kloroform. De forenete kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og oppløsningsmidlet inndampet til å
gi en svakt gul gjmmi som ble kromatografert over kiselgel ved eluering med en 1-9 blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C). Inndampning av de relevante fraksjoner ga 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester (42 2 mg, 82 %) , som en svakt gul gummi. N.M.R. (CDCI3) 6 : 1,25 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 4,65 (s,lH)
5,53 (2H), 7,00 (s, 1H), 7,40 (s, 10H).
I.R.: 1795, 1740 cm"<1>
T.L.C. : kiselgel/etylacetat) : Rf 0,8.
EKSEMPEL 2
6-a-trif luormetylsulf onyloksypenicillansyre-4- metoksybenzyléster
En oppløsning av trifluorraetansulfonylklorid (0,70 g) i kloroform (2 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt iskald oppløsning av 6-a-hydroksypenicillansyre 4-metoksybenzylester (0,93 g) og trietylamin (0,55 g) i kloroform (50 ml). Etter 15 minutter ble oppløsningen vasket med vann (50 ml) tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering med pentan som inneholder en økende andel diklormetan.
Inndampning av de relevante fraksjoner ga 6-a-trifluormetyl-sulfonyloksypénicillansyre 4-metoksybenzylester { 0, 70 g) , smp. 69-71°C.
Analyse %:
Funnet: C 43,59, H 3,81, N 2,62 C17H18N07S2F3 bere<?net: c 43,50, H 3,84, N 2,99 •N.M.R. (CDC136 : 1,36 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,80 (s,3H) 4,52 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,48 (2H) 7,OR (q, 4H)... T.L.C.: (kiselgel/diklormetan) : Rf 0,3.
EKSEMPEL 3
6-[ 3- tr i f luormetylsulf o ny loksypenicillansy re 2, 2, 2- trikloretylester
2,2,2-trikloretyl 6-3-hydroksypencillanat (0,24 g) i diklormetan (10 ml) ble kjølt til 0°C og rørt mens trifluormetansulfonylklorid (0,16 g) fulgt av trietylamin (0,085 g)
i diklormetan (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Røring ved 0°C ble fortsatt i ytterligere 1 1/4 time og oppløsningen ble deretter vasket med vann, tørket (MgSO^), og oppløsnings-midlet inndampet og ga 6-3-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 2,2,2-trikloretylester (0,29 g) som en svakt gul olje.
N.M.R. (CDC13) i: 1,62 (s, 3H);. 1,75 (s, 3H); 4,74 (S,1H)
5,70 (d, 1H, J 4,0 Hz);"5,94
(d, 1H, J = 4,0 Hz),
I.R. (film): 1815, 1760 cm"<1>.
EKSEMPEL 4
6~ 3~ trifluormetylsu lfonyldksypénicillarisyre
pivaloyloksymétylester
Denne forbindelse ble fremstilt ifølge den generelle metode i eksempel 3, men ved å gå ut fra pivaloyloksymetyl 6-3-hydroksypenicillanat.
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,22 (s, 9H); 1,48 (s, 3H); 1,60 (s,
3H) ; 5,65 (d, 1H J = 4,0 Hz) og 5,90
(d, 1H, J = 4,0 Hz); 5,85 (AB system, 2H) T.R(filml • 181<=>1. 1 HD om"<1>.
EKSEMPEL 5
trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre
2,2, 2-trikloretyl-6-(3-trif luormetansulfonyloksy-penicilla-nat (200 mg) ble oppløst i vand-ig 90%'s eddiksyre, og akti-vert sink (65 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 1 time, deretter ble.mere sink (30 mg) tilsatt, og blandingen rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet, resten ble ekstrahert med etylacetat og oppløsningsmidlet inndampet. Det resulterende rå produkt ble renset ved preparativ tyhnlagskromatografi ved eluering med 5%'s eddiksyre i etyl^acetat og ga 6-p-trifluormetylsulfonyloksy-penicillansyre (23 mg) .
N.M.R. (CDCI3) 5 : 1,61 (s, 3H), 1,70 (s,3H), 4,60 (s,lH)
5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 5,91 (d, J. = 4,0 Hz, 1H);
I.R. (film) 1815 cm<-1>(3- laktarakarbonyl).
EKSEMPEL 6 * ...../
6- a- trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre
4-metoksybenzyl 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillanat (100 mg) ble oppløst i trifluoreddiksyre (1 ml) og etter 15 sekunder inndampet til tørrhet. Kolonnekromatografi av resten på kiselgel,.eluering med petroleum som inneholder økende mengder etylacetat ga 6 2 mg urent produkt, som ble revet med diisopropyleter og renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi på kiselgel med 5%'ig eddiksyre i etylacetat og ga rent 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre (17 mg). Tynrisjiktskromatografi Rf 0,4 5 (5%'ig eddiksyre/etylacetat på Si02)
' N. M. R. (CDC13) 6 : 1,57 (s,.3H); 1,61 (s, 3H);"
4 ,5.6 (s,, 1H) ; 5,51 (s, 2H) ; '9,07 (bs, HO gru<p>pe)
I.R. (film) 1.815 cm"<1>(p-laktam karbonyl)
1
EKSEMPEL 7
6- g- nonafluorbutylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester
i Benzhydryl 6-a-hydroksypenicillanat (1,91 g) i kloroform (19 ml) ble behandlet suksessivt med trietylamin (505 mg) og nonafluorbutylsulfonylfluorid (1,5 g). Reaksjonen var fullendt etter 20 minutter og ble opparbeidet ved inndampning av oppløsningsmidlet og kromatografi på kiselgel, eluering med petroleum som inneholderøkende mengder metylenklorid og ga 6-a-nonafluorbutylsulfonyloksy-penicillansyrebenzhydrylester (1,8 g), smp. 74 - 76°C.
Analyse %:
Funnet C 45,04 H 2,82 N 2,20 C25H19F9N°6S bere9net: C 45/i:L H-3,00:.N 2,11
N.M.R. (CDC13) i : .1,36 (s,3H); 1,65 (s,3H); 4,69 (s,lH)
5,58 (bs,2H); 6,99 (s,lH); 7,37 (bs, 10II) .
I.R. (KBr) 1793 cm<-1>(p-laktam karbonyl)j
1738 cm (ester karbonyl).
EKSEMPEL 8
6 - P> - j o dopeni c i 11 an sy r e
(A) En blanding av 6-a-trifluorsulfonyloksypenicillansyre-4-metoksybenzylester (5 g), natriumjodid (12,5 g) og
aceton (100 ml) ble rørt ved romtemperatur i 46 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert til 10 ml, fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med eter (200 ml). Etereks-traktet ble tørket over MgSO^ og inndampet og ga 6-fi-jod-penicillansyre 4-metoksybenzylester som én olje (4,8 g).
(B) TrifluoreddiHsyre(2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra A (0,38 g) i diklormetan (20 ml). Oppløs-ningen ble rørt om ved romtemperatur i 30 minutter og opp-løsningen ble deretter inndampet under vakuum og resten kromatografert på en kolonne av kiselgel under eluering med en 1:3 blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C)
De relevante fraksjoner som inneholder produktet ble forenet og inndampet til et lite volum. Det krystallinske bunn-fall ble samlet opp ved filtrering, vasket med en 1:1 blanding av diklormetan og pentan og tørket og ga 6-3-jodopeni-. cillansyre (27 mg), smp. 120°C (spaltning).
Produktet var spektroskopisk og kromatograf.isk identisk med et referanseeksempel.
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,57 (s,3H)-r 1,74 (s,3H);
4,57 (s,lH + 1H), 5,39 (d,lH, J=4,0
Hz) ; 5,65 (d,lH, J=4,0Hz), 9,0 (bs, \ 1H) .
EKSEMPEL 9
(A) Fremgangsmåten i eksempel 8(A) ble fulgt ved anvendelse av 6-a-trifluorsulfonyloksypenicillansyre benzhydrylester og ga 6-3-jodopenicillansyre benzhydrylester.
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,24 (s,3H) 1,65 (s,3H) 4,62 (s,lH)
5,36 (d,lH), 5,56 (d,lH) 6,95 (s,lH)
7,36 (s, 10H)
(B) 6-0-jodopenicillansyré benzhydrylester (80 mg) ble oppløst i diklormetan (1 ml) og trifluoreddiksyre (0,5 ml)
tilsatt. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter inndampet til tørrhet og ga 76 mg av pro-'duktet, identifisert ved tynnsjiktskromatografi, I.R. spek-trum og N.M.R. til å være 6-3-jodopenicillansyre forurenset med noe biprodukt avledet fra benzhydryl.
EKSEMPEL 10
6- 3- brompeniciriansyre
(A) Litiumbromid (68 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre benzhydrylester (400 mg) i N,N-dimetylformamid (3 ml) og blandingen^ ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten kromatografert på kiselgel under
eluering med heksan som inneholder økende mengder metylenklorid og ga benzhydryl 6-3-brompenicillanat (73 mg).
N.M.R. (CDC13) <& : 1,26; (s,3H) 1,65 (s,3H) 4,61 (s,lH)'
5,30 (d,J=4,0 Hz,lH) 5,67 (d, J=4,0
1H) 6,95 (s,lH) 7,35 (bs, .10H) . :
I.R.'(film) 1795 cm"<1>(3-laktam karbonyl)
(B) Behandling av benzhydryl 6-3-brompenicillanat med'trifluoreddiksyre' som beskrevet i eksempel 9(B) ga 6-3-brompe-nicillansyrejidentisk til et referanseksempel.
EKSEMPEL 11 6- 3- azidopenicillansyre -
i
(A) Litiumazid (50 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trifluormetylsulfonyloksypencillansyre 4-nitrobenzyl-
ester (485 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen holdes ved romtemperatur i en periode på to uker.Blandingen ble delt mellom kloroform og vann, den organiske fase separert og inndampet, og resten kromatografert på kiselgel<1>un-
der eluering med petroleum som inneholder metylenklorid og ga 4-nitrobenzyl-6-3-azidopenicillanat (160 mg). •
N.M.R. (CDC13) <S : 1,43 (s,3H) 1,57 (s,3H) 4,52 (s,lH) 4,96
d,J=4,0 Hz,lH) 5,28 (s,2H) 5,47 (d, J=4,0Hz,lH) 7,57 (d,J=8,5 Hz,2H) . 8,25 (d,J=8.,5 Hz,2H) .
I.R. (film) 2130 cm"<1>(N3); 1790 cm"1 (3-laktam C = 0)
1760 cm (ester). •
(B) En oppløsning av 4-nitrobenzyl 6-3-azidopenicillanat (150 mg) i acetonitril (10 ml) ble behandlet med vann (5 ml)
og natriumditionitt (150 mg). Blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter delt mellom etylace-
tat og vann..Den vandige fase ble surgjort til pH 2,5 og den organiske fase separert og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel under eluering først méd pentan og deretter med etylacetat som inneholder 5% etanol og ga 6-
3-azidopenicillansyre (22 mg) som en olje som langsomt størknet ved henstand.
N.M.R. (CD3COCD3) h ' 1,56 (s,3H) 1,68 (s,.3H) 4,41 (s,
1H) 5,26 (d, J=4,0 Hz,lH) 5,55
(d.J=4,0 Hz,lH). I.R. (film) 2120 cm"<1>(N3), 1785 cm"<1>(p-laktam c=0)
EKSEMPEL : 12<1>6- p- azidopenici11ansyr e
(A) 6-a-nonafluorbutylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester (2g) ble behandlet méd litiumazid som beskrevet i eksempel 11(A) og ga benzhydryl 6-3-az'idopenicillanat (0,9 g) . ;N.M.R. (CDC13) S : 1,25 (s,3H) 1,63 (s,3H) 4,55 (s,lH) 4,86 (d,J=4,5 Hz, 1H) 5,44 (d,J= 4,5 Hz,lH) 6,93 (s,lH) 7,32 (s, 10H) .I.R.(film) 2112 cm"<1>(N3), 1789 cm"<1>(p-laktam C = 0).
iB) Fra produktet erholdt i henhold til (A) fjernes be-skyttelsen under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 9(B) og ga 6-3-azidopenicillansyre identisk med produktet i eksempel 11(B).
■ EKSEMPEL 13
Na trium 6~ 3~ jodpenicillanat
(A) Bis(trimetylsilyl)acetamid (3,19 g, 157 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trif luormetylsulf onyloksypenicil-lansyre (5 g, 143 mmol) i aceton (50 ml), og oppløsningen ble rørt om ved 35-'40°C i 30 minutter..Natriumjodid (2,35 g . 157 mmol) ble tilsatt til den resulterende oppløsning av 6-ot-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyretrimetylsilyl- ester og blandingen ble rørt om ved 60-65°C i 30 minutter.
Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og ga 6-p-jod-penicillansyretrimetylsilylester som.en tykk rød olje.
■i (B), Produktet fra (A) ble rørt om med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), det organiske lag ble separert fra, vasket
med vann (2 x 25 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsul— fat. En oppløsning av natrium 2-etylheksanoat (3,57 g, 215 mmol) ble tilsatt til acetonoppløsningen av syren, og blandingen rørt om ved romtemperatur i 30 minutter..
Den krystallinske felling ble samlet opp ved filtrering, vasket med etylacetat og eter og tørket og ga natrium 6-p-jodpenicillanat (3,3 g, 66%) identisk med et referanse-,, eksempel.
EKSEMPEL 14
6- 3- klo rpen i ci l lansyre
(A) Litiumklorid (50 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-trifluormetylsulfonylpenicillansyrebenzhydrylester
(550 mg) i N,N-dimety1formamid (2 ml) og blandingen rørt om ved romtemperatur i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten kromatografert på kiselgel under eluering med pentan som inneholder økende mengder av metylenklorid og ga benzhydryl 6^(3-klorpenicillanat (162 mg), Rf 0,35 (CH2C<1>2/Si02), et hvitt skum.
N.M.R. (CDC13) «5 : 1,25 (s,3H) 1,61 (s,13H) 4,56 (s,-1H) 5,16 (d,J=4,0 Hz,lH) 5,66
(d,J=4,0 Hz,1H) 6,92 (s,lH) 7,33
(bs, 10H).
I.R. (film) 1795 (3-laktam karbonyl).
(B) Behandling av benzhydryl 6-p-klorpenicillanat med trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel 9B gir 6-p-klor-penicillansyre.
i
EKSEMPEL 15
6- a- trifluormetylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester
Trietylamin (2,63 g) og trifluormetansulfonsyreanhydrid, (8,0 g) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-hydroksypeni-cillansyrebenzhydrylester (10,0 g) i kloroform (100: ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt om ved romtemperatur i 2 timer, deretter vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over MgSO^og inndampet og ga en mørk gummi.. Kromatograf i på kiselgel under eluering med én blanding av heksan og diklormetan ga produktet (4 g) identisk med produktet i eksempel 2.
EKSEMPEL 16 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 4-nitrobenzyl- , ester
6-a-hydroksypenicillansyre '4-nitrobenzylester (1,9 g) ble behandlet med trifluormetansulfonylklorid som beskrevet i eksempel 2. Produktet ble kromatografert som beskrevet i eksempel 2 og ga 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 4-nitrobenzylester (1,3 g) som en rød olje.
N.M.R. (CDC13) <5 : 1,38 (s,3H) 1,53 (s,3H) 4,58 (s,
1H) 5,20 (s, 2H) 5,48 (s,2H)
7,45 (d,J=8Hz,2H) 8,16 (d,J=8Hz,2H).
Fremstilling 1
6- a- hydroksypenic i11ansyrebe riz hydryle ster
Difenyldiazometan (1 g) ble tilsatt til en oppløsning av 6-a-hydroksy-penicillansyre (lg) i en blanding av metylenklorid (13 ml) og metanol (4 ml). Ytterligere porsjoner av difenyldiazometan ble tilsatt etter 4 timer (0,5 g) og 6 . timer (0,2 5 g). Blandingen fikk henstå ved romtemperatur over natten og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en : 1:3 blanding av etylacetat og petroleumeter (k.p. 60-80°C). Fraksjoner som inneholder produktet ble forenet og inndampet og ga 6-a-hydroksy-penicillansyrebenzhydrylester 0,6 g) som et gult skum. N.M.R. og I.R. data var i overens-stemmelse med litteratur- (J.C.Sheehan, Y.S. Lo, J. Loli-ger og C. Podewell, J.Org.Chem.,39, 1444 (1974) verdier.
Fremstilling 2
6- a- hydroksypenicillansyre 4- metoksybenzylester
Anisylklorid (50,6 g) ble tilsatt til en rørt oppløsning av 6-a-hydroksypenicillansyre (71 g) i N,N-dimetylformamid
(540 ml) som inneholder trietylamin (57 g). Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 17 timer og deretter delt mellom vann (1 liter) og etylacetat (1 liter). Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med vann (2 x 500!ml)^mettet natriumbikarbonat (500 ml) og saltoppløsning (500 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløs-ningsmidlet ga en olje som ble kromatografert på kiselgel under eluering med petroleter (k.p. 60-80°C) og ga 6-a-hydroksypenicillansyre 4-metoksybenzylester (15 g, 13 %) som en olje.
N.M.R. (CDCI3) & : 1,35 (s,3H) 1,50 (s,3H) 3,78 (s,3H)'
4,42 (s,lH) 4,77 (d,lH) 5,10 (s,2H) 5,22 (d,lH) 7,05 (q,4H).
Fremstilling 3
6- 3~ hydrbksypenici1lansyre 2, 2, 2- 1riklorety1ester
En oppløsning av natriumborhydrid (0,2 3 g) i 50 % vandig etanol (350 ml) ble tilsatt under røring til en oppløsning av 6-okso-penicillansyre 2,2,2-trikloretylester (2,8 g).i 50 % vandig etanol (2 50 ml) ved 0°C. Etter 2 minutter ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 2 med 20%'ig fosforsyre (90 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 100.ml).
De forenete organiske ekstrakter ble vasket med 5%'s natriumbikarbonat (100 ml) og vann (100 ml), tørket (Na2S0^) og inndampet og ga en oransjefarget olje. Kromatografi på Vi col. noi nnHoT olnorinn mor! on rrv^n^ion')- mr rin lf 1 n rmofa n com inneholder en økende andel av dietyleter ga 6-3-hydroksypenicillansyre 2,2,2-trikloretylester (0,54 g).<1>
N.M.R. (CDCI3) 6 : 1,59 (s>3H) 1,70 (,s,3H) .4,61 (s,lH) j 4,81 (s,2H) 5,21 (bs, endret til d,
J=4 Hz av D20, 1H) 5,58 (d, J=4 Hz,
1H) også OH ved 3,53 (bd,lH).'I.R. (film): 1760-1780 cm-1 .
1
Fremstilling 416- 3- hydroksypeniciiransyrepivaloyloksymetylester
En oppløsning av 6-aminopenicillansyrepivaloyloksymetyle-'• ster p-toluensulfonsyresalt (4,0 g) i diklormetan (4.0 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til en kjølt oppløsning av p-toluensulfonsyre (2,0 g) og natriumnitritt (8,8 g) i en blanding av diklormetan (3.60 ml) og vann (400 ml) . Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter og i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Det organiske sjikt ble skilt fra, tørket (Na2S0^) og konsentrert til et volum på 150 ml.
Oppløsningen ble kjølt i et isbad og rørt om under tilsetning av trifenylfosfin (2,17 g) fulgt av den dråpevise tilsetning aven oppløsning av natriumnitritt (2,71 g) i tri--fluoreddiksyre (3,25 ml) og dimetylsulfoksyd (110 ml) . Blan- ' dingen ble rørt om ved 0°C i ytterligere 2 timer og deretter vasket suksessivt med vann, 5%'ig vandig natriumbikarbonat og vann. Oppløsningen ble tørket (Na2S0^) og oppløs-ningsmidlet inndampet under vakuum. Det rå 6-okso-produkt ble øyeblikkelig tatt opp i en blanding av metanol (62,5
ml) og etanol (62,5 ml) og oppløsningen ble kjølt i et isbad og rørt om under tilsetning av en oppløsning av natriumborhydrid (0,17 g) i en blanding av vann (62,5 ml) og etanol;. (62,5 ml). Etter 2 1/2 minutter ble blandingen surgjort.. til pH 2 med 20%'ig fosforsyre og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De forenete organiske ekstrakter ble vasket med 5%'ig vandig natriumbikarbonat og vann og tør-ket (Na-jSO^), og o<p>pløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og ga det rå produkt som ble renset ved kromatografi
på kiselgel under eluering med en gradient av diklormetan som inneholder en økende andel dietyleter og ga 6-(3-hydrokr- < sypenicillansyrepivaloyioksymetylester (0,9 5 g).
N.M.R. (CDC13) 6 : 1,20 (s,9H). 1,52 (s,3H) 1,63 (s,3H)
4,46 (s,lH) 5,22 (m, eller etter^O utbytting d, J=4 Hz,lH) 5,69 (d, J= 4 Hz, 2H) 5,83 (d,J=6 Hz,lH) 5,87 (d, i<.>
J=6 Hz,1H). I.R. (film) 1800 cm"<1>(fl-laktam karbonyl).
Fremstilling 5 6- a- hydroksypenicallansyre- 4- nibrobenzylester
4-nitrobenzylbromid (5,0 g) ble tilsatt til en rørt oppløs-ning av 6-a-hydroksypenicillansyre (5,0 g) og trietylamin (2,3 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml). Reaksjonsblandingen 1 ble rørt om.over natten ved romtemperatur og vann (100 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket suksessivt med vann, fortynnet natriumbikarbonat og vandig natriumkloridoppløsning,•tørket over MgSO^j og inndampet og. ga en rød gummi. Kromatograf i på kiselgel under eluering med en blanding av etylacetat og di-^klormetan ga produktet (2,52 g).
N.M.R. (CDCI3) i: 1,41 (s,3H) 1,55 (s,3H). 4,52 (s,lH)
4,80 (bs,lH) 5,20-5,32 (m,3H) 7,54 (d, J=8,5 Hz,2H) 8,19 (d, J=8,5
Hz,2H)

Claims (8)

  1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 6-(3-substituert peni- cillansyrederivat med formelen
    hvori X er brom, klor, jod eller azid, og j R 2 er hydrogen eller en esterdannende, in vivo . lett hydrolyserbar rest,karakterisert vedat man omsetter en 6- a-substituert forbindelse med formelen
    hvori R er H eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe eller en esterdannende, in vivo lett hydrolyserbar rest, og R<1>er en perhalogenalkylgruppe med fra 1 til 4 i karbonatomer, hvori halogenatomene er fluor eller klor, med et metallbromid, -jodfl eller -azid, og i det tilfelle hvor R er en karboksybeskyttende gruppe, fjerner den be- skyttende gruppe og isolerer forbindelsen med formel (III).
  2. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat nevnte vanlige penicillinkarboksy- beskyttende grupper er en benzyl-, p-metoksy-benzyl-, p-nitrobenzyl-, benzhydryl-, trimetylsilyl-, tetrahydropyra-nyl-,-trikloretyl-,, fenacyl- eller trimetylsilyletylgruppe.
  3. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1karakterisert■■ ved at . nevnte esterdannende, in vivo lett hydrolyserbare rest er en pivaloyloksymetyl-, ace.toksyme-tyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl-, 3-ftalidy<l->, 4-krotonlakto-j nyl- eller Y-butyrolakton-4-yl-gruppe.
  4. 4. ' Fremgangsmåte som angitt i. krav 1-3,karakterisert vedat nevnte perhalogenalkylgruppe er en trifluormetyl- eller nonafluorbutylgruppe.
  5. 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat forbindelsen med formel(I) er:' 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre-4-metoksybenzyl- i ester i 6-|3-trif luormetylsulfonyloksypenicillansyre 2,2, 2-triklor-'etylester 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre 6-0-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyre. 6-a-trifluormetylsulfonyloksypenicillansyretrimetylsilyl-ester, eller 6-a-nonafluorbutylsulfonyloksypenicillansyrebenzhydrylester.
  6. 6. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1- 5,karakterisert vedat X er jod, R 2 er hydrogen og forbindelsen med formel (III) er 6-p-jodpenicil-lansyre.
  7. 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,karakterisert vedat en 6-a-penicillansyre med formelen (I), hvori R1 er trifluormetyl, og R er benzhydryl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl eller trimetylsilyl, omsettes med et metall jodid,og den beskyttende gruppe fjernes.
  8. 8. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-7,karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) fremstilles ved å omsette en 6-a-hydroksypenicillansyre eller -ester med formelen
    hvor R er H eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe eller en esterdannende, in vivo :. lett hydrolyserbar rest, , med et perhalogenalkylsulfonylhalogenid eller -anhydrid^og hvis ønsket, fjerning av den karboksybeskyttende gruppe for å gi de forbindelser med formel (I), hvori R er H, og eventuelt beskyttelse av forbindelsen med formel (I), hvori R er H med en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe. 'il9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,karakterisert vedat perhalogenalkylsulfonylhalogenidet, er trifluormetylsulfonylklorid. I i
NO801473A 1979-05-19 1980-05-16 T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva NO801473L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7917505 1979-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801473L true NO801473L (no) 1980-11-20

Family

ID=10505288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801473A NO801473L (no) 1979-05-19 1980-05-16 T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4356122A (no)
JP (1) JPS5941994B2 (no)
KR (1) KR840000079B1 (no)
AR (1) AR225038A1 (no)
AT (1) AT366694B (no)
AU (1) AU517488B2 (no)
BE (1) BE883319A (no)
CA (1) CA1140916A (no)
CH (1) CH650262A5 (no)
CS (1) CS214756B2 (no)
DD (1) DD151310A5 (no)
DE (1) DE3018847C2 (no)
DK (1) DK155180A (no)
ES (1) ES491612A0 (no)
FI (1) FI71562C (no)
FR (1) FR2457293A1 (no)
GR (1) GR68461B (no)
IE (1) IE49804B1 (no)
IL (1) IL60097A (no)
IT (1) IT1140946B (no)
LU (1) LU82458A1 (no)
NL (1) NL180937C (no)
NO (1) NO801473L (no)
PH (1) PH15033A (no)
PL (1) PL224188A1 (no)
PT (1) PT71253A (no)
SE (1) SE449995B (no)
ZA (1) ZA802908B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA803742B (en) * 1979-07-02 1981-06-24 Beecham Group Ltd Penicillanic acid derivatives, their preparation and use
JPS6034969A (ja) * 1983-08-08 1985-02-22 Toyama Chem Co Ltd 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5749555B2 (no) * 1973-04-04 1982-10-22
US4282149A (en) * 1977-03-21 1981-08-04 Massachusetts Institute Of Technology Carbon and oxygen analogs of penicillin
US4265882A (en) * 1977-10-03 1981-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Sulphur analogs of penicillins having a nucleophile substituted in the 6 and 7 position, respectively

Also Published As

Publication number Publication date
ATA259780A (de) 1981-09-15
FR2457293B1 (no) 1983-05-20
CA1140916A (en) 1983-02-08
CH650262A5 (de) 1985-07-15
LU82458A1 (fr) 1980-10-08
FI71562C (fi) 1987-01-19
IL60097A0 (en) 1980-07-31
IL60097A (en) 1983-02-23
DD151310A5 (de) 1981-10-14
FI71562B (fi) 1986-10-10
NL8002843A (nl) 1980-11-21
PL224188A1 (no) 1981-02-13
PH15033A (en) 1982-05-20
KR830002769A (ko) 1983-05-30
ZA802908B (en) 1981-05-27
BE883319A (fr) 1980-11-14
ES8105737A1 (es) 1981-05-16
JPS55157588A (en) 1980-12-08
DK155180A (da) 1980-11-20
PT71253A (en) 1980-06-01
AT366694B (de) 1982-04-26
JPS5941994B2 (ja) 1984-10-11
US4356122A (en) 1982-10-26
SE8003676L (sv) 1980-11-20
IE49804B1 (en) 1985-12-25
AU517488B2 (en) 1981-08-06
AU5846880A (en) 1980-11-27
IT1140946B (it) 1986-10-10
SE449995B (sv) 1987-06-01
DE3018847C2 (de) 1982-09-30
CS214756B2 (en) 1982-05-28
FR2457293A1 (fr) 1980-12-19
IT8022104A0 (it) 1980-05-16
IE801024L (en) 1980-11-19
GR68461B (no) 1981-12-30
FI801581A (fi) 1980-11-20
NL180937C (nl) 1987-05-18
KR840000079B1 (ko) 1984-02-08
NL180937B (nl) 1986-12-16
DE3018847A1 (de) 1980-12-11
AR225038A1 (es) 1982-02-15
ES491612A0 (es) 1981-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0126709A1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidinonen
EP0181831A2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen
EP0037592A2 (en) Beta-lactam compounds
EP0008514B1 (en) Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
EP0013617A1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds
NO801473L (no) T fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillan syrederiva
DE3215103A1 (de) 3-substituierte alkyl-2-azetidinone
FI57418B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotikumet 6-acylamido-6-substituerad-penicillansyra
US4592865A (en) Azetidinone intermediates for cephalosporin analogs
Bräckow et al. Camphoric acid derived sulfur containing bicyclic carboxylic acids as chiral auxiliaries in N-acyliminium ion chemistry
US4622177A (en) 9-deoxy-9-isocyanato clavulante intermediates
US4683300A (en) Deadcat reaction for making 9-deoxy-9-isocyanato clavulanates
GB2051055A (en) 6-Haloalkysulphonyloxy Penicillanic Acid Derivatives and Reactions Thereof
DE2715316C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfenylamino-6&amp;alpha;-methoxypenicillansäureestern und 7-Sulfenylamino-7&amp;alpha;-methoxycephalosporansäureestern
EP0117872A1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
CH641448A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactamen.
EP0009302B1 (en) Clavulanic acid derivatives and process for their preparation
SU1170972A3 (ru) Способ получени производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой
KR100366355B1 (ko) 치환된 5-히드록시-4h-(1,3)-벤조디옥신-4-온 유도체 및 그의 제조방법
CA1107739A (en) .beta.-LACTAM COMPOUNDS
DK145598B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser
JPH039115B2 (no)
NO802376L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyrederivater
DE2657081A1 (de) Antibiotika-zwischenverbindungen
DE2728533A1 (de) Neue clavulansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung